© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Henryk Wiktor

Redaktorzy ds. publikacji medycznych: Hanna Dubrowska, Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktorzy merytoryczni: Barbara Kowalska, Urszula Dubisz, Magdalena Pluta

Korekta: Zespół

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Na okładce wykorzystano zdjęcie rzeźby Xawerego Dunikowskiego „Kobieta brzemienna I" ze zbiorów Zamku Królewskiego na Wawelu w Krakowie. Fot. Stanisław Michta.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2012 r., (wyd. I – 1 dodruk)

Warszawa 2021

ISBN 978-83-200-6354-7

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

„Celem, który przyświecał powstaniu tej książki, było stworzenie monografii dla wszystkich zajmujących się położnictwem. Publikacja obejmuje podstawową wiedzę z zakresu medycyny perinatalnej, ale również ukazuje potencjalne kierunki jej dalszego rozwoju, zgodnego z zasadami medycyny opartej na dowodach - evidence based medicine”.

Grzegorz H. Bręborowicz

Spis treści

Rozdział 1. Poronienie – Piotr Szkodziak, Tomasz Paszkowski, Maciej Paszkowski, Tomasz Radomański

1.1 Epidemiologia

1.2 Etiopatogeneza poronień

1.3 Postaci kliniczne poronień oraz leczenie

1.4 Diagnostyka poronienia

1.5 Powikłania poronienia

Rozdział 2. Ciąża ektopowa – Tomasz Paszkowski, Wojciech Wrona, Monika Paszkowska, Tomasz Radomański

2.1 Epidemiologia

2.2 Etiologia

2.3 Symptomatologia i diagnostyka różnicowa

2.4 Diagnostyka

2.5 Leczenie

Rozdział 3. Nieprawidłowy czas trwania ciąży

3.1 Poród przedwczesny – Jarosław Kalinka, Adam Bitner

3.2 Ciąża przeterminowana – Piotr Sieroszewski

Rozdział 4. Krwotoki położnicze – Grzegorz H. Bręborowicz, Sławomir Sobieszczyk

4.1 Definicja krwotoku położniczego

4.2 Ocena utraty krwi

4.3 Krwotoki w czasie ciąży

4.4 Łożysko przodujące (placenta praevia)

4.5 Przedwczesne oddzielenie się łożyska (ablatio placentae praecox)

4.6 Krwotoki poporodowe

4.7 Wstrząs hipowolemiczny w przebiegu ciężkiego krwotoku położniczego

4.8 Ocena kliniczna leczenia

4.9 Kontrola chirurgiczna krwawienia

4.10 Leczenie preparatami krwi i jej składników

4.11 Leczenie koagulopatii w przebiegu ciężkiego krwotoku

4.12 Leczenie wspomagające

Rozdział 5. Obumarcie płodu – Paweł Milart

5.1 Epidemiologia

5.2 Przyczyny wewnątrzmacicznej śmierci płodu

5.3 Rozpoznanie

5.4 Postępowanie

5.5 Powikłania

Rozdział 6. Ciąża wielopłodowa – Witold Malinowski, Mariola Ropacka-Lesiak

6.1 Etiologia

6.2 Epidemiologia

6.3 Popłody ciąż bliźniaczych

6.4 Rozpoznanie

6.5 Powikłania

6.6 Wady rozwojowe i anomalie chromosomalne

6.7 Umieralność okołoporodowa płodów i noworodków

6.8 Nadzór nad ciążą wielopłodową i jej prowadzenie

6.9 Wykrywanie oznak porodu przedwczesnego

6.10 Wybiórcze poronienie lub poród jednego z płodów

6.11 Ocena ultrasonograficzna rozwoju i dobrostanu płodów

6.12 Odżywianie się kobiety w ciąży wielopłodowej

6.13 Stymulacja syntezy surfaktantu w płucach płodów – patrz rozdz.

6.14 Współżycie seksualne

Rozdział 7. Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu – Mariola Ropacka-Lesiak

7.1 Rozpoznanie

7.2 Różnicowanie

7.3 Rodzaje zaburzeń wzrastania

7.4 Etiopatogeneza

7.5 Postępowanie

7.6 Leczenie

Rozdział 8. Przedwczesne pęknięcie błon płodowych – Grzegorz Jakiel, Arkadiusz Baran

8.1 Czynniki ryzyka

8.2 Etiopatogeneza

8.3 Rozpoznanie

8.4 Rola płynu owodniowego w patogenezie powikłań PPROM

8.5 Postępowanie kliniczne

8.6 Terapie eksperymentalne w leczeniu PPROM

8.7 Wpływ okresu latencji od przedwczesnego pęknięcia błon płodowych do porodu

8.8 Reżim łóżkowy – znaczenie w leczeniu PPROM

8.9 Obecność paciorkowców grupy B a przedwczesne pęknięcie błon płodowych

8.10 Przyszłość diagnostyki PPROM

8.11 Podsumowanie

Rozdział 9. Nieprawidłowości w zakresie płynu owodniowego – Mariusz Zimmer, Michał Pomorski

9.1 Nieprawidłowości płynu owodniowego

9.2 Zakończenie ciąży powikłanej nieprawidłową objętością płynu owodniowego

Rozdział 10. Konflikt serologiczny – Mirosław Wielgoś

10.1 Patomechanizm

10.2 Diagnostyka

10.3 Leczenie

10.4 Profilaktyka

10.5 Perspektywy

Rozdział 11. Perinatalna transmisja HIV – Tomasz Niemiec

11.1 Ogólne informacje na temat perinatalnej transmisji HIV

11.2 Zakażenie HIV u kobiet ciężarnych

11.3 Testy w kierunku zakażenia HIV i poradnictwo

11.4 Dostęp do badań w kierunku HIV dla kobiet nieciężarnych

11.5 Badania w kierunku zakażenia HIV u kobiet ciężarnych

11.6 Rozpoznanie zakażenia HIV przed ciążą

11.7 Polityka państwa i programy testowania w kierunku HIV

11.8 Wykonywanie szybkich testów na HIV u kobiet w ciąży zaawansowanej

11.9 Czas i jakość wykonywania testów w kierunku HIV w opiece okołoporodowej

11.10 Polityka państwa i programy zapobiegania perinatalnej transmisji HIV w Polsce

11.11 Prowadzenie terapii antyretrowirusowej u kobiet ciężarnych i rodzących

11.12 Rekomendacje grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego oraz Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS (opracowane w 2008 roku) [18]

Rozdział 12. Obrzęk nieimmunologiczny płodu – Romuald Dębski

12.1 Etiopatogeneza

12.2 Rozpoznanie

12.3 Rozpoznanie różnicowe

12.4 Leczenie

Rozdział 13. Skazy krwotoczne w okresie ciąży – Sławomir Sobieszczyk, Grzegorz H. Bręborowicz

13.1 Zmiany hemostazy

13.2 Wrodzone zaburzenia krzepnięcia

13.3 Nabyte zaburzenia krzepnięcia

Rozdział 14. Zator spowodowany płynem owodniowym – Anna Kwaśniewska

14.1 Rys historyczny

14.2 Epidemiologia

14.3 Etiopatogeneza

14.4 Patofizjologia

14.5 Czynniki ryzyka

14.6 Objawy kliniczne

14.7 Rozpoznanie

14.8 Leczenie

Rozdział 15. Choroby płodu – Andrzej Bręborowicz, Marek Pietryga, Grzegorz H. Bręborowicz

15.1 Układ krążenia

15.2 Ośrodkowy układ nerwowy

15.3 Wady głowy i szyi

15.4 Układ oddechowy

15.5 Układ pokarmowy

15.6 Układ moczowo-płciowy

15.7 Układ kostny

15.8 Guzy płodu – 15.8.1

15.9 Wady powłok – 15.9.1

Rozdział 16. Powikłania w okresie połogu – Karolina Gruca-Stryjak, Grzegorz H. Bręborowicz

16.1 Późne krwawienia poporodowe

16.2 Zakażenia połogowe

16.3 Leczenie zakażeń w okresie połogu

16.4 Choroba zakrzepowo-zatorowa (patrz rozdz. „Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa”)

16.5 Połogowe zapalenia gruczołu sutkowego

16.6 Kardiomiopatia okołoporodowa

16.7 Uszkodzenie spojenia łonowego

16.8 Zaburzenia w układzie moczowym

16.9 Poporodowe zaburzenia hormonalne

16.10 Psychozy poporodowe

Rozdział 17. Zasady farmakoterapii u kobiet w ciąży – Marzena Dworacka

17.1 Wprowadzenie

17.2 Działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenność leków

17.3 Odmienność farmakokinetyki leków u płodu

17.4 Odmienność farmakokinetyki leków u kobiet w ciąży

17.5 Przegląd środków farmakologicznych stosowanych w leczeniu niektórych objawów i schorzeń występujących w przebiegu ciąży

Rozdział 18. Stymulacja dojrzał○ości układu oddechowego płodu – Grzegorz H. Bręborowicz, Marta Szymankiewicz

18.1 Wprowadzenie

18.2 Rozwój układu oddechowego

18.3 Wskazania do podawania kortykosteroidów w okresie ciąży

18.4 Przeciwwskazania do podawania kortykosteroidów w okresie ciąży

18.5 Korzyści wynikające z podawania kortykosteroidów w okresie ciąży

18.6 Wybór kortykosteroidu

18.7 Optymalna dawka i droga podania kortykosteroidu

18.8 Czas działania kortykosteroidu

18.9 Czy należy powtarzać terapię?

18.10 Wpływ stosowania kortykosteroidów na zdrowie ciężarnej i dziecka po porodzie

18.11 Podawanie kortykosteroidów w wybranych sytuacjach położniczych

18.12 Rekomendacje w zakresie stymulacji dojrzewania układu oddechowego płodu

Rozdział 19. Choroby matki wikłające przebieg ciąży

19.1 Choroby przewodu pokarmowego – Marian Grzymisławski, Alina Kanikowska

19.2 Choroby nerek – Andrzej Książek, Wojciech Załuska

19.3 Choroby układu oddechowego – Władysław Pierzchała, Jerzy Sikora

19.4 Alergia – Barbara Rogala, Barbara Rymarczyk

19.5 Choroby neurologiczne – Michał K. owecki, Wojciech Kozubski

19.6 Choroby wątroby – Krzysztof Czajkowski

19.7 Zmiany skórne – zygmunt Adamski

19.8 Choroby serca – Olga Trojnarska, Wiesław Markwitz

19.9 Zaburzenia hematologiczne – Sławomir Sobieszczyk, Grzegorz H. Bręborowicz

19.10 Zaburzenia immunologiczne – Dorota Darmochwał-Kolarz

19.11 Zaburzenia endokrynologiczne – Błażej Męczekalski, Agnieszka Podfigurna-Stopa, Krzysztof Katulski

19.12 Zakażenia i zarażenia – Dorota Nowakowska

19.13 Choroby tkanki łącznej – Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz, Krzysztof Drews

19.14 Nadciśnienie tętnicze – Jan Oleszczuk, Bożena Leszczyńska-Gorzelak, Elżbieta Poniedziałek-Czajkowska

19.15 Zespół metaboliczny – Bożena Leszczyńska-Gorzelak, Jan Oleszczuk, Elżbieta Poniedziałek-Czajkowska

19.16 Cukrzyca – Ewa Wender-ożegowska

19.17 Choroby jamy ustnej – Agnieszka zawiejska, Wiesław Hędzelek

19.18 Schorzenia i zabiegi ortopedyczne – Maciej Bręborowicz, Leszek Romanowski

19.19 Padaczka – Jan Wilczyński, Krzysztof Dziatosz

19.20 Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – Tomasz Paszkowski, Ewa Woźniakowska, Sławomir Woźniak, Magdalena Kłudka-Sternik

19.21 Problemy laryngologiczne – Paweł Golusiński, Wojciech Golusiński

Rozdział 20. Zaburzenia psychiczne związane z ciążą – Joanna Twarowska-Hauser, Karolina Rabenda-Łącka

20.1 Wprowadzenie

20.2 Zaburzenia depresyjne

20.3 Choroba afektywna dwubiegunowa

20.4 Zaburzenia lękowe

20.5 Schizofrenia

20.6 Zaburzenia snu

20.7 Zaburzenia odżywiania

20.8 Przedłużająca się żałoba

20.9 Zaburzenia psychiczne występujące w okresie połogu

20.10 Podsumowanie

Rozdział 21. Przebieg ciąży u młodocianych – Violetta Skrzypulec-Plinta, Agnieszka Drosdzol-Cop

21.1 Wprowadzenie

21.2 Antykoncepcja w okresie młodzieńczym

21.3 Ciąża u młodocianych – epidemiologia i implikacje społeczne

21.4 Przebieg ciąży u młodocianych

21.5 Poród i połóg u młodocianych

21.6 działania profilaktyczne

Rozdział 22. Narkotyki i używki w okresie ciąży – Ewa Florek, Hanna Billert, Wojciech Piekoszewski

22.1 Wprowadzenie

22.2 Epidemiologia

22.3 Ciąża

22.4 Podsumowanie

Rozdział 23. Noworodek z ciąży o przebiegu powikłanym – Marta Szymankiewicz

23.1 Wprowadzenie

23.2 Układ krążenia

23.3 Układ oddechowy

23.4 Ośrodkowy układ nerwowy i narządy zmysłów

23.5 Przewód pokarmowy

23.6 Układ moczowo-płciowy

23.7 Zaburzenia metaboliczne

23.8 Masa ciała

23.9 Układ kostno-szkieletowy

Rozdział 24. Podstawy resuscytacji noworodka – Marta Szymankiewicz

24.1 Wprowadzenie

24.2 Ocena stanu noworodka

24.3 Zasady resuscytacji

24.4 Niepodjęcie i zaprzestanie resuscytacji

Rozdział 25. Perinatalne aspekty zapłodnienia pozaustrojowego – Jacek Szamatowicz

25.1 Wprowadzenie

25.2 Wpływ niepłodności na przebieg ciąży

25.3 Perinatalne, położnicze i długotrwałe nieprawidłowości związane z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu

Prof. dr hab. n. med.

GRZEGORZ H. BRĘBOROWICZ

Ukończył studia matematyczne na Uniwersytecie Wrocławskim, a następnie medycynę w Akademii Medycznej w Poznaniu. Obecnie jest kierownikiem Katedry i Kliniki Perinatologii i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. W latach 2002-2008 był rektorem Akademii Medycznej w Poznaniu i przyczynił się do przekształcenia tej uczelni w Uniwersytet Medyczny. Przez kilka lat pracował w Universite Pierre et Marie Curie w Paryżu oraz w Uniwersytecie w Cambridge. Zasadniczym polem jego zainteresowań naukowych jest medycyna perinatalna oraz matematyczna analiza sygnałów biologicznych.

Promotor kilkudziesięciu rozpraw doktorskich oraz opiekun kilku rozpraw habilitacyjnych. Redaktor trzech czasopism o tematyce związanej z medycyną perinatalną, członek licznych kolegiów redakcyjnych polskich i zagranicznych czasopism naukowych. Autor i współautor wielu publikacji książkowych, redaktor kilku monografii, organizator licznych programów i sympozjów z dziedziny ginekologii i położnictwa, członek polskich i zagranicznych towarzystw naukowych, znakomity dydaktyk i nauczyciel akademicki.

Prof. dr hab. n. med.

TOMASZ PASZKOWSKI

Od roku 2002 kierownik III Katedry i Kliniki Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

W roku 1992 pracował w Klinice Ginekologiczno-Położniczej Queen's University of Belfast, a w latach 1995-1996 był stypendystą Komisji Fulbrighta w Harvard Medical School w Bostonie. Autor ponad 300 publikacji naukowych, redaktor wielu monografii. Publikował w kilkunastu czasopismach o światowym zasięgu. Wygłosił kilkadziesiąt wykładów na zaproszenie organizatorów międzynarodowych kongresów i sympozjów. Prezes Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy, przewodniczący Central European Expert Team on Menopausal Medicine, prezes Oddziału Lubelskiego Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego.

Autorzy

Prof. dr hab. n. med. Zygmunt Adamski

Zakład Mikologii Lekarskiej i Dermatologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Arkadiusz Baran

I Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Dr hab. n. med. Hanna Billert

Zakład Anestezjologii Doświadczalnej Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny w Poznaniu

Dr n. med. Adam Bitner

Klinika Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Dr n. med. Andrzej Bręborowicz

Dept. Obstetrics and Gynecology Columbia University, New York, USA

Prof. dr hab. n. med. Grzegorz H. Bręborowicz

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Maciej Bręborowicz

Katedra i Klinika Traumatologii, Ortopedii i Chirurgii Ręki Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Czajkowski

II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Dr hab. n. med. Dorota Darmochwał-Kolarz

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Dr hab. n. med., prof. CMKP Romuald Dębski

II Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Drews

Katedra Perinatologii i Ginekologii Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Agnieszka Drosdzol-Cop

Katedra Zdrowia Kobiety Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Dr hab. n. med. Marzena Dworacka

Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Krzysztof Dziatosz

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej i Ginekologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

Prof. dr hab. n. farm. Ewa Florek

Laboratorium Badań Środowiskowych Katedra i Zakład Toksykologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Paweł Golusiński

Oddział Chirurgii Głowy i Szyi i Onkologii Laryngologicznej Wielkopolskie Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Poznaniu Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Golusiński

Oddział Chirurgii Głowy i Szyi i Onkologii Laryngologicznej Wielkopolskie Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Poznaniu Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Lek. med. Karolina Gruca-Stryjak

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Marian Grzymisławski

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Metabolicznych i Dietetyki Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Wiesław Hędzelek

Katedra Protetyki Stomatologicznej Klinika Protetyki Collegium Stomatologicum Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel

I Klinika Położnictwa i Ginekologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

Dr hab. n. med., prof. UM Jarosław Kalinka

Klinika Perinatologii I Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Dr n. med. Alina Kanikowska

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Metabolicznych i Dietetyki Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Krzysztof Katulski

Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Magdalena Kłudka-Sternik

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Kozubski

Katedra Neurologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Andrzej Książek

Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Anna Kwaśniewska

Katedra i Klinika Położnictwa i Patologii Ciąży Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Bożena Leszczyńska-Gorzelak

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Witold Malinowski

Katedra i Zakład Pielęgniarstwa Położniczo-Ginekologicznego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Dr hab. n. med., prof. UMP Wiesław Markwitz

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Błażej Męczekalski

Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Paweł Milart

Pracownia Technik Diagnostycznych III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Niemiec

Wydział Pedagogiki, Socjologii i Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Zielonogórskiego

Dr hab. n. med., prof. UM Dorota Nowakowska

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej i Ginekologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

Prof. dr hab. n. med. Jan Oleszczuk

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Dr n. med. Michał K. Owecki

Katedra Neurologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Monika Paszkowska

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Dr n. med. Maciej Paszkowski

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Paszkowski

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Piekoszewski

Wydział Chemii Zakład Chemii Analitycznej Środowiskowe Laboratorium Analiz Fizykochemicznych i Badań Strukturalnych Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

Prof. dr hab. n. med. Władysław Pierzchała

Katedra i Klinika Pneumonologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Dr hab. n. med. Marek Pietryga

Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Agnieszka Podfigurna-Stopa

Katedra i Klinika Endokrynologii Ginekologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Michał Pomorski

Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa Akademii Medycznej we Wrocławiu

Dr n. med. Elżbieta Poniedziałek-Czajkowska

Katedra i Klinika Położnictwa i Perinatologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Dr n. med. Karolina Rabenda-Łącka

Szpital Wojewódzki Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Zielonej Górze

Dr n. med. Tomasz Radomański

Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Barbara Rogala

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Leszek Romanowski

Katedra i Klinika Traumatologii, Ortopedii i Chirurgii Ręki Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Mariola Ropacka-Lesiak

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Barbara Rymarczyk

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Agnieszka Seremak-Mrozikiewicz

Katedra Perinatologii i Ginekologii Klinika Perinatologii i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med., prof. UM Piotr Sieroszewski

Klinika Medycyny Płodu i Ginekologii I Katedra Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Prof. dr hab. n. med. Jerzy Sikora

Klinika Perinatologii i Ginekologii Katedra Ginekologii i Położnictwa Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Prof. dr hab. n. med. Violetta Skrzypulec-Plinta

Katedra Zdrowia Kobiety Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Dr n. med. Sławomir Sobieszczyk

Katedra i Klinika Perinatologii i Ginekologii Pracownia Chorób Układu Krążenia i Hemostazy Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Jacek Szamatowicz

Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

Dr n. med. Piotr Szkodziak

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Marta Szymankiewicz

Katedra i Klinika Neonatologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med. Olga Trojnarska

Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Joanna Twarowska-Hauser

Zakład Genetyki w Psychiatrii Klinika Psychiatrii Dorosłych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Ewa Wender-Ożegowska

Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Mirosław Wielgoś

I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Prof. dr hab. n. med. Jan Wilczyński

Klinika Medycyny Matczyno-Płodowej i Ginekologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi

Dr n. med. Sławomir Woźniak

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Dr n. med. Ewa Woźniakowska

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Dr n. med. Wojciech Wrona

III Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Wojciech Załuska

Katedra i Klinika Nefrologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie

Dr n. med. Agnieszka Zawiejska

Katedra Ginekologii, Położnictwa i Onkologii Ginekologicznej Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr hab. n. med., prof. AM Mariusz Zimmer

II Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa Akademii Medycznej we Wrocławiu

Przedmowa

W ostatnich kilkudziesięciu latach coraz częściej zamiast określenia położnictwo – z całą pewnością najstarszej specjalności medycznej – używa się pojęcia medycyna perinatalna. Ma to na celu podkreślenie spójności między życiem wewnątrzmacicznym a pierwszymi miesiącami życia noworodka. Druga połowa XX wieku to okres niezwykłego rozwoju tej specjalności, wynikiem czego jest poprawa stanu nowo narodzonych dzieci, ich mniejsza umieralność i zachorowalność.

Na jednej z pierwszych konferencji medycyny perinatalnej w Polsce (Poznań, 1971 rok) we wstępie do przygotowanych pamiętników napisano: „Moment porodu ma w sobie wiele cech dramatycznych, które powodują, że stał się on centralnym punktem procesu rozrodu. W oczach fachowców nie przesłoniło to jednak zasadniczej prawdy, a mianowicie tego, że zdrowe dziecko jest logicznym wynikiem prawidłowej ciąży oraz tego, że łatwy i fizjologiczny poród chorego płodu nie jest w stanie naprawić szkodliwości zaistniałych w ciąży. Na tych szkodliwościach i sposobach zmierzających do ich usunięcia jest skupiona cała uwaga i cały wysiłek dzisiejszej nauki położniczej”. Pomimo upływu czasu charakterystyka ta bardzo dobrze oddaje cele współczesnej medycyny perinatalnej.

Nauczanie położnictwa w naszym kraju ma długą tradycję. Za najstarszą polską książkę o treści położniczej uznaje się dzieło nieznanego autora, które zostało wydane w 1423 roku w Krakowie. Książka ta, której dwunasta księga pt.: „Nauka o rodzeniu człowieka, gdzie jest opisane, jakim sposobem płód z żywota matki na świat przychodzi”, dotyczy położnictwa, a w 1588 roku została przetłumaczona na język rosyjski. Do końca XVIII wieku książki o treści położniczej miały charakter podręczników dla położnych lub poradników dla kobiet rodzących. Dopiero na przełomie XIX i XX wieku zostały opublikowane w języku polskim pierwsze klasyczne podręczniki położnictwa i ginekologii przeznaczone dla lekarzy zajmujących lub przygotowujących się do wykonywania tej specjalności. Spośród autorów tych podręczników należy wspomnieć o H. Jordanie, S. Dobrowolskim, S. Gaszyńskim, S. Rosnerze, A. Czyżewiczu i B. Kowalskim. W drugiej połowie XX wieku ukazało się kilka monografii oraz podręczników przygotowanych przez różne ośrodki akademickie w naszym kraju (Poznań, Warszawa, Kraków). W tym okresie znaczne zasługi w nauczaniu położnictwa położył Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, który w ostatnich kilkudziesięciu latach wielokrotnie wydawał monografie oraz podręczniki położnictwa i ginekologii dla studentów studiów medycznych.

Celem, który przyświecał powstaniu tej książki, było stworzenie monografii dla wszystkich zajmujących się położnictwem. Publikacja obejmuje podstawową wiedzę z zakresu medycyny perinatalnej, ale również ukazuje potencjalne kierunki jej dalszego rozwoju, zgodnego z zasadami medycyny opartej na dowodach – evidence based medicine.

Pragnę wyrazić serdeczne podziękowanie Autorom, reprezentującym wszystkie ośrodki akademickie w Polsce, za przyjęcie zaproszenia do współpracy i za trud włożony w przygotowanie monografii.

Szczególne podziękowania za pomoc w redagowaniu poszczególnych tomów kieruję do profesorów: Wiesława Markwitza, Tomasza Paszkowskiego, Ryszarda Poręby i Mirosława Wielgosia. Za szczególnie wartościowe uważam zaproszenie przez doświadczonych położników swoich uczniów do przygotowania poszczególnych rozdziałów monografii, gdyż w przyszłości, w znacznej mierze, to od nich będzie zależał poziom nauczania położnictwa w naszym kraju.

Współpraca z Wydawnictwem Lekarskim PZWL, a szczególnie inspiracja i otwartość na nowe pomysły jego pracowników, stanowiła podłoże powstania tej monografii. Wyrazem takiej współpracy jest między innymi umieszczenie na okładce zdjęcia jednej z rzeźb Xawerego Dunikowskiego z cyklu „Kobiety brzemienne”. Ma to dla mnie znaczenie symboliczne, została ona bowiem wykorzystana przed ponad 50 laty w pamiętnikach pierwszej konferencji Sekcji Medycyny Perinatalnej Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego zorganizowanej w Poznaniu.

Grzegorz H. Bręborowicz

Rozdział 1 Poronienie Piotr Szkodziak, Tomasz Paszkowski, Maciej Paszkowski, Tomasz Radomański

Poronienie samoistne (łac. abortus spontaneus, ang. spontaneous abortion, miscarriage) jest jednym z najczęściej występujących powikłań ludzkiej ciąży. Szacuje się, iż zaledwie jedna na trzy zapłodnione komórki jajowe rozwinie się w płód zdolny do samodzielnego życia pozałonowego [30].

W literaturze przedmiotu istnieje kilka definicji poronienia. Podstawą wszystkich jest założenie niezdolności do przeżycia poronionego płodu. Najbardziej popularna i najpowszechniej stosowana jest definicja ustalona w trakcie obrad Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 1972 roku w Bristolu, która proponuje jako kryterium uznawać masę płodu poniżej 500 g lub nieukończone 22 tygodnie ciąży [93].

The European Society of Human Reproduction and Embriology (ESHRE) niedawno opublikowało propozycje zmian w terminologii dotyczącej strat wczesnej ciąży. Według grupy ekspertów ESHRE funkcjonująca obecnie nomenklatura poronień pochodzi jeszcze sprzed czasów powszechnego użytku ultrasonografii, mając w tej chwili ograniczoną wartość praktyczną. Proponuje się, aby nową terminologię oprzeć na pojęciach powszechnie używanych w ultrasonografii [25]:

- termin „ciąża biochemiczna” zastąpić określeniem „ciąża niewidoczna w USG”;

- termin „puste jajo płodowe” zastąpić określeniem „jajo płodowe bez lub z minimalnymi strukturami wewnętrznymi”;

- obumarcie płodu – brak czynności serca płodu – FHR(–) (fetal heart rate), po wcześniejszym stwierdzeniu FHR(+);

- ciąża o niejasnej lokalizacji (PUL – pregnancy of unknown location) – dodatni wynik testu ciążowego, bez cech ciąży w USG;

- ciąża o niejasnej żywotności (PUV – pregnancy of uncertain viability) – pęcherzyk ciążowy GS (gestation sac) < 20 mm, bez pęcherzyka żółtkowego (YS – yolc sac) lub zarodka bądź też CRL (długość ciemieniowo-siedzeniowa) < 6 mm i FHR(–).

1.1 Epidemiologia

Jedna na pięć ciężarnych kobiet w I trymestrze ma objawy zagrożenia ciąży. Blisko połowa z tych przypadków kończy się poronieniem. Ogólne ryzyko straty ciąży po implantacji, biochemicznie i/lub klinicznie udokumentowanej, waha się w granicach 12–15% [27]. Włączając w to klinicznie rozpoznane poronienia samoistne, wskaźnik ten rośnie do 22–31% [94].

Częstość występowania poronień jest prawdopodobnie jeszcze wyższa, jeśli weźmie się pod uwagę wszystkie subklinicznie przebiegające poronienia niezdiagnozowane klinicznie [8, 30, 94]. Doświadczenia pozyskane dzięki rozwojowi technik wspomaganego rozrodu wskazują, że mniej niż połowa zapłodnionych komórek jajowych ulega implantacji [96]. W okresie między implantacją a kliniczną manifestacją ciąży odsetek poronień według Charda [14] może dochodzić nawet do 60.

1.2 Etiopatogeneza poronień

Dokładny mechanizm poronienia nie został do końca poznany, wiadomo jednak, że istnieje wiele czynników etiologicznych bezpośrednio lub pośrednio warunkujących straty wczesnych ciąż. Najogólniej dzieli się je na płodowe, matczyne, ojcowskie oraz środowiskowe [42, 53, 81].

Do najważniejszych zalicza się:

- czynniki genetyczne;

- nieprawidłowości trofoblastu/łożyska;

- wady anatomiczne macicy;

- czynniki infekcyjne;

- dysfunkcje hormonalne;

- zaburzenia immunologiczne;

- choroby ogólnoustrojowe;

- czynniki środowiskowe;

- czynniki psychosomatyczne.

1.2.1 Czynniki genetyczne

Za najczęstszy powód poronień uznaje się nieprawidłowości genetyczne płodu [26]. Anomalie chromosomalne są przyczyną od 40 do 60% poronień samoistnych [76, 80]. Autosomalne trisomie stanową ok. 50% wszystkich aberracji chromosomalnych, przy czym jedną trzecią stanowi trisomia 16. pary chromosomów. Około 20–25% przypadków poronień przypisuje się monosomii chromosomu X. Inne wady genetyczne to triploidia i tetraploidia, stwierdzane jako przyczyna odpowiednio 16 i 8% poronień [13]. Większość przypadków trisomii spowodowana jest defektem pierwszego podziału mejotycznego komórki jajowej, np. nondysjunkcji, zrównoważonej translokacji lub zrównoważonej inwersji chromosomalnej. Należy zwrócić uwagę, że nie wszystkie przypadki trisomii mają skutek letalny dla ciąży. Przykładem jest relatywnie częsta trisomia 21. pary chromosomów, znana jako zespół Downa. Ciąża w tych przypadkach kończy się poronieniem w 50%. Dla porównania – trisomie pary 13. lub 14. prowadzą do poronienia z częstością sięgającą nawet 99% przypadków [63].

Wśród przyczyn genetycznych, mających wpływ na nieprawidłowy rozwój jaja płodowego, wymienić należy również mutacje genowe w samym zarodku. Powodują one dysfunkcje naczyniowe jaja płodowego na wczesnym etapie jego rozwoju, co w konsekwencji kończy się poronieniem [48]. Przyczyna taka brana jest pod uwagę po wykluczeniu wad kariotypu u rodziców [90].

1.2.2 Nieprawidłowości trofoblastu

Zaburzenia przepływu przez naczynia maciczno-łożyskowe to częsty objaw towarzyszący poronieniu. Patologie naczyniowe w obrębie kosmówki stwierdza się w ok. 30% poronionych jaj płodowych [47]. Zwiększenie oporu przepływów spowodowane jest najczęściej nieprawidłowym rozwojem tych naczyń [19].

Krwiak podtrofoblastyczny zwiększa ryzyko poronienia [5]. Krwiak poniżej objętości 16 ml nie wydaje się wpływać na pogorszenie rokowania ciąży zagrożonej poronieniem. Istotnym predyktorem ultrasonograficznym we wczesnej ciąży jest czynność serca płodu [20]. Bradykardia płodu poniżej 90 uderzeń na minutę w wieku ciążowym od 6 do 8 tygodni jest związana z wysokim prawdopodobieństwem poronienia – za wartości minimalne uważa się 100 uderzeń na minutę (bmp – beats per minute) do 6,2 tygodnia ciąży oraz 120 bpm w przedziale 6,3–7 tygodni ciąży [22].

1.2.3 Czynniki anatomiczne

Wady macicy stwierdzane są u 13% kobiet diagnozowanych z powodu wczesnych poronień [3, 33]. Za przyczynę strat ciąż w tych przypadkach uznaje się upośledzenie procesu zagnieżdżania i/lub zaburzenia przepływu krwi w miejscu implantacji [12]. Najczęściej notowane wady to macica jednorożna, gdzie szansa na donoszenie ciąży określana jest na ok. 40% [67], macica dwurożna, dająca szansę prawidłowego zakończenia ciąży na poziomie 57% [11], przegroda macicy z relatywnie niskim odsetkiem powodzeń równym 28 (ryc. 1.1) [58] oraz macica podwójna, w przypadku której szansa na utrzymanie ciąży wynosi 64% [36].

Rycina 1.1. Macica z przegrodą całkowitą (badanie ultrasonograficzne wykonane pojemnościową sondą dopochwową 3D).

Źródło: archiwum III Katedry i Kliniki Ginekologii UM w Lublinie.

Mięśniaki macicy współistnieją z 1–4% ciąż. Uważa się, że mięśniaki śródścienne i umiejscowione bezpośrednio pod błoną śluzową macicy są przyczyną 40% strat ciąż w I trymestrze i ok. 17% w II trymestrze. Istnieje teoria, że mięśniaki macicy zwiększają ryzyko poronień przez upośledzenie implantacji i metabolizmu wapnia w miocytach miometrium, przez co dochodzi do patologicznych skurczów macicy [69]. Przyczyną wczesnych strat ciąż mogą być również pourazowe zrosty wewnątrzmaciczne, tzw. zespół Ashermana [67]. W przypadku poronień późnych ważnym czynnikiem etiologicznym jest niewydolność cieśniowo-szyjkowa (NCS), obserwowana szczególnie często u kobiet z wywiadem obciążonym późnymi poronieniami i/lub porodami przedwczesnymi. Około 13% kobiet z niewydolnością szyjki macicy doświadcza poronienia samoistnego. Częstość tego schorzenia wynosi według różnych źródeł od 0,1 do 2%. Niewydolność cieśniowo-szyjkowa jest jedną z najczęstszych przyczyn zakończenia ciąży pod koniec II trymestru [66]. Antykoncepcyjna wkładka wewnątrzmaciczna (IUD – intrauterine device) to czynnik mający niekorzystny wpływ na losy współistniejącej z nią ciąży. Ryzyko poronienia przy obecności w jamie macicy wkładki wewnątrzmacicznej jest zwiększone dwukrotnie [44].

1.2.4 Czynniki infekcyjne

Ważną rolę w etiopatogenezie poronień przypisuje się infekcjom, zarówno uogólnionym, jak i miejscowym. Patogeny o udowodnionym działaniu poronnym to Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Ureaplasma urealiticum i Mycoplasma hominis [15, 35, 78]. U kobiet z chlamydiozą 41% ciąż skończyło się poronieniem samoistnym [84]. Wykazano, że zakażenie bakterią Klebsiella pneumoniae może również prowadzić do utraty wczesnej ciąży [64]. Badania Ralpha i wsp. [72] potwierdzają znaczenie zakażeń bakteryjnych pochwy w etiopatogenezie poronienia u kobiet po zapłodnieniu in vitro. Poronienia samoistne są także związane z kolonizacją pochwy paciorkowcami z gupy B [88]. Różyczka i opryszczka to najlepiej udokumentowane czynniki infekcyjne odpowiedzialne za niepomyślne zakończenie ciąży [35]. Spośród proporonnych infekcji wirusowych należy wymienić również odrę, półpasiec oraz ospę wietrzną [79]. Zwiększoną częstotliwość poronień samoistnych notuje się również u pacjentek zakażonych wirusem HIV [54, 62].

1.2.5 Dysfunkcje hormonalne

Niewyrównana cukrzyca wiąże się z czterokrotnie większym ryzykiem poronienia w porównaniu z cukrzycą metabolicznie wyrównaną [70, 77].

Do endokrynopatii mających wpływ na wystąpienie poronienia zalicza się zarówno nadczynność, jak i niedoczynność gruczołu tarczowego [70].

Czynnikiem sprawczym utraty wczesnej ciąży może być niewydolność ciałka żółtego. Niedomoga lutealna jest według różnych autorów przyczyną od 3,5 do 20% poronień [28, 57]. Prowadzi ona do patologicznych przemian w endometrium, co powoduje nieoptymalne przygotowanie błony śluzowej macicy do zagnieżdżenia zapłodnionej komórki jajowej. Poronienia spowodowane niedomogą lutealną występują najczęściej między 5. a 7. tygodniem ciąży [31]. Istnieją doniesienia sugerujące związek między hiperandrogenemią i hiperprolaktynemią a poronieniem [73].

W literaturze przedmiotu można znaleźć wiele hipotez na temat roli endometriozy w etiopatologii poronienia samoistnego [41]. Podwyższone ryzyko poronienia u kobiet z gruczolistością może być związane ze współistnieniem zaburzeń endokrynnych, mechanizmów immunologicznych oraz wzrostem poziomu endogennych prostaglandyn [43]. Istnieją również prace, z których wynika, że endometrioza nie ma bezpośredniego wpływu na stratę wczesnej ciąży [10].

1.2.6 Zaburzenia immunologiczne

Do najważniejszych immunologicznych mechanizmów warunkujących prawidłowy rozwój ciąży zalicza się:

- słabą antygenowość trofoblastu;

- immunoregulacyjną rolę cytokin z przewagą odpowiedzi typu Th2 nad Th1;

- immunoregulujące działanie progesteronu;

- immunoregulacyjną rolę przeciwciał blokujących;

- immunoregulację na poziomie doczesnej [53].

Płód posiada antygeny zgodności tkankowej pochodzące od obydwojga rodziców, stanowiąc rodzaj alloprzeszczepu w organizmie matki. Obecność przeciwciał, skierowanych przeciwko antygenom zgodności tkankowej, wskazuje na to, że w przebiegu ciąży prawidłowej komórki płodu eksponują alloantygeny w postaci pozwalającej na ich rozpoznanie przez limfocyty T i B układu immunologicznego matki. W większości przypadków nie powoduje to jednak reakcji odrzucenia alloprzeszczepu płodowego [53].

Zespół antyfosfolipidowy (APS) to dobrze udokumentowany czynnik ryzyka poronienia samoistnego [24, 71]. Prawdopodobieństwo straty wczesnej ciąży ze stwierdzonymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi wynosi 50–70%. Kobiety ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym najczęściej ronią ciążę w I trymestrze. Należy również pamiętać o szeregu ogólnoustrojowych chorób autoimmunologicznych, w przebiegu których dochodzi do wczesnych strat ciąż. Są to toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe, a także choroby autoimmunologiczne tarczycy [57]. Poronienia autoimmunologiczne związane są z obecnością w surowicy krwi autoprzeciwciał, takich jak: przeciwjądrowe, przeciwłożyskowe, przeciwtarczycowe, antyfosfolipidowe, limfocytotoksyczne czy przeciwplemnikowe [7, 32].

1.2.7 Choroby ogólnoustrojowe

Choroby ogólnoustrojowe ciężarnej, prowadzące do niewydolności krążenia, wątroby czy nerek, a także wrodzone zaburzenia układu krzepnięcia oraz znaczna otyłość mogą odgrywać istotną rolę w etiopatogenezie poronienia [79].

1.2.8 Czynniki środowiskowe

Udowodniony wpływ na ryzyko poronienia mają szkodliwości środowiskowe, zawodowe oraz używki. Nikotyna powoduje zmniejszenie wydzielania progesteronu przez ciałko żółte i hamuje reakcje doczesnowe w obrębie endometrium. Niekorzystne działanie palenia papierosów polega również na bezpośrednim oddziaływaniu embriotoksyn zawartych w dymie tytoniowym, a także na indukowaniu stresu oksydacyjnego [50]. Wykazano, że każde 10 wypalonych dziennie papierosów zwiększa o 11% ryzyko poronienia samoistnego. Wielu autorów twierdzi, że palenie bierne jest obarczone takim samym ryzykiem poronienia, co czynne narażenie na dym tytoniowy [49, 95]. Szczególnie wysokie ryzyko poronienia występuje u palaczek, których ciąża była wynikiem zapłodnienia pozaustrojowego [55].

Istnieje wiele rozbieżnych doniesień na temat wpływu alkoholu na straty ciąży. Opublikowane ostatnio wyniki badań wskazują na to, że picie alkoholu w pierwszych 10 tygodniach ciąży (3 lub więcej jednostek tygodniowo) zwiększa ryzyko poronienia [73]. Zaleca się, aby kobiety w ciąży nie przekraczały ilości 300 mg spożywanej kofeiny dziennie [60].

Narażenie na dość powszechnie występujące ksenobiotyki, takie jak rtęć, ołów, arsen, formaldehyd czy benzen, zwiększa ryzyko poronienia [18]. Udowodnione zostało powiązanie pomiędzy poronieniami a narażeniem na kontakt z toluenem, selenem i formaliną przez okres przekraczający 3 dni w tygodniu. Ryzyko poronienia zwiększa też praca w zasięgu pola elektromagnetycznego [87].

1.2.9 Inne czynniki

Ryzyko poronienia wzrasta wraz z wiekiem. Współczynnik poronień zwiększa się z 12% wśród kobiet w wieku 20–24 lat do 26% w grupie powyżej 40 lat. Spadek płodności wraz z wiekiem jest powiązany ze starzeniem się komórek jajowych, zmianami w przebiegu cyklu miesiączkowego oraz pojawieniem się zmian w garniturze chromosomalnym gamet [89]. Wiek ojca powyżej 40 lat zwiększa ryzyko poronienia samoistnego o 60% [46].

Kobiety, u których pierwsze krwawienie miesiączkowe wystąpiło przed ukończeniem 11. roku życia, są obarczone większym ryzykiem wystąpienia poronienia niż te, u których menarche miało miejsce później.

W przypadku ciąż zaistniałych pomimo stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej zauważono znaczny wzrost ryzyka poronienia w I trymestrze [44]. Brak dowodów na wpływ doustnej antykoncepcji stosowanej w odległym czasie przed zajściem w ciążę na wzrost ryzyka poronień [45].

Przedmiotem kontrowersji jest związek procedur rozrodu wspomaganego z ryzykiem poronienia w tych przypadkach. Podawane w literaturze przedmiotu odsetki poronień to: 18–22 po stymulacji owulacji cytrynianem klomifenu, 17–31 po stymulacji gonadotropinami, 18,4–33,6 po IVF (in vitro fertilisation) i GIFT (gamete intrafallopian transfer) [77]. Lambers i wsp. [51] wykazali, że straty ciąży po IVF są znacznie rzadsze w ciążach bliźniaczych niż pojedynczych.

Dieta uboga w warzywa, owoce czy produkty mleczne, a bogata w tłuszcze zwiększa ryzyko poronienia samoistnego [21]. Kobiety z prawidłowym BMI (Body Mass Index) mają znacznie zmniejszone ryzyko poronienia w porównaniu z kobietami z przedciążową niedowagą [37].

W 40–80% przypadków poronień samoistnych nie udaje się ustalić jednoznacznej przyczyny straty ciąży [10, 39, 56].

1.3 Postaci kliniczne poronień oraz leczenie

Obraz kliniczny poronienia samoistnego może być rozpatrywany jako fazy klinicznego spektrum, rozpoczynającego się jako poronienie zagrażające, mogące przechodzić w poronienie rozpoczynające się i poronienie w toku, a kończące się poronieniem dokonanym [17]. Powszechnie używany jest podział oparty na kryterium stopnia zaawansowania procesu chorobowego, który wyróżnia następujące postaci poronienia samoistnego:

- poronienie zagrażające (abortus imminens);

- poronienie rozpoczynające się (abortus incipiens);

- poronienie w toku (abortus in tractu);

- poronienie niezupełne/resztki po poronieniu (abortus incompletus/residua post abortum).

1.3.1 Poronienie zagrażające

Poronienie zagrażające (abortus imminens) definiowane jest jako krwawienie lub plamienie z macicy w żywej ciąży wewnątrzmacicznej przed 22. tygodniem jej trwania, z często towarzyszącymi dolegliwościami bólowymi. Kanał szyjki macicy pozostaje zamknięty (ryc. 1.2).

Warunkiem koniecznym według większości autorów rozpoznania abortus imminens jest plamienie lub krwawienie, a towarzyszące dolegliwości bólowe traktowane są jako objaw [4, 83]. Krwawienie lub plamienie we wczesnej ciąży jest dość pospolitym objawem występującym w 16–30% wszystkich ciąż [23, 85, 92]. Objaw ten może mieć różne znaczenie, od błahego (np. krwawienie w terminie przewidywanej miesiączki mogące pojawiać się do 12. tygodnia ciąży) do poważnego, a nawet zagrażającego życiu [23, 85].

Postępowaniem o najlepiej potwierdzonej skuteczności w ciąży zagrożonej poronieniem jest spoczynek w łóżku i powstrzymanie się od współżycia seksualnego [83, 38]. Leczenie farmakologiczne wydaje się mieć znaczenie wtórne wobec zalecenia oszczędzającego trybu życia. Najczęściej podawane leki w przypadkach poronienia zagrażającego to preparaty uszczelniające śródbłonek naczyniowy, spazmolityki i progestageny [6]. Leki te są stosowane, mimo że nie ma twardych dowodów medycznych na ich skuteczność w rutynowej terapii poronienia zagrażającego. Jakkolwiek podawanie progestagenów w leczeniu poronienia zagrażającego stanowi przedmiot wielu kontrowersji, przeważają jednak opinie, że terapia taka może być skuteczna w przypadkach z udokumentowaną niewydolnością ciałka żółtego o samoistnym lub jatrogennym (ciąża po IVF-ET) charakterze. Ze względu na brak leczenia przyczynowego o udowodnionej skuteczności w poronieniu zagrażającym powinno się zwrócić szczególną uwagę na działania mające na celu wyeliminowanie istniejących już potencjalnych czynników ryzyka, takich jak infekcje, endokrynopatie (cukrzyca, niedoczynność tarczycy), palenie tytoniu czy zagrożenia środowiskowe [1]. Ważnym elementem terapii powinna być również rozmowa prowadząca do zminimalizowania związanego z tą sytuacją stresu, którego rola w etiopatogenezie poronienia jest wysoce prawdopodobna.

Rycina 1.2. Obraz ultrasonograficzny 12-tygodniowej ciąży leczonej z powodu poronienia zagrażającego. FHR 150 uderzeń/minutę, w dolnym biegunie pęcherzyka ciążowego widoczny krwiak podtrofoblastyczny.

Źródło: archiwum III Katedry i Kliniki Ginekologii UM w Lublinie.

1.3.2 Poronienie rozpoczynające się i poronienie w toku

Poronienie rozpoczynające się (abortus incipiens) oraz poronienie w toku (abortus in tractu) dzieli niewielka granica, a różnice dotyczą głównie nasilenia objawów klinicznych. Pewne rozpoznanie poronienia w toku może być postawione, jeśli stwierdza się we wziernikach produkty koncepcji poza ujściem zewnętrznym kanału szyjki macicy [6]. Ból towarzyszący tym postaciom poronienia spowodowany jest skurczami opróżniającej się macicy i najczęściej poprzedzony obfitym krwawieniem [17]. W badaniu USG można niekiedy uwidocznić elementy koncepcji w drożnym kanale szyjki macicy.

Postępowanie uzależnione jest od natężenia objawów klinicznych. W większości przypadków leczeniem z wyboru jest zabieg łyżeczkowania macicy. W pewnych jednak okolicznościach uzasadnione jest także postępowanie wyczekujące.

1.3.3 Poronienie niezupełne/resztki po poronieniu

Poronienie niezupełne/resztki po poronieniu (abortus incompletus/residua post abortum) to sytuacja, kiedy po poronieniu część produktów koncepcji pozostaje w jamie macicy, a kanał szyjki macicy jest zamknięty.

Poronienie do 10. tygodnia ciąży zwykle charakteryzuje się jednoczesnym wydaleniem z jamy macicy trofoblastu wraz z płodem. W sytuacji kiedy fragmenty produktów koncepcji pozostają w macicy, może dojść po przejściowym okresie zmniejszonego krwawienia do jego nasilenia [83], co często wymaga instrumentalnego opróżnienia macicy [6]. Istnieją jednak opinie rekomendujące postępowanie wyczekujące w przypadku resztek po poronieniu. Za kryterium powodzenia takiej strategii uznaje się samoistne opróżnienie macicy w ciągu 2 tygodni i ustanie krwawienia w ciągu 3 tygodni [2, 29]. Skuteczność postępowania wyczekującego oceniana jest na 91%. Nielsen i wsp. [61] stwierdzili, że w 76% przypadków poronienia niecałkowitego macica ulega samoistnemu opróżnieniu w ciągu 5 dni. Najczęściej zaleca się podanie pojedynczej dawki analogu prostaglandyny E19 (mizoprostol). Lek ten niestety nie jest zarejestrowany do stosowania w położnictwie. Powikłania leczenia zachowawczego w przypadku poronienia sięgają 0,5–3%. Należą do nich krwotok oraz infekcje [61].

1.3.4 Poronienie zatrzymane oraz puste jajo płodowe

Poronienie zatrzymane, nazywane przez niektórych autorów chybionym (łac. abortus missus, ang. missed abortion) to obumarcie zarodka/płodu w macicy przed 22. tygodniem ciąży. Jajo płodowe nie zostaje wydalone z jamy macicy przez okres różnej długości [17, 74]. Puste jajo płodowe (blighted ovum, anembryonic pregnancy) określane jest również jako ciąża bezzarodkowa – jest to sytuacja, kiedy zarodek nie rozwija się w pęcherzyku ciążowym lub obumiera na bardzo wczesnym etapie rozwoju. Również w tych przypadkach przez okres różnej długości nie dochodzi do wydalenia jaja płodowego z macicy [52]. Za główną przyczynę powyższych typów poronienia uważa się anomalie chromosomalne. Według rozmaitych autorów najczęściej spotykane są trisomie odpowiedzialne za 60–70% wszystkich przypadków poronienia zatrzymanego i ciąży bezzarodkowej.

W diagnostyce najważniejsze jest badanie ultrasonograficzne. W przypadku pustego jaja płodowego lub zbyt małego wymiaru CRL diagnostykę uzupełnia się oceną poziomu β-hCG. Postępowaniem z wyboru, po rozpoznaniu poronienia zatrzymanego lub pustego jaja płodowego, jest zabiegowe opróżnienie jamy macicy, tj. łyżeczkowanie po uprzednim rozszerzeniu kanału szyjki lub odessanie zawartości jamy macicy (suction curettage). W wyselekcjonowanej grupie pacjentek można rozważyć zastosowanie leczenia farmakologicznego [47], do którego najczęściej stosowane są mifepryston oraz mizoprostol.

1.4 Diagnostyka poronienia

Rozpoznanie poronienia opiera się na wywiadzie lekarskim, objawach klinicznych, badaniu ginekologicznym i ultrasonograficznym oraz analizach laboratoryjnych. Główną manifestacją poronienia samoistnego jest krwawienie lub plamienie z macicy, będące wynikiem wynaczynienia się krwi do doczesnej podstawowej i zmian martwiczych w otaczających tkankach. Oddzielenie jaja płodowego od doczesnej powoduje stymulację macicy do skurczów doprowadzających do wydalenia produktów koncepcji [18].

Diagnostyka różnicowa poronienia zagrażającego obejmuje takie stany, jak: ciąża pozamaciczna, ciążowa choroba trofoblastyczna, powikłania po poronieniu sztucznym, a także polipy szyjkowe, ektopie gruczołowe, rak szyki macicy, krwawienia kontaktowe, żylaki odbytu oraz choroby ogólnoustrojowe w rodzaju zaburzeń krzepnięcia czy białaczki [86]. Należy pamiętać o tzw. krwawieniu fizjologicznym w ciąży, mogącym pojawiać się w terminie przewidywanej miesiączki nawet do 12. tygodnia ciąży, kiedy to doczesna pokrywająca jajo płodowe ulega zespoleniu z doczesną ścienną [81].

Symptomatologia jest odmienna w przypadkach poronienia zatrzymanego lub ciąży bezzarodkowej, kiedy to krwawienie obserwuje się rzadko. Zazwyczaj nie występują wtedy objawy świadczące o zagrożeniu ciąży. Oznaką świadczącą o nieprawidłowym jej rozwoju jest niekiedy postępujący lub nagły zanik subiektywnych jej oznak [68, 83]. Czasami obserwuje się plamienie z dróg rodnych (najczęściej treścią brunatną), któremu może towarzyszyć ból podbrzusza w większości przypadków o miernym nasileniu. Badanie ginekologiczne wskazuje na dysproporcję pomiędzy rzeczywistą wielkością macicy a spodziewaną w danym wieku ciążowym. Szyjka macicy jest na ogół uformowana, a kanał szyjki zamknięty [1].

Badanie ultrasonograficzne jest najlepszym narzędziem do diagnostyki poronienia zagrażającego, poronienia zatrzymanego i pustego jaja płodowego [9]. O poronieniu zatrzymanym w ultrasonograficznym badaniu transwaginalnym mogą świadczyć obecność nieprawidłowo ukształtowanego dużego, hiperechogenicznego lub bardzo małego pęcherzyka żółtkowego oraz amorficzne echa zarodka. W obrazie USG poronienia zatrzymanego zarodek znacznie odbiega wielkością (CRL) od zakresu normy dla danego czasokresu zatrzymania miesiączki, akcja serca (FHR) zaś jest niewidoczna. Powiększony pęcherzyk żółtkowy przy niewidocznym zarodku może wskazywać na poronienie [16]. W przypadku pustego jaja płodowego badanie ultrasonograficzne uwidacznia zwykle pęcherzyk ciążowy bez widocznego pęcherzyka żółtkowego i zarodka. W bardzo wczesnej ciąży badanie USG należy powtórzyć w odstępie co najmniej tygodnia [65]. Badanie to jest również bardzo przydatne w prognozowaniu dalszych losów ciąży, dając możliwość oceny częstości akcji serca płodu, wzajemnych stosunków wielkości poszczególnych elementów jaja płodowego [16], a także występowania i wielkości krwiaka wewnątrzmacicznego [59].

W przypadkach niejasnych diagnostyka ultrasonograficzna powinna być uzupełniona badaniem poziomu β-hCG [27]. Hormon ten jest wykrywalny w surowicy krwi już na samym początku ciąży i podwaja swoje stężenie w ciągu kolejnych 48–72 godzin, aż do ok. 10. tygodnia ciąży, kiedy to osiąga relatywnie stały poziom utrzymujący się do końca jej trwania. W praktyce klinicznej spodziewany jest minimalny wzrost o 66% w ciągu 48 godzin, a podwojenie wartości rokuje dobrze. Szczególnie duże znaczenie ma to w przypadku bardzo wczesnych ciąż, gdy diagnostyka ultrasonograficzna jest jeszcze stosunkowo mało przydatna [23]. Kiedy poziom hCG przekracza 1800 mIU/ml, w badaniu USG powinno się uwidocznić pęcherzyk ciążowy, a przy wartościach 1800–3500 mIU/ml – pęcherzyk żółtkowy. Przy stężeniu hCG powyżej 3500 mIU/ml można na ogół uwidocznić zarysy zarodka oraz jego akcję serca.

Innym hormonem używanym również w diagnostyce poronień jest progesteron (P). Stężenie P powyżej 25 ng/ml w surowicy rokuje prawidłowym zakończeniem ciąży. Poziom poniżej 5 ng/ml rokuje źle [20].

W roku 2006 ESHRE zarekomendowało tworzenie ambulatoryjnych ośrodków diagnostyki patologii wczesnej ciąży EPAU (Early Pregnancy Assessment Unit), które pozwoliłyby uniknąć hospitalizacji nawet w 40% przypadków patologii wczesnej ciąży. EPAU powinny być zlokalizowane przy izbach przyjęć szpitali z oddziałami ginekologicznymi. Powinna być do nich łatwa dostępność, a świadczenia powinny pozostawać nieodpłatne. EPAU mają umożliwiać szybki dostęp do specjalisty, badań oraz do informacji o stanie zdrowia pacjentki. Oddziały te powinny być wyposażone w dobrej jakości pracownie USG z doświadczonym ultrasonografistą oraz zaplecze laboratoryjne, umożliwiające wykonywanie podstawowych badań, takich jak oznaczenie hCG, progesteronu, przeciwciał anty Rh, bakteriologia [25]. EPAU powinny zajmować się głównie pacjentkami z poronieniem zagrażającym, ciążą o niejasnej lokalizacji, a także o niejasnej żywotności.

1.5 Powikłania poronienia

Najgroźniejszym powikłaniem poronienia samoistnego jest śmierć matki. W krajach rozwiniętych sytuacja taka ma obecnie miejsce niezwykle rzadko. Poważnym powikłaniem poronienia jest wstrząs hipowolemiczny.

Kolejną grupę stanowią powikłania poronienia związane z zabiegiem łyżeczkowania jamy macicy. Częstość ich występowania oceniana jest na 0,6–11%; obejmują one najczęściej perforację ściany macicy, krwotok, zakażenie oraz powikłania anestezjologiczne. Około 2% pacjentek wymaga powtórnego zabiegu łyżeczkowania z powodu pozostałych po poprzednim zabiegu resztek produktów koncepcji [61]. Infekcja w następstwie zabiegowego opróżnienia jamy macicy może prowadzić do wtórnej niepłodności, przewlekłego bólu miednicy mniejszej oraz dyspareunii. Odległym powikłaniem po łyżeczkowaniu jamy macicy jest zespół Ashermana, mogący prowadzić do zaburzeń miesiączkowania i niepłodności. Szczególnie często występuje on po wielokrotnych zabiegach tego typu [73, 85]. Romer i wsp. [74] stwierdzili histeroskopowo u kobiet po wyłyżeczkowaniu macicy z powodu poronienia niezupełnego lub zatrzymanego obecność zrostów wewnątrzmacicznych aż w 25% przypadków. Do powikłań zabiegów instrumentalnego opróżniania jamy macicy zalicza się również niewydolność cieśniowo-szyjkową spowodowaną mechanicznym rozszerzaniem (szczególnie wielokrotnym) kanału szyjki macicy [44].

U kobiet z przebytym poronieniem samoistnym występuje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia w późniejszym okresie endometriozy. To ryzyko jest znacznie większe u kobiet, u których doszło do poronienia, zarówno samoistnego, jak i sztucznego, przed 18. rokiem życia [40].

Kolejnym problemem związanym z poronieniem jest ryzyko immunizacji kobiet Rh (–) i wiążących się z tym następstw. Podczas poronienia samoistnego do 12. tygodnia ciąży u 5–25% pacjentek dochodzi do przecieku płodowo-matczynego. Prawdopodobieństwo immunizacji w tym przypadku wynosi 2–4% [34]. W związku z powyższym zaleca się stosowanie profilaktyki immunoglobuliną anty-D. Dla ciąż poronionych do 12. tygodnia zaleca się dawkę 50 µg, a powyżej 12. tygodnia 150 µg, podaną nie później niż 72 godziny po poronieniu. Skuteczność tej profilaktyki oceniana jest na 95% [91].

Ważnymi powikłaniami poronienia są jego następstwa pozasomatyczne. Około 50% kobiet po poronieniu doświadcza dysfunkcji psychicznych, rzadko jednak dochodzi u nich do poważnych w skutkach schorzeń psychiatrycznych. Najczęstszą reakcją na to traumatyczne przeżycie jest smutek, żal, lęk i depresja wynikające ze zmiany planów życiowych i utraty nadziei na posiadanie potomstwa. Objawy te mogą się utrzymywać od 4 miesięcy do 3 lat po poronieniu [82].

Piśmiennictwo

1. Allan A.: Vaginal bleeding in early pregnancy. Practitioner, 1994, 238: 309–316.

2. Ankum W.: Management of spontaneous miscarriage in the first trimester: An example of putting informed shared decision making into practice. BMJ, 2001, 322: 1343–1346.

3. Ashton D., Amin K.: The incidence of symptomatic uterine anomalies in woman undergoing transcervical tubal sterilization. Obstet. Gynecol., 1988, 72: 28–30.

4. Axelsen S.M. i wsp.: Characteristic of vaginal bleeding during pragnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1995, 6: 131–134.

5. Ball R.H. i wsp.: The clinical significance of ultrasonographically detected subchronic hemorrhages. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 174: 996–1002.

6. Baszak E. i wsp.: Poronienie samoistne. W: Wybrane zagadnienia z ginekologii i położnictwa w praktyce lekarza rodzinnego, red. T.Paszkowski. IZT, Lublin 2005, s. 39–48.

7. Bermas B.L., Hill J.A.: Proliferative responses to recall antigens are associated with pregnancy outcome in women with a history of recurrent spontaneous abortion. J. Clin. Invest., 1997, 100: 1330–1331.

8. Boklage C.: Effects of a behavioral rhythm on conception probability and pregnancy outcome. Hum. Reprod., 1996, 11: 2276–2284.

9. Brayan S.: Current challenges in the assessment and management of patients with bleeding in early pregnancy. Emerg. Med., 2003, 15: 219–222.

10. Bulletti C., Flamigni C., Giacomucci E.: Reproductive failure due to spontaneous abortion and recurrent miscarriage. Hum. Reprod. Upd., 1996, 2: 118–136.

11. Buttram V.: Müllerian anomalies and their management. Fertil. Steril., 1983, 40: 159–163.

12. Buttram V.: Uterine leiomyomata: Etiology, symptomatology, and management. Fertil. Steril., 1981, 36: 433–445.

13. Byrne D.: Administration of heparin and antibiotic prophylaxis. Br. J. Surg., 1994, 81: 1828.

14. Chard T.: Frequency of implantation and early pregnancy losses in natural cycles. Billierres Clin. Obstst. Gynaecol., 1991, 5: 179–189.

15. Cheng S.Y., Ling T.S.: Ureoplasma ureoliticum infection in spontaneous abortion. Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chic., 1994: 230–231.

16. Cho F.N., Chen S.N., Tai M.H., Yang T.L.: The quality and size of york sac in early pregnancy loss. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol., 2006, 46: 413–418.

17. Coppola P., Copola M.: Vaginal bleeding in the first 20 week of pregnancy. Emerg. Med. Clin. N. Am., 2003, 21: 1–8.

18. Cunningham D.S. i wsp.: Suboptimal progesterone production in pathologic pregnancies. J. Reprod. Med., 1996, 38: 301–305.

19. Czajka R., Głaz A., Torbee A.: Ocena spektrum i prędkości fali przepływu metodą dopplera w tętnicach macicznych oraz w tętnicy pępowinowej w ciąży powikłanej poronieniem. Ginekol. Pol., 1994, 65: 227.

20. Daily C.A., Laurent S.L., Nunley W.C.: The prognosis value of serum progesterone and quantitative beta-hCG in early human pregnancy. Am. J. Obstetic. Gynacol., 1994, 171: 380–384.

21. Di Cintio E. i wsp.: Dietary factors and risk of spontaneous abortion. Eur. J. Obstet. Gynecol., 2001, 95: 132–136.

22. Doubilet P.M., Benson C.B.: Embryonic heart rate in early first trimester: What rate is normal? J. Ultrasound. Med., 1995, 14: 431–434.

23. Eisinger S.H.: Early pregnancy bleeding. Clinics in Family Practice, 2001, 3: 225–249.

24. Empson M. i wsp.: Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody, a systematic review of therapeutic trials. Obstet. Gynecol., 2002, 99: 135–144.

25. ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy RCOG-Green Top Guideline No. 25, Oct 2006.

26. Fistarol M., Ceriani S.B., Borruto F.: Incidence of genetic alteration in spontaneous abortion: attempted correlations with beta HCG values and with the ultrasonic image. Minerva Gincol., 1999, 51: 265–270.

27. Garcia C. i wsp.: Risk factors for spontaneous abortion in early symptomatic first trimester pregnancies. Obstet. Gynecol., 2005, 106: 993–1000.

28. Gasińska-Drozdowska I.: Znaczenie diagnostyczne i prognostyczne zachowania się stężeń progesteronu i beta-hCG w surowicy krwi u kobiet z zagrażającym poronieniem. Ginekol. Pol., 1994, 65: 193–198.

29. Geyman O.: Expectant, medical, or surgical treatment of spontaneous abortion in first trimester of pregnancy? A pooled quantitative literature evaluation. J. Am. Board Fam. Pract., 1999, 12: 55–64.

30. Gill T.J.: Genetic factors in reproduction and their evolutionary significance. Am. J. Reprod. Immunol., 1997, 37: 7–16.

31. Ginsburg K.: Luteal phase defect. Etiology, diagnosis, and management. Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 1992, 21: 85–104.

32. Gleicher N.: Autoantibodies in normal and abnormal pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol., 1992, 28: 269–273.

33. Grimbizis G.: Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results. Hum. Reprod. Update, 2001, 7: 161–174.

34. Grimes B.: An overview of litigation concerning needlestick injuries in defective design and negligent use of equipment cases. J. Intraven. Nurs., 1997, 20: S40–4.

35. Hay P.E.: Bacterial vaginosis and miscarriage. Cur. Opin. Infect. Dis., 2004, 17: 41–44.

36. Heinonen P.: Longitudinal vaginal septum. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1982, 13: 253–258.

37. Helgstrand S., Andersen A.M.: Maternal underweight and the risk of spontaneous abortion. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2005, 82: 197–201.

38. Hemminki E., Forssas E.: Epidemiology of miscarriage and its relation to other reproductice events in Finland. Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 181: 396–401.

39. Hill J.A., Polgar K., Harlow B.L.: Evidence of embryoand trophoblast-toxic cellular immune responses in women with recurrent spontaneous abortion. Am. J. Obstet. Gynecol., 1992, 166: 1044–1049.

40. Holt L., Scholes K.: Spontaneous and induced abortion and endometriosis risk. Eur. J. Obst. Gynecol., 2005, 1 (supl. 1): S1–S66.

41. Hornstein P.: Use of a new CA 125 assay in the diagnosis of endometriosis. Hum. Reprod., 1995, 10: 932–934.

42. Jaffe R., Jauniaux E.: Maternal circulation in the first trimester human placenta. Am. J. Obstet. Gynecol., 1997, 176: 695–705.

43. Jakowicki J.A., Kotarski J.: Prostaglandyny w niektórych schorzeniach narządów płciowych. W: Prostaglandyny we współczesnej ginekologii i położnictwie, red. J.A. Jakowicki, T. Rechberger. Wydawnictwo Bifolium, Lublin 1998, s. 127–140.

44. Jauniaux E. i wsp.: Onset of maternal arterial blood and placental oxidative stress. A possible factor in human early pregnancy failure. Am. J. Pathol., 2006, 157: 2111–2122.

45. Kalousek D.K., Lau A.E.: Pathology of spontaneous abortion. W: Development Pathology of the Embryo and Fetus, red. J.E. Dimmick, D.K. Kalousek (wyd. 2). JB Lippincott Company, Philadelphia 1991, s. 55–82.

46. Kleinhaus K. i wsp.: Paternal age and spontaneous abortion. Obstet. Gynecol., 2006, 108: 369–377.

47. Klimek M.: Preclinical abortions and endometriosis. Fertil. Steril., 1988, 49: 221–223.

48. Kovacs B.W., Platt L.D.: Genetic implication of pregnancy loss. W: Management of Common Problems in Obstetrics and Gynecology, red. D.R. Mishell Jr, P.F. Brenner, London 1988.

49. Kubicki J.: Wpływ palenia tytoniu na stan płodu. Ginekol. Pol., 1991, 62: 488–493.

50. Łagód L., Paszkowski T., Sikorski R., Rola R.: The antioxidant-prooxidant balance in pregnancy complicated by spontaneous abortion. Ginekol. Pol., 2001, 72: 1073–1078.

51. Lambers M.J., Mager E.: Factors determining early pregnancy loss in singleton and multiple implantations. Human Reprod., 2005, 22(1): 744–750.

52. Levi S.: Routine ultrasound screening of congenital anomalies. An overview of the European experience. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, 847: 86–98.

53. Malinowski A., Wilczyński J.: Immunologiczne mechanizmy utrzymania ciąży. Ginekologia Praktyczna, 2003, 4: 47–56.

54. Mauri A., Piccione E., Deiana P.: Obstetric and perinatal outcome in human immunodeficiency virus-infected pregnant women with and without opiate addiction. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1995, 58: 135–140.

55. Maximovich P., Beyler SA: Cigarette smoking at time of in vivo fertilization cycle initiation has negative effect on in vitro fertilization-embryo transfer success rate. J. Assist. Reprod. Genet., 1995, 12: 75–79.

56. McIntyre J.A., McConnachie P.R., Taylor C.S.: Clinical, immunologic and genetic definitions of primary and secondary recurrent spontaneous abortions. Fertil. Steril., 1994, 42: 849–855.

57. Milart P. i wsp.: Niemożność donoszenia ciąży. W: Wybrane zagadnienia z ginekologii i położnictwa w praktyce lekarza rodzinnego, red. T. Paszkowski. IZT, Lublin 2005, s. 9–20.

58. Musich J.: Obstetric outcome before and after metroplasty in women with uterine anomalies. Obstet. Gynecol., 1978, 52: 63–66.

59. Nagy S. i wsp.: Clinical significance of subchorionic and retroplacental hematomas detected in the first trimester of pregnancy. Obstet. Gynecol., 2003, 102: 94–100.

60. Nehlig A., Debry G.: Effects of coffee and caffeine on fertility, reproduction, lactation and development. J. Obstet. Biol. Reprod., 1994, 23: 241–256.

61. Nielsen S., Hahlin M., Platz-Christensen J.: Randomized trial comparing expectant with medical management for first trimester miscarriages. Br. J. Obstet. Gyneacol., 1999, 106: 804–807.

62. Niemiec T., Firląg-Burkacka E., Chazan B.: Recent advances in the management of human immunodeficiency virus infection in pregnancy. Pol. J. Gynecol. Invest., 1998, 1: 49–54.

63. Ohno M.: A cytogenetic study of spontaneous abortions with direct analysis of chorionic villi. Obstet. Gynecol., 1991, 77: 394–398.

64. Omwandho C., Gruessner S.: Early pregnancy loss and neonatal deaths associated with Klebsiella pneumonia infection: A mini review of possible occupational health risk. Arch. Gynecol. Obstet., 2006, 273: 258–260.

65. Paspulati R.: Sonographic evaluation of first-trimester bleeding. Radiol. Clin. North Am., 2004, 42: 297–314.

66. Paszkowski T., Paszkowski M.: Niewydolność cieśniowo-szyjkowa. W: Poród przedwczesny, red. G.H. Bręborowicz, T. Paszkowski. OWN, Poznań 2006, s. 111–118.

67. Patton P.E., Novy M.J.: Reproductive potential of the anomalous uterus. Semin. Reprod. Endocrinol., 1994, 6: 217–234.

68. Pschyrembel W., Dudenhausen J.W.: Praktyczne położnictwo. PZWL, Warszawa 1990.

69. Qublan H.: Habitual abortion: Causes, diagnosis, and treatment. Rev. in Gynaecol. Practice, 2003, 3(2): 75–80.

70. Quenby S.M., Farquharson R.G.: Predicting recurrent miscarriage: What is important? Obstet. Gynecol., 1993, 82: 132–138.

71. Rai R.S. i wsp.: High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Hum. Reprod., 1995, 10: 3301–3304.

72. Ralph S.G., Rutherford A.J., Wilson J.D.: Influence of bacterial vaginosis on contraception and miscarriage in first trimester: Cohort study. BMJ, 1999, 24, 319: 220–223.

73. Regan L., Raj R.: Epidemiology and the medical causes of miscarriage. Clin. Obstet. Gynaecol., 2000, 5: 839–845.

74. Romer T.: Early diagnosis of congenital and acquired intrauterine causes of abortion by post-abortion hysteroscopy. Geburtshilfe Frauenheilkd, 1996, 56: 542–545.

75. Rossen B., Miodownick M.: Glycemic thresholds for spontaneous abortion and congenital malformations in insulin dependent diabetes mellitus-. Obstet. Gynaecol., 1994, 84: 515–520.

76. Sanchez C.: Early abortion with 800 micrograms of misoprostol by the vaginal route. Contraception, 1999, 59: 219–225.

77. Shoham Z., Zosmer A., Insler V.: Early miscarriage and fetal malformations after induction of ovulation. Fertil. Steril., 1991, 55: 1–11.

78. Simpson J.L. i wsp.: Infectious processes: an infrequent cause of first trimester spontaneous abortion. Hum. Reprod., 1996, 11: 668–672.

79. Słomko Z.: Medycyna perinatalna. Suplement. PZWL, Warszawa 1994.

80. Stein T.: Effect of vegetarianism on the zinc status of pregnant women. Am. J. Clin. Nutr., 1981, 34: 1049–1055.

81. Stern J.J. i wsp.: Frequency of abnormal karyotype among abortus from women with and without a histoory of spontaneous abotrion. Fertil. Steril., 1996, 65: 250–253.

82. Stirtzinger R.M. i wsp.: Parameters of grieving in spontaneous abortion. C. J. Med. Sci., 2006, 29(2): 247–287.

83. Szymański W., Oleszczuk J.: Rudolfa Klimka położnictwo, (red. W. Szymański). DREAM, Kraków 1999.

84. Tadmor O.P. i wsp.: Pregnancy outcome in serologically indicated active Chlamydia trachomatis infection. Isr. J. Med. Sci., 1993, 29: 280–284.

85. Tamizian O., Arulkurmarn S.: Bleeding in early pregnancy. Current Obstet. Gynecol., 2001, 11: 70–77.

86. Tannirandorn Y. i wsp.: Fetal loss in threatened abortion after embryonic/fetal heart activity. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2003, 81: 263–266.

87. Taskinen H. i wsp.: Laboratory work and pregnancy outcomes. J. Occup. Med., 1994, 36: 311–319.

88. Temmerman J.R., Lopita M.I.: The role of maternal syphilis, gonorrhea and HIV in spontaneous abortion. Int. J. S. T. D. AIDS, 1992, 3: 418–422.

89. Toner J.P., Flood J.P.: Fertility after the age of 40. Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 1993, 20: 261–265.

90. Tulppala M. i wsp.: A prospective study of 63 couples with a history of recurrent spontaneous abortion: contributing factors and outcome of subsequent pregnancies. Hum. Reprod., 1993, 8: 764–770.

91. Urbaniak S.: The scientific basis of antenatal prophylaxis. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1998, 105: 11–18.

92. Weiss J.L. i wsp.: Threatened abortion: a risk factor for poor pregnancy outcome, a population-based screening study. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 190: 3.

93. WHO recommended definitions, terminology and format for statistical tables related to the perinatal period? Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1977, 56: 247–253.

94. Wilcox A.J., Weinberg C.R.: Incidence of early loss of pregnancy. N. Engl. J. Med., 1991, 319: 189–194.

95. Windham G.H., Swan S.H.: Parental cigarette smoking and the risk of spontaneous abortion. Am. J. Epidemiol., 1992, 135: 1394–1403.

96. Yovich J.L.: Embryo quality and pregnancy rates in in-vitro fertilization. Lancet, 1985, 1: 283–284.

Rozdział 2 Ciąża ektopowa Tomasz Paszkowski, Wojciech Wrona, Monika Paszkowska, Tomasz Radomański

Ciąża ektopowa (pozamaciczna) charakteryzuje się implantacją zapłodnionej komórki jajowej poza błoną śluzową trzonu macicy, w miejscu, gdzie nie ma ona możliwości prawidłowego rozwoju. Pierwszy opis ciąży ektopowej w jajowodzie pochodzi z 1693 roku, kiedy to została ona rozpoznana podczas autopsji u kobiety skazanej na karę śmierci [28].

Zdecydowana większość (97–98%) ciąż ektopowych umiejscawia się w jajowodzie. Najczęstszą lokalizacją jest bańka jajowodu – 80% przypadków, następnie cieśń – 12% i strzępki – 5%. Ciąża w części śródściennej jajowodu zdarza się rzadziej niż w 2% przypadków. Poza jajowodem ciąża ektopowa może się rozwijać w jamie brzusznej – 1,4% przypadków, w jajniku (0,2%) oraz w szyjce macicy (0,2%) [1, 9]. Szczególnym przypadkiem jest ciąża heterotopowa. Nazywamy tak współistnienie ciąży wewnątrzmacicznej z pozamaciczną. Częstość jej występowania wynosi od 1 na 4000 do 1 na 7000 ciąż [9].

W zdecydowanej większości przypadków ciąż heterotopowych (ponad 90%) do ektopowej implantacji dochodzi w jajowodzie. Ponad połowę ciąż heterotopowych rozpoznaje się dopiero po pęknięciu jajowodu.

Brzuszne umiejscowienie ciąży ektopowej powoduje szczególne trudności diagnostyczne. Śmiertelność kobiet z tego powodu (5 na 1000 przypadków) jest kilkunastokrotnie większa niż obserwowana przy innych lokalizacjach ciąży ektopowej. Do ciąży brzusznej może dochodzić na drodze pierwotnej lub wtórnej, w wyniku reimplantacji produktów koncepcji po poronieniu trąbkowym. Do bardzo rzadkich lokalizacji ciąży brzusznej należy jej implantacja w obrębie sieci większej oraz torebki śledziony [17].

2.1 Epidemiologia

W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat liczba przypadków ciąży ektopowej wzrasta. W Stanach Zjednoczonych w okresie od 1970 do 1989 roku zanotowano niemal czterokrotny wzrost zachorowań, z ok. 4 do ok. 16 na 1000 ciąż. Większość opracowań epidemiologicznych szacuje częstość występowania ciąży ektopowej na 1–2% wszystkich ciąż [7]. Dzięki postępowi, jaki dokonał się w zakresie narzędzi diagnostycznych i terapeutycznych, ryzyko zgonu w związku z ciążą ektopową zmniejszyło się radykalnie w tym samym okresie (z 35,5 do 3,8 przypadków śmiertelnych na 1000 ciąż ektopowych).

2.2 Etiologia

Istnieje wiele czynników ryzyka ciąży ektopowej. U większości kobiet dotkniętych tą chorobą możemy zidentyfikować przynajmniej jeden z nich, jednakże często obserwujemy chore, u których nie występuje żaden ze znanych czynników ryzyka. Do najważniejszych czynników ryzyka należą przebyte zabiegi operacyjne w miednicy mniejszej dotyczące jajowodów – zwiększają one ryzyko ciąży ektopowej kilkukrotnie. Jeżeli operacja jajowodu była przeprowadzana z powodu ciąży jajowodowej, ryzyko wystąpienia kolejnej wzrasta nawet dziesięciokrotnie w stosunku do populacji ogólnej. Tak samo duże jest ono po zachowawczym leczeniu ciąży ektopowej [8, 16, 27].

Pozapalne uszkodzenie jajowodu spowodowane zakażeniem przenoszonym drogą płciową trzykrotnie zwiększa ryzyko ciąży ektopowej. Do najczęstszych patogenów należą dwoinka rzeżączki oraz Chlamydia trachomatis. Na obszarach endemicznego występowania rzeżączki udział ciąż pozamacicznych wynosi nawet 4%. Przebyte zapalenie jajowodu uszkadza błonę śluzową, powodując zrosty w jego świetle. Ryzyko ciąży ektopowej jest znacząco wyższe od populacyjnego już po pierwszym epizodzie zapalnym (wzrasta nawet do 10%) i rośnie po każdym kolejnym [5, 11, 12, 19]. Wczesny wiek inicjacji seksualnej (poniżej 18. roku życia) oraz duża liczba partnerów nieznacznie zwiększają ryzyko ciąży pozamacicznej, co można wytłumaczyć większym narażeniem na infekcje przenoszone drogą płciową.

Niepłodność i stosowanie technik rozrodu wspomaganego medycznie zwiększają ryzyko ciąży pozamacicznej około dwukrotnie [31, 32]. Pierwsza ciąża uzyskana na drodze IVF-ET, opisana w 1976 roku, była ciążą jajowodową. Na szczęście dokładne monitorowanie pacjentek po procedurach wspomaganego rozrodu zazwyczaj pozwala na wczesne rozpoznanie i wdrożenie leczenia. Do grupy największego ryzyka po procedurach rozrodu wspomaganego należą pacjentki z jajowodowym czynnikiem niepłodności oraz z wywiadem obciążonym uprzednio przebytą ciążą ektopową. Ryzyko zaistnienia ciąży heterotopowej jest w przypadku stosowania tych procedur wielokrotnie wyższe od populacyjnego i wynosi ok. 1% [12].

Czynniki środowiskowe i nałogi również wpływają na częstość występowania ciąży ektopowej. Palenie tytoniu istotnie zwiększa ryzyko, które rośnie wprost proporcjonalnie do liczby wypalanych dziennie papierosów. W stosunku do kobiet niepalących jest ono nawet o połowę większe.

Kolejnym czynnikiem ryzyka, obecnie o mniejszym znaczeniu, jest ekspozycja na dietylostilbestrol w życiu prenatalnym. U tych pacjentek stwierdzano liczne nieprawidłowości w obrębie jajowodów, mogące determinować jajowodową lokalizację jaja płodowego [13].

Stosowanie doustnej antykoncepcji hormonalnej zmniejsza ryzyko zaistnienia ciąży ektopowej. Minitabletki zawierające tylko progestagen niosą nieco większe ryzyko niż preparaty dwuskładnikowe. Wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź nie zwiększają ryzyka implantacji pozamacicznej. Backman i wsp. [3] w badaniu dotyczącym ciąż zaistniałych pomimo stosowania wewnątrzmacicznego systemu uwalniającego lewonorgestrel udokumentowali blisko 50-procentowy wskaźnik lokalizacji ektopowych.

2.3 Symptomatologia i diagnostyka różnicowa

Wczesne rozpoznanie ciąży ektopowej utrudnia brak wysoce charakterystycznych objawów. W różnicowaniu tego schorzenia należy brać pod uwagę:

- ciążę wewnątrzmaciczną zagrożoną poronieniem;

- krwawiące ciałko żółte;

- pęknięcie lub skręt torbieli jajnika;

- zapalenie przydatków;

- zapalenie wyrostka robaczkowego;

- endometriozę.

Pierwszymi objawami ciąży ektopowej są najczęściej opóźnienie krwawienia miesiączkowego, nieregularne krwawienia/plamienia z dróg rodnych oraz ból podbrzusza. Żaden z tych objawów nie jest cechą patognomoniczną ciąży o nieprawidłowej lokalizacji, a pełna triada powyższych objawów występuje jedynie u 45% pacjentek z ciążą pozamaciczną [25].

Objawy ciąży pozamacicznej możemy podzielić na trzy stadia:

1. Stadium bezobjawowe (nienaruszona ciąża jajowodowa).

Odróżnienie ciąży prawidłowej od ektopowej jest w tym stadium często bardzo trudne.

2. Stadium skąpoobjawowe (krwawienie do jajowodu). Cechą charakterystyczną jest krwawienie lub plamienie z dróg rodnych z towarzyszącym jednostronnie bólem podbrzusza pojawiające się po 6–8 tygodniach od ostatniej miesiączki. Pęknięcie jajowodu zwykle nie jest poprzedzone krwawieniem, natomiast rzadko stwierdza się brak krwawienia przed poronieniem trąbkowym.

3. Stadium podrażnienia otrzewnej (krwawienie z jajowodu).

Poronienie trąbkowe, w wyniku którego dochodzi do krwawienia z jajowodu, charakteryzuje się bólem po stronie chorych przydatków oraz w okolicy odbytu. Niekiedy dochodzi do wielokrotnych nagłych osłabnięć w wyniku podrażnienia otrzewnej, niestabilności hemodynamicznej i narastających objawów wstrząsu hipowolemicznego. W badaniu ginekologicznym oraz USG stwierdza się krwiak jajowodu (haematosalpinx), krwiak okołojajowodowy (haematoma peritubariale) lub krwiak zamaciczny (haematoma retrouterinum).

W przypadku pęknięcia jajowodu dochodzi do nagłego napadu bólu z rozwijającym się wstrząsem (bladość powłok, słabo wypełnione tętno, trudności w oddychaniu, zimny pot). Wstrząs hipowolemiczny, spowodowany nagłym wypełnieniem jamy brzusznej dużą ilością krwi, wymaga natychmiastowej interwencji chirurgicznej [21].

2.4 Diagnostyka

Około 80% ciąż pozamacicznych jest obecnie rozpoznawane przed pęknięciem jajowodu, co wiąże się ze znacznym spadkiem śmiertelności z powodu wstrząsu hipowolemicznego. Moment rozpoznania ma w przypadku ciąży pozamacicznej kluczowe znaczenie dla wyboru metody leczenia [21].

Największe znaczenie w diagnostyce ciąży ektopowej mają:

- seryjne oznaczenia poziomu podjednostki β ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG);

- ultrasonografia przezpochwowa;

- oznaczenie poziomu progesteronu w surowicy krwi;

- bezpośredni wgląd do jamy otrzewnej za pomocą laparoskopii;

- diagnostyczne wyłyżeczkowanie jamy macicy [21, 25].

2.4.1 Stężenie β-hCG

Ludzka gonadotropina kosmówkowa jest produkowana przez syncytiotrofoblast. W prawidłowej ciąży, w ciągu jej pierwszych 2 miesięcy trwania, stężenie b-hCG podwaja się co 2 dni, natomiast w ciąży pozamacicznej u ok. 70% pacjentek mamy do czynienia ze stałym poziomem tego hormonu, a jedynie co piąta ciąża ektopowa może mieć prawidłowy przyrost β-hCG [21]. Barnhart i wsp. [4] w swoim badaniu wykazali, że jeżeli stężenie β-hCG wynosi 1500 mjm./ml i nie stwierdza się ciąży wewnątrzmacicznej, to ciążę ektopową rozpoznaje się z czułością wynoszącą 100% i swoistością 99%.

2.4.2 Stężenie progesteronu

Progesteron jest produkowany we wczesnej ciąży przez ciałko żółte. Jego poziom jest podwyższony w prawidłowej ciąży, nawet jeśli poziom β-hCG pozostaje niski. Dart i wsp. [14] twierdzą, że poziom progesteronu niższy niż 5 ng/ml może być markerem zarówno ciąży pozamacicznej, jak i patologii ciąży wewnątrzmacicznej. Ponieważ postępowanie w obu tych przypadkach jest zupełnie inne, pojedyncze oznaczenie progesteronu należy traktować jedynie jako test przesiewowy, który powinien być uzupełniony dodatkowymi badaniami [10]. W badaniach obejmujących 3500 ciąż stwierdzono jedynie 0,16% prawidłowych ciąż przy stężeniu progesteronu wynoszącym 5 ng/ml i poniżej. Poziom progesteronu rzędu 25 ng/ml występował u 88,8% pacjentek z prawidłowo rozwijającą się ciążą wewnątrzmaciczną. McCord i Dart [14] sugerują przyjęcie wartości diagnostycznej stężenia progesteronu w wysokości 17,5 ng/ml jako rozsądny kompromis pomiędzy czułością a swoistością testu – w przeprowadzonych przez ich zespół badaniach jedynie 8,3% ciąż pozamacicznych wykazywało wyższe stężenie progesteronu.

2.4.3 Ultrasonografia przezpochwowa

Ultrasonografia przezpochwowa (USG-TV) charakteryzuje się 99% czułością w wykrywaniu pozamacicznej lokalizacji ciąży po 5,5 tygodniach jej trwania [23]. Warunkiem ultrasonograficznego rozpoznania ciąży pozamacicznej jest współistnienie pustej jamy macicy i zmiany w obrębie przydatków [25]. W przypadku ciąży pozamacicznej w USG-TV często możemy zaobserwować obecność wolnego płynu w zatoce Douglasa. Od 48 do 82% kobiet z krwawieniem z dróg rodnych i bólem podbrzusza w I trymestrze ciąży nie może mieć postawionej diagnozy na podstawie badania ultrasonograficznego, jeśli poziom β-hCG jest niższy od 1000 mjm./ml [10, 14].

U większości kobiet część jajowodu, w której znajduje się ciąża, anatomicznie przylega do jajnika, dlatego narząd ten odgrywa rolę przydatnego anatomicznie punktu odniesienia (ryc. 2.1). U kobiet, u których zastosowano techniki wspomaganego rozrodu, szczególną uwagę należy zwrócić na okolicę rogu macicy oraz szyjki macicy, ponieważ częstość występowania ciąży ektopowej w tych miejscach wynosi odpowiednio 7,3 i 1,5%. Przy braku ciąży wewnątrzmacicznej stwierdzenie w badaniu USG każdej zmiany, która nie jest torbielą prostą i znajduje się poza jajnikiem, może posłużyć jako wstępne kryterium diagnostyczne ciąży ektopowej. Uwidocznioną zmianę należy zmierzyć w trzech wymiarach – największy wymiar może być wyznacznikiem skuteczności postępowania zachowawczego.

Rycina 2.1. Ciąża ektopowa (strzałka) uwidoczniona za pomocą USG-TV w pobliżu jajnika.

Źródło: archiwum III Katedry i Kliniki Ginekologii UM w Lublinie.

Rycina 2.2. Bogate unaczynienie ciąży ektopowej uwidocznione w badaniu USG.

Źródło: archiwum III Katedry i Kliniki Ginekologii UM w Lublinie.

Dodanie techniki Dopplera kodowanego kolorem i Dopplera pulsacyjnego zwiększyło czułość diagnostyki ultrasonograficznej. Technika Dopplera umożliwia stwierdzenie przepływów tętniczych o dużej prędkości i małym oporze w obrębie ektopowo rozwijającego się trofoblastu (ryc. 2.2). Dzięki zastosowaniu Dopplera kodowanego kolorem możemy uwidocznić na obwodzie rozwijającego się trofoblastu obraz przypominający „pierścień ognia” [23]. Zdaniem wielu badaczy obecność przepływu w badaniu dopplerowskim świadczy o aktywności trofoblastu, co pozwala na odróżnienie żywej ciąży ektopowej od obumarłej. Badanie tą techniką ułatwia wybór leczenia i monitorowanie odpowiedzi na leczenie [15].

W 15–35% przypadków ciąży pozamacicznej nie udaje się jej uwidocznić w czasie badania USG-TV. W 5–18% przypadków ciąża ektopowa zostaje rozpoznana podczas powtórnej ultrasonografii [25].

W ostatnich latach zwiększa się rola ultrasonografii interwencyjnej umożliwiająca wykonanie terapeutycznych ablacji ciąż ektopowych położonych w miejscach nietypowych. Obejmują one ciąże heterotopowe znajdujące się jednocześnie w jamie macicy i poza nią oraz ciąże umiejscowione w rogu macicy, szyjce macicy lub w bliźnie po cięciu cesarskim. Metoda ta polega na podaniu pod kontrolą ultrasonograficzną hipertonicznego roztworu chlorku potasu lub stężonego roztworu glukozy bezpośrednio do położonego ektopowo pęcherzyka ciążowego. Doubilet i wsp. [15] podają, że powyższa metoda okazała się skuteczna w 92,6% przypadków i wydaje się bezpieczną alternatywą dla interwencji bardziej inwazyjnych.

2.4.4 Wyłyżeczkowanie jamy macicy

Podstawowym celem tego postępowania jest odróżnienie ciąży ektopowej od poronienia niecałkowitego lub obumarłej ciąży wewnątrzmacicznej w przypadku, gdy stężenie β-hCG przekracza poziom dyskryminacyjny, a w badaniu ultrasonograficznym nie udaje się uwidocznić pęcherzyka ciążowego w jamie macicy lub ciąży pozamacicznej. Kryterium diagnostycznym jest potwierdzenie obecności kosmków w materiale z jamy macicy poddanym badaniu histologicznemu. Brak kosmków oraz wzrost stężenia β-hCG po zabiegu sugerują obecność ciąży pozamacicznej [13]. Przemiana doczesnowa endometrium opisana przez Ariasa Stella w 1954 roku nie jest objawem patognomonicznym dla ciąży ektopowej, a występować może również po poronieniu i w trakcie leczenia gestagenami.

2.4.5 Laparoskopia diagnostyczna

Laparoskopia diagnostyczna powinna mieć miejsce, gdy chcemy potwierdzić istnienie ciąży pozamacicznej, przy charakterystycznej dla ciąży aktywności β-hCG i braku cech ciąży w jamie macicy w badaniu ultrasonograficznym. Umożliwia ona natychmiastowe przejście do zabiegu terapeutycznego. Tylko na drodze bezpośredniej wizualizacji narządów miednicy mniejszej można z pewnością rozpoznać pęknięcie jajowodu lub obecność krwiaka otrzewnej, tj. powikłań, które stanowią przeciwwskazanie do leczenia farmakologicznego [20].

2.4.6 Inne metody diagnostyczne

Prawidłowo zagnieżdżony trofoblast nie nacieka ściany macicy ze względu na istnienie mechanizmów obronnych zlokalizowanych w obrębie endometrium. Ponieważ ściana jajowodu jest pozbawiona tej aktywności, można się spodziewać wyższego poziomu aktywności enzymów destrukcji mięśni w przypadku inwazji trofoblastu. Lavie i wsp. [24] opublikowali doniesienie wskazujące na predykcyjną wartość stężenia fosfokinazy kreatyniny dla rozpoznania ciąży ektopowej. Jako wartość progową ustalili poziom 70 mjm./ml. Wadą tego parametru okazała się niska swoistość i nieprzydatność w różnicowaniu innych chorób przebiegających z urazem komórek mięśniowych.

Badano również inne laboratoryjne wykładniki diagnostyczne ciąży pozamacicznej, np. miozynę łańcuchów mięśni gładkich (SMHC) oraz LIF (leukemia inhibitory factor), ale pomimo przesłanek teoretycznych ich przydatności nie znalazły one zastosowania w postępowaniu klinicznym.

Istnieje wiele kontrowersji co do kolejności stosowania metod diagnostycznych w przypadku podejrzenia ciąży ektopowej. Gracia i Barnhart [18] porównali przydatność 6 różnych algorytmów diagnostycznych u pacjentek w I trymestrze ciąży z dolegliwościami bólowymi podbrzusza i plamieniem z dróg rodnych. Według tych autorów najlepszym schematem postępowania jest wykonanie najpierw przezpochwowego badania ultrasonograficznego, a następnie oznaczenie β-hCG (jako punkt odcięcia przyjęto wartość 2000 mjm./ml). W badaniu tym gonadotropina była oznaczana jedynie w przypadku niejednoznacznego wyniku badania USG-TV. Dzięki zastosowaniu takiego algorytmu nie przeoczono żadnej ciąży ektopowej, jakkolwiek przerwano 0,7% ciąż wewnątrzmacicznych [18].

2.5 Leczenie

W zależności od sytuacji klinicznej w przypadku rozpoznania ciąży ektopowej możemy wybierać spośród trzech strategii postępowania, takich jak:

- leczenie chirurgiczne;

- leczenie farmakologiczne;

- postawa wyczekująca.

2.5.1 Leczenie operacyjne

Początkowo metodą z wyboru było usunięcie całego jajowodu podczas laparotomii. W późniejszym okresie popularność zyskało postępowanie mniej radykalne – podłużne nacięcie jajowodu nad uwypuklającą się ciążą po stronie przeciwnej do jego krezki i usunięcie jedynie produktów koncepcji. Ta technika nawet w 89% przypadków pozwala na zachowanie drożności jajowodu, w którym zlokalizowana była ciąża ektopowa [2]. W rezultacie rozwoju technik endoskopowych coraz większy odsetek ciąż pozamacicznych jest zaopatrywany laparoskopowo. W porównaniu z laparotomią laparoskopia wiąże się z krótszym czasem trwania procesu diagnostycznego, mniejszą utratą krwi, krótszym pobytem w szpitalu oraz mniejszym zapotrzebowaniem na leki przeciwbólowe. Nie stwierdzono znamiennych różnic w odniesieniu do zachowania drożności jajowodów. W grupie pacjentek, które chciały zachować płodność, częstość ponownego zajścia w ciążę po obydwu zabiegach była podobna. U kobiet po laparoskopii ponadtrzykrotnie częściej stwierdzano przetrwały trofoblast [2]. Sillva i wsp. [30] ocenili płodność u 143 pacjentek, spośród których u 55,9% wykonano salpingotomię, a u 36,4% – usunięcie jajowodu. U pacjentek po salpingotomii znamiennie częściej pojawiała się ponowna ciąża ektopowa [28]. Job-Spira i wsp. [22] poddali analizie płodność pacjentek po leczeniu ciąży pozamacicznej, stwierdzając większe prawdopodobieństwo zajścia w ciążę wewnątrzmaciczną u kobiet leczonych oszczędzającą metodą operacyjną. Po roku od rozpoczęcia leczenia 72,4% pacjentek po salpingotomii i 56,3% po wycięciu jajowodu zaszło w prawidłową ciążę wewnątrzmaciczną. Według wytycznych Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) salpingotomię przeprowadzoną laparoskopowo należy uznać za leczenie z wyboru u pacjentek w ciąży jajowodowej pragnących zachować płodność, u których stwierdza się chorobę drugiego jajowodu [29]. Wskazaniami do wycięcia jajowodu mogą być zakończenie prokreacji, ponowne umiejscowienie ciąży ektopowej w tym samym jajowodzie, rozległe uszkodzenie jajowodu lub niedające się opanować krwawienie z jajowodu [29].

Endoskopia powinna być postępowaniem operacyjnym z wyboru w przypadkach niepękniętej ciąży pozamacicznej. U pacjentek niestabilnych hemodynamicznie należy jak najszybciej wykonać laparotomię. Niezależnie od zastosowanej metody operacyjnej pacjentka powinna mieć po zabiegu monitorowane stężenie β-hCG aż do jego spadku w surowicy krwi poniżej 5 mjm./ml.

2.5.2 Leczenie farmakologiczne

Leczenie farmakologiczne ciąży ektopowej często pozwala na uniknięcie interwencji operacyjnej, jest tańsze od leczenia operacyjnego, a także daje duże szanse zachowania płodności. Lekiem z wyboru jest metotreksat (MTX). Próbowano stosować również inne środki, takie jak prostaglandyny, chlorek potasu, hiperosmotyczne roztwory glukozy lub RU 486, osiągając na ogół niezadowalające rezultaty [21].

Metotreksat to cytostatyk będący antagonistą kwasu foliowego – jego działanie obejmuje głównie intensywnie dzielące się komórki. Korzyści płynące z podawania metotreksatu, do których należą niższy koszt terapii, uniknięcie znieczulenia ogólnego i brak ryzyka powikłań operacyjnych, mogą w uważnie wyselekcjonowanych przypadkach przewyższać zalety leczenia operacyjnego. Około 33% pacjentek z ciążą ektopową kwalifikuje się do leczenia za pomocą metotreksatu [22, 30].

Do bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania tego preparatu należą:

- niestabilność hemodynamiczna;

- obfite krwawienie do jamy otrzewnowej;

- pęknięcie jajowodu;

- ciąża heterotopowa;

- niewydolność nerek;

- niewydolność wątroby;

- zaburzenia hematologiczne [33, 35].

- Do względnych przeciwwskazań do podawania metotreksatu zaliczają się:

- stężenie β-hCG powyżej 3500 mjm./ml;

- średnica zmiany powyżej 4 cm;

- stwierdzenie czynności serca płodu w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym [21].

Leczenie metotreksatem wymaga intensywnego monitorowania klinicznego i laboratoryjnego [4, 26, 35].

Leczenie metotreksatem można prowadzić w schemacie jednodawkowym z możliwością powtórzenia dawki oraz w schemacie wielodawkowym. Podstawą schematu jednodawkowego jest jednorazowe podanie leku domięśniowo w dawce 50 mg/m^2 powierzchni ciała jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania. Monitorujemy skuteczność leczenia, oceniając poziom β-hCG w 4. i 7. dobie od podania leku. Spadek tego poziomu o więcej niż 15% stanowi biochemiczne kryterium skuteczności terapii. W przypadku nieuzyskania właściwej odpowiedzi w zakresie aktywności trofoblastu, przy dobrym stanie ogólnym chorej możliwe jest powtórzenie terapii [4, 26].

Kurację metotreksatem można stosować także w schemacie wielodawkowym, podając lek w dawce 1 mg/kg masy ciała domięśniowo co 2 dni naprzemiennie z kwasem folinowym w dawce 0,1 mg/kg masy ciała, który stosuje się osłonowo w celu redukcji efektów ubocznych działania metotreksatu. Leczenie monitorujemy, oceniając poziom β-hCG w surowicy co 2 dni. Za satysfakcjonujący uznajemy spadek tego poziomu o więcej niż 15% pomiędzy dwoma kolejnymi oznaczeniami. Leczenie można prowadzić, podając maksymalnie 4 dawki metotreksatu. Przy braku odpowiedniego spadku poziomu β-hCG, mimo podawania cytostatyku, pacjentka powinna być zakwalifikowana do laparoskopii [22, 33]. Schematy dawkowania metotreksatu zestawiono w tabeli 2.1.

Do najważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą krwotok do jamy brzusznej występujący po pewnym czasie od podania leku, bóle brzucha, zapalenie błony śluzowej żołądka, stany zapalne jamy ustnej, biegunka oraz podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych [21, 26]. Do innych, rzadziej występujących powikłań leczenia MTX zalicza się: supresję szpiku kostnego, zapalenie skóry, łysienie, zwiększenie wrażliwości na światło słoneczne i zwłóknienie opłucnej [21, 26]..

U 5–12% pacjentek leczonych metotreksatem występuje przetrwała aktywność trofoblastu, która wymaga dalszej terapii, jednakże podobny odsetek notuje się także po leczeniu operacyjnym w postaci salpingotomii [34].

Wyniki badań dotyczące płodności po leczeniu ciąży pozamacicznej są optymistyczne. Odsetek kobiet, które po leczeniu zaszły w prawidłową, wewnątrzmaciczną ciążę, mieści się w przedziale od 67 do 87. Powtórne ciąże o ektopowym umiejscowieniu stwierdzano u 12–13% pacjentek zarówno po leczeniu farmakologicznym, jak i operacyjnym [1, 34]. Szanse uzyskania prawidłowej ciąży po zastosowaniu obu rodzajów terapii są porównywalne.

2.5.3 Postawa wyczekująca

Pewien odsetek ciąż pozamacicznych ulega samoistnej resorpcji w jajowodzie lub poronieniu trąbkowemu i obumarciu. Istnieją zatem racjonalne podstawy do rozważenia w niektórych przypadkach ciąży ektopowej postępowania wyczekującego.

Kryteria włączenia pacjentki do postępowania wyczekującego są następujące:

- średnica zmiany w przydatkach nie większa niż 4 cm;

- ilość wolnego płynu w zatoce Douglasa mniejsza niż 100 ml;

- stężenie β-hCG nie większe niż 1000 mjm./ml;

- dobry stan ogólny pacjentki [29].

Przy spełnieniu wyżej wymienionych założeń wskaźnik sukcesu przy postawie wyczekującej może wynosić nawet 75%. Postępowanie wyczekujące wymaga dwukrotnego w ciągu tygodnia oznaczenia poziomu β-hCG, dopóki nie spadnie on poniżej 20 mjm./ml, oraz kontroli ultrasonograficznej raz w tygodniu, wraz ze stałą obserwacją kliniczną pacjentki. W przypadku niekorzystnej zmiany któregokolwiek z monitorowanych parametrów wskazane jest wdrożenie postępowania farmakologicznego lub laparoskopii. Jeżeli postępowanie wyczekujące będzie zakończone sukcesem, to drożność jajowodów zachowana jest w 93%, a 88% kobiet zachodzi później w prawidłową ciążę, co jest pośrednim dowodem na brak istotnych zmian morfologicznych i czynnościowych po samoistnej resorpcji ciąży jajowodowej [35]. Postawa wyczekująca wymaga intensywnego monitorowania, dlatego jest polecana jedynie świadomym, dobrze współpracującym z lekarzem pacjentkom. Wykazano, że interwencja farmakologiczna lub chirurgiczna jest konieczna w 23–29% tych przypadków [35].

Tabela 2.1

Schematy dawkowania metotreksatu w leczeniu ciąży ektopowej

Schemat jednodawkowy

Schemat wielodawkowy

Metotreksat

50 mg/m^2 powierzchni ciała (dzień 0)

1 mg/kg mc. (dzień 0)

Kwas folinowy

Brak

0,1 mg/kg mc.

Kolejne dawki metotreksatu

Możliwość podania po 7 dniach

2., 4., 6. dzień

Monitorowanie hCG w trakcie leczenia

Poziom wyjściowy (dzień 0) oraz dzień 4. i 7.

Poziom wyjściowy (dzień 0) oraz dzień 1., 3., 5. i 7.

Częstotliwość dawkowania

1 dawka, możliwość powtórzenia po 7 dniach

Co drugi dzień (maksymalnie 4 dawki)

Monitorowanie hCG po leczeniu

Raz w tygodniu do uzyskania poziomu poniżej 5 mUI/ml

Raz w tygodniu do uzyskania poziomu poniżej 5 mUI/ml

Piśmiennictwo

1. ACOG Practice Bulletin No. 94: Medical management of ectopic pregnancy. Obstet. Gynecol. 2008, 111: 1479–1485.

2. Agdi M., Tulandi T., Chair M.L.: Surgical treatment of ectopic pregnancy. Best Pract. Rys. Clin. Obstet. Gynecol. 2009, 23: 519–527.

3. Backman T., Rouramo I., Huhtala S., Koskenvuo M.: Pregnancy during the use of levonorgestrel intrauterine system. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004, 190: 50–55.

4. Barnhart K. i wsp.: Use of „2-dose” regimen of methotrexate to treat ectopic pregnancy. Fertil. Steril. 2007, 87(2): 250–256 (publikacja w Internecie 13 listopada 2006).

5. Bhattacharya S.M., Ghosh M.: Abnormal sperm characteristics and risk of ectopic pregnancy. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2010, 110: 161–162.

6. Birkhahn R.H. i wsp.: Serum levels of myoglobin, creatine phosphokinase and smooth muscle heavy-chain myosin in patients with ectopic pregnancy. Ann. Emerg. Med. 2001, 38: 628–632.

7. Boufous S., Quartararo M., Mohsin M., Parker J.: Trends in the incidence of ectopic pregnancy in New South Wales between 1990–1998. J. Obstet. Gynaecol. 2001, 41: 436–438.

8. Bouyer J. i wsp.: Risk factors for extrauterine pregnancy in women using an intrauterine device. Fertil. Steril. 2000, 74: 899–908.

9. Bręborowicz G.H.: Ciąża wysokiego ryzyka. Ośrodek Wydawnictw Naukowych MMX, Poznań 2010, s. 583–591.

10. Brown D.L., Doubilet P.M.: Transvaginal sonography for diagnosis ectopic pregnancy: Positivity criteria and performance characteristics. J. Ultrasound. ed.. 1994, 13: 259–266.

11. Chang H.J., Suh C.S.: Ectopic pregnancy after assisted reproductive technology: What are the risk factors? Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010, 76: 202–207.

12. Clayton H.B. i wsp.: Ectopic pregnancy risk with assisted reproductive technology procedures. Obstet. Gynecol. 2006, 107: 595–604.

13. Condous G.: Ectopic pregnancy-risk factors and diagnosis. Aust. Fam. Physician 2006, 35: 854–857.

14. Dart R. i wsp.: The ability of single serum progesterone value to identify abnormal pregnancies in patients with beta-hCG less than 1000 mIU/ml. Acad. Emerg. Med. 1998, 5: 304–309.

15. Doubilet P.M., Benson C.B., Frates M.F., Ginsburg E.: Sonographically guided minimally invasive treatment of unusual ectopic pregnancies. J. Ultrasound. Med. 2004, 23: 359–370.

16. Fernandez H., Gerviase A.: Ectopic pregnancies after infertility treatment: modern diagnosis and therapeutic strategy. Hum. Reprod. 2004, 79: 503–513.

17. Gang G., Yudong Y., Zhang G.: Succesful laparoscopic management of early splenic pregnancy: case report and review of literature. J. Minim. Invasive Gynecol. 2010, 17(6): 794–797.

18. Gracia C.R., Barnhart K.T.: Diagnosing ectopic pregnancy. Decision analysis comparing six strategies. Obstet. Gynecol. 2001, 97: 200–204.

19. Haggerty C.L. i wsp.: Risk of sequelae after Chlamydia trachomatis genital infection in women. J. Infect. Dis. 2010, 15: 134–155.

20. Iwama H. i wsp.: A case of retroperitoneal ectopic pregnancy following IVF-ET in patient with previous bilateral salpingectomy. Am. J. Perinatol. 2008, 25: 33–36.

21. Jakiel G., Robak-Chołubek D.: Ciąża pozamaciczna. W: Patologia wczesnej ciąży, red. T. Paszkowski. Instytut Zastosowań Techniki, Lublin 2004, s. 109–123.

22. Job-Spira N. i wsp.: Fertility after ectopic pregnancy: First results of a population-based cohort study in France. Hum. Reprod. 1996, 11: 99–104.

23. Laing F.C.: Ciąża ektopowa. W: Ultrasonografia w ginekologii, red. I.E. Timor-Tritsch, S.R. Goldstein. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2008, s. 167–182.

24. Lavie O. i wsp.: Maternal serum creatine kinase: A possible predictor of tubal pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993, 169: 1149–1150.

25. Levine D.: Ectopic pregnancy. Radiology 2007, 2: 385–396.

26. Moon M.H. i wsp.: Outcome prediction for treatment of tubal pregnancy using an intramuscular methotrexate protocol. J. Ultrasound. Med. 2008, 27(10): 1461–1467.

27. Ng E.H., Yeung W.S., So W.W., Ho P.C.: An analysis of ectopic pregnancies following in vitro fertilisation treatment in a 10-year period. J. Obstet. Gynaecol. 1998, 18: 359–364.

28. RCOG: Why mothers die 1997–1999: The fifth report of the confidential enquiries into maternal deaths in the United Kingdom 1997–1999. RCOG Press, London 2001.

29. RCOG: The management of tubal pregnancy. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Guideline No. 21, 2004.

30. Silva P.D., Schaper A.M., Rooney B.: Reproductive outcome after 143 laparoscopic procedures for ectopic pregnancy. Obstet. Gynecol. 1993, 81: 710–715.

31. Sowter M.C., Farquhar C.M.: Ectopic pregnancy: An update. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004, 16: 289–293.

32. Technology, Society for Assisted Reproductive, American Society for Reproductive Medicine: Results generated from the American Society for Reproductive Medicine/Society for Assisted Reproductive Technology registry. Fertil. Steril. 2007, 87: 1253–1266.

33. Tekay A. i wsp.: Disappearance of the trophoblastic blood flow in tubal pregnancy after methotrexate injection. J. Ultrasound. Med. 1999, 12: 615–618.

34. Tulundi T., Guralnick M.: Treatment of ectopic pregnancy by salpingotomy with or without tubal suturing and salpingectomy. Fertil. Steril. 1999, 55: 53–55.

35. Van Mello N.M., Mol F., Mol B.W., Hajenius P.J.: Conservative management of tubal ectopic pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2009, 23(4): 509–518.

Rozdział 3 Nieprawidłowy czas trwania ciąży

3.1 Poród przedwczesny Jarosław Kalinka, Adam Bitner

Zgodnie z definicją zaproponowaną przez Światową Organizację Zdrowia porodem przedwczesnym (PTB – preterm birth) nazywa się urodzenie dziecka po ukończonym 22. tygodniu (154. dniu), a przed ukończonym 37. tygodniem (259. dniem) ciąży. Z punktu widzenia praktyki klinicznej istotne wydaje się rozróżnienie zagrażającego porodu przedwczesnego i rozpoczętego porodu przedwczesnego. Zagrażający poród przedwczesny (threatened preterm labor) obejmuje jego wczesną fazę i cechuje się występowaniem czynności skurczowej macicy, która nie powoduje jednak zmian dotyczących szyjki macicy. Mogą występować różne objawy współistniejące, a kryteria diagnostyczne są niejednolite. Rozpoczęty poród przedwczesny (preterm labor) cechuje się regularną czynnością skurczową mięśnia macicznego co 7–10 minut oraz postępującym skracaniem się i rozwieraniem szyjki macicy. Proponuje się następujące kryteria rozpoznania rozpoczętego porodu przedwczesnego:

- wiek ciążowy między 22. a 37. tygodniem ciąży i

- udokumentowane skurcze mięśnia macicznego 4 na 20 minut, i

- udokumentowane zmiany szyjki macicy lub

- skrócenie szyjki macicy o 80%, lub

- rozwarcie szyjki macicy ≥ 2 cm [24].

Rozpoczęty poród przedwczesny jest nieodwracalną fazą porodu przedwczesnego i kończy się urodzeniem dziecka przed 37. tygodniem ciąży. W zależności od wieku ciążowego, w którym dochodzi do porodu przedwczesnego, bywa on dzielony na:

- skrajnie przedwczesny (extremely preterm) – przed 28. tygodniem ciąży (ok. 7% porodów przedwczesnych w USA);

- bardzo przedwczesny (very preterm) – przed 32. tygodniem ciąży (ok. 18% porodów przedwczesnych);

- umiarkowanie przedwczesny (moderately preterm) – między 33. a 36. tygodniem ciąży (ok. 75% porodów przedwczesnych) [7].

Procentowy udział liczby porodów w określonym wieku ciążowym w ogólnej liczbie porodów przedwczesnych przedstawiono na rycinie 3.1.

Jak wynika z powyższych danych, najwięcej porodów przedwczesnych odbywa się po 33. tygodniu ciąży. Należy jednak pamiętać, że najpoważniejsze powikłania oraz największa zachorowalność i umieralność dotyczą płodów urodzonych przed 28. tygodniem ciąży.

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się dzieciom urodzonym między 34. a 36. tygodniem ciąży. Grupa ta w piśmiennictwie jest określana jako tzw. późne wcześniaki (LPI – late preterm infants). Noworodki urodzone w tym wieku ciążowym stanowią najliczniejszą grupę wśród wcześniaków, a ich procentowy udział w ogólnej liczbie porodów przedwczesnych systematycznie wzrasta, głównie ze względu na coraz większą liczbę cięć cesarskich i porodów indukowanych ze wskazań medycznych. Noworodki urodzone w tym wieku ciążowym stanowią ok. 75% wszystkich wcześniaków, co w istotny sposób wpływa na ogólną umieralność i zachorowalność noworodków przedwcześnie urodzonych. Mimo że ich odległe wyniki są lepsze niż noworodków urodzonych przed 33. tygodniem, grupa ta jest jednak w większym stopniu narażona na hipotermię, hipoglikemię, RDS (respiratory distress syndrome), żółtaczkę i posocznicę niż noworodki urodzone o czasie [7].

Rycina 3.1. Procentowy udział liczby porodów w określonym wieku ciążowym w ogólnej liczbie porodów przedwczesnych.

3.1.1 Epidemiologia

Poród przedwczesny dotyczy od 4 do ok. 20% wszystkich ciąż. Szacuje się, że na świecie rocznie ok. 12,9 mln noworodków rodzi się przed ukończonym 37. tygodniem ciąży. Z tej liczby ok. 7 mln porodów przedwczesnych odbywa się w Azji, 4 mln w Afryce, po ok. 0,5 mln w Europie i w Ameryce Północnej (z wyłączeniem Meksyku), 0,9 mln w Ameryce Łacińskiej i na Karaibach oraz ok. 0,2 mln w Oceanii (Australii i Nowej Zelandii) [3]. Najwyższe średnie współczynniki PTB obserwuje się w Afryce i Ameryce Północnej – odpowiednio 11,9 i 10,6%. W Europie średnio 6,2% porodów kończy się przedwcześnie [6]. Istnieją istotne różnice rasowe odnośnie do częstości występowania porodu przedwczesnego. Powszechnie znany jest fakt prawie dwukrotnie większej częstości urodzeń wcześniaków przez kobiety rasy czarnej w porównaniu z kobietami białymi. Różnice te pozostają istotne statystycznie nawet po wyeliminowaniu wpływu czynników socjoekonomicznych, mikrobiologicznych, medycznych, behawioralnych i środowiskowych. Częstość występowania porodu przedwczesnego w wybranych krajach przedstawiono na rycinie 3.2.

Rycina 3.2. Częstość występowania porodów przedwczesnych (PTB) w wybranych krajach.

Według danych Głównego Urzędu Statystycznego w Polsce w 2009 roku urodziło się ok. 420 tys. dzieci, z czego 29 tys. w wyniku porodów przedwczesnych (6,6%). Częstość porodów skrajnie przedwczesnych wyniosła w Polsce 0,5% [94].

W ciągu ostatnich 20 lat obserwuje się na świecie wzrost częstości występowania porodów przedwczesnych [6]. Wydaje się, że jest to spowodowane zwiększeniem się częstości elektywnych cięć cesarskich i porodów indukowanych (zwłaszcza w grupie LPI), częstszym stosowaniem metod wspomaganego rozrodu, prowadzącym do zwiększania się liczby ciąż wielopłodowych, a także późniejszym macierzyństwem [6].

W skali globalnej PTB jest główną pojedynczą przyczyną zgonów noworodków – odpowiada za ok. milion zgonów rocznie (27% wszystkich zgonów noworodków). Noworodki urodzone przedwcześnie cechują się również zwiększonym ryzykiem zgonu z innych przyczyn, głównie z powodu infekcji.

3.1.2 Problem wcześniactwa

Poród przedwczesny nadal pozostaje poważnym problemem zdrowotnym. Jest związany z istotnym wzrostem zachorowalności i umieralności noworodków, przy czym ryzyko jest tym większe, im wcześniej doszło do porodu. Jest on także przyczyną ogromnego obciążenia emocjonalnego i stresu rodziców doświadczających tego problemu. W wielu przypadkach wiąże się z koniecznością długotrwałej hospitalizacji noworodków daleko od miejsca zamieszkania rodziców oraz ich niepokojem zarówno o przeżycie, jak i o ewentualne poważne następstwa zdrowotne u ich nowo narodzonego dziecka. Wczesne oraz późne powikłania wcześniactwa, a także koszty ekonomiczne związane z porodem przedwczesnym, omówiono poniżej.

3.1.3 Śmiertelność noworodków urodzonych przedwcześnie

W ciągu ostatnich 30 lat postęp technologiczny i farmakologiczny przyczynił się do poprawy wskaźników zdrowotnych w grupie noworodków urodzonych przedwcześnie. Wyrazem istotnej poprawy przeżywalności jest to, że obecnie ok. 90% dzieci urodzonych w 28. tygodniu ciąży ma szansę na przeżycie [71]. Jest ona istotnie mniejsza w przypadku noworodków urodzonych przed 26. tygodniem ciąży. W 2006 roku Costeloe i wsp. przedstawili wyniki badania EPICure, dotyczącego przeżycia noworodków urodzonych między 20. a 25. tygodniem ciąży w Wielkiej Brytanii i Irlandii, hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii noworodków [21]. W badanej grupie całkowite przeżycie wyniosło 39% (314 spośród 811 noworodków). Noworodki, które przeżyły, zostały poddane ocenie neurologicznej po 2,5 i po 6 latach od porodu, a wyniki porównano z wynikami oceny rówieśników urodzonych o czasie. Po 6 latach u 13% dzieci stwierdzono porażenie mózgowe, również u 13% ciężkie zaburzenia sensoryczne. Średni iloraz inteligencji (IQ) w badanej grupie dzieci wyniósł 82 (SD 19). W 2008 roku ta sama grupa badaczy przedstawiła wyniki badania EPICure 2. Przeżycie w 22.–23., 24. i 25. tygodniu ciąży wynosiło odpowiednio: 51, 47 i 67%. W piśmiennictwie w ostatnich latach toczy się dyskusja mająca na celu określenie dolnej granicy przeżycia (limit of viability). Seri i wsp. postulują, aby za tę granicę przyjąć 23. tydzień ciąży [106]. Autorzy sugerują, że płody urodzone wcześniej są zbyt niedojrzałe, aby przeżyć i w związku z tym intensywne leczenie takich noworodków wydaje się obecnie niezasadne. Z kolei większość płodów urodzonych po 25. tygodniu ciąży przeżyje, a ponad 50% z nich nie będzie poważnie upośledzona, co uzasadnia podjęcie intensywnego leczenia. Obecnie płody urodzone pomiędzy początkiem 23. a końcem 24. tygodnia ciąży mają trudne do określenia szanse na przeżycie i niepewne rokowanie. Dla tego wieku ciążowego proponuje się nazwę „szara strefa” (grey zone). Dla noworodków urodzonych w szarej strefie granica między autonomią pacjenta a jego ciężkim kalectwem lub śmiercią jest zatarta. Cytowani autorzy sugerują, że w przypadku płodów urodzonych w szarej strefie decyzję o rozpoczęciu lub zaniechaniu leczenia powinno się podejmować po przeanalizowaniu danych z wywiadu i informacji uzyskanych od rodziców, dokładnej ocenie wieku ciążowego, masy i stanu urodzeniowego noworodka, a także jego reakcji na resuscytację i intensywną opiekę. Autorzy podkreślają, że decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna zapadać po uwzględnieniu opinii rodziców.

3.1.4 Wczesne powikłania wcześniactwa

U noworodków urodzonych przedwcześnie istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia po porodzie wielu różnych zaburzeń dotyczących m.in.:

- układu oddechowego (zespół zaburzeń oddychania, bezdech, przewlekła choroba płucna);

- układu krążenia (przetrwały przewód tętniczy, hipotensja);

- układu nerwowego (krwawienia wewnątrzczaszkowe, leukomalacja okołokomorowa, bezdech);

- układu pokarmowego (martwicze zapalenie jelit, leniwa perystaltyka, słabo wykształcone odruchy ssania i połykania; niedojrzałość wątroby: zaburzenia krzepnięcia, hiperbilirubinemia);

- zaburzeń termoregulacji;

- niedokrwistości;

- zaburzeń metabolizmu, zwłaszcza glukozy i wapnia;

- narządu wzroku (retinopatia wcześniacza);

- zwiększonej podatności na zakażenia [113].

3.1.5 Późne następstwa wcześniactwa

Przykładami zaburzeń ze strony OUN objawiających się w pierwszych latach życia są: dziecięce porażenie mózgowe, opóźnienie rozwoju umysłowego i zaburzenia sensoryczne (upośledzenie słuchu i niedowidzenie). Wśród noworodków urodzonych skrajnie przedwcześnie tego typu zaburzenia występują u 20–35% dzieci [105]. Częstość występowania porażenia mózgowego jest odwrotnie proporcjonalna do wieku ciążowego, w którym wystąpił poród przedwczesny. Hagerg i wsp. określili liczbę przypadków dziecięcego porażenia mózgowego na 1000 noworodków urodzonych przedwcześnie w Szwecji w zależności od wieku ciążowego. Wynosiła ona: 85,5 dla noworodków urodzonych przed 28. tygodniem ciąży; 60,4 – między 28. a 31. tygodniem ciąży; 6,2 – między 32. a 36. tygodniem ciąży i 1,3 po 37. tygodniu ciąży [53]. W grupie skrajnie przedwczesnych urodzeń Finnström i wsp. wykazali 14, 19 i 3% przypadków dziecięcego porażenia mózgowego dla noworodków urodzonych odpowiednio między 23. a 24. tygodniem ciąży, 25. a 26. tygodniem i po 27. tygodniu ciąży [39]. Oprócz zaburzeń wymienionych powyżej u dzieci urodzonych przedwcześnie bardzo często stwierdza się mniej istotne zaburzenia neuromotoryczne, słabszą koordynację ruchową, zaburzenia poznawcze, trudności w szkole oraz rzadsze kontynuowanie nauki w szkole wyższej [105].

Dzieci urodzone przedwcześnie mogą wykazywać zaburzenia funkcji poznawczych, takich jak umiejętność skupiania uwagi, czytanie, pisanie, mówienie. U dzieci tych mogą występować zaburzenia zachowania, kontroli emocjonalnej i umiejętności nawiązywania kontaktu z otoczeniem.

3.1.6 Późne wcześniactwo(LPI – late preterm infants)

Szczególną grupę wśród wcześniaków stanowią noworodki urodzone pomiędzy początkiem 34. a końcem 36. tygodnia ciąży – tzw. późne wcześniaki. Szacuje się, że stanowią one ok. 75% wszystkich przedwcześnie urodzonych dzieci. Noworodki te często postrzegane są jako „pozornie zdrowe”, jednak należy pamiętać, że w porównaniu z noworodkami urodzonymi o czasie znacznie częściej występują u nich zaburzenia termoregulacji, oddychania, bezdech, hipoglikemia, żółtaczka, trudności w karmieniu, leukomalacja okołokomorowa i konieczność ponownej hospitalizacji [105].

3.1.7 Koszty związane z porodem przedwczesnym

Oprócz wielu kosztów emocjonalnych, stresu rodziców oraz personelu medycznego poród przedwczesny, jak i następująca po nim długotrwała opieka nad noworodkiem, związany jest z dużymi nakładami finansowymi, zarówno dla systemu opieki medycznej, jak i dla rodziców urodzonego przedwcześnie dziecka. Dla rodziców urodzenie się wcześniaka może wiązać się z ograniczeniem kontaktów towarzyskich, mniejszym prawdopodobieństwem zdecydowania się na kolejne dziecko, stresem, trudnością w utrzymaniu pracy.

Roczne koszty związane z porodami przedwczesnymi w 2005 roku w USA zostały ocenione na 26,2 mld dolarów, nie wliczając kosztów porodu, co daje 51 600 dolarów na jednego przedwcześnie urodzonego noworodka [7]. Koszt porodów wyniósł dodatkowo 1,9 mld dolarów (3800 dolarów na poród). Nakłady finansowe na edukację dzieci urodzonych przedwcześnie, związane z częstym występowaniem dziecięcego porażenia mózgowego, upośledzenia umysłowego, zaburzeń słuchu i wzroku, wyniosły 1,1 mld dolarów (2200 dolarów na dziecko), a koszty wynikające z utraty zdolności do pracy 5,7 mld dolarów (11 200 dolarów na dziecko). Dane polskie nie są tak szczegółowe. W swoim opracowaniu Krawczyk-Wyrwicka i wsp. ocenili koszty związane z pobytem wcześniaków na oddziale intensywnej opieki [64]. Średni koszt hospitalizacji wyniósł ok. 17 500 zł, a koszt najdłuższej, trwającej 125 dni, hospitalizacji wyniósł prawie 91 000 zł. W pracy nie uwzględniono kosztów związanych z porodem, długotrwałą opieką nad przedwcześnie urodzonymi dziećmi oraz kosztów związanych z niezdolnością do pracy.

3.1.8 Przyczyny porodu przedwczesnego

Bezpośrednimi przyczynami porodu przedwczesnego są:

- samoistna przedwczesna czynność skurczowa mięśnia macicznego (idiopatyczny poród przedwczesny – idiopathic preterm delivery), odpowiadająca za ok. 50% PTB;

- przedwczesne odpłynięcie płynu owodniowego przed terminem (preterm premature rupture of membranes – PPROM), odpowiedzialne za ok. 30% PTB;

- przedwczesne zakończenie ciąży ze wskazań medycznych (matczynych lub płodowych) – jatrogenny poród przedwczesny, stanowiący 20–30% przyczyn PTB [6].

Procentowy udział poszczególnych bezpośrednich przyczyn PTB przedstawiono na rycinie 3.3.

Rycina 3.3. Procentowy udział poszczególnych bezpośrednich przyczyn PTB.

Wśród wielu przyczyn samoistnej przedwczesnej czynności skurczowej mięśnia macicznego oraz przedwczesnego odpływania płynu owodniowego wymienia się m.in.: infekcję wstępującą prowadzącą do stanów zapalnych błon płodowych, niewydolność cieśniowo-szyjkową, ciążę wielopłodową, stres, palenie tytoniu oraz złe warunki socjoekonomiczne [109, 118]. Decyzję o wcześniejszej indukcji porodu lub o wykonaniu cięcia cesarskiego przed terminem porodu podejmuje się w przypadku, gdy kontynuowanie ciąży może stanowić zagrożenie dla życia lub zdrowia matki lub płodu. Płodowymi wskazaniami do wcześniejszego zakończenia ciąży mogą być:

- wada płodu rokująca poważne upośledzenie rozwoju fizycznego i psychicznego;

- poważne ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu (IUGR);

- cechy zagrożenia niedotlenieniem płodu;

- postępująca niedokrwistość płodu w przebiegu alloimmunizacji płodu lub infekcji mimo zastosowania transfuzji dopłodowych lub w przypadku, gdy ich wykonanie jest utrudnione;

- niepoddający się leczeniu nieimmunologiczny obrzęk płodu (NIH);

- brak możliwości leczenia wewnątrzmacicznego wady prowadzącej do destrukcji narządów (np. wytrzewienie, wady zaporowe układu moczowego) [91].

Preis wymienia następujące matczyne wskazania do przedwczesnego zakończenia ciąży:

- niepoddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze;

- choroby metaboliczne, głównie cukrzyca;

- choroby nerek, głównie niewydolność nerek z dużym stężeniem mocznika i kreatyniny oraz zespół nerczycowy z dużą utratą białka;

- choroby serca;

- choroby naczyń;

- choroby immunologiczne, głównie zespół antyfosfolipidowy;

- zaburzenia koagulologiczne typu nadkrzepliwości;

- stan po przeszczepieniu narządu;

- ciężkie choroby infekcyjne, zwłaszcza posocznica;

- nowotwory złośliwe [91].

Przedwczesne zakończenie ciąży może być również powikłaniem terapii wewnątrzmacicznej, np. zabiegów zwiększających lub zmniejszających objętość płynu owodniowego, kordocentezy i in.

3.1.9 Etiopatogeneza porodu przedwczesnego

W 2006 roku Romero i wsp. [97]. zwrócili uwagę na istnienie fundamentalnych różnic między mechanizmami prowadzącymi do wystąpienia porodu przedwczesnego a mechanizmami porodu o czasie. Poród w terminie odbywa się w następstwie fizjologicznej aktywacji procesów tzw. wspólnej drogi porodu (common pathway of parturition). W omawianej pracy „wspólna droga” definiowana jest jako szereg anatomicznych, fizjologicznych, biochemicznych, endokrynologicznych, immunologicznych i klinicznych wydarzeń, które zachodzą u matki i/lub u płodu w trakcie porodu. Jednym z elementów „wspólnej drogi” związanym z macicą jest np. występowanie w trakcie porodu czynności skurczowej mięśnia macicznego oraz rozwierania się i skracania szyjki macicy. W przeciwieństwie do porodu o czasie poród przedwczesny jest skutkiem nieprawidłowych procesów, które doraźnie aktywują elementy (jeden lub więcej) „wspólnej drogi”. Autorzy pracy podkreślają, że wiele różnych, niezwiązanych ze sobą zdarzeń może rozpoczynać procesy, których ostatecznym, wspólnym elementem jest urodzenie się wcześniaka. Romero i wsp. po raz pierwszy zaproponowali używanie terminu „zespół porodu przedwczesnego” (preterm parturition syndrome), a nie tylko „poród przedwczesny”, co wynika m.in. z tego, że poród przedwczesny:

- jest stanem patologicznym o bardzo zróżnicowanej etiologii;

- może się charakteryzować długim okresem przedklinicznym;

- może być związany z procesami występującymi u płodu (bakteriemię stwierdza się u 30% płodów matek z PPROM i dodatnim posiewem z płynu owodniowego);

- może mieć charakter adaptacyjny (w przypadku infekcji wewnątrzmacicznej wystąpienie czynności skurczowej mięśnia macicznego, prowadzącej do wydalenia płodu i popłodu może być postrzegane jako obrona gospodarza);

- może być związany z oddziaływaniem typu gen–gen i gen–środowisko.

Nazwa „zespół porodu przedwczesnego” zwraca uwagę, że wcześniejsze zakończenie ciąży jest tylko końcowym elementem różnych procesów, których etiologia nie zawsze jest znana.

Wśród głównych procesów patologicznych, mogących doprowadzić do wystąpienia porodu przedwczesnego, wymienia się:

- infekcję wewnątrzmaciczną;

- niedokrwienie maciczno-łożyskowe;

- nadmierne rozciągnięcie macicy;

- nieprawidłową reakcję na „allogeniczny przeszczep”;

- reakcję alergiczną;

- choroby szyjki macicy;

- zaburzenia endokrynologiczne [97].

- Nie można wykluczyć istnienia innych, dotychczas nieopisanych mechanizmów.

3.1.9.1 Infekcje

Uważa się, że infekcje wewnątrzmaciczne są główną przyczyną porodu przedwczesnego. Badania mikrobiologiczne wskazują, że mogą one być odpowiedzialne za 25–40% PTB. Istnieje wiele pośrednich dowodów sugerujących wpływ infekcji na skrócenie czasu trwania ciąży. Wśród tych dowodów wymienia się:

- obserwację, że infekcja wewnątrzmaciczna lub układowe podawanie produktów bakteryjnych ciężarnym zwierzętom prowadzi do PTB;

- zwiększanie się ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego w przypadku zachorowania na choroby niedotyczące macicy, np.: malarię, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie płuc, choroby przyzębia;

- związek subklinicznych infekcji wewnątrzmacicznych z występowaniem porodu przedwczesnego;

- zmniejszenie ryzyka PTB po leczeniu bezobjawowego bakteriomoczu [97].

U kobiet rodzących przedwcześnie drobnoustrojami najczęściej stwierdzanymi w płynie owodniowym są: Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum oraz Fusobacterium [101]. Mikroorganizmy mogą wniknąć do jamy owodni na drodze infekcji wstępującej z pochwy i z szyjki macicy, poprzez łożysko z krwi matki, poprzez jajowody z jamy otrzewnej, a także podczas zabiegów medycznych, np. amniopunkcji. Wniknięcie drobnoustrojów do jamy owodni powoduje aktywację receptorów z rodziny TLR (Toll-like receptors), m.in. receptora TLR-4, odpowiedzialnego za rozpoznawanie lipopolisacharydu występującego w błonie komórkowej bakterii Gram-ujemnych. Połączenie receptora TLR z ligandem powoduje aktywację czynnika jądrowego κB (NF-κB – nuclear factor κB), a to z kolei prowadzi do uwolnienia przez makrofagi obecne w tkankach matczynych, płodowych i łożyskowych wielu mediatorów reakcji zapalnych, w tym cytokin, m.in. IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-16, IL-18 i TNF-α [56]. Cytokiny te mają zdolność stymulacji wytwarzania prostaglandyn przez owodnię, kosmówkę i doczesną, co prowadzi do wyzwolenia czynności skurczowej macicy i wystąpienia porodu przedwczesnego.

W świetle dzisiejszych badań wydaje się, że IL-1 jest jedną z najważniejszych cytokin biorących udział w wyzwalaniu przedwczesnej czynności skurczowej mięśnia macicznego w odpowiedzi na infekcję, ponieważ:

- IL-1 stymuluje wytwarzanie prostaglandyn przez ludzką doczesną i owodnię, prowadząc do wystąpienia czynności skurczowej macicy [96];

- stężenie IL-1 jest zwiększone w płynie owodniowym kobiet z przedwczesną czynnością skurczową mięśnia macicznego i infekcją [95];

- podanie IL-1 ciężarnym zwierzętom ma zdolność wywoływania przedwczesnej czynności skurczowej mięśnia macicznego i porodu przedwczesnego [99];

- powyżej opisanemu zjawisku można zapobiec, podając wcześniej naturalnego antagonistę IL-1 (IL-1ra – antagonista receptora IL-1) [102].

TNF-α jest kolejną dobrze poznaną cytokiną biorącą udział w patomechanizmie porodu przedwczesnego związanego z infekcją. Ma on również zdolność stymulacji wytwarzania prostaglandyn przez owodnię, kosmówkę i miometrium [100]. Ponadto TNF-α ma zdolność stymulowania produkcji metaloproteinaz (MMP matrix metalloproteinase) – enzymów biorących udział w przedwczesnym pęknięciu błon płodowych oraz dojrzewaniu szyjki macicy [40, 82].

Omówienia wymagają również cytokiny o działaniu przeciwzapalnym. Za główną cytokinę tego typu uważa się interleukinę 10 (IL-10). Jej wytwarzanie w łożysku w terminie okołoporodowym jest istotnie zmniejszone w porównaniu z I i II trymestrem. Wydaje się, że fizjologiczny spadek stężenia IL-10 pod koniec ciąży może być związany z początkiem porodu [48]. Kolejną ważną cytokiną o działaniu przeciwzapalnym jest wspomniany już antagonista receptora IL-1 (IL-1ra) [102]. Cytokina ta konkuruje z IL-1 o wiązanie z receptorami na komórkach docelowych, jest jednak pozbawiona działania agonistycznego. W badaniach in vitro IL-1ra hamuje stymulowaną przez IL-1β produkcję prostaglandyn przez owodnię i kosmówkę.

Analizując udział czynników infekcyjnych w wywoływaniu porodu przedwczesnego, należy wspomnieć o bakteryjnej waginozie (BV – bacterial vaginosis). Jest to stan, w którym dochodzi do zmian w mikroflorze pochwy. Pałeczki kwasu mlekowego (Lactobacillus acidophilus), będące podstawowym gatunkiem fizjologicznej flory bakteryjnej pochwy, w przypadku BV są wypierane przez mieszaną bakteryjną florę beztlenową. Uważa się, że za BV odpowiadają głównie bakterie: Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, Bacteroides, Peptostreptococcus, Fusobacterium i Prevotella [31]. Bakteryjna waginoza może przebiegać bezobjawowo, czasami występują mlecznoszare, homogenne upławy o rybim zapachu, brak jest natomiast objawów zapalenia – zaczerwienienia, dolegliwości bólowych, świądu czy dyspareunii. Rozpoznanie kliniczne opiera się na stwierdzeniu co najmniej trzech z czterech kryteriów przedstawionych przez Amsela:

1. obecność charakterystycznych upławów;

2. pH pochwy powyżej 4,5;

3. dodatni test zapachowy (pojawienie się „rybiego” zapachu po dodaniu kropli 10% KOH do wydzieliny z pochwy);

4. wykazanie pod mikroskopem w wydzielinie z pochwy tzw. komórek wskaźnikowych (clue cells), czyli komórek nabłonka pochwy opłaszczonych przez bakterie.

Obecnie standardem w diagnostyce BV jest mikroskopowa ocena morfotypów bakteryjnych w preparacie barwionym metodą Grama pod 1000-krotnym powiększeniem. Wśród ciężarnych BV wykrywa się u 9–41% badanych, zwykle u ok. 20% populacji [86]. Daskalakis i wsp. wykazali ponaddwukrotny wzrost ryzyka porodu przedwczesnego u ciężarnych z BV (RR = 2,19; 95% CI: 1,21–3,98) [27].

3.1.9.2 Niedokrwienie maciczno-łożyskowe

Około 20% przyczyn występowania porodów przedwczesnych jest wynikiem zaburzeń naczyniowych dotyczących łożyska, leżących zarówno po stronie matki, jak i płodu. Nieprawidłowości po stronie matki mogą polegać na zaburzeniu procesu fizjologicznego przekształcania tętnic spiralnych w naczynia niskooporowe, zmianach miażdżycowych i zakrzepowych tętnic spiralnych oraz na kombinacji tych zaburzeń [97]. Matczyne zaburzenia naczyniowe mogą prowadzić do wystąpienia przedwczesnej czynności skurczowej macicy w wyniku niedokrwienia maciczno-łożyskowego. W badaniach mających na celu wywołanie u zwierząt eksperymentalnego stanu przedrzucawkowego na skutek przewlekłego niedotlenienia spowodowanego ograniczeniem przepływu krwi przez aortę wykazano, że powstałe w wyniku tego niedotlenienie macicy zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego [16]. Arias i wsp. zaobserwowali zmiany naczyniowe w naczyniach doczesnej u 34% kobiet z samoistną przedwczesną czynnością skurczową mięśnia macicznego i z zachowanymi błonami płodowymi (OR = 3,8; 95% CI: 1,3–11,1) oraz u 35% kobiet z PPROM (OR = 4,0; 95% CI: 1,5–10,8) [5]; podobne zmiany autorzy stwierdzili tylko u 12% kobiet rodzących o czasie.

Mimo wymienionych pośrednich dowodów dokładny mechanizm wyzwalania przedwczesnej czynności skurczowej mięśnia macicznego przez niedokrwienie maciczno-łożyskowe nie jest znany. Postuluje się udział miejscowego układu renina-angiotensyna obecnego w błonach płodowych [89]. Wykazano, że niedokrwienie macicy zwiększa miejscowe wytwarzanie reniny, prowadząc do większej produkcji angiotensyny II [58]. Angiotensyna II może powodować czynność skurczową mięśnia macicznego bezpośrednio lub przez zwiększenie wyrzutu prostaglandyn [13, 68]. Dodatkowo, w przypadku ciężkiego niedokrwienia macicy, prowadzącego do martwicy doczesnej i krwotoku, może dochodzić do aktywacji „wspólnej drogi porodu” przez trombinę. Uważa się, że trombina poza stymulacją procesu krzepnięcia wzmaga równocześnie wytwarzanie proteaz, które przyczyniają się do rozwierania szyjki macicy oraz do wystąpienia PPROM, może także bezpośrednio zwiększać kurczliwość mięśnia macicznego. Elovitz i wsp. w badaniach przeprowadzonych na ciężarnych szczurach wykazali, że domaciczne podanie pełnej krwi stymulowało czynność skurczową macicy w sposób zależny od dawki [35]. Co ciekawe, podawanie heparynizowanej krwi (heparyna blokuje powstawanie trombiny) nie miało takiego działania.

3.1.9.3 Nadmierne rozciągnięcie macicy

W licznych badaniach wykazano, że kobiety z ciążą wielopłodową oraz wielowodziem cechują się zwiększonym ryzykiem porodu. Ponad 50% bliźniąt rodzi się przed 37. tygodniem ciąży. Średni czas trwania ciąży bliźniaczej, trojaczej i czworaczej wynosi odpowiednio 35, 32 i 29 tygodni. Mimo wzrastania płodu i łożyska w czasie fizjologicznej ciąży ciśnienie wewnątrzmaciczne pozostaje względnie stałe. Jest to wywołane postępującą relaksacją miometrium pod wpływem progesteronu i endogennych czynników relaksujących wydzielanych przez miometrium, m.in. takich jak tlenek azotu. Nadmierne rozciągnięcie macicy może jednak prowadzić do przedwczesnej czynności skurczowej mięśnia macicznego, uwolnienia prostaglandyn oraz zwiększenia liczby receptorów oksytocyny i spowodować poród przedwczesny.

3.1.9.4 Nieprawidłowa reakcja na „allogeniczny przeszczep”

Jednostka płodowo-łożyskowa jest uważana za najbardziej udany „przeszczep” w naturze. Część immunologów uważa, że nieprawidłowości w rozpoznawaniu i przystosowaniu do obcego antygenowo płodu mogą być odpowiedzialne za nawracające straty ciąż, wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania i stan przedrzucawkowy. Uważa się, że zapalenie kosmków łożyska o nieznanej etiologii (VUE – placental villitis of unknown etiology) może być wyrazem procesów immunologicznych prowadzących do odrzucenia łożyska [77]. Wydaje się, że obecność zmian o charakterze VUE u części kobiet, które urodziły w wyniku przedwczesnej czynności skurczowej mięśnia macicznego, dostarcza pośrednich dowodów na udział procesów immunologicznych w patomechanizmie porodu przedwczesnego.

3.1.9.5 Reakcje alergiczne

Na podstawie obecności eozynofilów w płynie owodniowym u części kobiet z przedwczesną czynnością skurczową mięśnia macicznego i z alergią w wywiadzie podejrzewa się udział reakcji alergicznych w patomechanizmie zespołu porodu przedwczesnego [98]. Obserwację tę wydaje się potwierdzać fakt, że niektóre produkty degranulacji komórek tucznych (np. histamina i prostaglandyny) mają zdolność wywoływania czynności skurczowej mięśnia macicznego [104]. W pojedynczych publikacjach przedstawiono dowody tych zależności. Bytautiene i wsp. wykazali, że podawanie białka jaj uczulonym świnkom morskim może przyczynić się do przedwczesnego zakończenia ciąży, czego nie obserwuje się u świnek morskich leczonych antagonistami receptora H_1 lub lekami stabilizującymi komórki tuczne [12]. Romero i wsp. opisali przypadek kobiety uczulonej na skorupiaki, u której wystąpiła reakcja alergiczna i regularna czynność skurczowa mięśnia macicznego po spożyciu homara [98]. Po podaniu leków przeciwhistaminowych i steroidów objawy zagrażającego porodu przedwczesnego ustąpiły. Shingai i wsp. opisują kobietę uczuloną na lateks, u której krótko po badaniu wewnętrznym w rękawiczkach lateksowych wystąpił wstrząs anafilaktyczny oraz pojawiła się regularna czynność skurczowa macicy [107].

3.1.9.6 Niewydolność cieśniowo-szyjkowa

Niewydolność cieśniowo-szyjkowa jest jedną z głównych przyczyn późnych poronień i porodów przedwczesnych, może być jednak związana także z występowaniem porodu przedwczesnego. Wśród głównych przyczyn występowania niewydolności cieśniowo-szyjkowej wymienia się: zaburzenia wrodzone (hipoplazja szyjki macicy, ekspozycja in utero na dietylostilbestrol – DES), uraz szyjki macicy (konizacja, powtarzane zabiegi rozszerzania) oraz zaburzenia czynnościowe, np. w ciąży wielopłodowej. Stwierdzenie w badaniu USG wykonanym ciężarnym bez objawów w 24. tygodniu ciąży szyjki macicy krótszej niż 25 mm wiąże się ze zwiększonym ryzykiem urodzenia wcześniaka.

3.1.9.7 Zaburzenia hormonalne

Progesteron jest głównym hormonem niezbędnym do utrzymania ciąży [73]. Wywiera wpływ na wszystkie elementy „wspólnej drogi” porodu; w szczególności hamuje czynność skurczową mięśnia macicznego, hamuje dojrzewanie szyjki macicy, zmniejsza wytwarzanie cytokin przez kosmówkę i owodnię. Podanie antagonistów receptora progesteronowego (np. ZK 98 299 – onapristonu) ciężarnym małpom powoduje zakończenie ciąży u 60% badanych zwierząt, u pozostałych natomiast ciąża nie rozwija się prawidłowo [92]. Jednym z najczęstszych zaburzeń związanych z niedoborem progesteronu jest niewydolność fazy lutealnej (LPD – luteal phase deficiency). Badania Checka i wsp. wykazały, że u ciężarnych ze zdiagnozowanym LPD, które nie przyjmowały preparatów progesteronu, odsetek porodów przedwczesnych był duży (31,2%) [15]. Dla porównania, kobiety leczone preparatami progesteronu znacznie rzadziej urodziły przedwcześnie (13,7%).

Podejrzewany jest również udział kortykoliberyny (CRH – corticotropin-releasing hormone) w regulacji czasu trwania ciąży. Kortykoliberyna o budowie identycznej z CRH podwzgórzowym jest wytwarzana w trofoblaście, błonach płodowych i doczesnej. Jej wydzielanie w czasie ciąży systematycznie się zwiększa, począwszy od 16. tygodnia, aż do osiągnięcia szczytu w okresie okołoporodowym. Wydaje się, że produkowana przez łożysko CRH odgrywa kluczową rolę w regulacji czasu trwania ciąży i początku porodu. Wykazano, że zwiększone we wczesnej ciąży (16.–20. tydzień) stężenie pochodzącego z łożyska CRH jest związane ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego.

3.1.10 Czynniki ryzyka porodu przedwczesnego

Poniżej omówiono czynniki, których występowanie wiąże się ze wzrostem ryzyka przedwczesnego zakończenia ciąży. Ich znajomość jest niezwykle ważna, gdyż ich stwierdzenie u ciężarnej (np. stwierdzenie porodu przedwczesnego w wywiadzie) pozwala na zakwalifikowanie pacjentki do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia PTB, co umożliwia zastosowanie odpowiednio wczesnej profilaktyki. U około 50% kobiet rodzących przedwcześnie nie stwierdza się istotnych czynników ryzyka PTB.

3.1.10.1 Czynniki matczyne

W Wielkiej Brytanii i USA systematycznie notuje się częstsze występowanie porodu przedwczesnego u kobiet rasy czarnej (16–18%) w porównaniu z kobietami rasy białej (5–9%) [43]. Wykazano także, że niski status socjoekonomiczny, niski poziom wykształcenia, wiek poniżej 18 lat oraz powyżej 40 lat i wolny stan cywilny zwiększają ryzyko urodzenia wcześniaka [108]. Kolejnymi czynnikami ryzyka przedwczesnego zakończenia ciąży są: mała masa ciała przed ciążą oraz niewielki odstęp czasowy od poprzedniej ciąży [19]. BMI przed ciążą poniżej 19 kg/m^2 wiąże się z ponad 16-procentowym ryzykiem urodzenia wcześniaka, a odstęp między ciążami mniejszy niż 6 miesięcy powoduje ponaddwukrotny wzrost ryzyka PTB. Otyłość wydaje się czynnikiem ochronnym i co ciekawe, im większa masa ciała, tym mniejsze ryzyko porodu przedwczesnego. Hendler i wsp. [51] w badaniach przeprowadzonych w grupie ok. 3 tys. kobiet wykazali, że częstość samoistnego porodu przedwczesnego malała wraz ze wzrostem BMI (wyrażonym w kg/m^2). Dla BMI poniżej 19 częstość PTB wynosiła 16,6%, dla BMI pomiędzy 19 a 24,9 – 11,3%, dla BMI pomiędzy 25 a 29,9 – 8,1%, dla BMI pomiędzy 30 a 34,9 – 7,1%, a dla kobiet ze wskaźnikiem masy ciała powyżej 35 częstość porodu przedwczesnego wynosiła 5,2% (p < 0,0001) [51]. Należy jednak pamiętać, że u płodów kobiet otyłych częściej występują zaburzenia wrodzone, np. zaburzenia cewy nerwowej, i te płody obarczone są większym ryzykiem wystąpienia porodu przedwczesnego [45]. Dodatkowo u kobiet otyłych częściej rozwija się stan przedrzucawkowy i cukrzyca, które mogą być przyczyną przedwczesnego zakończenia ciąży ze wskazań medycznych. Wykazano, że wraz ze wzrostem BMI zwiększa się częstość porodu przedwczesnego ze wskazań medycznych [51].

3.1.10.2 Wywiad położniczy

Poród przedwczesny w wywiadzie jest jednym z najistotniejszych czynników ryzyka przedwczesnego zakończenia ciąży. Ryzyko ponownego urodzenia wcześniaka waha się od 15 do 50% w zależności od liczby porodów przedwczesnych odnotowanych w wywiadzie. Im więcej porodów przedwczesnych w wywiadzie, tym większa szansa na ponowne urodzenie wcześniaka. Częstość występowania porodu przedwczesnego wynosi 17% w grupie kobiet, które raz rodziły przedwcześnie i aż 28% w grupie kobiet, które dwukrotnie urodziły przed 37. tygodniem ciąży. Ryzyko ponownego przedwczesnego zakończenia ciąży jest tym większe, im wcześniej wystąpił PTB. Zaobserwowano, że kobiety z przedwczesnym samoistnym PTB w wywiadzie mają większe ryzyko ponownego wystąpienia samoistnego porodu przedwczesnego, a kobiety, które urodziły przedwcześnie ze wskazań medycznych mają większą szansę, że taka sytuacja powtórzy się w kolejnej ciąży. Sugeruje się, że prawdopodobną przyczyną kolejnego samoistnego porodu przedwczesnego może być przetrwała lub nawracająca infekcja wewnątrzmaciczna [42]; nie można również pominąć roli czynników genetycznych. Z kolei utrzymujące się w kolejnej ciąży nadciśnienie tętnicze, cukrzyca czy otyłość mogą być wskazaniem do ponownego porodu przedwczesnego ze wskazań medycznych.

3.1.10.3 Stany związane z obecną ciążą

Ciąże wielopłodowe stanowią istotny czynnik ryzyka PTB. Około 50% ciąż bliźniaczych i zdecydowana większość ciąż o większej liczbie płodów kończy się porodem przedwczesnym. Mechanizm porodu przedwczesnego w ciążach wielopłodowych najczęściej związany jest z nadmiernym rozciągnięciem macicy [44]. Krwawienie z dróg rodnych związane z przedwczesnym oddzieleniem się łożyska prawidłowo usadowionego, a także z łożyskiem przodującym, łączy się z bardzo dużym ryzykiem PTB. Uważa się, że nawet krwawienie występujące w I i II trymestrze ciąży i niezwiązane z wyżej wymienionymi stanami również istotnie zwiększa ryzyko przedwczesnego zakończenia ciąży [66]. Kolejnymi istotnymi czynnikami wpływającymi na zwiększenie ryzyka urodzenia wcześniaka są: małoi wielowodzie, operacje w obrębie jamy brzusznej w II i III trymestrze ciąży, choroby tarczycy (zwłaszcza niedoczynność i choroby autoimmunologiczne), astma oskrzelowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, zabiegi w obrębie szyjki macicy, depresja, a także opisana już infekcja wewnątrzmaciczna i BV [44, 111].

Z infekcji, które nie dotyczą układu rozrodczego, sugeruje się wpływ odmiedniczkowego zapalenia nerek, bezobjawowej bakteriurii, zapalenia płuc, zapalenia wyrostka robaczkowego, a także chorób przyzębia na skrócenie czasu trwania ciąży [44].

3.1.10.4 Środowiskowe i zawodowe czynniki ryzyka porodu przedwczesnego

Liczne badania epidemiologiczne wskazują na możliwy negatywny wpływ zanieczyszczeń powietrza na wzrost ryzyka przedwczesnego zakończenia ciąży. Opisywano wpływ całkowitego pyłu zawieszonego (TSP – total suspended particulate), frakcji pyłu o średnicy mniejszej niż 10 μm (PM_10 – particulate matter), frakcji pyłu o średnicy mniejszej niż 2,5 μm – PM2,5, tlenków azotu (NOx), tlenku węgla oraz SO_2 na zwiększenie ryzyka porodu przedwczesnego [47].

Znany jest również wpływ palenia papierosów na czas trwania ciąży. Kyrklund-Blomberg i wsp. stwierdzili 2,9-krotny wzrost ryzyka porodu przed 32. tygodniem ciąży u kobiet wypalających dziennie co najmniej 10 papierosów [67]. Sugeruje się również wpływ innych używek, m.in.: narkotyków, na skrócenie czasu trwania ciąży. Uznanym istotnym czynnikiem ryzyka porodu przedwczesnego jest stres, występujący zarówno w domu, jak i w miejscu pracy, zwiększający ryzyko porodu przedwczesnego ok. 2-krotnie [20].

Mozurkewich i wsp. badali wpływ pracy fizycznej podczas ciąży na wyniki położnicze. Autorzy ci w metaanalizie, obejmującej ponad 160 tys. kobiet, wykazali 22-procentowy wzrost ryzyka przedwczesnego zakończenia ciąży u kobiet wykonujących ciężką pracę fizyczną [75]. W cytowanej pracy wykazano również 26-procentowe zwiększenie ryzyka PTB w przypadku przedłużonego stania i 24-procentowy wzrost ryzyka w przypadku pracy zmianowej i nocnej.

3.1.10.5 Genetyczne uwarunkowania porodu przedwczesnego

Od wielu lat znanych jest wiele pośrednich dowodów wskazujących na udział czynników genetycznych w patomechanizmie porodu przedwczesnego. Wykazano, że kobiety urodzone przedwcześnie charakteryzują się zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego, przy czym ryzyko to wzrasta wraz ze zmniejszaniem się wieku ciążowego, w którym urodziła się matka. Poter i wsp. wykazali, że dla kobiet urodzonych w 36. tygodniu ciąży iloraz szans urodzenia wcześniaka wynosi 1,18 (95% CI: 1,02–1,37) i wzrasta do 2,38 (95% CI: 1,37–4,16) dla kobiet urodzonych przed 30. tygodniem ciąży [90]. Zwiększone ryzyko PTB zaobserwowano również u kobiet, których siostry rodziły przedwcześnie. Znany jest również fakt większej korelacji czasu trwania ciąży wśród kobiet pochodzących z monozygotycznych ciąż bliźniaczych w odniesieniu do ciąż dwuzygotycznych. Częściej porody przedwczesne występują u kobiet rasy czarnej w porównaniu z kobietami białymi.

Etiologia wieloczynnikowa

Obecnie uważa się, że poród przedwczesny jest chorobą kompleksową, czyli taką, na której wystąpienie ma wpływ wiele współdziałających ze sobą genów oraz czynników środowiska, a skutkiem tego współdziałania jest zwiększenie lub zmniejszenie ryzyka jego wystąpienia. Najlepiej poznany jest udział czynników genetycznych w patomechanizmie porodu przedwczesnego związanego z infekcją wewnątrzmaciczną. Łatwo sobie wyobrazić, że pewne osobnicze, jakościowe i ilościowe różnice w ekspresji białek regulujących przebieg procesu zapalnego (takich jak np. TLR4, IL-1, TNF-α, IL-8, IL-10, IL-1ra) mogą przyczynić się do zwiększenia lub zmniejszenia ryzyka przedwczesnego zakończenia ciąży. Te osobnicze różnice mogą być uwarunkowane m.in. tzw. polimorfizmem genów kodujących omawiane białka. Polimorfizm genetyczny polega na równoczesnym występowaniu w populacji różnych form allelicznych danego genu, przy czym kryterium odróżniającym polimorfizm od mutacji jest jego częstość występowania. Jeżeli w populacji zmiana sekwencji nukleotydów występuje częściej niż w 1%, to uważa się ją za zmianę polimorficzną. Metodę identyfikacji polimorficznych alleli genu kodującego IL-1β przedstawiono na rycinie 3.4. Ukazuje ona produkty namnażania się i trawienia DNA za pomocą endonukleazy restrykcyjnej TaqI, uwidocznione w żelu poliakryloamidowym. Produkty długości 249 par zasad odpowiadają allelowi 2 IL1β (IL1β*2), a produkty o długości 135 i 114 par zasad odpowiadają allelowi 1 (IL1β*1).

Rycina 3.4. Metoda identyfikacji polimorficznych alleli genu kodującego IL-1β.

W piśmiennictwie znaleźć można wiele publikacji badających wpływ polimorfizmów wyżej wymienionych genów, zarówno u matki, jak i u płodu, na ryzyko wystąpienia PTB. Arbour i wsp. wykazali, że nosicielstwo polimorficznego allela genu TLR4 (w którym adenina została zastąpiona guaniną w pozycji 896 – 896A > G) jest związane ze zmniejszoną odpowiedzią na stymulację lipopolisacharydem [4]. Z kolei w badaniach Lorenz i wsp. płodowe nosicielstwo tego allela związane było ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego; Härtel i wsp. nie potwierdzili powyższej zależności [49, 69]. Polimorfizm genu IL1β (+3953 C > T) związany jest ze zwiększoną produkcją IL-1β in vitro, teoretycznie powinien więc wiązać się ze wzrostem ryzyka PTB [88]. Istotnie Genç i wsp. wykazali istnienie powyższej zależności w odniesieniu do płodowego nosicielstwa polimorficznego allela IL-1β [41]. W innych badaniach nie potwierdzono jednak wpływu nosicielstwa omawianego polimorficznego allela na czas trwania ciąży [34]. W piśmiennictwie dużo uwagi poświęcano polimorfizmowi genu kodującego antagonistę receptora IL-1 (IL-1ra) i jego wpływowi na ryzyko przedwczesnego zakończenia ciąży. W większości badań wykazano, że nosicielstwo allela 2 tego genu (IL1RN*2) jest związane ze wzrostem ryzyka PTB [14, 76]. Również w Polsce prowadzone są badania dotyczące wpływu nosicielstwa polimorficznych alleli na ryzyko wcześniactwa. W badaniach własnych wykazaliśmy, że matczyne nosicielstwo polimorficznego allela 2 genu kodującego antagonistę receptora IL-1 (IL1RN*2) związane jest ze zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego [57]. W cytowanej pracy zaobserwowaliśmy również, że równoczesne matczyne nosicielstwo co najmniej 1 polimorficznego allela IL-1ra oraz co najmniej 1 polimorficznego allela IL-6 powoduje dalsze istotne zwiększenie ryzyka urodzenia wcześniaka, co jest przykładem istnienia interakcji gen–gen (gen–gen interaction) – ryc. 3.5.

Oprócz interakcji pomiędzy genami wykazano również istnienie interakcji typu gen – środowisko (gen – environment interaction) mogących wpływać na ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego. Macones i wsp. przeanalizowali zależności pomiędzy równoczesnym występowaniem polimorfizmu genu TNF-α u matki oraz bakteryjnej waginozy w czasie ciąży a ryzykiem PTB [70]. Ryzyko urodzenia wcześniaka w przypadku nosicielstwa przez matkę polimorficznego allela TNF-α wynosiło 2,7, a przy równoczesnym występowaniu BV w czasie ciąży zwiększało się ono istotnie aż do 6,1. Nukui i wsp. wykazali, że nosicielki polimorficznego allela genu kodującego transferazę s-glutationową GSTT1 (enzymu biorącego udział w metabolizmie mutagenów i kancerogenów zawartych w dymie tytoniowym) charakteryzują się zwiększonym ryzykiem porodu przedwczesnego w przypadku ekspozycji na dym tytoniowy podczas ciąży [80].

Rycina 3.5. Ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego w zależności od liczby polimorficznych alleli IL-6 i IL-1RN.

3.1.11 Wskaźniki porodu przedwczesnego

Zjawiska prowadzące do wystąpienia porodu przedwczesnego, np. PPROM lub przedwczesna czynność skurczowa macicy, pojawiają się nagle i w bardzo wielu przypadkach w momencie zgłoszenia się pacjentki do szpitala możliwości terapeutyczne są już bardzo ograniczone. Istnieje jednak bardzo duża grupa ciężarnych zgłaszających skurcze mięśnia macicznego (poród przedwczesny zagrażający), u których mimo niepodjęcia leczenia farmakologicznego ciąża kończy się w terminie. Niezmiernie ważne wydaje się więc znalezienie wskaźników, które umożliwiłyby odróżnienie kobiet zagrożonych PTB od tych o małym ryzyku urodzenia wcześniaka. Markery takie z jednej strony umożliwiłyby wyselekcjonowanie z populacji ogólnej grupy kobiet istotnie zagrożonych porodem przedwczesnym i podjęcie wobec nich odpowiednio wczesnych działań profilaktyczno-leczniczych, z drugiej zaś w grupie pacjentek z przedwczesną czynnością skurczową macicy zastosowanie markerów mogłoby zapobiec niepotrzebnej hospitalizacji oraz leczeniu ciężarnych.

Biochemiczne markery porodu przedwczesnego to takie substancje, których oznaczenie pozwala z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć wystąpienie porodu przed terminem. Każda z tych substancji powinna charakteryzować się dużą czułością i swoistością, a także wysoką dodatnią lub ujemną wartością predykcyjną dla PTB. Przegląd wykorzystywanych obecnie markerów przedstawiono poniżej. Niemniej jednak jakość większości dotychczas stosowanych testów oraz ich przydatność kliniczna nie są w pełni zadowalające.

3.1.11.1 Fibronektyna płodowa

Wśród wielu biochemicznych markerów PTB fibronektyna płodowa (FFN) jest najczęściej wymieniana w piśmiennictwie jako wskaźnik rozpoczynającego się porodu przedwczesnego. Fibronektyna płodowa jest pozakomórkową glikoproteiną pełniącą rolę „kleju” między doczesną a trofoblastem. Zlokalizowana jest dokładnie na granicy matczyno-płodowej. Jest markerem rozerwania przestrzeni doczesnowo-kosmówkowej [9].

Według niektórych źródeł oznaczenie FFN jest najlepszym wskaźnikiem PTB. Występowanie tego białka w wydzielinie szyjkowo-pochwowej w stężeniu ≥ 50 ng/ml po 22. tygodniu ciąży związane jest ze wzrostem ryzyka PTB (RR = 4,20; 95% CI: 3,53–4,99) [78]. Należy pamiętać, że wynik badania zaburzać może domieszka krwi, nasienie oraz mocz; testu nie należy stosować u kobiet z PPROM. Istnieją doniesienia wskazujące, że postępowanie diagnostyczno-lecznicze oparte na diagnostyce FFN może istotnie zmniejszać ryzyko porodu przed 37. tygodniem ciąży (z 28,6 do 15,6%), tzn. oznaczenie FFN u ciężarnych pomaga wcześnie zdiagnozować zagrożenie porodem przedwczesnym i odpowiednio mu przeciwdziałać w porównaniu z grupą kobiet, u których nie wykonano badania FFN (RR = 0,54; 95% CI: 0,34–0,87) [9]. Nie wykazano jednak pozytywnego wpływu oznaczania FFN podczas ciąży na istotne zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego przed 28., 32. i 34. tygodniem ciąży oraz na zmniejszenie zachorowalności noworodków [78]. Ze względu na niewystarczającą ilość dowodów naukowych świadczących o skuteczności oznaczania FFN w wydzielinie pochwowo-szyjkowej kobiet ciężarnych zagrożonych wystąpieniem porodu przedwczesnego Cochrane Database nie rekomenduje tej metody do powszechnego stosowania w praktyce klinicznej. Również wyniki metaanalizy z 2010 roku, obejmującej 1221 kobiet, wskazują na ograniczoną przydatność fibronektyny do przewidywania porodu przedwczesnego u kobiet bez objawów w ciąży bliźniaczej.

Przydatność fibronektyny płodowej w prognozowaniu wystąpienia porodu przedwczesnego w ciągu siedmiu dni była większa u kobiet z ciążą bliźniaczą w przypadkach zagrażającego porodu przedwczesnego [18].

3.1.11.2 Oznaczanie stężenia estriolu (E3) w ślinie

Estriol występujący w surowicy matki w ok. 90% pochodzi z prekursorów wytwarzanych przez płód. Stężenie estriolu zwiększa się stopniowo w ciągu I i II trymestru ciąży; osiąga najwyższe wartości w III trymestrze z charakterystycznym gwałtownym wzrostem wyprzedzającym początek porodu o 3–4 tygodnie. Ten poprzedzający poród wzrost stężenia estriolu pojawia się niezależnie od wieku ciążowego, w którym dochodzi do porodu, występuje zarówno w przypadku porodu przedwczesnego, porodu o czasie, jak i porodu po terminie. Stężenie wolnego, niezwiązanego, biologicznie aktywnego estriolu w ślinie koreluje ze stężeniem wolnego estriolu w surowicy. Dlatego też ślina jest wiarygodnym i łatwym do pobrania materiałem służącym do oznaczania poziomu estriolu. Heine i wsp. wykazali, że jednorazowe stwierdzenie w ślinie stężenia estriolu powyżej 2,1 ng/ml było statystycznie istotnie związane ze wzrostem ryzyka przedwczesnego zakończenia ciąży i to zarówno w grupie kobiet o dużym, jak i małym ryzyku PTB [50]. Pojedynczy dodatni wynik badania identyfikował 50% kobiet, które urodziły przedwcześnie w grupie kobiet o małym ryzyku i 64% kobiet w grupie o dużym ryzyku. Istotniejsza wydaje się jednak bardzo duża ujemna wartość predykcyjna omawianego testu, która w grupie o małym i dużym ryzyku wynosiła odpowiednio 98 i 96%. Należy jednak pamiętać, że American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), ze względu na duży odsetek wyników fałszywie pozytywnych oraz brak wystarczającej ilości danych, nie zaleca obecnie rutynowego oznaczania estriolu w ślinie w celu identyfikowania kobiet zagrożonych porodem przedwczesnym.

3.1.11.3 Fosforylowane białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 1

Kolejnym proponowanym markerem PTB jest fosforylowane białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (phIGFBP-1 – phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1). Jest ono wytwarzane przez doczesną, a produkcję tę reguluje progesteron. Wartości szczytowe phIGFBP-1 osiąga w terminie okołoporodowym. W tym okresie pojawia się w wydzielinie szyjkowej na skutek oddzielania się błon płodowych od doczesnej w związku z wyzwoleniem się czynności skurczowej mięśnia macicznego [59]. Wartości ≥ 30 μg/l są związane z podwyższonym ryzykiem wystąpienia PTB w ciągu siedmiu dni od pomiaru. Badania wskazują na zwiększone ryzyko względne PTB (RR = 5,8; 95% CI: 3,3–10,3) przy podwyższonych wartościach phIGFBP-1 [85]. Niektóre wyniki świadczą natomiast o największej (100%) negatywnej wartości predykcyjnej ryzyka PTB dla phIGFBP-1 w ciągu 48 godzin od pomiaru u ciężarnych z objawami [116]. Niemniej jednak do tej pory brak wyników wystarczająco dużych badań, które jednoznacznie wskazałyby na przydatność kliniczną oznaczania phIGFBP-1 jako markera wystąpienia PTB.

3.1.11.4 Inne biochemiczne wskaźniki porodu przedwczesnego

Wśród innych czynników, które mogą mieć wartość przy przewidywaniu wystąpienia PTB wymienia się m.in. interleukinę 6 (IL-6), białko C-reaktywne (CRP), metaloproteinazę 9 macierzy (MMP-9), ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) [54] czy α-fetoproteinę (AFP) [120]. Markery te charakteryzują się zbyt małą przydatnością kliniczną ze względu na małą czułość lub swoistość (np. duże stężenie CRP w surowicy krwi może być wynikiem infekcji bez związku z ryzykiem porodu przedwczesnego) oraz relatywnie duży koszt oznaczenia. W kręgu zainteresowania badaczy jest również CRH, kortyzol, białko PAPP-A, kinaza tyrozynowa, anneksyna czy α_1-antytrypsyna.

3.1.12 Ultrasonograficzna ocena szyjki macicy

Najpopularniejszym wśród klinicystów wskaźnikiem PTB, ze względu na ogólną dostępność oraz powtarzalność badania, jest ocena długości szyjki macicy (CL – cervical length) oraz ocena ujścia wewnętrznego szyjki macicy w ultrasonografii przezpochwowej. Jednak Iams i wsp. w badaniu przeprowadzonym w populacji 3 tys. kobiet o małym ryzyku PTB wykazali, że długość szyjki poniżej 26 mm stwierdzona w ultrasonografii wykonanej w 24. tygodniu ciąży ma zaledwie 18-procentową dodatnią wartość predykcyjną dla porodu przed 35. tygodniem ciąży [55]. Dodatkowo autorzy stwierdzili, że wykazanie rozwierania (funneling) szyjki macicy nie zwiększa dodatniej wartości predykcyjnej w stosunku do oceny samej długości szyjki macicy. Wydaje się więc, że w populacji o małym ryzyku porodu przedwczesnego ocena długości szyjki macicy nie jest wystarczająco efektywnym narzędziem diagnostycznym w przewidywaniu wystąpienia porodu przedwczesnego.

Owen i wsp. przeanalizowali związek między długością szyjki macicy oraz rozwieraniem się kanału szyjki macicy, ocenionym dwukrotnie – w 16. i 18. tygodniu ciąży, w populacji kobiet o dużym ryzyku (w wywiadzie jeden samoistny poród przedwczesny przed 32. tygodniem ciąży), a ryzykiem PTB [83]. Autorzy wykazali, że szyjka macicy krótsza niż 25 mm była związana z istotnym statystycznie wzrostem ryzyka zakończenia ciąży przed 35. tygodniem ciąży (RR = 4,5; 95% CI: 2,7–7,6). W cytowanej pracy również nie wykazano wzrostu czułości badania w przypadku oceny rozwierania kanału szyjki macicy.

Metaanaliza opublikowana w 2009 roku w ramach Cochrane Database wskazuje na niewystarczającą liczbę dowodów uzasadniających rutynowy pomiar długości szyjki macicy wśród kobiet w ciąży pojedynczej oraz bliźniaczej, u których wystąpiły objawy lub nie [8]. Najnowsze doniesienia z 2010 roku wskazują jednak, że pomiar długości szyjki macicy (poniżej 20 mm) między 20. a 24. tygodniem ciąży może być dobrym wskaźnikiem porodu przedwczesnego u kobiet w ciąży bliźniaczej bez objawów – badanie przeprowadzono w grupie 3 523 kobiet [17].

Wobec powyższego interesujące są wyniki niektórych badań dotyczących łączenia markerów biochemicznych (FFN, phIGFPB-1) z badaniem USG CL. Ma to na celu zwiększenie pozytywnej wartości predykcyjnej testów w wykrywaniu PTB [11, 36]. Dodatni wynik testu biochemicznego w korelacji ze skróceniem szyjki macicy kwalifikuje taką ciężarną pacjentkę do grupy o dużym ryzyku wystąpienia porodu przedwczesnego (tabela 3.1 i 3.2).

Tabela 3.1

Wartość predykcyjna wybranych parametrów w przewidywaniu wystąpienia porodu przedwczesnego

Fibronektyna

phIGFBP-1

Długość szyjki macicy < 20 mm

Długość szyjki macicy < 25 mm

Czułość

83,3

83,3

66,7

66,7

Swoistość

80,0

84,4

95,6

88,9

DWP [%]

35,7

41,7

66,7

44,4

UWP [%]

97,3

97,4

95,6

95,2

Tabela 3.2

Wartość predykcyjna oceny długości szyjki macicy w diagnostyce zagrażającego porodu przedwczesnego

DWP – dodatnia wartość predykcyjna UWP – ujemna wartość predykcyjna

Długość szyjki macicy < 20 mm

Długość szyjki macicy < 25 mm

Fibronektyna

phIGFBP-1

Fibronektyna

phIGFBP-1

Czułość

80,0

80,0

80,0

80,0

Swoistość

97,2

97,3

97,0

97,1

DWP [%]

80,0

80,0

80,0

80,0

UWP [%]

97,2

97,3

97,0

97,1

DWP – dodatnia wartość predykcyjna UWP – ujemna wartość predykcyjna

3.1.13 Zapobieganie porodom przedwczesnym

We współczesnej perinatologii przeprowadza się różnego rodzaju interwencje, mające na celu zmniejszenie odsetka porodów przedwczesnych. Ich zastosowanie może zwiększyć szanse na przeżycie noworodków przedwcześnie urodzonych. Wśród najważniejszych metod zapobiegających wystąpieniu porodu przedwczesnego wymienia się: podawanie progesteronu, pozostawanie w łóżku, szew okrężny na szyjkę macicy oraz założenie pesara.

3.1.13.1 Progesteron

W ostatnich latach pojawiło się wiele istotnych dowodów naukowych świadczących o przydatności stosowania progesteronu w profilaktyce wystąpienia porodu przedwczesnego. Głównymi mechanizmami ochronnego działania progesteronu w czasie ciąży są m.in.: hamowanie wpływu estrogenów na mięsień maciczny, jego działanie relaksujące miometrium przez zwiększenie liczby receptorów β-adrenergicznych oraz hamowanie tworzenia tzw. gap-junction, zmniejszenie wrażliwości miometrium na działanie oksytocyny, wzrost ukrwienia miometrium, zmniejszenie syntezy prostaglandyn oraz działanie immunosupresyjne i immunomodulacyjne. W roku 2003 Paul Meis i wsp. po raz pierwszy opublikowali wyniki randomizowanego badania przeprowadzonego w USA w grupie 463 kobiet, w którym oceniono profilaktyczne zastosowanie iniekcji domięśniowych z kapronianem 17-α-hydroksyprogesteronu (17-OHP) w dawce 250 mg na tydzień podawanych między 16. a 36. tygodniem ciąży u kobiet ciężarnych z porodem przedwczesnym w wywiadzie (tzw. high risk pregnancy) [72]. Wyniki badania potwierdziły istotne zmniejszenie się odsetka porodów przedwczesnych nie tylko przed 37. tygodniem ciąży w grupie ciężarnych stosujących profilaktycznie 17-OHP w porównaniu do placebo (36,6% vs. 54,9%), ale także w grupie porodów przed 35. (20,6% vs. 30,7%) oraz przed 32. tygodniem ciąży (11,4% vs. 19,6%). Co ważne, autorzy stwierdzili także korzystny wpływ stosowania 17-OHP na zmniejszenie częstości występowania krwawień dokomorowych (IVH) i martwiczego zapalenia jelit (NEC) u noworodków oraz na zmniejszenie umieralności okołoporodowej noworodków. W innym badaniu z 2003 roku, obejmującym jedynie 142 ciężarne z porodem przedwczesnym w wywiadzie, progesteron podawano profilaktycznie w dawce 100 mg na dobę dopochwowo [25]. W tej pracy także stwierdzono pozytywny wpływ profilaktycznego podawania progesteronu na zmniejszenie odsetka porodów przedwczesnych przed 37. tygodniem ciąży (o ok. 50%), a odsetek porodów przedwczesnych przed 34. tygodniem zmalał z 18,5% w grupie z placebo do jedynie 2,7% w grupie leczonej progesteronem. Badana populacja była jednak zbyt mała, aby ocenić wpływ podawania progesteronu na zmniejszenie wskaźników zachorowalności (RDS, IVF, NEC) u noworodków. Ponadto, w badaniu tym zwraca uwagę relatywnie późny wiek ciążowy kwalifikacji do badania (25,2. tydzień ciąży) oraz wykluczenie z końcowej analizy kobiet, które urodziły przedwcześnie w wyniku PPROM, co mogło zawyżać obserwowane różnice. Jednak w 2003 roku, opierając się na powyższych pracach, ACOG wydało rekomendacje wskazujące, że progesteron powinien być stosowany jedynie w profilaktyce porodu przedwczesnego u ciężarnych z samoistnym porodem przedwczesnym w wywiadzie (high risk pregnancy). Rekomendacje te nie określały optymalnej formy, dawki oraz sposobu podawania progesteronu w czasie ciąży.

Wyniki metaanalizy przeprowadzonej w 2006 roku przez Dodda i wsp., obejmującej sześć randomizowanych badań klinicznych, potwierdziły zmniejszenie się ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego zarówno przed 37. (OR = 0,65; 95% CI: 0,54–0,79), jak i przed 34. tygodniem ciąży (OR = 0,15) u kobiet stosujących profilaktycznie progesteron [30]. Pomimo objęcia analizą ok. 1000 kobiet, wyniki tej metaanalizy również nie potwierdziły jednoznacznie korzystnego wpływu progesteronu na zmniejszenie wskaźników zachorowalności i umieralności okołoporodowej noworodków.

Oprócz zastosowania profilaktycznego progesteronu u kobiet w ciąży pojedynczej z porodem przedwczesnym w wywiadzie podejmowano również próby określenia przydatności progesteronu w profilaktyce PTB w innych grupach o zwiększonym ryzyku. Da Fonseca i wsp. ocenili przydatność podawania 200 mg progesteronu dopochwowo w grupie ciężarnych bez objawów zagrażającego porodu przedwczesnego ze skróconą szyjką macicy (poniżej 15 mm) ocenianą w 22. tygodniu ciąży [26]. Profilaktyczne podawanie progesteronu od 24. do 34. tygodnia ciąży w tej grupie ciężarnych prawie dwukrotnie zmniejszyło występowanie porodu przedwczesnego przed 34. tygodniem ciąży w porównaniu z ciężarnymi otrzymującymi placebo (19,2% vs. 34,4%). Autorzy odnotowali również nieistotne statystycznie zmniejszenie zachorowalności noworodków (IVH, RDS, NEC) w grupie otrzymującej progesteron z 13,8 do 8,1%. Obserwacje da Fonseci i wsp. potwierdzają również badania Facchinettiegio i wsp. z użyciem 17-OHP, które wskazują, że ta forma progesteronu istotnie hamuje skracanie się szyjki macicy m.in. dzięki zmniejszeniu wytwarzania IL-1β [38].

Ciekawych informacji dostarcza także niepublikowana jeszcze metaanaliza sporządzona przez Romero i wsp., obejmująca pięć randomizowanych badań klinicznych o wysokiej jakości, przeprowadzonych do 30 września 2011 roku. W pracy tej oceniono wpływ dopochwowego stosowania preparatów progesteronu u kobiet bez objawów klinicznych zagrażającego porodu przedwczesnego, ze skróconą poniżej 25 milimetrów szyjką macicy, co zostało udokumentowane w badaniu USG wykonanym w II trymestrze ciąży. Wykazano istotne statystycznie zmniejszenie się częstości występowania porodu przedwczesnego przed 28., 33., i 35. tygodniem ciąży. Wykazano także statystycznie istotne zmniejszenie się częstości występowania zespołu zaburzeń oddychania, zachorowalności i umieralności noworodków, częstości przyjęć na oddziały intensywnej terapii noworodków i częstości stosowania mechanicznej wentylacji. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości pojawiania się wad wrodzonych oraz powikłań u matki między grupą kobiet leczonych i nieleczonych progesteronem.

Udowodniona skuteczność podawania progesteronu w ciążach pojedynczych w profilaktyce PTB rodziła pytanie o przydatność stosowania progesteronu w przypadku ciąż szczególnie zagrożonych wystąpieniem porodu przedwczesnego, tj. ciąż wielopłodowych. W 2007 roku Rouse i wsp. ocenili skuteczność podawania 17-OHP w profilaktyce występowania PTB u zdrowych ciężarnych z ciążą bliźniaczą [103]. Wyniki badania wskazały na nieskuteczność takiego postępowania i podobny odsetek porodów przedwczesnych przed 35. tygodniem w grupie ciężarnych otrzymujących progesteron w porównaniu z placebo (41,5% vs. 37,3%). Zwraca jednak uwagę to, że profilaktyczna dawka stosowanego progesteronu (17-OHP domięśniowo w dawce 250 mg na tydzień od 16. do 35. tygodnia ciąży) była taka sama jak w przypadku ciąż pojedynczych. Pozytywnych rezultatów profilaktycznego stosowania progesteronu w postaci żelu dopochwowego w dawce 90 mg na dobę w ciążach bliźniaczych nie odnotowano również w brytyjskim badaniu STOPPIT opublikowanym w 2009 roku [79].

Obecnie profilaktyczne stosowanie progesteronu w celu zapobiegania występowaniu porodów przedwczesnych uzasadnione jest u wieloródek z przebytym porodem przedwczesnym lub z nawracającymi poronieniami w wywiadzie oraz u ciężarnych bez objawów ze skróconą szyjką macicy. Nadal istnieje jednak wiele kontrowersji dotyczących stosowania progesteronu w czasie ciąży. Mimo że większość do tej pory przeprowadzonych badań dotyczyła stosowania kapronianu 17-α-hydroksyprogesteronu oraz progesteronu podawanego w postaci dopochwowej, to nadal nie jest znana optymalna forma, dawka oraz okres profilaktycznego podawania progesteronu kobietom w czasie ciąży. Potrzebna jest także dalsza precyzyjna identyfikacja ciężarnych z innych grup o dużym ryzyku PTB, u których stosowanie progesteronu może przyczynić się do zmniejszenia częstości porodów przedwczesnych. Obecnie w ramach Cochrane Database w trakcie przygotowania jest analiza dotycząca oceny skuteczności leczenia progesteronem ciężarnych z zagrażającym porodem przedwczesnym (threatened preterm labour) oraz kobiet z już rozpoczętym porodem przedwczesnym (established preterm labour) [112].

Innym niezwykle istotnym problemem jest także ocena odległych skutków i bezpieczeństwa leczenia progesteronem dla płodów i noworodków, co wymaga dalszych wieloletnich obserwacji, zwłaszcza że pierwsze dobrze udokumentowane badania kliniczne pochodzą dopiero z 2003 roku.

3.1.13.2 Pozostawanie w łóżku

Często stosowanym postępowaniem prewencyjnym w przypadku zagrażającego porodu przedwczesnego jest odpoczynek i pozostawanie w łóżku. Ograniczenie aktywności fizycznej kobiety ciężarnej ma zmniejszać ilość bodźców, które stymulują macicę do skurczów. Poza tym ogólny odpoczynek może zmniejszać stres, na który narażona jest ciężarna, będący jedną z opisywanych przyczyn porodu przedwczesnego. Nie ma jednak wystarczających danych, które potwierdzałyby skuteczność tej metody. Nawet w ciążach bliźniaczych rutynowa hospitalizacja i reżim łóżkowy nie zmniejszają ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego ani śmiertelności okołoporodowej [22]. Duże, randomizowane badania nie dostarczają również dowodów na skuteczność pozostawania w łóżku w przypadku ciąż pojedynczych [110].

3.1.13.3 Szew okrężny

Zastosowanie szwu okrężnego jest postępowaniem zabiegowym mającym na celu zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego, stosowanym u pacjentek z obciążonym wywiadem położniczym lub z innymi czynnikami ryzyka, np. skróceniem szyjki macicy stwierdzanym w badaniu palpacyjnym lub ultrasonograficznym. W dostępnej w bibliotece Cochrane metaanalizie, obejmującej 2175 kobiet, porównano skutki profilaktycznego stosowania szwu z postępowaniem zachowawczym, a także terapeutycznego stosowania szwu u pacjentek ze skróconą szyjką macicy [33]. Nie stwierdzono zmniejszenia się odsetka porodów przedwczesnych ani strat ciąż, chociaż w jednym z włączonych do metaanalizy badań stwierdzono niewielkie zmniejszenie się liczby porodów przed 33. tygodniem ciąży (RR = 0,75; 95% CI: 0,58–0,98). Wykonanie szwu okrężnego było natomiast związane z częstszą koniecznością stosowania leków tokolitycznych i hospitalizacji. Autorzy metaanalizy uważają, że szew okrężny nie powinien być zalecany kobietom z niewielkim i średnim ryzykiem utraty ciąży w II trymestrze, niezależnie od długości szyjki macicy stwierdzanej w badaniu USG. Wykazano również nieskuteczność szwu okrężnego u kobiet ciężarnych z krótką szyjką macicy oraz zwiększonym stężeniem IL-8 w wydzielinie szyjkowo-pochwowej. Może to świadczyć o tym, że infekcja subkliniczna może być czynnikiem istotnie zmniejszającym skuteczność zakładania szwu okrężnego, a ewentualną infekcję powinno się uwzględniać przy kwalifikacji pacjentek do procedury.

3.1.13.4 Pesar

Krążki dopochwowe są stosowane w podobnym celu jak szew okrężny. Stanowią nieinwazyjną alternatywę dla szwu, nie obciążając ciężarnej koniecznością zabiegu operacyjnego i anestezji. Niemniej jednak pesar, jako ciało obce, może powodować wystąpienie obfitych upławów i/lub infekcji, co u części pacjentek może być przyczyną rezygnacji z tej metody terapeutycznej lub jej niepowodzenia. Nie ma obecnie randomizowanych badań potwierdzających skuteczność stosowania pesarów szyjkowych w prewencji wystąpienia PTB [1].

3.1.14 Leczenie porodu przedwczesnego

Głównym celem leczenia zagrażającego porodu przedwczesnego jest odpowiednie przedłużenie czasu trwania ciąży, umożliwiające zastosowanie pełnego cyklu steroidoterapii u matki, ale także zminimalizowanie ryzyka związanego z samym porodem przedwczesnym, oraz optymalizacja opieki neonatologicznej uzyskana dzięki transportowi płodu in utero do ośrodka referencyjnego.

3.1.14.1 Steroidoterapia prenatalna

Omówiona została w rozdziale „Stymulacja dojrzałości układu oddechowego płodu”.

3.1.14.2 Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu porodu przedwczesnego

Uważa się, że infekcje wewnątrzmaciczne mogą być przyczyną nawet do 50% samoistnych porodów przedwczesnych, stąd duże nadzieje związane były ze stosowaniem antybiotyków zarówno w prewencji wystąpienia, jak i w leczeniu porodu przedwczesnego. Do tej pory przeprowadzono wiele badań oceniających skuteczność różnych antybiotyków (najczęściej erytromycyny, klindamycyny, metronidazolu, amoksycyliny i azytromycyny) podawanych w różnych dawkach i w różnym wieku ciążowym kobietom z zagrażającym porodem przedwczesnym. Wyniki tych badań przyniosły niejednoznaczne, a często wręcz kontrowersyjne, wyniki.

Zgodnie z wynikami badania ORACLE II obejmującego 6295 kobiet obecnie uważa się, że nie ma wskazań do rutynowego podawania antybiotyków kobietom z zagrażającym porodem przedwczesnym bez przedwczesnego odpływania płynu owodniowego oraz bez klinicznych objawów infekcji [62]. Ponadto, badanie typu follow-up, oceniające stan zdrowia dzieci w wieku siedmiu lat, których matki były leczone z powodu zagrażającego porodu przedwczesnego (bez PPROM) w czasie ciąży, wskazuje na częstsze występowanie zaburzeń funkcjonalnych u dzieci matek leczonych antybiotykami w porównaniu z placebo [61]. Dodatkowo stwierdzono istotne zwiększenie się ryzyka występowania porażenia mózgowego (cerebral palsy) u dzieci matek leczonych antybiotykami: erytromycyną (OR = 1,93; 95% CI: 1,21–3,09) oraz ko-amoksyklawem (OR = 1,69; 95% CI: 1,07–2,67) [61].

Wyniki ostatnio przeprowadzonej metaanalizy (2010 rok) opartej na 22 badaniach randomizowanych obejmujących 6800 kobiet wskazują, że u ciężarnych z przedwczesnym odpływaniem płynu owodniowego (PPROM) leczenie antybiotykami istotnie zmniejsza ryzyko chorioamnionitis (OR = 0,66; 95% CI: 0,46–0,96) oraz wystąpienia porodu w ciągu 48 godzin (OR = 0,71; 95% CI: 0,58–0,87) i 7 dni (OR = 0,79; 95% CI: 0,71–0,89) [60]. Ponadto zastosowanie antybiotyków do leczenia PPROM zmniejszało istotnie zachorowalność u noworodków, w tym ryzyko infekcji wrodzonej, oraz konieczność stosowania surfaktantu i tlenoterapii. Nie wykazano jednak pozytywnego związku między leczeniem antybiotykami w ciążach powikłanych PPROM a zmniejszeniem się umieralności okołoporodowej noworodków. Antybiotykami preferowanymi w przypadkach PPROM są penicylina i makrolidy (erytromycyna). W ciąży nie powinno się natomiast podawać amoksycyliny z kwasem klawulanowym ze względu na istotny wzrost ryzyka wystąpienia NEC (necrotizing enterocolitis) u noworodków; amoksycylina bez kwasu klawulanowego jest bezpieczna.

Udowodniono, że im wcześniej dochodzi do wystąpienia porodu przedwczesnego, tym większe prawdopodobieństwo, że jego przyczyną jest infekcja wewnątrzmaciczna; stąd przypuszczenie, że skuteczność podawania antybiotyków w profilaktyce wystąpienia porodu przedwczesnego będzie tym większa, im wcześniej w ciąży je się zastosuje. Wydaje się jednak, że antybiotyki powinny być skuteczniejsze u ciężarnych z istniejącymi infekcyjnymi czynnikami ryzyka wystąpienia porodu przedwczesnego, takimi jak: bakteryjna waginoza czy infekcje Ureaplasma urealyticum i Chlamydia trachomatis. Udowodniono, że u pacjentek z grupy o dużym ryzyku (poród przedwczesny w wywiadzie) skrinning oraz leczenie waginozy bakteryjnej w czasie ciąży przy użyciu klindamycyny wiąże się ze zmniejszeniem częstości przedwczesnego odpływania płynu owodniowego (PPROM) oraz ryzyka wystąpienia małej urodzeniowej masy ciała noworodków (LBW); leczenie to nie zmniejsza jednak częstości występowania porodu przedwczesnego. W 2009 roku opublikowano wyniki dużego, randomizowanego badania APPLe – obejmującego 2297 ciężarnych z wieloma infekcyjnymi czynnikami ryzyka porodu przedwczesnego, u których profilaktycznie, dwukrotnie w czasie ciąży (16.–24. i 28.–32. tydzień), zastosowano azytromycynę w dawce 1 g [119]. Wyniki badania nie wykazały skuteczności rutynowego, profilaktycznego podawania azytromycyny w zmniejszeniu odsetka porodów przedwczesnych w porównaniu z placebo (16,5% vs. 17,4%, OR = 0,93; 95% CI: 0,76–1,21), ani też w zmniejszaniu umieralności okołoporodowej.

3.1.14.3 Leczenie tokolityczne

W celu przedłużania czasu trwania ciąży u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym powszechnie stosowane są leki hamujące czynność skurczową macicy – tokolityki. Wiele badań jednoznacznie wskazuje na efektywność leczenia tokolitycznego w hamowaniu przedwczesnej czynności skurczowej macicy oraz skutecznym przedłużaniu czasu trwania ciąży o 24 lub 48 godzin oraz 7 dni [115]. Wyniki metaanalizy uwzględniającej wyniki 14 badań randomizowanych wskazują, że większość leków tokolitycznych (β-mimetyki, inhibitory cyklooksygenazy oraz antagoniści receptora oksytocyny, ale nie siarczan magnezu) istotnie zmniejszają ryzyko porodu w ciągu 24 (OR = 0,54; 95% CI: 0,32–0,91) i 48 godzin (OR = 0,47; 95% CI: 0,30–0,75) [115]. Dotychczas natomiast nie udowodniono jednoznacznie pozytywnego wpływu leczenia tokolitycznego na poprawę wskaźników umieralności i zachorowalności noworodków [115], co może wynikać z trudności metodologicznych polegających głównie na braku wystarczająco dużych liczebnie badań randomizowanych z użyciem placebo (under-power study) oraz z braku odpowiedniego uwzględnienia w analizie ciąż o relatywnie małym wieku ciążowym (24.–28. tydzień ciąży). Istnieje konsensus co do tego, że optymalny lek tokolityczny powinien skutecznie odraczać wystąpienie porodu przedwczesnego przy jak najmniejszych działaniach niepożądanych u matki i płodu oraz przy minimalnych kosztach. Niestety, żaden z dotychczas stosowanych leków tokolitycznych nie spełnia w pełni tych kryteriów, a wybór optymalnego leku tokolitycznego tzw. pierwszego rzutu jest wciąż przedmiotem wielu kontrowersji [29, 115].

Nadal trwają badania, których celem jest określenie optymalnego leczenia tokolitycznego (lek, czas leczenia, dawka, droga podania) uwzględniającego nie tylko skuteczność hamowania przedwczesnej czynności skurczowej, lecz także wpływ leczenia na zmniejszenie zachorowalności i umieralności noworodków. Obecnie uważa się, że głównym celem leczenia tokolitycznego jest przedłużenie ciąży o minimum 48 godzin, co stanowi optymalny okres do pełnego działania ochronnego steroidoterapii i umożliwia transport noworodka in utero do odpowiedniego ośrodka referencyjnego [29]. Podobne wskazania do użycia tokolityków w ciąży zagrożonej wystąpieniem porodu przedwczesnego znalazły się w wytycznych RCOG z 2002 roku. Niektórzy autorzy uważają, że dodatkowym wskazaniem do stosowania leków tokolitycznych jest odroczenie porodu w ciążach ekstremalnie niedojrzałych do czasu, kiedy zachorowalność i umieralność noworodków istotnie maleje.

Obecnie do najczęściej stosowanych tokolityków należą: agoniści receptorów β-adrenergicznych (β-mimetyki: ritodryna, terbutalina, fenoterol), blokery kanału wapniowego (nifedypina), antagoniści receptora oksytocyny (atosiban), inhibitory syntezy prostaglandyn (indometacyna) i, coraz rzadziej, siarczan magnezu. W kręgu zainteresowań znajdują się także donory tlenku azotu oraz ostatnio progesteron. W wielu krajach jedynymi grupami leków oficjalnie zarejestrowanymi do leczenia zagrażającego porodu przedwczesnego są β-mimetyki oraz antagoniści receptora oksytocyny, podczas gdy inhibitory cyklooksygenazy, siarczan magnezu czy blokery kanału wapniowego takiej rejestracji nie mają (off-label use).

Ritodryna, selektywny agonista receptora β_2, została zaaprobowana przez FDA do leczenia porodu przedwczesnego już w 1980 roku. Od tego czasu ukazało się wiele dużych, randomizowanych badań z użyciem placebo oceniających skuteczność agonistów receptorów β-adrenergicznych w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego. W metaanalizie 11 badań randomizowanych obejmujących 1332 ciężarne wykazano, że β-mimetyki istotnie zmniejszają ryzyko wystąpienia porodu przedwczesnego w ciągu 48 godzin (OR = 0,63; 95% CI: 0,53–0,75), nie udowodniono natomiast ich pozytywnego wpływu na wskaźniki umieralności okołoporodowej (OR = 0,84; 95% CI: 0,46–1,55) oraz na częstość występowania RDS oraz NEC u noworodków [3]. Nie udowodniono również skuteczności długotrwałego stosowania β-mimetyków w dawce 10 mg co 4–6 godzin w zmniejszaniu odsetka porodów przedwczesnych w odniesieniu do placebo.

Dotychczasowe powszechne stosowanie β-mimetyków, skutecznych w hamowaniu czynności skurczowej macicy, istotnie ograniczają poważne i częste objawy niepożądane związane ze stymulacją receptorów β, dotyczące zwłaszcza układu sercowo-naczyniowego. Do najczęstszych objawów niepożądanych stosowania β-mimetyków należą: tachykardia (75,5%), wymioty (21,8%), bóle w klatce piersiowej, drżenia mięśni (15,9%), bóle głowy (18,6%), hipokaliemia, hiperglikemia, nudności oraz tachykardia u płodu (27,5%) [3]. W porównaniu z leczeniem atosibanem ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas leczenia β-mimetykami jest bardzo duże – OR = 22,0; 95% CI: 3,6–138, co jest dla niektórych badaczy podstawą do postulowania wycofania β-mimetyków z leczenia porodu przedwczesnego [28]. Jednym z najpoważniejszych powikłań związanych z leczeniem β-mimetykami jest wzrost ryzyka wystąpienia obrzęku płuc (OR = 7,47; 95% CI: 0,15–37,7). Silne objawy niepożądane są częstą przyczyną przerwania leczenia β-mimetykami w czasie ciąży, a przeciwwskazaniem do ich stosowania są m.in.: choroby serca, nadczynność tarczycy oraz niewyrównana cukrzyca u ciężarnych.

Skuteczność inhibitorów cyklooksygenazy w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego jest podobna do innych tokolityków [115]. Wyniki metaanalizy wskazują, że inhibitory cyklooksygenazy istotnie zmniejszają ryzyko urodzenia dziecka przed 37. tygodniem ciąży – OR = 0,5; 95% CI: 0,3–0,9. Leki te (indometacyna, sulindak, ketorolak) są z reguły dobrze tolerowane przez kobiety ciężarne. Niestety, inhibitory cyklooksygenazy, przechodząc przez łożysko, mogą powodować niekorzystne zmiany naczyniowe u płodu (przedwczesne zamknięcie przewodu Botalla) oraz pogorszenie się czynności nerek płodu prowadzące do oligohydramnion, a także do wzrostu ryzyka wystąpienia krwawień dokomorowych oraz NEC u noworodków. Te poważne działania niepożądane u płodu powodują ograniczenie stosowania inhibitorów cyklooksygenazy jedynie do 32. tygodnia ciąży. Sugerowana dawka indometacyny to: dawka początkowa 100 mg rektalnie lub 50 mg doustnie, a następnie 25–50 mg co 4–6 godzin przez maksimum 48 godzin. Przeciwwskazaniem do stosowania indometacyny są choroby wątroby i nerek u matki oraz aktywna choroba wrzodowa. Połączenie dobrej tolerancji leku oraz relatywnie dużej skuteczności powodują, że inhibitory cyklooksygenazy uznawane są przez niektórych za tokolityczny lek pierwszego rzutu, zwłaszcza w ciąży poniżej 32.tygodnia. Niestety do tej pory indometacyna, podobnie jak nifedypina, nie mają oficjalnej rejestracji do stosowania w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego (off-label use).

Siarczan magnezu stosowany był w USA do leczenia przedwczesnej czynności skurczowej już od 1959 roku. Obecnie ze względu na negatywne wyniki badań dotyczących jego skuteczności w zmniejszaniu częstości występowania porodów przedwczesnych zarówno przed 34., jak i przed 37. tygodniem ciąży oraz potencjalne poważne działania niepożądane u matki i płodu (zatrzymanie akcji serca, obrzęk płuc) przestał być lekiem z wyboru w hamowaniu czynności skurczowej macicy [23, 115]. Wyniki metaanalizy z 2006 roku nie wykazały większej skuteczności siarczanu magnezu w porównaniu z placebo w przedłużaniu ciąży ocenianej po 24 i 48 godzinach oraz 7 dniach leczenia [115]. Dodatkowo wyniki metaanalizy opartej na siedmiu dużych badaniach randomizowanych wykazały, że w grupie kobiet leczonych siarczanem magnezu wystąpił istotny wzrost ryzyka zgonu wewnątrzmacicznego płodu oraz wzrost ryzyka zgonu noworodków (OR = 2,82; 95% CI: 1,20–6,62). Dziś wręcz uważa się, że siarczanu magnezu nie powinno się stosować w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego [115]. Jednak doniesienia z 2009 roku jednoznacznie wskazują, że siarczan magnezu stosowany u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym znacząco zmniejsza ryzyko porażenia mózgowego (cerebral palsy) u ich dzieci (OR = 0,68; 95% CI: 0,54–0,87) [32].

W ostatnim czasie największe nadzieje związane są ze stosowaniem antagonistów receptora oksytocyny (atosiban) oraz blokerów kanału wapniowego (nifedypiny).

Pierwszym antagonistą receptora oksytocyny oficjalnie zarejestrowanym do leczenia porodu przedwczesnego był atosiban. Obecnie istnieją precyzyjne rekomendacje dotyczące dawkowania leku w schemacie trójstopniowym: początkowo bolus w dawce 6,75 mg, potem ciągły wlew dożylny w dawce 18 mg na godzinę przez 3 godziny, a następnie wlew ciągły w dawce 6 mg na godzinę przez maksymalne 45 godzin. Ocenia się, że antagoniści receptora oksytocyny charakteryzują się podobną skutecznością hamowania wystąpienia porodu przedwczesnego jak β-mimetyki, przy istotnie mniejszej liczbie działań niepożądanych u matki [28]. Metaanaliza przeprowadzona w 2005 roku przez Papatsonisa i wsp. nie wykazała większej skuteczności atosibanu w hamowaniu wystąpienia porodu przedwczesnego oraz w zmniejszaniu wskaźników zachorowalności noworodków w porównaniu z β-mimetykami oraz atosibanu w porównaniu z placebo [84]. Skuteczność atosibanu w hamowaniu porodu przedwczesnego w 48. godzinie leczenia wyniosła 88,1% i nie różniła się od efektywności β-mimetyków – 88,7%. Co ciekawe, kobiety leczone atosibanem, w porównaniu z leczonymi β-mimetykami, częściej rodziły dzieci o masie ciała poniżej 1500 g – OR = 1,96; 95% CI: 1,15–3,35. Nie udowodniono również skuteczności przewlekłej tokolizy (atosiban podawany podskórnie w dawce 6 mg na godzinę) w zmniejszaniu częstości porodów przedwczesnych przed 37., 32. i 28. tygodniem ciąży, chociaż u kobiet leczonych długotrwale atosibanem poród wystąpił istotnie później niż w grupie otrzymującej placebo (33 vs. 27 dni; p < 0,02). Atosiban oprócz łączenia się z receptorem oksytocynowym łączy się również z receptorem wazopresyny, co może powodować skutki niepożądane u ciężarnych. Nowsza generacja antagonistów receptora oksytocyny – barusiban – charakteryzuje się już mniejszym powinowactwem do receptora wazopresyny. Najczęstsze działanie niepożądane stosowania antagonistów receptora oksytocyny to: nudności (11,9%), bóle głowy (9,7%) oraz wymioty obserwowane u 6,9% badanych kobiet. Lek rekomenduje się zwłaszcza u kobiet w ciąży wielopłodowej oraz u ciężarnych z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi i cukrzycą.

Brak udowodnionej większej skuteczności atosibanu w stosunku do innych tokolityków oraz jego relatywnie wysoka cena powoduje, że w wielu krajach jest on stosunkowo rzadko wykorzystywany do leczenia zagrażającego porodu przedwczesnego.

Według Cochrane Database blokery kanału wapniowego (nifedypina) w porównaniu z β-mimetykami wykazują się większą skutecznością w hamowaniu wystąpienia porodu przedwczesnego, zarówno w ciągu siedmiu dni od wdrożenia leczenia – OR = 0,76; 95% CI: 0,60–0,97, jak i przed 34. tygodniem ciąży – OR = 0,83; 95% CI: 0,69–0,99 [63]. Ponadto, według tej metaanalizy, blokery kanału wapniowego istotnie zmniejszały częstość występowania RDS, necrotising enterocolitis, krwawień dokomorowych oraz wrodzonej żółtaczki u noworodków [63, 115]. Sugeruje się, że głównym mechanizmem działania nifedypiny przyczyniającym się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia RDS u noworodków jest jej działanie tokolityczne, a także bezpośrednie działanie nifedypiny poprawiające perfuzję płuc u noworodków. Zachęcające dane wskazujące na skuteczność podawania nifedypiny w celu hamowania wystąpienia porodu przedwczesnego należy jednak traktować z ostrożnością, biorąc pod uwagę m.in.: brak badań z podwójnie ślepą próbą, częsty brak jednoznacznych protokołów badań oraz małą liczbę badań wchodzących w skład przedstawionej metaanalizy. Do tej pory przeprowadzono jedynie dwa niewielkie liczebnie badania, które nie wykazały istotnych różnic skuteczności leczenia tokolitycznego między nifedypiną a atosibanem. Stosowanie nifedypiny związane jest ze stosunkowo niewielkim ryzykiem działań niepożądanych u matki i płodu, małym odsetkiem nietolerancji leczenia oraz niewielkim kosztem leczenia. Problem związany ze stosowaniem nifedypiny w leczeniu zagrażającego porodu przedwczesnego wiąże się z dotychczasowym brakiem badań porównawczych nifedypiny z placebo oraz brakiem rejestracji nifedypiny do leczenia zagrażającego porodu przedwczesnego [29, 84, 115]. Trudność może stanowić również brak określenia optymalnej dawki leku podawanego w celach tokolizy, jako że w wielu badaniach nifedypinę stosowano w różnych dawkach: od 30 do 160 mg na dobę. Objawy niepożądane leczenia blokerami kanału wapniowego związane są z ich działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne oraz ujemnym działaniem inotropowym i chronotropowym na mięsień sercowy. Do najczęściej obserwowanych objawów należą: zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, nudności oraz hipotensja, tachykardia, a nawet obrzęk płuc [28]. W badaniach przeprowadzonych ostatnio w Belgii i Holandii poważne działanie niepożądane stwierdzono u 0,9% ciężarnych leczonych nifedypiną z powodu zagrażającego porodu przedwczesnego [28]. Podobne poważne działanie uboczne zaobserwowano u 1,7% kobiet stosujących β-mimetyki, a nie stwierdzono ich u kobiet leczonych atosibanem.

Progesteron, podawany domięśniowo lub dopochwowo, stosowany jest głównie w profilaktyce wystąpienia porodu przedwczesnego w grupie ciężarnych o dużym ryzyku. Istnieją również zachęcające doniesienia wskazujące na pozytywne działanie progesteronu (400 mg dopochwowo) u ciężarnych po skutecznym leczeniu tokolitycznym. Obecnie w ramach Cochrane Database w trakcie przygotowania jest analiza dotycząca oceny skuteczności leczenia progesteronem ciężarnych z zagrażającym porodem przedwczesnym (threatened preterm labour) oraz kobiet z już rozpoczętym porodem przedwczesnym (established preterm labour) [112].

Biorąc pod uwagę obecny brak jednoznacznych wskazań dotyczących wyboru leku tokolitycznego pierwszego rzutu, wydaje się, że wybór leku tokolitycznego powinien być zindywidualizowany, dostosowany do sytuacji klinicznej, stanu zdrowia ciężarnej, wieku ciążowego; powinien też uwzględniać potencjalne wystąpienie objawów niepożądanych u matki i płodu.

3.1.15 Prowadzenie porodu przedwczesnego

Poród przedwczesny powinien odbywać się w położniczym ośrodku referencyjnym mającym odpowiednie warunki nie tylko w sali porodowej, ale także dotyczące późniejszej opieki neonatologicznej. Okazuje się, że jednym z najważniejszych mechanizmów zmniejszających umieralność i zachorowalność noworodków przedwcześnie urodzonych jest transfer noworodka in utero do ośrodka referencyjnego III stopnia. Według Phibbsa i wsp. [87] umieralność okołoporodowa noworodków o masie urodzeniowej poniżej 1500 g zależy nie tylko od stopnia referencyjności oddziału intensywnej terapii noworodków (NICU), ale też od bezwzględnej liczby dzieci przedwcześnie urodzonych leczonych rocznie w danym ośrodku. W dużym badaniu [87] obejmującym ok. 50 tys. noworodków urodzonych z bardzo małą masą ciała (VLBW) udowodniono, że ich umieralność była istotnie większa w ośrodkach o niższej referencyjności leczących mniej niż 100 porodów przedwczesnych na rok (OR od 1,19; 95% CI: 1,04–1,37 do 2,72; 95% CI: 2,37–3,12).

Porody przedwczesne wiążą się z częstszym występowaniem nieprawidłowego położenia płodu, w tym położenia podłużnego miednicowego. Liczne badania wskazują jednoznacznie, że cięcie cesarskie w przypadku porodu przedwczesnego z położeniem podłużnym miednicowym płodu istotnie zmniejsza umieralność i zachorowalność okołoporodową noworodków, a także ryzyko urazu okołoporodowego oraz niedotlenienia płodu [10, 93]. Z kolei wyniki metaanalizy uwzględniającej sześć badań randomizowanych nie wykazały, aby elektywne cięcie cesarskie istotnie zmniejszało zachorowalność noworodków przedwcześnie urodzonych w położeniu podłużnym główkowym [46]. Co prawda, dzieci urodzone cięciem cesarskim charakteryzowały się mniejszym ryzykiem wystąpienia RDS (OR = 0,43; 95% CI: 0,18–1,06), ale za to obserwowano u nich wzrost ryzyka wystąpienia niskiego pH ocenianego tuż po porodzie (OR = 10,82; 95% CI: 1,60–73,24) oraz dodatkowo stwierdzono istotny wzrost zachorowalności u matek (OR = 6,44; 95% CI: 1,48–27,89).

Ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy oraz niedotlenienia płodu porody przedwczesne powinny być intensywnie monitorowane kardiotokograficznie. Dodatkowo u kobiet rodzących przedwcześnie, przy braku przeciwwskazań klinicznych, należy rozważyć zastosowanie znieczulenia zewnątrzoponowego, które może skutecznie zmniejszać negatywny wpływ bólu i stresu na przebieg porodu. Po porodzie przedwczesnym ACOG zaleca wykonywanie badań równowagi kwasowo-zasadowej z krwi pępowinowej, zwłaszcza w przypadku ciąż wielopłodowych [2].

Poród przedwczesny, a właściwie zespół porodu przedwczesnego, jest jednostką złożoną, wieloczynnikową. W związku z tym mało jest prawdopodobne szybkie zidentyfikowanie jednego markera wystąpienia porodu przedwczesnego, wspólnego dla wielu różnych patomechanizmów jego powstawania. Wydaje się, że w najbliższej przyszłości należy dążyć do pełnego wyjaśnienia mechanizmów prowadzących do wystąpienia PTB. Szczególnie istotne wydają się badania dotyczące pełnego wyjaśnienia roli czynników endokrynologicznych biorących udział w wyzwalaniu przedwczesnej czynności skurczowej, z uwzględnieniem mechanizmów regulacji aktywności receptorów i modulacji szlaków sygnalizacji, a także wyjaśnienie fizjologicznych i biochemicznych mechanizmów regulujących aktywność mięśnia macicznego, także w kontekście czynników immunologicznych. Wiedza oparta na badaniach podstawowych oraz na genomice i proteomice, wykorzystująca nowe techniki diagnostyczne, bioinżynierię oraz nanotechnologię, dzięki szczegółowemu wyjaśnieniu procesów prowadzących do wystąpienia porodu przedwczesnego, może umożliwić w przyszłości wczesne wyodrębnienie grupy kobiet szczególnie zagrożonych wystąpieniem PTB, wobec której będzie można zastosować skuteczne działania profilaktyczne. Wyjaśnienie mechanizmów przedwczesnej czynności skurczowej macicy prowadzących do porodu przedwczesnego umożliwi także opracowanie nowych leków hamujących czynność skurczową w sposób efektywny oraz bezpieczny dla matki i dziecka. Przykładem są trwające próby zastosowania antagonistów receptora prostaglandynowego (PTGFR) czy inhibitorów fosfodiesterazy (PDE4) do hamowania przedwczesnej czynności skurczowej.

Badania dotyczące problemu porodu przedwczesnego prowadzone są przez liczne zespoły naukowe na świecie. Obecnie dąży się do synchronizacji i koordynacji tych badań w ramach organizacji międzynarodowych, takich jak m.in.: European Preterm Labor Group, March of Dimes, National Institutes of Health, PREBIC czy GAPPS. Umożliwia to pełne wykorzystanie potencjału naukowego wielu ośrodków oraz przyśpiesza uzyskanie (multigenic contribution) i opracowanie standaryzowanych wyników badań prowadzonych w dużych populacjach z uwzględnieniem najnowszych technik. Przykładem mogą być badania międzynarodowe prowadzone pod auspicjami grupy PREBIC z USA w ramach Preterm Birth Genome Project Consortium, dotyczące oceny wpływu matczynych i płodowych czynników genetycznych (genome-wide) o potencjalnym wpływie na wystąpienie porodu przedwczesnego. Wyniki tych badań mogą przyczynić się do podziału niejednorodnej etiologicznie jednostki, jaką jest poród przedwczesny, na podgrupy, w zależności od ściśle określonej przyczyny, a to z kolei umożliwiłoby w przyszłości podjęcie celowanej profilaktyki i leczenia, czyli tzw. terapii skrojonej na miarę.

Piśmiennictwo

1. Abdel-Aleem H., Shaaban O.M., Abdel-Aleem M.A.: Cervical pessary for preventing preterm birth (Review). Cochrane Database Syst. Rev., 2010, 9: CD007873.

2. ACOG Committee on Obstetric Practice: ACOG Committee Opinion No. 348 Umbilical cord blood gas and acid-base analysis. Obstet. Gynecol., 2006, 108: 1319–1322.

3. Anotayanonth S. i wsp.: Betamimetics for inhibiting preterm labor. Cochrane Database Syst. Rev., 2004: CD004352.

4. Arbour N.C. i wsp.: TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat. Genet., 2000, 25: 187–191.

5. Arias F. i wsp.: Maternal placental vasculopathy and infection: two distinct subgroups among patients with preterm labor and preterm ruptured membranes. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, 168: 585–591.

6. Beck S. i wsp.: The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity. Bull. World Health Organ., 2010, 88: 31–38.

7. Behrman R.E., Butler A.S. (red.): Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention. National Academies Press (US), Washington 2007.

8. Berghella V., Baxter J.K., Hendrix N.W.: Cervical assessment by ultrasound for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst. Rev., 2009, 3: CD007235.

9. Berghella V. i wsp.: Fetal fibronectin testing for reducing the risk of preterm birth. Cochrane Database Syst. Rev., 2008, 4: CD006843.

10. Bhutta Z.A. i wsp.: Linkages among reproductive health, maternal health, and perinatal outcomes. Semin. Perinatol., 2010, 34: 434–445.

11. Bittar R.E. i wsp.: Predicting preterm delivery in asymptomatic patients with prior preterm delivery by measurement of cervical length and phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2007, 29: 562–567.

12. Bytautiene E. i wsp.: Induction of premature labor and delivery by allergic reaction and prevention by histamine H1 receptor antagonist. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 191: 1356–1361.

13. Campos G.A., Guerra F.A., Israel E.J.: Angiotensin II induced release of prostaglandins from rat uterus. Arch. Biol. Med. Exp., 1983, 16: 43–49.

14. Chaves J.H. i wsp.: Maternal and neonatal interleukin-1 receptor antagonist genotype and pregnancy outcome in a population with a high rate of pre-term birth. Am. J. Reprod. Immunol., 2008, 60: 312–317.

15. Check J.H. i wsp.: Increased rate of preterm deliveries in untreated women with luteal phase deficiencies. Preliminary report. Gynecol. Obstet. Invest., 1992, 33: 183–184.

16. Combs C.A. i wsp.: Experimental preeclampsia produced by chronic constriction of the lower aorta: validation with longitudinal blood pressure measurements in conscious rhesus monkeys. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, 169: 215–223.

17. Conde-Agudelo A. i wsp.: Transvaginal sonographic cervical length for the prediction of spontaneous preterm birth in twin pregnancies: a systematic review and metaanalysis. Am. J. Obstet. Gynecol., 2010, 203: 128.

18. Conde-Agudelo A., Romero R.: Cervicovaginal fetal fibronectin for the prediction of spontaneous preterm birth in multiple pregnancies: a systematic review and meta-analysis. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2010, 23: 1365–1376.

19. Conde-Agudelo A., Rosas-Bermudez A., Kafury-Goeta A.C.: Birth spacing and risk of adverse perinatal outcomes: a metaanalysis. JAMA, 2006, 295: 1809–1823.

20. Copper R.L. i wsp.: The preterm prediction study: maternal stress is associated with spontaneous preterm birth at less than thirty-five weeks gestation. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 175: 1286–1292.

21. Costeloe K.: EPICure Study Group. EPICure: facts and figures: why preterm labour should be treated. BJOG, 2006, 113, supl. 3: 10–12.

22. Crowther C.A., Han S.: Hospitalisation and bed rest for multiple pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev., 2010: CD000110.

23. Crowther C.A., Hillier J.E., Doyle L.W.: Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev., 2002: CD001060.

24. Czajka R.: Poród przedwczesny. W: Ciąża wysokiego ryzyka, red. G.H. Bręborowicz. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2010.

25. da Fonseca E.B., Bittar R.E., Carvalho M.H.: Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontanues preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double -blind study. Am. J. Obstet. Gynecol., 2003, 188: 419.

26. da Fonseca E.B. i wsp.: Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N. Engl. J. Med., 2007, 357: 462.

27. Daskalakis G. i wsp.: Bacterial vaginosis and group B streptococcal colonization and preterm delivery in a low-risk population. Fetal Diagn. Ther., 2006, 21: 172–176.

28. de Heus R. i wsp.: Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labor: prospective cohort study. BMJ, 2009, 338: b744.

29. de Heus R., Mulder E.J.H., Visser G.H.A.: Management of preterm labor: atosiban or nifedipine? Int. J.Wom. Health, 2010, 2: 137–142.

30. Dodd J.M., Flenady V., Cincotta R.: Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst. Rev., 2006: CD004947.

31. Donati L. i wsp.: Vaginal microbial flora and outcome of pregnancy. Arch. Gynecol. Obstet., 2010, 281: 589–600.

32. Doyle L.W. i wsp.: Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst. Rev., 2009: CD004661.

33. Drakeley A.J., Roberts D., Alfirevic Z.: Cervical stitch (cerclage) for preventing pregnancy loss in women. Cochrane Database Syst. Rev., 2003, 1: CD003253.

34. Edwards R.K., Ferguson R.J., Duff P.: The interleukin-1 beta+3953 single nucleotide polymorphism: cervical protein concentration and preterm delivery risk. Am. J. Reprod. Immunol., 2006, 55: 259–264.

35. Elovitz M.A. i wsp.: Effects of thrombin on myometrial contractions in vitro and in vivo. Am. J. Obstet. Gynecol., 2000, 183: 799–804.

36. Eroglu D. i wsp.: Prediction of Preterm Delivery among Women with Threatened Preterm Labor. Gynecol. Obstet. Invest., 2007, 64: 109–116.

37. Euro-peristat project, z Scpe, Eurocat, Euroneostat. European Perinatal Health Report. (www.europeristat.com), 2008.

38. Facchinetti F. i wsp.: 17 alpha-hydroxy-progesterone effects on cervical proinflammatory agents in women at risk for preterm delivery. Am. J. Perinatol., 2008, 25: 503.

39. Finnström O. i wsp.: Neurosensory outcome and growth at three years in extremely low birthweight infants: follow-up results from the Swedish national prospective study. Acta Paediatr., 1998, 87:1055–1060.

40. Fortunato S.J., Menon R., Lombardi S.J.: Role of tumor necrosis factor-alpha in the premature rupture of membranes and preterm labor pathways. Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 187:1159–1162.

41. Genç M.R. i wsp.: Polymorphism in the interleukin-1 gene complex and spontaneous preterm delivery. Am. J. Obstet. Gynecol., 2002, 187: 157–163.

42. Goldenberg R.L. i wsp.: The Alabama preterm birth project: placental histology in recurrent spontaneous and indicated preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol., 2006, 195: 792–796.

43. Goldenberg R.L. i wsp.: Medical, psychosocial, and behavioral risk factors do not explain the increased risk for low birth weight among black women. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996, 175: 1317–1324.

44. Goldenberg R.L. i wsp.: Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet, 2008, 371: 75–84.

45. Goldenberg R.L., Tamura T.: Prepregnancy weight and pregnancy outcome. JAMA, 1996, 275: 1127–1128.

46. Grant A., Glazener C.M.: Elective caesarean section versus expectant management for delivery of the small baby. Cochrane Database Syst. Rev., 2001: CD000078.

47. Hanke W., Kalinka J.: Środowiskowe i zawodowe czynniki ryzyka porodu przedwczesnego. W: Ciąża wysokiego ryzyka, red. G.H. Bręborowicz. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2010.

48. Hanna N. i wsp.: Gestational age-dependent expression of IL -10 and its receptor in human placental tissues and isolated cytotrophoblasts. J. Immunol., 2000, 164:5721–5728.

49. Härtel C.H. i wsp.: Polymorphisms of genes involved in innate immunity: association with preterm delivery. Mol. Hum. Reprod., 2004, 10: 911–915.

50. Heine R.P. i wsp.: Serial salivary estriol to detect an increased risk of preterm birth. Obstet. Gynecol., 2000, 96: 490–497.

51. Hendler I. i wsp.: The preterm prediction study: association between maternal body mass index (BMI) and spontaneous preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol., 2005, 192: 882–886.

52. Heron M. i wsp.: Annual Summary of Vital Statistics: 2007. Pediatrics, 2010, 125: 4–15.

53. Himmelmann K. i wsp.: The changing panorama of cerebral palsy in Sweden. IX. Prevalence and origin in the birth-year period 1995–1998. Acta Paediatr., 2005, 94: 287–294.

54. Honest H., Forbes C.A., Duree K.H.: Screening to prevent spontaneous preterm birth: systematic revives of accuracy and effectiveness literature with economic modelling. Health Technol. Assess., 2009, 13: 627.

55. Iams J.D. i wsp.: The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Unit Network. N. Engl. J. Med., 1996, 334: 567–572.

56. Janeway C. i wsp.: Innate immunity. W: Immunobiology, red. C. Janeway, P. Travers, M. Walport, M. Schlomchik. Garland Science Publishing, New York 2005.

57. Kalinka J., Bitner A.: Selected cytokine gene polymorphisms and the risk of preterm delivery in the population of Polish women. Ginekol. Pol., 2009, 80: 111–117.

58. Katz M. i wsp.: Uterine and renal renin release after ligation of the uterine arteries in the pregnant rabbit. Am. J. Obstet. Gynecol., 1980, 136: 676–678.

59. Kekki M. i wsp.: Insulin-like growth factor-binding protein-1 in cervical secretion as a predictor of preterm delivery. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2001, 80: 546–551.

60. Kenyon S., Boulvain M., Neilson J.P.: Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database Syst. Rev., 2010: CD001058.

61. Kenyon S. i wsp.: Childhood outcomes after prescription of antibiotics to pregnant women with spontaneous preterm labour: 7-year follow-up of the ORACLE II trial. Lancet, 2008, 372: 1319–1327.

62. Kenyon S.L. i wsp.: Broad-spectrum antibiotics for spontaneous preterm labour: the ORACLE II randomised trial. ORACLE Collaborative Group. Lancet, 2001, 357: 989–994.

63. King J.F. i wsp.: Calcium channel blockers for inhibiting preterm labor. Cochrane Database Syst. Rev., 2003: CD002255.

64. Krawczyk–Wyrwicka I. i wsp.: Koszty intensywnej opieki nad noworodkami przedwcześnie urodzonymi. Przegl. Epidemiol., 2006, 60: 155–162.

65. Kristensen J., Langhoff-Roos J., Kristensen F.B.: Idiopathic preterm deliveries in Denmark. Ugeskr. Laeger., 1996, 158: 5443–5446.

66. Krupa F.G. i wsp.: Predictors of preterm birth. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2006, 94: 5–11.

67. Kyrklund-Blomberg N.B., Granath F., Cnattingius S.: Maternal smoking and causes of very preterm birth. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2006, 84: 572–577.

68. Lalanne C. i wsp.: Contractions of rat uterine smooth muscle induced by acetylcholine and angiotensin II in Ca2+-free medium. Br. J. Pharmacol., 1984, 81: 317–326.

69. Lorenz E. i wsp.: Association between the Asp299Gly polymorphisms in the Toll-like receptor 4 and premature births in the Finnish population. Pediatr. Res., 2002, 52: 373–376.

70. Macones G.A. i wsp.: A polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene-environment interaction in the etiology of spontaneous preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 190: 1504–1508.

71. Manktelow B.N. i wsp.: Antenatal corticosteroids and neonatal outcomes according to gestational age: a cohort study. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed., 2010, 95: F95–F98.

72. Meis P.J. i wsp.: Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N. Engl. J. Med., 2003, 348: 2379.

73. Mesiano S.: Roles of estrogen and progesterone in human parturition. Front. Horm. Res., 2001, 27: 86–104.

74. Morken N.H. i wsp.: Preterm birth in Sweden 1973–2001: rate, subgroups, and effect of changing patterns in multiple births, maternal age, and smoking. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2005, 84: 558–565.

75. Mozurkewich E.L. i wsp.: Working conditions and adverse pregnancy outcome: a meta-analysis. Obstet. Gynecol., 2000, 95: 623–635.

76. Murtha A.P. i wsp.: Association of maternal IL-1 receptor antagonist intron 2 gene polymorphism and preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol., 2006, 195: 1249–1253.

77. Myerson D. i wsp.: The pathogenesis of villitis of unknown etiology: analysis with a new conjoint immunohistochemistry-in situ hybridization procedure to identify specific maternal and fetal cells. Pediatr. Dev. Pathol., 2006, 9: 257–265.

78. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health: Antenatal care. Routine care for the healthy pregnant woman. National Institute for Clinical Excellence – NICE. London 2003.

79. Norman J.E. i wsp.: Progesterone for prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomized, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet, 2009, 373: 2034.

80. Nukui T. i wsp.: Maternal/newborn GSTT1 null genotype contributes to risk of preterm, low birthweight infants. Pharmacogenetics, 2004, 14: 569–576.

81. Osman N.B. i wsp.: Maternal and fetal characteristics in an obstetric cohort in Mozambique. Afr. J. Reprod. Health, 2000, 4: 110–119.

82. Osmers R.G. i wsp.: Biochemical events in cervical ripening dilatation during pregnancy and parturition. J. Obstet. Gynaecol., 1995, 21: 185–194.

83. Owen J. i wsp.: National Institute of Child Health and Human Development, Maternal-Fetal Medicine Units Network. Mid -trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth. JAMA, 2001, 286: 1340–1348.

84. Papatsonis D. i wsp.: Oxytocin receptor antagonist for inhibiting preterm labor. Cochrane Database Syst. Rev., 2005: CD004452.

85. Paternoster D.M. i wsp.: Cervical phIGFBP-1 in the evaluation of the risk of preterm delivery. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2007, 86: 151–155.

86. Pawlaczyk M., Słomko Z.: Bakteryjna waginoza. W: Profilaktyka w położnictwie, ginekologii i neonatologii, red. Z. Słomko, K. Drews, T. Niemiec. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne, Poznań 2005.

87. Phibbs C.S. i wsp.: Level and volume of neonatal intensive care and mortality in very-low-birth-weight infants. N. Engl. J. Med., 2007, 356: 2165–2175.

88. Pociot F. i wsp.: A TaqI polymorphism in the human interleukin-1 beta (IL-1 beta) gene correlates with IL-1 beta secretion in vitro. Eur. J. Clin. Invest., 1992, 22: 396–402.

89. Poisner A.M. i wsp.: The human placental renin-angiotensin system. Front. Neuroendocrinol., 1998, 19: 232–252.

90. Porter T.F. i wsp.: The risk of preterm birth across generations. Obstet. Gynecol., 1997, 90: 63–67.

91. Preis K., Świątkowska–Freund M.: Poród przedwczesny ze wskazań medycznych – jatrogenny poród przedwczesny. W: Poród przedwczesny, red. G.H. Bręborowicz, T. Paszkowski. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2006.

92. Puri C.P. i wsp.: Effects of progesterone antagonist ZK 98.299 on early pregnancy and foetal outcome in bonnet monkeys. Contraception, 1990, 41: 197–205.

93. Robilio P.A. i wsp.: Vaginal vs. cesarean delivery for preterm breech presentation of singleton infants in California: a population-based study. J. Reprod. Med., 2007, 52: 473–479.

94. Rocznik Demograficzny. Zakład Wydawnictw Statystycznych. Warszawa 2010.

95. Romero R. i wsp.: Infection and labor. III. Interleukin-1: a signal for the onset of parturition. Am. J. Obstet. Gynecol., 1989, 160: 1117–11123.

96. Romero R. i wsp.: Interleukin-1 stimulates prostaglandin biosynthesis by human amnion. Prostaglandins, 1989, 37: 13–22.

97. Romero R. i wsp.: The preterm parturition syndrome. BJOG, 2006, supl. 3: 17–42.

98. Romero R.i wsp.: Allergy-induced preterm labor after the ingestion of shellfish. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2010, 23: 351–359.

99. Romero R., Mazor M., Tartakovsky B.: Systemic administration of interleukin-1 induces preterm parturition in mice. Am. J. Obstet. Gynecol., 1991, 165: 969–971.

100. Romero R. i wsp.: Infection in the pathogenesis of preterm labor. Semin. Perinatol., 1988, 12: 262–279.

101. Romero R. i wsp.: Infection and labor. V. Prevalence, microbiology, and clinical significance of intraamniotic infection in women with preterm labor and intact membranes. Am. J. Obstet. Gynecol., 1989, 161: 817–824.

102. Romero R., Tartakovsky B.: The natural interleukin-1 receptor antagonist prevents interleukin-1-induced preterm delivery in mice. Am. J. Obstet. Gynecol., 1992, 167: 1041–1045.

103. Rouse D.J. i wsp.: A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins. N. Engl. J. Med., 2007, 357: 454.

104. Rudolph M.I. i wsp.: Mast cells mediators evoke contractility and potentiate each other in mouse uterine horns. Gen. Pharmacol., 1992, 23: 833–836.

105. Saigal S., Doyle L.W.: An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. Lancet, 2008, 371: 261–269.

106. Seri I., Evans J.: Limits of viability: definition of the gray zone. J. Perinatol., 2008, 28, supl. 1: S4–S8.

107. Shingai Y. i wsp.: Severe allergy in a pregnant woman after vaginal examination with a latex glove. Gynecol. Obstet. Invest., 2002, 54: 183–184.

108. Smith L.K. i wsp.: Socioeconomic inequalities in very preterm birth rates. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed., 2007, 92: F11–F14.

109. Sodowski K., Rozmus-Warcholińska W., Conta W.: Przedwczesne pęknięcie błon płodowych – PROM. W: Poród przedwczesny, red. G.H Bręborowicz, T. Paszkowski. Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2006.

110. Sosa C. i wsp.: Bed rest in singleton pregnancies for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst. Rev., 2004: CD003581.

111. Stagnaro-Green A.: Maternal thyroid disease and preterm delivery. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94: 21–25.

112. Su L.L., Samuel M., Chong Y.S. : Progestational agents for treating threatened or established preterm labour. (Protocol). Cochrane Database Syst. Rev., 2007, 4: CD006770.

113. Szczapa J., Wojsyk–Banaszak I.: Neonatologia.W: Pediatria, red. A. Dobrzańska, J. Ryżko. Urban & Partner, Wrocław 2005.

114. Takimoto H. i wsp.: Increase in low-birth-weight infants in Japan and associated risk factors, 1980–2000. J. Obstet. Gynaecol. Res., 2005, 31: 314–322.

115. Tan T.C., Devendra K., Tan L.K.: Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a systematic review. Singapore Med. J., 2006, 47: 361–366.

116. Ting H.S., Chin P.S., Yeo G.S.: Comparison of bedside test kits for prediction of preterm delivery: phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 (pIGFBP-1) test and fetal fibronectin test. Ann. Acad. Med. Singapore, 2007, 36: 399–402.

117. Tracy S.K. i wsp.: Spontaneous preterm birth of liveborn infants in women at low risk in Australia over 10 years: a population-based study. BJOG, 2007, 114: 731–735.

118. Tucker J., McGuire W.: Epidemiology of preterm birth. BMJ, 2004, 329: 675–678.

119. Van den Broek N.R. i wsp.: The APPLe study: a randomized, community-based, placebo-controlled trial of azithromycin for the prevention of preterm birth, with meta-analysis. PLoS. Med., 2009, 6: e1000191.

120. Yuan W., Chen L., Bernal A.L.: Is elevated maternal serum alpha-fetoprotein in the second trimester of pregnancy associated with increased preterm birth risk? A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2009, 145: 57–64.