© Copyright by PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2020

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub auto rów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Przemysław Nowacki

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor prowadzący: Monika Gołaszewska

Redaktor merytoryczny: Barbara Staśkiewicz

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Katarzyna Konior/bluemango.pl

Ilustracja na okładce: sfam_photo /Shutterstock

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2020 r., (wyd. I)

Warszawa 2020

ISBN 978-83-200-5939-7

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

Autorzy

dr n. med. Robert Bonek

Oddział Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej Regionalny Szpital Specjalistyczny im. dr. Władysława Biegańskiego w Grudziądzu
Fundacja Wspierania Rozwoju Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej MoA

dr n. med. Ewa Betscher

Oddział Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej
Regionalny Szpital Specjalistyczny im. dr. Władysława Biegańskiego w Grudziądzu

dr hab. n. med. Ewa Krzystanek

Katedra i Klinika Neurologii
Wydział Nauk Medycznych w Katowicach
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Marcin Mycko

Klinika Neurologii
Collegium Medicum
Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie

prof. dr hab. n. med. Konrad Rejdak

Katedra i Klinika Neurologii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Spis treści

Kilka słów o chorobach mózgu – Maria Barcikowska, Tadeusz Parnowski

Definicja – Robert Bonek

Przedmowa – Robert Bonek

Wykaz najważniejszych skrótów

1 Historia stwardnienia rozsianego – Robert Bonek

2 Epidemiologia – Robert Bonek

3 Genetyka i czynniki ryzyka – Marcin Mycko

4 Patogeneza – Marcin Mycko

5 Obraz patologiczny – Marcin Mycko

6 Kryteria diagnostyczne – Ewa Krzystanek

7 Objawy kliniczne – Konrad Rejdak, Ewa Betscher

OPIS PRZYPADKU – Ewa Betscher

8 Fenotypy i przebieg naturalny stwardnienia rozsianego – Robert Bonek

9 Specjalne warianty kliniczne – Robert Bonek

OPIS PRZYPADKU – Robert Bonek

10 Badania diagnostyczne – Ewa Krzystanek, Robert Bonek, Konrad Rejdak, Ewa Betscher

11 Diagnostyka różnicowa – Konrad Rejdak, Robert Bonek, Ewa Krzystanek

OPIS PRZYPADKU – Robert Bonek

12 Leczenie – Ewa Krzystanek

OPIS PRZYPADKU – Ewa Krzystanek

13 Rehabilitacja – Ewa Krzystanek

14 Aspekty społeczne – Ewa Betscher

15 Specjalne sytuacje życiowe – Ewa Krzystanek, Konrad Rejdak

Przypisy

Kilka słów o chorobach mózgu

We wrześniu 2002 roku w Belgii powstała międzynarodowa, niedochodowa organizacja pozarządowa – Europejska Rada Mózgu (EBC ‒ European Brain Council). Celem jej działania było i jest zrzeszenie wszystkich organizacji europejskich zajmujących się problematyką chorób mózgu, określanych jako schorzenia mające swoją lokalizację w mózgu, niezależnie od wcześniejszych definicji diagnostycznych. Należą do nich głównie zaburzenia psychiczne i choroby neurologiczne. Początkowo EBC zajmowała się poszerzaniem wiedzy społecznej o kosztach ponoszonych przez pacjentów, ich rodziny oraz społeczeństwa z powodu braku profilaktyki, niedostatecznej diagnostyki oraz braku pomocy dla osób dotkniętych chorobami przewlekłymi. Wkrótce poszerzyła swoje działania w obszarze merytorycznym, stając się inicjatorem wspólnych badań z zakresu neuronauki, jak też organizacyjnym – zachęcając kraje europejskie do tworzenia Narodowych Rad Mózgu. Do badań nad depresją, chorobami Alzheimera i Parkinsona, stwardnieniem rozsianym, padaczką, udarem, migreną, schizofrenią, zaburzeniami snu, zaburzeniami lękowymi, ADHD, a także uzależnieniami od alkoholu i innych substancji włączyły się liczne laboratoria i instytuty, obejmując siecią badawczą całą Europę. Obszar działań (promocja jakości życia chorych, badań klinicznych, zwiększenie wiedzy o chorobach mózgu, zmniejszanie barier fizycznych i społecznych dla chorych) umożliwił wspólne działania nie tylko naukowców, lecz także organizacji pacjentów i firm farmaceutycznych.

Po jedenastu latach – we wrześniu 2013 roku – również w Polsce przy Fundacji NeuroPozytywni powstała Polska Rada Mózgu, która stawia sobie za zadanie zabieganie o zwiększenie nakładów na badania nad mózgiem, wpływając w ten sposób na zwiększenie dostępności i poprawę jakości leczenia, promowanie wiedzy na temat chorób mózgu oraz zwiększenie współpracy między środowiskami związanymi ze schorzeniami mózgu w Polsce.

W naszym kraju w ocenie decydentów choroby mózgu przegrywały i przegrywają z onkologią i kardiologią. Schorzenia mózgu, chociaż kosztują więcej niż w sumie kardiologia i onkologia, nie przemawiają do wyobraźni polskich organizatorów ochrony zdrowia, nawet jeżeli dotykają bardzo dużej liczby chorych. Są to osoby w różnym wieku, cierpiące latami na choroby przewlekłe albo nagle ginące bez możliwości pomocy.

Choroby mózgu – neurologiczne i psychiatryczne – stanowią najczęstszą przyczynę niepełnosprawności, angażując wielu opiekunów rodzinnych i profesjonalnych w codzienną pomoc i wsparcie. Dlatego, kiedy PZWL Wydawnictwo Lekarskie zaproponowało nam przygotowanie nowej serii książek na temat chorób mózgu, mimo iż wiedzieliśmy, że na polskim rynku księgarskim znajduje się już wiele różnych publikacji na ten temat, postanowiliśmy wziąć udział w tym przedsięwzięciu.

Naszym celem było stworzenie, we współpracy z wieloma znakomitymi polskimi specjalistami, psychiatrami i neurologami, cyklu książek, które byłyby inne od tych dostępnych w księgarniach. W skład naszej serii wejdą książki poświęcone najczęściej występującym chorobom mózgu. Chcemy zaproponować publikacje, po które sięgnie doświadczony specjalista psychiatra lub neurolog, lekarz przed egzaminem specjalizacyjnym, lecz również zainteresowany student, który dopiero decyduje, czy chce być neurologiem albo psychiatrą.

Problemem wydawnictw książkowych jest to, iż z powodu cyklu wydawniczego nigdy nie mogą być dość aktualne, że często oferują wiedzę bardzo aktualną w momencie opracowywania, ale w chwili pojawienia się w księgarni już zdezaktualizowaną. Nierzadko też oferują one wiedzę zbyt hermetyczną i naukową dla lekarza w codziennej praktyce albo – wprost przeciwnie – mogą być tak paternalistycznie uproszczone, że nie zaspokajają potrzeb nowoczesnego specjalisty praktyka.

Tych wszystkich pułapek chcieliśmy uniknąć, prosząc Autorów poszczególnych tomów o przygotowanie książki, która byłaby i nowoczesna, i spełniała nasze oraz wydawnictwa trudne oczekiwania. Ma to być książka oferująca najnowszą wiedzę i jednocześnie przyjazna oraz użyteczna w codziennej pracy.

_______________________
____________
_____

Stwardnienie rozsiane to – niestety – głównie choroba osób młodych, ludzi w wielu przypadkach na szczycie kariery, często pojawia się u młodych matek, nierzadko powoduje rozpad rodzin, często wymaga rezygnacji z codziennego życia dzieci chorych. Na szczęście teraz jesteśmy świadkami czasu gwałtownego wręcz pojawiania się nowych, coraz skuteczniejszych leków. Czas braku nadziei i perspektyw w tym zakresie się skończył.

Poprosiliśmy dr. Roberta Bonka, ordynatora Oddziału Neurologii i Neuroimmunologii Klinicznej Regionalnego Szpitala Specjalistycznego w Grudziądzu, żeby właśnie w tym przełomowym okresie, wraz z zaproszonymi do udziału w przedsięwzięciu nowymi, ale już doświadczonymi autorami, przygotowali kolejną publikację z serii „Choroby mózgu”. Powstała książka ciekawa, realizująca wszystkie nasze założenia cyklu. Jest w niej wiele wiadomości nowych, a ponadto wiele zagadnień rzadziej poruszanych we wcześniejszych publikacjach na temat stwardnienia rozsianego.

Prof. dr hab. n. med. Maria Barcikowska

Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Parnowski

Redaktorzy naukowi serii „Choroby mózgu”

Definicja

Stwardnienie rozsiane (HMS – multiple sclerosis) jest przewlekłą, zapalną, autoimmunologiczną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (CNS – central nervous system), w której dochodzi do demielinizacji z uszkodzeniem aksonów i ograniczoną remielinizacją, śmierci oligodendrocytów, gliozy i neurodegeneracji. U jej podłoża immunopatogenetycznego leżą złożone interakcje pomiędzy czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. MS występuje głównie u młodych dorosłych, cechuje się wieloogniskowym i rozsianym w czasie uszkodzeniem CNS, zarówno istoty białej jak i szarej mózgu oraz rdzenia kręgowego, z różnorodną symptomatologią i przebiegiem klinicznym, prowadząc ostatecznie do znacznej niewydolności ruchowej [1,2].

1. Filippi M., Bar-Or A., Piehl F. i in. Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4(1): 43.

2. Thompson A.J., Baranzini S.E., Geurts J. i in. Multiple sclerosis. Lancet. 2018; 391(10130): 1622–1636.

Przedmowa

Z niekłamaną przyjemnością oddaję w ręce Czytelnika książkę, będącą efektem współpracy zespołu klinicystów, zajmujących się problematyką chorób neuroimmunologicznych, poświęconą stwardnieniu rozsianemu.

Ostatnie dwadzieścia lat w neurologii to niesamowity rozwój metod diagnostycznych i terapii zaburzeń neuroimmunologicznych. Dotyczy to zwłaszcza stwardnienia rozsianego. Po latach nihilizmu terapeutycznego i stygmatyzacji chorych, w połowie lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku nastąpił przełom. Pojawienie się pierwszych leków modyfikujących przebieg choroby, nie tylko dało nadzieję chorym i leczącym ich lekarzom, ale spowodowało także gwałtowny wzrost badań nad schorzeniami neuroimmunologicznymi. Różnorodność przebiegu klinicznego i fenotypów, zmiany patologiczne nie tylko w istocie białej, ale także w szarej, obecność, oprócz procesu zapalnego, zmian neurozwyrodnieniowych i to od początku procesu patologicznego, to wszystko powoduje, że diagnostyka i leczenie stwardnienia rozsianego ciągle pozostaje wyzwaniem. W 2001 r. pojawiły się nowe kryteria rozpoznania, które następnie trzykrotnie modyfikowano. W zakresie badań diagnostycznych, oprócz standardowych metod w obrazowaniu jądrowym rezonansem magnetycznym, pojawiają się „nowe techniki” jak spektroskopia, traktografia czy wolumetria. Coraz większe znaczenie ma badanie spektralnej koherencyjnej tomografii siatkówki. Szuka się specyficznych biomarkerów jak np. neurofilamenty. W terapii, prawie każdy kolejny rok powodował postęp w leczeniu chorych. Oprócz klasycznych leków immunomodulujących hamujących rozwój choroby, ostatnio pojawiła się możliwość terapii rekonstytucyjnej układu immunologicznego. Mnogość licznych badań dotyczących immunopatogenezy, wyodrębnienie nowych wariantów klinicznych oraz prace nad kolejnymi „cząstkami” w terapii stwardnienia rozsianego, zainteresowanie zaburzeniami funkcji poznawczych a także oceną jakości życia chorych, powoduje, że w najbliższych latach możemy się spodziewać nie tylko nowych danych dotyczących istoty MS, ale może także kolejnego przełomu w leczeniu.

Wszystko to przyczyniło się do pomysłu powstania niniejszej książki. Oczywiście nie sposób zawrzeć w niej całości kluczowych informacji dotyczących stwardnienia rozsianego. Nie było to też naszym celem, dlatego też może się wydawać, że poniższe opracowanie jest „nierówne”, ponieważ jedne zagadnienia potraktowane są znacznie bardziej szczegółowo, a inne tylko zasygnalizowane. Wynika to z faktu, iż każdy z współautorów starał się kłaść nacisk na istotne wg. niego zagadnienia, które mogą być przydatne zarówno lekarzom rozpoczynającym specjalizację z neurologii, jak i specjalistom zajmującym się leczeniem chorych na stwardnienie rozsiane.

Czuję się zobowiązany wytłumaczyć stosowanie w książce angielskich skrótów. Rozumiem, że niektórych z Państwa może to razić, zwłaszcza, że gdy mówimy o stwardnieniu rozsianym automatycznie narzuca się nam użycie określenia „SM”. Jednakże w ostatnich latach język angielski skutecznie wyparł łacinę ze słownictwa medycznego, a chcąc uniknąć niepotrzebnego „zamieszania” w stosowaniu zarówno skrótu łacińskiego (SM), skrótów polskich jak np.: o.u.n. oraz angielskich (MRI, OCT), zdecydowaliśmy się na konsekwentne używanie tych ostatnich, stąd m.in. „MS”.

Na koniec pragnę podziękować Autorom „Stwardnienia Rozsianego. Od chemokin do przeciwciał monoklonalnych”, jak również wszystkim innym osobom zaangażowanym w powstanie i opracowanie niniejszej książki, za poświęcony czas i zaangażowanie intelektualne.

Mam nadzieję, że poniższe opracowanie przyda się Państwu w codziennej praktyce klinicznej, pozostaję otwarty na wszelkie Państwa sugestie i uwagi, które w przyszłości pozwolą na udoskonalenie książki w ewentualnych następnych wydaniach.

Dr n. med. Robert Bonek

Wykaz najważniejszych skrótów

ADEM

(acute disseminated encephalomyelitis) – ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia

ALS

(amyotrophic lateral sclerosis) – stwardnienie zanikowe boczne

AMN

(adrenomyeloneuropathy) – adrenomieloneuropatia

AMS

(agressive multiple sclerosis) – postać agresywna stwardnienia rozsianego

AOMS

(adult-onset multiple sclerosis) – postać stwardnienia rozsianego o zachorowaniu w wieku dorosłym

APS

(antiphospholipid syndrome) – zespół antyfosfolipidowy

ARR

(annualized relapse rate) – roczny wskaźnik rzutów

BAEP

(brainstem auditory evoked potentials) – słuchowe potencjały wywołane z pnia mózgu

BCS

(Balo concentric sclerosis) – stwardnienie koncentryczne Balo

BMS

(benign multiple sclerosis) – postać łagodna stwardnienia rozsianego

BRAO

(branch retinal artery occlusion) – okluzja odgałęzień tętnicy środkowej siatkówki

CADASIL

(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy) – mózgowa autosomalnie dominująca arteriopatia z podkorowymi zawałami i leukoencefalopatią

CDMS

(clinically definite multiple sclerosis) – klinicznie pewne stwardnienie rozsiane

CDP

(confirmed disability progression) – potwierdzona progresja niesprawności

CI

(cognitive impairment) – zaburzenia funkcji poznawczych

CIS

(clinically isolated syndrome) – zespół izolowany klinicznie

CNS

(central nervous system) – ośrodkowy układ nerwowy

CRION

(chronic relapsing inflammatory optic neuropathy) – przewlekła nawracająca neuropatia nerwu wzrokowego

CSF

(cerebrospinal fluid) – płyn mózgowo-rdzeniowy

DBS

deep brain stimulation) – głęboka stymulacja mózgu

DIS

(dissemination in space) – rozsianie w przestrzeni

DIT

(dissemination in time) – rozsianie w czasie

DMD

(disease-modifying drugs) – leki modyfikujące przebieg choroby

DMT

(disease-modifying therapy) – terapia modyfikująca przebieg choroby

DSS

(Disability Status Scale) – Skala Oceny Niesprawności Ruchowej

DTI

(diffusion tensor imaging) – obrazowanie tensorem dyfuzji

DWI

(diffusion-weighted imaging) – obrazowanie dyfuzyjne

EAE

(experimental autoimmune encephalomyelitis) – autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia

EDRs

(excess death rates) – współczynnik zgonów nadmiernych

EDSS

(Expanded Disability Status Scale) – Rozszerzona Skala Niesprawności Ruchowej

EP

(evoked potentials) – potencjały wywołane

FA

(fluorescein angiography) – angiografia fluoresceinowa

GCL

(ganglion cells layer) – warstwa komórek zwojowych siatkówki

GM-CSF

(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów

GWAS

(genome-wide association studies) – badania metodami szerokiego genotypowania na poziomie całego genomu

HAMS

(highly active multiple sclerosis) – postać wysoce aktywna stwardnienia rozsianego

HLA

(human leukocyte antigens) – ludzkie antygeny leukocytarne

HSCT

(hematopoietic stem cell transplantation) – przeszczepienie komórek hematopoetycznych

HSP

(hereditary spastic paraplegia) – rodzinna paraplegia spastyczna

IIDD

(idiopathic inflammatory demyelinating disease) – idiopatyczna zapalno-demielinizacyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego

IRIS

(immune restoration inflammatory syndrome) – zespół rekonstytucji immunologicznej

LETM

(longitudinal extensive transverse myelitis) – poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego

LOMS

(late-onset multiple sclerosis) – postać stwardnienia rozsianego o późnym początku

MDEM

(multiphasic disseminated encephalomyelitis) – wielofazowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia

MDS

(myelinoclastic diffuse sclerosis) – mielinoklastyczne stwardnienie rozlane, stwardnienie rozlane Schildera

MOG

(myelin oligodendrocyte glycoprotein) – mielinowa glikoproteina oligodendrocytów

MOG-AE

(autoimmune encephalitis with MOG antibody) – autoimmunologiczne zapalenie mózgu z obecnością przeciwciał anty-MOG

MRI

(magnetic resonance imaging) – obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

MRS

(magnetic resonance spectroscopy) – spektroskopia rezonansu magnetycznego

MS

(multiple sclerosis) – stwardnienie rozsiane

MSFC

(Multiple Sclerosis Functional Composite) – wskaźnik oceny funkcji w stwardnieniu rozsianym

MS-NON/
MS-ON

– stwardnienie rozsiane bez przebytego wcześniej incydentu zapalenia nerwu wzrokowego/z przebytym wcześniej incydentem zapalenia nerwu wzrokowego

MvMS

(Marburg variant multiple sclerosis) – wariant Marburga stwardnienia rozsianego

NABT

(normal appearing brain tissue) – prawidłowo wyglądająca tkanka mózgowa

NAGM

(normal appearing gray matter) – prawidłowo wyglądająca istota szara

NAWM

(normal appearing white matter) – prawidłowo wyglądająca istota biała

NEDA

(No Evidence of Disease Activity) – wskaźnik braku oznak aktywności choroby

NfL

(neurofilament light chain) – łańcuch lekki neurofilamentu

NMO

(neuromyelitis optica) – zapalenie nerwów wzrokowych i rdzenia

NMOSD

(neuromyelitis optica spectrum disorders) – spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia

MTR

(magnetization transfer ratio) – współczynnik transferu magnetyzacji

OCB

(oligoclonal bands) – prążki oligoklonalne

OCT

(optical coherence tomography) – optyczna koherentna tomografia siatkówki

ON

(optic neuritis) – pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego

PACNS

(primary angiitis of the central nervous system) – pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

PBA

(pseudobulbar affect) – patologiczny śmiech i płacz

PCNSV

(primary central nervous system vasculitis) – pierwotne zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego

PET

(positron emission tomography) – pozytronowa tomografia emisyjna

PML

(progressive multifocal leukoencephalopathy) – postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

PMS

(progressive multiple sclerosis) – postać postępująca stwardnienia rozsianego

POMS

(pediatric-onset multiple sclerosis) – postać dziecięca stwardnienia rozsianego

PPMS

(primary progressive multiple sclerosis) – postać pierwotnie postępująca stwardnienia rozsianego

PRMS

(progressive relapsing multiple sclerosis) – postać postępująca z rzutami stwardnienia rozsianego

PSS

(progressive solitary sclerosis) – postępujące stwardnienie monoogniskowe

RESMS

(rapidly evolving severe multiple sclerosis) – postać szybko rozwijającego się ciężkiego stwardnienia rozsianego

RNFL

(retinal nerve fiber layer) – warstwa włókien nerwowych siatkówki

RIS

(radiologically isolated syndrome) – zespół izolowany radiologicznie

RRMS

(relapsing-remiting multiple sclerosis) – postać rzutowo-remitująca stwardnienia rozsianego

SCA

(spinocerebellar ataxia) – ataksja móżdżkowo-rdzeniowa

SEP

(somatosensory evoked potentials) – somatosensoryczne potencjały wywołane

SLE

(systemic lupus erythematosus) – toczeń trzewny układowy

SMR

(standardized mortality ratio) – znormalizowany współczynnik śmiertelności

SNHL

(sensorineural hearing loss) – niedosłuch czuciowo-nerwowy

SPMS

(secondary progressive multiple sclerosis) – postać wtórnie postępująca stwardnienia rozsianego

TDL

(tumefactive demyelinating lesions) – rzekomoguzowe zmiana demielinizacyjna

TMS

(tumefactive multiple sclerosis) – rzekomoguzowe stwardnienie rozsiane

TMV

(total macular volume) – objętość plamki żółtej

TNF

(tumor necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworów

VEP

(visual evoked potentials) – wzrokowe potencjały wywołane

VWMD

(vanishing white-matter disease) – leukoencefalopatia z zanikającą istotą białą

1 Historia stwardnienia rozsianego Robert Bonek

Historia stwardnienia rozsianego (MS – multiple sclerosis) nie rozpoczyna się w momencie, kiedy to Jean-Martin Charcot nadał jej status nozologiczny, łącząc ze sobą obraz kliniczny i zmiany patologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS – central nervous system). To nie tylko historia nazewnictwa, klasyfikacji, zmieniających się poglądów na immunopatogenezę i obraz patologiczny czy kryteriów rozpoznania oraz rewolucji w zakresie leczenia, do jakiej doszło po okresie nihilizmu terapeutycznego. To przede wszystkim historia chorych zmagających się z przewlekłą niesprawnością ruchową oraz lekarzy szukających najpierw wytłumaczenia przyczyny ich cierpienia, a następnie badających patomechanizm i możliwości leczenia choroby, będącej najczęstszą nieurazową przyczyną inwalidztwa u młodych dorosłych.

Pierwsze opisy przypadków

Święta Ludwina z Schiedam (Liduina van Schiedam)

Pierwsze opisy kliniczne sugerujące stwardnienie rozsiane sięgają mroków średniowiecza. Większość z nich jest, niestety, jedynie szczątkowa. Z tego okresu, w najszerszym zakresie, dysponujemy danymi o przebiegu choroby – mogącej odpowiadać MS – u świętej Ludwiny. Urodziła się ona 18 kwietnia 1380 r. w Schiedam w Holandii, do 16. roku życia była zdrowym i aktywnym dzieckiem. Zimą z 1395 na 1396 r. zapadła na ostrą chorobę, z której po kilku tygodniach wyzdrowiała. 2 lutego 1396 wybrała się na łyżwy na jeden z zamarzniętych kanałów, podczas jazdy przewróciła się i doznała złamania żeber (ryc. 1.1). Proces zdrowienia był długotrwały, miała trudności z chodzeniem, podczas którego wspomagała się, opierając o meble. Występował u niej także ostry ból zębów. W następnych miesiącach pojawiła się ślepota jednego oka i nadwrażliwość na światło w drugim, jej stan na tyle się pogorszył, że mogła poruszać jedynie lewą ręką. W wieku 19 lat nastąpiła niewielka poprawa. Ludwina z trudem mogła samodzielnie chodzić, utrzymywał się niedowład prawej kończyny górnej. Po krótkotrwałej remisji doszło do ponownego nasilenia choroby. Nie była zdolna do samodzielnego chodzenia, rozwinęły się zaburzenia czucia i pojawiły rany, które mogły odpowiadać odleżynom. Jej cierpienie spowodowało zainteresowanie najwybitniejszych lekarzy z terenów dzisiejszej Holandii i Domu Burgundzkiego, którzy stwierdzili, iż schorzenie ma charakter nieuleczalny i pochodzi od Boga oraz że nie ma możliwości wyleczenia. W następnych latach choroba sukcesywnie postępowała, z okresami niewielkich remisji, narastała ogólna niesprawność, wystąpiły zaburzenia połykania i obuoczna ślepota. Po 37 latach cierpienia Ludwina z Schiedam zmarła 14 kwietnia 1433 r.

Już za życia rozwijał się wokół niej kult. Twierdzono, że przez wiele lat jej pożywienie stanowiła tylko komunia, a ciało z odleżynami pachniało perfumami, miała też przez kilka lat niewiele spać i w ogóle nie spożywać płynów, a także doznawać ekstatycznych wizji, w czasie których jej stan ulegał niewielkiej poprawie. W 1890 r. została kanonizowana przez papieża Leona XIII [Murray, 2005].

Ryc. 1.1. Ludwina z Schiedam [Wikimedia Commons].

Oczywiście nie mamy pewności, że przyczyną wieloletniego cierpienia Ludwiny z Schiedam było stwardnienie rozsiane, jednak biorąc pod uwagę pierwsze wystąpienie objawów po wcześniejszej chorobie – infekcji? (czynnik spustowy), postępujący przebieg z zaostrzeniami i okresowymi remisjami, wieloogniskowość i wieloczasowość objawów, wszystko to może sugerować, że mamy do czynienia z pierwszym opisem MS. Można to uznać za nadinterpretację, ale opis choroby u Ludwiny przypomina przebieg postaci postępującej z rzutami stwardnienia rozsianego, tu jednak pytanie pozostaje otwarte.

August d’Este

Przenosząc się do czasów nam nieco bliższych, za pierwszy dobrze udokumentowany opis przypadku stwardnienia rozsianego uważa się przebieg choroby u Augusta d’Este (1794–1848), wnuka króla Jerzego III i kuzyna królowej Wiktorii. Opis jego cierpienia został przedstawiony w dzienniku i almanachu z lat 1822–1848. Pierwsze objawy choroby wystąpiły w 1822 r. pod postacią zaburzeń widzenia, ze spadkiem ostrości wzroku do tego stopnia, że inni musieli za niego czytać. Dolegliwości te ustąpiły samoistnie, nawracając dwukrotnie w następnych latach. W 1827 r. pierwszy raz wystąpiły trudności w chodzeniu z częściową poprawą siły mięśniowej po kilku tygodniach. Kolejne lata to zapis ponownych zaostrzeń dotyczących osłabienia siły mięśniowej kończyn dolnych, zaburzeń czucia, a także problemów z potencją. Remisje objawów były już jednak niepełne. W ramach terapii spożywał steki z wołowiny oraz pił sherry i maderę, stosował różnego rodzaju mazidła, kąpiele oraz jeździł konno, a także zażywał zioła i walerianę. Po 18 latach różnych kuracji na pewien czas zaprzestał leczenia z powodu braku jego efektywności. W następnych latach stosował jeszcze hiszpańską muchę, strychninę, chininę, sole srebra, jednakże wszystkie powyższe metody nie przynosiły spodziewanego efektu terapeutycznego. Przez ostatnie 10 lat życia opisywał narastający niedowład kończyn dolnych z coraz bardziej nasilonymi zaburzeniami chodu, upośledzenie sprawności kończyn górnych, które skutkowało zaburzeniami pisma (ryc. 1.2), oraz zawroty głowy. Po 26 latach trwania choroby August d’Este zmarł [Compston i in., 2005].

Ryc. 1.2. Zmiany charakteru pisma Augusta d’Este wraz z postępem choroby [Wellcome Images].

Analizując opis choroby Augusta d’Este, można wysnuć wniosek, że mamy do czynienia z klasycznym przebiegiem stwardnienia rozsianego. Najpierw o przebiegu rzutowo-remitującym, zapoczątkowanym pozagałkowym zapaleniem nerwu wzrokowego, z pełną remisją objawów po pierwszych rzutach, a następnie po latach z konwersją do postaci wtórnie postępującej.

Heinrich Heine

Kolejny opis możliwego MS dotyczy wielkiego romantycznego poety Heinricha Heinego. W jego wypadku jednak pojawiają się wątpliwości, czy podłożem dolegliwości nie była kiła ośrodkowego układu nerwowego. Heine urodził się w żydowskiej rodzinie w Düsseldorfie w 1797 r. Podobnie jak matka cierpiał na migrenę oraz od lat młodzieńczych także na nawracające epizody depresyjne. Klasyczne zaburzenia neurologiczne rozwinęły się u niego w czwartej dekadzie życia. Początkowo, w wieku 35 lat wystąpiło przejściowe porażenie dwóch palców lewej ręki. Kolejne zaostrzenie choroby nastąpiło po dwóch latach, wystąpiły osłabienie siły mięśniowej lewej kończyny górnej oraz obuoczne zaburzenia widzenia. Dolegliwości ustąpiły samoistnie, aby ponownie nawrócić po kilku miesiącach, z obecnością również zawrotów głowy. Kolejne poważne nasilenie choroby miało miejsce w 1841 r., doszło do przemijającego pogorszenia ostrości wzroku, podwójnego widzenia, połowiczych lewostronnych zaburzeń czucia. W tym czasie rozwinęła się też impotencja. Kolejne zaostrzenia choroby miały miejsce w 1843 i 1844 r., m.in. trzykrotnie doszło do pogorszenia ostrości wzroku. Dramat poety rozpoczął się w 1845 r., rozwinęła się wówczas parapareza z obecnością nietrzymania moczu i nastąpiło dalsze pogorszenie widzenia, ponadto wystąpiły opadanie powiek i utrata smaku. W kolejnych latach narastały zaburzenia chodu, czucia (z obecnością bólu neuropatycznego i dyzestezji) oraz zwieraczy, a także dyzartria. Od 1849 r. Heinrich Heine stale przebywał w szpitalu, w tym czasie doszło do powstania odleżyn, a w stawach pojawiły się przykurcze. Jego stan kliniczny, a zwłaszcza wzrok, pogarszał się podczas upalnych dni lub gorących kąpieli, zdecydowanie lepiej czuł się w zimne dni. W tym czasie ratował się, zażywając opium. Zmarł w 1856 r. w wyniku powikłań oddechowych [Murray, 2005; Compston i in., 2005].

Przebieg choroby u Heinricha Heinego może sugerować, podobnie jak u Augusta d’Este, początkowo rzutowo-remitującą, a następnie wtórnie postępującą postać stwardnienia rozsianego. Znamienna jest zwłaszcza obecność zjawiska (fenomenu) Uhthoffa i objawu Lhermitte’a, jednakże występowanie nietypowych dla MS objawów, jak opadanie powiek czy utrata smaku, powoduje, że jest to tylko jedna z możliwych do rozważenia opcji.

Pierwsze badania i opisy zmian patologicznych oraz objawów klinicznych stwardnienia rozsianego

Pierwsza połowa XIX w., kiedy to August d’Este i Heinrich Heine w pełni prezentowali objawy choroby mogącej odpowiadać MS, to także czas pierwszych opisów zmian patologicznych w ośrodkowym układzie nerwowym spowodowanych stwardnieniem rozsianym. Dokonali tego: francuski patolog Jean Cruveilhier, który w latach 1835–1842, w drugim tomie swojego dzieła „Anatomie pathologique du corps humain” przedstawił litografię zatytułowaną Paraplegie par degeneration, ukazującą zmiany w zakresie mózgowia oraz rdzenia kręgowego (ryc. 1.3), oraz prawie w tym samym czasie (1838) Robert Carswell, angielski patolog, który podobny opis przedstawił w „Pathological Anatomy” (ryc. 1.4). Do tej pory między badaczami angielskimi a francuskimi toczy się spór, któremu z tych dwóch należy się pierwszeństwo [Finger, 1998].

Ryc. 1.3. Jean Cruveilhier i jego „Anatomie pathologique du corps humain” (Paraplegie par degeneration) [Wellcome Images].

Ryc. 1.4. Robert Carswell i jego „Pathological Anatomy” [Wikimedia Commons (z lewej); Wellcome Images (z prawej)].

Kolejnych bardzo ważnych klinicznych i patologicznych opisów dostarczyli w 1863 r. Ernst Leyden i Eduard Rindfleisch, ten pierwszy zauważył, że MS i przewlekłe zapalenie rdzenia powinny być traktowane jako ta sama choroba, natomiast drugi opisał stwardnienie rozsiane jako przewlekły proces zapalny charakteryzujący się zmianami zlokalizowanymi wokół naczyń żylnych, z ubytkiem mieliny, z zachowaniem aksonów i przebudową tkanki podporowej.

Nozologiczny status stwardnieniu rozsianemu (fr. sclérose en plaques) nadał w 1865 r. Jean-Martin Charcot. Przedstawił on opis form klinicznych: mózgowej, rdzeniowej i mieszanej mózgowo-rdzeniowej. Jako pierwszy zwrócił uwagę na obecność zaburzeń funkcji poznawczych oraz nastroju i napędu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Co więcej, zawdzięczamy mu opisanie klasycznej triady objawów klinicznych pod postacią oczopląsu, drżenia i ataksji, która to przeszła do historii medycyny jako triada Charcota. W swoich pracach ewidentnie łączył obecność wszystkich powyższych objawów klinicznych z występowaniem zmian demielinizacyjnych w układzie nerwowym, gdzie ubytkom mieliny towarzyszyło zachowanie aksonów [Kumar i in., 2011].

W następnych latach szerokich opisów patologicznych czy też klinicznych dostarczyli m.in. należący do szkoły niemieckiej Otton Marburg, który w 1906 r. opisał przypadek postaci piorunującej; przedstawiciele szkoły francuskiej Leopold Ordestein (1868), Józef Babiński (1885) i Pierre Marie (1895), a także William Moxon (1875) i James Dawson (1916) ze szkoły angielskiej. Babińskiemu zawdzięczamy opis hemiplegii jako ważnego objawu MS oraz ustalenie interakcji między makrofagami a zdemielinizowanymi włóknami nerwowymi. Marie natomiast opisał typowe rodzaje zaburzeń chodu występujące w stwardnieniu rozsianym oraz zaburzenia zwieraczy i funkcji seksualnych. Ponadto wyodrębnił postać pierwotnie postępującą, zauważając jej gorsze rokowanie oraz późniejszy wiek wystąpienia. Wyróżnił także kategorię łagodnego MS. Z przedstawicieli szkoły angielskiej Moxon przedstawił opis korelacji kliniczno-anatomopatologicznych, wykazując obecność zmian w zakresie całego ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei Dawson dokonał bardzo szczegółowego opisu neuropatologicznego z próbą oceny korelacji kliniczno-patofizjologicznych, nie tylko usystematyzował wcześniejszą wiedzę na temat MS, lecz zauważył też występowanie zmian patologicznych w obrębie istoty szarej. Wykazał m.in., że „stare” zmiany cechowały się całkowitym brakiem mieliny z obecnością przetrwałych aksonów, natomiast w zmianach aktywnych – demielinizację z infiltracją naczyń krwionośnych i obecnością makrofagów. Połączył lokalizacje zmian w CNS z typowymi objawami klinicznymi [Murray, 2009].

Rozwój badań nad etiopatogenezą

Na przestrzeni lat zmieniał się pogląd na etiologię i patogenezę stwardnienia rozsianego. O ile dyskusji nie podlegało, że przyczyna ma charakter zapalny i prowadzi do demielinizacji, o tyle samo tło tego procesu podlegało zmianom. Przedstawiano różne teorie i hipotezy, które często prezentowano jedna po drugiej. Pierwszą była teoria naczyniowa Rindfleischa z 1863, następnie wpływu czynników fizycznych (ekspozycja na zimno i wilgoć oraz doznane urazy), psychologicznych lub genetycznych Leydena (1863), infekcyjna Marie (1884), metaboliczna i toksyczna Marburga (1906), autoimmunologiczna (alergiczna) Glanzmanna (1927) oraz Riversa i in. (1933). W wyniku dalszego rozwoju badań biochemicznych, immunologicznych i genetycznych na podstawie m.in. prac Kabata (1946) nad eksperymentalnym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE – experimental autoimmune encephalomyelitis) czy McFarlina (1981) została potwierdzona teoria autoimmunologiczna [Compston i in., 2005; Zettl i Tumani, 2005].

Prawdziwy przełom nastąpił jednak w drugiej połowie XX w., wówczas to pojawiły się pierwsze kryteria rozpoznania stwardnienia rozsianego opracowane w 1965 r. przez George’a Schumachera, mające ściśle kliniczny charakter. Następnie historia potoczyła się już bardzo szybko. Kolejne kryteria Posera przedstawiono w 1983 r. Oprócz pewnego i prawdopodobnego MS, pojawiło się wówczas używane do chwili obecnej sformułowanie klinicznie pewnego stwardnienia rozsianego. Co więcej, ówczesne kryteria dopuszczały istnienie dowodu paraklinicznego, pozwalającego na potwierdzenie rozpoznania. Do tego celu wykorzystano nową technikę obrazową, czyli badanie jądrowego rezonansu magnetycznego. Drugim używanym testem diagnostycznym było badanie wzrokowych potencjałów wywołanych. W 1994 pod auspicjami Charcot Foundation opracowano i przedstawiono klasyfikację typów prążków oligoklonalnych, która na stałe weszła do codziennej praktyki klinicznej. Rok 2001 zaowocował wprowadzeniem nowych kryteriów rozpoznania MS, opracowanych przez międzynarodowy panel ekspertów, a nazwanych od nazwiska zasłużonego brytyjskiego profesora neurologii kryteriami McDonalda, którymi – po modyfikacjach w 2005, 2010 i ostatnio w 2017 r. – posługujemy się do dziś [Schumacher i in., 1965; Poser i in., 1983; McDonald i in., 2001; Thompson i in., 2018].

Historia pisze się na naszych oczach

Prawdziwą rewolucję przyniósł jednak rok 1993. Po latach nihilizmu terapeutycznego pojawił się wreszcie pierwszy skuteczny lek do terapii stwardnienia rozsianego. Zarejestrowanie interferonu β1b (IFN-β1b) rozpoczęło nową erę w leczeniu MS. Ostatnie lata to gwałtowny wzrost liczby rejestracji nowych leków modyfikujących przebieg choroby o coraz bardziej zróżnicowanym i selektywnym mechanizmie działania, a także – co jest niezmiernie ważne – o coraz większej skuteczności działania. Okres ten ze względu na zachodzące zmiany w zakresie stosowanego leczenia został wręcz podzielony na 3 ery [Ransohoff i in., 2015]:

1. Lata 1993–2003 to czas wprowadzania kolejnych cząstek o działaniu immunomodulującym.

2. Lata 2003–2009 – erę tę otwiera rejestracja natalizumabu, pierwszego przeciwciała monoklonalnego, a zamyka wprowadzenie fingolimodu, pierwszego leku doustnego. Oba leki cechowały się znacznie wyższą skutecznością leczenia, ale – co także jest bardzo istotne – mniejszym bezpieczeństwem stosowania. W tym okresie wystąpiły pierwsze zachorowania na postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię.

3. Lata 2009–? to czas licznych rejestracji nowych leków biologicznych i małych molekuł, a także opracowania nowych strategii terapeutycznych oraz programów zarządzania ryzykiem stosowanych aktualnie leków.

Czy jesteśmy w trzeciej, a może już w czwartej erze leczenia postaci postępujących? Zarejestrowano wszakże okrelizumab do leczenia postaci pierwotnie postępującej, w USA dostępny jest siponimod w terapii postaci wtórnie postępującej. Może kolejną erę otworzą leki, które będą wpływać na remielinizację i odwracać proces uszkodzenia aksonalnego. Historia pisze się na naszych oczach.

Piśmiennictwo

Compston A., Lassmann H., McDonald I. The story of multiple sclerosis. W: McAlpine’s Multiple Sclerosis, A. Compston, D.H. Miller, K.J. Smith i in. 4th ed. Churchill Livingstone Elsevier, 2005: 3–68.

Finger S. A Happy State of Mind. Arch Neurol. 1998; 55(2): 241.

Kumar D.R., Aslinia F., Yale S.H., Mazza J.J. Jean-Martin Charcot: the father of neurology. Clin Med Res. 2011; 9: 46–49.

McDonald W.I., Compston A., Edan G. i in. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001 Jul; 50(1): 121–127.

Murray T.J. Multiple sclerosis. History of the disease. Demos Health, 2005.

Murray T.J. The history of multiple sclerosis: the changing frame of the disease over the centuries. J Neurol Sci. 2009; 277 Suppl 1: S3–S8.

Poser C.M., Paty D.W., Scheinberg L. i in. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 1983; 13: 227–231.

Ransohoff R.M., Hafler D.A., Lucchinetti C.F. Multiple sclerosis-a quiet revolution [published correction appears in Nat Rev Neurol. 2015 May;11(5):246]. Nat Rev Neurol. 2015; 11(3): 134–142.

Schumacher G.A., Beebe G., Kebler R.F. i in. Problems of experimental trials of therapy in multiple sclerosis. Ann NY Acad Sci. 1965 Mar 31; 122: 552–568.

Thompson A.J., Banwell B.L., Barkhof F. i in. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb; 17(2): 162–173.

Zettl U.K., Tumani H. Multiple sclerosis and cerebrospinal fluid. Blackwell Publishing Ltd., 2005: 1–2.

2 Epidemiologia Robert Bonek

Dane epidemiologiczne dotyczące zachorowalności, rozpowszechnienia i śmiertelności w stwardnieniu rozsianym w istotny sposób pozwalają na ocenę rosnącej skali problemu, z jaką mamy do czynienia w ostatnich latach. Analiza uzyskanych informacji epidemiologicznych jest pierwszym niezbędnym krokiem w kierunku poznania przyczyn MS, m.in. uwzględniających genetyczne i środowiskowe czynniki ryzyka wpływające na zachorowalność. Obszerne bazy danych dla dużych grup populacyjnych pacjentów z MS dostarczają również dokładnych informacji na temat naturalnego przebiegu stwardnienia rozsianego jako choroby o złożonym, wieloetapowym przebiegu. Oczywiście wyniki uzyskane na podstawie badań epidemiologicznych mogą się różnić ze względu na zastosowaną metodologię (badana populacja, czas trwania, użyta metoda statystyczna), okres badania oraz obszar geograficzny, na którym zostało przeprowadzone – wszystko to skutkuje poważnymi trudnościami podczas ewentualnej analizy porównawczej.

W ocenie stwardnienia rozsianego, tak jak i innych chorób, stosuje się kilka wskaźników, które umożliwiają „opisanie” epidemiologiczne schorzenia, przy uwzględnieniu innych parametrów demograficznych, jak chociażby wiek czy płeć, mogących wpływać na rozkład uzyskanych danych. Najistotniejsze z nich to częstość występowania (chorobowość) oraz wskaźnik zachorowalności (zachorowalność)[1], opisujące rozkład i rozpowszechnienie występowania stwardnienia rozsianego:

- Chorobowość określa liczbę chorych (dla danej jednostki nozologicznej) w stosunku do całej populacji (zazwyczaj w przeliczeniu na 100 000 lub 1 000 000 osób) zamieszkującej określony teren w ustalonym czasie (rok).

- Zachorowalność oznacza z kolei liczbę nowych przypadków choroby stwierdzanych w określonej populacji (najczęściej na 100 000 lub 1 000 000) i czasie (rok) na danym obszarze geograficznym.

Można zatem uznać, że częstość występowania odzwierciedla stan pacjentów w danej populacji, a zachorowalność – dynamiczny wymiar choroby, w tym przypadku stwardnienia rozsianego. Oba powyższe wskaźniki mogą ujawnić zachodzące różnice w dystrybucji danej jednostki nozologicznej, chociaż można napotkać na trudności wynikające np. ze zmieniających się w czasie kryteriów rozpoznania, jak ma to miejsce w przypadku MS. Wszystkie te dane, zarówno opisowe, jak i analityczne, prowadzą do lepszego zrozumienia patogenezy schorzenia i mogą determinować decyzje odnośnie do podejmowanych strategii terapeutycznych [Leray i in., 2016].

Częstość występowania, zachorowalność i zależność od rasy

Stwardnienie rozsiane jest najczęstszą chorobą demielinizacyjną w krajach wysoko rozwiniętych, szacuje się, że na całym świecie dotyczy około 2,3 mln ludzi. Występuje w sposób znacznie zróżnicowany z rozpowszechnieniem 0,2–300/100 000 osób. Według danych MS International Federation globalna mediana występowania stwardnienia rozsianego w 2013 r. wynosiła 33/100 000 (wzrosła z 30/100 000 w 2008). W „ujęciu historycznym” klasyfikowano regiony świata zgodnie z rozpowszechnieniem choroby jako o niskiej częstości przy chorobowości wynoszącej < 5/100 000, średniej 5–30/100 000 i wysokiej > 30/100 000. Aktualnie najwyższa zachorowalność obserwowana jest w Ameryce Północnej (140/100 000 ludności) i Europie (108/100 000), najniższa w Azji Wschodniej (2,2/100 000) i Afryce Subsaharyjskiej (2,1/100 000) [Oh i in., 2018; Filippi i in., 2018].

Ryc. 2.1. Rozpowszechnienie stwardnienia rozsianego wg MS International Federation [na podstawie: Atlas MS 2013].

Zróżnicowanie dotyczy także rasy, MS jest głównie chorobą rasy kaukaskiej, znacznie rzadziej dotyczy przedstawicieli rasy negroidalnej i mongoloidalnej. Jednak w ostatnich latach zauważalny jest wyraźny wzrost wskaźnika zachorowalności wśród Afroamerykanów, zwłaszcza kobiet, zamieszkujących tereny USA. Co więcej, przekroczył on wartości stwierdzone u rasy kaukaskiej. Wydaje się, że oprócz uwarunkowań genetycznych największy wpływ na rozwój MS w grupie Afroamerykanów mają czynniki środowiskowe oraz gradient geograficzny. Schorzenie to w tej populacji zazwyczaj rozpoczyna się w późniejszym wieku, przebiega bardziej agresywnie, z dominującymi zaburzeniami motorycznymi, szybciej prowadząc do rozwoju niesprawności ruchowej i konwersji do postaci wtórnie postępującej stwardnienia rozsianego. Dodatkowo obserwuje się również niższą skuteczność leków modyfikujących przebieg choroby (DMD – disease-modifying drugs) [Khan i in., 2015].

Niezależnie od obszaru geograficznego i rasy częstość występowania stwardnienia rozsianego systematycznie globalnie wzrasta [Magyari i Sorensen, 2019].

Z terenów Ameryki Północnej dysponujemy dobrze udokumentowanymi danymi z USA i Kanady. Częstość występowania stwardnienia rozsianego w Stanach Zjednoczonych waha się od 39,9/100 000 w Teksasie do 191,2/100 000 w Minnesocie, gdzie wskaźnik zachorowalności wynosi 7,3/100 000. Z kolei w Kanadzie średnią chorobowość określono na 240/100 000, a zakres wynosił od 56,4/100 000 na Nowej Funlandii do 298/100 000 w Saskatoon; najwyższy wskaźnik zachorowalności obserwowano w Albercie 23,9/100 000 [Howard i in., 2016].

Spośród państw Ameryki Środkowej i Południowej tylko w Panamie uzyskano dane oceniające wskaźniki epidemiologiczne dla całego kraju – chorobowość 5,24/100 000, zachorowalność 0,15/100 000. Największe rozpowszechnienie stwardnienia rozsianego obserwowano na południu Argentyny, gdzie w Patagonii wskaźnik chorobowości wynosił 21,5/100 000, a zachorowalności 1,4/100 000 [Risco i in., 2011].

Przeprowadzona metaanaliza, oceniająca przedstawione powyżej wyniki z obszaru obu Ameryk, wykazała, że rozpowszechnienie – po standaryzacji do wieku i okresu badania – koreluje ewidentnie z gradientem geograficznym: na półkuli północnej częstość występowania wzrastała wraz z szerokością geograficzną, na półkuli południowej analogicznie, najwyższą chorobowość stwierdzono na południowych krańcach kontynentu [Howard i in., 2016].

Według danych z 2015 r. ocenia się, że w Europie z powodu stwardnienia rozsianego cierpi ponad 700 tys. osób. Podobnie do danych uzyskanych na terenie Ameryki Północnej, opisywano wpływ czynnika szerokości geograficznej na występowanie MS, z wysokim rozpowszechnieniem choroby w populacji na terenie Wielkiej Brytanii i w Skandynawii, a niskim w Europie Południowo-Wschodniej (Rumunia, Bułgaria, Grecja) (ryc. 2.2) [Gitto, 2017].

Ryc. 2.2. Częstość występowania stwardnienia rozsianego w Europie (na 100 000 mieszkańców) [na podstawie: Gitto, 2017].

Historycznie za rejon o niskiej zachorowalności i częstości występowania uważa się też państwa leżące w basenie Morza Śródziemnego, jednakże w ostatnich latach obserwowany jest znaczny wzrost częstości występowania i zachorowalności w krajach śródziemnomorskich, zwłaszcza we Włoszech (na Sycylii i Sardynii), a także w Grecji, gdzie w 1984 r. chorobowość wynosiła 10,1, a w 2006 r. – 119,61/100 000, zachorowalność natomiast wzrosła z 2,71 do 10,73/100 000, odpowiednio [Papathanasopoulos i in., 2008]. Stwardnienie rozsiane występuje też w postaci ognisk endemicznych, takie klastery zaobserwowano w Skandynawii, na Islandii, Wyspach Owczych, Szetlandach i Orkadach. Według ostatniej dużej europejskiej metaanalizy, najwyższą częstość występowania – powyżej 200/100 000 – obserwuje się w Szkocji, Irlandii Północnej oraz na Sycylii, na tej ostatniej odnotowano także najwyższy w Europie wskaźnik zachorowalności 18,2/100 000[2] [Kingwell i in., 2013].

Azja i Afryka są kontynentami o najniższej częstości występowania stwardnienia rozsianego. Co więcej, w Azji obserwowane jest znaczne zróżnicowanie regionalne w różnych jej częściach, i tak – najniższa chorobowość jest w Azji Południowo-Wschodniej, gdzie w Hongkongu wynosi 0,77/100 000, ale już wśród Palestyńczyków zamieszkujących Kuwejt i Jordanię waha się od 23,8 do 42,0/100 000, w niektórych rejonach Iranu określa się ją zaś aż na 85,80/100 000. W ostatnich latach także w Azji obserwowana jest rosnąca zachorowalność i chorobowość w wielu jej regionach, szczególnie proces ten jest zauważalny w północnej Japonii, gdzie obecnie wskaźnik chorobowości wynosi 18,6/100 000; jest to o tyle interesujące, że ta część Japonii cechuje się również najwyższym rozpowszechnieniem „klasycznej” postaci MS w porównaniu z postacią wzrokowo-rdzeniową stwardnienia rozsianego, która to aktualnie zaliczana jest do spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia, a przez wiele lat była traktowana jako specyficzny wariant MS typowy dla Azjatów [Ashtari i in., 2018; Cheong i in., 2018]. W Afryce najniższe wartości wskaźników epidemiologicznych obserwowano u rdzennych mieszkańców na terenach południowej części kontynentu, gdzie chorobowość wynosiła zaledwie 0,22/100 000 [Makhani i in., 2014].

W obszarze Australii i Oceanii najwyższe rozpowszechnienie choroby obserwowano na terenie Nowej Zelandii i Południowo-Wschodniej Australii ze wskaźnikiem chorobowości dla tej ostatniej 125/100 000 i zachorowalnością 3,67/100 000 [Makhani i in., 2014].

Wpływ wieku i płci na występowanie stwardnienia rozsianego

Początkowe objawy stwardnienia rozsianego występują zazwyczaj u młodych dorosłych, między 20. a 40. rokiem życia, chociaż MS może rozwinąć się w każdym wieku (ryc. 2.3). W postaci rzutowo-remitującej szczyt zachorowalności przypada na okres między 20. a 35. rokiem życia, natomiast w postaci pierwotnie postępującej około 40. roku [Filippi i in., 2018].

Ryc. 2.3. Wiek chorych na stwardnienie rozsiane w momencie wystąpienia początkowych objawów [na podstawie: Bonek, 2009; zmodyfikowane].

Kobiety są dwa do trzech razy częściej dotknięte chorobą niż mężczyźni. Według danych z 2008 r. globalny wskaźnik zachorowalności wśród kobiet wynosił 3,6, a dla mężczyzn 2,0 na 100 000 osób/rok. W czasie ostatnich kilkudziesięciu lat wskaźnik płci K : M w MS zmieniał się ze względu na wzrost zachorowalności wśród kobiet. Zależność ta była obserwowana na wszystkich kontynentach, niezależnie od rasy. Wskaźnik K : M wzrósł do około 3 : 1 w 2010 r. (z 2 : 1 w 1950) [Alonso i Hernan, 2008; Koch-Henriksen i Sørensen, 2010]. W Europie takie obserwacje poczyniono chociażby w Danii, gdzie według danych z Rejestru Narodowego (Danish MS Registry) częstość występowania MS wśród kobiet od 1970 r. wzrosła dwukrotnie, pozostając stabilna u mężczyzn. Podobnych obserwacji dokonano w Norwegii i we Francji. Zgodnie z danymi z bazy EDMUS między 1960 a 2005 r. skorygowany wskaźnik płci (o rok wystąpienia choroby) wzrósł z 1,68 do 2,45. Co istotne, zmiana ta obserwowana była tylko dla chorych z fenotypem rzutowo-remitującym MS, nie wykazano takiej zależności w pierwotnie postępującym MS [Debouverie i in., 2008; Leray i in., 2016]. Na kontynencie amerykańskim, w Kanadzie skorygowany wskaźnik płci (o rok urodzenia) wzrósł z 1,9 w latach 30. do 3,2 w latach 70. ubiegłego wieku [Orton i in., 2006]. Z terenów Azji podobne dane przedstawiono z Japonii, gdzie między 1972 a 2004 r. wskaźnik K : M uległ zmianie z 1,7 do 2,9, a na północy osiągnął wartość 3,1. Ostatnie dane z Japonii mówią już o wskaźniku płci wynoszącym 3,57 [Houzen i in., 2018]. Podobną zależność obserwowano także w Australii i Nowej Zelandii [Trojano i in., 2012].

Wzrost zachorowalności wśród kobiet próbuje się wyjaśnić wielorako, np. poprawą dostępu do opieki medycznej oraz tym, że szybciej udają się na konsultację w przypadku nawet niewielkich objawów klinicznych. Inna niepotwierdzona hipoteza sugerowała, że wyjaśnieniem może być większa rozpoznawalność łagodnej postaci dzięki zastosowaniu badania MRI lub nowych, mniej rygorystycznych kryteriów diagnostycznych [Owens, 2008].

Wydaje się jednak, że przyczyna takiego stanu rzeczy zależy od wpływu czynników środowiskowych związanych ze zmianą stylu życia spowodowaną urbanizacją i industrializacją. Podkreśla się zwłaszcza rolę kilku z nich: ciąża w późniejszym wieku, stosowanie doustnej antykoncepcji, nikotynizm, otyłość, brak aktywności fizycznej i stres[3]. Takie uzasadnienie znalazło potwierdzenie w badaniu przeprowadzonym na Krecie, w którym wykazano wzrost wskaźnika płci K : M z 0,9 do 2,1 podczas trzydziestoletniej obserwacji. W populacji kobiet ze stwardnieniem rozsianym, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

- częstsze stosowanie antykoncepcji;

- późniejszy wiek w czasie pierwszej ciąży;

- nikotynizm;

- spożywanie alkoholu i suplementów witaminowych;

- większą zapadalność na choroby infekcyjne w dzieciństwie;

- konsumpcję pasteryzowanego mleka krowiego, a nie koziego (białko butyrofilina zawarta w pasteryzowanym mleku krowim może naśladować MOG [myelin oligodendrocyte glycoprotein – mielinowa glikoproteina oligodendrocytów]), co w mechanizmie mimikry molekularnej może tłumaczyć powyższą zależność [Kotzamani i in., 2012].

Wszystko to razem może powodować, że zmiany wskaźnika płci K : M pośrednio wpływają na wzrost zachorowalności wśród kobiet, a co za tym idzie na wyższą chorobowość.

Czynnik szerokości geograficznej

Przez wiele lat jednym z aksjomatów epidemiologii stwardnienia rozsianego była obecność gradientu geograficznego, zwanego również czynnikiem szerokości geograficznej. Określa on wzrost częstości występowania MS wraz z rosnącą szerokością geograficzną zarówno na półkuli północnej, jak i południowej, z największą częstością występowania i zachorowalnością wśród populacji zamieszkujących pomiędzy 40 a 60 równoleżnikiem i szczytem na 55° szerokości geograficznej [Simpson i in., 2011]. Najwyraźniejszy efekt gradientu geograficznego widoczny jest na półkuli południowej w Australii, gdzie częstość występowania w Hobart na południu wynosi 75,6, a w Queensland na północy 11/100 000. Istnieją jednak bardziej złożone wzorce rozkładu lokalizacyjnego MS, w Norwegii chorobowość koreluje z odległością od przybrzeżnych terenów połowowych i uwzględnia stopień spożycia ryb [Ramagopalan i Sadovnick, 2011].

W ostatnich latach jednak koncepcja gradientu geograficznego została zakwestionowana. Liczne badania wykazały znaczny wzrost częstości występowania i zachorowalności we wszystkich krajach Europy Południowej, co istotnie przyczyniło się do osłabienia znaczenia czynnika szerokości geograficznej. Wytłumaczeniem, oprócz już ww. powodów wzrostu chorobowości, może być także wydłużenie czasu przeżycia oraz leczenie modyfikujące przebieg choroby. Istotne znaczenie mogą mieć też zastosowane metody statystyczne oraz standaryzacja danych w populacjach referencyjnych. W opublikowanej w 2003 r. metaanalizie obejmującej badania dotyczące rozpowszechnienia MS przeprowadzone w latach 1980–1998, w krajach położonych pomiędzy 40° a 60° szerokości geograficznej północnej wykazano, że wpływ gradientu geograficznego na standaryzowaną częstość występowania zmniejszył się, na zachorowalność zaś zniknął. Za możliwą przyczynę uznano ruchy migracyjne, które mogły złagodzić wzrost wskaźnika zachorowalności na stwardnienie rozsiane w Europie Północnej, tym bardziej, że większość imigrantów pochodziła z obszarów o niskim ryzyku zachorowania. Mogło to zatem przyczynić się do zatarcia efektu czynnika szerokości geograficznej [Zivadinov i in., 2003]. Nie można też pomijać wpływu czynników środowiskowych (zasygnalizowanych wcześniej) i genetycznych, które będą powodować wyjątki niezależne od gradientu geograficznego, zarówno na półkuli północnej, jak i południowej. W Finlandii istotny wpływ zaburzający rozkład danych epidemiologicznych ma zamieszkiwanie na jej terytorium populacji ludu Saami, natomiast na Nowej Zelandii populacji Maorysów. W obu przypadkach są to grupy etniczne o bardzo niskiej chorobowości MS [Leray i in., 2016]. Kolejna metaanaliza z 2010 r. potwierdziła wcześniejsze dane określające zanikanie czynnika szerokości geograficznej na półkuli północnej oraz utrzymywanie się gradientu geograficznego względem wskaźnika zachorowalności na półkuli południowej w Australii i na Nowej Zelandii, mimo zaburzającego wpływu populacji Maorysów i Aborygenów. Zwłaszcza na Nowej Zelandii ewidentnie wykazano wzrost zachorowalności z północy na południe przez 13° szerokości geograficznej [Koch-Henriksen i Sørensen, 2010].

W opozycji do wyników przedstawionych w dwóch powyższych analizach, uzyskanych dla półkuli północnej, znajduje się największa metaanaliza badająca wpływ szerokości geograficznej na czynniki epidemiologiczne MS. Otóż po przeanalizowaniu danych z 321 badań z 59 krajów wykazano, że gradient geograficzny nadal istnieje oraz utrzymuje się po standaryzacji względem wieku. Różnił się on co prawda w zależności od kontynentu i kraju. Najbardziej istotny był w Ameryce Północnej, Australii i na Nowej Zelandii, mniej wyraźny w krajach Europy Środkowej i na wybrzeżu Atlantyku, najniższy natomiast w Europie Zachodniej [Simpson i in., 2011]. Ostatnie duże badania populacyjne na terenie Francji potwierdziły te wyniki [Foulon i in., 2017].

W wyniku powyższych rozbieżności wydaje się, że rozwiązaniem budzącym mniejsze kontrowersje jest zastosowanie koncepcji obszarów o niskich i wysokich częstościach występowania i zachorowalności niż gradientu geograficznego. Najprawdopodobniej przyczyną zaistniałej sytuacji jest wpływ czynników środowiskowych, a nie genetycznych, co może tłumaczyć zaistniałe różnice geograficzne, zwłaszcza że w niektórych krajach populacja jest stosunkowo jednorodna genetycznie [Simpson i in., 2011].

Nierozerwalnie z pojęciem szerokości geograficznej wiąże się jeszcze jeden czynnik powiązany z występowaniem stwardnienia rozsianego, jakim jest migracja ludności, a właściwie okres życia, w jakim do niej dochodzi. Badania migracji w MS są prowadzone od lat 70. XX wieku. Ponieważ zwiększona skłonność na zachorowanie na MS powstaje we wczesnym okresie życia, u osób urodzonych w regionach wysokiego ryzyka, mimo że później migrują do regionów niskiego ryzyka, MS występuje z chorobowością typową dla terenu pochodzenia, podobna korelacja występuje dla osób migrujących z obszaru niskiego do wysokiego ryzyka. Dane te dotyczą osób po 15. roku życia; uważa się, że migracja w wieku wcześniejszym powoduje, iż osoby te nabywają ryzyko zachorowania odpowiadające miejscu nowego zamieszkania. Jednak obecnie wydaje się, że nie jest to tak jednoznaczne, jak myślano, i możemy mieć tu do czynienia ze znacznie szerszym kontekstem [Compston i Confavreux, 2005; Thompson i in., 2018].

Czas przeżycia i śmiertelność

W ostatnich latach, tak jak w ocenie innych wskaźników epidemiologicznych związanych ze stwardnieniem rozsianym, także w zakresie danych dotyczących czasu przeżycia i śmiertelności chorych na MS zaszła istotna zmiana. Niewątpliwie śmiertelność w tej grupie chorych jest znacznie wyższa niż w populacji ogólnej, jednak nadal nie umiemy odpowiedzieć na wiele pytań dotyczących tego zagadnienia. Przyczyn takiego stanu rzeczy jest kilka, oprócz typowych problemów wynikających z omówionych wcześniej różnic w metodologii badań, dodatkowo pojawiają się trudności spowodowane niedocenieniem istotności tematu, podobnie jak w innych chorobach przewlekłych, ukierunkowanie zainteresowania na wskaźniki oceniające skuteczność prowadzonej terapii oraz, co wynika z powyższych, ograniczona liczba przeprowadzonych badań w tym zakresie. Wyjaśnieniem komplikacji pojawiających się w ocenie porównawczej, a dotyczących różnych okresów, w jakich przeprowadzano badania (nawet na tym samym obszarze geograficznym), mogą być systematyczny wzrost rozpowszechnienia stwardnienia rozsianego stwierdzony w kolejnych dekadach oraz poprawa opieki nad przewlekle chorymi. Prowadzone aktualnie analizy przeżycia mogą oceniać śmiertelność albo od urodzenia do wieku śmierci zgodnie z długością życia, albo od wystąpienia pierwszych objawów czy postawienia rozpoznania. Niezaprzeczalną zaletą pierwszej metody jest łatwość porównania śmiertelności grupy badanej z oczekiwaną dla dopasowanej grupy kontrolnej, jak wiadomo data urodzenia jest dokładnie znana i jej uzyskanie raczej nie stanowi problemu. Co więcej, przy użyciu tego rozwiązania unika się zastrzeżeń związanych z kryteriami użytymi do ustalenia czasu wystąpienia pierwszych objawów lub postawienia rozpoznania. Tak więc metodę tę stosuje się do analizy wpływu stwardnienia rozsianego na przeżycie jako niebudzącą wątpliwości. Ten typ pomiaru ma jednak istotną wadę, nie uwzględnia on czasu trwania MS, dlatego też druga metoda, czyli rzeczywisty czas od wystąpienia początkowych objawów lub rozpoznania stwardnienia rozsianego do śmierci, umożliwia lepszą charakterystykę przebiegu choroby. Innym problemem, z jakim się spotykamy podczas analizy porównawczej śmiertelności, są używane metody statystyczne. W ostatnich latach coraz częściej korzysta się ze znormalizowanego współczynnika śmiertelności (SMR – standardized mortality ratio), który określa stosunek liczby zgonów obserwowanych do oczekiwanych (wykorzystuje się tu jako punkt odniesienia śmiertelność w populacji ogólnej), oraz współczynnika zgonów nadmiernych (EDRs – excess death rates), określającego liczbę zgonów obserwowanych minus oczekiwane na 1000 osobolat [Scalfari i in., 2013; Grytten, 2017].

Według aktualnych danych 70% do 88% pacjentów z MS żyje po 25 latach od wystąpienia pierwszych objawów choroby. Średni czas przeżycia od wystąpienia objawów początkowych wynosi 35 lat i waha się od 24 (Szkocja) do ponad 47 lat (Kanada). Wyniki mogą różnić się znacząco nawet na obszarach położonych blisko siebie: Norwegia 41 lat, Dania 35 lat. Różnice te mogą wynikać z wcześniej omówionych czynników, jak różny okres obserwacji, jakość opieki nad chorymi czy też wreszcie wprowadzenie leczenia modyfikującego przebieg choroby. Wzrost występowania MS i wydłużenie długości życia w zdrowej populacji również zakłócają analizę porównawczą danych uzyskanych w różnym czasie. Na przykład w Austrii zaobserwowano wzrost średniego wieku w chwili zgonu o prawie 3 lata między 1970 a 2001 r. Ten sam parametr w Danii wzrósł z 51 lat w okresie 1950–1959 do 65 lat w latach 2000–2009, a średni czas przeżycia uległ wydłużeniu z 18 do 30 lat, odpowiednio [Kingwell i in., 2012; Koch-Henriksen i in., 2017; Lunde i in., 2017].

Niemniej, niezależnie od przyjętej metodologii, okresu i obszaru badań, wszystkie dotychczasowe analizy wykazały nadmierną śmiertelność chorych na MS w porównaniu z populacją ogólną dobraną pod względem wieku, płci i czasu obserwacji. Oczekiwana długość życia w grupie stwardnienia rozsianego była krótsza o 6 do 14 lat vs. populacja ogólna. Ostatnie duże badania epidemiologiczne wykazały, że w czasie pierwszych 20 lat trwania MS przeżycie w grupie chorych było zbliżone do przeżywalności w populacji ogólnej. Po tym czasie następował wzrost śmiertelności i prowadził do skrócenia średniej długości życia o 6–7 lat. Dane dotyczące wpływu płci na śmiertelność w MS są sprzeczne, jednym z czynników zakłócających obiektywną ocenę jest stały wzrost zachorowalności wśród kobiet, powodujący zmianę wskaźnika płci w stwardnieniu rozsianym [Leray i in., 2015; Foulon i in., 2017].

Chorzy na stwardnienie rozsiane mogą umrzeć z przyczyn zupełnie od niego niezależnych, jednak w rzeczywistości schorzenie to jest przyczyną bezpośrednią lub wyjściową około 50–70% zgonów w tej grupie. Postępująca wraz z czasem trwania choroby niesprawność ruchowa prowadzi do poważnych zaburzeń, ale niekoniecznie jest bezpośrednią przyczyną śmierci, mimo że może determinować zwiększenie takiego ryzyka. Należy zdefiniować, czym jest zgon w wyniku MS, zgodnie z zapisem Rozszerzonej Skali Niesprawności
Ruchowej (EDSS – Expanded Disability Status Scale); 10 pkt oznacza nagłą śmierć z powodu uszkodzenia pnia mózgu z niewydolnością oddechową lub zgon będący następstwem przewlekłej niesprawności z terminalnym zapaleniem płuc lub posocznicą, mocznicą albo niewydolnością krążeniowo-oddechową z wykluczeniem innej współistniejącej przyczyny [Scalfari i in., 2013].

Przyczyny zgonu w grupie chorych na stwardnienie rozsiane, ale z nim niezwiązane, są takie same jak w innych populacjach [Cutter i in., 2015; Feinstein i Pavisian, 2017]. Głównymi są – w kolejności od najczęstszych do najrzadszych:

- zaburzenia układu sercowo-naczyniowego (silnie korelujące z wiekiem);

- choroby nowotworowe (dane dotyczące rozpowszechnienia w MS w porównaniu z populacją ogólną są jednak niespójne i często sprzeczne);

- infekcje;

- choroby układu oddechowego;

- samobójstwa.

Istotne miejsce w tym zestawieniu zajmują samobójstwa, przez wiele lat uważano, że wskaźnik samobójstw jest nawet 7,5-krotnie wyższy niż w populacji ogólnej, ale wyniki ostatnich badań tego nie potwierdzają. Wydaje się, że do zgonu z tej przyczyny dochodzi znacznie rzadziej (nie więcej niż 3,5–4,5% wszystkich przypadków), niemniej częściej niż w populacji odniesienia. Na podstawie uzyskanych dotychczas danych określono czynniki korelujące z dłuższym czasem przeżycia w MS:

- postać rzutowo-remitująca;

- płeć żeńska;

- objawy początkowe w wieku 25 lat;

- zapalenie nerwu wzrokowego (ON – optic neuritis) lub zaburzenia czucia jako objawy inicjalne;

- długi interwał czasowy pomiędzy pierwszym a drugim rzutem;

- długo utrzymujący się niski poziom niesprawności ruchowej.

Jednym z najbardziej istotnych czynników, który wpłynął w ostatnich latach na zmianę czasu przeżycia i śmiertelność w MS, jest wprowadzenie DMD. Wyniki długoterminowego badania z użyciem w terapii modyfikującej przebieg choroby interferonu IFN-β1b wykazały istotne zmniejszenie śmiertelności wśród leczonych. Pewnym ograniczeniem mógł być selektywny dobór grupy badanej, która nie była w pełni reprezentatywna dla całej populacji chorych na MS [Goodin i in., 2012]. Dane te znalazły potwierdzenie w ostatnim dużym, wieloletnim badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym w populacji chorych na MS w Kanadzie i Francji, wykazując istotne obniżenie śmiertelności i wydłużone przeżycie u chorych leczonych IFN-β przez przynajmniej 3 lata [Kingwell i in., 2019].

Dane epidemiologiczne MS w Polsce

Polska ze względu na swoje położenie geograficzne należy do krajów o wysokim wskaźniku chorobowości stwardnienia rozsianego. Do tej pory brak danych epidemiologicznych dotyczących całej populacji; szacunkowe mówią o liczbie około 40–50 tys. chorych zamieszkujących na terenie Polski [Brola i in., 2017]. W ostatnich latach przedstawiono dane dotyczące częstości występowania MS w województwach zachodniopomorskim, świętokrzyskim i podlaskim [Potemkowski, 2009; Kapica-Topczewska i in., 2018]. Stwierdzona chorobowość wahała się od 91,8 w województwie zachodniopomorskim do 109,1 w województwie świętokrzyskim. Wartość wskaźnika zachorowalności wynosiła 4,5/100 000, a wskaźnik K : M – 2,4 : 1 [Brola i in., 2017].

Wydaje się, że z powodu intensywnie zachodzących zmian socjoekonomicznych oraz silnych ruchów migracyjnych epidemiologia stwardnienia rozsianego będzie wymagała „napisania na nowo”. Jak duży wpływ mają powyższe czynniki, widać chociażby na podstawie przedstawionego badania z Grecji, która – będąc wcześniej krajem typowo rolniczym – w wyniku zmian urbanizacyjnych i industrializacji, zmieniła swój charakter, co spowodowało drastyczny wzrost zachorowalności wśród kobiet. Nawet tak banalny element, jak zmiana spożywanego mleka, okazuje się mieć istotne znaczenie. Kolejnym bardzo istotnym czynnikiem jest wzrost ruchów migracyjnych, co z kolei przełożyło się na zmiany w zakresie gradientu geograficznego. Najlepszym tego dowodem są wyniki badań dotyczących z jednej strony Europy, a z drugiej Australii i Nowej Zelandii, co może wynikać chociażby z diametralnie różnej polityki imigracyjnej.

W ocenie danych epidemiologicznych spotykamy się jeszcze z innymi trudnościami, jest to m.in. brak danych dotyczących całych populacji zamieszkujących poszczególne obszary. Brak rzeczywistych danych z terenów Chin czy Indii nie pozwala na pełne oszacowanie, z jaką liczbą chorych na świecie mamy rzeczywiście do czynienia. W Europie pełnymi informacjami o populacji chorych na stwardnienie rozsiane od wielu lat dysponuje jedynie Dania, prowadząca od połowy ubiegłego wieku Rejestr Narodowy, drugim państwem posiadającym wiarygodne pełne dane jest Francja. Z kolei tylko wspomniana już Dania oraz Norwegia dysponują informacjami z okresu ostatnich 60 lat. Obecnie sytuacja uległa znaczącej poprawie dzięki licznym dużym badaniom epidemiologicznym przeprowadzonym we Francji i Włoszech oraz pojawieniu się informacji z wielu innych państw europejskich, w tym z Polski.

Problemy z uzyskaniem danych epidemiologicznych unaoczniają jak ważnym zagadnieniem jest tworzenie rejestrów narodowych lub wieloośrodkowych baz danych zbierających rzeczywiste informacje, nie tylko w zakresie klasycznych wskaźników demograficznych, ale i odnośnie do przebiegu choroby oraz skuteczności zastosowanego leczenia.

Piśmiennictwo

Alonso A., Hernan M.A. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: A systematic review. Neurology. 2008; 77: 129–135.

Ashtari F., Karimi A., Delpisheh A. i in. Estimated Incidence Rate of Multiple Sclerosis and Its Relationship with Geographical Factors in Isfahan Province between the Years 2001 and 2014. Int J Prev Med. 2018 Nov 21; 9: 103.

Bonek R. Naturalny przebieg stwardnienia rozsianego. Praca doktorska. Łódź: Uniwersytet Medyczny w Łodzi, 2009.

Brola W., Sobolewski P., Flaga S. i in. Increasing prevalence and incidence of multiple sclerosis in Poland. Neurol Neurochir Pol. 2017; 51: 82–85.

Cheong W.L., Mohan D., Warren N., Reidpath D.D. Multiple Sclerosis in the Asia Pacific Region: A Systematic Review of a Neglected Neurological Disease. Front Neurol. 2018; 9: 432.

Compston A., Confavreux C. The distribution of multiple sclerosis. W: McAlpine’s Multiple Sclerosis, A. Compston, D.H. Miller, K.J. Smith i in. 4th ed. Churchill Livingstone Elsevier, 2005: 71–111.

Cutter G.R., Zimmerman J., Salter A.R. i in. Causes of death among persons with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2015; 4: 484–490.

Debouverie M., Vukusic S., Ritleng C. i in. Change of demographic data over time in Multiple Sclerosis. The Lyon multiple sclerosis cohort experience: Part I: sex ratio. Mult Scler. 2008; 14(Suppl 1): P116.

Feinstein A., Pavisian B. Multiple sclerosis and suicide. Mult Scler J. 2017; 23(7): 923–927.

Filippi M., Bar-Or A., Piehl F. i in. Multiple sclerosis. Nat Rev Dis Primers. 2018; 4(1): 43.

Foulon S., Maura G., Dalichampt M. i in. Prevalence and mortality of patients with multiple sclerosis in France in 2012: a study based on French health insurance data. J Neurol. 2017; 264(6): 1185–1192.

Gitto L. Living with Multiple Sclerosis in Europe: Pharmacological Treatments, Cost of Illness, and Health-Related Quality of Life Across Countries. W: Multiple Sclerosis: Perspectives in Treatment and Pathogenesis, red. I.S. Zagon, P.J. McLaughlin. Brisbane (AU): Codon Publications, 2017.

Goodin D.S., Ebers G.C., Cutter G. i in. Cause of death in MS: long-term follow-up of a randomised cohort, 21 years after the start of the pivotal IFNβ-1b study. BMJ Open. 2012; 2(6). pii: e001972.

Grytten N. Survival in multiple sclerosis: things have changed. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017; 88(8): 618.

Houzen H., Kondo K., Horiuchi K., Niino M. Consistent increase in the prevalence and female ratio of multiple sclerosis over 15 years in northern Japan. Eur J Neurol. 2018; 25: 334–339.

Howard J., Trevick S., Younger D.S. Epidemiology of Multiple Sclerosis. Neurol Clin. 2016; 34(4): 919–939.

Kapica-Topczewska K., Brola W., Fudala M. i in. Prevalence of multiple sclerosis in Poland. Mult Scler Relat Disord. 2018; 21: 51–55.

Khan O., Williams M.J., Amezcua L. i in. Multiple sclerosis in US minority populations: Clinical practice insights. Neurol Clin Pract. 2015; 5: 132–142.

Kingwell E., Leray E., Zhu F. i in. Multiple sclerosis: effect of beta interferon treatment on survival. Brain. 2019; 142(5): 1324–1333.

Kingwell E., Marriott J.J., Jetté N. i in. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review. BMC Neurol. 2013; 13: 128.

Kingwell E., van der Kop M., Zhao Y. i in. Relative mortality and survival in multiple sclerosis: findings from British Columbia, Canada. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012; 83: 61–66.

Koch-Henriksen N., Laursen B., Stenager E., Magyari M. Excess mortality among patients with multiple sclerosis in Denmark has dropped significantly over the past six decades: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017; 88(8): 626–631.

Koch-Henriksen N., Sørensen P.S. The changing demographic pattern of multiple sclerosis epidemiology. Lancet Neurol. 2010; 9(5): 520–532.

Kotzamani D., Panou T., Mastorodemos V. i in. Rising incidence of multiple sclerosis in females associated with urbanization. Neurology. 2012; 78: 1728–1735.

Leray E., Moreau T., Fromont A., Edan G. Epidemiology of multiple sclerosis. Rev Neurol (Paris). 2016, 172(1): 3–13.

Leray E., Vukusic S., Debouverie M. i in. Excess mortality in patients with multiple sclerosis starts at 20 years from clinical onset: data from a large-scale French observational study. PLoS One. 2015; 10(7): e0132033

Lunde H.M.B., Assmus J., Myhr K.M. i in. Survival and cause of death in multiple sclerosis: a 60-year longitudinal population study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017; 88(8): 621–625.

Magyari M., Sorensen P.S. The changing course of multiple sclerosis rising incidence, change in geographic distribution, disease course, and prognosis. Curr Opin Neurol. 2019; 32 (3): 320–326.

Makhani N., Morrow S.A., Fisk J.D. i in. MS incidence and prevalence in Africa, Asia, Australia and New Zealand: a systematic review. Mult Scler Relat Disord. 2014; 3: 48–60.

Oh J., Vidal-Jordana A., Montalban X. Multiple sclerosis: Clinical aspects. Curr Opin Neurol. 2018; 31: 752–759.

Orton S.M., Herrera B.M., Yee I.M. i in. Sex ratio of multiple sclerosis in Canada: a longitudinal study. Lancet Neurol. 2006; 5(11): 932–936.

Owens G. Gender differences in health care expenditures, resource utilization, and quality of care. J Manag Care Pharm. 2008; 14(3): 2–6.

Papathanasopoulos P., Gourzoulidou E., Messinis L. i in. Prevalence and incidence of multiple sclerosis in western Greece: a 23-year survey. Neuroepidemiology. 2008; 30: 167–173.

Potemkowski A. Multiple sclerosis in Poland and worldwide – epidemiological considerations. Aktualn Neurol. 2009; 9: 91–97.

Ramagopalan S.V., Sadovnick A.D. Epidemiology of Multiple Sclerosis. Neurol Clin. 2011; 29(2): 207–217.

Risco J., Maldonado H., Luna L. i in. Latitudinal prevalence gradient of multiple sclerosis in Latin America. Mult Scler. 2011; 17(9): 1055–1059.

Thompson A.J., Baranzini S.E., Geurts J. i in. Multiple sclerosis. Lancet. 2018; 391(10130): 1622–1636.

Trojano M., Lucchese G., Graziano G. i in. Geographical Variations in Sex Ratio Trends over Time in Multiple Sclerosis. PLoS One. 2012; 7(10): e48078.

Scalfari A., Knappertz V., Cutter G. Mortality in patients with multiple sclerosis. Neurology. 2013; 81(2): 184–192.

Simpson S. Jr., Blizzard L., Otahal P. i in. Latitude is significantly associated with the prevalence of multiple sclerosis: a meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011; 82: 1132–1141.

Zivadinov R., Iona L., Monti-Bragadin L. i in. The use of standardized incidence and prevalence rates in epidemiological studies on multiple sclerosis. A meta-analysis study. Neuroepidemiology. 2003; 22(1): 65–74.

Przypisy

[1] Wskaźniki dotyczące śmiertelności zostaną omówione w podrozdz. Czas przeżycia i śmiertelność, str. 23.

[2] Dotyczy to ognisk endemicznych, a nie całej populacji.

[3] Szerzej rolę czynników środowiskowych, genetycznych i epigenetycznych omówiono w rozdz. 4 i podrozdz. Dziecięca postać stwardnienia rozsianego, str. 184.