© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części tej publikacji bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Dorota Kobierzewska

Producent: Anna Sobieska-Wójtowicz

Projekt okładki, stron tytułowych i wnętrza: Lidia Michalak-Mirońska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwo Lekarskie: Michał Latusek

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2020r. (wyd. I)

Warszawa 2020

ISBN 978-83-200-6250-2

PZWL Wydawnictwo Lekarskie Sp. z o.o.

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: reklama@pwn.pl

Wydawca nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń zamieszczonych przez reklamodawców.

Bezpłatny fragment

Autorzy

Słowo wstępne

Autoimmunologiczne choroby pęcherzowe – nowe opcje terapeutyczne
Prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Leczenie bielactwa – wybrane zagadnienia
Dr n. med. Małgorzata Skibińska

Ropnie mnogie pach (HS) – terapie biologiczne
Prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Twardzina ograniczona do skóry
Prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Leczenie trądziku różowatego – wybrane zagadnienia
Dr n. med. Małgorzata Skibińska

Osutki polekowe – wybrane zagadnienia
Dr n. med. Małgorzata Skibińska

Łuszczyca u kobiet w wieku rozrodczym – możliwości terapeutyczne
Prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Fotoprotekcja – wybrane zagadnienia
Dr n. med. Małgorzata Skibińska

Recenzja
Prof. dr hab. n. med. Adam Reich

O Autorkach

Autorzy

prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

dr n. med. Małgorzata Skibińska

Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Słowo wstępne

Szanowni Państwo,

Oddajemy w Państwa ręce drugą z serii publikacji na temat leczenia chorób skóry. W przedstawionym opracowaniu koncentrujemy się nie tylko na schorzeniach często spotykanych w praktyce dermatologicznej, ale również nowych lub trudnych aspektach leczenia chorób rzadziej występujących.

Do niedawna terapia autoimmunologicznych chorób pęcherzowych stanowiła wyzwanie dla dermatologów i ogromną uciążliwość dla pacjentów, głównie związaną z ciężkimi objawami ubocznymi po stosowanym leczeniu. Wprowadzenie leków biologicznych zmieniło ten obraz. Badania nad innymi, nowymi cząsteczkami możliwymi do zastosowania w terapii tych chorób są również mocno zaawansowane. Podobne możliwości otwierają się przed chorymi na ropnie mnogie pach – jednostkę chorobową niezwykle oporną na leczenie.

Zarówno w leczeniu bielactwa, jak i trądziku różowatego zmiana podziału chorób na ich odmiany fenotypowe zaowocowała nowymi zaleceniami dotyczącymi ich terapii. Aspekt psychologiczny bielactwa doczekał się właściwej oceny i uznania jego ważności w procesie terapeutycznym. W publikacji omówione zostały również czynniki wpływające na zaostrzenia trądziku różowatego, w tym tak kontrowersyjny temat diety. Z kolei właściwe rozpoznanie twardziny ograniczonej do skóry i zakwalifikowanie do odpowiedniej metody leczenia może zadecydować o przyszłym wyglądzie chorego, a nawet jego sprawności ruchowej.

Nowe leki oraz zastosowanie preparatów już znanych w terapii nowo poznanych chorób (COVID-19) powodują występowanie innych obrazów klinicznych – osutek polekowych, których znajomość jest konieczna dla każdego dermatologa. Choroby wymagające leczenia u pacjentek w wieku rozrodczym, a szczególnie w ciąży, stanowią ogromne wyzwanie dla wszystkich lekarzy. W naszej publikacji przekazujemy dostępną wiedzę na temat możliwości leczenia łuszczycy u przyszłych matek.

Donosimy również o najnowszych faktach dotyczących fotoprotekcji, starając się odpowiedzieć na pytania na temat bezpieczeństwa jej stosowania, wpływu na poziom witaminy D, tzw. filtrów naturalnych oraz dlaczego nadal nie stosujemy jej w zalecany sposób.

Zachęcamy Państwa do lektury.

Prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Dr n. med. Małgorzata Skibińska

Autoimmunologiczne choroby pęcherzowe – nowe opcje terapeutyczne
Prof. dr hab. n. med. Joanna Narbutt

Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Celem leczenia pęcherzowych chorób o podłożu autoimmunologicznym jest zahamowanie powstawania nowych zmian i wejście chorego w długi okres remisji klinicznej bez stosowania leków. „Złoty standard” w większości przypadków polega na łączeniu leków immunosupresyjnych z glikokortykosteroidami (GKS), które stosowane przez długi czas oraz w stosunkowo wysokich dawkach powodują wiele działań niepożądanych i negatywnych skutków zdrowotnych. Stąd też celem nowych terapii jest ograniczenie stosowania tych leków. Ze względu na rzadkie występowanie tych jednostek chorobowych jest niewiele randomizowanych badań klinicznych. Bez wątpienia przełomem w leczeniu jednej z chorób – pęcherzycy – było wprowadzenie rituksimabu, który zyskał aprobatę Food and Drug Administration (FDA). Również w chorobach podnaskórkowych rituksimab znajduje miejsce, aczkolwiek jest zdecydowanie mniej danych piśmiennictwa. W tym rozdziale przedstawię nowe informacje na temat rituksimabu oraz kilku obiecujących leków, które być może już wkrótce staną się przełomem w terapii tej grupy chorób.

RITUKSIMAB W PĘCHERZYCY ZWYKŁEJ

Pierwsze doniesienia na temat skuteczności rituksimabu (anty-CD20) w leczeniu pęcherzycy zwykłej pochodzą sprzed prawie 20 lat. Mechanizm działania tego leku w pęcherzycy polega na hamowaniu aktywności limfocytów B produkujących przeciwciała skierowane przeciwko desmogleinom oraz zmniejszaniu aktywności limfocytów T swoistych dla desmoglein. Od tego czasu rituksimab stał się leczeniem pierwszego rzutu w terapii pęcherzycy. Są dwa schematy dawkowania tego leku. Pierwszy polega na stosowaniu 4 wlewów rituksimabu w dawce 375 mg/m^2 podawanych raz w tygodniu. Drugi schemat polega na podawaniu leku w dawce 1 g w 2 wlewach co 2 tygodnie (łącznie 2 wlewy). Na podstawie przeprowadzonej metaanalizy oceniono, że po jednym podaniu rituksimabu remisję kliniczną w okresie 1–6 miesięcy po wlewach uzyskuje 76% chorych. Średni okres remisji klinicznej wynosi 15 miesięcy, nawrót choroby obserwuje się u około 40% pacjentów.

Obecnie nieco bardziej preferowany jest schemat podawania rituksimabu dwukrotnie (1 g co 2 tygodnie). W piśmiennictwie można też spotkać opisy nieco innego stosowania, np. 500 mg co 2 tygodnie, aczkolwiek nie są one na razie powszechnie akceptowane.

Porównując dwa schematy leczenia, wydaje się jednak, że szybszą kontrolę procesu chorobowego, dłuższy okres remisji klinicznej oraz mniej liczne nawroty obserwuje się u pacjentów leczonych schematem zależnym od powierzchni ciała, z tym że różnice te nie są istotne statystycznie.

W jednym z badań obejmującym 64 chorych leczonych rituksimabem w dawce 1 g co 2 tygodnie (2 wlewy) z następowym podaniem 500–1000 mg leku po 6 miesiącach lub dłuższym czasie, jeśli nastąpiły objawy nawrotu choroby, całkowitą remisję kliniczną uzyskano u 70% chorych. Wykazano równocześnie, że stosowanie dawki profilaktycznej rituksimabu w celu zahamowania ewentualnego nawrotu choroby nie jest uzasadnione.

Bardzo dobre efekty terapeutyczne w pęcherzycy po zastosowaniu rituksimabu zmieniły obecne podejście do leczenia tej choroby. Wciąż zgodnie z wieloma konsensusami leczenie pierwszego rzutu polega na stosowaniu wysokich dawek glikokortykosteroidów w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, tj. azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu, ewentualnie cyklofosfamidem. W leczeniu drugiego lub trzeciego rzutu stosuje się plazmaferezę/immunoadsorpcję, dożylne wlewy z cyklofosfamidu, dożylne immunoglobuliny i rituksimab. W części badań wykazano jednak, że u chorych, którzy wcześniej stosowali glikokortykosteroidy z lekiem adjuwantowym, po zastosowaniu rituksimabu obserwuje się większą liczbę nawrotów choroby. Częstsze nawroty po rituksimabie obserwuje się też u chorych z długim czasem trwania choroby przed rozpoczęciem leczenia, a także u tych, u których zbyt szybko odstawiono leczenie sterydami i lekami immunosupresyjnymi. Stąd też uznaje się, że kontynuacja leczenia konwencjonalnego w niskich dawkach po uzyskaniu kontroli rituksimabem sprzyja zmniejszeniu ryzyka nawrotów choroby.

W licznych doniesieniach z piśmiennictwa są sugestie, aby rituksimab stał się leczeniem pierwszego rzutu w pęcherzycy. Opisywane są dobre efekty terapeutyczne, jednakże konieczne jest stosowanie dłuższego leczenia, tj. albo niskie dawki co tydzień przez 8 tygodni, albo comiesięczne przez 4 kolejne miesiące. W prowadzonym randomizowanym badaniu klinicznym pacjenci z pęcherzycą leczeni byli albo prednizonem w dawce 1,0–1,5 mg/kg/d z powolnym obniżaniem dawki w okresie 12–18 miesięcy bądź rituksimabem (1 g w tygodniu 0. i 2., a następnie 500 mg w miesiącu 12. i 18.) w skojarzeniu z prednizolonem w dawce 0,5–1,0 mg/kg/d, powoli obniżanym w 3.–6. miesiącu leczenia. 89% chorych leczonych rituksimabem z krótko stosowanymi sterydami uzyskało całkowitą remisję kliniczną w 24. miesiącu, podczas gdy w grupie wysokich dawek sterydów odsetek takich pacjentów wyniósł jedynie 34%.

W licznych badaniach wykazano również dobry profil bezpieczeństwa rituksimabu w skojarzeniu z GKS jako leczenia pierwszego rzutu w pęcherzycy. Rituksimab również rekomendowany jest jako lek pierwszego rzutu u chorych, u których przeciwwskazana jest glikokortykosteroidoterapia.

Dane z piśmiennictwa, a także doświadczenia własne Autorki, jasno sugerują, że zastosowanie rituksimabu we wczesnym okresie pęcherzycy jest niezwykle korzystną opcją terapeutyczną dla pacjentów z tą ciężką chorobą.

Mimo że rituksimab powszechnie uznawany jest za lek o dobrym profilu bezpieczeństwa, to jednak jego stosowanie może wiązać się z ciężkimi, potencjalnie śmiertelnymi powikłaniami. Wymienia się głównie zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis carinii, sepsę oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię. U części chorych obserwuje się reaktywację infekcji oportunistycznych (opryszczka, półpasiec, cytomegalia, grzybice). Bardzo rzadko obserwuje się przypadki pęcherzycy niereagujące na rituksimab bądź nawet zaostrzenie przebiegu choroby po jego podaniu.

RITUKSIMAB W PODNASKÓRKOWYCH CHOROBACH PĘCHERZOWYCH O PODŁOŻU AUTOIMMUNOLOGICZNYM

W piśmiennictwie jest wiele opisów przypadków stosowania rituksimabu w pemfigoidzie błon śluzowych (ang. mucous membrane pemphigoid – MMP), pemfigoidzie pęcherzowym (ang. bullous pemphigoid – BP), nabytym pęcherzowym oddzielaniu się naskórka (łac. epidermolysis bullosa acquisita – EBA), pemfigoidzie ciężarnych (łac. pemphigoid gestationis – PG) oraz opryszczkowatym zapaleniu skóry (ang. dermatitis herpetiformis – DH), niemniej doświadczenia w tych chorobach są znacznie mniejsze niż w pęcherzycy. Najwięcej danych dotyczy MMP, gdzie uzyskiwano korzystny efekt terapeutyczny u ponad 90% chorych, a do remisji klinicznej dochodziło w okresie 3–10 miesięcy, niemniej, w zależności od badania, nawroty dotyczyły 42–100% pacjentów. U chorych na BP, ze względu na zazwyczaj bardzo zaawansowany wiek pacjentów, rituksimab należy stosować z dużą ostrożnością, głównie przez potencjalne ryzyko rozwoju działań niepożądanych. Obecnie w trudnych i opornych na leczenie przypadkach BP preferuje się stosowanie 2 dawek po 1000 mg w odstępie dwutygodniowym. U 90% uzyskuje się całkowitą lub częściową remisję kliniczną, a nawroty obserwuje się u 12–60% chorych.

W jednym badaniu porównywano skuteczność rituksimabu (4 cotygodniowe iniekcje w dawce 500 mg) jako leczenia pierwszego rzutu w BP do monoterapii prednizolonem (0,5 mg/kg/d, stopniowo redukowane wraz z uzyskiwaniem poprawy klinicznej). 12/13 chorych w grupie rituksimabu osiągnęło całkowitą remisję kliniczną w porównaniu do 10/19 chorych w grupie prednizonu. U 4 chorych w grupie rituksimabu obserwowano łagodne nawroty kliniczne. Działania niepożądane, łącznie z infekcjami, występowały rzadziej u pacjentów leczonych rituksimabem niż w grupie chorych przyjmujących prednizon. Podobnie kształtowała się śmiertelność obserwowana w okresie 12 miesięcy (2/13 chorych w grupie rituksimabu, 7/19 w grupie prednizonu). Wyniki tego badania stanowią przesłankę, aby w BP stosować rituksimab jako leczenie pierwszego rzutu.

EBA mimo że występuje rzadziej, to charakteryzuje się opornością na stosowane terapie. W piśmiennictwie jest kilkanaście opisów przypadków stosowania rituksimabu w tej dermatozie. Zdecydowana większość chorych uzyskiwała znaczną poprawę kliniczną, jednak jedynie w pojedynczych przypadkach obserwowano całkowitą remisję kliniczną.

Pojedyncze przypadki opisywane w literaturze medycznej potwierdzają też skuteczność rituksimabu w opornych przypadkach pemfigoidu ciężarnych, nieodpowiadających na leczenie wysokimi dawkami sterydów ani na leki immunosupresyjne. Istnieje też bardzo ciekawe doniesienie o zastosowaniu rituksimabu w 9. i 11. tygodniu ciąży jako leczenia profilaktycznego u chorej, u której podczas dwóch poprzednich ciąż rozwinął się PG. W badaniach laboratoryjnych u chorej obserwowano znaczne obniżenie poziomu krążących przeciwciał anty-BP180. Jednak, niezależnie od opisywanych przypadków, generalnie rekomenduje się, aby rituksimabu nie podawać kobietom ciężarnym.

Opryszczkowate zapalenie skóry bardzo dobrze odpowiada na stosowanie diety bezglutenowej oraz terapię dapsonem. Niemniej zdarzają się przypadki oporne na leczenie. W piśmiennictwie są opisy leczenia rituksimabem DH o długim przebiegu, z dobrą odpowiedzią kliniczną oraz normalizacją poziomu przeciwciał skierowanych przeciwko transglutaminazie tkankowej.

Doświadczenia z rituksimabem w leczeniu podnaskórkowych dermatoz pęcherzowych o podłożu autoimmunologicznym są na razie niewielkie, niemniej należy pamiętać o tym leku i wykorzystywać go w przypadkach sprawiających trudności terapeutyczne.

RITUKSIMAB W CHOROBACH PĘCHERZOWYCH U DZIECI

W populacji pediatrycznej zarówno pęcherzyca, jak i pemfigoid występują rzadko, stąd też nie ma do końca ustalonych schematów postępowania i doświadczenia kliniczne są niewielkie. Dane piśmiennictwa dotyczące stosowania rituksimabu u dzieci również są znacznie ograniczone. Występują opisy stosowania leku w niskich dawkach w pemfigoidzie i pęcherzycy u dzieci w wieku niemowlęcym i starszym. Uznaje się wysoką skuteczność terapeutyczną leku oraz dobry profil bezpieczeństwa. Spośród działań niepożądanych opisywano jednak reakcje nadwrażliwości i znacznie rzadziej – infekcje. U części pacjentów leczenie kontynuowano comiesięcznymi wlewami immunoglobulin dożylnych, głównie ze względu na obserwowaną hipogammaglobulinemię oraz obniżenie poziomu przeciwciał.

Ze względu na niewystarczające dane piśmiennictwa rituksimab w populacji pediatrycznej należy stosować wyłącznie w najtrudniejszych przypadkach klinicznych, tym bardziej że konieczne są dalsze badania dążące do ustalenia najwłaściwszego schematu terapeutycznego.

NOWE TERAPIE W PĘCHERZYCY

Przeciwciała anty-CD20 nowej generacji

Potrzeba powstania nowej generacji przeciwciał anty-CD20 wynikała z konieczności redukcji immunogenności związanej z rituksimabem, poprawy profilu bezpieczeństwa, a także stworzenia wygodniejszych formulacji, tj. iniekcji podskórnych. Nowo powstałe produkty to ocrelizumab, veltuzumab, binutuzumab oraz ofatumumab. Badania w pęcherzycy prowadzone były z zastosowaniem veltuzumabu i ofatumumabu.

Veltuzumab stosowany jest w formie podskórnej. W pęcherzycy podawany był w dawce 320 mg co 2 tygodnie choremu, u którego nie uzyskano poprawy klinicznej po rituksimabie. W opisywanym przypadku uzyskano remisję kliniczną, stąd też uznano, że lek ten może być podawany w kolejnych liniach leczenia w przypadku oporności na inne metody terapeutyczne, niemniej jest niezwykle mało doniesień piśmiennictwa.

Ofatumumab jest również przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 nowej generacji. W prowadzonym badaniu klinicznym III fazy, kontrolowanym placebo, u chorych na umiarkowaną i ciężką pęcherzycę podawano ten lek w formie podskórnej w dawce 20 mg. Nie ma dostępnych uzyskanych wyników badań. Jednak badania wstępne wskazują, że ofatumumab wykazuje dobrą efektywność kliniczną w chorobie i może być stosowany w przypadku braku skuteczności bądź nietolerancji rituksimabu.

Leki hamujące czynnik aktywujący limfocyty B

Czynnik aktywujący limfocyty B (ang. B-cell activating factor – BAFF) należy do superrodziny YNF i jest odpowiedzialny za regulowanie funkcji limfocytów B. Stąd też jego inhibitory są obecnie testowane w różnych chorobach autoimmunologicznych. Jeden z nich – VAY736, humanizowane przeciwciało IgG1 anty-receptor BAFF – był stosowany w leczeniu nowotworów, chorobach reumatologicznych i autoimmunologicznych. Prowadzone jest badanie kliniczne II fazy z jego zastosowaniem w pęcherzycy zwykłej, niemniej wyniki nie są jeszcze dostępne.

Terapia receptorowa

Ostatnio skonstruowano limfocyty T mające ekspresję receptora zawierającego w swojej budowie desmogleinę 3 (Dsg3). W modelu mysim wykazano skuteczność tych komórek w ograniczaniu liczby plazmocytów produkujących patogenne przeciwciała anty-Dsg3. Aktualnie uznaje się, że byłaby to potencjalnie bardzo skuteczna i innowacyjna metoda leczenia. Na obecnym etapie jest testowana wyłącznie eksperymentalnie na modelach zwierzęcych i w warunkach in vitro.

Immunoterapia

Aktywacja limfocytów T jest konieczna do rozpoczęcia syntezy patogennych przeciwciał skierowanych przeciwko desmogleinom u chorych na pęcherzycę. Stąd też powstał pomysł hamowania aktywacji tych komórek poprzez generację określonych przeciwciał skierowanych przeciwko koreceptorom, cytokinom lub cząsteczkom kostymulującym. W modelu mysim sprawdzano skuteczność przeciwciał przeciwko CD154 i wykazano, że są one zdolne do hamowania produkcji anty-Dsg3 oraz rozwoju zmian pęcherzowych. Badania są w fazie eksperymentalnej.

Hamowanie szlaku p38MAPK

Szlak sygnałowy p38MAPK ulega aktywacji po połączeniu się przeciwciał IgG z keratynocytami i prowadzi do akantolizy. W badaniach eksperymentalnych sprawdzano skuteczność białka anty-p38MAPK w leczeniu pęcherzycy, stwierdzono jednak wiele działań niepożądanych. Mimo to przeprowadzono jedno badanie kliniczne u ludzi z zastosowaniem doustnego inhibitora u chorych na pęcherzycę zwykłą. Badanie zostało jednak przerwane ze względu na notowaną wysoką hepatotoksyczność stosowanego produktu badanego.

Inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona

Kinaza tyrozynowa Brutona (ang. Bruton’s tyrosine kinase – BTK) jest to cytoplazmatyczna, niereceptorowa kinaza, która odgrywa główną rolę w przekazywaniu sygnałów z różnych receptorów powierzchniowych komórek, w tym przede wszystkim z receptorów limfocytów B. Przeprowadzono badanie kliniczne II fazy z zastosowaniem inhibitora BTK (PRN1008) u chorych na pęcherzycę zwykłą, uzyskując wstępnie obiecujące wyniki kliniczne. FDA zaaprobowała lek Tirabrutinib (Velexbru®) jako tzw. orphan drug (lek sierocy) dla pacjentów z tą postacią choroby. W chwili obecnej toczy się badanie III fazy, kontrolowane placebo (PEGASUS study), w celu określenia skuteczności tej terapii w skojarzeniu z systemowymi glikokortykosteroidami.

Inhibitor Fas ligand

Rozpuszczalny Fas ligand pełni istotną rolę w patomechanizmie powstania pęcherzy. W modelach mysich, pozbawionych Fas ligand, nie dochodziło do akantolizy po związaniu patogennych przeciwciał pemphigus z keratynocytami. Obecnie wynaleziono przeciwciało monoklonalne anty-Fas ligand (PC111) i rozpoczęto badania nad jego zastosowaniem w pęcherzycy. W 2012 roku substancja PC111 została określona przez European Medicine Agency jako orphan drug w pęcherzycy. Toczą się dalsze badania kliniczne.

Inhibitory receptora noworodkowego Fc

SYNT001 jest humanizowanym przeciwciałem w klasie IgG4, swoiście hamującym receptor noworodkowy Fc (FcRn) wiążący się z IgG. Ma zdolność szybkiego wyłapywania krążących przeciwciał IgG i kompleksów immunologicznych, prowadząc do hamowania reakcji immunologicznych. Hamuje też aktywację limfocytów T i B. Ostatnio wykazano jego potencjał terapeutyczny m.in. w autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej oraz pęcherzycy. W prowadzonym badaniu klinicznym fazy Ib/II wykazano wstępną skuteczność tego leku w pęcherzycy zwykłej i liściastej. Lek podawany był dożylnie w dawce 10 mg/kg, co tydzień. Potwierdzono też dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Jednak, zgodnie z wiedzą Autorki, dalsze badania nie są prowadzone, niemniej FDA przyznało tej substancji miano orphan drug w pęcherzycy.

Kolejnym ludzkim przeciwciałem w klasie IgG1 o podobnych właściwościach jest ARGX-113. Obecnie toczy się badanie II fazy mające na celu określenie jego skuteczności i bezpieczeństwa w pęcherzycy. Wstępne wyniki są zadowalające.

Dupilumab, tocilizumab

Dupilumab jest monoklonalnym przeciwciałem anty-IL-4, zarejestrowanym do leczenia atopowego zapalenia skóry u chorych powyżej 6. r.ż. W prowadzonych badaniach wykazano istotną funkcję IL-4 w patogenezie pęcherzycy, stąd też uznano, że dupilumab teoretycznie mógłby odgrywać rolę w terapii tej choroby autoimmunologicznej, niemniej brakuje danych piśmiennictwa potwierdzających tę teorię. Podobnie, ze względu na obecność wysokich stężeń IL-6 w surowicy chorych na pęcherzycę, część autorów sugeruje potencjalne korzyści terapeutyczne po zastosowaniu humanizowanego przeciwciała anty-IL-6 (tocilizumab).

Daclizumab

Jest to przeciwciało monoklonalne anty-CD25. W literaturze są pojedyncze opisy przypadków terapii pęcherzycy oraz pemfigoidu tym lekiem. Uznaje się, że można stosować tę terapię w przypadku chorób pęcherzowych, opornych na leczenie konwencjonalne.

NOWE TERAPIE W PEMFIGOIDZIE

Omalizumab

Omalizumab, czyli humanizowane przeciwciało w klasie IgG skierowane przeciwko IgE, jest zarejestrowany w terapii astmy oraz przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Ze względu na potwierdzenie udziału przeciwciał anty-BP180 w klasie IgE w rozwoju pemfigoidu, omalizumab został uznany za potencjalnie korzystny lek w terapii tej choroby. W piśmiennictwie znajdują się opisy przypadków wskazujących na jego skuteczność oraz dobry profil bezpieczeństwa u chorych na BP. Stosowano go w monoterapii bądź w skojarzeniu z glikokortykosteroidami. Obecnie toczy się badanie IV fazy mające na celu wykazanie skuteczności omalizumabu w BP.

Bertilimumab

Bertilimumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem skierowanym przeciwko eotaksynie-1. Wysoką ekspresję tego białka wykazano w surowicy oraz płynie pobranym z pęcherza u chorych na pemfigoid. Stąd też przeprowadzono badanie II fazy z zastosowaniem tego przeciwciała u chorych na BP. Wstępne wyniki badań są zadowalające. FDA zaliczyło bertilimumab do leków sierocych w BP.

Dimetylu fumaran

Dimetylu fumaran jest zarejestrowany do leczenia łuszczycy oraz stwardnienia rozsianego. We wstępnych badaniach zaobserwowano jego skuteczność u chorych z postacią zapalną EBA. Zainicjowano badanie kliniczne mające na celu wykazanie skuteczności tego leku u chorych na BP. EMA uznało dimetylu fumaran jako orphan drug w BP.

PODSUMOWANIE

Na podstawie przeglądu piśmiennictwa jednoznacznie stwierdza się ogromny postęp w leczeniu chorób pęcherzowych o podłożu autoimmunologicznym. Należy mieć nadzieję, że przyszłe lata przyniosą kolejne rozwiązania, charakteryzujące się wysoką efektywnością kliniczną oraz dobrym profilem bezpieczeństwa.

PIŚMIENNICTWO

1. Kridin K, Ahn C, Huang WC et al.: Treatment Update of Autoimmune Blistering Diseases. Dermatol Clin 2019; 37(2): 215-228.

2. Murrell DF, Dick S, Ahmed AR et al.: Consensus statement on definitions of disease, end points, and therapeutic response for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 1043-1046.

3. Hertl M, Jedlickova H, Karpati S et al.: Pemphigus. S2 Guideline for diagnosis and treatment – guided by the European Dermatology Forum (EDF) in cooperation with the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29: 405-414.

4. Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C et al.: First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): a prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet 2017; 389: 2031-2040.

5. Kridin K: Emerging treatment options for the management of pemphigus vulgaris. Ther Clin Risk Manag 2018; 14: 757-778.

6. Ahmed AR, Kaveri S: Reversing autoimmunity combination of rituximab and IVIg. Front Immunol 2018; 9: 1189.

7. Wang HH, Liu CW, Li YC et al.: Efficacy of rituximab for pemphigus: a systematic review and metaanalysis of different regimens. Acta Derm Venereol 2015; 95: 928-932.

8. Ahmed AR, Shetty S: A comprehensive analysis of treatment outcomes in patients with pemphigus vulgaris treated with rituximab. Autoimmun Rev 2015; 14(4): 323-331.

9. Kim JH, Kim YH, Kim MR et al.: Clinical efficacy of different doses of rituximab in the treatment of pemphigus: a retrospective study of 27 patients. Br J Dermatol 2011; 165: 646-651.

10. Gregoriou S, Giatrakou S, Theodoropoulos K et al.: Pilot study of 19 patients with severe pemphigus: prophylactic treatment with rituximab does not appear to be beneficial. Dermatology 2014; 228: 158-165.

11. Kowalewski C, Dmochowski M, Placek W et al.: Diagnostyka i leczenie pęcherzycy – konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2014; 101: 147-155.

12. Amber KT, Hertl M: An assessment of treatment history and its association with clinical outcomes and relapse in 155 pemphigus patients with response to a single cycle of rituximab. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(4).

13. Keeley JM, Bevans SL, Jaleel T et al.: Rituximab and low dose oral immune modulating treatment to maintain a sustained response in severe pemphigus patients. J Dermatolog Treat 2018; 1-6.

14. Craythorne EE, Mufti G, Duvivier AW: Rituximab used as a first-line single agent in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2011; 65(5): 1064-1065.

15. Cho YT, Lee FY, Chu CY et al.: First-line combination therapy with rituximab and corticosteroids is effective and safe for pemphigus. Acta Derm Venereol 2014; https://doi.org/10.2340/00015555-1746.

16. Ingen-Housz-Oro S, Valeyrie-Allanore L, Cosnes A et al.: First-line treatment of pemphigus vulgaris with a combination of rituximab and high-potency topical corticosteroids. JAMA Dermatol 2015; 151(2): 200-203.

17. Le Roux-Villet C, Prost-Squarcioni C, Alexandre M et al.: Rituximab for patients with refractory mucous membrane pemphigoid. Arch Dermatol 2011; 147: 843-849.

18. Maley A, Warren M, Haberman I et al.: Rituximab combined with conventional therapy versus conventional therapy alone for the treatment of mucous membrane pemphigoid (MMP). J Am Acad Dermatol 2016; 74(5): 835-840.

19. Heelan K, Walsh S, Shear NH: Treatment of mucous membrane pemphigoid with rituximab. J Am Acad Dermatol 2013; 68: 499-506.

20. Schmidt E, Seitz CS, Benoit S et al.: Rituximab in autoimmune bullous diseases: mixed responses and adverse effects. Br J Dermatol 2007; 156(2): 352-356.

21. Hall RP, Streilein RD, Hannah DL et al.: Association of serum b-cell activating factor level and proportion of memory and transitional B cells with clinical response after rituximab treatment of bullous pemphigoid patients. J Invest Dermatol 2013; 133(12): 2786-2788.

22. Taverna JA, Lerner A, Bhawan J et al.: Successful adjuvant treatment of recalcitrant mucous membrane pemphigoid with anti-CD20 antibody rituximab. J Drugs Dermatol 2007; 6(7): 731-732.

23. Wollina U, Koch A, Hansel G: Rituximab therapy of recalcitrant bullous dermatoses. J Dermatol Case Rep 2008; 2(1): 4-7.

24. Cho YT, Chu CY, Wang LF: First-line combination therapy with rituximab and corticosteroids provides a high complete remission rate in moderate-to severe bullous pemphigoid. Br J Dermatol 2015; 173(1): 302-304.

25. Bevans SL, Sami N: The use of rituximab in treatment of epidermolysis bullosa acquisita: three new cases and a review of the literature. Dermatol Ther 2018; e12726.

26. Tourte M, Brunet-Possenti F, Mignot S et al.: Pemphigoid gestationis: a successful preventive treatment by rituximab. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017.

27. Albers LN, Zone JJ, Stoff BK et al.: Rituximab treatment for recalcitrant dermatitis herpetiformis. JAMA Dermatol 2017; 153(3): 315-318.

28. Schulze J, Bader P, Henke U et al.: Severe bullous pemphigoid in an infant – successful treatment with rituximab. Pediatr Dermatol 2008; 25: 462-465.

29. Vinay K, Kanwar AJ, Sawatkar GU et al.: Successful use of rituximab in the treatment of childhood and juvenile pemphigus. J Am Acad Dermatol 2014; 71(4): 669-675.

30. Kincaid L, Weinstein M: Rituximab therapy for childhood pemphigus vulgaris. Pediatr Dermatol 2016; 33: e61-64.

31. Fuertes I, Guilabert A, Mascaro JMJ et al.: Rituximab in childhood pemphigus vulgaris: a long-term follow-up case and review of the literature. Dermatology 2010; 221(1): 13-16.

32. Connelly EA, Aber C, Kleiner G et al.: Generalized erythrodermic pemphigus foliaceus in a child and its successful response to rituximab treatment. Pediatr Dermatol 2007; 24(2): 172-176.

33. Du FH, Mills EA, Mao-Draayer Y: Next-generation anti-CD20 monoclonal antibodies in autoimmune disease treatment. Auto Immun Highlights 2017; 8(1).

34. Ellebrecht CT, Choi EJ, Allman DM et al.: Subcutaneous veltuzumab, a humanized anti-CD20 antibody, in the treatment of refractory pemphigus vulgaris. JAMA Dermatol 2014; 150: 1331-1335.

35. Bilgic A, Murrell DF: What is novel in the clinical management of pemphigus. Expert Rev Clin Pharmacol 2019; 12: 973-980.

36. Renkl A, Mockenhaupt M, Technau K et al.: A novel therapeutic option in pemphigus vulgaris: humanized monoclonal anti-CD25 antibody. Br J Dermatol 2004; 150: 1220-1222.

37. Puviani M, Marconi A, Cozzani E et al.: Fas ligand in pemphigus sera induces keratinocyte apoptosis through the activation of caspase-8. J Invest Dermatol 2003; 120: 164-167.

38. Tavakolpour S, Tavakolpour V: Interleukin 4 inhibition as a potential therapeutic in pemphigus. Cytokine 2016; 77: 189-195.

39. Tavakolpour S: Dupilumab: a revolutionary emerging drug in atopic dermatitis and its possible role in pemphigus. Dermatol Ther 2016; 29: 299.

40. Caso F, Iaccarino L, Bettio S et al.: Refractory pemphigus foliaceus and Behcet’s disease successfully treated with tocilizumab. Immunol Res 2013; 56: 390-397.

41. D’Auria L, Bonifati C, Mussi A et al.: Cytokines in the sera of patients with pemphigus vulgaris: interleukin-6 and tumour necrosis factor-alpha levels are significantly increased as compared to healthy subjects and correlate with disease activity. Eur Cytokine Netw 1997; 8: 383-387.

42. Lopez-Robles E, Avalos-Díaz E, Vega-Memije E et al.: TNFa and IL-6 are mediators in the blistering process of pemphigus. Int J Dermatol 2001; 40: 185-188.

43. Fairley JA, Baum CL, Brandt DS et al.: Pathogenicity of IgE in autoimmunity: successful treatment of bullous pemphigoid with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 704-705.

44. Dufour C, Souillet AL, Chaneliere C et al.: Successful management of severe infant bullous pemphigoid with omalizumab. Br J Dermatol 2012; 166: 1140-1142.

45. Bilgic-Temel A, Das S, Murrell DF: Successful management of bullous pemphigoid with dimethyl fumarate therapy: A case report. Int J Womens Dermatol 2019; 5(3): 179-180.

46. Wannick M, Assmann JC, Vielhauer JF et al.: The Immunometabolomic Interface Receptor Hydroxycarboxylic Acid Receptor 2 Mediates the Therapeutic Effects of Dimethyl Fumarate in Autoantibody-Induced Skin Inflammation. Front Immunol 2018; 9: 1890.