© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Wydawca: Jolanta Jedlińska

Redaktor prowadzący: Anna Klocek, Agnieszka Janowska

Redaktor merytoryczny: Magdalena Pluta

Producent: Magdalena Preder

Korekta: Barbara Staśkiewicz

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Ilustracje na okładce: Agencja fotograficzna Shutterstock

Wydawca dziękuje Europejskiej Fundacji Osteoporozy i Chorób Mięśniowo-Szkieletowych za pomoc przy wydaniu publikacji.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2015 r., (wyd. I)

Warszawa 2021

ISBN 978-83-200-6264-9

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

Spis treści

Słowo wstępne

1. Osteoporoza pierwotna – Janusz E. Badurski, Nonna A. Nowak

1.1. Istota, definicje, kryteria diagnostyczne

1.2. Czynniki i mechanizmy przebudowy kości wpływające na rosnące z wiekiem ryzyko złamania

1.3. Skutki ogólnoustrojowe przechodzenia bodźców drogą Wnt/β-katenina lub poprzez aktywację PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors – receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów)

2. Kość jako aktywny organ człowieka – Magdalena Walicka, Edward Franek

2.1. Przebudowa tkanki kostnej

2.2. Rola kości w utrzymywaniu homeostazy wapniowo-fosforanowo-magnezowej

2.3. Rola kości w utrzymywaniu równowagi kwasowo-zasadowej

2.4. Funkcje endokrynne kości

2.5. Manifestacja kostna chorób ogólnoustrojowych

2.6. Podsumowanie

3. Osteoporoza u mężczyzn – Waldemar Misiorowski

3.1. Etiologia

3.2. Rozpoznawanie i leczenie

3.3. Mniej zarejestrowanych leków dla mężczyzn niż dla kobiet

4. Diagnostyka osteoporozy – Edward Czerwiński, Weronika Wielanowska, Przemysław Borowy

4.1. Badanie gęstości mineralnej kości (bone mineral density, BMD)

4.2. Ocena ryzyka złamania metodą FRAX

4.3. Nowe zastosowania badania DXA

4.4. Densytometria obwodowa

4.5. Ilościowa ultrasonografia (quantitative ultrasonography, QUS)

4.6. Tomografia komputerowa (computed tomography, CT)

4.7. Badanie radiologiczne w diagnostyce złamań kręgosłupa

5. Cukrzyca typu 2 – wpływ na masę kostną i złamania – Magdalena Walicka, Edward Franek

5.1. Wpływ hiperglikemii na jakość tkanki kostnej

5.2. Hormony inkretynowe

5.3. Wpływ tkanki tłuszczowej na metabolizm kostny

5.4. Masa kostna w cukrzycy typu 2

5.5. Wpływ leków stosowanych w terapii cukrzycy typu 2 na metabolizm kostny i ryzyko złamania

5.6. Ryzyko złamania w cukrzycy typu 2

5.7. Podsumowanie

6. Ryzyko złamań związane z przewlekłym podawaniem glikokortykosteroidów – Piotr Głuszko

6.1. Patomechanizm złamań

6.2. Ryzyko złamań w przebiegu przewlekłej steroidoterapii

6.3. Postępowanie prewencyjne i leczenie osteoporozy wtórnej

6.4. Farmakoterapia GIO

7. Złamania kości w przewlekłej chorobie nerek – Andrzej Więcek, Teresa Nieszporek

8. Choroba nowotworowa kości – Waldemar Misiorowski

8.1. Patofizjologia choroby nowotworowej kości

8.2. Diagnostyka niskiej masy kostnej u chorych na raka

8.3. Identyfikacja przerzutów do kości

8.4. Choroba nowotworowa a ryzyko złamań

8.5. Leczenie ablacyjne a ryzyko złamań

8.6. Rak piersi

8.7. Rak gruczołu krokowego

8.8. Nowotwory układu hemopoetycznego

8.9. Podsumowanie

9. Problem złamań osteoporotycznych – Edward Czerwiński, Piotr Rozpondek, Marek Synder, Jarosław Amarowicz, Małgorzata Berwecka

9.1. Epidemiologia złamań

9.2. Jakość życia po złamaniu osteoporotycznym

9.3. Ortogeriatria

9.4. Zapobieganie wtórnym złamaniom

10. Suplementacja wapnia i witaminy D w zapobieganiu złamaniom osteoporotycznym u osób starszych: korzyści i kontrowersje – Ewa Marcinowska-Suchowierska

10.1. Skuteczność terapeutyczna wapnia w zapobieganiu złamaniom

10.2. Suplementacja wapnia – kontrowersje

10.3. Skuteczność terapeutyczna witaminy D oraz witaminy D łącznie z wapniem w zapobieganiu złamaniom

10.4. Suplementacja wapnia i witaminy D w zmniejszeniu ryzyka złamań i upadków w populacji osób starszych i u indywidualnego pacjenta – spojrzenie kliniczne, wytyczne

10.5. Suplementacja witaminy D w populacji zdrowej

10.6. Leczenie/suplementacja niedoborów witaminy D u indywidualnych pacjentów

11. Leczenie farmakologiczne osteoporozy – Ewa Marcinowska-Suchowierska

11.1. Podstawowe dane

11.2. Leki antyresorpcyjne

11.3. Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego

11.4. Bisfosfoniany (BS)

11.5. Denosumab (DEN)

11.6. Leki anaboliczne i anaboliczno-przeciwresorpcyjne

11.7. Leczenie farmakologiczne skojarzone i sekwencyjne

11.8. Zasady wyboru terapii i zalecenia w osteoporozie

12. Leczenie farmakologiczne osteoporozy – działania niepożądane leków, powikłania – Ewa Marcinowska-Suchowierska

12.1. Bisfosfoniany (BS)

12.2. Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego (selective estrogen receptor modulators, SERM)

12.3. Denosumab (DEN)

12.4. Parathormon – PTH (1–34)

12.5. Ranelinian strontu (RS)

13. Upadki jako przyczyna złamań i zwiększonej śmiertelności – Anna Skalska, Małgorzata Fedyk-Łukasik

13.1. Upadki

13.2. Przyczyny upadków

13.3. Skutki upadków

13.4. Złamania jako przyczyna zwiększonej śmiertelności

13.5. Inne urazy związane z upadkami

13.6. Lęk przed upadkiem i zespół poupadkowy

13.7. Jakość życia po upadku

13.8. Zapobieganie upadkom

14. Sarkopenia – patogeneza, diagnostyka i leczenie – Edward Czerwiński, Małgorzata Berwecka, Kamila Boczoń

14.1. Definicja sarkopenii

14.2. Epidemiologia

14.3. Objawy

14.4. Budowa i zarys fizjologii mięśnia

14.5. Patofizjologia sarkopenii

14.6. Diagnostyka sarkopenii

14.7. Leczenie

15. Sarkopenia a osteoporoza – Małgorzata Berwecka, Kamila Boczoń, Edward Czerwiński

15.1. Historia definicji

15.2. Starość czy choroba?

15.3. Czynniki wpływające na rozwój osteoporozy i sarkopenii

15.4. Podsumowanie

16. Nordic walking w zapobieganiu upadkom – Józef Opara

16.1. Rola aktywności fizycznej w zapobieganiu upadkom

16.2. Rola nordic walking

16.3. Podsumowanie

17. System Zapobiegania Złamaniom na świecie i w Polsce – Jarosław Amarowicz, Edward Czerwiński

17.1. System Zapobiegania Złamaniom – Fracture Liaison Services (FLS)

17.2. Wprowadzenie Systemu Zapobiegania Złamaniom w Polsce

Autorzy

mgr Jarosław Amarowicz

Zakład Chorób Kości i Stawów

WNZ, Coll. Med. Uniwersytet Jagielloński

prof. dr hab. med. Janusz E. Badurski

ClinicMed Centrum Chorób Kostno-Stawowych i Kręgosłupa w Białymstoku

mgr Małgorzata Berwecka

Zakład Chorób Kości i Stawów

WNZ, Coll. Med. Uniwersytet Jagielloński

mgr Kamila Boczoń

Zakład Chorób Kości i Stawów

WNZ, Coll. Med. Uniwersytet Jagielloński

lek. med. Przemysław Borowy

Krakowskie Centrum Medyczne

prof. dr hab. med. Edward Czerwiński

Zakład Chorób Kości i Stawów

WNZ, Coll. Med. Uniwersytet Jagielloński

Krakowskie Centrum Medyczne

dr med. Małgorzata Fedyk-Łukasik

Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii

Coll. Med. Uniwersytet Jagielloński

prof. dr hab. med. Edward Franek

Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii

Centralny Szpital Kliniczny MSW w Warszawie

Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka

Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie

prof. dr hab. med. Piotr Głuszko

Klinika i Poliklinika Reumatologii

Instytut Reumatologii w Warszawie

Krakowska Akademia im. A. Frycza-Modrzewskiego

prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska

Klinika Medycyny Rodzinnej, Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych Kości

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

dr med. Waldemar Misiorowski

Klinika Endokrynologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

dr hab. med. Teresa Nieszporek

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

lek. med. Nonna A. Nowak

ClinicMed Centrum Chorób Kostno-Stawowych i Kręgosłupa w Białymstoku

prof. n. k. f., dr hab. med. Józef Opara

Akademia Wychowania Fizycznego im. Jerzego Kukuczki w Katowicach

„Repty” Górnośląskie Centrum Rehabilitacji w Tarnowskich Górach

dr med. Piotr Rozpondek

Krakowskie Centrum Medyczne

dr hab. med. Anna Skalska

Katedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii

Coll. Med. Uniwersytet Jagielloński

prof. dr hab. med. Marek Synder

Klinika Ortopedii i Ortopedii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr med. Magdalena Walicka

Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii

Centralny Szpital Kliniczny MSW w Warszawie

lek. med. Weronika Wielanowska

Krakowskie Centrum Medyczne

prof. dr hab. med. Andrzej Więcek

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Słowo wstępne

W ostatnich latach nastąpił ogromny postęp wiedzy z zakresu biologii kości, mięśni i innych narządów związanych z powstawaniem osteoporozy prowadzącej do złamań. W zapomnienie idzie już kość rozumiana jako tkanka podporowa i osteoporoza jako jej schorzenie. Tradycyjny bowiem podział organizmu na: narząd ruchu, narządy wydzielania wewnętrznego, układ pokarmowy i centralny system nerwowy jest już dalece niewystarczający, gdyż każdy z tych narządów jest również organem wydzielania wewnętrznego.

Osteocyt uznawany przez długie lata za „zamurowany osteoblast” staje się wielkim komunikatorem sterującym nie tylko przebudową kości, lecz także gospodarką energetyczną ustroju. Produkowana przez niego osteokalcyna nie jest jedynie białkiem strukturalnym kości, ale cytokiną o działaniu hormonalnym na trzustkę, mięsień i tkankę tłuszczową. Atrybutem mięśnia już nie jest wyłącznie skurcz, ale endokrynne oddziaływanie na kość i inne narządy, włączając mózg. Te interakcje uwzględnione są w rozdziałach o cukrzycy i chorobach nerek w aspekcie złamań osteoporotycznych.

Niewątpliwie nowością w książce są opracowania poświęcone sarkopenii, począwszy od jej patogenezy aż do próby odpowiedzi na pytanie, czy sarkopenia i osteoporoza to jedna choroba, czy dwie odrębne, i czy są to schorzenia, czy wynik starzenia się organizmu.

W monografii szczegółowo omówiono aktualne zalecenia z zakresu suplementacji witaminy D i wapnia, a także farmakoterapię osteoporozy włącznie z lekami najnowszej generacji. Nie zabrakło również rozdziału o upadkach będących przyczyną złamań i zwiększonej śmiertelności.

Składam serdeczne podziękowania Autorom za przygotowanie znakomitych rozdziałów i doskonałą współpracę w trakcie tworzenia monografii.

Prof. dr hab. med. E. Czerwiński

1. Osteoporoza pierwotna Janusz E. Badurski, Nonna A. Nowak

1.1. Istota, definicje, kryteria diagnostyczne

W przeciwieństwie do osteoporoz wtórnych, gdzie określona patologia wpływa degradująco na liczbę i jakość kości, osteoporoza pierwotna (OP) jest wynikiem procesu starzenia się tkanek i dodatkowego oddziaływania klinicznych czynników zwiększających ryzyko złamań (clinical risk factor, CRF). Wspólną cechą wszystkich osteoporoz jest zaburzenie przebudowy kości – nadmiar resorpcji i deficyt tworzenia, prowadzący do utraty masy/gęstości obniżającej jej wytrzymałość mechaniczną. Zwiększa to ryzyko złamania pod wpływem nieadekwatnego do skutku urazu („złamanie osteoporotyczne”, „złamanie niskoenergetyczne”), najczęściej porównywanego do upadku z pozycji stojącej. Po okresie wzrostu szkieletu do około 30. roku życia, po 20-letnim okresie jego konsolidacji, rozpoczyna się inwolucyjny proces osteopenizujący, najszybszy u kobiet po menopauzie i trwający do końca życia. Tempo tego procesu różni się znacznie u różnych ludzi. Warunkują to: obciążenie genetyczne, cechy konstytucjonalne ciała, styl życia, w tym głównie aktywność fizyczna, przebyte choroby, składające się na CRF. Tak jak w przypadku wszystkich procesów/chorób towarzyszących starzeniu się, ustalenie jednakowego dla wszystkich progu rozpoznania osteoporozy nie jest możliwe. Stąd stałe usiłowania znalezienia kryteriów, jakimi można by kierować się w codziennej praktyce, aby określić próg uzasadnionej i racjonalnej interwencji leczniczej, czyli zdecydować: kogo leczyć? co diagnozujemy, a co leczymy?

Osteoporoza (zrzeszotnienie) utożsamiana jest od dawna ze starczym zanikiem kości, gdzie jest „mało kości w kości”, jednak prawidłowo zmineralizowanej, dla odróżnienia jej od osteomalacji [1]. Konsensus Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) w 1994 r. umożliwił uwzględnienie kryteriów histologicznych, densytometrycznych i klinicznych w definicji osteoporozy pierwotnej jako „układowej choroby szkieletu, charakteryzującej się niską masą kości, upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej i w konsekwencji – zwiększoną łamliwością i podatnością na złamania”.

Tę niską masę kości arbitralnie określono, zgodnie z wymogami statystyki medycznej, pierwotnie na 2, później na 2,5 odchylenia standardowego (standard deviation, SD) od normy gęstości mineralnej kości (bone mass density, BMD), gdzie wartości prawidłowe wahały się w zakresie 1 SD (wskaźnik T w przedziale od +1,0 do –1,0) od średniej, szczytowej BMD młodych zdrowych kobiet w wieku 29 lat, osteopenią zaś nazwano wartości wskaźnika T od –1,0 do –2,5; wartości niższe od –2,5 były utożsamiane z rozpoznaniem osteoporozy, a BMD o wskaźniku T mniejszym od –2,5 z obecnością złamań definiowano jako osteoporozę zaawansowaną. W tym samym Raporcie Technicznym WHO przyznano, że próg rozpoznania OP jest inny niż próg leczenia, nie podając jednak metod oceny tego progu, w tym czasie bowiem jeszcze nie istniało takie narzędzie [2].

Badania, przy jakiej masie kostnej występują złamania, wskazały na liczebną ich przewagę u osób z BMD wyższym od progu „densytometrycznej osteoporozy” wskaźnika T –2,5 mierzonego w bliższym końcu kości udowej, czyli u osób niespełniających kryterium rozpoznania OP według WHO [3–5]. Istotą osteoporozy jest rosnące z wiekiem ryzyko złamania, a sam pomiar BMD o wskaźniku T –2,5 nie wystarcza do jego zdiagnozowania, składają się na nie również inne, niezależne od BMD czynniki.

Panel ekspertów Narodowych Instytutów Zdrowia w USA (National Institutes of Health, NIH) w 2000 r., po analizie 2449 pozycji literaturowych opublikowanych pomiędzy 1995 i 1999 r. oraz po otwartej konsultacji z 666 specjalistami, doszedł do wniosku, że „osteoporoza jest chorobą szkieletu charakteryzującą się obniżoną wytrzymałością kości, co zwiększa ryzyko złamania”, przyznając, że o wytrzymałości kości decyduje zarówno masa kostna, jak i jej jakość, lecz już bez uzależniania rozpoznania osteoporozy od jakiegokolwiek progu densytometrycznego [6]. Koniecznością stała się potrzeba opracowania narzędzia umożliwiającego kompilację znanych i potwierdzonych czynników wpływających negatywnie na wytrzymałość kości, aby odpowiedzieć na postawione pytanie: kogo leczyć? [7].

Metaanaliza 12 badań dotyczących epidemiologii złamań pozwoliła na identyfikację szeregu czynników niezależnych od BMD i samodzielnie wystarczających do zwiększenia ryzyka złamań (CRF) [8, 9]. Poza zaawansowanym wiekiem i niską masą kostną okazały się nimi: przebyte złamanie osteoporotyczne [10], złamanie biodra u rodziców (wskaźnik obciążenia genetycznego) [11], leczenie glikokortykosteroidami [12], reumatoidalne zapalenie stawów [13], palenie tytoniu [14], nadużywanie alkoholu [15] i niski wskaźnik masy ciała (body mass index, BMI) [16].

Tak powstał FRAX® (Fracture Risk Assessment Tool), narzędzie rekomendowane przez WHO do codziennej praktyki, służące jako algorytm postępowania lekarskiego ułatwiający decyzję o potrzebie leczenia [9]. Jest on programem internetowym przewidującym indywidualne, bezwzględne ryzyko złamania w perspektywie najbliższych 10 lat (RB-10) w wersjach tabelarycznych i komputerowych, bazujących albo na BMD, albo na BMI. Ocenia ryzyko złamania albo biodra (RB-10 biodra), albo łącznie głównych lokalizacji złamań osteoporotycznych, tzn. biodra, kości promieniowej, kręgu i kości ramiennej (RB-10 głównych). Zgodnie z intencją WHO zarówno wersja tabelaryczna, jak i FRAX oparty na BMI umożliwiają zastosowanie tego narzędzia w każdym gabinecie lekarskim w podstawowej opiece zdrowotnej. Wymagają jedynie zebrania wywiadu uwzględniającego kliniczne czynniki ryzyka złamań (CRF) oraz pomiar masy ciała i wzrostu (a zatem obliczenia BMI). FRAX jest zalecanym sposobem postępowania w praktyce pierwszego kontaktu [8, 9, 17–19]. Wyniki badań przeprowadzonych w regionie białostockim wykazały dużą zgodność obydwu sposobów oceny ryzyka złamania (tj. FRAX®BMI i FRAX®BMD), z wyjątkiem 9. dekady życia, kiedy to FRAX oparty na BMD wykazuje większą wartość prognostyczną [20, 21].

Kryterium „rozpoznania osteoporozy” budziło zrozumiałe kontrowersje: czy (arbitralne) BMD o wskaźniku T –2,5, czy (będące istotą OP) przebyte złamanie osteoporotyczne, czy (uwzględniające wszystkie, znane CRF) ponadpopulacyjne RB-10 wg FRAX? To skłoniło National Bone Health Alliance do zaproponowania kryterium diagnozującego osteoporozę u osób:

- ze złamaniem bliższego końca kości udowej niskoenergetycznym (właściwie ocenionym) niezależnie od BMD;

- z BMD o wskaźniku T –2,5 w biodrze lub w L2–L4 kręgosłupa;

- z osteopenią stwierdzoną na podstawie BMD, które doznały złamania niskoenergetycznego: kręgosłupa, bliższego końca kości ramiennej, miednicy lub, w niektórych przypadkach, dalszego końca kości promieniowej;

- z RB-10 biodra powyżej 3% lub RB-10 głównych lokalizacji powyżej 20%, znajdując je w USA uzasadnionymi [22].

1.2. Czynniki i mechanizmy przebudowy kości wpływające na rosnące z wiekiem ryzyko złamania

Odporność mechaniczną kości warunkują głównie jej masa i struktura, tempo przebudowy – resorpcji i odbudowy oraz właściwości materiału, czyli jakość tkanki kostnej. Wytrzymałość kości rośnie w miarę adaptacji szkieletu do obciążenia. Cała kość przyjmuje wtedy optymalny kształt/geometrię, które pozwalają najskuteczniej, bez nadmiernego wzrostu masy kostnej i bez zbędnych kosztów metabolicznych, podołać stresom mechanicznym. Zgodnie z prawem Wolffa: „Kość dostosowuje swoją strukturę tak, aby móc jak najlepiej spełniać swoje funkcje mechaniczne, zmienia swoją masę i budowę tam, gdzie zmuszona jest przenosić największe obciążenie” [23, 24]. Podobnie reagują struktury stawów, dostosowując kształt/geometrię powierzchni stawowych i grubość chrząstki do rutynowego obciążenia. Odpowiedzią kości na obciążenie są rozmiary, zbita struktura i grubość warstwy korowej, przy mniejszym udziale kości beleczkowej, ale za to ta ostatnia, dzięki swojej pięciokrotnie większej powierzchni, głównie uczestniczy w metabolizmie. Utkanie beleczkowe swoimi elementami pionowymi przenosi wektory obciążeń, a poprzeczne służą im za podporę. Przy malejącym z wiekiem obciążeniu te pionowe, najdłużej mechanicznie stymulowane pionową sylwetką i przyciąganiem ziemskim, najdłużej zachowują objętość, te poziome zaś, podporowe, mniej obciążane, ulegają w pierwszym rzędzie resorpcji. Wskazuje to na rangę aktywności fizycznej w kondycji kości. Wywiera ona wpływ poprzez aparat mięśniowo-więzadłowy i stymuluje przebudowę kości [25]. Przekazanie bodźca mechanicznego na reakcję komórkową, modyfikującą metabolizm kości, odbywa się w osteocytach, skąd wypływają sygnały biologiczne do osteoblastogenezy i tworzenia kości oraz do osteoklastogenezy i jej resorpcji. Czynniki uczestniczące w przebudowie kości są źródłem pomysłów na farmakologiczne i niefarmakologiczne sposoby opóźnienia procesów inwolucyjnych kośćca.

Przebudowa tkanki kostnej [26] rozpoczyna się od osteoklastogenezy i resorpcji kości (ryc. 1.1A), która trwa około 3 tygodni, następnie rekrutacji i aktywności kościotwórczej osteoblastów (OB) trwającej ponad 3 miesiące (ryc. 1.1B). Te z kolei wypełniają zresorbowany ubytek kolagenem i same ulegają zanurzeniu w nowo wyprodukowanej macierzy, przybierając postać i cechy osteocytów (OCY). Tworzą tam gęstą sieć, łącząc się wypustkami/kanalikami z komórkami wyściełającymi powierzchnię kości, również pochodnymi osteoblastów (ryc. 1.1C). Cały cykl obejmuje resorpcję, rekrutację osteoblastów, sekrecję kolagenu, jego mineralizację i fazę spoczynkową (ryc. 1.1D).

Uwalniane do zresorbowanej przez osteoklasty macierzy kostnej czynniki wzrostowe: IGF-1 (insulin-like growth factor-1 – insulinopodobny czynnik wzrostu 1), TGF-β (transforming growth factor beta – transformujący czynnik wzrostu beta), są sygnałem dla komórek macierzystych zrębu (KMZ) do różnicowania w kierunku osteoblastogenezy. OB/OCY i OK (osteoklasty) wywodzą się z dwóch różnych linii komórek szpiku. Osteoblasty pochodzą z mezenchymalnych komórek macierzystych zrębu, podobnie jak chondrocyty, adipocyty i miocyty (ryc. 1.2).

Osteoblasty syntezują składniki osteoidu, istoty międzykomórkowej kości: kolagenu typu I i proteoglikanów, białka regulującego mineralizację osteoidu – osteonektynę i osteokalcynę, ale i kolagenazę niezbędną do degradacji kolagenu typu I kości w trakcie resorpcji oraz prostaglandyny PGE_2. Wydzielają również białko osteoprotegerynę (OPG), które łącząc się z błonową lub rozpuszczalną glikoproteiną RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand – ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κ B), uniemożliwia kontakt tej ostatniej z receptorem RANK na powierzchni komórek linii rozwojowej OK i hamuje w ten sposób resorpcję kości. OPG wpływa na stabilizację mineralną osteoidu, uczestnicząc w modelowaniu kości, hamuje również mineralizację naczyń krwionośnych. OB produkują ponadto czynniki wzrostowe (TGF-β, IGF-α) i białka morfogenetyczne kości (bone morphogenetic protein, BMP) oraz białka transportowe.

A

B

C

D
Rycina 1.1. Osteoklastyczna resorpcja kości z osteoblastyczną jej odbudową (A i B); tworzenie sieci osteocytów i obraz przebudowy kości (C i D).

Oprócz RANKL na powierzchniach błony i jąder komórkowych OB mają receptory dla szerokiego spektrum steroidów i hormonów peptydowych, czynników wzrostowych i cytokin: witaminy D, estradiolu, testosteronu, T3/T4, PTH (parathormon), insuliny, leptyny, TSH, TGF-β, IGF, BMP, interleukiny, interferonu, TNF (tumor necrosis factor – czynnik martwicy nowotworu) i serotoniny. Tej ogromnej zdolności receptorowej do odbioru sygnałów biologicznych parakrynnych i systemowych oraz możliwościom wydzielniczym OB zawdzięczają swoją rolę w przebudowie kości – tworzeniu oraz sterowaniu resorpcją poprzez wpływ na dojrzewanie i aktywność osteoklastów (ryc. 1.3).

OCY dzięki połączeniu sieciowemu umożliwiają przekazywanie i wymianę bodźców mechanicznych, sygnałów biologicznych, substancji odżywczych i metabolitów, jako że pozostała zmineralizowana istota międzykomórkowa jest nieprzepuszczalna. Taki łańcuch połączonych osteocytów z pobliża naczyń krwionośnych do tych głębiej leżących w kości zawiera około 15 komórek. OCY okazały się metabolicznie bardzo aktywne. Ponieważ są komórkami mechanosensorycznymi, uczestniczą w „mechanostacie”, przenosząc sygnały: obciążenie → odkształcenie → przepływ płynu → reakcja. Przepływ płynu, naśladując działanie hamulca hydraulicznego przenoszącego ciśnienie, powoduje wyrzut z OCY PGE_2 i tlenku azotu (NO). Jest to bodźcem do proliferacji osteoblastów i osteoprogenitorów, hamowania „przyciągania” osteoklastów oraz hamowania apoptozy osteocytów, wydłużając ich witalność. Przeciwne zjawiska wywołuje bezruch – hamuje osteoblastogenezę, wzmaga apoptozę osteocytów i przyciąga osteoklasty. Skutki bezruchu są jednym z najciekawszych odkryć ostatnich lat. Aktywacja bezruchem genu SOST w OCY zapoczątkowuje syntezę sklerostyny, białka sygnałowego, które, łącząc się z receptorem kłębkowym i koreceptorem LPR5/6 komórek macierzystych zrębu (KMZ), uniemożliwia kontakt z nim białka sygnałowego Wnt (Wingless – „bezskrzydły”). A taka właśnie reakcja receptorowa w zasadniczy i fizjologiczny („kanoniczny”) sposób ukierunkowuje KMZ na osteocytogenezę. Przy braku kontaktu Wnt z receptorem kłębkowym KMZ ukierunkowują się na adipogenezę, towarzyszącą starzeniu się tkanek.

Rycina 1.2. Różnicowanie się komórek macierzystych zrębu (KMZ) w kierunku osteoblastów i osteocytów, chondrocytów, adipocytów i miocytów.

RUNX2 (runt-related transcription factor 2) – jeden z podstawowych czynników transkrypcyjnych.

Drogi przewodzenia sygnałów biologicznych [27] dają wyobrażenie o mnogości aktywatorów i inhibitorów każdego etapu rozwoju komórek kostnych. Te „ścieżki sygnałowe” tworzą i nadają im nazwę, jak ścieżka BMP, TGF-β, Wnt, Hedgehog (jeż), PTH, IGF-1, FGF (fibroblast growth factor – czynnik wzrostu fibroblastów), czy system ścieżek Notch. Mają one swoje swoiste receptory w błonie komórkowej, a w przypadku osteoblastogenezy – w KMZ. Po połączeniu któregoś z powyższych ligandów z receptorem następuje reakcja wewnątrzplazmatyczna, czyli gromadzenie „pośrednika”, który przekazuje sygnał do jądra i aktywuje czynnik transkrypcyjny RUNX2. Ten zaś reguluje ekspresję genów specyficznych dla osteoblastów: fosfatazy zasadowej, kolagenu typu I, sialoproteiny kostnej, osteopontyny i osteokalcyny.

Rycina 1.3. Schemat uzależnienia osteoklastogenezy i resorpcji kości od aktywności osteoblastów. Pod wpływem wielu cząstek/sygnałów biologicznych wydzielają albo RANKL, albo osteoprotegerynę (OPG). RANKL łączy się z receptorem RANK na wielu etapach, pobudzając osteoklastogenezę. Osteoporoza pierwotna neutralizuje/dezaktywuje RANKL, nie dopuszczając do połączenia się go z RANK [za 26].

RANK (receptor activator of nuclear factor kappa B) – aktywator receptora jądrowego czynnika κ B; RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) – ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κ B.

Źródło: [26].

Ścieżka BMP aktywna jest szczególnie w okresie wzrostu szkieletu, służy zachowaniu równowagi przebudowy i odgrywa istotną rolę w gojeniu się złamań. TGF-β jest cytokiną obficie występującą w macierzy kostnej i chrzęstnej i przenosi sygnał, podobnie jak BMP, szczególnie aktywny w czasie potrzebnej przewagi tworzenia nad resorpcją. Droga Hedgehog (jeża) ma duże znaczenie w kostnieniu śródchrzęstnym i wpływa poprzez gen RUNX2 na osteoblastogenezę. Szlakiem PTH i PTHrP przekazywane są bodźce anaboliczne, gdy PTH podawany jest pulsacyjnie, natomiast kataboliczne, kiedy PTH oddziałuje przewlekle w nadmiarze. Manifestuje tym odmienny wpływ na zaangażowanie, proliferację, różnicowanie oraz apoptozę osteoblastów. Do efektu anabolicznego PTH wykorzystuje pobudzanie ścieżki Wnt. IGF-1 jest wydzielany przez osteoblasty i drogą auto- i parakrynną reguluje ich funkcję, pobudzając je głównie na etapie różnicowania. FGF, czynnik wzrostowy fibroblastów, jest regulatorem wewnątrzchrzęstnego i wewnątrzbłoniastego tworzenia kości, uczestniczącym zarówno w osteogenezie, jak i chondrogenezie. Notch jest białkowym receptorem śródbłonowym, hamującym różnicowanie się osteoblastów poprzez wstrzymywanie osteoblastycznej ścieżki Wnt, a w samych osteoblastach hamuje aktywność genu RUNX2, co odbija się na hamowaniu mineralizacji kości.

Na szczególną uwagę zasługuje ścieżka Wnt/β-katenina ze względu na jej kluczową rolę w regulacji masy kostnej, na uzależnienie od obciążenia kośćca, na powiązania z adipogenezą i na jej punkt uchwytu w KMZ oraz z powodu konsekwencji klinicznych mutacji jej receptorów LRP5 i LRP6 (LDL receptor-related protein 5 i 6) (ryc. 1.4).

Wydzielnicze glikoproteiny Wnt (Wingless-type MMTV) są szeroko rozpowszechnione i u ssaków odgrywają zasadniczą rolę w embriogenezie, rozwoju narządów i ich regeneracji, migracji komórek i ich proliferacji oraz w karcynogenezie. Szczególnie przyciąga naszą uwagę jej rola w osteogenezie, a nawet w gojeniu złamań kości. Wnt wiążą się z receptorem kłębkowym (Frizzled) przy współudziale koreceptora LRP5/6. To – hamując enzym GSK-3 (glycogen synthase kinase 3 – kinaza syntazy glikogenu 3) inaktywujący β-kateninę – wywołuje jej stabilizację i zwalnia rozpad. W ten sposób stężenie β-kateniny w cytoplazmie rośnie do poziomu, w którym ulega przemieszczeniu do jądra i uruchamia reakcję transkrypcyjną, w wyniku której KMZ różnicują się w kierunku osteocytogenezy. Przy spadku stężenia/aktywności β-kateniny w KMZ, wybierają one drogę alternatywną. Podobnie hamowanie aktywności enzymatycznej GSK-3 przez chlorek litu stabilizuje β-kateninę i stymuluje KMZ do różnicowania w kierunku osteoblastogenezy.

Na etapie już dojrzałego osteoblastu β-katenina odgrywa zupełnie odmienną rolę. Tu reguluje różnicowanie się osteoklastów poprzez wpływ na OPG i RANKL: spadek jej stężenia w cytoplazmie hamuje sekrecję OPG, a wzmaga RANKL, i odwrotnie, stabilizacja β-kateniny w osteoblaście hamuje RANKL i dojrzewanie osteoklastów [28]. Losy i kierunki aktywacji KMZ zależą głównie od dostępności, aktywacji i konkurencyjnego hamowania, ale również od mutacji receptorów LRP5/6 [29].

LRP5/6 może być związany z ligandem Dkk-1 (Dickkopf-related protein 1 – białko hamujące drogę przekazu sygnału Wnt), który łącznie z białkiem koreceptorowym Kremen tworzy kompleks, sam wprawdzie ulega degradacji, ale tym samym zmniejsza dostępność LRP5/6 do reakcji z Wnt. Podobnie sklerostyna, produkt genu SOST zlokalizowanego w osteocytach, wiąże LRP5/6 i nie dopuszcza Wnt do reakcji z receptorem kłębkowym. Nie dochodzi wtedy do osteoblastogenezy. Przeciwciała przeciwko sklerostynie przywracają tworzenie kości. Aktualnie testowane są w leczeniu osteoporozy. Sklerostyna, tak jak Dkk, hamuje gojenie złamań [30].

Rycina 1.4. Schemat przestrzenny ścieżki Wnt, który łączy się z receptorem kłębkowym przy współudziale koreceptora LRP-5/6, uruchamiając reakcję transkrypcyjną ukierunkowaną na osteoblastogenezę.

Dkk-1 (Dickkopf-related protein 1) – białko hamujące drogę przekazu sygnału Wnt; DNA (deoxyribonucleic acid) – kwas deoksyrybonukleinowy; LRP-5/6 (LDL receptor-related protein 5 and 6) – białko koreceptorowe z rodziny LDL; Wnt (Wingless – „bezskrzydły”) – białko sygnałowe.

Przekazywanie bodźców drogą Wnt/β-katenina skutkuje wzrostem masy kostnej na różnych etapach osteogenezy: mobilizuje komórki macierzyste, pobudza replikacje preosteoblastów, indukuje osteoblastogenezę i hamuje apoptozę osteoblastów i osteocytów [31].

OK wywodzą się z makrofagów szpiku kostnego. Są dużymi (do 100 µm) komórkami powstającymi z jednojądrowych prekursorów, które w trakcie dojrzewania ulegają fuzji do tworów 5–10-jądrowych. Już we wczesnych formach rozwojowych wykazują na swojej powierzchni receptor – glikoproteinę RANK, która może łączyć się z ligandem RANKL powierzchni osteoblastu i przy pośrednictwie czynnika transkrypcyjnego c-Fos promować dojrzewanie, a później i aktywność OK. Jest to zasadniczy tor osteoklastogenezy, chociaż istnieją również alternatywne mechanizmy, np. poprzez interferon β (ryc. 1.5).

OK leżą na powierzchni zatok Howshipa, zresorbowanej przez siebie kości, przytroczone licznymi wypustkami w kształcie pierścienia. W trakcie resorpcji wydzielają aktywnie, wbrew gradientowi stężeń, jony wodorowe i chlorkowe. Zakwaszanie środowiska jest konieczne dla uaktywniania hydrolaz, które rozkładają organiczne komponenty macierzy kostnej. Produkty degradacji są fagocytowane i drogą endocytozy przedostają się do cytoplazmy OK. Wykorzystuje się to do hamowania czynności OK pod wpływem fagocytowanego w trakcie resorpcji bisfosfonianu.

Rycina 1.5. Schemat rozwoju i interakcji komórek wywodzących się z hemopoetycznych komórek macierzystych w kierunku osteoklastogenezy oraz komórek pochodnych KMZ dojrzewających w kierunku osteoblastogenezy i adipogenezy.

C/EBR (CCAAT-enhancer-binding proteins) – białka wiążące się z sekwencją CCAAT; IL-6 – interleukina 6; M-CSF (macrophage colony-stimulating factor) – czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów; OPG – osteoprotegeryna; PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptors gamma – receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów gamma); RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa B ligand) – ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κ B; RUNX2 (runt-related transcription factor 2) – jeden z podstawowych czynników transkrypcyjnych.

Na uwagę zasługuje fakt, że OK nie mają receptorów dla witaminy D i PTH (mają je osteoblasty), nie produkują i nie wydzielają kolagenazy, najważniejszej hydrolazy degradującej kolagen kości. Produkuje ją i wydziela osteoblast w odpowiedzi na zakwaszenie kości przeznaczonej do resorpcji, niejako na „zamówienie” osteoklastu, stanowiąc interesujące zjawisko udziału osteoblastów w procesie resorpcji kości po połączeniu się RANK osteoklastu z RANKL osteoblastu. Aktywacja OK może przebiegać również pod wpływem cytokin wydzielanych przez limfocyty T [27].

1.3. Skutki ogólnoustrojowe przechodzenia bodźców drogą Wnt/β-katenina lub poprzez aktywację PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors – receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów)

Wspólne pochodzenie linii adipocytarnej, osteoblastycznej i miocytarnej z KMZ pozostawia w życiu dorosłym wiele powiązań. Od badań podstawowych po diagnostykę kliniczną daje znać zależność tkanki kostnej od tłuszczowej i mięśniowej. Hodowane in vitro KMZ w zależności od warunków podłoża mogą różnicować się w obu kierunkach [32].

Oprócz ścieżki Wnt/β-katenina na różnicowanie KMZ mają wpływ witamina A, białka morfogenetyczne kości (BMP), witamina D_3, glikokortykosteroidy, ścieżka Notch, PTH, PTH-rP i ligandy białka receptorowego jąder komórkowych PPAR-γ. Jakakolwiek, farmakologiczna czy genetyczna, stymulacja ścieżki Wnt/β-katenina hamuje adipo- i pobudza osteoblastogenezę, adipogeneza zaś uzależniona jest od aktywacji PPAR-γ. Należy on do rodziny receptorów jądrowych, aktywujących lub hamujących czynniki transkrypcyjne. Natomiast uaktywnienie jego samego jest uzależnione od szerokiego spektrum ligandów uczestniczących w zapaleniu, adipogenezie i homeostazie glukozy, miażdżycy i karcynogenezie. Ligandami PPAR-γ mogą być zarówno lek, jak i wielonienasycone kwasy tłuszczowe i produkty ich utleniania, co – jak się okaże – odgrywa istotną rolę w starzeniu się kości, chrząstki stawowej i naczyń. Zainteresowanie tym receptorem wzrosło, gdy wykryto, że rozyglitazon, lek z grupy tiazolidynodionów, stosowany w leczeniu cukrzycy, oddziałując poprzez PPAR-γ, promował adipogenezę i hamował osteoblastogenezę [33].

Stworzyło to podstawę do przypuszczeń, że związany z wiekiem wzrost adipogenezy (w tym i stłuszczenie szpiku) i spadek różnicowania w kierunku osteoblastogenezy (osteoporoza) jest wynikiem aktywacji PPAR-γ-2. Ponieważ produkty utleniania kwasów tłuszczowych (stres tlenowy) – towarzyszące starzeniu się tkanek – są ligandami PPAR-γ [34], razem odpowiedzialne są za starzenie się szkieletu, według schematu: stres tlenowy → aktywacja PPAR-γ → stymulacja adipogenezy i miażdżycy → hamowanie osteogenezy (osteoporoza) [35–38].

Liczne badania epidemiologiczne wykazały paralelne związki między osteoporozą a: śmiertelnością po incydentach sercowo-naczyniowych [39], zwapnieniami w aorcie i tętnicach wieńcowych [40], miażdżycą tętnic szyjnych [41] oraz chorobami naczyń obwodowych i udarami mózgu [42]. Wśród czynników sprzyjających – poza wiekiem – rozwojowi osteoporozy i miażdżycy, najwięcej dowodów zgromadzono odnośnie do oddziaływania wspólnych mechanizmów mineralizacji kości i naczyń krwionośnych, niedoborów estrogenów, nadaktywności PTH, roli homocysteiny, produktów utleniania tłuszczów, procesów zapalnych i roli polimorfizmów receptorów witamin D i K. Próby jednoczesnego przeciwdziałania tej wspólnej patogenezie lekami takimi jak statyny, bisfosfoniany, β-blokery oraz inhibitory 12/15 lipoksygenazy dają nadzieję na spowolnienie przebiegu obu tych patologii. Osteoporoza i miażdżyca mają podobne czynniki ryzyka, jak palenie tytoniu oraz sedentarny tryb życia, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, niewydolność nerek i dieta bogatotłuszczowa [43]. Szczególną rolę, zarówno w metabolizmie, jak i wytrzymałości kości oraz w układzie sercowo-naczyniowym, odgrywa tkanka tłuszczowa. I jej ilość, i rozmieszczenie mogą wywierać albo anaboliczny, albo kataboliczny nań wpływ, jest ona też miejscem syntezy wielu biologicznie aktywnych hormonów i cytokin.

Tkanka tłuszczowa produkuje estrogeny w drodze aromatyzacji androgenów, stanowiąc u kobiet po menopauzie główne ich źródło. Tkanka tłuszczowa jest odpowiedzialna za hiperinsulinizm, a insulina zwiększa biochemiczne wskaźniki przebudowy kości. Adipocyty wydzielają adiponektynę, rezystynę, leptynę, TNF-α, angiotensynogen, inhibitor aktywatora plazminogenu PAI-1, interleukinę 6 (IL-6), jak również wiele aktywnych cząsteczek mających swoje receptory na komórkach kostnych [44]. Adiponektyna jest hormonem wydzielanym przez adipocyty, należy do nadrodziny TNF-α, wywiera działanie przeciwzapalne dzięki hamowaniu monocytów, makrofagów, ale i osteoklastów. Pełni wiele funkcji biologicznych: działa hipotensyjnie, przeciwmiażdżycowo, podnosi wrażliwość na insulinę. Jej stężenie w surowicy jest na ogół niskie w otyłości i w insulinooporności, ujemnie koreluje z BMI, wykryto jej podwyższone stężenie w reumatoidalnym zapaleniu stawów [45].

Wzrostowi masy ciała i obwodowej tkanki tłuszczowej w wyniku nadmiernego odżywiania towarzyszy równie nadmierne wydzielanie z adipocytów leptyny, cytokinopodobnego hormonu odkrytego w 1994 r., odgrywającego dużą rolę w przebudowie kości. Stymuluje ona drogą systemową bezpośrednio tworzenie kości, szczególnie korowej [46]. Drogą neuralną, poprzez podwzgórze, oddziałuje w dwojaki sposób: pobudzając adrenergiczne włókna B_1 i wydzielanie hormonu wzrostu (growth factor, GH), zwiększa syntezę i oddziaływanie IGF-1, stymulującego bezpośrednio osteoblasty. Natomiast pobudzając adrenergiczne włókna B_2, hamuje tworzenie, szczególnie kości korowej [47]. Bezpośredni, pobudzający resorpcję wpływ adrenaliny na hodowane in vitro osteoklasty hamowany jest przez kalcytoninę [48]. Stężenie leptyny w surowicy, wyższe u kobiet otyłych, koreluje dodatnio z BMD, ale nie z osteokalcyną, wskaźnikiem tworzenia. Rośnie w trakcie jedzenia, po czym hamuje łaknienie, czym leptyna zasłużyła sobie na miano „hormonu sytości”; jednocześnie hormon ten pobudza wydatkowanie energii. Jego stężenie zmniejsza się w czasie odchudzania i głodzenia [49]. Anoreksji nerwowej towarzyszą: niskie stężenie leptyny, utrata masy kostnej, zaburzenia miesiączkowania. I odwrotnie, pokwitanie występuje dopiero po wykształceniu się optymalnej ilości tkanki tłuszczowej. Bezpośrednio w kościach leptyna pobudza KMZ do osteoblastogenezy, hamuje ścieżkę adipogenezy, pobudza syntezę osteoprotegeryny i hamuje wydzielanie z osteoblastów RANKL, z kolei hamując osteoklastogenezę [50, 51].

Związki osteo- i adipogenezy sięgają znacznie dalej. Powszechnie znana jest zależność między masą ciała a masą kostną: niski BMI to mała BMD i odwrotnie. O ile praca mięśni wywiera na drodze mechanotransdukcji efekt miejscowego pobudzenia przebudowy, o tyle relacje BMI/BMD mają uwarunkowania systemowe.

Badania epidemiologii złamań, na których bazuje FRAX, wskazują na wzrost ryzyka złamań w miarę spadku BMI poniżej 25 kg/m^2, uważanej za normę [16]. W miarę zaś wzrostu BMI powyżej tej normy, a szczególnie powyżej 30 kg/m^2, tkanka tłuszczowa okazuje się nie chronić przed złamaniami. Europejskie i amerykańskie analizy epidemiologiczne ostatnich lat wykazały wręcz wzrost częstotliwości złamań osteoporotycznych u otyłych, zarówno kobiet po menopauzie [52, 53], jak i u starszych mężczyzn [54]. Potwierdzają to również japońskie badania prospektywne (średnio 6,7-letnie) u kobiet po menopauzie, w których okazało się, że zarówno otyłość, jak i niedowaga zwiększają zagrożenie złamaniami, chociaż różnią się lokalizacją złamań. U kobiet otyłych częstsze są złamania kręgów, u tych z niedowagą – biodra i kości ramiennej [55]. Obserwacja – przeprowadzona u 2199 kobiet i 1351 mężczyzn po 60. roku życia – zależności między ryzykiem złamań a BMI i BMD nie ujawniła znaczącego, bezpośredniego wpływu BMI na złamania, za to wykazała, że w relacjach między nimi pośredniczy BMD biodra [56]. Jednak wyniki wcześniejszych prac – prospektywnej [57], retrospektywnej u mężczyzn [54] oraz metaanalitycznej [16] – świadczą o niezależnym od BMD wpływie BMI na ryzyko złamań. Dyskusja toczy się, nie zaprzeczając wpływowi różnych lokalizacji tkanki tłuszczowej – zależnemu czy niezależnemu od BMD – na ryzyko złamań.

Porównanie BMI w zakresie od 20 do 39 kg/m^2, BMD i tłuszczu brzusznego metodami DXA (dual-energy x-ray absorptiometry – absorpcjometria podwójnej energii) i QCT (quantitative computed tomography – ilościowa tomografia komputerowa) z badaniem histomorfometrycznym bioptatów z talerza kości biodrowej u kobiet jeszcze przed menopauzą wnosi istotne informacje. W przeciwieństwie do kobiet z najniższymi wartościami tłuszczu brzusznego te z najwyższymi cechują się znacząco mniejszą aktywnością kościotwórczą, zmniejszoną objętością kości beleczkowej i zwiększoną porowatością kości korowej, a zatem – obniżoną jej jakością i wytrzymałością, co świadczy o zmniejszonym kościotworzeniu u osób z tym typem otyłości [58]. Również obserwacja BMI, BMD, poszczególnych lokalizacji tkanki tłuszczowej, insuliny oraz adiponektyny dowodzi destrukcyjnego wpływu otyłości brzusznej na kości. O ile we wszystkich lokalizacjach objętość tkanki tłuszczowej pozytywnie korelowała z BMD, o tyle umiejscowienie brzuszne – odwrotnie [59]. Autorzy porównań, u 8833 dorosłych osób, tkanki tłuszczowej brzusznej, gęstości kości beleczkowej i korowej oraz mięśni tułowia opisali negatywną korelację między otyłością brzuszną a BMD i masą mięśniową [60]. Podobnie adiponektyna najsilniej ze wszystkich adipokin negatywnie koreluje z BMD, w każdym wieku dorosłych i u obu płci [61].