© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części tej publikacji bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Dorota Kobierzewska

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki, stron tytułowych i wnętrza: Lidia Michalak-Mirońska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2020r. (wyd. I)

Warszawa 2020

ISBN 978-83-200-6233-5

PZWL Wydawnictwo Lekarskie Sp. z o.o.

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Wydawca nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń zamieszczonych przez reklamodawców.

Bezpłatny fragment

Autorzy

Słowo wstępne

Profilaktyka pierwotna i wtórna
Anna Chaber-Ciopińska, Jarosław Reguła

Biologia molekularna raka jelita grubego
Bartłomiej Tomasik

Rak okrężnicy – leczenie uzupełniające
Magdalena Krakowska

Rak odbytnicy – rola radioterapii
Krzysztof Bujko

Rak odbytnicy – chemioterapia uzupełniająca
Krzysztof Bujko

Obserwacja po leczeniu radykalnym
Joanna Połowinczak-Przybyłek

Deeskalacja paliatywnego systemowego leczenia pierwszej linii
Piotr Potemski, Joanna Połowinczak-Przybyłek

Leczenie chorych na przerzutowego raka jelita grubego z mutacją BRAF V600
Paweł M. Potocki

Immunoterapia u chorych na przerzutowego raka jelita grubego
Piotr Potemski

Leki antyangiogenne u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego
Piotr Potemski

Recenzja
Maciej Krzakowski

O Autorze

Autorzy

prof. dr hab. n. med. Krzysztof Bujko

Zakład Radioterapii I, Narodowy Instytut Onkologii – Państwowy Instytut Badawczy im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

dr n. med. Anna Chaber-Ciopińska

Klinika Gastroenterologii Onkologicznej, Narodowy Instytut Onkologii – Państwowy Instytut Badawczy im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

dr n. med. Magdalena Krakowska

Klinika Chemioterapii Nowotworów, Katedra Onkologii,

Uniwersytet Medyczny w Łodzi Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

dr n. med. Joanna Połowinczak-Przybyłek

Klinika Chemioterapii Nowotworów, Katedra Onkologii,

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Piotr Potemski

Klinika Chemioterapii Nowotworów, Katedra Onkologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

lek. Paweł M. Potocki

Katedra i Klinika Onkologii, Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum w Krakowie

prof. dr hab. n. med. Jarosław Reguła

Klinika Gastroenterologii Onkologicznej, Narodowy Instytut Onkologii – Państwowy Instytut Badawczy im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

dr n. med. Bartłomiej Tomasik

Zakład Biostatystyki i Medycyny Translacyjnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Oddział Radioterapii i Onkologii Ogólnej, Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

Słowo wstępne

Rak jelita grubego stanowi trzecią z najczęstszych nowotworowych przyczyn zgonów na świecie. Corocznie odnotowuje się ok. 2 mln zachorowań i ok. 1 mln zgonów. Kilkukrotnie częściej chorują mieszkańcy krajów rozwiniętych niż rozwijających się. W Polsce w 2017 roku zachorowało na raka jelita grubego ok. 18 tys. osób, a zmarło z powodu tego nowotworu ok. 12 tys. osób.

Bardzo ważne jest wczesne rozpoznanie tego nowotworu, a także skuteczna profilaktyka. O prewencji pierwotnej i wtórnej traktuje pierwszy rozdział publikacji, który stanowi wprowadzenie do kolejnych zagadnień omówionych w monografii.

Ciekawym i ważnym tematem poruszonym w opracowaniu jest biologia molekularna i genetyka raka jelita grubego.

W następnych rozdziałach Autorzy omówili najistotniejsze i niekiedy kontrowersyjne zagadnienia dotyczące leczenia chorych na raka okrężnicy oraz raka odbytnicy. Szczególne miejsce znalazła tematyka dotycząca chemioterapii wraz ze strategią jej deeskalacji, leczenia uzupełniającego, a także roli radioterapii u chorych na raka odbytnicy. Ważnymi częściami monografii są omówienia innowacyjnych terapii. Ostatnie doniesienia naukowe potwierdzają rolę immunoterapii u chorych z niestabilnością mikrosatelitarną i wskazują tę metodę jako nową jakość leczenia systemowego osób z uogólnionym rakiem jelita grubego. Inne wątki opracowania dotyczą leczenia chorych na przerzutowego raka jelita grubego z mutacją BRAF V600, a także wartości leków antyangiogennych. W jednym z rozdziałów omówiono rolę obserwacji po zakończonym leczeniu radykalnym stanowiącej istotny element opieki nad pacjentem.

Do przygotowania monografii zostali zaproszeni uznani specjaliści, których wiedza teoretyczna i doświadczenie wynikające z codziennej praktyki zostały przelane na łamy pisma. Wraz z Autorami wyrażam nadzieję, że publikacja okaże się przydatna w codziennej praktyce lekarskiej oraz przełoży się na poprawę jakości opieki nad pacjentami z rakiem jelita grubego.

Życzę Państwu przyjemnej i pożytecznej lektury.
Piotr Potemski

Profilaktyka pierwotna i wtórna
Anna Chaber-Ciopińska, Jarosław Reguła

Różnorodne czynniki związane z dietą i stylem życiem wpływają na rozwój raka jelita grubego. Mając na uwadze, że poprzez odpowiednie modyfikacje stylu życia można by zapobiec rozwojowi około 50–60% sporadycznych raków jelita grubego [1], niezwykle ważne jest podjęcie kompleksowych działań zmierzających do powszechnego przestrzegania zaleceń profilaktyki pierwotnej.

DIETA

Dieta bogata w czerwone i przetworzone mięso jest jednym z najczęściej wymienianych czynników ryzyka raka jelita grubego. Jak wskazują badania, osoby spożywające codziennie czerwone mięso są trzykrotnie bardziej narażone na rozwój raka jelita grubego niż osoby jedzące czerwone mięso sporadycznie lub niejedzące go wcale [2]. Proces obróbki termicznej mięsa (smażenie, wędzenie, grillowanie) prowadzi do uwalniania czynników kancerogennych, takich jak: węglowodory aromatyczne, aminy heterocykliczne i nitrozaminy. Ponadto, nie bez znaczenia jest proces oksydacyjnego uszkadzania nici DNA, indukowanego przez żelazo hemowe zawarte w dużej ilości w czerwonym mięsie.

Spośród substancji dietetycznych odgrywających rolę ochronną w stosunku do rozwoju raka jelita grubego dużo miejsca poświęca się błonnikowi. Pierwsze doniesienia na ten temat pojawiły się już w latach 70. ubiegłego wieku, kiedy to Burkitt [3] zaobserwował, że populacja afrykańska spożywająca duże ilości błonnika charakteryzuje się niską zapadalnością na raka jelita grubego. Potencjalny korzystny wpływ błonnika wynika z jego pobudzającego działania na perystaltykę jelit, co skraca kontakt substancji szkodliwych zawartych w masach kałowych ze ścianą jelita, przyspieszenia metabolizmu kwasów żółciowych oraz obniżenia pH w świetle jelit. Ponadto błonnik jest głównym substratem dla bakterii jelitowych do produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, m.in. kwasu masłowego, który jest najważniejszym źródłem energii dla kolonocytów i ma działanie antyproliferacyjne. Niektóre badania wskazują także, że spożycie błonnika powoduje korzystne zmiany we florze jelitowej, wzbogacając ją m.in. o szczepy Lactobacillus czy Bifidobacterium [4]. Jednak mimo zachęcających podstaw teoretycznych, większość badań nie potwierdza jednoznacznego profilaktycznego działania błonnika. Entuzjastyczne doniesienia z badań epidemiologicznych i kliniczno-kontrolnych sugerujące, że zwiększenie o 10 g dziennego spożycia błonnika powoduje obniżenie ryzyka zachorowania nawet o 50% [5, 6], nie znajdują odzwierciedlenia w bardziej wartościowych badaniach z randomizacją [7, 8]. Jednak mimo braku jednoznacznych dowodów na skuteczność błonnika w profilaktyce pierwotnej raka jelita grubego, jednocześnie mając na uwadze jego ogólne działanie prozdrowotne i brak istotnych działań niepożądanych, najnowsze zalecenia amerykańskie [9] propagują jego suplementację.

W wielu publikacjach jest podkreślana rola wapnia w prewencji raka jelita grubego. Pierwsze doniesienia na ten temat pojawiły się już w latach 80. XX wieku. W jednym z opublikowanych wówczas badań kohortowych z prawie 20-letnim czasem obserwacji zauważono bardzo istotne zmniejszenie ryzyka zachorowania na raka jelita grubego u osób spożywających duże ilości wapnia [10]. Kolejne, nowsze badania, w tym metaanaliza 10 badań kohortowych [11], również pokazały istotne, bo aż o 22%, zmniejszenie tego ryzyka. Zarówno badania kohortowe, jak i te z randomizacją wskazują na zmniejszone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, jeśli dzienna suplementacja wapnia wynosi 700–1300 mg. Możliwe mechanizmy działania antynowotworowego wapnia obejmują hamujący wpływ na aktywność proliferacyjną komórek i indukcję apoptozy oraz wiązanie drugorzędowych kwasów żółciowych do mydeł nierozpuszczalnych w jelicie. Ponadto wapń prowadzi do zmniejszenia ekspresji niektórych onkogenów, m.in. S100a9, Mmp10, hamowania podziałów komórkowych oraz angiogenezy.

Większość dotychczasowych badań wskazuje na korzystny wpływ witaminy D w prewencji raka jelita grubego. Uznano, że jej stężenie w surowicy powyżej 30 ng/ml przekłada się na zmniejszenie ryzyka wystąpienia gruczolaków i raka jelita grubego, co wynika z jej działania przeciwzapalnego, antyproliferacyjnego, proapoptotycznego i hamującego angiogenezę [12, 13].

Rola kwasu foliowego w profilaktyce raka jelita grubego jest niejednoznaczna ze względu na sprzeczne wyniki dotychczasowych badań. Analiza dwóch dużych badań kohortowych wykazała protekcyjny wpływ kwasu foliowego na rozwój raka jelita grubego, ale tylko we wczesnej fazie, jeszcze przed powstaniem gruczolaków [14]. Dwa inne badania z randomizacją [15, 16] wskazywały na zmniejszoną nawrotowość gruczolaków u osób suplementujących kwas foliowy, ale tylko pod warunkiem jego wyjściowo niskiego stężenia. Natomiast badanie Cole i wsp. [17] nie tylko nie potwierdziło pozytywnego wpływu kwasu foliowego na zmniejszenie nawrotowości gruczolaków, ale również wskazywało na możliwy związek jego suplementacji ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zaawansowanych gruczolaków, a także rozwoju nowotworów innych narządów, np. raka prostaty. Jednak przeprowadzona kilka lata później metaanaliza 13 badań z randomizacją nie potwierdziła tych obaw [18].

Do substancji zawartych w diecie o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym należą: selen, β-karoten, witaminy A, C i E. Jednak mimo ich funkcji antyoksydacyjnej i przeciwzapalnej, większość badań, w tym również z randomizacją, nie potwierdza ich prewencyjnej roli w rozwoju raka jelita grubego [19, 20].

STYL ŻYCIA

Cukrzyca typu 2 i często współistniejący z nią zespół metaboliczny stanowią czynniki ryzyka różnych nowotworów, w tym również raka jelita grubego. W jednym z badań obejmującym ponad 35 000 chorych z cukrzycą typu 2 wykazano, że ryzyko wystąpienia raka jelita grubego jest prawie dwukrotnie większe w grupie osób z cukrzycą typu 2 niż u osób bez cukrzycy; tendencja ta była szczególnie widoczna u mężczyzn [21]. Inne badanie obejmujące ponad 2500 chorych z cukrzycą typu 2 udowodniło, że ta choroba zwiększa ryzyko wystąpienia raka okrężnicy i odbytnicy łącznie o 30% [22]. Wykazano również, że chorzy z cukrzycą typu 2 są ponad 15-krotnie częściej narażeni na występowanie gruczolaków jelita grubego [23]. Wśród mechanizmów kancerogennego wpływu cukrzycy na rozwój raka jelita grubego należy wymienić hiperglikemię oraz insulinooporność/hiperinsulinemię. U chorych z insulinoopornością/hiperinsulinemią ze względu na zmniejszoną syntezę białek wiążących, głównie białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-binding protein 1 – IGFBP-1), występuje zwiększone stężenie w surowicy insulinopodobnego czynnika wzrostu (ang. insulin-growth factor 1 – IGF-1), który pobudza proliferację, jednocześnie hamując apoptozę zmutowanych komórek. W 2018 roku w czasopiśmie „Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention” [24] przedstawiono wyniki badania kohortowego, wskazujące na wpływ długoletniego (> 5 lat) przyjmowania metforminy na zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego, szczególnie u mężczyzn. Jednoznacznych wniosków co do wpływu metforminy na ryzyko raka jelita grubego należy jednak oczekiwać na podstawie toczących się aktualnie, dobrze zaplanowanych badań z randomizacją. Potencjalny korzystny wpływ metforminy na hamowanie procesu nowotworzenia wynika m.in. z poprawy wrażliwości tkanek na działanie insuliny, a tym samym z obniżenia jej stężenia, dzięki czemu zmniejsza się działanie mitogenne tego hormonu. Metformina poprzez aktywowanie kinazy AMP hamuje szlak mTOR (ang. mamalian target of rapamycin), wpływając tym samym na zmniejszenie translacji mRNA i hamowanie wzrostu komórek. Dodatkowe działania przeciwnowotworowe metforminy obejmują jej hamujący wpływ na angiogenezę i zmniejszenie zużycia tlenu przez komórki.

Jednym z najważniejszych czynników ryzyka raka jelita grubego jest otyłość. Dotychczasowe publikacje wskazują, że ludzie z nadmierną masą ciała mają od 7 do 60% większe ryzyko zachorowania na raka jelita grubego niż ludzie z prawidłową masą ciała [25, 26]. Jedna z metaanaliz biorąca pod uwagę 41 badań i ponad 90 000 pacjentów potwierdza, że zarówno nieprawidłowe, wysokie BMI, jak i otyłość brzuszna mierzona wzrostem obwodu talii i wskaźnika talia/biodro (WHR) stanowią czynnik ryzyka rozwoju raka jelita grubego [27]. W kolejnej publikacji wykazano, że każde zwiększenie BMI o 5 kg/m^2 powoduje wzrost ryzyka zachorowania na raka jelita grubego o 30% u mężczyzn i 12% u kobiet [28], podczas gdy zwiększenie o 2 cm wskaźnika WHR przekłada się na 4% wzrost tego ryzyka [29]. Co ciekawe, jedno z nowych badań, opublikowane na łamach „JAMA Oncology” [30], wskazuje, że rak jelita grubego u młodych kobiet (< 50. r.ż.) ma związek z nadwagą lub otyłością. U kobiet z BMI ≥ 30 to ryzyko jest prawie dwukrotnie większe niż dla kobiet z prawidłową masą ciała. Ponadto wyższy BMI wiąże się z większym odsetkiem zgonów i gorszym rokowaniem z powodu raka jelita grubego [31]. Istnieje kilka prawdopodobnych mechanizmów, poprzez które otyłość może prowadzić do rozwoju raka jelita grubego. Bierze się pod uwagę zarówno opisany powyżej związek z hiperglikemią oraz insulinoopornością/hiperinsulinemią, jak i bezpośredni wpływ metaboliczny samej tkanki tłuszczowej, w której wytwarzane są czynniki modulujące proces kancerogenezy, takie jak: hormony płciowe, cytokiny prozapalne i adipokiny, w tym leptyna, wykazująca działanie mitogenne, prozapalne i hamujące apoptozę. Ponadto również dysbioza jelit (zaburzenia jakościowe, ilościowe i czynnościowe mikroorganizmów jelitowych), która poprzez szereg mechanizmów prowadzi do zaburzeń metabolicznych i otyłości, zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego. Aktywność fizyczna, dzięki obniżeniu stężenia insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu we krwi, przyśpieszeniu pasażu jelitowego oraz korzystnemu wpływowi na układ immunologiczny, zmniejsza ryzyko zachorowania. W jednej z metaanaliz [32] wykazano 27 i 26% zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka, odpowiednio w proksymalnej i dystalnej części jelita, u osób wykazujących dużą aktywność fizyczną.

Palenie papierosów jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia gruczolaków oraz raka jelita grubego. Rakotwórcze substancje zawarte w dymie tytoniowym, m.in. wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, aminy aromatyczne, nitrozaminy, bezpośrednio lub poprzez układ krążenia dostają się do jelita grubego i uczestniczą w procesie kancerogenezy. Metaanaliza obejmująca 121 badań wykazała, że palenie papierosów zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego o 18%, a ryzyko zgonu o 25% [33]. Jej wyniki zostały potwierdzone w kolejnych badaniach prospektywnych [34, 35], na podstawie których oceniono, że ryzyko to w porównaniu z osobami nigdy niepalącymi zwiększa się o 13–27% u aktywnych palaczy i o 21–23% u byłych palaczy. Ryzyko rozwoju raka wzrasta wraz z ilością wypalanych papierosów, czasem palenia oraz rozpoczęciem palenia w młodym wieku [33, 36].

Wiele danych potwierdza istnienie związku między spożywaniem alkoholu a rozwojem raka jelita grubego. Dobowa dawka przekraczająca 30 g etanolu wiąże się z 1,2–1,5-krotnie większym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego [37, 38]. Rozwój raka w równym stopniu dotyczy okrężnicy i odbytnicy, chociaż pojawiają się doniesienia o jego częstszej lokalizacji w odbytnicy w związku z dużym spożyciem alkoholu [39]. U podłoża rozwoju raka jelita grubego pod wpływem alkoholu leżą m.in.: obniżenie stężenia folianów, zaburzenia metylacji i naprawy DNA oraz przyspieszenie tworzenia kwasów żółciowych.

W ostatnich latach rośnie liczba publikacji wskazujących na związek między zaburzeniami składu flory jelitowej a rozwojem i progresją raka jelita grubego [40–42]. Dysbioza jelit prowadzi do wielu niekorzystnych procesów immunologicznych, zapalnych i hormonalnych, odpowiedzialnych za nieprawidłową proliferację komórek nabłonka jelit oraz nowotworzenie. Z analizy badań eksperymentalnych wynika, że prawidłowy skład mikroflory jelitowej wywiera istotny redukujący wpływ na rozwój raka jelita grubego, aczkolwiek należy zaznaczyć, że większość dotychczasowych dowodów pochodzi z badań na zwierzętach. W jednym z badań obserwacyjnych u ludzi [40] porównano próbki kału osób z rakiem jelita grubego i osób zdrowych, wskazując na podwyższoną zawartość bakterii Bacteroidetes, a zmniejszoną Firmicutes. W innych badaniach zwraca się uwagę na zwiększone ryzyko raka jelita grubego w przypadku dominacji w próbkach kału takich bakterii, jak: Fusobacterium (której obecność stwierdzono również w tkance guza oraz przerzutach), Atopobium i Porphyromonas. Z kolei obecność niektórych szczepów Lactobacillus i Eubacterium aerofaciens wskazuje na zmniejszone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego. W związku z tym pojawia się pytanie, czy modulacja składu flory jelitowej może mieć znaczenie w profilaktyce raka jelita grubego. Postuluje się, że probiotyki m.in. poprzez poprawę funkcji bariery jelitowej, wiązanie karcynogenów przez komórki bakterii probiotycznych czy aktywację układu immunologicznego [43] mogą mieć działanie prewencyjne w przypadku raka jelita grubego. W badaniu Ishikawa i wsp. obejmującym 398 pacjentów po usunięciu co najmniej 2 gruczolaków lub wczesnego raka jelita grubego, po 4 latach obserwacji wykazano, że w grupie pacjentów otrzymujących Lactobacillus casei częstość występowania gruczolaków była istotnie niższa [44]. W innym badaniu z randomizacją [45] pacjenci, po usunięciu gruczolaka lub raka jelita grubego, otrzymywali prebiotyk Beneosynergy 1 (ORAFTI, Belgia) oraz probiotyczne szczepy Bifidobacterium lactis Bb12 i Lactobacillus delbrueckii sups. rhamnosus GG, co spowodowało poprawę funkcji bariery jelitowej, zmniejszenie wydzielania substancji prozapalnych i zmniejszenie proliferacji komórek. Jednak mimo tych zachęcających danych jak na razie brakuje jednoznacznych dowodów uzasadniających powszechne stosowanie probiotyków w profilaktyce raka jelita grubego.

CHEMIOPREWENCJA

Pod koniec lat 70. XX wieku Bennett i wsp. [46] zaobserwowali znacznie zwiększone stężenie prostaglandyny E2 o działaniu prozapalnym i sprzyjającym nowotworzeniu w komórkach raka jelita grubego, w porównaniu do otaczającej tkanki. Kolejni badacze wskazywali na nadmierną ekspresję COX-2 w komórkach różnych nowotworów, m.in. raka jelita grubego [47]. Zwiększona aktywność COX-2 i pobudzenie wytwarzania prostaglandyn, głównie prostaglandyny E2, prowadzą do nasilenia angiogenezy, proliferacji komórkowej i hamowania apoptozy, a tym samym sprzyjają kancerogenezie. Powyższe obserwacje stały się podłożem do badań na modelach zwierzęcych, w których wykazano korzystny wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), zarówno klasycznych, takich jak indometacyna czy kwas acetylosalicylowy [48], jak i selektywnych inhibitorów COX-2 (celekoksyb, rofekoksyb), na zapobieganie rozwojowi raka jelita grubego [49, 50].

W licznych publikacjach, również tych z randomizacją [51], wykazano istotny korzystny wpływ kwasu acetylosalicylowego (ASA) oraz innych NLPZ na zmniejszenie zachorowalności i umieralności z powodu raka jelita grubego. W jednym z badań [52] udokumentowano, że długotrwałe stosowanie ASA w dawce 300 mg/dobę zmniejsza ryzyko rozwoju gruczolaków jelita grubego o 40%, natomiast przy niższych dawkach efekt nie był już tak widoczny. Ryzyko wystąpienia gruczolaków było również mniejsze przy stosowaniu innych niż ASA NLPZ (RR = 0,60, 95% CI: 0,40–0,90). Opublikowana na łamach „Lancet Oncology” [53] metaanaliza obejmująca m.in. 6 badań z randomizacją udowodniła, że codzienne przyjmowanie ASA związane było ze zmniejszeniem 20-letniego ryzyka zgonu z powodu raka jelita grubego o 42%, a przy stosowaniu ASA przez co najmniej 5 lat efekt ten był jeszcze lepiej widoczny (OR = 0,55, 95% CI: 0,41–0,76). Rutynowe stosowanie ASA nie jest jednak powszechnie zalecane z obawy o działania niepożądane, m.in. krwawienie z przewodu pokarmowego, udar krwotoczny, których ryzyko rośnie wraz z wydłużaniem okresu leczenia i zwiększaniem dawki. Jednak warto zauważyć, że w 2016 roku United States Preventive Services Task Force (USPSTF) [54] zaleciła dla osób w wieku 50–59 lat z co najmniej 10% 10-letnim ryzykiem wystąpienia zdarzenia naczyniowo-sercowego (bez przebytego wcześniej takiego incydentu) stosowanie ASA w tzw. małej dawce w celu profilaktyki nie tylko wydarzeń kardiologicznych, ale także raka jelita grubego. Zalecenie to powstało dzięki nowym obliczeniom, w których połączono korzyści i negatywne następstwa kardiologiczne i gastroenterologiczne. Do innych inhibitorów COX-2, które mają potencjalny udział w chemioprofilaktyce raka jelita grubego, należą również celekoksyb i sulindak. Hamujący wpływ sulindaku na wzrost gruczolaków u pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą (FAP) został potwierdzony w kilku badaniach [55, 56]. Podobne obserwacje, ale u pacjentów bez FAP, dotyczyły celekoksybu, którego stosowanie wiązało się ze zmniejszeniem o 45% względnego ryzyka nawrotu polipów gruczolakowatych, w tym zmniejszeniem o 66% liczby gruczolaków ze stwierdzoną dysplazją dużego stopnia [57]. Jednak do tej pory, z uwagi na istotnie wyższe w porównaniu z placebo ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, potwierdzone również w innym badaniu [58], stosowanie celekoksybu w prewencji raka jelita grubego nie jest postępowaniem rutynowym.

PROFILAKTYKA WTÓRNA

Przez profilaktykę wtórną rozumie się prowadzenie badań przesiewowych. Ich celem jest wykrycie choroby w początkowym, bezobjawowym stadium. Dzięki temu nowotwór może być leczony wcześniej, skuteczniej i mniejszym kosztem. Rak jelita grubego ze względu na jego częste występowanie, wysoką śmiertelność, rozwój ze zmian prekursorowych oraz dobre wyniki leczenia we wczesnej fazie choroby jest globalnie najlepszym celem dla badań przesiewowych, w porównaniu z innymi programami przesiewowymi [59].

Metody badań przesiewowych dostępne i stosowane na całym świecie możemy podzielić na dwie główne grupy:

• testy wykrywające raka: stary gwajakolowy test na krew utajoną w kale (gFOBT), immunochemiczne badanie stolca (FIT), wielotargetowe oznaczanie mutacji DNA w stolcu w połączeniu z oznaczeniem krwi w stolcu (mt-sDNA),

• testy wykrywające raka i polipy oraz dające możliwość usuwania polipów: sigmoidoskopia, kolonoskopia.

Jednocześnie prowadzone są dalsze badania oceniające możliwości zastosowania innych metod, takich jak: kolonoskopia wirtualna (CT-kolonografia), badanie kapsułką endoskopową, badanie zestawu markerów raka w surowicy krwi i inne.

W Polsce podstawową metodą wykorzystywaną w badaniach przesiewowych jest kolonoskopia. Jej główne zalety to duża czułość i swoistość oraz możliwość usuwania zmian prekursorowych, co powoduje, że jest ona nie tylko narzędziem wczesnego wykrywania raka jelita grubego, ale również zapobiegania jego rozwojowi. Kolonoskopię – ze względu na jej udokumentowany długotrwały (> 10 lat) efekt ochronny – można wykonywać raz na 10 lat albo tylko jeden raz w ciągu życia w wieku ok. 60 lat. Do wad kolonoskopii należy zaliczyć: wysoki koszt jednorazowego badania, zaangażowanie wysokospecjalistycznej kadry, ryzyko powikłań oraz niewystarczającą w polskiej populacji zgłaszalność na badania.

Program Badań Przesiewowych raka jelita grubego jest aktualnie prowadzony w ramach Narodowej Strategii Onkologicznej (dawniej w ramach Narodowego Programu Zwalczania Chorób Nowotworowych). W obrębie tego Programu funkcjonują trzy formy, w których wykonuje się kolonoskopię przesiewową. Pierwsza forma to program oportunistyczny (można zgłaszać się samemu) dla osób w wieku 50–65 lat (40–65 lat dla osób z wywiadem rodzinnym raka jelita grubego), funkcjonujący od 2000 roku. Druga – to istniejący od 2012 roku program dla osób w wieku 55–65 lat z listownymi zaproszeniami na kolonoskopie wykonywane w regionach kraju, gdzie istnieją odpowiednie ośrodki przesiewowe. Te dwie formy finansuje Ministerstwo Zdrowia, a koordynuje Narodowy Instytut Onkologii. Trzecią formą organizacyjną badań przesiewowych jest program oportunistycznej kolonoskopii finansowany przez Europejski Fundusz Społeczny, w którym środkami finansowymi dysponują władze wojewódzkie. Ten program także jest koordynowany przez Narodowy Instytut Onkologii. Szacuje się, że takie postępowanie – po 10 latach od pełnego wdrożenia programu – pozwoli na zmniejszenie umieralności na raka jelita grubego o 15–20% i zmniejszenie zachorowalności o 10–18%.

Efekty Programu Badań Przesiewowych ocenia się metodami epidemiologicznymi. W Polsce rak jelita grubego zajmuje trzecie miejsce łącznie wśród kobiet i mężczyzn na liście nowych zachorowań (18 309 przypadków w 2017 roku) oraz drugie miejsce na liście przyczyn zgonów z powodu nowotworów (12 270 zgonów w 2017 roku) [60]. Większość raków jelita grubego powstaje z gruczolaków, a okres przemiany postaci niezłośliwej w raka wynosi około 7–12 lat. Wczesne usunięcie gruczolaków poprzez przerwanie sekwencji gruczolak–rak zmniejsza ryzyko zachorowania na raka jelita grubego o 76–90%. W Polsce w latach 90. odsetek przeżyć 5-letnich chorych na raka jelita grubego wynosił poniżej 25%. Wynikało to głównie z częstego rozpoznawania choroby w fazie zaawansowanej. Wprowadzenie w 2000 roku zorganizowanego programu badań przesiewowych przyczyniło się do poprawy sytuacji epidemiologicznej. W ciągu pierwszej dekady XXI wieku odsetek 5-letnich przeżyć wzrósł do 52,9% dla raka okrężnicy i do 48,4% dla raka odbytnicy (wg danych Krajowego Rejestru Nowotworów za lata 2010–2014).

Bardzo ważnym aspektem jest to, że główne metody badań przesiewowych w raku jelita grubego (testy stolca na krew utajoną, sigmoidoskopia, kolonoskopia) są uzasadnione ekonomicznie, gdyż koszt uratowania jednego roku życia za pomocą tych metod jest znacznie niższy niż graniczna wartość 50 000 dolarów uznawana za akceptowalną. Co ważniejsze, także analizy ekonomiczne przeprowadzone w Holandii i USA wskazują, że metody przesiewowe w raku jelita grubego spełniają kryteria metody zmniejszającej wydatki na opiekę nad chorymi z rakiem jelita grubego.

W przypadku kolonoskopii jako pełnego testu endoskopowego jelita grubego efekt ochronny utrzymuje się przez co najmniej 15 lat bez konieczności powtarzania badania, jeśli wynik pierwszej kolonoskopii jest prawidłowy. Do jej głównych zalet należy fakt, że jest najlepszą metodą diagnostyczną o dużej czułości i specyficzności, pozwala także wykrywać stany przedrakowe – gruczolaki, które występują u ponad 25% osób po 50. roku życia. Dzięki niej można jednocześnie usuwać polipy, co stanowi skuteczny sposób prewencji raka, prowadzący do zmniejszenia zachorowalności. Jak już wspomniano, można ją wykonywać raz na 10 lat (albo nawet tylko jeden raz około 60. roku życia), co jest niespotykanie długim i wygodnym odstępem czasu między badaniami przesiewowymi.

Jednym z warunków skuteczności badań przesiewowych jest ich zorganizowany, ogólnokrajowy charakter umożliwiający ocenę i utrzymanie wysokiej jakości [61]. W wytycznych światowych podkreśla się fakt ważności dobrej organizacji i zapewnienia współdziałania wielu uczestników procesu (administracji rządowej i lokalnej, lekarzy rodzinnych, onkologów, chirurgów, mediów ogólnopolskich i lokalnych itd.). Warunkiem skuteczności kolonoskopii przesiewowej jest też kontrola jakości za pomocą takich mierników, jak osiągalność kątnicy (odsetek pełnych badań) czy częstość wykrywania gruczolaków (odsetek badań, w których wykryto co najmniej jednego gruczolaka). W Polsce przeprowadzono pierwsze na świecie badanie dokumentujące, że częstość wykrywanych gruczolaków (ang. adenoma detection rate – ADR) jest najważniejszym miernikiem jakości kolonoskopii, a jego wysoka wartość (20% lub więcej) zapewnia skuteczną ochronę przed wystąpieniem raka interwałowego (raki interwałowe definiowane są jako raki wykrywane między epizodami skriningowymi – w przypadku kolonoskopii są to raki, które wystąpiły po kolonoskopii przesiewowej) [62, 63]. Jego wyniki opublikowano w „New England Journal of Medicine”. Ostatnio ukazał się także na bazie polskich danych artykuł porównujący skuteczność ochronną kolonoskopii wysokiej i niskiej jakości; wykazano, że wartość profilaktyczna kolonoskopii (mierzona zachorowalnością i umieralnością na raka jelita grubego) jest istotnie statystycznie wyższa dla kolonoskopii wysokiej jakości w porównaniu z kolonoskopią niskiej jakości – co wprawdzie wydaje się oczywiste, ale zostało udokumentowane naukowo i daje bardzo silny argument, aby kontrola jakości kolonoskopii stała się obowiązującym standardem [64]. Wspiera to także działania mające na celu szkolenie endoskopistów w wykonywaniu kolonoskopii oraz promowanie tych ośrodków i poszczególnych lekarzy, którzy potrafią wykonywać kolonoskopię wysokiej jakości.

W ramach Programu planuje się zwiększanie liczby badań i ośrodków biorących w nim udział oraz modyfikację jego zasad. Wszystkie badania kolonoskopowe przesiewowe wykonuje się ambulatoryjnie, połowa badań może być wykonana w sedacji – na co zapewniono środki finansowe.

Wszelkie informacje organizacyjne, instrukcje, adresy i kontakty ośrodków realizujących Program Badań Przesiewowych raka jelita grubego znajdują się na stronie www.pbp.org.pl.

PIŚMIENNICTWO

1. Song M, Giovannucci E: Preventable Incidence and Mortality of Carcinoma Associated With Lifestyle Factors Among White Adults in the United States. JAMA Oncol 2016; 2: 1154-1161.

2. Larsson SC, Rafter J, Holmberg L et al.: Red Meat Consumption and Risk of Cancers of the Proximal Colon, Distal Colon and Rectum: The Swedish Mammography Cohort. Int J Cancer 2005; 113: 829-834.

3. Burkitt DP: Epidemiology of cancer of the colon and rectum. Cancer 1971; 28: 3-13.

4. So D, Whelan K, Rossi M et al.: Dietary Fiber Intervention on Gut Microbiota Composition in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Clin Nutr 2018; 107: 965-983.

5. Bingham SA, Day NE, Luben R et al.: Dietary fibre in food and protection against colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): an observational study. Lancet 2003; 361: 1496-1501.

6. Hansen L, Skeie G, Landberg R et al.: Intake of dietary fiber, especially from cereal foods, is associated with lower incidence of colon cancer in the HELGA cohort. Int J Cancer 2012; 131: 469-478.

7.  Bonithon-Kopp C, Kronborg O, Giacosa A et al.: Calcium and fibre supplementation in prevention of colorectal adenoma recurrence: a randomised intervention trial. European Cancer Prevention Organisation Study Group Lancet 2000; 356: 1300-1306.

8. Alberts DS, Martinez ME, Roe DJ et al.: Lack of effect of a high-fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians’ Network. N Engl J Med 2000; 342: 1156-1162.

9.  https://www.wcrf.org/.

10. Garland C, Shekelle RB, Barrett-Connor E et al.: Dietary Vitamin D and Calcium and Risk of Colorectal Cancer: A 19-year Prospective Study in Men. Lancet 1985; 1: 307-309.

11. Cho E, Smith-Warner SA, Spiegelman D et al.: Dairy Foods, Calcium, and Colorectal Cancer: A Pooled Analysis of 10 Cohort Studies J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1015-1022.

12. Grau MV, Baron JA, Sandler RS et al.: Vitamin D, calcium supplementation, and colorectal adenomas: results of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1765-1771.

13. Ng K, Meyerhardt JA, Wu K et al.: Circulating 25-hydroxyvitamin d levels and survival in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2984-2991.

14. Lee JE, Willett WC, Fuchs CS et al.: Folate intake and risk of colorectal cancer and adenoma: modification by time. Am J Clin Nutr 2011; 93: 817-825.

15. Wu K, Platz EA, Willett WC et al.: A randomized trial on folic acid supplementation and risk of recurrent colorectal adenoma. Am J Clin Nutr 2009; 90: 1623-1631.

16. Gao QY, Chen HM, Chen YX et al.: Folic acid prevents the initial occurrence of sporadic colorectal adenoma in Chinese older than 50 years of age: a randomized clinical trial. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6: 744-752.

17. Cole BF, Baron JA, Sandler RS et al.: Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA 2007; 297: 2351-2359.

18. Vollset SE, Clarke R, Lewington S et al.: Effects of folic acid supplementation on overall and site-specific cancer incidence during the randomised trials: meta-analyses of data on 50 000 individuals. The Lancet 2013; 381: 1029-1036.

19. Hercberg S, Galan P, Preziosi P et al.: The SU.VI.MAX study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Arch Intern Med 2004; 164: 2335-2342.

20. Lin J, Cook NR, Albert C et al.: Vitamins C and E and beta carotene supplementation and cancer risk: a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 14-23.

21. Xu HL, Fang H, Xu WH et al.: Cancer incidence in patients with type 2 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Shanghai. BMC Cancer 2015; 15: 852.

22. Peeters PJ, Bazelier MT, Leufkens HGM et al.: The risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes: associations with treatment stage and obesity. Diabetes Care 2015; 38: 495-502.

23. Vu S, Petrini J: Type 2 Diabetes Raises Adenoma Risk in Those 40 to 49 Years of Age. Digestive Disease Week (DDW) 2012: 1185.

24. Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N et al.: A Cohort Study of Metformin and Colorectal Cancer Risk among Patients with Diabetes Mellitus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2018; 27: 525-530.

25. Bianchini F, Kaaks R, Vainio H: Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol 2002; 3: 565-574.

26. Bergstrom A, Pisani P, Tenet V et al.: Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001; 91: 421-430.

27. Ma Y, Yang Y, Feng Wang F et al.: Obesity and Risk of Colorectal Cancer: A Systematic Review of Prospective Studies. PLoS One 2013; 8: e53916.

28. Kyrgiou M, Kalliala I, Markozannes G et al.: Adiposity and cancer at major anatomical sites: umbrella review of the literature. BMJ 2017; 356: j477.

29. Moghaddam AA, Woodward M, Huxley R: Obesity and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-analysis of 31 Studies with 70,000 Events. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 2533-2547.

30. Liu PH, Wu K, Ng K et al.: Association of Obesity With Risk of Early-Onset Colorectal Cancer Among Women. JAMA Oncol 2019; 5: 37-44.

31. Lee J, Meyerhardt JA, Giovannucci E: Association between Body Mass Index and Prognosis of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. PLoS ONE 2015; 10: e0120706.

32. Boyle T, Tessa Keegel T, Bull F et al.: Physical Activity and Risks of Proximal and Distal Colon Cancers: A Systematic Review and Meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2012; 104: 1548-1561.

33. Botteri E, Iodice S, Bagnardi V et al.: Smoking and colorectal cancer: a meta-analysis. JAMA 2008; 300: 2765-2778.

34. Hannan LM, Jacobs EJ, Thun MJ: The association between cigarette smoking and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort from the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: 3362-3367.

35. Leufkens AM, Van Duijnhoven FJ, Siersema PD et al.: Cigarette smoking and colorectal cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 137-144.

36. Liang PS, Chen TY, Giovannucci E: Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer 2009; 124: 2406-2415.

37. Bagnardi V, Rota M, Botteri E et al.: Alcohol consumption and site-specific cancer risk: a comprehensive dose-response meta-analysis. Br J Cancer 2015; 112: 580-593.

38. LoConte NK, Brewster AM, Kaur JS et al.: Alcohol and cancer: A statement of the American Society of Clinical Oncology. Journal of Clinical Oncology 2018; 36: 83-93.

39. Bongaerts BWC, van den Brandt PA, Goldbohm, RA et al.: Alcohol consumption, type of alcoholic beverage and risk of colorectal cancer at specific subsites. Int J Cancer 2008; 123: 2411-2417.

40. Ahn J, Sinha R, Pei Z et al.: Human gut microbiome and risk for colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 1907-1911.

41. Zeller G, Tap J, Voigt AY et al.: Potential of fecal microbiota for early stage detection of colorectal cancer. Mol Syst Biol 2014; 10: 766.

42. Zackular JP, Baxter NT, Iverson KD et al.: The gut microbiome modulates colon tumorigenesis. mBio 2013; 4: e00692-13.

43. Bischoff SC (ed.): Probiotika, Präbiotika und Synbiotika. Georg Thieme Verlag K.G. Stuttgart, New York 2009: 247-248.

44. Ishikawa H, Akedo I, Otani T et al.: Randomized trial of dietary fiber and Lactobacillus casei administration for prevention of colorectal tumors. Int J Cancer 2005; 116: 762-767.

45. Rafter J, Bennett M, Caderni G et al.: Dietary synbiotics reduce cancer risk factors in polypectomized and colon cancer patients. Am J Clin Nutr 2007; 85: 488-496.

46. Bennett A, Tacca MD, Stamford IF et al.: Prostaglandin from tumours of human large bowel. Br J Cancer 1977; 35: 881-884.

47. DuBois RN, Radhika A, Reddy BS et al.: Increased cyclooxygenase-2 levels in carcinogen-induced rat colonic tumors. Gastroenterology 1996; 110: 1259-1262.

48. Hial V, Horakova A, Shaff RE: Alternation of tumour growth by aspiryn and indometacin: studies with two transplantable tumours in mouse. Eur J Pharmacol 1976; 37: 367-376.

49. Jacoby RF, Seibert K, Cole CE et al.: The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib is a potent preventive and therapeutic agent in the min mouse model of adenomatous polyposis. Cancer Res 2000; 60: 5040-5044.

50. Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS et al.: A randomized trial of rofecoxib for the chemoprevention of colorectal adenomas. Gastroenterology 2006; 131: 1674-1682.

51. Flossman E, Rothwell PM: Effect of Aspirin on Long-Term Risk of Colorectal Cancer: Consistent Evidence From Randomised and Observational Studies. Lancet 2007; 369: 1603-1613.

52. Garcia-Rodriguez LA, Huerta-Alvarez C: Reduced incidence of colorectal adenoma among long-term users of nonsteroidal antiinflammatory drugs: a pooled analysis of published studies and a new population-based study. Epidemiology 2000; 11: 376-381.

53. Algra A, Rothwell PM: Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trias. Lancet Oncology 2012; 13: 518-527.

54. Bibbings-Domingo K: Aspirin use for the primary prevention of cardiovascular disease and colorectal cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2016; 164: 836-845.

55. Waddell WR, Loughry RW: Sulindac for polyposis of the colon. J Surg Oncol 1983; 24: 83-87.

56. Labayle D, Fischer D, Vielh P et al.: Sulindac causes regression of rectal polyps in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 1991; 101: 635-639.

57. Bertagnolli MM, Eagle CJ, Zauber AG et al.: Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas. N Engl J Med 2006; 355: 873-884.

58. Arber N, Spicak J, Rácz I et al.: Five-year analysis of the prevention of colorectal sporadic adenomatous polyps trial. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1135-1146.

59. Ladabaum U, Dominitz JA, Kahi C, Schoen RE: Strategies for colorectal cancer screening. Gastroenterology 2020; 158: 418-432.

60. Didkowska J, Wojciechowska U, Czaderny K et al.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2017 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut, Warszawa 2019.

61. Kaminski MF, Robertson DJ, Senore C, Rex DK: Optimizing the quality of colorectal cancer screening worldwide. Gastroenterology 2020; 158: 404-417.

62. Regula J, Rupinski M, Kraszewska E et al.: Colonoscopy in colorectal-cancer screening for detection of advanced neoplasia. N Engl J Med 2006; 355: 1863-1872.

63. Kaminski MF, Regula J, Kraszewska E et al.: Quality indicators for colonoscopy and the risk of interval cancer. N Engl J Med 2010; 362: 1795-1803.

64. Pilonis ND, Bugajski M, Wieszczy P et al.: Long-term colorectal cancer incidence and mortality after a single negative screening colonoscopy. Ann Intern Med 2020; 173: 81-91.