Redakcja naukowa

prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska

Postępy reumatologii klinicznej

© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2014

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor prowadzący: Ewa Jaworska

Redaktor merytoryczny: Irena Lisiewska

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Michał Bator

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2014 r. (wyd. I)

Warszawa 2014

ISBN 978-83-200-4834-6 (ePub)

ISBN 978-83-200-4835-3 (Mobi)

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695-43-21; infolinia: 801-142-080

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 22 695-44-80

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Wydawca nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń zamieszczonych przez reklamodawców.

Skład wersji elektronicznej:

Virtualo Sp. z o.o.

Spis treści

- Autorzy

- Przedmowa

- Wykaz wybranych skrótów

- 1. Wybrane badania pracowniane
Eugeniusz J. Kucharz, Irena Zimmermann-Górska, Jadwiga Staniszewska-Varga, Renata Andrysiak

- 1.1. Badania laboratoryjne

- 1.2. Badania obrazowe

- 2. Leczenie biologiczne w reumatologii
Piotr Wiland

- 2.1. Definicja i znaczenie leków biologicznych w reumatologii

- 2.2. Patogeneza chorób zapalnych stawów

- 2.3. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa zarejestrowane w leczeniu chorób reumatycznych

- 2.4. Leki biologiczne o innym mechanizmie działania niż hamowanie czynnika martwicy nowotworów alfa zarejestrowane w leczeniu chorób reumatycznych

- 3. Reumatoidalne zapalenie stawów
Anna Filipowicz-Sosnowska

- 3.1. Definicja

- 3.2. Etiopatogeneza

- 3.3. Patomorfologia

- 3.4. Epidemiologia

- 3.5. Objawy kliniczne i przebieg

- 3.6. Badania pracowniane

- 3.7. Rozpoznanie

- 3.8. Rozpoznanie różnicowe

- 3.9. Ocena aktywności choroby i wydolności funkcjonalnej

- 3.10. Remisja choroby

- 3.11. Leczenie i rehabilitacja

- 3.12. Rokowanie

- 4. Reumatologia wieku rozwojowego
Ewa Tuszkiewicz-Misztal, Elżbieta Smolewska, Jacek Postępski, Edyta Olesińska

- 4.1. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

- 4.2. Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy

- 4.3. Młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe

- 4.4. Twardzina młodzieńcza

- 4.5. Układowe zapalenia naczyń u dzieci

- 4.6. Młodzieńcze spondyloartropatie

- 4.7. Gorączka reumatyczna

- 5. Choroba Stilla u dorosłych
Irena Zimmermann-Górska

- 5.1. Definicja

- 5.2. Etiopatogeneza

- 5.3. Patomorfologia

- 5.4. Epidemiologia

- 5.5. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 5.6. Badania pracowniane

- 5.7. Rozpoznanie

- 5.8. Rozpoznanie różnicowe

- 5.9. Leczenie

- 5.10. Rokowanie

- 6. Toczeń rumieniowaty układowy
Marzena Olesińska

- 6.1. Definicja

- 6.2. Etiopatogeneza

- 6.3. Epidemiologia

- 6.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 6.5. Badania pracowniane

- 6.6. Podgrupy kliniczne tocznia rumieniowatego układowego

- 6.7. Rozpoznanie

- 6.8. Rozpoznanie różnicowe

- 6.9. Monitorowanie przebiegu tocznia rumieniowatego układowego

- 6.10. Leczenie

- 6.11. Rokowanie

- 7. Mieszana choroba tkanki łącznej
Marzena Olesińska

- 7.1. Definicja

- 7.2. Etiopatogeneza

- 7.3. Epidemiologia

- 7.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 7.5. Badania pracowniane

- 7.6. Strategia wczesnego wykrywania powikłań narządowych w MCTD

- 7.7. Rozpoznanie

- 7.8. Rozpoznanie różnicowe

- 7.9. Leczenie

- 7.10. Rokowanie

- 8. Zespół antyfosfolipidowy
Krystyna Zawilska, Irena Zimmermann-Górska, Jana Skrzypczak

- 8.1. Definicja

- 8.2. Zakrzepica żylna i tętnicza

- 8.3. Położnicze konsekwencje zespołu antyfosfolipidowego

- 9. Twardzina układowa
Stanisław Sierakowski, Matylda Sierakowska

- 9.1. Definicja

- 9.2. Etiologia

- 9.3. Patogeneza

- 9.4. Epidemiologia

- 9.5. Postacie twardziny układowej

- 9.6. Objawy kliniczne

- 9.7. Początek i przebieg choroby

- 9.8. Badania pracowniane

- 9.9. Rozpoznanie

- 9.10. Rozpoznanie różnicowe

- 9.11. Leczenie

- 9.12. Rokowanie

- 10. Zapalenie wielomięśniowe i skórno-mięśniowe
Maria Majdan

- 10.1. Definicja

- 10.2. Etiopatogeneza i patomorfologia

- 10.3. Epidemiologia

- 10.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 10.5. Badania diagnostyczne w zapaleniu wielomięśniowym i skórno-mięśniowym

- 10.6. Rozpoznanie

- 10.7. Rozpoznanie różnicowe

- 10.8. Zapalenie skórno-mięśniowe i wielomięśniowe jako zespoły paranowotworowe

- 10.9. Leczenie

- 10.10. Rokowanie

- 11. Zapalenia naczyń
Jacek Musiał

- 11.1. Definicja

- 11.2. Etiopatogeneza

- 11.3. Epidemiologia

- 11.4. Nomenklatura zapaleń naczyń

- 11.5. Zapalenie dużych naczyń

- 11.6. Zapalenie średnich naczyń

- 11.7. Zapalenie małych naczyń

- 11.8. Zapalenie różnych naczyń

- 11.9. Zapalenie naczyń pojedynczego narządu

- 11.10. Zapalenia naczyń towarzyszące chorobom układowym

- 11.11. Zapalenia naczyń o prawdopodobnej etiologii

- 12. Zespół Sjögrena
Irena Zimmermann-Górska

- 12.1. Definicja

- 12.2. Etiopatogeneza

- 12.3. Patomorfologia

- 12.4. Epidemiologia

- 12.5. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 12.6. Badania pracowniane

- 12.7. Rozpoznanie

- 12.8. Rozpoznanie różnicowe

- 12.9. Leczenie

- 12.10. Monitorowanie choroby

- 12.11. Rokowanie

- 13. Polimialgia reumatyczna
Marcin Milchert, Iwona Brzosko, Marek Brzosko

- 13.1. Definicja

- 13.2. Etiopatogeneza

- 13.3. Epidemiologia

- 13.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 13.5. Badania pracowniane

- 13.5. Rozpoznanie

- 13.6. Rozpoznanie różnicowe

- 13.7. Leczenie

- 13.8. Rokowanie

- 14. Zapalenie tkanki tłuszczowej
Irena Zimmermann-Górska

- 14.1. Definicja

- 14.2. Etiopatogeneza

- 14.3. Patomorfologia

- 14.4. Postacie zapalenia tkanki tłuszczowej

- 15. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
Irena Zimmermann-Górska

- 15.1. Definicja

- 15.2. Etiopatogeneza

- 15.3. Patomorfologia

- 15.4. Epidemiologia

- 15.5. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 15.6. Badania pracowniane

- 15.7. Rozpoznanie

- 15.8. Rozpoznanie różnicowe

- 15.9. Leczenie

- 15.10. Rokowanie

- 16. Łuszczycowe zapalenie stawów
Eugeniusz J. Kucharz

- 16.1. Definicja

- 16.2. Etiopatogeneza

- 16.3. Epidemiologia

- 16.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 16.5. Postacie łuszczycowego zapalenia stawów

- 16.6. Rozpoznanie i rozpoznanie różnicowe

- 16.7. Leczenie

- 16.8. Rokowanie

- 17. Reaktywne zapalenie stawów
Brygida Kwiatkowska

- 17.1. Definicja

- 17.2. Etiopatogeneza

- 17.3. Epidemiologia

- 17.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 17.5. Badania pracowniane

- 17.6. Rozpoznanie

- 17.7. Rozpoznanie różnicowe

- 17.8. Leczenie

- 17.9. Rokowanie

- 18. Zapalenie stawów w przebiegu nieswoistych zapalnych chorób jelit
Anna Zubrzycka-Sienkiewicz

- 18.1. Nazwa jednostki i definicja

- 18.2. Etiopatogeneza

- 18.3. Epidemiologia

- 18.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 18.5. Badania pracowniane

- 18.6. Rozpoznanie

- 18.7. Rozpoznanie różnicowe

- 18.8. Powikłania

- 18.9. Leczenie

- 19. Choroba zwyrodnieniowa stawów
Leszek Szczepański

- 19.1. Definicja

- 19.2. Etiopatogeneza

- 19.3. Epidemiologia

- 19.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 19.5. Badania pomocnicze

- 19.6. Rozpoznanie

- 19.7. Rozpoznanie różnicowe

- 19.8. Leczenie i zapobieganie

- 19.9. Rokowanie

- 20. Choroby stawów wywoływane przez kryształy
Irena Zimmermann-Górska

- 20.1. Dna moczanowa

- 20.2. Choroby wywoływane przez kryształy dwuwodnego pirofosforanu wapnia

- 20.3. Choroby wywoływane przez kryształy hydroksyapatytu

- 20.4. Zapalenia stawów wywoływane przez inne substancje krystaliczne

- 21. Zespoły chorobowe związane z nadmierną ruchomością stawów
Irena Zimmermann-Górska

- 21.1. Zespół Ehlersa i Danlosa

- 21.2. Zespół Marfana

- 21.3. Uwagi ogólne

- 22. Osteoporoza
Piotr Głuszko

- 22.1. Definicja

- 22.2. Wstęp

- 22.3. Patogeneza

- 22.4. Epidemiologia

- 22.5. Objawy kliniczne

- 22.6. Badania pracowniane

- 22.7. Diagnostyka różnicowa

- 22.8. Osteoporozy wtórne

- 22.9. Osteoporoza wywołana przewlekłym podawaniem glikokortykosteroidów

- 22.10. Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej

- 22.11. Leczenie osteoporozy u mężczyzn

- 22.12. Leczenie osteoporozy wtórnej

- 23. Fibromialgia
Przemysław Keczmer, Włodzimierz Samborski

- 23.1. Definicja

- 23.2. Etiopatogeneza

- 23.3. Epidemiologia

- 23.4. Objawy kliniczne i przebieg choroby

- 23.5. Rozpoznanie

- 23.6. Leczenie

- 24. Regionalne zespoły bólowe
Tadeusz Styczyński

- 24.1. Definicja

- 24.2. Bóle szyi

- 24.3. Bóle w okolicy lędźwiowo-krzyżowej

- 25. Addendum. Niesteroidowe leki przeciwzapalne
Anna Zubrzycka-Sienkiewicz

- 25.1. Mechanizm działania

- 25.2. Podział niesteroidowych leków przeciwzapalnych

- 25.3. Skuteczność niesteroidowych leków przeciwzapalnych

- 25.4. Niesteroidowe leki przeciwzapalne a ciąża i karmienie piersią

- 25.5. Działania niepożądane

- 25.6. Wybór niesteroidowego leku przeciwzapalnego

- 25.7. Ważniejsze interakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych z innymi lekami

- 25.8. Podstawowe zasady stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

- 25.9. Nowe niesteroidowe leki przeciwzapalne

Wszystkie rozdziały dostępne w pełnej wersji książki.

AUTORZY

Dr n. med. Renata Andrysiak

Mazowieckie Specjalistyczne Centrum Zdrowia im. prof. Jana Mazurkiewicza,

Zakład Diagnostyki Obrazowej, Pruszków

Dr n. med. Iwona Brzosko

Samodzielna Pracownia Diagnostyki Reumatologicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Prof. dr hab. n. med. Marek Brzosko

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Prof. dr hab. n. med. Anna Filipowicz-Sosnowska

Instytut Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Piotr Głuszko

Klinika i Poliklinika Reumatologii

Instytut Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

mgr Przemysław Keczmer

Klinika Reumatologii i Rehabilitacji

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi

Prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef Kucharz

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr hab. n. med., prof. nadzw. Brygida Kwiatkowska

Klinika Wczesnego Zapalenia Stawów

Instytut Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Maria Majdan

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Dr n. med. Marcin Milchert

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Prof. dr hab. n. med. Jacek Musiał

II Katedra Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum, Kraków

Dr n. med. Edyta Olesińska

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej

Dziecięcy Szpital Kliniczny im. prof. Antoniego Gębali w Lublinie

Dr hab. n. med., prof. nadzw. Marzena Olesińska

Klinika i Poliklinika Układowych Chorób Tkanki Łącznej

Instytut Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Dr n. med. Jacek Postępski

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Samborski

Klinika Reumatologii i Rehabilitacji

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Matylda Sierakowska

Zakład Zintegrowanej Opieki Medycznej

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Stanisław Sierakowski

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Prof. dr hab. n. med. Jana Skrzypczak

Klinika Rozrodczości, Katedra Ginekologii i Położnictwa

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med., prof. nadzw. Elżbieta Smolewska

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Dr n. med. Jadwiga Staniszewska-Varga

Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii

Wojskowy Instytut Medyczny W Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Tadeusz Styczyński

emerytowany pracownik Instytutu Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Lecznica Profesorsko-Ordynatorska ALFA-LEK, Warszawa

Prof. dr hab. n. med. Leszek Szczepański

Wydział Fizjoterapii

Wyższa Szkoła Społeczno-Przyrodnicza im. Wincentego Pola w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Ewa Tuszkiewicz-Misztal

emerytowany pracownik Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Piotr Wiland

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu

Prof. dr hab. n. med. Krystyna Zawilska

Centrum Diagnostyczno-Lecznicze INTERLAB w Poznaniu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Anna Zubrzycka-Sienkiewicz

Klinika i Poliklinika Reumatologii

Instytut Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie

Prof. dr hab. n. med.Irena Zimmermann-Górska

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Katedra Reumatologii

Wyższej Szkoły Edukacji i Terapii w Poznaniu

PRZEDMOWA

Na zaproszenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL podjęliśmy się opracowania Postępów reumatologii klinicznej jako zwięzłego, aktualnego – i praktycznego – kompendium, przeznaczonego głównie dla lekarzy zajmujących się reumatologią, ale także dla internistów i lekarzy rodzinnych.

Od wydania przez PZWL podręcznika pt. Reumatologia kliniczna upłynęło już sześć lat. W tym czasie doszło do wielu odkryć w genetyce, biologii molekularnej i immunologii, powiązanych z patogenezą chorób reumatycznych. Powstały nowe możliwości diagnozowania i leczenia, opracowano kolejne kryteria i zalecenia.

Naszą wiedzę stale uzupełniamy, uczestnicząc w kongresach i konferencjach, śledząc bieżące piśmiennictwo i nowości w Internecie. Potrzebne jest jednak także okresowe jej podsumowanie – i właśnie temu celowi mają służyć Postępy reumatologii klinicznej.

Przygotowując poszczególne rozdziały, przyjęliśmy zasadę, aby przedstawiać ewentualne kontrowersje zaobserwowane w piśmiennictwie, a także wyrazić swoją opinię, jakie problemy powinny być rozwiązane w najbliższej przyszłości.

Pragnę podziękować wszystkim Autorom, Zespołowi Redakcji PZWL – szczególnie Pani Stelli Nowośnickiej-Pawlitko, a także Pani Irenie Lisiewskiej, która czuwała nad formalną stroną tekstu. Składam również podziękowanie Pani Arlecie Hańczewskiej-Mały za współpracę we wstępnym przygotowaniu materiału do druku.

Prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska

WYKAZ WYBRANYCH SKRÓTÓW

ACPA – przeciwciała przeciwko cytrulinowanemu peptydowi

ACR – Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne

AlAT – aminotransferaza alaninowa

ANA – przeciwciała przeciwjądrowe

ANCA – przeciwciała przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych

APLA – przeciwciała antyfosfolipidowe

APS – zespół antyfosfolipidowy

ASAS – Międzynarodowe Towarzystwo Badania Spondyloartropatii

ASDAS – skala aktywności procesu zapalnego w przebiegu ZZSK

AspAT – aminotransferaza asparaginianowa

AxSpA – spondyloartropatia osiowa

BAFF – aktywator limfocytów B

BASDAI – skala aktywności procesu zapalnego w przebiegu ZZSK

BASFI – skala do oceny czynnościowej kręgosłupa w przebiegu ZZSK

BMD – gęstość mineralna kości

BMI – wskaźnik masy ciała

CAPS – katastrofalny zespół antyfosfolipidowy

CDAI – kliniczny wskaźnik aktywności choroby

ChL-C – choroba Leśniowskiego i Crohna

ChSD – choroba Stilla u dorosłych

ChZS – choroba zwyrodnieniowa stawów

CPP – kryształy pirofosforanu wapnia

CPPD – złogi kryształów pirofosforanu wapnia

CRP – białko C-reaktywne

CT – tomografia komputerowa

DAS – wskaźnik aktywności choroby

DM – zapalenie skórno-mięśniowe

DXA – dwuwiązkowa absorpcjometria rentgenowska

EMG – badanie elektromiograficzne

ESSDAI – wskaźnik aktywności choroby w przebiegu zespołu Sjögrena

ESSPRI – wskaźnik nasilenia objawów zespołu Sjögrena oceniany przez pacjentów

EULAR – Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi

FDA – Agencja Żywności i Leków

GCA – olbrzymiokomórkowe zapalenie naczyń

GKS – glikokortykosteroidy

GPA – ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

GR – gorączka reumatyczna

GVHD – przeszczep przeciwko gospodarzowi

HA – hydroksyapatyt

HLA – antygeny zgodności tkankowej

HU – hiperurykemia

Ig – immunoglobuliny

IL – interleukina

IFN – interferon

JDM – młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe

JSLE – młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy

KM – kwas moczowy

LA – antykoagulant toczniowy

LDH – dehydrogenaza mleczanowa

LMPCh – leki modyfikujące przebieg choroby

ŁMIZS– łuszczycowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

ŁZS – łuszczycowe zapalenie stawów

MAS – zespół aktywacji makrofagów

MCTD – mieszana choroba tkanki łącznej

MIZS – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

MMP – metaloproteinaza

MPO – mieloperoksydaza

MRI – rezonans magnetyczny

mSpA – młodzieńcze spondyloartropatie

mTU – młodzieńcza twardzina układowa

mZZSK – młodzieńcze zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NPSLE – toczeń neuropsychiatryczny

NZChJ – nieswoiste zapalne choroby jelit

OB – odczyn Biernackiego

PM – zapalenie wielomięśniowe

PR – polimialgia reumatyczna

PTH – parathormon

QCT– ilościowa tomografia komputerowa

ReA – reaktywne zapalenie stawów

RF – czynnik reumatoidalny

RTG – badanie radiologiczne

RZS – reumatoidalne zapalenie stawów

SDAI – uproszczony wskaźnik aktywności choroby

SpA – spondyloartropatia

SRC – twardzinowy przełom nerkowy

TGF – transformujący czynnik wzrostu

TNF – czynnik martwicy nowotworów

TRU – toczeń rumieniowaty układowy

TTP – zakrzepowa plamica małopłytkowa

TU – twardzina układowa

TZN – toczniowe zapalenie nerek

UKG – badanie ultrasonokardiograficzne

USG – badanie ultrasonograficzne

VAS – wizualna skala analogowa

WPI – indeks bólu

WZGJ – wrzodziejące zapalenie jelita grubego

ZE-D – zespół Ehlersa i Danlosa

ZS – zespół Sjögrena

ZZSK – zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

1 WYBRANE BADANIA PRACOWNIANE

Eugeniusz J. Kucharz, Irena Zimmermann-Górska, Jadwiga Staniszewska-Varga, Renata Andrysiak

1.1. Badania laboratoryjne

Eugeniusz J. Kucharz

1.1.1. Wprowadzenie

Badania laboratoryjne są cennym źródłem informacji o chorym i są przydatne dla lekarza w procesie diagnostyczno-terapeutycznym. Ich dobór, czas wykonywania i interpretacja muszą jednak być właściwe i indywidualnie dobrane do chorego. Przy zlecaniu wykonywania badania laboratoryjnego zawsze należy postawić sobie pytanie: „W jaki sposób wynik wykonywanego badania wpłynie na proces ustalenia rozpoznania lub prowadzenia leczenia?”. Błędem jest zlecanie badań na zasadzie „może coś wyjdzie”. Należy pamiętać, że w reumatologii prawie nie ma badań patognomonicznych, tj. pozwalających jednoznacznie rozstrzygnąć o rozpoznaniu. Błędem jest zwykle wnioskowanie o rozpoznaniu tylko na podstawie dodatniego wyniku badań, np.: występowanie czynnika reumatoidalnego nie może upoważniać do rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) bez innych objawów i zmian, a występowanie przeciwciał przeciwjądrowych nie jest dowodem rozpoznania układowej choroby tkanki łącznej.

Przyczyny prawie wszystkich chorób reumatycznych nie są znane, dlatego oznaczane wskaźniki laboratoryjne mają charakter nieswoisty. Można jedynie mówić o częstości wystąpienia dodatnich wyników w określonej chorobie. Błędem w sztuce, niestety ciągle powtarzanym, jest oznaczenie stężenia antystreptolizyny O jako wskaźnika chorób reumatycznych. Jest to wyłącznie dowód przebytego zakażenia paciorkowcowego, które obecnie prawie nigdy nie wywołuje gorączki reumatycznej.

Przy interpretacji uzyskanego wyniku należy uwzględnić konkretnego chorego. Wiek chorego i towarzyszące choroby mogą zmieniać wynik badania. Przykładowo: częstość występowania przeciwciał przeciwjądrowych u osób zdrowych zwiększa się z wiekiem. Podobnie należy uwzględnić stosowane leczenie (np. leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego w założeniu zmniejszają jego stężenie w osoczu), ale nie należy przeceniać wpływu immunosupresji na stężenie autoprzeciwciał. Wpływ taki zachodzi, ale u większości chorych nie ma potrzeby (a nawet jest to błędem) przerywania podawania leków zmniejszających odporność (np. glikokortykosteroidów – GKS) w celu wykonania oznaczeń stężeń autoprzeciwciał.

Interpretacja wyników badań wymaga także uwzględnienia naturalnej zmienności wskaźników oraz precyzji metod ich oznaczania. Dlatego nie należy, przykładowo, uważać za znaczące zmiany stężeń białka C-reaktywnego 47 mg/l i 44 mg/l. Taka różnica może wynikać zarówno z naturalnej zmienności, jak i metodyki oznaczeń. Należy także pamiętać, że stężenia podawane jako tzw. miana są wynikiem oznaczeń w geometrycznym ciągu rozcieńczeń i różnica pomiędzy mianem 1 : 320 i 1 : 640 w rzeczywistości jest niewielka.

1.1.2. Wskaźniki procesu zapalnego

Zapalenie jest zespołem reakcji organizmu będącego jego odpowiedzią na działanie różnych czynników uszkadzających (drobnoustrojów, czynników chemicznych, fizycznych oraz immunologicznych). W warunkach prawidłowych zapalenie ogranicza, izoluje i eliminuje czynnik szkodzący oraz ułatwia proces naprawczy.

Zapalenie jest procesem niezwykle złożonym. Jednym z etapów rozwoju zapalenia jest wytwarzanie w wątrobie określonych białek wywołane działaniem cytokin prozapalnych (m.in. interleukiny 1, interleukiny 6, TNF-α). Białka te są określane jako białka fazy ostrej, a sam proces jako „reakcja fazy ostrej”. Stężenie białek fazy ostrej w krótkim czasie znacznie się zwiększa. Towarzyszy temu zmniejszenie syntezy albumin, przez co są one czasami nazywane „negatywnym białkiem fazy ostrej”. Białka fazy ostrej zestawiono w tabeli 1.1.

Tabela 1.1. Wybrane białka fazy ostrej [13]

Białka, których stężenie zwiększa się ponad 1000 razy

• Białko C-reaktywne (CRP)

• Surowiczy amyloid A (SAA)

Białka, których stężenie zwiększa się ponad 100 razy

• Haptoglobina

• Fibrynogen

Białka, których stężenie zwiększa się ponad 10 razy

• Składniki dopełniacza (C1–C4, B, C9, C11)

• α_1-Antytrypsyna

• Protrombina

• Ceruloplazmina

• α_1-Glikoproteina

• Wskaźniki laboratoryjne fazy ostrej

Odczyn opadania krwinek czerwonych, zwany w Polsce odczynem Biernackiego (OB), jest jednym z najstarszych ciągle stosowanych testów laboratoryjnych. Potrzeba jego stosowania we współczesnej diagnostyce jest czasami kwestionowana, ale w reumatologii wydaje się, że jest on ciągle przydatny, za czym dodatkowo przemawiają mały koszt i łatwość wykonania.

Istotą OB jest pomiar szybkości opadania krwinek czerwonych we krwi z dodanym antykoagulantem w standaryzowanej rurce pomiarowej. Szybkość ta zależy przede wszystkim od lepkości osocza, a co za tym idzie od stosunku hydrofilnych albumin do raczej hydrofobowych globulin. W stanach zapalnych zwiększa się ilość globulin, co powoduje przyspieszenie opadania krwinek czerwonych. Przy interpretacji wyniku OB należy pamiętać, że mała liczba krwinek (niedokrwistość) przyspiesza OB. Podobnie zmiany stężenia białka całkowitego zmieniają szybkość opadania krwinek czerwonych. Przyspieszenie zachodzi u chorych z hipoproteinemią, a zwolnienie w przypadku występowania białek patologicznych (np. w krioglobulinemii). Pomiar OB jest pomiarem szybkości opadania erytrocytów, wyrażanym w mm/godzinę, dlatego poprawnym określeniem jest przyspieszony lub zwolniony OB.

Stężenie białka C-reaktywnego. Białko C-reaktywne (CRP) zostało wykryte w 1930 roku przez Williama S. Tilleta i Thomasa Francisa, którzy zaobserwowali precypitację surowicy chorych na pneumokokowe zapalenie płuc po dodaniu rozpuszczalnego wyciągu bakteryjnego, określonego jako „frakcja C”. Zjawisko to ustępowało po wyzdrowieniu. W krótkim czasie wykazano podobne zjawisko w innych chorobach, a „frakcję C” zidentyfikowano jako polisacharyd błony komórkowej bakterii Pneumococcus pneumoniae. CRP było pierwszym odkrytym białkiem fazy ostrej [1].

Białko C-reaktywne należy do mało zmienionej ewolucyjnie rodziny białek nazwanych pentraksynami. Sekwencja tych białek jest zbliżona u człowieka i tak odległych ewolucyjnie gatunków, jak kraby. Jest ono zbudowane z 5 identycznych podjednostek, z których każda jest złożona z 206 reszt aminokwasowych. Ma zdolność łączenia się z fosfocholiną, która jest składnikiem wielu ścian bakteryjnych, a także błon komórek organizmów eukariotycznych. Łączy się też z innymi składnikami (histony, chromatyna, rybonukleoproteiny) [2, 3].

Białko C-reaktywne pełni wiele funkcji biologicznych. Połączenie z fosfocholiną lub innymi estrami fosforowymi przy udziale jonów wapnia aktywuje składnik C1q dopełniacza i uruchamia klasyczną drogę aktywacji dopełniacza. Połączenie z Fcγ receptorem umożliwia opsonizację i fagocytozę. Proces ten jest mechanizmem wrodzonej obronności przeciwko niektórym drobnoustrojom. Połączenie CRP ze składnikami jądrowymi umożliwia ich eliminację bez udziału procesu zapalnego. Połączenie CRP z receptorami Fcγ RI/Fcγ RII ułatwia eliminację ciałek apoptotycznych. Białko C-reaktywne zapobiega również dołączaniu się granulocytów obojętnochłonnych do komórek śródbłonka (CRP eliminuje selektynę L) oraz nasila proces zapalny w ścianie naczyniowej. Proces zapalny uczestniczy w rozwoju miażdżycy i dlatego stężenie CRP jest niezależnym wskaźnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Stężenie CRP jest czułym wskaźnikiem fazy ostrej, który charakteryzuje się szybkim oraz znacznym zwiększeniem po zadziałaniu bodźca zapalnego i szybkim ustępowaniem. Stężenie CRP jest zwiększone w zapaleniach różnego rodzaju, występowaniu martwicy, nowotworów i po działaniu fizycznych czynników uszkadzających (np. energii promienistej). Zaleca się stosowanie wysokoczułej metody oznaczania stężenia CRP.

1.1.3. Autoprzeciwciała

Czynnik reumatoidalny (rheumatoid factor – RF) jest autoprzeciwciałem skierowanym przeciwko fragmentowi Fc immunoglobuliny G. Łącząc się z immunoglobuliną G, tworzy kompleksy immunologiczne, które mogą brać udział w rozwoju choroby.

Czynnik reumatoidalny może należeć do każdej klasy immunoglobulin, ale w praktyce klinicznej oznacza się RF tylko w klasie immunoglobulin M. Oznaczanie RF należącego do innych klas immunoglobulin (IgA, IgG, IgE lub IgD) jest wykonywane rzadko i nie ma ono większego znaczenia diagnostycznego. Historycznie pierwszą metodą oznaczania RF był test Waalera i Rosego. Obecnie stosuje się najczęściej metodę nefelometryczną i metodę ELISA. Należy wskazać, że tzw. lateks R jest tak niedokładną metodą, że w praktyce klinicznej w ogóle nie powinno się jej stosować.

Czynnik reumatoidalny występuje u 60–80% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, ale tylko u 50–60% chorych we wczesnym stadium choroby. Jest pomocny w ustaleniu rozpoznania, ale jest wysoce nieswoisty. Może występować u osób zdrowych, szczególnie w wieku starszym, i w przebiegu różnych chorób (tab. 1.2). Stężenie RF nie koreluje z aktywnością choroby, chociaż uważa się, że przebieg choroby jest cięższy i bardziej uszkadzający narząd ruchu u tych chorych, u których we wczesnych okresach reumatoidalnego zapalenia stawów stwierdza się duże stężenie RF. Sugeruje się, że chorzy, u których stwierdza się RF w surowicy, lepiej reagują na leczenie antagonistami TNF-α, a przede wszystkim lekiem skierowanym przeciwko limfocytom B – rytuksymabem. Niektórzy badacze uważają, że jednorazowe stwierdzenie RF u chorego jest podstawą do uznania, że u tego chorego występuje „seropozytywny” typ reumatoidalnego zapalenia stawów [4].

Tabela 1.2. Jednostki chorobowe, w przebiegu których stwierdza się występowanie czynnika reumatoidalnego [4]

Choroby reumatyczne

• reumatoidalne zapalenie stawów 80–85%

• toczeń rumieniowaty układowy 15–35%

• twardzina układowa 20–30%

• mieszana choroba tkanki łącznej 50–60%

• zespół Sjögrena 75–95%

• zapalenie wielomięśniowe 5–10%

• sarkoidoza 15%

• krioglobulinemia 40–100% chorych, szczególnie w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu C

Przewlekłe zapalne choroby wątroby oraz płuc

Nowotwory

Zakażenia

• AIDS

• mononukleoza zakaźna

• przewlekłe zakażenia wirusowe

• przewlekłe zakażenia bakteryjne (gruźlica, zapalenie wsierdzia)

• Przeciwciała przeciwko białkom i peptydom cytrulinowanym

Cytrulinacja jest procesem biochemicznym, w którym niektóre reszty argininy, uprzednio wbudowane do łańcucha aminokwasowego peptydu lub białka, są enzymatycznie przekształcone w cytrulinę. Jest to jedna z modyfikacji posttranslacyjnych białek, w wyniku której w łańcuchu polipeptydowym znajdują się reszty aminokwasowe niebędące bezpośrednio kodowane genetycznie. Proces przekształcania reszty aminokwasowej zasadowej argininy w obojętną cytrulinę jest katalizowany przez deiminazę peptydyloargininową. Jest to enzym, występujący wewnątrzkomórkowo, wymagający dla swojej aktywności jonów wapniowych. Deiminaza peptydyloargininowa występuje jako kilka izoenzymów, określanych jako PAD1–PAD4 i PAD6. Uważa się, że w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów istotną rolę odgrywają PAD2 i PAD4. W rozwoju metod oznaczania przeciwciał skierowanych przeciwko peptydom i białkom zawierającym cytrulinę stosowano kilka „generacji” testów diagnostycznych, określonych jako CCP. Najstarsze są testy CCP1 oznaczające przeciwciała przeciwko cyklicznej cytrulinowanej filagrynie. Jest to syntetyczny antygen i testy CCP1 są obecnie rzadko stosowane [5, 6].

W drugiej generacji testów – testy CCP2 – jest stosowany syntetyczny antygen, będący cytrulinowanym białkiem o nieujawnionym składzie. Testy trzeciej generacji (CCP3) wykazują tylko przeciwciała należące do klasy immunoglobulin G, przy czym testy CCP3.1 wykazują dodatkowo przeciwciała klasy IgA. Najważniejsza grupa testów pozwala na oznaczanie przeciwciał przeciwko zmodyfikowanej (zmutowanej) cytrulinowanej wimentynie (anty-MCV). W tabeli 1.3 zestawiono czułość i swoistość testów. Uważa się, że przeciwciała skierowane przeciwko peptydom i białkom cytrulinowanym są pomocne w rozpoznaniu reumatoidalnego zapalenia stawów, występują w okresie przedklinicznym choroby i mają udział w patogenezie choroby. Poza tym ich duże stężenie wskazuje na ciężki przebieg choroby. Nie są swoiste i stwierdza się je u chorych na inne choroby (młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, a także gorączkę śródziemnomorską) [7].

Tabela 1.3. Czułość i swoistość testów wykrywających przeciwciała przeciwko peptydom i białkom cytrulinowanym [wg 5]

Test

Czułość (%)

Swoistość (%)

CCP2

51–80

92–98

CCP3

48–82

81–96

CCP3.1

64–81

98

Anty-MCV

66–82

72–91

Metaanaliza z 2014 roku [8] wykazała, że wspólne wykrycie czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwko peptydom i białkom cytrulinowanym charakteryzuje się u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów czułością 57% i swoistością 98%.

• Inne autoprzeciwciała występujące u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Przeciwciała klasy G skierowane przeciwko białku jądrowemu A2 występują u 27–45% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Białko A2 jest heterogenną rybonukleoproteiną, określoną jako hnRNP lub białko 33, a przeciwciała są określone jako anty-RA33. Nie są to przeciwciała swoiste, ponieważ stwierdza się je u chorych na inne choroby autoimmunologiczne, a także u pojedynczych osób zdrowych.

Przeciwciała Sa (anti-Savoie) występują u 43% chorych na reumatoidalne zapalenie stawów i są względnie swoiste dla tej choroby (swoistość 92–98%). Stwierdza się je u 27% chorych, u których nie określono czynnika reumatoidalnego w surowicy. Sugeruje się, że występowanie przeciwciał Sa łączy się z ciężkim przebiegiem choroby. Niestety, czułość testu jest mała (około 40%).

Czynione są poszukiwania innych autoprzeciwciał, w tym przeciwko deiminazie peptydyloargininowej 4 (PAD4) i białku homologicznemu z onkogenem mysim mięsaka v raf B1 (BRAF). Sugeruje się, że przeciwciała te występują u chorych, u których nie stwierdza się przeciwciał przeciwko peptydom lub białkom cytrulinowanym [6].

• Przeciwciała przeciwko elementom komórkowym

Termin „przeciwciała przeciwko elementom komórkowym” jest propozycją polskiego odpowiednika angielskiego terminu „anticellular antibodies”. Pojęcie „anticellular antibodies” zostało wprowadzone w 2014 roku jako współczesny odpowiednik terminu „antinuclear antibodies”, czyli „przeciwciała przeciwjądrowe”, uznanego za nieprecyzyjny i przestarzały. Ogłoszone w 2014 roku rekomendacje wskazują, że zalecana metoda immunofluorescencji pozwala na ocenę nie tylko przeciwciał ujawniających się w obrębie jądra, ale także cytoplazmy. Tradycyjne pojęcie „przeciwciała przeciwjądrowe” obejmuje przeciwciała skierowane przeciwko błonie jądrowej, wrzecionu mitotycznemu, a nawet organellom komórkowym i błonie komórkowej [9].

Za podstawową metodę oznaczania uznaje się immunofluorescencję pośrednią z użyciem komórek HEp-2 lub ich odmian (np. HEp-2000). Oznaczenie autoprzeciwciał przeciwko elementom komórkowym powinno być połączone z określeniem swoistości wykrytych przeciwciał. Jednocześnie wskazuje się, że metoda immunofluorescencji pośredniej w znacznym stopniu zależy od umiejętności, doświadczenia i dokładności osoby wykonującej badanie. U około 25% osób zdrowych stwierdza się oznaczane autoprzeciwciała, a półilościowa technika rozcieńczeń nie pozwala na ustalenie „progu odcięcia” odróżniającego nieprawidłowe wyniki od wyników stwierdzonych u osób zdrowych, u których praktycznie nie ma przesłanek, iż rozwinie się choroba autoimmunologiczna.

Po badaniu autoprzeciwciał za pomocą immunofluorescencji pośredniej należy zastosować metody określające swoiste autoprzeciwciała. Najczęściej stosuje się metody ELISA. Słabą stroną tych technik jest użycie określonego antygenu albo uzyskanego drogą izolacji i oczyszczania lub syntetycznego.

Przyjęte rekomendacje wskazują, że laboratoryjne metody rozpoznawania układowych chorób autoimmunologicznych tkanki łącznej wymagają zastosowania wymienionych technik. Oznaczenia te mają znaczenie diagnostyczne, ale są też zalecane do oceny przebiegu choroby i jej aktywności. Interpretacja wyników wymaga odróżnienia istoty badania immunofluorescencji pośredniej i oznaczenia autoprzeciwciał przeciwko określonym antygenom. Opis wyniku oznaczenia autoprzeciwciał za pomocą immunofluorescencji pośredniej powinien być zgodny z zalecaną terminologią (tab. 1.4). W opisie należy uwzględnić również wykrycie przeciwciał skierowanych przeciwko innym strukturom komórki (np. cytoplazmatycznym).

Tabela 1.4. Rodzaje świecenia obserwowane w metodzie immunofluorescencji pośredniej [wg 9]

CAH – przewlekłe zapalenie wątroby; DIDL – polekowy zespół toczniopodobny; DM – zapalenie skórno-mięśniowe; IM – miopatia zapalna; JIA – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów; PBC – pierwsze zaostrzenie marskości wątroby; PM/ScL – zespół nakładania zapalenia wielomięśniowego i twardziny układowej; RA – reumatoidalne zapalenie stawów; SLE – toczeń rumieniowaty układowy; SS – zespół Sjögrena; UCTD – niezróżnicowana choroba tkanki łącznej

Istotne są aspekty metodologiczne. Nie powinno się stosować testów skierowanych przeciwko mieszance antygenów i uważać je za równoważnik immunofluorescencji pośredniej. Należy dążyć do międzynarodowej standaryzacji stosowanych metod laboratoryjnych. Przy badaniu metodą immunofluorescencji pośredniej powinno się stosować przeciwciała przeciwko ludzkiej immunoglobulinie G znakowanej fluorochromem. Należy określić zakres wiarygodności metody, tj. miano przekraczające w 95% wyniki populacji zdrowej. W praktyce, stosując linię komórkową HEp-2000, stężenie 1 : 160 jest wystarczające do wstępnego wykrycia przeciwciał. Przy wyniku dodatnim zaleca się oznaczenia „świecenia” przy większych rozcieńczeniach surowicy.

Niektóre zalecenia odnoszą się do poszczególnych chorób. Przy podejrzeniu tocznia rumieniowatego układowego wskazane jest badanie przeciwciał anty-dsDNA. Należy stosować wiarygodne metody. Przy dodatnim wyniku badania immunofluorescencyjnego stosuje się testy swoiste, dawniej określane jako ENA – extractable nuclear antigens. Dawna nazwa jest uważana za nieprawidłową. Jeżeli zachodzą podejrzenia twardziny układowej, wskazane jest oznaczenie przeciwciał przeciwko topoizomerazie I (Scl-70) i centromerom (ACA). Pozostałe przeciwciała można oznaczać zgodnie z tabelą 1.4 [10].

Przeciwciała przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies – ANCA) należą do przeciwciał przeciwko elementom komórkowym i są pomocne w rozpoznaniu niektórych zapaleń naczyń. Wyróżnia się przeciwciała c-ANCA o typie cytoplazmatycznym świecenia i p-ANCA – o typie świecenia wokółjądrowego. Czasami opisuje się świecenie atypowe (a-ANCA). Przeciwciała c-ANCA reagują z proteinazą serynową 3 (PR-3), rzadziej z innymi antygenami (enolazą lub lizozymem). Występują one u chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawna nazwa: ziarniniak Wegenera), ziarniniakowate zapalenie naczyń z eozynofilią (dawna nazwa: zespół Churga i Strauss) i rzadko w innych chorobach. Przeciwciała p-ANCA reagują z mieloperoksydazą i rzadko z innymi antygenami (katepsyna G, laktoferyna, elastaza, białko BPI i CAP-37). Przeciwciała p-ANCA występują u chorych na mikroskopowe zapalenie naczyń, ale nie są one swoiste i stwierdza się je w innych chorobach. Uważa się, że przeciwciała przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych biorą udział w patogenezie niektórych zapaleń naczyń i na tej podstawie wyróżnia się grupę „ANCA-zależnych zapaleń naczyń” [11].

• Przeciwciała antyfosfolipidowe

Przeciwciała antyfosfolipidowe (antiphospholipid antibodies – APLA) są autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko niejednorodnej grupie białek wiążących fosfolipidy, takich jak kardiolipina, β_2-glikoproteina I i protrombina. Do APLA zalicza się także antykoagulant toczniowy, przeciwciało przedłużające czas krzepnięcia in vitro. Najczęściej oznacza się APLA w klasie immunoglobulin G i M.

Uważa się, że APLA biorą udział w patogenezie zespołu antyfosfolipidowego (APS) (zob. rozdz. 8). Sugeruje się kilka możliwych mechanizmów ich działania: aktywację komórek śródbłonka (o charakterze zapalnym i zwiększającym tworzenie zakrzepów), limfocytów i płytek krwi, hamowanie fizjologicznych mechanizmów antykoagulacyjnych (białka C, aneksyny A5), hamowanie fibrynolizy (hamowanie inhibitora aktywacji plazminogenu 1 – PAI-1, blokowanie aktywności β_2-glikoproteiny I i aneksyny A2) oraz aktywację dopełniacza (aktywacja C5a i układu atakującego błony komórkowe MAC). Występowanie APLA jest składnikiem wszystkich kryteriów klasyfikacyjnych zespołu antyfosfolipidowego, w tym postaci ciężkiej – katastrofalnego APS (CAPS – catastrophic antiphospholipid syndrome). Istotą zespołu jest zakrzepica tętnicza i żylna oraz zakrzepowa mikroangiopatia. Przeciwciała antykardiolipidowe klasy IgG występują u 83%, a klasy IgM u 82% chorych na CAPS. W zespole o mniej wrażliwym przebiegu występują one równie często [12].

1.1.4. Białka układu dopełniacza

Układ dopełniacza to zespół około 30 białek uczestniczących w procesach odporności wrodzonej i częściowo nabytej. Białka te ulegają aktywacji w sposób kaskadowy, tzn. uaktywnienie jednego białka tworzy aktywator kolejnego białka nieaktywnego. W wyniku aktywacji układu dopełniacza zostają uruchomione mechanizmy obronne, takie jak: opsonizacja, liza komórek i aktywacja leukocytów. Poza tym układ dopełniacza pełni inne funkcje, m.in. wspomaga aktywację limfocytów B.

W diagnostyce reumatologicznej oznacza się albo niedobory pojedynczych składowych układu (mogą być powodem rozwoju niektórych chorób, np. pokrzywki), albo stężenie składowej C3 i C4 stosowane m.in. do oceny aktywacji choroby u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym [13]. Wartości prawidłowe wybranych wskaźników laboratoryjnych stosowanych w reumatologii są podane w tabeli 1.5.

Tabela 1.5. Wartości prawidłowe wybranych wskaźników laboratoryjnych stosowanych w reumatologii

Odczyn Biernackiego

• kobiety < 30 mm/h

• mężczyźni < 20 mm/h

Białko C-reaktywne

• oznaczone metodą wysokoczułą (hsCRP) < 0,8 mg/l

• oznaczone metodą tradycyjną (CRP) < 4 mg/l

Przeciwciała

• dla wszystkich autoprzeciwciał oznaczanych w reumatologii przyjmuje się w praktyce klinicznej rozróżnienie: nie występuje/występuje; oznacza to, że przyjmuje się za „niewystępowanie” wykrycie przeciwciała w stężeniu, jakie może wystąpić u osób zdrowych; nie jest ono jednoznacznie określone, ponieważ część autoprzeciwciał może wystąpić u osób zdrowych; najczęściej stężenie przeciwciał określa się jako tzw. miano, tj. największe rozcieńczenie surowicy badanej, w której określoną metodą można jeszcze wykryć występowanie autoprzeciwciał

• dla czynnika reumatoidalnego (RF) przyjmuje się miano 1 : 80, co odpowiada < 40 j./ml przy zastosowaniu nefelometrii laserowej; wartości prawidłowe RF oznaczonego metodą ELISA wynoszą < 40 j./ml, ale mogą zależeć od rodzaju użytego zestawu do oznaczeń

• dla przeciwciał skierowanych przeciwko peptydom i białkom zawierającym cytrulinę (ACCP) przyjmuje się za prawidłowe stężenie do < 20 EU/L (EU = ELISA Unit) lub 5 RU/L (RU = relative unit), chociaż zwykle laboratorium określa wynik jako nieobecne, słabo obecne itp.

• dla większości autoprzeciwciał skierowanych przeciwko składnikom komórek (głównie ANA) miano 1 : 160 jest uważane za graniczne przy użyciu metody immunofluorescencji pośredniej; dla metody ELISA jest ono zmienne

• za prawidłowe stężenie składowej dopełniacza C3 uważa się 750–1350 mg/l, dla składowej C4 dopełniacza prawidłowe stężenie wynosi 120–720 mg/l (mężczyźni) i 130–750 mg/l (kobiety)

1.1.5. Testy uwalniania interferonu w ocenie zakażenia gruźlicą

Testy uwalniania interferonu (Interferon Gamma Releasing Assay – IGRA) służą do wykrywania faktu kontaktu układu immunologicznego osoby badanej z ocenianym antygenem, najczęściej antygenem swoistym dla prątka ludzkiego gruźlicy. Istotą tych testów jest pomiar interferonu gamma wydzielanego przez limfocyty badanego w odpowiedzi na kontakt z wybranym antygenem in vitro. Jeżeli układ immunologiczny osoby badanej był uprzednio eksponowany na działanie tego antygenu, to limfocyty wydzielają dużo interferonu gamma.

W praktyce test IGRA stosuje się w ocenie możliwości zakażenia gruźlicą u osób szczepionych, czyli tych, u których wprowadzono żywe bakterie BCG (Bacillus Calmette Guerin). U osób tych występuje dodatni test tuberkulinowy. Testu tuberkulinowego, w przeciwieństwie do testu IGRA, nie można powtarzać. Test IGRA jest swoisty dla prątka ludzkiego gruźlicy i nie może być stosowany do wykrywania zakażeń innymi prątkami (np. bydlęcymi). Trzeba o tym pamiętać przy interpretacji wyników. Test IGRA nie jest bezpośrednim dowodem zakażenia, wskazuje jedynie na kontakt osoby badanej z prątkami.

Stosowanie testu IGRA u chorych leczonych biologicznie lub immunosupresyjnie powinno być zgodne z krajowymi zaleceniami, uwzględniającymi sytuację epidemiologiczną gruźlicy [14].

Piśmiennictwo

1. Ablij HC, Meinders AE. C-reactive protein: history and revival. Eur J Intern Med 2002; 13: 412–422.

2. Volanakis JE. Human C-reactive protein: expression, structure, and function. Molec Immunol 2001; 38: 189–197.

3. Szalai AJ. The biological functions of C-reactive protein. Vasc Pharmacol 2002; 39: 105–107.

4. Puszczewicz M, Zimmermann-Górska I, Białkowska-Puszczewicz G, Ząbek J. Badania laboratoryjne. W: Reumatologia kliniczna, Zimmermann-Górska I. (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008, tom 1: 185–217.

5. Demoruelle MK, Deane K. Antibodies to citrullizated protein antigens: clinical and pathophysiological significance. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 421–430.

6. Šenolt L, Grassi W, Szodoray P. Laboratory biomarkers or imaging in the diagnostics of rheumatoid arthritis? BMC Medicine 2014; 12: 49.

7. Box M, Huizinga TWJ, Toes REM. The pathogenic potential of autoreactive antibodies in rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol 2014; 36: 313–325.

8. Sun J, Zhang Y, Lin L, Lin G. Diagnostic accuracy of combined tests of anti cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Clin Exp Pharmacol 2014; 32: 11–21.

9. Agmon-Levin N, Demoiseanx J, Kallenberg C, et al. International recommendations for the assessment of autoantibodies to cellular antigens referred to as anti-nuclear antibodies. Ann Rheum Dis 2014; 73: 17–23.

10. Cozzani E, Drosera M, Gasparini G, Parodi A. Serology of lupus erythematosus: correlation between immunopathological features and clinical aspects. Autoimmune Dis 2014; one line.

11. Thai LH, Charles P, Resche-Rigon M, et al. Are anti-proteinase-3 ANCA a useful marker of granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) relapses? Autoimmun Rev 2014; 13: 313–318.

12. Nayer A, Ortega LM. Catastrophic antiphospholipid syndrome: a clinical review. J Nephropathol 2014; 3: 9–17.

13. Kucharz EJ. Wybrane zagadnienia z immunopatologii. W: Patofizjologia kliniczna, Zahorska-Markiewicz B., Małecka-Yendera E. (red.). Elsevier, Wrocław 2009: 109–130.

14. Kucharz EJ, Korzeniewska-Koseła M, Kotulska A. Zasady postępowania w zapobieganiu i leczeniu gruźlicy u chorych leczonych antagonistami TNF-α. Reumatologia 2008; 46: 51–54.

1.1.6. Badanie płynu stawowego

Irena Zimmermann-Górska

• Cel badania

Pomimo wielu nowych możliwości wykorzystywania badań serologicznych i obrazowych, analiza płynu stawowego (ang.: synovial fluid analysis) nadal pozostaje jedną z najważniejszych metod diagnostycznych w reumatologii [1].

Celem badania płynu stawowego jest:

• szybkie ustalenie przyczyny ostrego zapalenia stawów wywołanego przez kryształy („złoty standard”) lub zakażenie,

• stwierdzenie krwawienia do jamy stawowej,

• odróżnienie stanu zapalnego w stawie od zmian związanych z chorobą zwyrodnieniową lub urazem,

• monitorowanie procesu zapalnego podczas leczenia,

• diagnostyka rzadko występujących chorób powodujących zmiany w stawach,

• ocena farmakokinetyki leków przenikających przez „barierę naczyniowo-maziówkową”.

• Zasady pobierania płynu stawowego

Płyn stawowy pobiera się drogą nakłucia stawu [2, 3]. Przeciwwskazaniami do tego zabiegu są: zaburzenia krzepnięcia krwi, zakażenia tkanek w okolicy stawu, sepsa, ciężki stan ogólny chorego. Powikłania po nakłuciu stawu zdarzają się bardzo rzadko – niebezpieczne jest zakażenie stawu, które przy zachowaniu zasad aseptyki i antyseptyki jest zjawiskiem wyjątkowym.

Nakłucia stawu dokonuje się w warunkach aseptycznych. Pomieszczenie należy wcześniej poddać działaniu promieni UV (lampa bakteriobójcza). Należy przygotować jałowe rękawiczki, środek odkażający skórę, materiały opatrunkowe, igły do nakłuć, których średnica zależy od wielkości stawu i spodziewanej konsystencji płynu, jałowe strzykawki o pojemności 1–2 ml (do ewentualnego znieczulenia) oraz 10 ml (do aspiracji płynu), 1-procentowy roztwór lidokainy. Należy ponadto przygotować probówki ze sztucznego tworzywa o pojemności 10 ml umieszczone w statywie, zamknięte korkami. Część probówek powinna zawierać heparynę (5000 j./ml – 1 kropla na 5 ml płynu) oraz szkiełka mikroskopowe podstawowe i nakrywkowe odtłuszczone etanolem. Miejsce nakłucia należy wyjałowić środkiem odkażającym, skórę i tkankę podskórną można znieczulić 1-procentowym roztworem lidokainy.

Nakłuwanie stawów, do których dostęp jest trudny (stawy biodrowe!), powinno się odbywać pod kontrolą USG.

• Zaplanowanie badań płynu stawowego

Wykonanie badania płynu stawowego [2]. Pierwszą część płynu pobranego do jałowej strzykawki należy w niej pozostawić, zabezpieczyć jałową zatyczką i przekazać do pracowni bakteriologicznej. W przypadku podejrzenia o zakażenie można równocześnie wykonać rozmazy na szkiełkach, służące do bezpośredniego barwienia. Rozmazy takie mogą także służyć do wykrywania kryształów.

Analizę płynu powinno się przeprowadzić możliwie szybko po jego pobraniu. W płynie pobranym bez antykoagulantu oznacza się cechy fizykochemiczne. Część płynu z dodatkiem antykoagulantu służy do oznaczania stężenia glukozy i białka, do badań serologicznych, badania liczby komórek i ich składu oraz do wykrywania i charakterystyki kryształów.

Badanie cech fizykochemicznych płynu stawowego to: ocena jego barwy, przejrzystości, pH i zawartości kwasu hialuronowego (ewentualnie stopnia jego depolimeryzacji). Barwa prawidłowego płynu powinna być słomkowa, przejrzystość zupełna, pH w granicach 7,2–7,4. Przejrzystość ocenia się na tle druku, lepkość orientacyjnie na podstawie długości „nici” tworzonej przez kroplę płynu wypływającą ze strzykawki lub przez unoszenie bagietki zanurzonej w płynie znajdującym się na szkiełku „zegarkowym”. Długość „nici” prawidłowo wynosi od 3 do 10 cm. Lepkość obniża się wraz ze stopniem depolimeryzacji kwasu hialuronowego w stanach zapalnych. Depolimeryzację określa się także na podstawie reakcji (odczyn wg Ropes) [4], która polega na dodaniu kilku kropli płynu stawowego do 5-procentowego roztworu kwasu octowego znajdującego się w probówce. Po wstrząśnięciu pojawia się strąt – zbity w płynie prawidłowym i niezapalnym, kłaczkowaty („płatki śniegu”) w płynie zapalnym. Reakcja ta przeprowadzona w płynie septycznym powoduje tylko zmętnienie.

Liczba komórek w prawidłowym płynie stawowym wynosi około 200 w µl (nie bierze się pod uwagę erytrocytów). Barwienie rozmazów osadu płynu – najczęściej metodą May-Grünwalda-Giemsy – pozwala stwierdzić, że są to głównie monocyty i limfocyty; granulocyty obojętnochłonne stanowią mniej niż 25%. W osadzie komórkowym można znaleźć także pojedyncze synowiocyty. W płynie zapalnym i septycznym zwiększa się liczba komórek i odsetek granulocytów, pojawiają się inne postacie komórek, m.in. komórki Reitera (monocyty lub makrofagi, które w całości sfagocytowały granulocyty obojętnochłonne) lub komórki LE. Komórki LE (nazwa od ang. lupus erythematosus – toczeń rumieniowaty układowy) to makrofagi lub granulocyty obojętnochłonne, które zawierają sfagocytowane jądra innych komórek zmienione w „ciałka LE” pod wpływem przeciwciał przeciw deoksynukleoproteinie. Mogą także pojawiać się ragocyty – komórki zawierające sfagocytowane kompleksy immunologiczne.

W płynie stawowym mogą być obecne kryształy. Badania w celu ich wykrycia powinno się przeprowadzić możliwie wcześnie po pobraniu płynu, wykonując rozmaz jego osadu na szkiełku podstawowym i zabezpieczając preparat szkiełkiem nakrywkowym, aby uniknąć artefaktów. Kryształy widoczne są w mikroskopie świetlnym, można więc w każdym laboratorium analitycznym stwierdzić ich obecność w płynie. Dokładnej charakterystyki kryształów dokonuje się przy zastosowaniu światła spolaryzowanego, oceniając ich kształt i załamywanie światła („dwułomność”) – dodatnie lub ujemne, silne lub słabe [5].

Kryształy moczanu sodu mają kształt igieł o dwóch ostrych końcach, załamują światło silnie ujemnie (zob. rozdział 20, ryc. 20.4). Kryształy dwuwodnego pirofosforanu wapnia mają kształt romboidalny lub grubych pałeczek o tępych końcach (zob. rozdział 20, ryc. 20.6) i wykazują słabo dodatnią dwułomność. Hydroksyapatyt rzadko tworzy duże kryształy (w kształcie wrzecion), częstsze są formy bezpostaciowe. Cholesterol w postaci krystalicznej przybiera kształt płytek, najczęściej kwadratowych, z „brakiem” jednego narożnika. Kryształy wykazują silną dodatnią dwułomność (zob. rozdział 20, ryc. 20.9). Kryształy glikokortykosteroidów powodują również załamywanie światła spolaryzowanego i mogą być powodem trudności w identyfikacji kryształów. Obserwuje się ponadto równoczesne występowanie w płynie stawowym różnych kryształów, np. moczanu sodu i pirofosforanu wapnia lub pirofosforanu wapnia i hydroksyapatytu w tej samej próbce płynu.

Należy pamiętać, iż w razie trudności w uzyskaniu płynu ze stawu, przydatna do identyfikacji kryształów (lub bakterii) może być nawet tylko zawartość igły użytej do nakłucia!

• Typy płynu stawowego

W wyniku analizy płyn stawowy można zaliczyć do jednego z trzech typów: „niezapalny”, „zapalny” lub „septyczny” (tab. 1.6) [4, 5].

Tabela 1.6. Typy płynu stawowego [wg 4]

Badanie płynu typu niezapalnego wykazuje niewielkie różnice z wynikami analizy płynu prawidłowego. Może w nim się znajdować nieco większa liczba komórek (do około 2000/µl).

Płyn typu zapalnego charakteryzuje się często żółtym zabarwieniem, pH jest obniżone, lepkość zmniejszona, stężenie białka jest podwyższone, a glukozy obniżone. W odczynie wg Ropes powstaje kłaczkowaty strąt. Liczba komórek bywa różna – zależnie od czynników wywołujących zapalenie i jego nasilenia (od 2000/µl do 75 000/µl).

Płyn septyczny przypomina treść ropną, ma żółtoszarą barwę, niskie pH, znacznie zmniejszoną lepkość, bardzo niskie stężenie glukozy, a podwyższone stężenie białka, liczba komórek może wzrosnąć do około 200 000/µl.

Oprócz opisanych typów płynu stawowego odróżnia się także płyn krwisty, który może pojawiać się m.in. w związku z zaburzeniami krzepnięcia krwi (hemofilia!), a także w czasie leczenia antykoagulantami.

• Zmiany w składzie płynu stawowego w chorobach reumatycznych

W chorobach reumatycznych skład płynu stawowego ulega różnym zmianom [2, 6].

Reumatoidalne zapalenie stawów. Płyn stawowy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) wykazuje cechy fizykochemiczne charakterystyczne dla płynu typu zapalnego. Badaniem makroskopowym można w nim często zauważyć obecność ciał „ryżowych” (ciała złożone z włóknika, kolagenu i licznych komórek związanych z procesem zapalnym), które utrudniają aspirację płynu. Obniżone jest pH płynu, a jego wartość wykazuje korelację z nasileniem procesu zapalnego. Podobną zależność wykazuje lepkość, która obniża się w miarę narastania objawów zapalenia. W odczynie wg Ropes powstaje kłaczkowaty strąt, stężenie glukozy w płynie ulega zmniejszeniu, zwiększa się stężenie białka. Czynnik reumatoidalny klasy IgM może pojawić się w płynie stawowym wcześniej niż w surowicy, u około 30% chorych na RZS można wykryć w płynie przeciwciała przeciwjądrowe o różnej swoistości. Liczba komórek wykazuje korelację ze stopniem aktywności procesu zapalnego. Liczba przekraczająca 50 000–60 000 komórek w 1 µl z przewagą granulocytów świadczy o dużym zagrożeniu destrukcją substancji pozakomórkowej chrząstki (proteinazy). Szybki postęp zmian w stawach wiąże się także z obecnością ragocytów.

Toczeń rumieniowaty układowy. Wysięk w stawach w przebiegu tocznia nie jest częstym zjawiskiem. Na ogół ilość płynu jest niewielka, stężenie białka nie przekracza wartości prawidłowych, często obecne są przeciwciała przeciwjądrowe, liczba komórek jest niska – wśród nich mogą znaleźć się komórki LE.

Spondyloartropatie. We wczesnym okresie zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) dochodzi często do zapalenia stawów skokowych, rzadziej kolanowych. Płyn stawowy wykazuje wówczas cechy typu zapalnego, co ma duże znaczenie w diagnostyce różnicowej choroby (głównie różnicowanie ze zmianami pourazowymi i bakteryjnym zapaleniem stawów). W późniejszym okresie ZZSK – w postaci obwodowej – wysięki w stawach mają cechy zapalne. Reaktywne zapalenie stawów powoduje również zapalne zmiany w płynie stawowym – częstym, ważnym w diagnostyce różnicowej zjawiskiem jest wówczas obecność komórek Reitera.

Zapalenia stawów wywoływane przez kryształy. Płyn stawowy w ostrym zapaleniu stawów w przebiegu dny moczanowej wykazuje silnie wyrażone cechy zapalne. Przeważnie jest mętny lub mleczny w związku z obecnością licznych kryształów moczanu sodu. Liczba komórek może przekraczać 100 000/µl, przeważają granulocyty obojętnochłonne.

Podstawą rozpoznania dny jest obecność w płynie kryształów moczanu sodu (zob. rozdział 20) [5, 6, 7]. Istotne jest stwierdzenie, że są one sfagocytowane. Kryształy moczanu sodu w płynie stawowym wykrywa się także w okresach międzynapadowych. Nie wyjaśniono dotychczas, dlaczego nie wywołują one wówczas odczynu zapalnego.

„Złotym standardem” do rozpoznania ostrego zapalenia stawów wywołanego przez kryształy pirofosforanu wapnia jest ich wykrycie w płynie stawowym (zob. rozdział 20) [5, 6, 8]. Płyn jest mętny lub mleczny, często lekko krwisty, ma cechy płynu typu zapalnego.

Choroba zwyrodnieniowa stawów. Płyn stawowy w stawach ze zmianami zwyrodnieniowymi ma przeważnie charakter niezapalny (typ I). W niektórych przypadkach, gdy pojawia się odczyn zapalny, może nastąpić niewielkie obniżenie lepkości płynu i zwiększenie stężenia białka. Dochodzi także do nieznacznego wzrostu liczby komórek. Płyn zawiera często fragmenty chrząstki, włóknika, a także kryształy (pirofosforanu wapnia, hydroksyapatytu).

Zapalenie stawów wywołane bezpośrednio przez zakażenie bakteryjne. Badania fizykochemiczne płynu stawowego w zakażeniach bakteryjnych wskazują na jego typ septyczny – charakterystyczne jest bardzo znaczne obniżenie stężenia glukozy, podwyższone stężenie białka, liczba komórek przekraczająca 100 000/µl. Bakterie Gram-dodatnie w bezpośrednich rozmazach płynu można wykryć w około 75% zakażeń stawów, Gram-ujemne w około 50%, prątki gruźlicy w 20%.

Posiewy płynu na odpowiednich pożywkach w większości przypadków umożliwiają rozpoznanie, chociaż niektóre drobnoustroje udaje się wyhodować z trudnością (dwoinki rzeżączki tylko u około 30% chorych).

Pourazowe zapalenie stawów. Uraz mechaniczny może u niektórych osób powodować odczyn zapalny w obrębie jamy stawowej. Płyn stawowy jest wówczas najczęściej krwisty, może zawierać zwiększoną ilość lipidów (tworzą oddzielną warstwę na jego powierzchni). W osadzie komórkowym znajdują się erytrocyty, we wczesnym okresie liczne granulocyty obojętnochłonne, w późniejszym – makrofagi zawierające sfagocytowane lipidy.

Piśmiennictwo

1. Swan A, Amer H, Dieppe P. The value of synovial fluid assays in the diagnosing of joint disease: a literature survey. Ann Rheum Dis 2002; 61: 493–498.

2. Gatter RA, Schumacher HR. A practical handbook of joint fluid analysis. Lea and Febiger, Philadelphia–London 1991, second edition.

3. Zimmermann-Górska I. Zasady pobierania płynu stawowego. Atlas płynu stawowego, I. Zimmermann-Górska (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995: 11–13.

4. Ropes MW, Bauer W. Synovial fluid changes in joint disease. Harvard University Press, Cambridge 1953: 1–150.

5. Dieppe P, Calvert P. Crystal and joint disease. Chapman and Hall Ltd., 1983.

6. Zimmermann-Górska I. Płyn stawowy w diagnostyce klinicznej. Atlas płynu stawowego, I.  Zimmermann-Górska (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1995: 66–93.

7. Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutic (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006; 65: 1301–1311.

8. Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. European League Against Rheumatism recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and diagnosis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 563–570.