© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Recenzent: prof. dr hab. Jerzy Kwapuliński

Wydawca: Sylwia Chrabałowska, Marta Rozwadowska

Redaktor prowadzący: Barbara Nowak-Pacholczak

Redaktor merytoryczny: Zespół

Producent: Marta Kubica

Projekt okładki i stron tytułowych: Ewelina Zarosa

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2020 r., (wyd. I)

Warszawa 2020

ISBN 978-83-200-6073-7

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

WYKAZ AUTORÓW tom I–II

Dr hab. n. farm. PIOTR ADAMOWICZ

Pracownia Analiz Toksykologicznych, Zakład Toksykologii Sądowej,

Instytut Ekspertyz Sądowych im. Jana Sehna w Krakowie

Prof. dr hab. n. chem. BOGUSŁAW BUSZEWSKI

Katedra Chemii Środowiska i Bioanalityki, Wydział Chemii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu;

Interdyscyplinarne Centrum Nowoczesnych Technologii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr n. med. KRZYSZTOF CISZOWSKI

Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Prof. dr hab. n. farm. EWA FLOREK

Laboratorium Badań Środowiskowych,

Katedra i Zakład Toksykologii,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. EWA GOMÓŁKA

Pracownia Informacji Toksykologicznej i Analiz Laboratoryjnych,

Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie;

Pracownia Toksykologiczna, Zakład Diagnostyki,

Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Dr n. biol. AGNIESZKA GRZELAK

Katedra Biofizyki Molekularnej, Wydział Biologii i Ochrony Środowiska,

Uniwersytet Łódzki

Dr n. med. PIOTR HYDZIK

Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Dr n. chem. KAMIL JUROWSKI

Niezależny toksykolog, safety assessor – specjalista ds. oceny bezpieczeństwa produktów kosmetycznych, chemicznych i leków

Dr hab. n. farm. MARIA KAŁA

Wydział Promocji Zdrowia,

Krakowska Wyższa Szkoła Promocji Zdrowia

Dr hab. n. med. LUCYNA KAPKA-SKRZYPCZAK, prof. IMW

Zakład Biologii Molekularnej i Badań Translacyjnych,

Instytut Medycyny Wsi w Lublinie

Mgr JOANNA KASPRZYK

Pracownia Wysokorozdzielczej Spektrometrii Masowej,

Wydział Chemii,

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Mgr ANETA KRAKOWSKA-SIEPRAWSKA

Katedra Chemii Środowiska i Bioanalityki, Wydział Chemii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr hab. n. farm. MIROSŁAW KROŚNIAK

Zakład Bromatologii, Wydział Farmaceutyczny,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie;

Pracownia Biopierwiastków, Collegium Medicum,

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Mgr ANNA KRÓL

Katedra Chemii Środowiska i Bioanalityki, Wydział Chemii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Prof. dr hab. n. biol. MARCIN KRUSZEWSKI

Centrum Radiobiologii i Dozymetrii Biologicznej,

Instytut Chemii i Techniki Jądrowej w Warszawie;

Zakład Biologii Molekularnej i Badań Translacyjnych,

Instytut Medycyny Wsi w Lublinie

Prof. dr hab. n. biol. ANNA MAŁGORZATA LANKOFF

Centrum Radiobiologii i Dozymetrii Biologicznej,

Instytut Chemii i Techniki Jądrowej w Warszawie;

Zakład Radiobiologii i Immunologii,

Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach

Prof. dr hab. n. biol. RYSZARD LASKOWSKI

Instytut Nauk o Środowisku, Wydział Biologii,

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Dr n. chem. WOJCIECH LECHOWICZ

Pracownia Analiz Toksykologicznych, Zakład Toksykologii Sądowej,

Instytut Ekspertyz Sądowych im. Jana Sehna w Krakowie

Dr hab. n. farm. KATARZYNA MADEJ

Zespół Analiz Toksykologicznych i Farmaceutycznych,

Zakład Chemii Analitycznej, Wydział Chemii,

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Dr n. farm. MARTA NAPIERAŁA

Laboratorium Badań Środowiskowych,

Katedra i Zakład Toksykologii,

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. WOJCIECH PIEKOSZEWSKI

Zespół Analiz Toksykologicznych i Farmaceutycznych,

Pracownia Wysokorozdzielczej Spektrometrii Masowej,

Zakład Chemii Analitycznej, Wydział Chemii,

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Dr n. chem. PAWEŁ POMASTOWSKI

Katedra Chemii Środowiska i Bioanalityki, Wydział Chemii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Lek. IWONA POPIOŁEK

Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Prof. dr hab. n. wet. ANDRZEJ POSYNIAK

Państwowy Instytut Weterynaryjny – Państwowy Instytut Badawczy w Puławach

Dr n. chem. ADAM PROKOPOWICZ

Instytut Ekologii Terenów Uprzemysłowionych,

Centralne Laboratorium w Katowicach

Dr n. biol. KATARZYNA RAFIŃSKA

Katedra Chemii Środowiska i Bioanalityki, Wydział Chemii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu;

Interdyscyplinarne Centrum Nowoczesnych Technologii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Mgr AGNIESZKA ROGOWSKA

Katedra Chemii Środowiska i Bioanalityki, Wydział Chemii,

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr n. farm. ANITA RUTKOWSKA

Katedra i Zakład Toksykologii,

Wydział Farmaceutyczny,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Prof. dr hab. n. farm. MAŁGORZATA SCHLEGEL-ZAWADZKA

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Prof. dr hab. n. med. ANDRZEJ SOBCZAK

Zakład Chemii Ogólnej i Nieorganicznej, Wydział Nauk Farmaceutycznych, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr n. med. DOROTA SZPAK

Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Katedra Toksykologii i Chorób Środowiskowych,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Prof. dr hab. n. farm. MIROSŁAW SZUTOWSKI

Katedra i Zakład Toksykologii,

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. farm. MARIA WALCZAK, prof. UJ

Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny,

Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński w Krakowie;

Jagiellońskie Centrum Rozwoju Leków (JCET),

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

Dr hab. n. farm. BARTOSZ WIELGOMAS

Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny,

Gdański Uniwersytet Medyczny

Dr hab. n. chem. DARIUSZ ZUBA, prof. IES

Instytut Ekspertyz Sądowych im. Jana Sehna w Krakowie

Przedmowa

Nauka o Truciznach czyli Toxycologia nie tylko dla Medyków iest potrzebną, ale dla wszystkich stanów społeczności ludzkiey (…).

Prof. Jan Markowski

posiedzenie Towarzystwa Naukowego w Krakowie, 15 czerwca 1824 r.

Prawie 200 lat po pojawieniu się toksykologii jako samodzielnej dyscypliny naukowej na ziemiach Polski oddajemy do rąk Czytelników pierwsze wydanie Toksykologii. Książka ta w zamiarze pomysłodawców ma stanowić nowoczesny podręcznik akademicki, uwzględniający nie tylko aktualną, interdyscyplinarną i praktyczną wiedzę, lecz także współczesne nurty toksykologii, która w ostatnim czasie przeżywa prawdziwy renesans.

Wielu Czytelników może zastanawiać się, dlaczego zapadła decyzja o wydaniu niniejszej publikacji, skoro dostępny był podręcznik Toksykologia współczesna pod redakcją naukową prof. dra hab. n. farm. Witolda Seńczuka? Powodów było wiele, a najważniejsze z nich to brak odpowiednich aktualizacji treści zawartych w wymienionym podręczniku oraz brak zainteresowania ze strony prof. Seńczuka kontynuowaniem pracy nad kolejnymi wydaniami książki. Ponadto w Unii Europejskiej obserwuje się ogromny wzrost zainteresowania tematyką bezpieczeństwa różnorodnych produktów, w związku z czym konieczne jest realizowanie i sukcesywne wprowadzanie w życie rygorystycznych wymogów w zakresie oceny bezpieczeństwa takich produktów, jak leki, żywność, chemikalia czy produkty kosmetyczne.

Dlatego niezbędne stało się stworzenie nowego podręcznika, który ma zastąpić Toksykologię współczesną i w którym zostaną uwzględnione nie tylko postępy toksykologii jako dyscypliny naukowej, lecz także nowe wymogi dotyczące oceny bezpieczeństwa. Wszak dzisiaj w korporacjach i wielu firmach zamiast toksykologów szuka się często specjalistów ds. oceny bezpieczeństwa (safety assessor). Podręcznik ten jest zatem skierowany zarówno do naukowców, jak i osób pracujących w branżach, w których wymóg znajomości wybranych zagadnień z zakresu toksykologii nakładają nowe przepisy prawne.

Jako redaktorzy z entuzjazmem podjęliśmy się przygotowania niniejszego podręcznika, mając świadomość ogromu pracy i odpowiedzialności. Zaczęliśmy od starannego zaprojektowania książki jako nowoczesnego podręcznika akademickiego. Ze względu na interdyscyplinarny charakter toksykologii nauczanie tej dyscypliny jest dość skomplikowane i powinno być dostosowane do kierunku studiów. Aby studiowanie tej fascynującej i ważnej dyscypliny nie ograniczało się jedynie do kierunkowego przekazywania treści (zazwyczaj dany dział toksykologii w postaci krótkiego wykładu monograficznego), powinno być podzielone (niezależnie od kierunku) na kilka etapów, stanowiących filary gruntownego wykształcenia toksykologicznego.

Niniejszy podręcznik na potrzeby dydaktyczne podzielono na kilka części, aby można było z niego łatwiej korzystać na kolejnych etapach kształcenia.

Pierwszy tom książki zawiera części I–III. Pierwszym etapem studiów powinno być zapoznanie się z „korzeniami toksykologii” (digging at the rootst), tj. najważniejszymi wydarzeniami w historii tej dyscypliny. Następny krok to zgłębienie podstaw toksykologii ogólnej, w tym czynników wpływających na toksyczność, elementarza pojęć podstawowych, mechanizmów działania toksycznego, interakcji, toksykokinetyki oraz toksykometrii. Kolejnym etapem studiów powinno być uzyskanie wiedzy z zakresu toksykologii narządowej. Uzasadnieniem tego podejścia są słowa przypisywane Hipokratesowi: „By leczyć ciało ludzkie, konieczna jest wiedza o całości zjawisk”. Tak więc, aby zrozumieć mechanizm działania trucizn na organizm, należy zrozumieć całość zachodzących w nim procesów. W przeciwnym wypadku wiedza toksykologiczna będzie jedynie zbiorem informacji, których studiujący nie będzie umiał powiązać z funkcjonowaniem organizmu (nie dostrzeże związków przyczynowo-skutkowych).

Drugi tom podręcznika zawiera część IV (wybrane tematy z zakresu toksykologii szczegółowej) oraz V (najważniejsze działy toksykologii stosowanej). Przedostatnim etapem studiów powinno być poznanie wybranych zagadnień toksykologii szczegółowej (w zależności od kierunku studiów), tj. zagadnień dotyczących wybranych grup trucizn. Należy jednak brać pod uwagę fakt, że wraz z rozwojem toksykologii mogą się pojawiać nowe grupy substancji. Ostatnim etapem studiowania toksykologii powinno być uzyskanie wiedzy specjalistycznej, związanej z konkretną subdyscypliną toksykologii mającą znaczenie zawodowe/praktyczne (toksykologia stosowana). W przyszłości można spodziewać się nie tylko powstania nowych subdyscyplin toksykologii, lecz także spadku znaczenia niektórych z obecnie funkcjonujących dyscyplin.

Układ podręcznika będzie przydatny zarówno dla studentów, jak i wykładowców, którzy będą widzieli, jakie zagadnienia z zakresu toksykologii należy przypomnieć/wprowadzić na pierwszych wykładach. Dość szeroki zakres zagadnień umożliwia dobranie odpowiednich treści do ram czasowych wykładu i ćwiczeń.

Duży nacisk położyliśmy na elementy uatrakcyjniające przekaz, takie jak przypisy, ryciny/schematy, tabele, kombinacje tabel z rycinami oraz przykłady w ramkach. Jako redaktorzy mamy pewien niedosyt co do liczby podanych przykładów ilustrujących, ale ograniczała nas w tym zakresie objętość publikacji oraz chęć wprowadzania takich treści przez Autorów.

Zdajemy sobie również sprawę z ogromnej odpowiedzialności, jaka ciąży na nas jako redaktorach, jeśli chodzi o dobór zagadnień. Równie istotna jest wiarygodność i aktualność przedstawianych informacji, co leży w kompetencjach Autorów. Dołożyliśmy wszelkich starań, aby książka była jak najbardziej przystępna pod względem dydaktycznym, czego przykładem są liczne ryciny, oraz aby podawane informacje były zgodne z aktualnymi aktami prawnymi i najnowszymi doniesieniami literaturowymi. Jednak Czytelnik musi brać pod uwagę fakt, że rozwój toksykologii jest bardzo dynamiczny i ciągle napływają nowe informacje.

Dobór Autorów Toksykologii nie był przypadkowy – liczyły się nie tylko dorobek i doświadczenie udokumentowane publikacjami, lecz przede wszystkim profesjonalizm i zainteresowanie daną subdyscypliną toksykologii. Jest to ważne (szczególnie w przypadku tomu II), ponieważ w niektórych subdyscyplinach większe doświadczenie zdobywa się w praktyce niż w toku pracy naukowej. Skład Autorów nie jest stały i może ulec zmianie w przypadku ewentualnych kolejnych wydań książki, gdyż będzie ona wymagać zmian i aktualizacji. Zachęcamy wszystkich zainteresowanych do współpracy przy kolejnych edycjach podręcznika.

Pisanie i redagowanie tak obszernej tematycznie książki nie było łatwym zadaniem. Prace trwały bardzo długo i wymagały dużego poświęcenia, dlatego wszystkim Autorom serdecznie dziękujemy za ich trud i zaangażowanie.

Mając pełną świadomość niedoskonałości pierwszego wydania Toksykologii, będziemy wdzięczni za wszelkie uwagi i pytania od Czytelników, które można kierować na adres: kamil.jurowski@gmail.com. Zachęcamy również do śledzenia aktualności opisywanych na blogu i stronie internetowej dostępnej pod adresem: kamiljurowski.com/toksykologia.

Kamil Jurowski, Wojciech Piekoszewski

Niepołomice, Zielonki, Kraków, 1 czerwca 2019 roku

Książkę tę poświęcam mojej Żonie, Dzieciom, Rodzicom i najbliższym, którzy trwali przy mnie przez cały ten czas.

Kamil Jurowski

Książkę dedykuję swoim najbliższym.

Wojciech Piekoszewski

SPIS ROZDZIAŁÓW tomu I

CZĘŚĆ I. HISTORIA TOKSYKOLOGII

1. Geneza i źródła trucizn

2. Zarys historii toksykologii

3. Zarys historii toksykologii w Polsce

CZĘŚĆ II. TOKSYKOLOGIA OGÓLNA

4. Toksykologia jako dyscyplina naukowa. Podział toksykologii na subdyscypliny

5. Czynniki wpływające na toksyczność trucizn

6. Podstawowe pojęcia w toksykologii

7. Losy ksenobiotyków w ustroju

8. Mechanizmy działania toksycznego

9. Interakcje ksenobiotyków

10. Farmakokinetyka i toksykokinetyka

11. Toksykometria

CZĘŚĆ III. TOKSYKOLOGIA NARZĄDOWA I UKŁADOWA

12. Hepatotoksyczność – polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)

13. Toksykologia trzustki

14. Toksykologia układu oddechowego

15. Toksykologia skóry i jej przydatków

16. Neurotoksyczność

17. Toksykologia narządu wzroku – toksyczne uszkodzenia narządu wzroku

18. Toksykologia narządu słuchu i równowagi

19. Toksykologia narządu węchu i narządu smaku

20. Toksykologia krwi i układu krwiotwórczego

21. Kardiotoksyczność – toksykologia układu krążenia

22. Nefrotoksyczność

23. Toksykologia układu hormonalnego

24. Toksykologia układu mięśniowego

25. Toksykologia układu rozrodczego

26. Toksykologia układu kostno-stawowego

SPIS ROZDZIAŁÓW tomu II

CZĘŚĆ IV. TOKSYKOLOGIA SZCZEGÓŁOWA – WYBRANE ZAGADNIENIA

27. Toksykologia wybranych metali

28. Trucizny obecne w roślinach występujących w Polsce

29. Trucizny pochodzące od zwierząt występujących w Polsce

30. Trucizny grzybowe mające znaczenie w Polsce

31. Toksykologia substancji uzależniających

32. Toksykologia pestycydów

33. Bojowe środki trujące

CZĘŚĆ V. TOKSYKOLOGIA STOSOWANA

34. Toksykologia analityczna i analiza toksykologiczna

35. Toksykologia kliniczna

36. Laboratoryjna toksykologia medyczna

37. Toksykologia sądowa

38. Toksykoproteomika

39. Toksykologia i ocena bezpieczeństwa żywności i żywienia

40. Toksykologia kosmetyków i ocena bezpieczeństwa produktów kosmetycznych

41. Ekotoksykologia

42. Toksykologia środowiska

43. Nanotoksykologia

44. Toksykologia weterynaryjna

45. Toksykologiczna ocena ryzyka zdrowotnego

Spis treści

Część I. HISTORIA TOKSYKOLOGII

1. Geneza i źródła trucizn – Kamil Jurowski

1.1. Geneza trucizn

1.2. Źródła trucizn

Piśmiennictwo

2. Zarys historii toksykologii – Kamil Jurowski

2.1. Wstęp

2.2. Prehistoria

2.3. Starożytność (3000 rok p.n.e. – 90 rok n.e.)

2.4. Średniowiecze (lata 476–1453)

2.5. Renesans (XIV–XVI wiek)

2.6. Nowożytność (XVII–XVIII wiek)

2.7. Koniec milenium (XIX–XX wiek)

2.8. Współczesność (XXI wiek)

2.9. Podsumowanie

Piśmiennictwo

3. Zarys historii toksykologii w Polsce – Kamil Jurowski

3.1. Wstęp

3.2. Początki

3.3. Rozwój

3.4. Współczesność

Piśmiennictwo

Część II. TOKSYKOLOGIA OGÓLNA

4. Toksykologia jako dyscyplina naukowa. Podział toksykologii na subdyscypliny – Kamil Jurowski

4.1. Toksykologia jako dyscyplina naukowa

4.2. Podział toksykologii na subdyscypliny

Piśmiennictwo

5. Czynniki wpływające na toksyczność trucizn – Kamil Jurowski

5.1. Wstęp

5.2. Budowa i właściwości trucizny (fizyczne i chemiczne) a jej toksyczność

5.2.1. Wpływ budowy trucizny na jej toksyczność

5.2.2. Wpływ właściwości fizycznych i chemicznych trucizny na jej toksyczność

5.3. Aspekty biologiczne wpływające na toksyczność trucizn

5.3.1. Wpływ wieku na działanie trucizn

5.3.2. Wpływ płci na działanie trucizn

5.3.3. Wpływ stanu zdrowia i stanów fizjologicznych na działanie trucizn

5.3.4. Wpływ diety na działanie trucizn

5.3.5. Wpływ biorytmów na działanie trucizn

5.3.6. Wpływ indywidualnej zmienności wrażliwości na działanie trucizn

5.3.7. Wpływ różnic gatunkowych na działanie trucizn

5.4. Czynniki środowiskowe mające wpływ na toksyczność trucizn

Piśmiennictwo

6. Podstawowe pojęcia w toksykologii – Kamil Jurowski

6.1. Trucizny, leki i ksenobiotyki

6.2. Zatrucia i ich rodzaje

6.3. Dawki

6.4. Ocena narażenia na ksenobiotyki

6.5. Efekty działania ksenobiotyków

Piśmiennictwo

7. Losy ksenobiotyków w ustroju – Kamil Jurowski, Mirosław Szutowski, Wojciech Piekoszewski

7.1. Wstęp – Kamil Jurowski

7.2. Wchłanianie ksenobiotyków – Kamil Jurowski

7.2.1. Informacje wstępne

7.2.2. Przenikanie ksenobiotyków przez błony biologiczne

7.2.3. Drogi wchłaniania

7.3. Dystrybucja ksenobiotyków – Kamil Jurowski

7.3.1. Informacje wstępne

7.3.2. Pozorna objętość dystrybucji

7.3.3. Przenikanie przez bariery wewnątrzustrojowe

7.3.4. Wiązanie ksenobiotyków przez białka

7.4. Biotransformacja ksenobiotyków – Mirosław Szutowski

7.4.1. Informacje wstępne

7.4.2. Reakcje I fazy

7.4.3. Reakcje II fazy

7.4.4. Reakcje III fazy

7.5. Kumulacja i wydalanie ksenobiotyków – Wojciech Piekoszewski

7.5.1. Kumulacja ksenobiotyków

7.5.2. Wydalanie ksenobiotyków

Piśmiennictwo

8. Mechanizmy działania toksycznego – Kamil Jurowski, Wojciech Piekoszewski, Lucyna Kapka-Skrzypczak

8.1. Wstęp – Kamil Jurowski

8.2. (Bio)fizyczne mechanizmy działania toksycznego – Kamil Jurowski

8.3. Chemiczne mechanizmy działania toksycznego

8.3.1. Informacje wstępne – Kamil Jurowski

8.3.2. Mechanizmy działania toksycznego związane z niedotlenieniem tkanek lub nieprawidłowym wykorzystaniem energii spalania – Kamil Jurowski

8.3.3. Mechanizmy działania toksycznego związane z działaniem enzymów – Kamil Jurowski

8.3.4. Mechanizmy działania toksycznego związane z przewodzeniem bodźców w układzie nerwowym – Kamil Jurowski

8.3.5. Mechanizmy działania toksycznego związane z działaniem toksycznym rodników – Kamil Jurowski

8.3.6. Mechanizmy działania toksycznego związane z tworzeniem wiązań kowalencyjnych przez aktywne metabolity – Wojciech Piekoszewski

8.3.7. Mechanizmy działania toksycznego związane z kancerogenezą chemiczną – Lucyna Kapka-Skrzypczak

8.3.8. Mechanizmy działania toksycznego związane z układem immunologicznym – Wojciech Piekoszewski

Piśmiennictwo

9. Interakcje ksenobiotyków – Wojciech Piekoszewski, Ewa Florek, Marta Napierała

9.1. Podstawowe pojęcia – Wojciech Piekoszewski, Ewa Florek

9.1.1. Interakcje farmakokinetyczne

9.1.2. Interakcje farmakodynamiczne

9.2. Interakcje leków z alkoholem – Wojciech Piekoszewski, Ewa Florek

9.2.1. Interakcje farmakokinetyczne

9.2.2. Interakcje farmakodynamiczne

9.2.3. Okazjonalne picie alkoholu i przyjmowanie leków sprzedawanych bez recepty (OTC) oraz preparatów roślinnych

9.3. Interakcje leków z dymem tytoniowym – Ewa Florek, Marta Napierała, Wojciech Piekoszewski

9.3.1. Mechanizmy interakcji leków z dymem tytoniowym

9.4. Interakcje żywność–leki (wpływ żywności/diety na lek) – Wojciech Piekoszewski, Ewa Florek

9.4.1. Interakcje status odżywiania–lek

9.4.2. Interakcje żywność i składniki żywności–lek

9.4.3. Interakcje suplementy żywności–lek

Piśmiennictwo

10. Farmakokinetyka i toksykokinetyka – Maria Walczak

10.1. Wstęp

10.2. Podstawowe zasady toksykokinetyki

10.2.1. Toksykokinetyka kompartmentowa

10.2.2. Toksykokinetyka nieliniowa

10.2.3. Kumulacja ksenobiotyku w efekcie ciągłego jednorazowego lub powtarzanego narażenia

10.3. Toksykokinetyka w ocenie bezpieczeństwa

10.4. Projektowanie badania

10.4.1. Ocena parametrów toksykokinetycznych oraz częstotliwość pobierania próbek materiału do badań

10.5. Toksykokinetyka oparta na fizjologii

Piśmiennictwo

11. Toksykometria – Maria Walczak, Kamil Jurowski

11.1. Wstęp

11.2. Cel, kierunki, zakres i kryteria badań toksykometrycznych

11.2.1. Cel badań toksykometrycznych

11.2.2. Kierunki i zakres badań toksykometrycznych

11.2.3. Kryteria decydujące o podjęciu badań toksykometrycznych

11.3. Klasy toksyczności

11.3.1. Toksyczność ostra

11.3.2. Ocena miejscowego działania drażniącego/żrącego na skórę

11.3.3. Ocena miejscowego działania drażniącego/żrącego na oczy

11.3.4. Ocena działania uczulającego na skórę

11.3.5. Toksyczność krótkoterminowa (podostra)

11.3.6. Toksyczność podprzewlekła

11.3.7. Toksyczność przewlekła

11.3.8. Teratogenność i embriotoksyczność

11.3.9. Genotoksyczność

11.3.10. Kancerogenność

11.3.11. Fosfolipidoza

11.3.12. Hepatotoksyczność

11.4. Badania toksykometryczne na zwierzętach

11.5. Klasyfikacja substancji

11.6. Maksymalna zalecana dzienna dawka oraz maksymalna zalecana dawka terapeutyczna

11.7. Założenia alternatywnych metod oceny toksyczności

11.8. Wytyczne OECD dotyczące badań substancji chemicznych

11.9. Nowe strategie w badaniach toksykometrycznych

11.10. Substancje wymagające badań toksykometrycznych

Piśmiennictwo

Część III. TOKSYKOLOGIA NARZĄDOWA I UKŁADOWA

12. Hepatotoksyczność – polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) – Piotr Hydzik

12.1. Wstęp

12.2. Patogeneza DILI

12.3. Diagnostyka hepatotoksyczności

12.4. Prewencja DILI

Piśmiennictwo

13. Toksykologia trzustki – Piotr Hydzik

13.1. Rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki (OZT)

13.2. Etiologia OZT

13.3. Warunki rozpoznania polekowego OZT

13.4. Triage i postępowanie lecznicze

13.5. Leczenie żywieniowe

13.6. Leczenie zabiegowe

13.7. Przebieg OZT i rokowanie

Piśmiennictwo

14. Toksykologia układu oddechowego – Piotr Hydzik

14.1. Wstęp

14.2. Niewydolność kompartmentu mechanicznego

14.2.1. Hipowentylacja związana z obturacją drzewa oskrzelowego

14.2.2. Hipowentylacja związana z narażeniem na ksenobiotyki obniżające lub zwiększające napięcie mięśni oddechowych

14.2.3. Niewydolność kompartmentu płucnego

14.3. Uszkodzenie płuc indukowane lekami

Piśmiennictwo

15. Toksykologia skóry i jej przydatków – Kamil Jurowski

15.1. Budowa oraz znaczenie skóry i jej przydatków

15.2. Mechanizmy wchłaniania dermalnego

15.2.1. Transport transepidermalny

15.2.2. Transport transfolikularny

15.3. Biotransformacja ksenobiotyków w skórze

15.3.1. Enzymy obecne w skórze biorące udział w reakcjach I fazy biotransformacji

15.3.2. Enzymy obecne w skórze biorące udział w reakcjach II fazy biotransformacji

Piśmiennictwo

16. Neurotoksyczność – Krzysztof Ciszowski

16.1. Wstęp

16.2. Wpływ ksenobiotyków na pobudliwość i przewodnictwo neuronów

16.3. Wpływ ksenobiotyków na transport pęcherzykowy i wychwyt zwrotny neuroprzekaźników

16.4. Wpływ ksenobiotyków na przekaźnictwo synaptyczne

16.5. Demielinizacja i uszkodzenie strukturalne neuronów

16.6. Ekscytotoksyczność

16.7. Mechanizmy neuroprotekcyjne układu nerwowego

16.8. Czynniki wpływające na neurotoksyczność ksenobiotyków

16.9. Zaburzenia neurologiczne wywoływane przez ksenobiotyki

16.9.1. Zaburzenia świadomości

16.9.2. Drgawki

16.9.3. Zaburzenia nastroju i psychozy

16.9.4. Zaburzenia ruchowe i napięcia mięśniowego

16.9.5. Parkinsonizm

Piśmiennictwo

17. Toksykologia narządu wzroku – toksyczne uszkodzenia narządu wzroku – Krzysztof Ciszowski

17.1. Wstęp

17.2. Objawy uszkodzenia narządu wzroku przez ksenobiotyki

17.2.1. Ślepota

17.2.2. Wpływ ksenobiotyków na szerokość źrenic

17.2.3. Zaburzenia ruchów gałek ocznych

17.2.4. Nieprawidłowości w badaniu dna oka

17.2.5. Zaburzenia ostrości wzroku i percepcji kolorów

17.3. Toksyczna neuropatia nerwu wzrokowego

17.4. Uszkodzenia narządu wzroku w przewlekłych zatruciach ksenobiotykami

17.4.1. Efekty systemowe leków okulistycznych

17.5. Oparzenia gałki ocznej

Piśmiennictwo

18. Toksykologia narządu słuchu i równowagi – Krzysztof Ciszowski

18.1. Wstęp

18.2. Uszkodzenie narządu słuchu i równowagi przez ksenobiotyki

18.2.1. Czynniki wywołujące

18.2.2. Czynniki ryzyka polekowych uszkodzeń słuchu

18.2.3. Mechanizmy uszkodzenia słuchu

18.2.4. Uszkodzenie słuchu spowodowane przez aminoglikozydy

18.2.5. Szumy uszne wywołane przez ksenobiotyki

Piśmiennictwo

19. Toksykologia narządu węchu i narządu smaku – Krzysztof Ciszowski

19.1. Toksykologia narządu węchu

19.1.1. Informacje wstępne

19.1.2. Nazewnictwo zaburzeń węchu

19.1.3. Ksenobiotyki wywołujące zaburzenia powonienia

19.2. Toksyczne uszkodzenia narządu smaku

19.2.1. Informacje wstępne

19.2.2. Nazewnictwo zaburzeń smaku

19.2.3. Ksenobiotyki wywołujące zaburzenia smaku

Piśmiennictwo

20. Toksykologia krwi i układu krwiotwórczego – Krzysztof Ciszowski

20.1. Wstęp

20.2. Toksyczne uszkodzenia układu krwiotwórczego

20.3. Toksyczne uszkodzenia układu czerwonokrwinkowego

20.4. Toksyczne uszkodzenia układu białokrwinkowego

20.5. Toksyczne uszkodzenia płytek krwi

20.6. Toksyczne zaburzenia krzepnięcia

Piśmiennictwo

21. Kardiotoksyczność – toksykologia układu krążenia – Dorota Szpak

21.1. Wstęp

21.2. Zaburzenia rytmu serca

21.2.1. Tachydysrytmie

21.2.2. Ksenobiotyki upośledzające kurczliwość mięśnia sercowego i powodujące kardiomiopatię rozstrzeniową

21.2.3. Ksenobiotyki wywołujące hipo- i hipertensję

Piśmiennictwo

22. Nefrotoksyczność – Piotr Hydzik

22.1. Wstęp

22.2. Zaburzenia hemodynamiki kłębuszkowej

22.3. Zapalenie kłębuszków nerkowych

22.4. Uszkodzenie kanalików nerkowych

22.5. Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek indukowane lekami

22.6. Przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek

22.7. Nefropatia obturacyjna w wyniku krystalizacji ksenobiotyku

22.8. Pozanerkowe działanie ksenobiotyku prowadzące do zaburzeń opróżniania pęcherza moczowego

22.9. Rabdomioliza

22.10. Mikroangiopatia zakrzepowa

22.11. Ostra niewydolność nerek

Piśmiennictwo

23. Toksykologia układu hormonalnego – Krzysztof Ciszowski

23.1. Wstęp

23.2. Toksyczne uszkodzenia układu podwzgórzowo-przysadkowego

23.3. Toksyczne uszkodzenia szyszynki

23.4. Toksyczne uszkodzenia tarczycy

23.5. Toksyczne uszkodzenia przytarczyc

23.6. Toksyczne uszkodzeniA grasicy

23.7. Toksyczne uszkodzeniA endokrynnej części trzustki

23.8. Toksyczne uszkodzenia kory nadnerczy

23.9. Toksyczne uszkodzenia rdzenia nadnerczy

23.10. Toksyczne uszkodzenia gonad

Piśmiennictwo

24. Toksykologia układu mięśniowego – Krzysztof Ciszowski

24.1. Wstęp

24.2. Miopatie toksyczne i polekowe

24.2.1. Miopatie martwicze

24.2.2. Miopatie amfifilowe

24.2.3. Miopatie antymikrotubularne

24.2.4. Miopatie mitochondrialne

24.2.5. Miopatie zapalne

24.2.6. Miopatia posteroidowa

24.2.7. Miopatie hipokaliemiczne

24.2.8. Miopatie o nieznanym mechanizmie

24.3. Hipertermia złośliwa

24.4. Rabdomioliza

Piśmiennictwo

25. Toksykologia układu rozrodczego – Iwona Popiołek

25.1. Wstęp

25.2. Płodność męska

25.3. Płodność żeńska

Piśmiennictwo

26. Toksykologia układu kostno-stawowego – Dorota Szpak

26.1. Wstęp

26.2. Biochemiczne markery zmian kostnych

26.3. Radiografia i densytometria

26.4. Czynniki środowiskowe i dieta

26.5. Mikroflora jelitowa

26.6. Witamina D

26.7. Alkohol

26.8. Wpływ leków i leczenia na układ kostno-stawowy

26.8.1. Tiazolidynediony

26.8.2. Terapia onkologiczna

26.8.3. Radioterapia

26.8.4. Glikokortykosteroidy

26.8.5. Inhibitory pompy protonowej

26.8.6. Leki przeciwdrgawkowe

26.8.7. Antykoagulanty

26.8.8. Chemioterapeutyki

26.8.9. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

26.8.10. Leki antypsychotyczne

26.9. Metale i ich związki

26.9.1. Kadm

26.9.2. Ołów

26.9.3. Nikiel

26.9.4. Chrom

26.9.5. Glin

26.9.6. Żelazo

Piśmiennictwo

O Autorach

Przypisy

I HISTORIA TOKSYKOLOGII

Kamil Jurowski 1 Geneza i źródła trucizn

1.1. Geneza trucizn

Nie ulega wątpliwości, że trucizny towarzyszyły ludziom od zarania dziejów. Jak jednak wyglądała sytuacja przed pojawieniem się ludzi na Ziemi? Podejście ewolucyjne bardzo ułatwia zrozumienie genezy trucizn. Zgodnie z teorią ewolucji 4,5 mld lat temu pierwsze organizmy żywe pozyskiwały energię beztlenowo – podobnie jak wiele współczesnych bakterii. Przyjmuje się, że w tamtym okresie trucizny powstały jako wtórne metabolity procesów życiowych (grupa związków organicznych, które nie są bezpośrednio niezbędne do wzrostu i rozwoju organizmu) i że wczesne bakterie fotosyntetyczne produkowały duże ilości tlenu (O_2), który był wówczas bezużyteczny. Znacznie później (około 2,7 mld lat temu) pojawiły się jednokomórkowe sinice, produkujące na drodze fotosyntezy tlen, który trafiał do atmosfery. Jednak po upływie około 300 mln lat ilość tlenu w atmosferze była tak duża, że stanowiło to śmiertelne zagrożenie dla organizmów beztlenowych. Ze względu swoje właściwości tlen doprowadził do masowego wymierania organizmów jednokomórkowych – zjawisko to zapisało się w historii Ziemi jako tzw. katastrofa tlenowa (okres paleoproterozoiku, 2,4–2,0 mld lat temu). Nastąpił wówczas wielki kryzys ekologiczny, gdyż tlen spowodował prawdopodobnie jedno z pierwszych masowych wymierań. Jednak w związku z tym powstały nowe warunki dla organizmów żywych korzystających z energii zawartej w materii organicznej, tj. wykorzystujących oddychanie tlenowe. Dlatego można założyć, że to właśnie tlen, który jest niezbędny do życia, stanowił pierwszą truciznę.

A co z innymi truciznami? Z dużym prawdopodobieństwem można przyjąć, że powstały one na skutek sprzężenia zwrotnego w układzie drapieżnik–ofiara. Było to tzw. zjawisko koewolucji, tj. współzależnej ewolucji co najmniej dwóch gatunków, w których zachodzi stopniowe dostosowywanie się do pozostałych. Dobrym jego przykładem są bakterie wydzielające różne trucizny, a dokładnie toksyny[1], głównie w celu walki o zasoby oraz adaptację środowiska do własnych potrzeb. Innym przykładem mogą być trucizny obecne w różnych częściach roślin[2], które służą zarówno do obrony przed pasożytami, jak i przed zniszczeniem (zjadaniem). W 2016 roku George Poinar odkrył nowy gatunek rośliny kwiatowej – Strychnos electri, zawierającej strychninę, której fragmenty zachowały się w bursztynie liczącym około 15 mln lat. Nietrudno również o przykłady trucizn zawartych w grzybach[3], wytwarzanych przez zwierzęta[4] lub obecnych w różnych częściach ich ciała[5], produkowanych zwłaszcza jako obrona przed drapieżnikami oraz „broń” używana podczas polowania przez drapieżniki. Wszystkie wspomniane przykłady trucizn wytwarzanych przez organizmy żywe stanowią dowód na koewolucję układu drapieżnik–ofiara.

W jakim celu pojawiły się trucizny? Analizując wcześniej wspomniane przykłady, można dojść do wniosku, że obecność trucizn w organizmach żywych była związana z: (1) bierną obroną (działanie odstraszające); (2) zdobywaniem ofiary lub (3) czynną obroną.

Toksykologia w ujęciu ewolucyjnym – zjawisko mimikry

Mimikra (w najogólniejszym znaczeniu) to zjawisko polegające na przystosowaniu ochronnym zwierząt, czyli upodabnianiu się zwierząt bezbronnych do zwierząt zdolnych do obrony lub upodabnianiu się do siebie różnych gatunków zwierząt zdolnych do obrony przez przybranie ich kształtu, barwy, zachowania lub innych cech (tzw. mimikra batesowska). W ewolucyjnym kontekście toksykologii można przywołać kilka dobrze udokumentowanych przykładów:

1. Niejadowity wąż – lancetogłów mleczny (wąż królewski, wąż królewski mleczny, Lampropeltis triangulum) przypomina wyglądem jadowitą koralówkę arlekin (wąż koralowy arlekin, Micrurus fulvius).

2. Niejadowity owad z rzędu motyli – przeziernik osowiec (Sesia apiformis, Aegeria apiformis) oraz owady z rzędu muchówek – bzygowate (bzygi, Syrphidae) przypominają wyglądem jadowitą osę pospolitą (Vespula vulgaris).

3. Niejadowity gatunek płaza bezogonowego – Allobates zaparo przypomina wyglądem jadowitą żabę z Ekwadoru (Ameerega bilinguis).

1.2. Źródła trucizn

W poprzednim podrozdziale omówiono genezę trucizn z uwzględnieniem podejścia ewolucyjnego. Warto również dokonać przeglądu aktualnych źródeł trucizn (rycina 1.1). Trucizny można podzielić na dwie podstawowe grupy:

1. Trucizny naturalne, tj. otrzymane ze źródeł naturalnych.

2. Trucizny syntetyczne, tj. otrzymane w sposób sztuczny.

Podziału trucizn pochodzenia naturalnego na trucizny zwierzęce, roślinne i mineralne dokonał grecki lekarz Dioskurydes Pedanios (I wiek n.e.). Podział ten był w użytku przez około 1500 lat. Obecnie dodatkowo uwzględnia się w nim trucizny pochodzenia bakteryjnego (jady bakteryjne) oraz trucizny grzybów (trucizny grzybowe i mykotoksyny).

Bakterie mogą wytwarzać toksyny bakteryjne, czyli jady bakteryjne. Przykładem takiej toksyny jest jedna z najsilniejszych znanych trucizn – jad kiełbasiany (toksyna botulinowa, botulinotoksyna, botulina, BTX, łac. botulus – kiełbasa), wytwarzany przez bezwzględnie beztlenowe laseczki o nazwie gatunkowej Clostridium botulinum oraz przez nielicznych innych przedstawicieli rodzaju Clostridium.

Kolejnym źródłem trucizn obecnych w naturze są grzyby. Na tym etapie podręcznika można zastosować tradycyjny ich podział[6] na trucizny grzybowe oraz mykotoksyny (mikotoksyny). Trucizny grzybowe występują w grzybach (np. α-amanityna w muchomorze sromotnikowym), a mykotoksyny (gr. mykes {μύκής} – grzyby) są truciznami wytwarzanymi przez niektóre gatunki grzybów niższych (pleśni) z rodzajów: Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Rhizoctonia, Claviceps i Stachybotrys.

Rycina 1.1.

Aktualne źródła trucizn.

Źródłem wielu trucizn pochodzenia naturalnego są rośliny. Trujące mogą być konkretne części roślin. Do bardzo niebezpiecznych nasion można zaliczyć np. nasiona rącznika pospolitego (Ricinus communis L.), które zawierają rycynę. Jeśli chodzi o trucizny obecne w liściach, ciekawym przykładem są liście krasnodrzewu (koki) (krzew kokainowy, Erythroxylum coca Lam.), obfitujące w kokainę (stosowane przez południowoamerykańskich Indian jako używka). Przykładem roślin posiadających trujące bulwy jest maniok jadalny (gorzki) (Manihot esculenta Crantz) – w bulwach manioku występują duże ilości glikozydów cyjanogennych, które łatwo przechodzą w silnie trujący cyjanowodór.

Przyjmuje się, że niektóre zwierzęta również mogą wytwarzać swoiste toksyny, czyli zootoksyny (złożone wydzieliny zwierzęce, w których substancja czynna nie jest zazwyczaj zdefiniowana). Zwierzęta takie można podzielić na: jadowite, trujące i niebezpieczne. W pierwszym przypadku mamy do czynienia ze zwierzętami wytwarzającymi jady; w Polsce jedynym jadowitym zwierzęciem jest żmija zygzakowata (Vipera berus).

Zwierzęta trujące (toksyczne) nie wytwarzają jadu wprowadzanego do ciała ofiary za pomocą wyspecjalizowanych aparatów jadowych – trucizny znajdują się w różnych częściach ich ciała. Przykładem takich zwierząt są niektóre ryby rozdymkokształtne, zawierające tetradotoksynę, która prawdopodobnie jest wytwarzana przez bakterie, ale przechowywana przez te ryby w gonadach, wątrobie i ikrze.

Z kolei zwierzęta niebezpieczne produkują substancje niebezpieczne, ale niebędące stricte truciznami. Przykładem takiego zwierzęcia może być skunks zwyczajny, wytwarzający substancję o ostrym i bardzo nieprzyjemnym zapachu, zawierającą głównie tiole i sulfidy.

Ostatnią grupą źródeł trucizn pochodzenia naturalnego są minerały, jednak dość często są one niesłusznie bagatelizowane. O powadze sytuacji może świadczyć np. występowanie już od 40 lat problemów z wodą pitną w Bangladeszu, gdzie stężenie arsenu pochodzenia mineralnego w wodzie przekracza wielokrotnie dopuszczalne poziomy. Szacuje się, że się, że 35–77 mln mieszkańców Bangladeszu jest narażonych na ciągłe używanie wody skażonej tym toksycznym pierwiastkiem.

Głównym źródłem trucizn otrzymanych w sposób sztuczny (trucizn syntetycznych) jest sam człowiek. Często pokutuje mylne przekonanie, że to „chemia truje”, a przecież do wytwarzania trucizn pochodzenia syntetycznego doprowadziła nierozważna działalność ludzi. Nie chemia, lecz człowiek zanieczyszcza środowisko, i to człowiek powinien środowisko ratować.

Piśmiennictwo

1. Levchenko V.F., Kazansky A.B., Sabirov M.A., Semenova E.M.: Early biosphere: Origin and evolution. [W:] The Biosphere (red. N. Ishwaran). IntechOpen, 2012.

2. Lomonte B., Rey-Suárez P., Fernández J. i wsp.: Venoms of Micrurus coral snakes: Evolutionary trends in compositional patterns emerging from proteomic analyses. Toxicon. 2016; 122: 7–25.

3. Timbrell J.: Paradoks trucizn – substancje chemiczne przyjazne i wrogie. Wydawnictwo Naukowo-Techniczne, Warszawa 2008.

4. Winslow R.M.: Oxygen: the poison is in the dose. Transfusion. 2013; 53(2): 424–437.

Kamil Jurowski 2 Zarys historii toksykologii

2.1. Wstęp

Trucizny towarzyszyły ludziom od zarania dziejów. Chociaż minęły tysiące lat od epoki, gdy używano zatrutych strzał, do czasów współczesnych, gdy są stosowane środki paraliżujące typu nowiczok, to nie ulega wątpliwości, że wiedza na temat trucizn była, jest i będzie bardzo potrzebna. Toksykologia, ze względu na swój interdyscyplinarnych charakter, jest atrakcyjną gałęzią nauki, która jak niewiele innych dyscyplin rozwijała się na przestrzeni lat bardzo dynamicznie, z uwzględnieniem badań dotyczących: niebezpieczeństw (szkód biologicznych, zagrożeń, ryzyka) związanych z działaniem substancji chemicznych (trucizn) na organizmy żywe i ekosystemy, mechanizmów działania toksycznego, a także sposobów zapobiegania, rozpoznawania i leczenia zatruć oraz identyfikacji i oznaczania trucizn. Niestety na kartach historii zapisał się nie tylko rozwój toksykologii jako dyscypliny naukowej, lecz także wielu trucicieli oraz nierzadko tragiczne w skutkach wypadki i katastrofy.

Poniżej przedstawiono krótko najważniejsze wydarzenia historyczne związane z rozwojem toksykologii. W celu zapewnienia lepszej czytelności dokonano podziału[7] na: prehistorię, starożytność (około 3000 rok p.n.e. – 90 rok n.e.), średniowiecze (lata 476–1453), renesans (XIV–XVI wiek), nowożytność (XVII–XVIII wiek), koniec milenium (XIX–XX wiek) oraz współczesność (XXI wiek). W tabeli 2.1 zestawiono kamienie milowe w rozwoju toksykologii. Przedstawione fakty historyczne zostały opisane w sposób syntetyczny, a zainteresowanych tematem Czytelników odsyłam do opracowań szczegółowych[8].

Tabela 2.1.

Najważniejsze wydarzenia w historii toksykologii

Okres

Lata

Kamień milowy

Prehistoria

Około 24 tys. lat p.n.e.

Afrykańscy myśliwi stosowali trujące strzały nasączone rycyną

Około 18 tys. lat p.n.e.

Masajowie stosowali trujące strzały nasączone strofantyną

?

Prehistoryczne ludy europejskie stosowały do odurzania się mak i jego pochodne (sok z makówki)

Starożytność

Około 2670 lat p.n.e.

Shen Nung (Shennon) – mityczny cesarz chiński, ojciec chińskiej medycyny, według wierzeń miał testować setki substancji leczniczych i toksycznych na własnym organizmie

Około 1500 lat p.n.e.

Powstaje papirus Ebersa – staroegipski dokument zawierający opis leków i trucizn, zakupiony przez niemieckiego egiptologa Georga Ebersa w 1873 roku

Około 850 lat p.n.e.

Homer – ojciec poezji epickiej opisał w Iliadzie i Odysei trujące strzały

470–399 rok p.n.e.

W tych latach żył Sokrates – filozof starożytnej Grecji; został skazany na karę śmierci przez wypicie „trucizny państwa”, stanowiącej prawdopodobnie trujący wyciąg (ekstrakt) z cykuty lub ze szczwoła plamistego

460–377 rok p.n.e.

W tych latach żył Hipokrates – grecki medyk, uznawany za „ojca medycyny”; jego naczelną zasadą było nieszkodzenie choremu (łac. primum non nocere – po pierwsze nie szkodzić)

131–63 rok p.n.e.

W tych latach żył Mitrydates VI Eupator – król Pontu; jego obsesją było poszukiwanie uniwersalnego antidotum (mithridatum) – odtrutki uzdrawiającej po podaniu jakiejkolwiek trucizny

Starożytność

82 rok p.n.e.

Powstaje Lex Cornelia de sicariis et veneficiis – ustawa Korneliusza Sulli przeciwko nożownikom i trucicielom w starożytnym Rzymie

69–30 rok p.n.e.

W tych latach żyła Kleopatra (Kleopatra VII) – królowa starożytnego Egiptu; w obawie o swój los postanowiła umrzeć, popełniając samobójstwo przy użyciu jadu kobry; ponadto często testowała różne trucizny na więźniach i biednych ludziach

40 rok n.e. – połowa V wieku

W tych latach żył Pedanius Dioskurydes – grecki lekarz botanik i farmaceuta, który mieszkał i pracował w Rzymie w czasach cesarza Nerona; autor dzieła zawierającego opis ziół De Materia Medica, które było w użyciu do XVII wieku, funkcjonując jako prekursor późniejszej farmakopei

Średniowiecze

994 rok

Ogień świętego Antoniego – w Akwitanii zmarło około 40 tys. ludzi na skutek zatrucia sporyszem (alkaloidami produkowanymi przez buławinkę czerwoną)

1135–1204

W tych latach żył Majmonides – żydowski filozof i lekarz; opracował traktat o truciznach i odtrutkach

1193–1280

W tych latach żył Albert Wielki – teolog i dominikanin zajmujący się alchemią; prawdopodobnie po raz pierwszy wyizolował arsen (w 1250 roku)

1250–1315

W tych latach żył Pietro d’Abano – włoski lekarz i filozof, autor dzieła dotyczącego jadów De venetis eorumque remedis

Renesans

1452–1519

W tych latach żył Leonardo da Vinci; przeprowadził pierwsze udokumentowane doświadczenia na zwierzętach związane z kumulacją trucizn

1455–1458

Rodzina Borgiów stosowała truciznę zwaną cantarella, której głównym składnikiem był arszenik, czyli tlenek arsenu(III), As_2O_3

1534 rok

Zmarł Papież Klemens VII – prawdopodobnie na skutek otrucia muchomorem sromotnikowym

1493–1541

W tych latach żył Paracelsus – szwedzki lekarz i przyrodnik; jako pierwszy zdefiniował truciznę: „Cóż jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że dana substancja nie jest trucizną”

1519–1589

W tych latach żyła Katarzyna Medycejska – królowa Francji; badała działanie trucizn na więźniach i biednych ludziach; prawdopodobnie przechowywała truciznę w specjalnym pierścieniu noszonym na palcu

Nowożytność

Około 1659 roku

Hieronima Spara – włoska wróżka, sprzedawała zawierający arszenik „eliksir śmierci” zamożnym kobietom, które chciały śmiertelnie otruć swoich mężów

1640–1680

W tych latach żyła Madame La Voisin – francuska trucicielka i wróżbitka, organizatorka satanistycznych czarnych mszy; została skazana na karę śmierci (w 1680 roku) za udowodnione zbrodnie przy użyciu trucizn

1635–1719

W tych latach żyła Teofania di Adamo – włoska trucicielka; opracowała truciznę aqua toffana, prawdopodobnie składającą się z arszeniku z dodatkiem chlorku rtęci(II) oraz atropiny; trucizna ta była bardzo często stosowana w XVII wieku we Włoszech do „rozwiązywania sporów rodzinnych”

1701 rok

John Jones – brytyjski lekarz, napisał The Mysteries of Opium Reveal’d

1702 rok

Richard Meade – brytyjski lekarz, napisał A Mechanical Account of Poisons

1742–1786

W tych latach żył Carl Wilhelm Scheele – szwedzki aptekarz i chemik; odkrył tlen, bar, chlor, mangan i cyjanowodór

1714–1788

W tych latach żył Percivall Pott – brytyjski chirurg; opisał raka moszny jako chorobę zawodową kominiarzy, spowodowaną ekspozycją na smołę węglową

1730–1805

W tych latach żył Felice Fontana – włoski fizjolog i chemik; badał działanie jadu na organizmy, odkrył mechanizm hemotoksyczności, zbadał i opisał mechanizm działania kurary oraz zdefiniował neurotoksyczność

1783–1855

W tych latach żył François Magendie – wybitny fizjolog francuski nazywany ojcem farmakologii eksperymentalnej; badał działanie strychniny i cyjanowodoru

1786 rok

Thomas Fowler opracował płyn Fowlera (Liquor Kalii arsenicosi) – roztwór arszeniku oraz wodorowęglanu potasu, który był powszechnie stosowany w lecznictwie do 1936 roku

1741–1821

W tych latach żył Pierre Ordinaire – francuski lekarz; opracował absynt, wysokoprocentowy napój alkoholowy otrzymywany w procesie ekstrakcji różnego rodzaju ziół (zawiera tujon)

1797–1882

W tych latach żył Robert Christison – brytyjski toksykolog; w 1829 roku napisał Treatise on Poisons

Koniec milenium

1803 rok

Friedrich Sertürner – niemiecki farmaceuta, odkrył morfinę

1813 rok

Mathieu Orfila – hiszpański lekarz, opublikował Traité Des Poisons (Traktat o truciznach), dając naukowe podwaliny toksykologii; uznawany za ojca współczesnej toksykologii

1840

James Marsh – brytyjski chemik, opracował metodę wykrywania i oznaczania niewielkich ilości arsenu w materiale biologicznym (tzw. próba Marsha)

1813–1878

W tych latach żył Claude Bernard – francuski lekarz i fizjolog; badał działanie tlenku węgla(II) oraz kurary

1826–1897

W tych latach żył Theodore G. Wormley – amerykański toksykolog; napisał pierwszy w USA podręcznik dotyczący trucizn Microchemistry of Poisons.

1855

Friedrich Gaedcke – niemiecki chemik, wyizolował po raz pierwszy kokainę z liści koki

1850–1929

W tych latach żył Louis Lewin – niemiecki farmakolog; badał i klasyfikował rośliny halucynogenne, alkohole i inne substancje psychoaktywne

1910 rok

Choroba itai-itai – masowe zatrucia kadmem w Japonii na skutek uwalniania znaczących ilości tego pierwiastka w wyniku działań górniczych

1914–1918

I wojna światowa – użycie broni chemicznej (m.in. chloru)

1925 rok

Protokół genewski – układ międzynarodowy o zakazie używania podczas wojny gazów toksycznych

1927–1935

Budowa mostu w Hawk’s Nest, podczas której setki czarnoskórych robotników kopiących tunel bez zabezpieczeń zmarło na skutek krzemicy

1903–1990

W tych latach żył Gerhard Schrader – niemiecki chemik; odkrył przez przypadek gazy paraliżujące: sarin, tabun i soman

1938 rok

Albert Hoffman – szwajcarski chemik, otrzymał syntetycznie LSD (dietyloamid kwasu lizergowego)

1939 rok

Paul Hermann Müller – szwajcarski naukowiec, odkrył właściwości owadobójcze DDT (dichlorodifenylotrichloroetanu)

1939–1945

II wojna światowa – zastosowanie cyklonu B przez niemieckich faszystów w obozach zagłady (głównie w Majdanku i Auschwitz-Birkenau)

Koniec milenium

1946 rok

Agent Orange – 2,4-D i 2,4,5-T – fitotoksyczny bojowy środek trujący, został zastosowany do niszczenia lasów podczas wojny w Wietnamie

1947–1990

W tych latach żył Graham Young – brytyjski seryjny truciciel; stosował m.in. tal podawany w herbacie

Około 1950 roku

Katastrofa nad zatoką Minamata (Japonia) – wystąpienie u wielu osób zespołu objawów rtęcicy na skutek emisji ścieków zawierających nieorganiczne związki rtęci, które zostały przekształcone przez mikroorganizmy do silnie trującej metylortęci

1953 rok

Powstanie pierwszego ośrodka zatruć – Poison Center – w Chicago (USA)

1959–1960

W USA zaobserwowano skutki uboczne podawania talidomidu – leku przepisywanego na poranne mdłości kobietom w ciąży: były to trwałe deformacje około 15 tys. płodów w postaci ciężkich deformacji ciała, takich jak brak kończyn (fokomelia lub amelia) i nienaturalne proporcje ciała

1961 rok

Pierwsze spotkanie Towarzystwa Toksykologicznego – SOT (Society of Toxicology) (4 marca 1961 roku)

1962 rok

Utworzenie Europejskiego Towarzystwa Toksykologicznego – EUROTOX (European Society for the Study of Drug Toxicity)

1971–1972

Masowe zatrucie rtęcią w Iraku – zboże skażone pestycydem zawierającym metylortęć zostało użyte do wypieku chleba i produkcji paszy dla zwierząt hodowlanych; zmarło 459 osób, a 6530 osób hospitalizowano

Od 1970 roku

Skażenie wody pitnej arsenem w Bangladeszu

1975 rok

Louis J. Casarett i John Doull wydali pierwszy podręcznik toksykologii Toxicology: The Basic Science of Poison

1976 rok

Katastrofa w Seveso – masowe zatrucie ludności dioksynami (2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioksyną) na skutek awarii w zakładach chemicznych w Seveso (Włochy)

1979 rok

Powstanie Międzynarodowej Unii Toksykologicznej – IUTOX (International Union of Toxicology)

1984 rok

Katastrofa w Bhopalu – 3 grudnia 1984 roku w centrum miasta Bhopal (Indie) w fabryce pestycydów firmy Union Carbide doszło do uwolnienia 40 ton izocyjanianu metylu

1986 rok

Awaria elektrowni jądrowej w Czarnobylu (Ukraina) 26 kwietnia 1986 roku – doszło wówczas do ekspozycji ludności na radioaktywny jod-131 i stront-90

Koniec milenium

1988 rok

Podczas Chińskiego Festiwalu Dziewięciu Bóstw Cesarskich (Malezja) najprawdopodobniej makaron zanieczyszczony aflatoksynami był przyczyną śmierci 13 dzieci spośród 45 ofiar zatrucia

1995 rok

Atak terrorystyczny w metrze w Tokio 20 marca1995 roku przy użyciu sarinu –12 osób zginęło, a blisko 6 tys. odniosło poważne obrażenia związane z powikłaniami trwającymi wiele lat

Współczesność

2004 rok

Wiktor Juszczenko (premier i prezydent Ukrainy) został otruty za pomocą dioksyn

2006 rok

Aleksander Walterowicz Litwinienko zmarł 24 listopada 2006 roku na skutek choroby popromiennej wywołanej izotopem Po-210, który został mu podany w herbacie, prawdopodobnie przez służby rosyjskie

2006 rok

Egzekucja Ángela Nievesa Díaza 13 grudnia 2006 roku przez podanie drugiego zastrzyku dożylnego z trucizną (pierwszy zastrzyk podano poza żyłę)

2018 rok

Puder zawierający talk zanieczyszczony azbestem firmy Johnson & Johnson spowodował raka jajnika u 22 kobiet

2018 rok

Zastosowanie środków paraliżujących typu nowiczok 4 marca 2018 roku wobec agenta rosyjskiego wywiadu Siergieja Skripala oraz jego córki

2.2. Prehistoria

Prehistoria to najdłuższy okres historii ludzkości, datowany od pojawienia się na Ziemi Homo habilis (człowieka zręcznego) aż do powstania pisma. Pierwszym zastosowaniem trucizn przez ludzi były prawdopodobnie śmiercionośne strzały, których groty nasączano truciznami. Przyjmuje się, że pierwszymi ludźmi stosującymi tego typu narzędzia byli afrykańscy myśliwi, którzy zatruwali strzały rycyną[9] już ponad 24 tys. lat temu. Dowodem na to są wyniki analizy toksykologicznej odnalezionych karbowanych strzał. Ponadto, bazując na analizie malowideł ściennych, które odnaleziono w jaskiniach na terenach dzisiejszej Kenii, można dojść do wniosku, że ponad 18 tys. lat temu strzał takich używali również prehistoryczni Masajowie, a stosowaną przez nich trucizną była prawdopodobnie strofantyna[10]. Te pierwsze zastosowania trucizn do produkcji trujących strzał może również uzasadniać etymologia terminu „trucizna”, który jak się wydaje, pochodzi od greckich słów toxon {τόξον} – łuk oraz toxicos – substancja, którą zatruwano strzały.

Możemy się domyślać, że ludy prehistoryczne stosowały trucizny nie tylko do nasączania grotów strzał, lecz także do odurzania się. Obecnie przyjmuje się, że w prehistorycznej Europie odurzano się makiem (na Krecie prawdopodobnie wdychano jego dym) oraz sokiem wyciśniętym z niedojrzałych makówek (opium).

2.3. Starożytność (3000 rok p.n.e. – 90 rok n.e.)

Omawianie historii toksykologii czasów starożytnych zazwyczaj zaczyna od starożytnych cywilizacji Egiptu, Grecji i Rzymu. Jednak początków stosowania trucizn można dopatrywać się również w kulturze chińskiej. Jeśli wierzyć wczesnej mitologii chińskiej, najważniejszą postacią był mityczny cesarz – Shen Nung (Shennong), który jest uznawany za ojca chińskiej medycyny ludowej. Według wierzeń miał on testować setki substancji leczniczych i toksycznych na własnym organizmie.

Bardziej udokumentowane przypadki stosowania trucizn można znaleźć w starożytnej Grecji. Jednym z najlepiej znanych i najbardziej spektakularnych przykładów zastosowania trucizny w starożytności było opisane przez Platona skazanie Sokratesa[11] za bezbożność i deprawowanie młodzieży na karę śmierci przez wypicie „trucizny państwa”. Do dzisiaj kwestia zastosowanej trucizny jest nierozstrzygnięta, ponieważ „trucizna państwa” miała być ekstraktem (wyciągiem) z cykuty (szalej jadowity, Cicuta virosa), ale śmierć Sokratesa opisana przez Platona (łagodny przebieg paraliżu rozpoczynający się od stóp) nie pokrywa się z objawami znanymi współcześnie, tj. brakuje w opisie gwałtownych epizodów wymiotów i konwulsji. Dlatego obecnie badacze skłaniają się ku wersji, że składnikiem „trucizny państwa” był szczwół plamisty (Conium maculatum L.). Niektórzy historycy sądzą, że równie dobrze Sokrates mógł zostać otruty mieszaniną składającą się z cykuty, opium i wina, z czego miałyby wynikać łagodniejsze objawy w porównaniu z zastosowaniem czystej substancji. Rozwikłanie tej zagadki dodatkowo utrudnia fakt, że w starożytności zarówno szalej jadowity, jak i szczwół plamisty określano mianem cicuta.

Na kartach historii toksykologii w starożytnej Grecji zapisała się również postać króla Pontu Mitrydatesa VI Eupatora. Ze względu na obsesję związaną z obawą o własne życie (bał się zbrodniczego zatrucia) król codziennie spożywał mieszaninę składającą się z małych dawek trucizn dostępnych w owych czasach. Kiedy podjął próbę samobójstwa przez zażycie trucizny, była ona nieskuteczna z powodu uzyskania przez jego organizm wysokiej odporności na trucizny. Ponadto Mitrydates bezskutecznie poszukiwał uniwersalnej odtrutki na wszystkie trucizny, którą nazwano na jego cześć mithridatum. Znany był również z okrutnego eksperymentowania na więźniach przy użyciu substancji chemicznych[12], jak również ze stosowania trucizn do walk z Rzymianami – w szczególności z częstowania ich „miodem doprowadzającym do obłędu” (deli bal/miel fou), który pszczoły produkowały z nektaru z rododendronów i tojadu mocnego[13].

Nie można również zapomnieć o dziełach Homera – ojca poezji epickiej, który opisał zarówno w Iliadzie, jak i Odysei trujące strzały, których groty zawierały jady węży oraz ekstrakty roślinne zawierające glikozydy nasercowe.

Bogaty wachlarz trucizn zapisał się również na kartach historii starożytnego Egiptu. Z tamtego okresu (około 1550 roku p.n.e.) zachowały się papirusy Ebersa, tj. staroegipskie dokumenty zawierające opisy zarówno leków, jak i trucizn, które zostały zakupione przez niemieckiego egiptologa Georga Ebersa w 1873 roku. Nie ulega wątpliwości, że wiele wątków związanych z truciznami pojawiło się w życiu królowej starożytnego Egiptu – Kleopatry (Kleopatry VII). Władczyni ta stosowała „szminkę”, w skład której oprócz karminowego proszku z mrówek i żuków wchodził również cynober zawierający silnie toksyczny siarczek rtęci(II) (HgS). Ponadto Kleopatra mogła być chronicznie narażona na opary metalicznej rtęci, gdyż jej umiejętność „chodzenia po wodzie” najprawdopodobniej wynikała z powolnego poruszania się po bardzo płytkich basenach wypełnionych metaliczną rtęcią[14]. Najbardziej spektakularnym przykładem zastosowania trucizny przez królową Egiptu było samobójstwo przez ukąszenie przez kobrę królewską (Ophiophagus hannah). Istnieje hipoteza, zgodnie z którą prawdziwą przyczyną śmierci Kleopatry był czad powstały na skutek niecałkowitego spalania węgla (przy braku dostatecznej ilości tlenu) podczas odprawiania przez służące Kleopatry rytuałów w trakcie aktu samobójstwa.

Niewątpliwie duży wkład w naukę o lekach i truciznach wniósł Hipokrates – grecki medyk uznawany za „ojca medycyny”. Jego naczelną zasadą było nieszkodzenie choremu (łac. primum non nocere – po pierwsze nie szkodzić).

Bardzo ciekawie przedstawia się również historia trucizn w starożytnym Rzymie. Ponieważ stosowanie trucizn jako narzędzia do wyeliminowania przeciwnika było bardzo powszechne, konieczne było posiadanie pregustatorów (testerów) dań[15], czyli osób kosztujących potrawy. Ponadto została wprowadzona Ustawa Korneliusza Sulli przeciwko nożownikom i trucicielom – Lex Cornelia De sicariis et veneficiis.

Bardzo ważną postacią był lekarz, botanik i farmaceuta, który żył i pracował w Rzymie w czasach cesarza Nerona – Grek Pedanius Dioskurydes, autor dzieła De Materia Medica zawierającego opis ziół. Warto zwrócić uwagę, że było ono w użyciu aż do XVII wieku (!), funkcjonując jako prekursor późniejszej farmakopei.

Nie można zapomnieć również o Cesarstwie Rzymskim – przez wiele lat przyjmowano, że ołów, mógł przyczynić się do jego upadku zgodnie z hipotezą Jerome' Nriagu'a. W hipotezie zakładano, że ze względu na swoją względnie niską temperaturę topnienia (327,5°C) ołów był łatwy w obróbce i stosowany praktycznie wszędzie. W efekcie mógł powodować zatrucia przewlekłe, które w konsekwencji prowadziły do ołowicy. Do rozpowszechnienia ołowicy miały przyczyniać się zwłaszcza słynne akwedukty doprowadzające wodę pitną i większość stosowanych naczyń (w tym kielichy do wina). Jednak hipoteza ta wydaje się błędna, ponieważ stężenie jonów ołowiu(II) prawdopodobnie było o wiele niższe niż stężenie mogące wywołać takie skutki.

2.4. Średniowiecze (lata 476–1453)

Pierwszym dość dobrze znanym i udokumentowanym zdarzeniem w średniowieczu związanym z truciznami był tzw. ogień świętego Antoniego: w 994 roku w Akwitanii[16] na skutek zatrucia sporyszem zmarło około 40 tys. ludzi[17]. Pierwsza część nazwy tej choroby wiąże się z jej objawami, takimi jak: silny, palący ból, zaczerwienienie skóry, gorączka, halucynacje, drgawki oraz niedokrwienie prowadzące do martwicy tkanek. Z kolei druga część nazwy odnosi się do mnichów z zakonu św. Antoniego, którzy leczyli chorych.

Warto również wspomnieć o często przemilczanej postaci z okresu średniowiecza, która wniosła istotny wkład w rozwój toksykologii – żydowskim filozofie Majmonidesie. Znany jest on głównie z ustalenia trzynastu zasad wiary, ale zajmował się również medycyną. Jednym z jego dzieł był traktat o truciznach i odtrutkach The Treatise on Poisons and Their Antidotes.

Kolejną istotną postacią, chociaż niebezpośrednio związaną z toksykologią, był Albert Wielki – średniowieczny teolog i dominikanin, który zajmował się alchemią. Prawdopodobnie jako pierwszy około 1250 roku wyizolował arsen z naturalnie występujących minerałów. Od tego momentu arsen stał się nie tylko przedmiotem badań, lecz niestety także narzędziem wielu trucicieli.

Zasługi dla rozwoju toksykologii wniósł także Pietro d’Abano – włoski lekarz i filozof, który w swoim dziele De venetis eorumque remedis opisał jady i trucizny pochodzenia roślinnego. Informacje zawarte w tym dziele były jednak w większości przetłumaczone ze źródeł pochodzących z czasów starożytnej Grecji (w szczególności informacje na temat trucizn roślinnych).

2.5. Renesans (XIV–XVI wiek)

Niewątpliwie człowiekiem renesansu wykraczającym poza swoją epokę był Leonardo da Vinci, który zazwyczaj kojarzony jest z wynalazkami. Nie należy jednak zapominać o jego istotnym wkładzie w badania nad działaniem substancji na organizmy zwierzęce – to właśnie prace Leonarda zawierają pierwsze udokumentowane doświadczenia na zwierzętach związane z kumulacją trucizn.

Najsłynniejszymi postaciami związanymi z truciznami w Europie epoki renesansu byli Borgiowie. Tragiczne w skutkach działania tej rodziny rozpoczęły się w 1455 roku, kiedy to kardynał hiszpańskiego pochodzenia – Rodrigo Borgia – został papieżem[18]. Po objęciu władzy kościelnej utrzymywał on związek z rzymską szlachcianką Vanozzą Cattanei, z którą miał czworo dzieci – Lukrecję, Cezara, Juana i Jofrégo. Pierwsza dwójka została później okrutnymi trucicielami. Warto wspomnieć, że Cezar dopuścił się nawet morderstwa własnego brata Juana, którego otruł z zazdrości w 1497 roku podczas wspólnej kolacji. Z kolei Lukrecja była „mistrzynią trucicielstwa”, ponieważ prawdopodobnie posiadała otwierany pierścień ze skrytką na trucizny. Warto wspomnieć również o samej truciźnie stosowanej przez Borgiów – cantarelli, której głównym składnikiem był arszenik.

W okresie renesansu ważnym wydarzeniem była owiana tajemnicą śmierć papieża Klemensa VII. W czerwcu 1534 roku papież poważnie zachorował, a w lipcu i sierpniu jego stan zdrowia ulegał drastycznym zmianom – raz wyglądał na całkowicie zdrowego, a innym razem był umierający. Niektórzy historycy uważają, że dolegliwości gastryczne mogły mieć charakter złośliwy, a z kolei inni, że zmarł prawdopodobnie na skutek otrucia muchomorem sromotnikowym[19].

Jednak najbardziej znaczącą postacią tej epoki, która niewątpliwie przysłużyła się rozwojowi toksykologii (również w epokach następnych), był szwajcarski lekarz i przyrodnik Phillippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim (1493/1494–1541), znany jako Paracelsus. To on jako pierwszy zdefiniował truciznę, stwierdzając: „Cóż jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że dana substancja nie jest trucizną” (łac. Omnia sunt venena, nihil est sine veneno. Sola dosis facit venenum). Warto wspomnieć, że oprócz badań nad truciznami zajmował się lekami[20], głównie pochodzenia roślinnego.

Ostatnią osobą związaną z truciznami w epoce renesansu była królowa Francji Katarzyna Medycejska, która badała w okrutny sposób działanie różnorodnych trucizn na więźniach i biednych ludziach. Jeśli wierzyć źródłom historycznym, prawdopodobnie przechowywała truciznę w specjalnym pierścieniu noszonym na palcu. Oprócz tego sama stosowała związki rtęci jako niezawodne składniki pomad do rozjaśniania przebarwień i piegów. Stosowała również arszenik z niewielką ilością piżma, co mogło być przyczyną hipopigmentacji[21].

2.6. Nowożytność (XVII–XVIII wiek)

Okres nowożytności w Europie to również epoka trucicielstwa. Jedną z najbardziej znanych postaci tego okresu była perfidna trucicielka Hieronima Spara – włoska wróżka, która sprzedawała „eliksir śmierci” zamożnych kobietom, pragnącym otruć swoich mężów, aby móc w samotności cieszyć się odziedziczonym majątkiem. Głównym składnikiem „eliksiru śmierci” był oczywiście „król trucizn” – arszenik.

Również Francja może pochwalić się słynną trucicielką – madame La Voisin. „Dorobek” tej wróżbitki jest wstrząsający. Staranne zacieranie dowodów umożliwiło jej przez długi czas unikanie odpowiedzialności. Trucicielska działalność madame La Voisin w latach 1676–1679 polegała na stosowaniu trucizny jako narzędzia zbrodni, a także na udostępnianiu jej klientom. Ponadto odprawiała ona satanistyczne „czarne msze”, do których potrzebowała krwi i popiołów zamordowanych dzieci. Mimo że przeprowadziła liczne aborcje (po śmierci trucicielki odnaleziono pod jej domem około 2 tys. zwłok niemowląt), potrzeby związane z „czarnymi mszami” zmuszały ją do kupowania nieślubnych i odtrąconych niemowląt oraz do porywania ich z paryskich ulic. W 1680 roku została skazana na karę śmierci za udowodnione zbrodnie przy użyciu trucizn.

Nie można zapomnieć również o drugiej (ale chyba najbardziej znanej) włoskiej trucicielce, jaką była Teofania di Adamo. Opracowała ona truciznę aqua tofana (inaczej: aqua Toffana; wł. acqua Toffana) („woda Toffany”), która prawdopodobnie składała się z arszeniku z dodatkiem chlorku rtęci(II) oraz atropiny. Szczególnie często trucizna ta była stosowana w XVII wieku we Włoszech do „rozwiązywania sporów rodzinnych”.

Warto również wspomnieć o osiągnięciach dwóch lekarzy z Anglii: Johna Jonesa, który zajmował się badaniami nad opium[22] i napisał bardzo ważną książkę The Mysteries of Opium Reveal’d, oraz Richarda Meade, który opublikował równie istotne dzieło A Mechanical Account of Poisons.

Oprócz trucicieli i lekarzy do rozwoju wiedzy na temat trucizn w nowożytnej Europie przyczynił się szwedzki aptekarz i chemik Carl Wilhelm Scheele, który odkrył tlen, bar, chlor, mangan i cyjanowodór. Jego odkrycia nie tylko wywarły ogromny wpływ na rozwój toksykologii, lecz także były kamieniami milowymi w rozwoju chemii.

Bardzo ważnym osiągnięciem z zakresu toksykologii było odkrycie dokonane przez brytyjskiego chirurga Percivalla Potta, który opisał raka moszny jako chorobę zawodową brytyjskich kominiarzy spowodowaną ekspozycją na smołę węglową. Na karty historii medycyny wpisał się on także dzięki badaniom nad gruźlicą kręgosłupa (nazwaną później „chorobą Potta”), nad pewnym typem złamania (również noszącym dziś jego imię) oraz nad algorytmem postępowania medycznego dotyczącego unieruchamiania kończyn w przypadku ich złamania lub podejrzenia złamania („zasada Potta”).

Także nowożytne Włochy mogą pochwalić się ważnymi odkryciami w dziedzinie toksykologii dokonanymi przez fizjologa i chemika Felice Fontanę. Badał on działanie jadu na różne organizmy, odkrył mechanizm hemotoksyczności[23], zbadał i opisał mechanizm działania kurary oraz zdefiniował po raz pierwszy neurotoksyczność.

Warto wspomnieć również o wybitnym francuskim fizjologu François Magendi, który zajmował się badaniem działania strychniny oraz cyjanowodoru. Jest on nazywany „ojcem farmakologii eksperymentalnej”.

Bardzo ciekawym przykładem zastosowania trucizn był płyn Fowlera (Liquor Kalii arsenicosi), który stanowił roztwór arszeniku i wodorowęglanu potasu. Mieszanina ta została opracowana przez Thomasa Fowlera. Co ciekawe, wynalazku Fowlera nie używano jako stricte trucizny, lecz stosowano powszechnie w lecznictwie aż do 1936 roku jako remedium na różnego rodzaju choroby skórne.

Z toksykologicznego punktu widzenia istotne były dokonania francuskiego lekarza Pierre’a Ordinaire, który opracował wysokoprocentowy napój alkoholowy otrzymywany w procesie ekstrakcji różnego rodzaju ziół – tzw. absynt. Dzięki domieszce piołunu zawierającego tujon absynt ma właściwości psychoaktywne i w niektórych kulturach ze względu na swój wygląd i właściwości jest potocznie nazywany „zieloną wróżką” (fr. Fée Verte, ang. Green Fairy).

Do ostatnich osiągnięć nowożytnej Europy z zakresu toksykologii można zaliczyć często niedocenianą działalność szkockiego lekarza i toksykologa Roberta Christisona, który napisał w 1829 roku Treatise on Poisons. Warto zwrócić uwagę, że zajmował się on toksykologią postmortem oraz eksperymentował z truciznami nie tylko na zwierzętach, lecz także na sobie[24]. Co więcej, do badania wpływu koki na organizm ludzki zatrudnił studentów, a na uczelni urządził plantację tej rośliny.

2.7. Koniec milenium (XIX–XX wiek)

Koniec milenium stanowi bardzo ważny okres w historii toksykologi. Pierwszym istotnym osiągnięciem (chociaż bardziej dla samej farmakologii) było odkrycie morfiny, alkaloidu wyizolowanego z opium przez niemieckiego farmaceutę Friedricha Sertürnera. Morfina była pierwszym alkaloidem uzyskanym z rośliny. Sertürner badał także mechanizm działania morfiny i stwierdził, że ma ona właściwości nasenne oraz działa silnie przeciwbólowo. Nazwa „morfina” wywodzi się z mitologii greckiej, od imienia boga snu – Morfeusza.

Kolejnym kamieniem milowym w rozwoju toksykologii były prace hiszpańskiego lekarza, chemika i fizjologa Mathieu Orfili, który opublikował obszerne opracowanie dotyczące ówczesnej wiedzy na temat trucizn – Traktat o truciznach (Traité Des Poisons), kładąc naukowe podwaliny pod toksykologię jako samodzielną dyscyplinę. Orfila badał wpływ arszeniku na zwierzęta oraz zajmował się zagadnieniami z zakresu analizy toksykologicznej na potrzeby wymiaru sprawiedliwości i organów ścigania. Dzięki swoim zasługom z zakresu toksykologii sądowej jest uznawany za twórcę medycyny sądowej oraz za ojca współczesnej toksykologii.

Kolejnym wielkim odkryciem było opracowanie w 1836 roku przez brytyjskiego chemika Jamesa Marsha metody wykrywania i oznaczania niewielkich ilości arsenu w materiale biologicznym (tzw. próba Marsha). Próba Marsha polega na redukcji związków arsenu do arsenu metalicznego (w postaci tzw. lustra arsenowego) za pomocą wodoru in statu nascendi[25]. Uznaje się, że próba ta położyła kres erze trucicielstwa arsenem.

Istotny wkład w rozwój toksykologii wniósł również francuski lekarz i fizjolog Claude Bernard, który badał działanie tlenku węgla(II) oraz kurary. Bernard zwrócił uwagę na konieczność uwzględnienia wpływu środowiska zewnętrznego na zdrowie i sformułował prawo homeostazy (niezmienność środowiska wewnętrznego jest warunkiem wolnego i samodzielnego życia).

Nie można również pominąć ważnego wkładu w dydaktykę toksykologii amerykańskiego badacza Theodore’a Wormleya, który napisał pierwszy w USA podręcznik dotyczący trucizn – Microchemistry of Poisons.

Istotne dla rozwoju wiedzy toksykologicznej były badania Friedricha Gaedckeego, niemieckiego chemika, który jako pierwszy wyekstrahował kokainę z liści koki. Swoje odkrycie opublikował w Archives de Pharmacie. Otrzymany alkaloid nazwał „erythroxyline”, jednak później powszechnie przyjęła się inna jego nazwa – kokaina. Co ciekawe, kokaina stanowiła pierwotnie składnik coca-coli, napoju opracowanego przez amerykańskiego farmaceutę Johna Pembertona, złożonego z syropu z koki, orzeszków koli oraz cukru. Później ze składu napoju usunięto kokainę (obecnie receptura coca-coli stanowi pilnie strzeżoną tajemnicę).

Kolejnych ważnych odkryć w dziedzinie toksykologii dokonał Louis Lewin, niemiecki farmakolog, który badał i klasyfikował rośliny halucynogenne[26], alkohole i inne substancje psychoaktywne. Ponieważ prowadził jako pierwszy badania nad pejotlem[27], na jego cześć w homeopatii roztwór meskaliny o potencji C30 został nazwany Anhalonium Lewinii.

Oprócz odkryć lub trucicieli na kartach historii toksykologii zapisały się tragiczne w skutkach zdrowotnych masowe zatrucia, czego przykładem jest choroba itai-itai (choroba ouch-ouch) związana z masowym zatruciem kadmem w japońskiej prowincji Toyama, w okolicach kopalni Kamioka. W wyniku działań górniczych kadm był uwalniany w dużych ilościach od 1910 roku, a pierwsze przypadki choroby pojawiły zaledwie dwa lata później. Masowe zatrucie kadmem było spowodowane skażeniem ryżu uprawianego na polach nawożonych ściekami o dużej zawartości kadmu. Nazwa tej choroby pochodzi od japońskiego słowa określającego silny ból w kręgosłupie i stawach, który występował u chorych. Warto wspomnieć, że kopalnie w tamtym regionie są nadal czynne, a stopień skażenia kadmem jest wciąż wysoki.

Innym przykładem masowego zatrucia jest mało znana tragedia podczas budowy mostu w Hawk’s Nest (USA) w latach 1927–1935, kiedy to 109 czarnoskórych robotników zmarło na skutek krzemicy, ponieważ kopali tunel bez odpowiednich zabezpieczeń twarzy (przyczyną krzemicy był pył krzemionkowy).

Nie można oczywiście przemilczeć kwestii zastosowania broni chemicznej podczas I wojny światowej (1914–1918): na froncie zachodnim 17 października 1914 roku Niemcy po raz pierwszy użyli gazu bojowego – był to gaz łzawiący (o-dianizyna). Mimo że atak był nieudany, nie przeszkodziło to Niemcom w następnych latach stosować do walki innych gazów: chloru, bromu oraz gazu musztardowego (iperytu). Ten ostatni od tego czasu był wykorzystywany bardzo często. Nad przygotowaniami broni chemicznej przez Niemców podczas I wojny światowej pracował chemik Fritz Haber.

Bardzo ważne w rozwoju toksykologii są regulacje prawne, których przykładem może być podpisany 17 czerwca 1925 roku przez 44 państwa Protokół genewski[28] – międzynarodowy układ o zakazie używania podczas wojny gazów toksycznych. Jest to główne porozumienie międzynarodowe, które zabrania prowadzenia wojny z użyciem broni chemicznej i bakteriologicznej.

Bardzo istotne w rozwoju wiedzy na temat trucizn były badania niemieckiego chemika Gerharda Schradera, który w latach 1937–1938 odkrył przez przypadek gazy paraliżujące: sarin, tabun i soman. Odkrycia te uznać należy za ważne, ale ich konsekwencje były tragiczne w skutkach ze względu na zastosowania tych gazów.

W 1938 roku ważnego i interesującego odkrycia dokonał szwajcarski chemik Albert Hoffman, który zsyntezował LSD – dietyloamid kwasu lizergowego. Do swojego odkrycia powrócił po pięciu latach, kiedy zaczął badać wpływ tej substancji na własny organizm: jednym ze słynnych doświadczeń była podróż Hoffmana na rowerze do domu (tzw. bicycle day). Na podstawie osobistych doświadczeń związanych z LSD napisał on książkę LSD: Moje trudne dziecko. Dożył sędziwego wieku 102 lat. Warto wspomnieć, że nie ma dowodów, aby substancja ta powodowała fizyczne uzależnienie.

Na trwałe na kartach historii toksykologii zapisały się także prace szwajcarskiego naukowca Paula Hermanna Müllera na temat właściwości owadobójczych DDT (dichlorodifenylotrichloroetan), za co otrzymał on w 1948 roku Nagrodę Nobla. DDT był wykorzystywany powszechnie od początku lat czterdziestych do początku lat sześćdziesiątych XX wieku jako idealny środek do ochrony roślin.

Warto również zauważyć, że o ile podczas II wojny światowej (1939–1945) nie stosowano broni chemicznej podczas walk wojennych, o tyle nie można wymazać z pamięci okrutnych praktyk niemieckich faszystów polegających na ludobójstwie z zastosowaniem cyklonu B (cyjanomrówczanu metylu) w obozach zagłady (głównie w Majdanku i Auschwitz-Birkenau), gdzie od końca 1941 roku w komorach gazowych za pomocą tego gazu wymordowano ponad milion osób.

Innym bardzo ważnym wydarzeniem było zastosowanie podczas wojny w Wietnamie (1961–1971) defoliantu[29] 2,4-D (kwas 2,4-dichlorofenoksyoctowy) oraz 2,4,5-T (kwas 2,4,5-trichlorofenoksyoctowy) w postaci tzw. Agent orange. Te fitotoksyczne bojowe środki trujące doprowadziły do zniszczenia ogromnych ilości lasów w ciągu kilku tygodni. Ponadto okazało się, że Agent orange był zanieczyszczony dioksyną TCDD[30] mającą toksyczny wpływ na ludzi. Do najczęstszych efektów jej działania zalicza się charakterystyczne zmiany wyglądu twarzy, zwiększoną podatność na choroby nowotworowe oraz niedorozwój. Do dzisiaj trwają sprawy sądowe związane z odszkodowaniami dla pokrzywdzonych wtedy osób.

Nie można także pominąć przerażającej historii brytyjskiego seryjnego zabójcy Grahama Younga (1947–1990), który od najmłodszych zajmował się trucicielstwem. Był on pasjonatem trucizn, a ich działanie sprawdzał nie tylko na okolicznych zwierzętach, lecz także na członkach swojej najbliższej rodziny. Wszystkie obserwacje skrzętnie notował w dzienniku stanowiącym „podręcznik/pamiętnik młodego truciciela”. W związku ze swoimi działaniami został osadzony w szpitalu psychiatrycznym Broadmoor, z którego wyszedł po 9 latach. Następnie pracował w firmie produkującej soczewki na bazie bromku i jodku talu(I), które były wykorzystywane w sprzęcie wojskowym. Niestety nadal dokonywał brutalnych otruć, tym razem dodając odpowiednie dawki talu do herbaty, dzięki czemu zyskał przydomek „herbaciany truciciel”. Wszystkie obserwacje notował dokładnie w swoim kolejnym dzienniku. Zmarł w 1990 roku w więzieniu Parkhurst.

Tragiczne w skutkach okazały się praktyki jednej z fabryk chemicznych (koncern Chisso Corpora) działającej nad zatoką Minamata (Japonia) około 1950 roku. Do zatoki zostały wprowadzone ścieki zawierające nieorganiczne związki rtęci(II). Ówcześnie sądzono, że ze względu na nierozpuszczalność tych związków w wodzie nie będą one stanowiły zagrożenia toksykologicznego. Niestety okazało się, że mikroorganizmy zamieszkujące dno zatoki dokonują biotransformacji związków nieorganicznych w organiczne (głównie metylortęć) o lipofilnym charakterze i silnie neurotoksycznym działaniu. Kumulacja organicznych związków rtęci w łańcuchu pokarmowym doprowadziła to do wielkiej „epidemii” zachorowań na schorzenia układu nerwowego. Do 2001 roku oficjalnie rozpoznano 2265 przypadków choroby, z czego 1784 zakończyło się śmiercią.

Ważnym dla historii toksykologii momentem było stworzenie w 1953 roku pierwszego ośrodka zatruć – „Poison Center” w Chicago (USA). Obecnie w USA funkcjonuje ponad 50 takich ośrodków. W ślad za nimi poszły inne kraje na świecie.

W tym samym okresie w USA doszło do tragicznego w skutkach zdarzenia, jakim było nieodpowiednie zastosowanie leku – talidomidu – u kobiet w ciąży. Talidomid był lekiem przepisywanym na poranne mdłości kobietom w ciąży. Niestety stanowił on mieszaninę racemiczną[31], a skutkiem zastosowania leku w takiej postaci były trwałe deformacje około 15 tys. ludzkich płodów, m.in. w postaci braku kończyn (fokomelia lub amelia) i nienaturalnych proporcji ciała (działanie teratogenne). Przykład ten ukazuje, jak ważny wpływ na działanie trucizn ma zjawisko stereoizomerii.

Dnia 4 marca 1961 roku w USA nastąpiło pierwsze spotkanie Towarzystwa Toksykologicznego (SOT – Society of Toxicology). Obecnie SOT zrzesza około 8 tys. członków z ponad 60 krajów z całego Świata. Z kolei w 1962 roku powstało Europejskie Towarzystwo Toksykologiczne (EuroTox).

W Iraku w latach 1971–1972 doszło do tragicznego w skutkach masowego zatrucia rtęcią. Jego przyczyną było zboże skażone pestycydem zawierającym metylortęć, które zostało użyte do wypieku chleba i produkcji paszy dla zwierząt hodowlanych. Zginęło wówczas 459 osób, a 6530 osób hospitalizowano.

Na trwale na kartach historii toksykologii zapisał się problem skażonej arsenem wody pitnej w Bangladeszu. Skażenie rozpoczęło około 1970 roku i w zasadzie nadal trwa. Z powodu braku dostępu do wody pitnej w wielu rejonach Bangladeszu w latach siedemdziesiątych prowadzono akcje charytatywne w celu zapewnienia wody pitnej przez tworzenie studni rurowych. Ze względu na zawartość bardzo dużych ilości arsenu woda ze studni nie spełnia norm dla wody pitnej. Jest to ważny przykład uświadamiający zarówno konieczność podejmowania odpowiednich działań dotyczących oceny bezpieczeństwa wody pitnej, jak i znaczenie trucizn pochodzenia mineralnego w czasach współczesnych.

Ważnym wydarzeniem w historii dydaktyki toksykologii było wydanie w 1975 roku przez Louisa J. Casaretta i Johna Doulla pierwszego podręcznika do toksykologii – Toxicology: The Basic Science of Poison. Podręcznik ten do dzisiaj jest sztandarową lekturą z zakresu toksykologii, a jego kolejne wydania są ciągle unowocześniane.

Dnia 10 października 1976 roku nastąpiła katastrofa w Seveso (Włochy): w zakładach chemicznych w okolicach Mediolanu doszło do największego odnotowanego do tej pory wydzielenia do atmosfery TCDD. Rozmiar katastrofy był ogromny: w ciągu kilku dni zginęło około 3300 zwierząt, a ponad 80 tys. ubito w celu uniknięcia przedostania się ich mięsa do łańcucha pokarmowego. Jeśli chodzi o ludzi, przebadano 1600 osób, u 477 z nich stwierdzono zmiany skórne (trądzik chlorowy). W następstwie tego wydarzenia powstała regulacja prawna dotycząca kontroli zagrożeń poważnymi awariami związanymi z substancjami niebezpiecznymi (Dyrektywa Seveso II).

W odpowiedzi na rosnące oczekiwania wobec toksykologów i ze względu na konieczność ustandaryzowania zasad w 1979 roku powstała Międzynarodowa Unia Toksykologiczna (IUTOX – International Union of Toxicology). Jest to organizacja powołana w celu poszerzenia bazy wiedzy o problemach toksykologicznych stojących przed ludzkością, rozwijania współpracy między organizacjami toksykologów oraz promowania i wykorzystywania w praktyce osiągnięć naukowych toksykologii. Obecnie IUTOX zrzesza ponad 25 tys. toksykologów z całego świata.

Niezwykle tragicznie na kartach historii toksykologii zapisała się katastrofa chemiczna, która nastąpiła 3 grudnia 1984 roku w centrum miasta Bhopal (Indie). Na terenie fabryki pestycydów firmy Union Carbide doszło do uwolnienia 40 ton izocyjanianu metylu. Prawdopodobnie w momencie katastrofy zmarło około 4 tys. osób, a kilka tysięcy doznało trwałego uszczerbku na zdrowiu. Ze względu na swoją skalę katastrofa w Bhopalu jest uznawana za najtragiczniejszą w skutkach awarię przemysłową w historii.

Chyba najbardziej znaną i nagłośnioną medialnie katastrofą o toksykologicznych konsekwencjach była awaria elektrowni jądrowej w Czarnobylu (Ukraina) 26 kwietnia 1986 roku. Doszło wówczas do masowej ekspozycji ludności na radioaktywny jod-131 i stront-90. Warto zwrócić uwagę na fakt, że o ile istniała możliwość zabezpieczenia się przed wpływem jodu-131, o tyle wbudowanie w strukturę kości strontu-90 było nieuniknione.

W 1988 roku w Malezji podczas Chińskiego Festiwalu Dziewięciu Bóstw Cesarskich najprawdopodobniej makaron zanieczyszczony aflatoksynami był przyczyną śmierci 13 dzieci spośród 45 ofiar zatrucia. Było to pierwsze udokumentowane masowe zatrucie tymi substancjami.

Ostatnim ważnym wydarzeniem okresu końca milenium był atak terrorystyczny w metrze w Tokio (20 marca 1995 roku) przy użyciu sarinu, na skutek którego śmierć poniosło 12 osób, a blisko 6 tys. odniosło poważne obrażenia, z powikłaniami na długie lata. Był to pierwszy przypadek ataku terrorystycznego z wykorzystaniem broni chemicznej (i gazów paraliżujących) po podpisaniu Protokołu genewskiego.

2.8. Współczesność (XXI wiek)

Pierwszym wydarzeniem, które wstrząsnęło mediami, było w 2004 roku zatrucie dioksynami Wiktora Juszczenki, przywódcy ukraińskich opozycjonistów – kandydata na prezydenta Ukrainy. Badania toksykologiczne wykazały, że stężenie dioksyn w jego krwi było około 6 tys. razy wyższe niż u zdrowego człowieka. Na twarzy polityka wystąpił trądzik chlorowy – objaw i dowód zatrucia dioksynami.

Drugim spektakularnym i nagłośnionym medialnie wydarzeniem było zatrucie Aleksandra Walterowicza Litwinienki izotopem polonu-210. Rosjanin zmarł 24 listopada 2006 roku z powodu choroby popromiennej. Doniesienia medialne wskazują, że promieniotwórczy polon został podany w herbacie, prawdopodobnie na zlecenie służb rosyjskich.

Innym przykładem, który zapisał się tragicznie na kartach historii, była nieudana próba egzekucji Ángela Díaza 13 grudnia 2006 roku w USA przez błędne podanie trucizny (zastrzyk podano poza żyłę). Niedługo po tym zdarzeniu podano mu drugi zastrzyk. Wykonanie kary śmierci przez podanie trucizny jest obecnie stosowane w Chinach i Stanach Zjednoczonych (nie we wszystkich stanach). Niewiele wiadomo o sposobie egzekucji z podaniem trucizny w Chinach. W Stanach Zjednoczonych stosuje się dożylnie zastrzyk zawierający truciznę w składzie: tiopental sodu, barbiturany, pankuronium i chlorek potasu. Substancje te wprowadza się do żył jedna po drugiej, aby nie mogły ze sobą reagować; śmierć następuje w ciągu około 7 minut.

Wydarzeniem uświadamiającym wagę toksykologii kosmetyków była głośna afera związana z wystąpieniem nowotworów jajnika u kobiet używających talku produkowanego przez firmę Johnsons & Johnsons, który zawierał azbest. Wyrokiem sądu w stanie Missouri (USA) firma została zobowiązana do wypłaty odszkodowania (w sumie 4,7 mld dolarów) 22 kobietom (lub ich rodzinom), u których stwierdzono raka jajnika. Stosowane badania nie do końca były przeprowadzone prawidłowo. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC – International Agency for Research on Cancer) klasyfikuje talk stosowany na narządach płciowych jako prawdopodobnie rakotwórczy.

Ostatni przypadek, który z pewnością przyczyni się do rozwoju wiedzy na temat trucizn, stanowi zastosowanie środka paraliżującego „nowiczok”[32] (4 marca 2018 roku) wobec agenta rosyjskiego wywiadu Siergieja Skripala oraz towarzyszącej mu córki. Nie są dostępne żadne wiarygodne źródła na temat budowy, właściwości i mechanizmów działania związków tego typu, dlatego nie są one ujęte w wykazach środków zakazanych jako broń chemiczna. Mimo to związki te mogą być uznane za broń chemiczną na podstawie tzw. kryterium celu ogólnego (general-purpose criterion).

2.9. Podsumowanie

Toksykologia jest dyscypliną dynamicznie rozwijającą się i ewoluującą. Na kartach jej historii zapisały się różne wydarzenia: ważne i mniej znaczące, pozytywne i negatywne dla ludzi oraz środowiska. Niepokojący jest jednak fakt, że prawie wszystkie współcześnie wydarzenia z tego zakresu są związane z celowym zastosowaniem trucizn wobec ludzi, czyli ze zbrodniczymi zatruciami.

Najważniejsze wydarzenia w historii toksykologii podsumowano w tabeli 2.1.

Piśmiennictwo

1. Bowden P.: Graham Young (1947–90); the St Albans poisoner: his life and times. Criminal Behaviour and Mental Health. 1996; 6(S1): 17–24.

2. Guerra-Doce E.: Psychoactive substances in prehistoric times: examining the archaeological evidence. Time and Mind. 2015; 8(1): 91–112.

3. Harada M.: Minamata disease: methylmercury poisoning in Japan caused by environmental pollution. Critical Reviews in Toxicology. 1995; 25(1): 1–24.

4. Holt M., Campbell R.J., Nikitin M.B.: Fukushima nuclear disaster. Congressional Research Service. 2012; 7-5700, www.crs.gov. R41694.

5. Macinnis P.: Fasolka z Kalabaru – o truciznach i trucicielach prawie wszystko. Wydawnictwo Książkowe Twój Styl, Warszawa 2005.

6. Mark K.C.: Russia-United Kingdom diplomatic crisis over Salisbury nerve agent attack: an analysis. International Journal of Law and Public Administration. 2018; 1(1): 58–67.

7. Molenda J.: Historia używek. Bellona, Warszawa 2016.

8. Muńoz Páez A.: Historia trucizny – od cykuty do polonu. Bellona, Warszawa 2015.

9. Timbrell J.: Paradoks trucizn – substancje chemiczne przyjazne i wrogie. Wydawnictwo Naukowo-Techniczne, Warszawa 2008.

10. Tsuchiya K.: Causation of Ouch-ouch disease (Itai-Itai Byo) – an introductory review. Keio Journal of Medicine. 1969; 18(4): 195–211.

11. Wadley L., Trower G., Backwell L., d’Errico F.: Traditional glue, adhesive and poison used for composite weapons by Ju/’hoan San in Nyae Nyae, Namibia. Implications for the evolution of hunting equipment in prehistory. PloS One. 2015; 10(10): e0140269.

12. Wiernikowski A., Groszek B.: Toksykologia kliniczna w Krakowie – XXXV lat działalności Kliniki Toksykologii. Przegląd Lekarski. 2001; 58(4): 171–174.

3 Zarys historii toksykologii w Polsce Kamil Jurowski

3.1. Wstęp

W niniejszym rozdziale zostały ujęte jedynie wybrane, najważniejsze zdaniem autora wydarzenia w historii toksykologii w Polsce. Pominięcie niektórych informacji może także wynikać z braku dostępu do wiarygodnych źródeł historycznych czy danych. Czytelnicy są zatem proszeni o zgłaszanie wszelkich uwag i uzupełnień na adres e-mailowy kamil.jurowski@gmail.com. Zostaną one uwzględnione w kolejnych wydaniach książki.

3.2. Początki

Początki toksykologii na ziemiach Polski toną w pomroce dziejów, ale wiadomo (jeśli przekazy są wiarygodne), że już we wczesnym średniowieczu na obecnych terenach naszego kraju stosowano strzały z grotami nasączonymi truciznami pochodzenia roślinnego. Wzmianka o tym znajduje się w np. w dziele Strategikon (gr. Στρατηγικόν), napisanym około 600 roku, którego autorem był prawdopodobnie cesarz bizantyjski Maurycjusz VI. W pracy tej, zawierającej bardzo dokładne informacje na temat taktyki, sposobów walki, broni i uzbrojenia ciężkozbrojnej kawalerii, znajduje się ciekawy opis dotyczący Słowian:

Używają też drewnianych łuków i krótkich strzał, namaczanych w specjalnej truciźnie, mocno działającej, jeśli raniony wcześniej nie przyjmie przeciwtrucizny, względnie innych środków znanych doświadczonym lekarzom, względnie nie wytnie natychmiast dookoła zranionego miejsca, aby trucizna nie objęła także reszty ciała.

Przykład bardziej bezpośrednio odnoszący się do Polski można odnaleźć w Żywocie świętego Udalryka, Biskupa autorstwa księdza Piotra Skargi – jest tam informacja o tym, że Mieszko I (922–992) został zraniony właśnie zatrutą strzałą.

Według przekazu Wincentego Kadłubka legendarny władca Polaków – Krak (od którego pochodzi nazwa miasta Krakowa) zginął od trucizny (łac. veneno extinguitur).

Najprawdopodobniej w tamtych czasach do nasączania grotów strzał stosowano trucizny pochodzenia roślinnego, np. ciemiężycę białą (Veratrum album). Ryszard Kurylczyk w swojej książce Słowiański przedświt napisał: „Strzały Słowianie zatruwają jadem z czemerycy”.

Istnieje duże prawdopodobieństwo, że stosowano w tym celu również tojad mocny ze względu na jego występowanie na terenach Polski.

W latach późniejszych nastąpił spadek popularności zatrutych strzał, prawdopodobnie ze względu na rozpowszechnianie tzw. kultury rycerskiej.

W średniowiecznej Polsce odnotowywano przypadki zatruć alkoholem etylowym, związane z produkcją piwa (najwięcej w latach 1070–1291).

Ważnym źródłem historycznym wskazującym na zainteresowanie zagadnieniami toksykologicznymi w Polsce jest praca Obserwacja Ernesta Jeremiasza Neifelda o szkodliwości dymu z węgla kamiennego, opublikowana w pierwszym czasopiśmie medycznym Primitiae Physico-Medicae Ab IIS, Qui In Polonia Et Extra Eam, Medicinam Faciunt, Collectae, wydawanym w latach 1750–1753. W pracy tej zostało opisane zatrucie tlenkiem węgla(II) 22-letniego mężczyzny oraz zastosowanie sztucznego oddychania „za pomocą rogu jelenia”.

Niezwykle ważne w dziejach historii polskiej toksykologii były pierwsze wykłady o truciznach i odtrutkach prowadzone przez profesora Jana Szastera (1741–1793) na Uniwersytecie Jagiellońskim w Krakowie (a dokładniej w zreformowanej Szkole Głównej Koronnej w Krakowie) w latach 1756–1793. Profesor Szaster był pionierem w zakresie dydaktyki toksykologii w Polsce, jednak nie pozostawił po sobie żadnych prac z tej dyscypliny, dlatego w literaturze światowej jego osiągnięcia są pomijane. Uczony ten założył w Krakowie aptekę „Pod Słońcem”, gdzie również prowadził wykłady i ćwiczenia dla studentów farmacji.

Kolejną ważną postacią dydaktyki toksykologii był profesor Józef Sawiczewski (1762–1825), który wykładał toksykologię dla studentów farmacji w Krakowie w latach 1814–1829.

Niezwykle ważny dla rozwoju toksykologii jako samodzielnej dyscypliny naukowej był referat wygłoszony 15 czerwca 1824 roku podczas posiedzenia Towarzystwa Naukowego w Krakowie przez profesora Józefa Markowskiego, w którym została przedstawiona definicja trucizny oraz toksykologii jako dyscypliny naukowej:

Przez truciznę rozumiemy ciało, które wzięte w małej ilości, gwałtowne i nader niebezpieczne dla życia człowieka, zwierzęcia, a nawet rośliny sprawuie skutki. (…) Nauka o Truciznach, czyli Toxycologia, nie tylko dla Medyków iest potrzebną, ale dla wszystkich stanów społeczności ludzkiey. I tak Filozof zastanawia się nad nią, i mozoli się, by wytłumaczyć dla czego natura dobroczynna pomieszała między istotami powszechnie użytecznemi dla zwierząt, istoty im szkodliwe. Rolnik ma potrzebę iey poznania, żeby siebie i zwierzęta iego pieczy poruczone zachować od zguby. Naturalista usiłuje znaleźć cechy rozróżniające istoty szkodliwe od tych, które są niewinne. Chemik bierze pod rozwagę wszystkie ich własności, kombinacye, skład, proporcyą elementów w nie wchodzących, i stara się nie tylko ie dobrze oznaczyć, ale nadto wyciągnąć iakie użytki dla Medycyny, Ekonomii domowey lub Kunsztów. Sędzia ma często do rozpoznania sprawy, do których trucizny były powodem; a zatem ma potrzebę rozróżnić zbrodnię od omyłki, niewiadomości lub przesądu, a tem samem honor, życie niewinne oskarżonego ocalić, a winnego surowo ukarać. Na koniec potrzebna jest Medykowi, którego celem iest życie od grożącego niebezpieczeństwa ochronić.

Na kartach historii toksykologii światowej zapisał się jednak w tym okresie nie profesor Józef Markowski, lecz Mathieu Orfila, powszechnie uważany za ojca współczesnej toksykologii. Było to spowodowane głównie brakiem publikacji profesora Markowskiego w języku łacińskim i nierozpowszechnieniem referatów z posiedzeń Towarzystwa Naukowego w Krakowie na arenie międzynarodowej.

3.3. Rozwój

Od czasów profesora Józefa Markowskiego aż do odzyskania niepodległości w 1918 roku osiągnięcia w zakresie toksykologii na ziemiach Polski były znikome. Był to przede wszystkim efekt złych warunków ekonomiczno-materialnych, a w szczególności nieodpowiedniego wyposażenia laboratoriów oraz małej liczby zakładów przemysłowych.

W okresie międzywojennym toksykologia była w zasadzie wykładana wyłącznie na uczelniach medycznych – na kierunku lekarskim i na farmacji. Ze względu na to, że w analizie toksykologicznej są wymagane bardziej zaawansowane metody eksperymentalne, badania w aptekach przestały być możliwe. Z tego powodu badania toksykologiczne przeprowadzano jedynie w: Instytucie Ekspertyz Sądowych im. prof. dra Jana Sehna, Państwowym Zakładzie Higieny, Zakładzie Chemii Toksykologicznej i Sądowej Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Warszawskiego oraz w zakładach medycyny sądowej działających przy akademiach medycznych.

Wydawać by się mogło, że po zakończeniu II wojny światowej nastąpi w Polsce dynamiczny rozwój toksykologii. Niestety złe warunki lokalowe, brak odpowiednio wykształconej kadry naukowej i duże obciążenie dydaktyczne spowodowały, że badania naukowe miały znaczenie drugorzędne. Istotną rolę w tamtym okresie odgrywały Państwowe Zakłady Medycyny Pracy działające w Łodzi, Lublinie oraz Sosnowcu.

Nie można jednak przemilczeć ogromnego wkładu polskich toksykologów w rozwój dydaktyki toksykologii przed okresem transformacji Polski (tj. do 1989 roku) w postaci następujących podręczników:

- Zarys medycyny sądowej i toksykologii, autor: prof. Sergiusz Schilling, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1950.

- Toksykologia, autor: prof. Sergiusz Schilling, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1954.

- Farmakologia i toksykologia leków, autorzy: prof. dr Józef Dadlez, prof. dr Piotr Kubikowski, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1954.

- Toksykologia przemysłowa, autor: prof. dr Emil Paluch, Państwowe Wydawnictwa Techniczne, 1954.

- Toksykologia w praktyce śledczej, autorzy: prof. Tadeusz Borkowski, prof. Jan Markiewicz, Wydawnictwo Zakładu Kryminalistyki Komendy Głównej Milicji Obywatelskiej, 1962.

- Toksykologia współczesna, autorzy: prof. dr Władysław Rusiecki, prof. dr Piotr Kubikowski, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1969.

- Toksykologia weterynaryjna, autor: prof. Michał Bohosiewicz, Państwowe Wydawnictwo Rolnicze i Leśne, 1970.

- Chemia toksykologiczna – podręcznik dla studentów farmacji, autor: prof. Tadeusz Dutkiewicz, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1974.

- Zarys toksykologii wojskowej, autor: prof. Władysław Kubica, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1976.

- Zarys sądowo-lekarskiej toksykologii alkoholu metylowego, autorzy: prof. Andrzej Jakliński, prof. Władysław Nasiłowski i prof. Jan Markiewicz, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1978.

- Biochemiczne podstawy toksykologii – biblioteka lekarza przemysłowego, autorzy: prof. Janusz Hanke, prof. Jerzy Piotrowski, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1984.

- Toksykologia kliniczna, red. naukowy: prof. Tadeusz Bogdanik, Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, 1984.

3.4. Współczesność

Po 1989 roku toksykologia w Polsce rozwija się bardzo dynamicznie. W ciągu ostatnich 30 lat można zauważyć zwiększenie zainteresowania tą dyscypliną na wielu uczelniach w Polsce – nie sposób w tym miejscu wymienić ich wszystkich. Należy zauważyć, że o ile wcześniej toksykologia królowała na wydziałach lekarskich i farmaceutycznych, o tyle obecnie coraz częściej badania toksykologiczne pojawiają się na wydziałach chemicznych, biologicznych i środowiskowych. Można postawić pytanie: czy na pewno jest to słuszne?

Jeśli chodzi o podręczniki akademickie, po 1989 roku w większości uczelni medycznych w zasadzie były wydawane skrypty studenckie. Najwyższa ocena należy się dwóm następującym skryptom:

- Toksykologia – skrypt dla studentów farmacji, red. naukowy: prof. Jerzy Brandys, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, 1992.

- Analiza toksykologiczna: skrypt do ćwiczeń dla studentów IV roku Wydziału Farmaceutycznego, red. naukowy: prof. Jacek Brzeziński, Warszawska Akademia Medyczna, 1994.

W ostatnich 30 latach zostało wydanych niewiele podręczników akademickich napisanych przez polskich autorów. Do najważniejszych należą:

- Leksykon ostrych zatruć, autorzy: dr Janusz Szajewski, lek. Ryszard Feldman, lek. Maria Glińska-Serwin, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2000.

- Zarys toksykologii klinicznej, red. naukowy: prof. Janusz Pach, Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, 2009.

- Podstawy toksykologii – kompendium dla studentów szkół wyższych, red. naukowy: prof. Jerzy Piotrowski, Wydawnictwo Naukowo-Techniczne, 2006.

- Toksykologia współczesna, red. naukowy: prof. Witold Seńczuk, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2000.

Piśmiennictwo

1. Bogdanik T.: Toksykologia kliniczna. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1984.

2. Bohosiewicz M.: Toksykologia weterynaryjna. Państwowe Wydawnictwo Rolnicze i Leśne, Warszawa 1970.

3. Brandys J. (red.): Toksykologia – skrypt dla studentów farmacji. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 1992.

4. Brzeziński J.: Analiza toksykologiczna: skrypt do ćwiczeń dla studentów IV roku Wydziału Farmaceutycznego. Warszawska Akademia Medyczna, Warszawa 1994.

5. Buckler G.: Authorship of the Strategikon of Cecaumenus. Byzantinische Zeitschrift. 1936; 36(1): 7–26.

6. Dadlez J., Kubikowski P.: Farmakologia i toksykologia leków. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1954.

7. Dutkiewicz T.: Chemia toksykologiczna – podręcznik dla studentów farmacji. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1974.

8. Hanke J., Piotrowski J.: Biochemiczne podstawy toksykologii – biblioteka lekarza przemysłowego. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1984.

9. http://www.toksy-alergo.cm-uj.krakow.pl/indexfw.php/toksykologia/historia/.

10. Jakliński A., Nasiłowski W., Markiewicz J.: Zarys sądowo-lekarskiej toksykologii alkoholu metylowego. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1978.

11. Kubica W.: Zarys toksykologii wojskowej. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1976.

12. Markiewicz J.: Toksykologia w praktyce śledczej. Wydawnictwo Zakładu Kryminalistyki Komendy Głównej Milicji Obywatelskiej, Warszawa 1962.

13. Pach J. (red.): Zarys toksykologii klinicznej. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 2009.

14. Paluch E.: Toksykologia przemysłowa. Państwowe Wydawnictwa Techniczne, Warszawa 1954.

15. Piotrowski J.: Podstawy toksykologii – kompendium dla studentów szkół wyższych. Wydawnictwo Naukowo-Techniczne, Warszawa 2006.

16. Rusiecki W., Kubikowski P.: Toksykologia współczesna. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1969.

17. Schilling S.: Toksykologia. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1954.

18. Schilling S.: Zarys medycyny sądowej i toksykologii. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1950.

19. Seńczuk W. (red.): Toksykologia współczesna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.

20. Szajewski J., Feldman R., Glińska-Serwin M.: Leksykon ostrych zatruć. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.

21. Tyszkiewicz J.: Jady bojowe Słowian Zachodnich we wczesnym średniowieczu. Kwartalnik Historii Kultury Materialnej. 1961; 9(1): 3–22.

22. Wiernikowski A., Groszek B.: Toksykologia kliniczna w Krakowie – XXXV lat działalności Kliniki Toksykologii. Przegląd Lekarski. 2001; 58(4): 171–174.

Przypisy

Część I

[1] Na przykład jad kiełbasiany – toksyna wytwarzana przez bezwzględnie beztlenowe bakterie, laseczki o nazwie gatunkowej Clostridium botulinum.

[2] Na przykład rycyna – trucizna białkowa obecna w nasionach rącznika pospolitego (Ricinus communis L.).

[3] Na przykład α-amanityna – cykliczny oligopeptyd z grupy amanitotoksyn, występujący m.in. w muchomorze sromotnikowym i muchomorze jadowitym

[4] Na przykład jad żmii zygzakowatej (Vipera berus).

[5] Na przykład tetrodotoksyna – trucizna, którą zawierają niektóre ryby rozdymkokształtne, prawdopodobnie wytwarzana przez bakterie, ale przechowywana przez rybę, aby odstraszyć drapieżniki.

[6] Podział trucizn związanych z grzybami zostanie przedstawiony w rozdziale 30 „Trucizny grzybowe mające znaczenie w Polsce”. Najbardziej aktualny podział został zaproponowany w artykule: White J., Weinstein S.A., De Haro L. i wsp.: Mushroom poisoning: A proposed new clinical classification. Toxicon. 2019; 157: 53–65.

[7] W historii jest stosowanych wiele sposobów klasyfikacji okresów ludzkości, dlatego w zależności od źródła zakres ten może być różny (np. data zakończenia okresu nowożytności jest dyskusyjna).

[8] A zwłaszcza do: Muńoz Páez A.: Historia trucizny – od cykuty do polonu. Bellona, Warszawa 2015; Macinnis P.: Fasolka z Kalabaru – o truciznach i trucicielach prawie wszystko. Wydawnictwo Książkowe Twój Styl, Warszawa 2005.

[9] Trucizna białkowa obecna w nasionach rącznika pospolitego (Ricinus communis L.).

[10] Glikozyd nasercowy otrzymywany z nasion Strophanthus gratus (strofantyna G) lub Strophanthus kombe (strofantyna K), który działa bardzo szybko i silnie, ale krótko; ma również zastosowanie farmakologiczne w ostrej i przewlekłej niewydolności serca.

[11] Śmierć Sokratesa została przedstawiona na obrazie francuskiego malarza Jacques-Louis Davida z 1787 roku.

[12] Szczególnie spektakularne było wlewanie do gardła roztopionego złota.

[13] Tojad mocny zawiera akonitynę, dlatego jest uważany za jedną z najniebezpieczniejszych roślin łąk i lasów w Polsce.

[14] O ile sama możliwość pozyskania przez Kleopatrę dużych ilości rtęci jest dość realna, o tyle zdobycie takiej ilości rtęci, aby można nią było wypełnić taki basen, jest wątpliwe.

[15] Ponieważ duża część trucizn nie działa natychmiast, nie wiadomo, do jakiego stopnia „koneserzy dań” byli skuteczni.

[16] Region administracyjny w dawnej Francji.

[17] Przetrwalnik pasożytniczego grzyba buławinki czerwonej (Claviceps purpurea) z rodziny Clavicipitaceae; sporysz zawiera wiele alkaloidów, m.in. ergotaminę. Obecnie efekt zatrucia alkaloidami sporyszu określa się mianem ergotyzmu (łac. ignis sacer – święty ogień).

[18] Przyjął imię Aleksandra VI.

[19] Inaczej muchomor zielonawy [Amanita phalloides (Vaill. ex Fr.)]; zawiera silnie toksyczne fallotoksyny (falloidyna, falloina, fallizyna, fallicydyna) oraz amatoksyny (amanityna, amanina, amanullina).

[20] Inny znany cytat z jego dzieł brzmi: „Wszystkie łąki i pastwiska, wszystkie góry i pagórki są aptekami”.

[21] Jest to zaburzenie barwnikowe skóry, które polega na niedoborze melaniny w naskórku.

[22] Powstaje przez wysuszenie soku mlecznego z niedojrzałych makówek maku lekarskiego (Papaver somniferum).

[23] Hemotoksyny to zazwyczaj proteiny, które w sposób selektywny powodują enzymatyczną degradację erytrocytów.

[24] Prawdopodobnie Christison badał wpływ bobu kalabarskiego na własne ciało, a podczas eksperymentu stracił przytomność, co opisał później w swoim dzienniku.

[25] To znaczy „w chwili tworzenia”.

[26] Podzielił on substancje psychoaktywne na: (1) Inebriantia – substancje odurzające, (2) Exitantia – substancje stymulujące, (3) Euphorica – substancje uspokajające, (4) Hypnotica – substancje nasenne oraz (5) Phantastica – substancje halucynogenne.

[27] Gatunek sukulenta pędowego z rodziny kaktusowatych. Nazwa „pejotl” pochodzi z języka nahuatl, w którym słowo to oznacza migotać/połyskiwać. Pejotl jest źródłem meskaliny.

[28] Od 2017 roku jego stronami jest 140 państw.

[29] Defoliant (ang. defoliant, z łac. de – od i folium – liść, karta) – substancja chemiczna, która powoduje zrzucanie liści przez rośliny.

[30] 2,3,7,8-tetrachlorodibenzodioksyna.

[31] Inaczej racemat – mieszanina izomerów optycznych (stereoizomerów) danej substancji w stosunku molowym 1:1.

[32] Nowiczok (новичок) – ros. nowicjusz, nowo przybyły.