© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2023

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Teresa Jackowska

Wydawca: Inga Markiewicz

Redaktor prowadzący: Anna Klocek

Redaktor merytoryczny: Barbara Kowalska

Korekta: Agnieszka Janowska

Producent: Adam Krajewski

Projekt okładki i stron tytułowych: Magdalena Kocińska O!Studio

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2023r. (Wydanie I)

Warszawa 2023

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-22774-6

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.106

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.: Michał Latusek

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl.

Redaktor naukowy

dr hab. n. med.

Małgorzata Pac

prof. IP CZD

Prawie od początku pracy zawodowej związana jest z Kliniką Immunologii Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie jako asystent, adiunkt, zastępca kierownika Kliniki, a od 2020 roku jako kierownik Kliniki Immunologii. Posiada tytuł specjalisty II stopnia w zakresie pediatrii i immunologii klinicznej. Od 2015 roku pełni funkcję konsultanta wojewódzkiego dla Mazowsza w dziedzinie immunologii klinicznej.

Członkini wielu towarzystw polskich i międzynarodowych, m.in. Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego, Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej, Europejskiego Towarzystwa ds. Pierwotnych Niedoborów Odporności oraz J Project.

Wyróżniona Odznaką Zasłużonego Pracownika Służby Zdrowia i Srebrnym Krzyżem Zasługi.

Zainteresowania badawcze:

• pierwotne niedobory przeciwciał, w szczególności agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X

• niedobory podklas IgG

• pospolity zmienny niedobór odporności

• choroby autoimmunizacyjne we wrodzonych błędach odporności

• choroby limfoproliferacyjne

• choroby z grupy MSMD

• diagnostyka i leczenie dzieci z całkowitym zespołem DiGeorge’a oraz ich kwalifikacja do transplantacji ludzkiej grasicy (we współpracy z Great Ormond Street Hospital w Londynie)

• wprowadzenie badań przesiewowych noworodków w kierunku ciężkiego złożonego niedoboru odporności (od 2017 roku bierze czynny udział w pracach nad wprowadzeniem tych badan oraz w transgranicznym polsko-niemieckim grancie współfinansowanym przez UE).

Autorzy

dr n. med. Katarzyna Bąbol-Pokora

Klinika Pediatrii, Onkologii i Hematologii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Ewa Bernatowska

Klinika Immunologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

lek. med. Nel Dąbrowska-Leonik

Klinika Immunologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Maciej Dądalski

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Bożenna Dembowska-Bagińska, prof. IP CZD

Klinika Onkologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Katarzyna Drabko

Klinika Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr hab. n. med. Katarzyna Grzela

Klinika Pulmonologii i Alergologii Wieku Dziecięcego

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Edyta Heropolitańska-Pliszka

Klinika Immunologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Sylwia Kołtan, prof. UMK

Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr n. med. Aleksandra Lewandowicz-Uszyńska

III Katedra i Klinika Pediatrii, Immunologii i Reumatologii Wieku Rozwojowego

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Bożena Mikołuć

Klinika Pediatrii, Reumatologii, Immunologii i Chorób Metabolicznych Kości

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny im. L. Zamenhofa w Białymstoku

dr hab. n. med. Małgorzata Pac, prof. IP CZD

Klinika Immunologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Barbara Piątosa, prof. IP CZD

Pracownia Zgodności Tkankowej

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr hab. n. med. Barbara Pietrucha, prof. IP CZD

Klinika Immunologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Anna Wakulińska

Klinika Onkologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

dr n. med. Beata Wolska-Kuśnierz

Klinika Immunologii

Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie

Przedmowa

Szanowni Państwo, drogie Koleżanki i drodzy Koledzy!

Wraz z zespołem ekspertów w dziedzinie pediatrii i immunologii klinicznej oddajemy do Państwa rąk szczególną publikację na temat wrodzonych błędów odporności, zwanych także pierwotnymi niedoborami odporności (PNO). Z zagadnieniami PNO spotykają się Państwo praktycznie codziennie. Chociaż zasadniczo są one zaliczane do chorób rzadkich lub ultrarzadkich, to dzięki postępowi nauki i dostępności narzędzi diagnostycznych, a także dzięki zwiększającej się świadomości istnienia tej grupy chorób wśród lekarzy i innych pracowników ochrony zdrowia oraz rodziców częstość ich rozpoznawania wzrasta.

Przez wiele lat wrodzone błędy odporności były postrzegane głównie przez pryzmat nawracających zakażeń. Pomijano kilka innych fenotypów klinicznych tych zaburzeń, takich jak choroby/objawy autoimmunizacyjne i/lub limfoproliferacyjne, i/lub atopowe, które mogą być pierwszą manifestacją PNO, znacznie wyprzedzającą ich rozpoznanie, a tym samym opóźniającą wdrożenie odpowiedniego leczenia.

Obecnie znane są dwie klasyfikacje PNO oparte albo na fenotypie klinicznym, albo na mechanizmach zaburzeń. Pierwsza klasyfikacja wyróżnia trzy główne grupy chorób, uwarunkowanych zazwyczaj mutacją w pojedynczym genie, w zależności od dominującego fenotypu klinicznego, tj.:

• zespoły pierwotnych niedoborów odporności (primary immunodeficiency disorders, PIDD) z dominacją fenotypu infekcyjnego;

• zespoły pierwotnych zaburzeń związanych z dysregulacją immunologiczną (primary immune regulatory disorders, PIRD), z dominacją fenotypu autoimmunizacyjno-limfoproliferacyjnego; ta grupa obejmuje również choroby nowotworowe;

• zespoły wrodzonych zaburzeń odporności związanych z chorobami atopowymi (primary atopic disorders, PADs), z dominacją fenotypu alergicznego.

Druga klasyfikacja, aktualizowana co 2 lata przez Międzynarodową Unię Towarzystw Immunologicznych (International Union of Immunological Societies, IUIS), obejmuje 10 kategorii wrodzonych błędów odporności określonych na podstawie dominujących patomechanizmów. Warto wspomnieć, że do manifestacji klinicznej określonego zaburzenia odporności mogą prowadzić mutacje w kilku różnych genach, a z kolei mutacja w określonym genie może powodować różne objawy kliniczne, zależnie od jej rodzaju – inne będą np. efekty mutacji typu gain of function (GOF), a inne mutacji typu less of function (LOF).

Naszym celem było przedstawienie wybranych chorób ze wszystkich 10 kategorii wrodzonych błędów odporności, z uwzględnieniem takich aspektów, jak: patomechanizmy prowadzące do wystąpienia poszczególnych typów zaburzeń, objawy kliniczne, postępowanie diagnostyczne, leczenie, rokowane i najczęstsze powikłania. Wcześniejsze, bardzo cenne publikacje dotyczące pierwotnych niedoborów odporności (np. „Zaburzenia odporności u dzieci” pod red. prof. K. Zemana z 2002 roku czy „Zarys immunologii klinicznej” pod red. prof. M. Zembali i prof. A. Górskiego z 2001 roku), chociaż zawierały najważniejsze informacje na temat immunologii klinicznej i wrodzonych zaburzeń odporności, wymagają aktualizacji zgodnej z obecnym stanem wiedzy medycznej i nowymi klasyfikacjami PNO.

Ważnym elementem książki, pomocnym w prowadzeniu małych pacjentów, są informacje na temat szeroko pojętej profilaktyki wrodzonych błędów odporności, w tym profilaktyki antybiotykowej w różnych typach PNO oraz realizacji szczepień ochronnych w tej grupie chorych.

Kolejne niezwykle istotne zagadnienia omówiono w rozdziałach poświęconych pandemii COVID-19 i zakażeniom SARS-CoV-2 w grupie chorych z wrodzonymi zaburzeniami odporności oraz szczepieniom tej populacji przeciw COVID-19.

Książka jest adresowana do szerokiego grona odbiorców – przede wszystkim do pediatrów i lekarzy rodzinnych, a także do lekarzy specjalistów z zakresu immunologii klinicznej, pulmonologii i alergologii.

Wierzymy, że wszyscy Czytelnicy dzięki zapoznaniu się z publikacją będą mogli rozszerzyć i zaktualizować swoją wiedzę.

Życzymy Państwu owocnej lektury!

Małgorzata Pac

Wykaz najważniejszych skrótów

AAE (acquired angioedema) – nabyty obrzęk naczynioruchowy

ACEI (angiotensin-converting enzyme inhibitors) – inhibitory konwertazy angiotensyny

ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) – Amerykańskie Kolegium Genetyki i Genomiki Medycznej

AD – dziedziczenie autosomalne dominujące

ADA (adenosine deaminase) – deaminaza adenozyny

ADEM (acute disseminated encephalomyelitis) – autoimmunologiczna demielinizacyjna choroba mózgu

AGS (Aicardi-Goutières syndrome) – zespół Aicardiego-Goutièresa

a-HUS (atypical hemolytic uremic syndrome) – atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy

AID (activation-induced cytidine deaminase) – deaminaza cytydyny indukowana aktywacją limfocytów B

AIH (autoimmune hepatitis) – autoimmunologiczne zapalenie wątroby

AIHA (autoimmune hemolytic anemia) – niedokrwistość autoimmunohemolityczna

AIN (autoimmune neutropenia of infancy) – autoimmunizacyjna neutropenia niemowląt

AIRE (autoimmune regulator) – regulator autoimmunologiczny

ALL (acute lymphoblastic leukemia) – ostra białaczka limfoblastyczna

ALPS (autoimmune lymphoproliferative syndrome) – autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny

AML (acute myeloid leukemia) – ostra białaczka szpikowa

APDS (activated PI3K-δ syndrome) – zespół starzejących się komórek T, limfadenopatii i niedoboru odporności spowodowany mutacją aktywności PI3K-δ

APECED (autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy) – autoimmunizacyjny zespół wielogruczołowy typu 1 z kandydozą i dystrofią ektodermalną (APS-1)

APS-1 (autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1) – zespół poliendokrynopatii autoimmunologicznej typu 1 (APECED)

AR – dziedziczenie autosomalne recesywne

ASD (atrial septal defect) – ubytek przegrody międzyprzedsionkowej

AT (ataxia-telangiectasia) – zespół ataksja-teleangiektazja

ATLD (ataxia-telangiectasia-like disorder) – choroba podobna do zespołu ataksja-teleangiektazja/zespół ataksja-teleangiektazja like

BAL (bronchoalveolar lavage) – płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe

BCG (Bacillus Calmette-Guérin) – szczepionka żywa, w której skład wchodzi prątek bydlęcy Mycobacterium bovis

BCR (B-cell receptor) – receptor antygenowy wbudowany w błonę limfocytu B

BMF (bone marrow failure) – uszkodzenie szpiku kostnego

Btk (Bruton tyrosine kinase) – kinaza tyrozynowa Brutona

CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature) – przewlekła atypowa dermatoza neutrofilowa z lipodystrofią i podwyższoną temperaturą

CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes) – kriopirynozależne zespoły nawrotowych gorączek

CATCH 22 (cardiac defects, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate, hypocalcaemia) – zespół wad rozwojowych obejmujący: wady serca, dysmorfię twarzy, hipoplazję grasicy, rozszczep podniebienia, hipokalcemię wtórną do aplazji przytarczyc

CEA (carcinoembryonic antygen) – antygen karcynoembrionalny

CGD (chronic granulomatous disease) – przewlekła choroba ziarniniakowa

CHARGE (coloboma, heart defect, atresia of the choanae, retardation of growth and development, genital and urinary anomalies, ear anomalies) – zespół wad rozwojowych obejmujący: rozszczep struktur oka (najczęściej siatkówki), wadę serca, zarośnięcie nozdrzy tylnych, upośledzenie wzrostu i rozwoju intelektualnego, nieprawidłowości dotyczące narządów płciowych, dysmorfię małżowin usznych i niedosłuch

CHS (Chédiak-Higashi syndrome) – zespół Chédiaka-Higashiego

CID (combined immunodeficiencies) – złożone niedobory odporności

CIDP (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) – przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna

CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome) – przewlekły niemowlęcy/dziecięcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy

CMC (chronic mucocutaneous candidiasis) – przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych/śluzówkowo-skórna

CMV (cytomegalovirus) – cytomegalowirus, wirus cytomegalii

CNS (conserved non-coding DNA sequences) – konserwatywne niekodujące sekwencje DNA

CNV (copy number variation) – zmienność liczby kopii DNA

CRP (C-reactive protein) – białko C-reaktywne

CSR (class switch recombination) – przełączenie klas produkowanych przeciwciał z IgM na IgG, IgA lub IgD

CTAFS (conotruncal anomaly face syndrome) – zespół wad stożka i pnia naczyniowego oraz dysmorfii twarzy, zespół Takao

CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4) – antygen 4 związany z cytotoksycznym limfocytem T

CVID (common variable immune deficiency/immunodeficiency) – pospolity zmienny niedobór odporności

DADA2 (deficiency of adenosine deaminase 2) – zapalenie naczyń z powodu niedoboru deaminazy adenozyny 2 (ADA2)

DAF (decay-accelerating factor) – czynnik przyspieszający rozpad [dopełniacza]

DAMP (danger-associated molecular patterns) – wzorce molekularne związane z uszkodzeniem

DBA (Diamond-Blackfan anemia) – niedokrwistość/anemia Diamonda-Blackfana

DLBCL (diffuse large B-cell lymphoma) – chłoniak z dużych komórek B

DLCO (diffusion lung capacity for carbon monoxide) – pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla

DNT (double negative T lymphocytes) – limfocyty T podwójnie negatywne, wykazujące ekspresję receptora powierzchniowego TCRαβ i niewykazujące ekspresji koreceptorów CD4 i CD8

DSB (DNA double strand breaks) – dwuniciowe pęknięcia DNA

EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) – Europejska Grupa ds. Transplantacji Krwi i Szpiku

EBV (Epstein-Barr virus) – wirus Epsteina-Barr

EMA (European Medicines Agency) – Europejska Agencja Leków

ESID (European Society for Immunodeficiencies) – Europejskie Towarzystwo ds. Niedoborów Odporności

FADD (Fas-activating death domain) – domena śmierci sprzężona z Fas

FCAS (familial cold-induced autoinflammatory syndrome) – rodzinny zespół autozapalny indukowany przez zimno

FHL (familial hemophagocytic lymphohistiocytosis, familial HLH) – rodzinna limfohistiocytoza

FMF (familial Mediterranean fever) – rodzinna gorączka śródziemnomorska

FSC (forward scatter channel) – rozproszenie przednie (parametr określający rozproszenie wiązki światła)

fSCIG (facilitated SCIG) – „ułatwiony” SCIG

FSGS (focal segmental glomerulosclerosis) – ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych

GAT (granulocyte agglutination) – test aglutynacji leukocytów na obecność przeciwciał przeciwko granulocytom obojętnochłonnym

GC-MS (gas chromatography-mass spectrometry) – badanie metodą chromatografii gazowej sprzężonej ze spektrometrią

GIFT (granulocyte immunofluorescence test) – badanie immunofluorescencyjne granulocytów

GLILD (granulomatous and lymphocytic interstitial lung disease) – ziarniniakowo-limfocytarna śródmiąższowa choroba płuc

GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów

GOF (gain of function) – mutacja wzmocnienia funkcji/nabycia funkcji w genie

GSD 1b (glycogen storage disease type 1b) – choroba spichrzania glikogenu typu 1b, glikogenoza 1b

GTF2I (general transcription factor II–I) – ogólny czynnik transkrypcyjny II–I

GvHD (graft versus host disease) – reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi

HAE (hereditary angioedema) – dziedziczny obrzęk naczynioruchowy

HAE-C1-INH (hereditary angioedema [HAE] due to C1-inhibitor deficiency) – dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE) z niedoboru inhibitora C1 esterazy

HGMD (Human Genome Mutation Database) – Baza Danych Mutacji Genetycznych Człowieka

HIES (hiper-IgE syndrome) – zespół hiper IgE

HIGM (hiper-IgM [syndrome]) – zespół hiper IgM

HIV (human immunodeficiency virus) – ludzki wirus niedoboru odporności

HL (Hodgkin lymphoma) – chłoniak Hodgkina

HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) – zespół hemofagocytarny

HPV (human papillomavirus) – wirus brodawczaka ludzkiego

HR (homologous recombination) – rekombinacja homologiczna

HRQoL (health-related quality of life) – jakość życia zależna od stanu zdrowia

HSCT (hematopoietic stem cell transplantation) – przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych

HSE (Herpes simplex encephalitis) – zapalenie mózgu wywołane przez wirusa opryszczki

HSV (Herpes simplex virus) – wirus opryszczki pospolitej

HUS (hemolytic uremic syndrome) – zespół hemolityczno-mocznicowy

IBD (inflammatory bowel diseases) – nieswoiste zapalne choroby jelit

IBDU (inflammatory bowel disease unclassified) – niesklasyfikowane postacie nieswoistego zapalenia jelit

IBS (irritable bowel syndrome) – zespół jelita drażliwego

IEI (inborn errors of immunity) – wrodzone błędy odporności

IgRT (immunoglobulin replacement therapy) – terapia substytucyjna preparatami immunoglobulin

IL – interleukina

ILD (interstitial lung diseases) – choroby śródmiąższowe płuc

INAE (idiopathic nonhistaminergic angioedema) – obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z histaminą

IP CZD – Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”

IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy X-linked) – sprzężony z chromosomem X zespół dysregulacji immunologicznej, poliendokrynopatii i enteropatii

IPV (inactivated poliovirus vaccine ) – szczepionka inaktywowana przeciwko poliomyelitis zawierająca trzy typy zabitych wirusów polio

IRAK-4 (interleukin-1 receptor associated kinase 4) – kinaza 4 związana z receptorem interleukiny 1

ITP (immune thrombocytopenia) – małopłytkowość immunologiczna

IUIS (International Union of Immunological Societies) – Międzynarodowa Unia Towarzystw Immunologicznych

JMF (Jeffrey Modell Foundation) – Fundacja Jeffreya Modella

KREC (κ-deleting recombination excision circles) – episomalne koliste cząsteczeki DNA powstałe podczas rearanżacji fragmentów κ

LAD (leukocyte adhesion deficiency) – zespół niedoboru przylegania leukocytów/zespół zaburzonego przylegania leukocytów/niedobór leukocytarnych cząstek adhezyjnych/defekt przylegania leukocytów

LCL (lymphoblastoid cell lines) – limfoblastyczne linie komórkowe

LDH (lactate dehydrogenase) – dehydrogenaza mleczanowa

LOF (loss of function) – mutacja utraty funkcji w genie

LOH (loss of heterozygosity) – utrata heterozygotyczności

LRBA (lipopolysaccharide‐responsive beige‐like anchor [protein]) – beżowe białko kotwiczące reagujące na lipopolisacharydy

MAIGA (monoclonal antibody-specific immobilization of granulocyte antigens) – test immunoenzymatyczny z immobilizacją przeciwciał monoklonalnych

MALT (mucosa associated lymphoid tissue) – tkanka limfoidalna związana z błoną śluzową

MASP (MBL-associated serine proteases) – proteazy serynowe związane z MBL

MBL (mannose binding lectin) – lektyna wiążąca mannozę

MCP (membrane cofactor protein) – białko kofaktora błonowego

MDS (myelodysplastic syndrome) – zespół mielodysplastyczny

MHC (major histocompatibility complex) – główny układ zgodności tkankowej

MIRAGE (myelodysplasia, infection, restriction of growth, adrenal hypoplasia, genital phenotypes, enteropathy) – zespół obejmujący mielodysplazję, podatność na infekcje, zaburzenia wzrastania, hipoplazję nadnerczy, fenotypy genitalne (nieprawidłowo ukształtowane narządy płciowe) i enteropatię

MKD (mevalonate kinase deficiency) – niedobór kinazy mewalonowej

MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) – multipleksowa amplifikacja sond zależna od ligacji

MMN (multifocal motor neuropathy) – wieloogniskowa neuropatia ruchowa

MMR (measles, mumps, rubella) – szczepionka skojarzona przeciwko odrze, śwince i różyczce

MMRV (measles, mumps, rubella, varicella) – szczepionka skojarzona przeciwko odrze, śwince, różyczce i ospie wietrznej

MPV (mean platelet volume) – średnia objętość płytki krwi

MSMD (Mendelian susceptibility to mycobacterial infection) – Mendlowska podatność na zakażenia mykobakteriami/choroby z predyspozycją do zakażeń wywołanych przez mykobakterie dziedziczące się według praw Mendla

mTOR (mammalian target of rapamycin) – ssaczy cel rapamycyny (kinaza treoninowo-serynowa)

MWS (Muckle-Wells syndrome) – zespół Muckle’a-Wellsa

NBL (neuroblastoma) – nerwiak zarodkowy współczulny, neuroblastoma

NBS (Nijmegen breakage syndrome) – zespół Nijmegen

NBSLD (Nijmegen breakage syndrome-like disorder) – choroba podobna do zespołu Nijmegen/zespół Nijmegen like

NBT (nitroblue tetrazolium test) – test redukcji błękitu nitrotetrazoliowego

NET (neutrophil extracellular traps) – zewnątrzkomórkowe sieci neutrofilowe

NF-κB (nuclear factor κB) – jądrowy czynnik transkrypcyjny κB

NGS (next generation sequencing) – technologia sekwencjonowania nowej generacji

NHEJ (non-homologous end-joining) – niehomologiczne scalanie końców DNA

NHL (non Hodgkin lymphoma) – chłoniak nieziarniczy

NK (natural killers) – komórki naturalnej cytotoksyczności, komórki naturalni zabójcy/komórki natural killer

NKT – nieklasyczne limfocyty T, wykazujące ekspresję ograniczonego repertuaru receptora TCR z łańcuchami Vα24Jα18 i Vβ11

NLH (nodular lymphoid hyperplasia) – guzkowy przerost limfoidalny

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NLR (NOD-like receptors) – receptory NOD-podobne

NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3) – białko NOD-podobne 3, zawierające domenę pirynową

NOD (nucleotide binding oligomerization domain) – domena oligomeryzacji wiążąca nukleotyd

NOMID (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) – noworodkowa wielonarządowa/wieloukładowa choroba zapalna

NTM (nontuberculous mycobacteria) – prątki niegruźlicze

OB – odczyn Biernackiego, odczyn opadania krwinek czerwonych

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) – baza danych o wszystkich opisanych chorobach uwarunkowanych genetycznie występujących u człowieka, w której każda choroba i każdy gen mają przypisany sześciocyfrowy kod

OPV (oral poliovirus vaccine) – żywa szczepionka przeciwko poliomyelitis zawierająca trzy typy atenuowanych wirusów polio

OUN – ośrodkowy układ nerwowy

PAD (predominantly antibody deficiencies) – niedobory odporności z przewagą niedoboru/defektu przeciwciał

PADs (primary atopic disorders) – zespoły wrodzonych zaburzeń odporności związanych z chorobami atopowymi

PAMP (pathogen-associated molecular patterns) – wzorce molekularne związane z patogenami

PAN (polyarteritis nodosa) – guzkowe zapalenie tętnic

PAP (pulmonary alveolar proteinosis) – proteinoza pęcherzyków płucnych

PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne) – zespół ropnego zapalenia stawów, piodermii zgorzelinowej i trądziku

PCR (polymerase chain reaction) – reakcja łańcuchowa polimerazy

PCV (pneumococcal conjugate vaccine) – skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

PDIM (phthiocerol dimycocerosate) – dimykolan trehalozy, glikolipid powierzchniowy

PFAPA (periodic fever, aphtous stomatitis, pharyngitis, adenitis) – zespół okresowej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, zapalenia gardła i limfadenopatii szyjnej

PHA (phytohemmaglutinin) – fitohemaglutynina

PID (primary immunodeficiency) – pierwotne niedobory odporności

PIDD (primary immunodeficiency disorders) – zespoły pierwotnych niedoborów odporności z dominacją fenotypu infekcyjnego

PIMS-TS (paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 infection) – pediatryczny wieloukładowy/wielonarządowy zespół zapalny czasowo związany z zakażeniem SARS-CoV-2

PIRD (primary immune regulatory disorders) – zespoły pierwotnych zaburzeń związanych z dysregulacją immunologiczną

PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) – napadowa nocna hemoglobinuria

PNO – pierwotne niedobory odporności

PRCA (pure red cell aplasia) – czysta aplazja krwinek czerwonych

PSC (primary sclerosing cholangitis) – stwardniające zapalenie dróg żółciowych

PTLD (post-transplant lymphoproliferative disorder) – potransplantacyjny zespół limfoproliferacyjny

qPCR (quantitative polymerase chain reaction) – reakcja łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym

RALD (RAS-associated autoimmune leukoproliferative disorder) – autoimmunologiczna choroba leukoproliferacyjna związana z mutacją w genie RAS

RIDDLE (radiosensitivity, immunodeficiency, dysmorphic facies, and learning difficulties) – zespół radiowrażliwości, niedoboru odporności, dysmorfii i trudności w uczeniu się

RMS (rhabdomyosarcoma) – mięsak prążkowanokomórkowy

RSV (respiratory syncytial virus) – wirus syncytialny układu oddechowego

RTE (recent thymic emigrants) – świeże emigranty z grasicy (typ limfocytów)

SAP (signaling lymphocyte activation molecule [SLAM]-associated protein) – białko regulujące aktywację limfocytów T związane ze SLAM

SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy) – zespół waskulopatii o wczesnym początku związany ze STING

SCE (sister chromatid exchange) – wymiana chromatyd siostrzanych

SCID (severe combined immune deficiency/immunodeficiency) – ciężki złożony niedobór odporności

SCN (severe congenital neutropenia) – ciężka wrodzona neutropenia

sFASL (soluble FASL ) – rozpuszczalna frakcja FASL

SHM (somatic hypermutation) – proces hipermutacji somatycznych genów kodujących, w wyniku którego powstają przeciwciała o wysokim powinowactwie do antygenu

SIgAD (selective IgA deficiency) – selektywny/wybiórczy niedobór IgA

SIOD (Schimke immunoosseous dysplasia) – dysplazja immunokostna Schimkego, zespół Schimkego

SLAM (signaling lymphocyte activation molecule) – cząsteczka przenosząca sygnał aktywujący limfocyty

SLE (systemic lupus erythematosus, lupus erythematosus systemicus) – toczeń rumieniowaty układowy

SNP (single nucleotide polymorphism) – polimorfizm pojedynczego nukleotydu

SNV (single nucleotide variation) – zmiana pojedynczego nukleotydu

SSC (side scatter channel) – parametr określający rozproszenie wiązki światła, informujący o strukturze jądra komórki

STING (stimulator of interferon genes) – stymulator genów zależnych od interferonu

TCR (T-cell receptor) – receptor komórki T

TGF-β (transforming growth factor β) – transformujący czynnik wzrostu β

THI (transient hypogammaglobulinemia of infancy) – przemijająca/przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt

TLR (Toll-like receptors) – receptory Toll-like/Toll-podobne

TMP – trimetoprym

TNF (tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów

TOF (tetralogy of Fallot) – tetralogia Fallota

TPN (total parenteral feeding) – całkowite żywienie pozajelitowe

TRAPS (tumor necrosis factor [TNF] receptor-associated periodic syndrome) – zespół nawracających gorączek związany z receptorem dla TNF

TREC (T-cell receptor rearrangements excision circles) – dziewicze limfocyty T zawierające kolistą cząsteczkę DNA

TTX (thymus transplantation) – przeszczepienie ludzkiej grasicy

UC (ulcerative colitis) – wrzodziejące zapalenie jelita grubego

UNG (uracil N-glycosylase) – N-glikozylaza uracylowa

unPAD (unclassified primary antibody deficiencies) – niesklasyfikowane pierwotne niedobory przeciwciał

VAR (varicella) – szczepionka przeciwko ospie wietrznej

VCFS (velo-cardio-facial syndrome) – zespół podniebienno-sercowo-twarzowy

VEO-IBD (very early onset IBD) – wczesne (poniżej 6. roku życia) zachorowania na nieswoiste zapalenia jelit (IBD)

VSD (ventricular septal defect) – ubytek przegrody międzykomorowej

VUS (variant of uncertain significance) – wariant o niepewnym znaczeniu

VZV (varicella zoster virus) – wirus ospy wietrznej i półpaśca

WAS (Wiskott-Aldrich syndrome) – zespół Wiskotta-Aldricha

WASP (Wiskott-Aldrich protein) – białko zespołu Wiskotta-Aldricha

WES (whole exome sequencing) – sekwencjonowanie całego eksomu

WGS (whole genome sequencing) – sekwencjonowanie całego genomu

WHIM (warts, hipogammaglobulinemia, infections, myelokathexis) – brodawki, niedobór immunoglobulin, nawracające infekcje układu oddechowego i mielokateksja (retencja neutrofilów w szpiku)

WHO (World Health Organization) – Światowa Organizacja Zdrowia

XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) – inhibitor apoptozy sprzężony z chromosomem X

XL (X-linked) – sprzężony z chromosomem X

XLA (X-linked agammaglobulinemia) – agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X

XLD (X-linked dominant inheritance) – dziedziczenie autosomalne dominujące sprzężone z chromosomem X

XL-EDA-ID (X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency) – anhydrotyczna dysplazja ektodermalna sprzężona z chromosomem X

XLHIGM (X-linked hyper-IgM syndrome) – zespół hiper IgM sprzężony z chromosomem X

XLN (X-linked severe congenital neutropenia) – neutropenia sprzężona z chromosomem X

XLP (X-linked lymphoproliferative syndrome) – zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X

XLT (X-linked thrombocytopenia) – zespół małopłytkowości sprzężonej z chromosomem X

XLR (X-linked recessive inheritance) – dziedziczenie autosomalne recesywne sprzężone z chromosomem X

X-SCID (X-linked severe combined immunodeficiency) – ciężki złożony niedobór odporności związany z chromosomem X

Fragment

Redaktor naukowy

Autorzy

Przedmowa

Wykaz najważniejszych skrótów

Wstęp

1. Cytometria w diagnostyce wrodzonych błędów odporności - Barbara Piątosa

1.1. Wprowadzenie

1.2. Wieloetapowość procesu diagnostyki cytometrycznej

1.3. Ciężki złożony niedobór odporności

1.4. Zaburzenia produkcji przeciwciał

1.5. Złożone niedobory odporności

1.6. Wrodzone zaburzenia migracji i adhezji komórek

1.7. Wrodzone zaburzenia komórek żernych

1.8. Zaburzenia odpowiedzi na zakażenia patogenami wewnątrzkomórkowymi

1.9. Zaburzenia immunoregulacji

1.10. Uwagi końcowe

2. Zastosowanie badań genetycznych we wrodzonych błędach odporności - Katarzyna Bąbol-Pokora

2.1. Wprowadzenie

2.2. Diagnostyka wrodzonych błędów odporności

2.3. Identyfikacja zmiany pojedynczego nukleotydu (SNV)

2.4. Identyfikacja zmiany liczby kopii genu (CNV)

2.5. Analiza danych

3. Wrodzone błędy odporności u dzieci

3.1. Ciężkie złożone niedobory odporności (SCID) - Beata Wolska-Kuśnierz

3.1.1. Wprowadzenie

3.1.2. Objawy kliniczne

3.1.3. Chimeryzm matczyno-płodowy

3.1.4. Zespół Omenna

3.1.5. Atypowe postacie SCID

3.1.6. Etapy diagnostyki SCID

3.1.7. Defekty genetyczne i patomechanizmy SCID

3.1.8. Leczenie

3.1.9. Zaburzenia odporności komórkowej i humoralnej inne niż SCID - Małgorzata Pac

3.2. Złożone niedobory odporności (CID)

3.2.1. Wprowadzenie - Barbara Pietrucha, Małgorzata Pac

3.2.2. Zespół ataksja-teleangiektazja i zespół Nijmegen - Barbara Pietrucha

3.2.3. Zespół Blooma - Edyta Heropolitańska-Pliszka

3.2.4. Zespół DiGeorge’a - Małgorzata Pac

3.2.5. Zespół Schimkego - Edyta Heropolitańska-Pliszka

3.2.6. Zespoły hiper IgE - Edyta Heropolitańska-Pliszka

3.2.7. Złożone niedobory odporności z małopłytkowością – zespół Wiskotta-Aldricha - Małgorzata Pac

3.3. Niedobory odporności z przewagą defektu przeciwciał (PAD) - Małgorzata Pac

3.3.1. Wprowadzenie

3.3.2. Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (XLA)

3.3.3. Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID)

3.3.4. Zespoły niedoborów przeciwciał o typie hiper IgM

3.3.5. Inne defekty izotypów łańcuchów lekkich immunoglobulin – defekty funkcjonalne z prawidłową zazwyczaj liczbą limfocytów B

3.4. Zaburzenia immunoregulacji - Sylwia Kołtan

3.4.1. Wprowadzenie

3.4.2. Fizjologia regulacji immunologicznej

3.4.3. Objawy kliniczne wskazujące na zaburzenia regulacji immunologicznej

3.4.4. Diagnostyka wrodzonych błędów odporności związanych z dysregulacją immunologiczną

3.4.5. Zespoły chorób i choroby przebiegające z dysregulacją immunologiczną według klasyfikacji IUIS

3.5. Wrodzone zaburzenia funkcji fagocytów i/lub nieprawidłowa ich liczba

3.5.1. Wprowadzenie - Edyta Heropolitańska-Pliszka

3.5.2. Neutropenie - Ewa Bernatowska

3.5.3. Przewlekła choroba ziarniniakowa - Edyta Heropolitańska-Pliszka

3.6. Zaburzenia odporności wrodzonej i nieswoistej - Bożena Mikołuć

3.6.1. Wprowadzenie

3.6.2. Choroby z predyspozycją do zakażeń wywołanych przez mykobakterie dziedziczące się według praw Mendla (MSMD) - Małgorzata Pac, Bożena Mikołuć

3.6.3. Niedobór białka IRAK-4

3.6.4. Niedobór białka MyD88

3.6.5. Izolowana wrodzona asplenia

3.7. Choroby autozapalne - Beata Wolska-Kuśnierz

3.7.1. Wprowadzenie

3.7.2. Inflamasomopatie

3.7.3. Interferonopatie

3.7.4. Zaburzenia szlaku NF-κβ

3.7.5. Zaburzenia równowagi makrofagów

3.7.6. Inne zespoły autozapalne

3.7.7. Kiedy podejrzewać chorobę autozapalną

3.7.8. Jak diagnozować choroby autozapalne

3.8. Zaburzenia funkcjonowania układu dopełniacza - Aleksandra Lewandowicz-Uszyńska, Bożena Mikołuć

3.8.1. Definicja i epidemiologia

3.8.2. Objawy kliniczne

3.8.3. Niedobory klasycznego szlaku układu dopełniacza

3.8.4. Niedobór składowej C1 dopełniacza

3.8.5. Niedobór składowej C4 dopełniacza

3.8.6. Niedobór składowej C2 dopełniacza

3.8.7. Niedobór składowych C5–C9 dopełniacza

3.8.8. Niedobory szlaku alternatywnego dopełniacza

3.8.9. Niedobory składników szlaku lektyn

3.8.10. Niedobór fikoliny-3

3.8.11. Zespół Malpuecha, Michelsa, Mingarellego i Carnevale (zespół 3MC)

3.8.12. Nieprawidłowości w białkach regulacyjnych

3.8.13. Zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS)

3.8.14. Leczenie

3.9. Choroby związane z niewydolnością szpiku kostnego - Sylwia Kołtan

3.9.1. Wprowadzenie

3.9.2. Zespoły chorób i choroby związane z niewydolnością szpiku kostnego według klasyfikacji IUIS

3.9.3. Patogeneza wrodzonych błędów odporności związanych z uszkodzeniem szpiku kostnego

3.9.4. Objawy kliniczne we wrodzonych błędach odporności związanych z uszkodzeniem szpiku kostnego

3.9.5. Diagnoza wrodzonych błędów odporności związanych z uszkodzeniem szpiku kostnego

3.9.6. Leczenie wrodzonych błędów odporności związanych z uszkodzeniem szpiku kostnego

3.10. Fenokopie wrodzonych błędów odporności - Bożena Mikołuć

3.10.1. Wprowadzenie

3.10.2. Etiologia i patogeneza wrodzonych błędów odporności

3.10.3. Fenokopie wrodzonych błędów odporności spowodowane mutacjami somatycznymi

3.10.4. Fenokopie wrodzonych błędów odporności związane z obecnością przeciwciał

4. Obraz kliniczny wrodzonych błędów odporności okiem innych specjalistów

4.1. Wybrane choroby układu oddechowego we wrodzonych błędach odporności - Katarzyna Grzela

4.1.1. Wprowadzenie

4.1.2. Powikłania infekcyjne

4.1.3. Powikłania nieinfekcyjne

4.1.4. Nowotwory

4.2. Powikłania nowotworowe we wrodzonych błędach odporności - Bożenna Dembowska-Bagińska, Anna Wakulińska

4.2.1. Definicja

4.2.2. Etiopatogeneza

4.2.3. Objawy

4.2.4. Diagnostyka i różnicowanie

4.2.5. Leczenie

4.3. Zmiany skórne we wrodzonych błędach odporności - Edyta Heropolitańska-Pliszka

4.3.1. Wprowadzenie

4.3.2. Zakażenia bakteryjne skóry

4.3.3. Zakażenia grzybicze skóry

4.3.4. Zakażenia wirusowe skóry

4.3.5. Atopowe zapalenie skóry/wyprysk

4.3.6. Erytrodermia

4.3.7. Ziarniniaki skóry

4.3.8. Inne zmiany skórne

4.3.9. Podsumowanie

4.4. Choroby przewodu pokarmowego we wrodzonych błędach odporności - Maciej Dądalski

4.4.1. Wprowadzenie

4.4.2. Selektywny niedobór IgA

4.4.3. Pospolity zmienny niedobór odporności

4.4.4. Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X

4.4.5. Zespół IPEX

4.4.6. Przewlekła choroba ziarniniakowa

4.4.7. Defekt szlaku interleukiny 10

4.4.8. Zespół hiper IgM sprzężony z chromosomem X

4.4.9. Podsumowanie

5. Leczenie wrodzonych błędów odporności

5.1. Leczenie substytucyjne preparatami immunoglobuliny ludzkiej - Edyta Heropolitańska-Pliszka, Małgorzata Pac

5.1.1. Wprowadzenie

5.1.2. Charakterystyka IgG

5.1.3. Ogólne zasady leczenia preparatami immunoglobulin

5.1.4. Leczenie preparatami immunoglobulin do podawania drogą dożylną

5.1.5. Leczenie preparatami immunoglobulin do podawania podskórnego

5.1.6. Dawkowanie preparatów immunoglobulin

5.1.7. Wnioski

5.2. Profilaktyka antybiotykowa u dzieci z wrodzonymi błędami odporności - Nel Dąbrowska-Leonik

5.2.1. Wprowadzenie

5.2.2. Zasady profilaktyki antybiotykowej w wybranych wrodzonych błędach odporności

5.3. Przeszczepianie macierzystych komórek krwiotwórczych - Katarzyna Drabko

5.3.1. Wprowadzenie

5.3.2. Czym jest transplantacja komórek krwiotwórczych

5.3.3. Etapy transplantacji komórek krwiotwórczych

5.3.4. Zjawisko chimeryzmu potransplantacyjnego

5.3.5. Postępy w transplantacji komórek krwiotwórczych

5.3.6. Jakie wrodzone błędy odporności powinny być kwalifikowane do transplantacji komórek krwiotwórczych

5.3.7. Kiedy przeprowadzać transplantację komórek krwiotwórczych

5.3.8. Rola lekarza rodzinnego w opiece nad chorym ze SCID przed przeszczepieniem i po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych

5.4. Przeszczepienie ludzkiej grasicy - Małgorzata Pac

5.5. Leczenie biologiczne we wrodzonych błędach odporności - Beata Wolska-Kuśnierz

5.5.1. Wprowadzenie

5.5.2. Deplecja limfocytów B

5.5.3. Blokowanie dopełniacza

5.5.4. Hamowanie ścieżki aktywacji mTOR

5.5.5. „Suplementacja” CTLA-4

5.5.6. Hamowanie kinazy PI3Kδ

5.5.7. Hamowanie kinaz JAK

5.5.8. Blokowanie IFN-γ

5.5.9. Blokowanie CXCR4

5.5.10. Blokowanie interleukin (IL-1, IL-6, IL-18)

5.5.11. Blokowanie TNF

6. Szczepienia ochronne u dzieci z wrodzonymi błędami odporności oraz u pacjentów leczonych immunosupresyjnie - Ewa Bernatowska

6.1. Wprowadzenie

6.2. Szczepionki żywe

6.3. Szczepionki inaktywowane

6.4. Szczepienia ochronne w wybranych niedoborach odporności

6.4.1. Niedobory odporności komórkowej i humoralnej

6.4.2. Złożone niedobory odporności związane z cechami innych zespołów

6.4.3. Niedobory odporności z przewagą niedoborów humoralnych

6.4.4. Choroby związane z dysregulacją układu odporności

6.4.5. Wrodzone niedobory liczby i funkcji komórek fagocytarnych

6.4.6. Defekty wewnątrzkomórkowe i niedobory odporności nieswoistej

6.4.7. Choroby autozapalne

6.4.8. Niedobory układu dopełniacza

6.4.9. Fenokopie wrodzonych błędów układu immunologicznego

6.4.10. Wtórne niedobory odporności

6.5. Szczepienia u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych

6.6. Ochrona pacjenta z wrodzonymi błędami odporności – kontakty domowe

6.7. Szczepienia u pacjentów leczonych immunosupresyjnie

6.8. Dawki leków immunosupresyjnych a realizacja szczepień ochronnych żywymi szczepionkami

6.8.1. Przeciwwskazania do szczepienia żywymi szczepionkami

6.8.2. Szczepienia żywymi szczepionkami dozwolone w wybranych okolicznościach

6.8.3. Przeciwwskazania do realizacji szczepień żywymi szczepionkami w trakcie podawania leków immunosupresyjnych w terapii ciągłej

6.9. Inne zalecenia

7. Organizacja opieki specjalistycznej nad dziećmi z wrodzonymi błędami odporności - Sylwia Kołtan

7.1. Wprowadzenie

7.2. Kadra medyczna

7.3. Ośrodki realizujące opiekę szpitalną i ambulatoryjną nad dziećmi z wrodzonymi błędami odporności

7.4. Finansowanie diagnostyki i leczenia dzieci z wrodzonymi błędami odporności

8. Zakażenie SARS-CoV-2 i przebieg COVID-19 u dzieci z wrodzonymi błędami odporności - Sylwia Kołtan, Małgorzata Pac

8.1. Wprowadzenie

8.2. Ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 u dzieci z wrodzonymi błędami odporności

8.3. Przebieg COVID-19 u dzieci z wrodzonymi błędami odporności

8.4. Powikłania po przebyciu COVID-19 u dzieci z wrodzonymi błędami odporności

8.5. Profilaktyka zakażeń SARS-CoV-2 u chorych z wrodzonymi błędami odporności

8.6. Aktualne zalecenia

Pozostałe rozdziały dostępne w pełnej wersji e-booka.

Wstęp

Małgorzata Pac

Pierwotne niedobory odporności (PNO), nazywane od 2019 roku wrodzonymi błędami odporności (inborn errors of immunity, IEI), stanowią zróżnicowaną grupę wrodzonych, uwarunkowanych genetycznie defektów odporności. Kliniczne spektrum pierwotnych niedoborów odporności jest szerokie: od stosunkowo łagodnych, niekiedy bezobjawowych zaburzeń aż po zagrażające życiu choroby z głębokim defektem ilościowym i/lub funkcyjnym mechanizmów odpornościowych. Według raportu Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych (International Union of Immunological Societies, IUIS) z 2019 roku rozpoznano 430 defektów genowych i 404 jednostki chorobowe w grupie PNO. Każdego roku opisywane są kolejne defekty genowe i choroby układu odporności, w związku z czym liczby te systematycznie wzrastają. W najnowszym raporcie IUIS, opublikowanym w czerwcu 2022 roku, podano, że liczba wrodzonych błędów odporności wynosi 485 i że należą one do prawie wszystkich kategorii z wyjątkiem niedoborów składowych układu dopełniacza.

Wrodzone błędy odporności, zaliczane do chorób rzadkich, występują z częstością około 1 : 10 000 – 1 : 50 000 urodzeń. Postęp w diagnostyce i definiowaniu PNO oraz brak jednolitego systemu raportowania pozwalają przypuszczać, że rzeczywista częstość występowania tych zaburzeń może być wyższa i wynosić 1 : 1000 – 1 : 5000. Według szacunków Bousfiha i wsp. z 2017 roku na całym świecie z powodu pierwotnych zaburzeń odporności może cierpieć nawet 6 mln ludzi, podczas gdy zdiagnozowano tylko około 60 000 przypadków tych zaburzeń. Według raportu Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności (European Society for Immunodeficiencies, ESID) liczba chorych w Europie w sierpniu 2020 roku wyniosła 28 502. Rozpoznawalność PNO jest różna w poszczególnych krajach, np. we Francji wynosi 8,27 : 100 000 mieszkańców, a w Polsce tylko 1,3 : 100 000. Rozbieżność danych jest wypadkową wielu czynników, m.in. dostępności narzędzi diagnostycznych, świadomości środowisk medycznych i całego społeczeństwa oraz systemu raportowania danych, jak również częstości zawierania małżeństw przez osoby spokrewnione. W opracowaniu PEX PharmaSequence z 2016 roku na podstawie wcześniejszych publikacji odnotowano ponad 4000 chorych zdiagnozowanych i oszacowano, że liczba chorych niezdiagnozowanych wynosi około 16 000 (łącznie blisko 20 000 chorych).

W powszechnej opinii pierwotne niedobory odporności są wiązane przede wszystkim z nawracającymi zakażeniami, zwłaszcza układu oddechowego i pokarmowego, jednak w ostatnich latach wyróżnia się inne oprócz infekcyjnej manifestacje kliniczne PNO, w tym zaburzenia immunoregulacji (wielonarządowe i/lub o wczesnym początku) oraz defekty odporności w przebiegu innych zespołów i nowotworów.

Obecnie spotyka się trzy główne fenotypy kliniczne monogenowych wrodzonych błędów odporności:

1) z dominacją fenotypu infekcyjnego (primary immunodeficiency disorders, PIDD);

2) z dominacją zaburzeń immunoregulacji z objawami autoimmunizacji oraz limfoproliferacji łagodnej i złośliwej (primary immune regulatory disorders, PIRD);

3) z dominacją zaburzeń atopowych/alergii (primary atopic disorders, PADs).

Niemal zawsze pierwotny niedobór odporności wykazuje cechy co najmniej jednego z wyżej wymienionych fenotypów klinicznych.

Zgodnie z rekomendacjami IUIS z 2019 roku wyróżnia się dziesięć kategorii PNO:

1. Złożone niedobory odporności zależne od defektu limfocytów T i B, w tym ciężkie złożone niedobory odporności (severe combined immunodeficiency, SCID).

2. Złożone niedobory odporności z objawami innych zespołów, w tym zespół Wiskotta-Aldricha, zaburzenia naprawy DNA, np. zespół Nijmegen, zespół DiGeorge’a i inne.

3. Niedobory z przewagą defektu przeciwciał, w tym agammaglobulinemię sprzężoną z chromosomem X, pospolity zmienny niedobór odporności, niedobór IgA.

4. Zaburzenia immunoregulacji, w tym zespoły hemofagocytarne, np. rodzinnie występujący autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny (autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS), zespoły związane z predyspozycją do zakażeń EBV, np. zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X (X-linked lymphoproliferative syndrome, XLP), związany z mutacjami genetycznymi w obrębie genów kodujących dwa istotne białka – XIAP i SAP.

5. Wrodzone defekty liczby i/lub funkcji komórek fagocytujących, w tym neutropenie wrodzone, przewlekła choroba ziarniniakowa.

6. Defekty odporności wrodzonej i nieswoistej, w tym zespoły związane z podatnością na zakażenia wywołane przez prątki gruźlicy, np. niedobór receptora dla IL-12, niedobór receptora dla interferonu γ.

7. Zespoły autozapalne, w tym zespoły gorączek nawrotowych.

8. Niedobory układu dopełniacza.

9. Choroby związane z niewydolnością szpiku kostnego.

10. Fenokopie PNO – grupa niedoborów odporności spowodowanych mutacją somatyczną lub obecnością autoprzeciwciał przeciwko różnym cytokinom, co powoduje objawy kliniczne podobne jak w przypadku innych pierwotnych niedoborów odporności. Choroby te nie są dziedziczone według mendlowskiego wzorca.

W 1993 roku Fundacja Jeffreya Modella (Jeffrey Modell Foundation, JMF), bazując na opinii ekspertów, po raz pierwszy opublikowała 10 ostrzegawczych objawów PNO. Miało to pomóc lekarzom w identyfikacji wrodzonych niedoborów odporności i kierowaniu pacjentów na dalszą specjalistyczną diagnostykę i leczenie. Obecność dwóch i więcej z nich powinna być sygnałem do rozpoczęcia diagnostyki.

Ostrzegawcze objawy PNO:

1) ≥ 4 epizody zapalenia uszu w ciągu roku;

2) ≥ 2 epizody ciężkiego zapalenia zatok w ciągu roku;

3) ≥ 2 miesięcy mało efektywnej antybiotykoterapii;

4) ≥ 2 epizody zapalenia płuc w ciągu roku;

5) nieprawidłowy rozwój fizyczny lub brak przyrostu masy ciała;

6) nawracające głębokie ropnie skóry lub innych narządów;

7) przewlekła pleśniawica jamy ustnej lub grzybica skóry > 1. roku życia;

8) konieczność zastosowania antybiotykoterapii dożylnej w leczeniu infekcji;

9) ≥ 2 epizody ciężkich zakażeń (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, posocznica, zapalenie kości);

10) obciążony wywiad rodzinny w kierunku PNO.

Ten pierwszy protokół ostrzegawczych objawów PNO koncentrował się przede wszystkim na objawach infekcyjnych i związanym z nimi leczeniem oraz na wywiadach rodzinnych. Na przestrzeni lat, wraz ze wzrostem rozpoznawalności i dostępności nowych narzędzi diagnostycznych, w tym badań genetycznych, dzięki zdecydowanie wyższej świadomości oraz wieloletnim obserwacjom opisano znacznie szersze spektrum objawów pierwotnych niedoborów odporności. W 2011 roku de Vries z grupą ESID opracowała zmodyfikowany, przydatny w praktyce lekarskiej protokół diagnostyczny, dodając do objawów podanych przez JMF odchylenia w badaniu przedmiotowym i w badaniach laboratoryjnych.

O wrodzonych błędach odporności należy pomyśleć także w przypadku dziecka z nietypową prezentacją kliniczną (nietypowy wiek występowania objawów, nawrotowość, oporność na leczenie, atypowa manifestacja itp.).

Niezależnie od dostępnych opracowań kluczem do rozpoznania PNO pozostaje sama świadomość ich występowania oraz znajomość objawów klinicznych niedoborów odporności. Niezwykle istotną rolę odgrywają także badania dodatkowe, w tym badania laboratoryjne umożliwiające ocenę układu immunologicznego. Występujące u pacjenta objawy kliniczne powinny przyspieszyć wykonanie badań laboratoryjnych. Na etapie podejrzenia PNO, zwłaszcza na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej (POZ), liczba możliwych do wykonania badań laboratoryjnych i obrazowych jest ograniczona, niemniej należy w pełni wykorzystać te możliwości i odnieść wyniki badań do wartości referencyjnych dla poszczególnych grup wiekowych. Ważną rolę odgrywa właściwa interpretacja morfologii krwi obwodowej i rozmazu mikroskopowego układu białokrwinkowego. Duże znaczenie mają ocena stężeń głównych klas immunoglobulin: IgG, IgA, IgM oraz IgE, a także ocena podstawowych subpopulacji limfocytów.

Dziecko z podejrzeniem PNO powinno zostać skierowane do ośrodka immunologicznego w celu przeprowadzenia dalszej diagnostyki i leczenia oraz ustalenia niezbędnych działań profilaktycznych. Ma to szczególne znaczenie w przypadku SCID (ciężki złożony niedobór odporności), którego naturalny przebieg nieuchronnie prowadzi do zgonu. Zastosowanie procedury przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych daje ponad 80% szans na korekcję defektu. Z kolei w przypadku agammaglobulinemii Brutona wczesne włączenie substytucyjnej terapii preparatami immunoglobulin zapobiega nawrotom zakażeń i powikłaniom. O zakresie badań decyduje lekarz specjalista w zależności od fenotypu klinicznego choroby/chorób.

W Stanach Zjednoczonych Ameryki i w większości krajów europejskich od lat prowadzone są badania przesiewowe w kierunku SCID oraz innych wrodzonych błędów odporności przebiegających z limfopenią T i B. Zastosowanie technik biologii molekularnej, np. reakcji łańcuchowej polimerazy w czasie rzeczywistym (quantitative polymerase chain reaction, qPCR), pozwala na ocenę ilościową w tzw. suchej kropli krwi stałych elementów komórek dziewiczych limfocytów T zawierających kolistą cząsteczkę DNA – TREC (T-cell receptor rearrangements excision circles), powstających podczas rearanżacji receptorów TCRα i TCRβ oraz odzwierciedlających prawidłową funkcję grasicy, w której dojrzewają limfocyty T. W podobny sposób można ocenić koliste cząsteczki DNA dla limfocytów B – KREC (κ-deleting recombination excision circles), które są markerem rearanżacji receptorów B. Obecność cząsteczek TREC i KREC jest czułym wskaźnikiem prawidłowej limfopoezy. Znaczne zmniejszenie ich liczby może wskazywać na wrodzone błędy odporności, co skłania lekarza do znacznego przyśpieszenia diagnostyki, a w konsekwencji do szybszego rozpoczęcia leczenia – często wdrażanego jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów choroby i jej powikłań. Ma to szczególne znaczenie w przypadku najcięższych, zagrażających życiu postaci PNO, czyli SCID, jak również niektórych złożonych niedoborów odporności czy agammaglobulinemii. W Polsce badaniami przesiewowymi prowadzonymi w ramach transgranicznej współpracy polsko-niemieckiej, współfinansowanej przez Unię Europejską, objęto noworodki z województwa zachodniopomorskiego.

Ostatnim, ale bardzo ważnym etapem diagnostyki są badania genetyczne, mające wyjaśnić podłoże molekularne choroby, oraz poradnictwo genetyczne, jakim powinna być objęta rodzina dziecka. Dotyczy ono nie tylko określenia ryzyka urodzenia kolejnego dziecka z PNO, lecz także dalszego postępowania terapeutycznego, obejmującego m.in. włączenie leczenia celowanego.

W książce, którą oddajemy do rąk Czytelników, omówiono poszczególne kategorie wrodzonych błędów odporności z uwzględnieniem symptomatologii, diagnostyki i leczenia wybranych zaburzeń, a także przedstawiono częste manifestacje kliniczne PNO ze strony innych układów i narządów, np. układu oddechowego i układu pokarmowego. Wobec podwyższonego ryzyka rozwoju chorób nowotworowych, które mogą być zarówno powikłaniem, jak i pierwszym objawem PNO, przedstawiono najważniejsze informacje również na ten temat.

Oddzielny rozdział poświęcono terapii pierwotnych niedoborów odporności, obejmującej leczenie substytucyjne preparatami immunoglobulin, leczenie immunosupresyjne i biologiczne oraz transplantację macierzystych komórek krwiotwórczych. W publikacji nie pominięto ważnego tematu szczepień ochronnych w grupie chorych z PNO oraz różnych aspektów pandemii SARS-CoV-2 u chorych z wrodzonymi błędami odporności, w tym szczepień i przebiegu zakażenia.

Piśmiennictwo

1. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A. i wsp.: Human inborn errors of immunity: 2022 update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. Journal of Clinical Immunology. 2022; https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3.

2.  Bousfiha A.A., Jeddane L., Ailal F. i wsp.: Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought. Journal of Clinical Immunology. 2013; 33(1): 1–7.

3.  Dylewska M., Żmiejko S., Mikułowska M., Falkiewicz B.: Pierwotne niedobory odporności. Stan obecny oraz potrzeby diagnostyki i terapii w Polsce. Raport PEX PharmaSequence, Warszawa 2017.

4.  Pac M., Bernatowska E.: Comprehensive activities to increase recognition of primary immunodeficiency and access to immunoglobulin replacement therapy in Poland. European Journal of Pediatrics. 2016; 175(8): 1099–1105.

5. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C. i wsp.: Human inborn errors of immunity: 2019 update of the IUIS phenotypical classification. Journal of Clinical Immunology. 2020; 40(1): 66–81.

6. Giżewska M., Durda K., Winter T. i wsp.: Newborn screening for scid and other severe primary immunodeficiency in the Polish-German transborder area: experience from the first 14 months of collaboration. Frontiers in Immunology. 2020; 11: 1948.

7. De Vries E., European Society for Immunodeficiencies (ESID) membres: Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clinical and Experimental Immunology. 2012; 167(1): 108–119.

8. Chan A.Y., Torgerson T.R.: Primary immune regulatory disorders: a growing universe of immune dysregulation. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 2020; 20(6): 582–590.

1

Cytometria w diagnostyce wrodzonych błędów odporności

Barbara Piątosa

1.1.
Wprowadzenie

Pierwotne niedobory odporności (PNO) stanowią heterogenną grupę genetycznie uwarunkowanych zaburzeń. Obecnie zidentyfikowano blisko 500 różnych genów odpowiedzialnych za rozwój PNO, które zalicza się do jednej z następujących grup:

1. Niedobory odporności komórkowej i humoralnej.

2. Złożone niedobory odporności.

3. Niedobory przeciwciał.

4. Zaburzenia regulacji.

5. Wrodzone defekty liczby i/lub funkcji komórek fagocytujących.

6. Defekty odporności wrodzonej.

7. Zespoły autozapalne.

8. Niedobory układu dopełniacza.

9. Niewydolność szpiku kostnego.

10. Fenokopie PNO.

Wskazania do wdrożenia diagnostyki PNO obejmują m.in.: nawracające zakażenia dróg oddechowych, skóry, błon śluzowych, narządów wewnętrznych lub kości niepoddające się leczeniu przyczynowemu, zakażenia nietypowymi patogenami lub o nietypowo ciężkim przebiegu klinicznym, brak odpowiedzi na leczenie zakażeń wirusami, grzybami lub pierwotniakami, zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi, zaburzenia przyrostu wzrostu i masy ciała obserwowane od wczesnego okresu niemowlęcego, stany autozapalne, autoimmunologiczne, ziarniniaki, alergie, zwiększoną podatność na nowotworzenie itd. Znaczna część PNO wiąże się ze zmianami ilościowymi lub jakościowymi komórek uczestniczących w procesie odpowiedzi immunologicznej. Cytometria przepływowa umożliwia ocenę ilościową komórek o różnych cechach i jakościową wielu procesów zachodzących w obrębie tych komórek, tj. tzw. immunofenotypowanie. Współczesne urządzenia pozwalają na immunofenotypowanie dużej liczby różnych komórek w zawiesinie, w bardzo krótkim czasie i pod względem wielu parametrów. Przepływające kolejno przed wiązką promienia laserowego komórki powodują odchylanie wiązki światła, umożliwiając ich różnicowanie za pomocą parametrów morfologicznych, tj. wielkości FSC (forward scatter channel, rozproszenie przednie) i ziarnistości SSC (side scatter channel, rozproszenie boczne), oraz fluorescencję, powstałą wskutek wzbudzenia świecenia przez znakowane fluorochromami swoiste przeciwciała skierowane przeciwko antygenom na powierzchni lub wewnątrz komórek w badanej zawiesinie. Intensywność fluorescencji odpowiada ekspresji badanego antygenu. Immunofenotypowanie stanowi niezwykle ważne narzędzie w procesie diagnostycznym PNO, pozwalając na szybką identyfikację pacjentów, u których przyczyną choroby są zaburzenia liczby lub czynności komórek odpowiedzialnych za funkcjonowanie układu odpornościowego. Metoda ta, mimo wysokich w porównaniu z klasycznymi badaniami analitycznymi kosztów, jest szczególnie przydatna w przypadku ograniczonych możliwości finansowania dużej liczby i szeroko zakrojonych badań molekularnych. Należy jednak pamiętać, że jak każda metoda badawcza technika ta ma swoje ograniczenia, a wykrycie obecności badanego antygenu nie zawsze świadczy o prawidłowej funkcji badanego białka. Wiarygodność wyniku badania zależy od wielu czynników, m.in. od rodzaju próbki, sposobu jej przygotowania, warunków transportu materiału do laboratorium, techniki znakowania komórek, stosowanych leków itd. Dlatego każdorazowo należy stosować się do wskazówek laboratorium, a na zleceniu umieszczać dodatkowe informacje mogące wpływać na wynik badania, takie jak wiek pacjenta, charakterystyczne objawy kliniczne i podawane leki, oraz informacje o przetoczeniach krwi lub preparatów krwiopochodnych w okresie około 2 tygodni poprzedzających badanie.

1.2.
Wieloetapowość procesu diagnostyki cytometrycznej

Diagnostyka PNO z wykorzystaniem cytometrii przepływowej jest procesem wieloetapowym. W pierwszej kolejności należy zidentyfikować populacje komórek układu immunologicznego obecne we krwi obwodowej. Ocena rozkładu podstawowych populacji leukocytów, tj. limfocytów, monocytów i komórek wielojądrzastych, dostarcza informacji o patologiach związanych z niedostateczną lub nadmierną liczbą komórek danej populacji. Jakkolwiek informacje te są dostępne po wykonaniu znacznie tańszego badania, jakim jest morfologia krwi obwodowej, to często w praktyce są one niewystarczająco dobrze odczytywane i rzadko odnoszone do wartości prawidłowych dla wieku pacjenta. Ocena rozkładu odsetkowego oraz liczb bezwzględnych limfocytów T, B i NK oraz subpopulacji limfocytów T CD4+ i T CD8+ dostarcza informacji o wydolności pierwotnych narządów limfatycznych, tzn. grasicy i szpiku kostnego, w których produkowane są odpowiednio komórki prekursorowe limfocytów T i B, a w konsekwencji – może znacznie zawęzić kierunek dalszych badań.

Do wybierania populacji badanej, tj. bramkowania leukocytów, wykorzystuje się przeciwciało skierowane przeciwko fosfatazie tyrozynowej CD45 obecnej w różnych ilościach na wszystkich populacjach leukocytów. Limfocyty wykazują najsilniejsze wiązanie przeciwciała anty-CD45 i najmniejsze odchylenie wiązki światła, w przeciwieństwie do monocytów (silne wiązanie CD45 i większe odchylenie wiązki światła) i granulocytów (znaczne różnice w zakresie odchylania wiązki światła w zależności od ilości ziarnistości wewnątrzkomórkowych i najsłabsze wiązanie CD45). Przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko molekule CD3 pozwala na identyfikację limfocytów T, a przeciwciała skierowane przeciwko CD19 lub CD20 – identyfikację dojrzałych limfocytów B. Równoczesna ekspresja CD3 i CD4 jest obserwowana na limfocytach T pomocniczych, natomiast ekspresja CD3 i CD8 na limfocytach T supresorowych. Komórki NK wykazują ekspresję molekuł CD16 i/lub CD56, ale nie wykazują ekspresji molekuły CD3, co należy uwzględnić w postępowaniu analitycznym. Obecność komórek o nietypowo niskiej ekspresji CD45 może świadczyć o obecności blastów, a niejednorodność ekspresji CD45 w populacji limfocytów – o przetoczeniu pełnej krwi lub chimeryzmie matczyno-płodowym (ryc. 1.1).

Ze względu na możliwość zakwalifikowania do populacji limfocytów komórek, które nimi nie są, np. erytroblastów lub blastów z komórek mieloidalnych, lub obecność limfocytów o nieprawidłowym fenotypie, należy zawsze zweryfikować wynik badania, posługując się następującymi sprawdzianami:

Rycina 1.1. Wyznaczanie populacji leukocytów krwi obwodowej na podstawie kombinacji pomiaru rozpraszania światła zależnego od ziarnistości komórek oraz ekspresji CD45. Panel górny: (1) Prawidłowy rozkład populacji leukocytów krwi obwodowej. Limfocyty wykazują najwyższą ekspresję CD45 i najmniejszą ilość ziarnistości. Monocyty wykazują obecność większej ilości ziarnistości i wysoką ekspresję CD45. Komórki wielojądrzaste mają niższą ekspresję CD45 od limfocytów i monocytów, ale więcej ziarnistości (2). W neutropenii widoczny brak komórek wielojądrzastych. (3) W zakażeniu bakteryjnym widać młodsze postacie komórek wielojądrzastych. (4) Wykorzystanie kulek kalibracyjnych do pomiaru cytozy (populacja po prawej stronie u góry wykresu). Oprogramowanie komputerowe zlicza zdarzenia w bramce limfocytów i bramce kulek oraz przelicza uzyskane dane na liczbę limfocytów w mm^3 krwi na podstawie prostego działania arytmetycznego: liczba limfocytów w mm^3 = (liczba zdarzeń w bramce kulek) × całkowita liczba dodanych kulek)/(objętość krwi dodanej do probówki w mm^3). Panel środkowy: Prawidłowe definiowanie podstawowych populacji limfocytów. (5) Limfocyty T wykazują ekspresję CD3 i nie wykazują ekspresji CD19 (prawy dolny kwadrant). Limfocyty B wykazują ekspresję CD19+ i nie wykazują ekspresji CD3 (lewy górny kwadrant). (6) Komórki NK nie wykazują ekspresji CD3 i wykazują ekspresję CD16 i CD56 (lewy górny kwadrant). (7) Limfocyty T pomocnicze wykazują ekspresję CD3 i CD4 (prawy górny kwadrant). (8) Limfocyty T supresorowe/cytotoksyczne wykazują ekspresję CD3 i CD8 (prawy górny kwadrant). Panel dolny: Ekspresja CD45 na limfocytach. (9) Prawidłowe limfocyty wykazują fluorescencję CD45 odpowiadającą krzywej Gaussa. (10) Obecność komórek pochodzenia matczynego u pacjentów ze SCID można rozpoznać w postaci niejednorodnej ekspresji CD45 i różnego rozkładu populacji limfocytów T, B i NK. W komórkach matczynych rozkład tych populacji odpowiada osobom zdrowym. U pacjenta stwierdza się brak lub głęboki niedobór limfocytów T (obrazy cytometryczne ze zbiorów autorki).

• suma odsetków limfocytów T, B i NK powinna wynosić 95–105%, nie może jednak wychodzić poza zakres 90–110%;

• suma odsetków limfocytów T pomocniczych i T supresorowych powinna równać się odsetkowi limfocytów T ± 5%;

• odsetek limfocytów T CD3+CD4+ powinien być równy odsetkowi limfocytów T CD3+CD8– , a odsetek limfocytów T CD3+CD8+ powinien być równy odsetkowi limfocytów T CD3+CD4–.