© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i metodyka zabiegów fizjoterapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań fizjoterapii, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych metod fizjoterapii.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Halina Woś

Wydawca: Joanna Szejba

Redaktor prowadzący: Agata Kołacz

Redaktor merytoryczny: Agnieszka Janowska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.: Michał Latusek

Producent: Adam Krajewski

Projekt okładki i stron tytułowych: Beata Danowska Studio

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022r. (Wydanie I)

Warszawa 2022

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-22558-2

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.062

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

AUTORZY

Prof. dr hab. n. med. Dorota Sands

Klinika i Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa

Kliniczny Oddział Chorób Płuc, Samodzielny Zespół Publicznych Zakładów Opieki Zdrowotnej Dziekanów Leśny

****

Dr n. o zdr. Urszula Borawska-Kowalczyk

Klinika i Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa

Kliniczny Oddział Chorób Płuc, Samodzielny Zespół Publicznych Zakładów Opieki Zdrowotnej Dziekanów Leśny

Mgr Natalia Jeneralska

Kliniczny Oddział Chorób Płuc, Samodzielny Zespół Publicznych Zakładów Opieki Zdrowotnej Dziekanów Leśny

Dr n. o zdr. Monika Mielus

Klinika i Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa

Kliniczny Oddział Chorób Płuc, Samodzielny Zespół Publicznych Zakładów Opieki Zdrowotnej Dziekanów Leśny

Dr n. med. Katarzyna Walicka-Serzysko

Klinika i Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa

Kliniczny Oddział Chorób Płuc, Samodzielny Zespół Publicznych Zakładów Opieki Zdrowotnej Dziekanów Leśny

Dr n. med. Katarzyna Zybert

Klinika i Zakład Mukowiscydozy, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa

Kliniczny Oddział Chorób Płuc, Samodzielny Zespół Publicznych Zakładów Opieki Zdrowotnej Dziekanów Leśny

PRZEDMOWA

Drodzy Czytelnicy!

Dzięki pozytywnej decyzji refundacyjnej dla leków przyczynowych w leczeniu mukowiscydozy możemy z optymizmem patrzeć w przyszłość.

Liczymy na to, że przy Państwa współpracy uda nam się przekształcić tę ciężką chorobę skracającą życie w chorobę przewlekłą, z którą jest możliwe przeżycie dobrego, kreatywnego życia. Aby tak się stało, konieczne jest prowadzenie zindywidualizowanego, kompleksowego leczenia u każdego chorego. Nie jest to możliwe bez dobrej współpracy lekarzy POZ z ośrodkiem mukowiscydozy. Ta książka ma służyć lepszemu porozumieniu. Zespół autorów to bardzo doświadczeni praktycy z zespołu wielodyscyplinarnego leczącego mukowiscydozę, którzy przekazują w tej książce swoje wieloletnie doświadczenia.

Życzę dobrej lektury!

Prof. dr hab. n. med. Dorota Sands

Prezes Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy

Kierownik Zakładu i Kliniki Mukowiscydozy IMiD oraz Klinicznego Oddziału Chorób Płuc SZPZOZ im. Dzieci Warszawy w Dziekanowie Leśnym

Bezpłatny fragment

Autorzy

Przedmowa

Wykaz zastosowanych skrótów

Część I. Wprowadzająca

1. Wiadomości ogólne
Katarzyna Zybert, Katarzyna Walicka-Serzysko, Dorota Sands

1.1. Podstawy epidemiologii i patofizjologii mukowiscydozy

1.1.1. Aktywność białka CFTR

1.1.2. Zaburzenia w układzie oddechowym

1.1.3. Zmiany w układzie pokarmowym

1.1.4. Zmiany w układzie rozrodczym

1.1.5. Zmiany w gruczołach potowych

1.1.6. Rokowanie

1.2. Zasady rozpoznawania

1.2.1. Badanie przesiewowe noworodków

1.2.2. Symptomy kliniczne i pozytywny wywiad w kierunku mukowiscydozy

1.2.3. Laboratoryjne potwierdzenie dysfunkcji białka CFTR

1.3. Poradnictwo genetyczne

1.4. Rola zakażeń krzyżowych i ich wpływ na życie codzienne

1.4.1. Zasady zapobiegania zakażeniom krzyżowym

1.5. Szczepienia ochronne

Piśmiennictwo

Część II. Wczesne lata z mukowiscydozą

2. Opieka lekarska
Katarzyna Zybert, Katarzyna Walicka-Serzysko, Dorota Sands

2.1. Badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy

2.1.1. Opieka nad dziećmi po rozpoznaniu mukowiscydozy

2.3. Przebieg choroby oskrzelowo-płucnej i jej powikłania w pierwszych latach życia

2.3.1. Monitorowanie choroby oskrzelowo-płucnej

2.3.2. Zaostrzenie choroby oskrzelowo-płucnej

2.3.3. Leczenie choroby oskrzelowo-płucnej

2.3.4. Niedodma

2.4. Powikłania pozapłucne u młodszych dzieci

2.4.1. Niedrożność smółkowa

2.4.2. Zespół czopa smółkowego

2.4.3. Wypadanie śluzówki odbytu

2.4.4. Niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki

2.4.5. Ostre i przewlekłe zapalenie trzustki

2.4.6. Zespół niedrożności dystalnego odcinka jelita cienkiego

2.4.7. Refluks żołądkowo-przełykowy

2.4.8. Mukocele

2.4.9. Wgłobienie jelit

2.4.10. Problemy hepatologiczne

2.4.11. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych

2.4.12. Zaburzenie gospodarki wodno-elektrolitowej

Piśmiennictwo

3. Aspekty żywieniowe. Żywienie w pierwszych latach życia – fundamenty na przyszłość
Monika Mielus

3.1. Zasady diety

3.1.1. Zapotrzebowanie na energię i makroskładniki

3.1.2. Dieta i edukacja żywieniowa

3.2. Ocena i monitorowanie stanu odżywienia

3.3. Suplementacja enzymatyczna

3.4. Suplementacja witaminowa

3.5. Suplementacja chlorkiem sodu

Piśmiennictwo

4. Aspekty fizjoterapii
Natalia Jeneralska

4.1. Rola fizjoterapii w leczeniu mukowiscydozy

4.2. Nebulizacja

4.3. Techniki drenażowe u niemowląt, małych dzieci i dzieci w wieku szkolnym

4.3.1. Fizjoterapia u niemowląt i małych dzieci

4.3.2. Fizjoterapia u dzieci w wieku przedszkolnym

4.3.3. Fizjoterapia u dzieci w wieku szkolnym

Piśmiennictwo

5. Aspekty psychologiczne
Urszula Borawska-Kowalczyk

5.1. Wsparcie psychologiczne po rozpoznaniu mukowiscydozy

5.1.1. „Tradycyjna” versus „przesiewowa” diagnoza – aspekty psychologiczne

5.1.2. Relacja lekarza z rodziną dziecka z mukowiscydozą

5.1.3. Opieka psychologiczna w ośrodku mukowiscydozy

5.2. Funkcjonowanie rodziny z dzieckiem z mukowiscydozą

5.2.1. Rodzic w roli terapeuty

5.2.2. Depresja poporodowa

5.2.3. Depresja i lęk u rodziców dzieci z mukowiscydozą – badania przesiewowe

5.2.4. Równowaga między zachowaniami prozdrowotnymi a życiem jak rówieśnicy

5.2.5. Badania lekarskie i procedury medyczne

5.2.6. Pierwsze lata dziecka z mukowiscydozą

Piśmiennictwo

Część III. Nastolatek z mukowiscydozą

6. Opieka lekarska
Katarzyna Walicka-Serzysko, Katarzyna Zybert, Dorota Sands

6.1. Progresja choroby oskrzelowo-płucnej w wieku młodzieńczym

6.1.1. Powikłania choroby oskrzelowo-płucnej

6.1.2. Krwioplucie

6.1.3. Odma opłucnowa

6.1.4. Niewydolność oddychania

6.1.5. Modulatory białka CFTR

6.2. Zaostrzenia choroby oskrzelowo-płucnej – postępowanie w opiece ambulatoryjnej

6.2.1. Leczenie zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej u chorych z zakażeniem dróg oddechowych Staphylococcus aureus

6.2.2. Leczenie zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej u chorych z zakażeniem dróg oddechowych Pseudomonas aeruginosa

6.3. Powikłania pozapłucne u dzieci w wieku szkolnym

6.3.1. Zaburzenia tolerancji glukozy i cukrzyca w przebiegu mukowiscydozy

6.3.2. Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych

6.3.3. Choroba wątroby w przebiegu mukowiscydozy

6.3.4. Zespół jelitowego przerostu bakteryjnego

6.3.5. Kolonopatia włókniejąca

Piśmiennictwo

7. Aspekty żywieniowe. Wyzwania żywieniowe u nastolatków z mukowiscydozą
Monika Mielus

7.1. Zasady postępowania żywieniowego

7.1.1. Zapotrzebowanie na energię i makroskładniki

7.1.2. Jakość diety i profilaktyczne postępowanie dietetyczne

7.1.3. Drogowskaz żywieniowy w dobie leczenia przyczynowego

7.2. Monitorowanie stanu odżywienia

7.2.1. Ocena stanu odżywienia

7.2.2. Ocena gęstości mineralnej kości i składu ciała

7.2.3. Zaburzenia wzrastania

7.3. Zapobieganie i leczenie niedożywienia

7.3.1. Patogeneza zaburzeń stanu odżywienia

7.3.2. Postępowanie żywieniowe w nieodżywieniu

7.3.3. Żywienie enteralne

7.4. Zaburzenia odżywiania

7.5. Postępowanie dietetyczne w zaburzeniach tolerancji glukozy i cukrzycy w przebiegu mukowiscydozy

7.5.1. Specyfika zaburzeń tolerancji glukozy w mukowiscydozie

7.5.2. Zalecenia dietetyczne w CFRD

7.5.3. Zalecenia dietetyczne w nieprawidłowej tolerancji glukozy

Piśmiennictwo

8. Aspekty fizjoterapeutyczne
Natalia Jeneralska

8.1. Uzyskiwanie samodzielności w wykonywaniu zabiegów inhalacyjno-drenażowych

8.2. Dobór odpowiednich technik drenażowych do wieku i stanu zdrowia pacjenta

8.3. Rola aktywności fizycznej w procesie fizjoterapii

8.4. Nieinwazyjna wentylacja mechaniczna

8.5. Irygacja zatok przynosowych u chorych na mukowiscydozę

Piśmiennictwo

9. Aspekty psychologiczne
Urszula Borawska-Kowalczyk

9.1. Przestrzeganie zaleceń terapeutycznych u młodzieży z mukowiscydozą

9.1.1. Czynniki wpływające na współpracę w leczeniu nastoletnich pacjentów

9.1.3. Wyzwania związane z leczeniem w niedalekiej przyszłości

9.2. Funkcjonowanie emocjonalne

9.2.1. Depresja i lęk u nastolatków z mukowiscydozą – badania przesiewowe

9.2.2. Leczenie przyczynowe a stan psychiczny

9.3. Funkcjonowanie społeczne

9.4. Nauka i funkcjonowanie szkolne

9.5. Przejście pod opiekę z ośrodka pediatrycznego do ośrodka leczenia mukowiscydozy dla dorosłych

Piśmiennictwo

ANEKS

Pozostałe rozdziały dostępne w pełnej wersji e-booka

WYKAZ ZASTOSOWANYCH SKRÓTÓW

ABPA – alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ang. allergic bronchopulmonary aspergillosis)

ALT – aminotransferaza alaninowa

ASL – płyn wyściełający drogi oddechowe (ang. airway surface liquid)

AST – aminotransferaza asparaginianowa

BAL – płukanie oskrzelowo-płucne (ang. bronchoalveolar lavage)

BIA – analiza impedancji bioelektrycznej (ang. bioelectrical impedance analysis)

BIPAP – dwupoziomowe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (ang. bilevel positive airway pressure)

BMD – gęstość mineralna kości (ang. bone mineral density)

BMI – wskaźnik masy ciała (ang. body mass index)

CBAVD – wrodzony obustronny brak nasieniowodów (ang. congenital bilateral absence of vas deferens)

CF – mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis)

CFLD – choroba wątroby w przebiegu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis related liver disease)

CF NBS – badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis newborn bloodspot screening)

CFRD – cukrzyca w przebiegu mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis-related diabetes)

CFTR – białko CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

CFTR – gen CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)

CFTR-RD – choroby CFTR-zależne (ang. cystic fibrosis transmembrane regulator related disease)

CRMS/CFSPID – zespół metaboliczny zależny od dysfunkcji białka CFTR/pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku CF, niejednoznaczna diagnoza (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator related metabolic syndrome/cystic fibrosis screen positive, inconclusive diagnosis)

CRP – białko C-reaktywne (ang. C-reactive protein)

CRS – przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (ang. chronic sinusitis)

CT – tomografia komputerowa (ang. computed tomography)

DIOS – zespół zaburzeń drożności dystalnego odcinka jelita cienkiego (ang. distal intestinal obstruction syndrome)

ECFS – Europejskie Towarzystwo Mukowiscydozy (ang. European Cystic Fibrosis Society)

EDTA – związek chemiczny, kwas polikarboksylowy i jednocześnie α-aminokwas (ang. ethylenediaminetetraacetic acid)

EGA – rozszerzony panel analizy DNA (ang. extended genetic analysis)

ENaC – nabłonkowy kanał sodowy (ang. epithelial sodium channel)

EVL – endoskopowe opaskownie żylaków przełyku (ang. endoscopic variceal ligation)

FESS – endoskopowa operacja zatok przynosowych (ang. functional endoscopic sinus surgery)

FEV1 – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second)

FFM – beztłuszczowa masa ciała (ang. fat free mass)

FNH – ogniskowy rozrost guzkowy wątroby (ang. focal nodular hyperplasia)

FVC – natężona pojemność życiowa (ang. forced vital capacity)

GERD – choroba refluksowa (ang. gastroesophageal reflux disease)

GGTP – gamma-glutamylotranspeptydaza

HEN – żywienie dojelitowego w warunkach domowych (ang. home enteral nutrition)

ICM – badanie materiału z biopsji śluzówek układu pokarmowego (ang. intestinal current measurements)

IMiD – Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

IRT – immunoreaktywna trypsyna (ang. immunoreactive trypsin)

IU – jednostka międzynarodowa (j.m.) – jednostka aktywności substancji biologicznie czynnych (ang. International Unit)

IPPB – przerywane dodatnie ciśnienie (ang. intermittent positive pressure breathing)

J.FIP. – jednostka aktywności enzymatycznej wg ustaleń Międzynarodowej Federacji Farmaceutycznej; 1 J.FIP = 1 J.Ph.Eur – jednostka aktywności enzymatycznej wg Farmakopei Europejskiej

LCI – wskaźnik klirensu płucnego (ang. lung clearance index)

MCT – transport śluzowo-rzęskowy (ang. mucociliary transport)

MI – niedrożność smółkowa jelit (ang. meconium ileus)

MBW – test wypłukiwania metodą wielokrotnych oddechów (ang. multiple breath washout)

MEF25 – maksymalny uśredniony przepływ wydechowy, gdy 25% FVC pozostało do wydmuchnięcia (ang. maximal expiratory flow 25%)

NGS – sekwencjonowanie nowej generacji (ang. next generation sequencing)

NIV – nieinwazyjna wentylacja mechaniczna (ang. non-invasive ventilation)

NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne

NP – polipowatość nosa i zatok (ang. nasal polyposis)

NPD – przeznabłonkowa różnica potencjałów nosa (ang. nasal potential difference)

NTM – prątki niegruźlicze (ang. non-tuberculosis mycobacteria)

OGTT – doustny test obciążenia glukozą (ang. oral glucose tolerance test)

ONS – doustne suplementy pokarmowowe (ang. oral nutritional supplements)

OPEP – technika zmiennego ciśnienia oskrzelowego/oscylacyjne podwyższone ciśnienie wydechowe (ang. oscillatory positive expiratory pressure)

POZ – podstawowa opieka zdrowotna

PEF – szczytowy przepływ wydechowy (ang. peak expiratory flow)

PEG – przezskórna gastrostomia endoskopowa (ang. percutaneous endoscopic gastrostomy)

PEP – technika podwyższonego ciśnienia wydechowego (ang. positive expiratory pressure)

PERT – suplementacja enzymów trzustkowych (ang. pancreatic enzyme replacement therapy)

PEX – zaostrzenie choroby oskrzelowo-płucnej (ang. pulmonary exacerbation)

PI – niewydolność zewnątrzywdzielnicza trzustki (ang. pancreatic insufficiency)

PS – wydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki (ang. pancreatic sufficiency)

RBP – białko wiążące retinol (ang. retinol-binding proteins)

RTG – zdjęcie rentgenowskie

SIBO – zespół jelitowego przerostu bakteryjnego (ang. small inestinal bacterial overgrowth syndrome)

TIDES – międzynarodowe badanie epidemiologiczne depresji w mukowiscydozie (ang. The International Depression Epidemiological Study)

USG – ultrasonografia

WHO – Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization)

CZĘŚĆ I
WPROWADZAJĄCA

1

WIADOMOŚCI OGÓLNE
Katarzyna Zybert, Katarzyna Walicka-Serzysko, Dorota Sands

1.1. Podstawy epidemiologii i patofizjologii mukowiscydozy

Do zapamiętania:

• Mukowiscydoza jest najczęstszą, autosomalnie recesywnie dziedziczoną chorobą rasy kaukaskiej spowodowaną patogennymi wariantami (mutacjami) genu CFTR.

• Uszkodzenie białka CFTR powoduje wystąpienie objawów z wielu układów i narządów.

• Choroba oskrzelowo-płucna jest główną przyczyną śmiertelności.

• Długość i jakość życia uległy wydłużeniu wraz z poprawą opieki medycznej i dostępnością nowych leków, a leczenie przyczynowe daje nadzieję na dalszą poprawę.

Mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis – CF) jest chorobą genetycznie uwarunkowaną o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. Jest najczęstszą chorobą wrodzoną rasy kaukaskiej, której częstość waha się od 1 : 2000 do ponad 1 : 5000. Natomiast w Polsce częstość szacowana na podstawie badań przesiewowych noworodków wynosi około 1 : 4394 w odniesieniu do urodzeń żywych. Schorzenie rzadziej występuje w populacji afroamerykańskiej (1 : 20 000) i japońskiej (1 : 350 000).

Mukowiscydoza jest chorobą przewlekłą skracającą życie. Mediana zgonu w krajach wysoko rozwiniętych wynosi około 30 lat. Wraz z rozwojem nowych generacji leków przyczynowych istnieje realna szansa na wydłużenie okresu przeżycia i poprawę jego jakości. W 2019 roku mediana przeżycia w Kanadzie wynosiła 54,3 roku. W europejskim rejestrze chorych na CF zarejestrowanych było około 75 000 pacjentów, w tym w Polsce blisko 1400. Według danych rejestru dotyczącego polskich pacjentów ⅔ z nich to osoby poniżej 18. roku życia. W rejestrach krajów wysoko rozwiniętych dzieci stanowią mniej niż 50%.

Ta wieloukładowa choroba jest konsekwencją obecności patogennych wariantów (wcześniej określanych jako mutacje) w genie CFTR (ang. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) znajdującym się na długim ramieniu chromosomu 7. Gen CFTR odpowiada za kodowanie białka CFTR, będącego cAMP-zależnym kanałem regulującym transport jonów chlorkowych, wodorowęglanowych i sodowych przez błony komórkowe. Gen CFTR składa się z 27 eksonów, które są odcinkami kodującymi oddzielonymi od siebie odcinkami niekodującymi – intronami. Jest to jeden z większych genów człowieka, choć większą jego część stanowią introny.

Według Cystic Fibrosis Mutation Data Base (http://www.genet.sickkids.on.ca/StatisticsPage.html) obecnie znanych jest ponad 2108 wariantów genu CFTR. Zmiany te mają różne znaczenie kliniczne. Mukowiscydoza spowodowana jest obecnością dwóch patogennych wariantów w układzie trans, czyli takim, gdzie każdy wariant znajduje się na odrębnym chromosomie. Według bazy danych CFTR2 gromadzącej informacje o klinicznych konsekwencjach do tej pory zarejestrowano 382 warianty patogenne (patrz tab. 1.1).

Tabela 1.1. Podział wariantów CFTR ze względu na konsekwencje kliniczne

Wariant CFTR

Przykłady wariantów CFTR

Liczba w bazie CFTR2

Powodujący CF

F508del; dele2,3(21kb); G542X

382

Niepowodujący CF

IVS8-5T+(TG)11; 125G/C; R31C; I148T

24

O różnych konsekwencjach klinicznych

IVS8-5T+(TG)12; F1052V; R117H

49

O nieznanych konsekwencjach klinicznych

296+28A>G; R153K; R31L

11

CF – mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis)

Wśród wariantów patogennych najczęstszy jest F508del stanowiący 60–70% zmutowanych alleli genu CFTR. Warianty tego genu różnią się między sobą wpływem, jaki wywierają na kodowanie białka. Z tego względu wyróżniono wśród nich kilka klas. Zmiany klasy I skutkują brakiem funkcjonującego białka na błonie komórkowej z powodu zaburzenia albo braku produkcji polipeptydu. W przypadku klasy II dochodzi do zaburzenia dojrzewania białka, które mając nieprawidłową budowę lub konformację, ulega niszczeniu i nie może dotrzeć do błony komórkowej. Warianty klasy III powodują zaburzenia regulacji i aktywności białka, które choć dociera do błony komórkowej, to nie funkcjonuje prawidłowo (zaburzeniu ulega otwarcie kanału chlorkowego). Klasy I–III związane są z występowaniem ciężkiego fenotypu. W przypadku klasy IV produkowane białko dociera do błony komórkowej, jednakże jego aktywność jest obniżona i zmniejsza się przewodnictwo kanału. Warianty klasy V odpowiadają za produkcję prawidłowo funkcjonującego białka, które w błonie komórkowej znajduje się w mniejszej ilości, nie zapewniając odpowiednio wydajnego transportu. Z klasą VI wiąże się zmniejszenie stabilności białka, które ulega szybkiemu niszczeniu na błonie komórkowej. Według innego podziału wyróżnia się jeszcze klasę VII – zaburzenia powstawania mRNA, rozległe insercje i delecje.

1.1.1. Aktywność białka CFTR

Białko CFTR pełni funkcję kanału odpowiadającego za przepływ jonów. Jest to możliwe, dzięki naprzemiennemu otwieraniu i zamykaniu się kanału. Kanał CFTR odgrywa istotną rolę w transporcie anionów (Cl– i HCO_3–), a w konsekwencji wody do przestrzeni pozakomórkowej. Najistotniejszą rolę odgrywa on w układach oddechowym, pokarmowym, rozrodczym i wydzielniczym.

1.1.2. Zaburzenia w układzie oddechowym

W prawidłowo funkcjonujących drogach oddechowych gradient osmotyczny osiągnięty jest przez wypływ jonów chlorkowych z komórek przez kanał CFTR i napływ jonów sodu do komórek przez kanał ENaC (ang. epithelial sodium channel). Odpowiednie uwodnienie płynu wyściełającego drogi oddechowe (ang. airway surface liquid – ASL) pozwala na efektywny transport śluzowo-rzęskowy (ang. mucociliary transport – MCT). W warunkach fizjologicznych ruch rzęsek i przemieszczanie się ASL umożliwiają prawidłowe oczyszczanie drzewa oskrzelowego, zapobiegają gromadzeniu się śluzu i patogenów. W warunkach patologicznych brak lub zmniejszenie aktywności kanału CFTR powoduje zaburzenia transportu chloru przez błonę komórkową nabłonków i prowadzi do niehamowanego działania kanału ENaC, kumulacji jonów sodu wewnątrzkomórkowo, co z kolei zmniejsza ilości wody w ASL i przyczynia się do produkcji gęstego, lepkiego odwodnionego śluzu. Tak zmieniony śluz ma tendencję do przywierania i gromadzenia się w średnio- i drobnokalibrowych drogach oddechowych. Dysfunkcja CFTR doprowadza do zaburzeń sekrecji wodorowęglanów, powodując spadek pH ASL. Skutkuje to zaburzeniem formowania mucyn, co z kolei obniża ich działanie antybakteryjne i ułatwia adhezję bakterii do nabłonka. W układzie oddechowym rozwija się stan zapalny. Tak więc zmiany patologicznie, do których rozwoju dochodzi w przebiegu CF, mają swoje źródło w gromadzeniu się gęstego, lepkiego śluzu, powstającym stanie zapalnym oraz zakażeniu układu oddechowego patogennymi bakteriami. Stan zapalny jest konsekwencją aktywacji neutrofli, makrofagów, limfocytów T i innych komórek układu immunologicznego, które powodują wydzielanie szeregu enzymów, prowadząc do nadmiernej reakcji zapalnej, uszkodzenia tanki płucnej i obturacji dróg oddechowych, a w konsekwencji progresywnego pogarszania funkcji układu oddechowego. Stan zapalny upośledza odporność gospodarza, sprzyja jednoczasowemu zakażeniu kilkoma patogenami. DNA neutrofli dodatkowo sprzyja zwiększaniu lepkości śluzu. Nagromadzenie śluzu o zmienionych właściwościach obniża przepuszczalność tkanek dla tlenu, utrudnia wymianę gazową, sprzyja powstawaniu środowiska o obniżonej zawartości tlenu, co umożliwia zasiedlanie bakteriami, między innymi powszechnie występującą u chorych na CF pałeczką Gram-ujemną Pseudomonas aeruginosa (pałeczka ropy błękitniej). Bakteria wnika do zalegającego w układzie oddechowym śluzu, gdzie nabiera zdolności do tworzenia biofilmu. Jest to struktura, w której skład wchodzą bakterie otoczone warstwą substancji przez nie produkowanych. Jego tworzenie chroni patogeny przed działaniem układu immunologicznego, a także stanowi barierę utrudniającą penetrację antybiotyków. W układzie oddechowym chorych na CF istnieje zwiększona podatność na zakażenia nie tylko bakteryjne, lecz także wirusowe i grzybicze. Być może istotna rola odgrywana jest nie tylko przez hipoksję wewnątrz śluzu, zaburzenie funkcji mucyn, ale i przez zaburzony klirens śluzowo-rzęskowy, zwiększoną dostępność receptorów, zaburzoną internalizację przez komórki nabłonka i neutrofili. Procesy patologiczne przyczyniają się do powstawania utrwalonych zmian w układzie oddechowym, procesów włóknienia, tworzenia rozstrzeni. Choroba oskrzelowo-płucna rozpoczyna się na bardzo wczesnym etapie rozwoju, nawet u asymptomatycznych dzieci zdiagnozowanych w toku badania przesiewowego noworodków. Pierwszymi symptomami jest pogrubienie ścian oskrzeli, zwężenie ich światła i rozdęcie obwodowe. W bardziej zaawansowanych postaciach występują rozstrzenie oskrzeli, niedodma i marskość prowadzące w naturalnym przebiegu do niewydolności oddychania. Jest ona związana ze skróceniem czasu życia i obniżeniem jego jakości. Jest przyczyną 80% zgonów chorych na CF.

1.1.3. Zmiany w układzie pokarmowym

Ekspresja patologicznie zmienionego genu CFTR doprowadza do patologii w układzie pokarmowym. Podobnie jak w układzie oddechowym dochodzi do zagęszczenia wydzieliny i obniżenia pH.

Zmiany w trzustce

Trzustka jest jednym z narządów, którego funkcja jest w znacznym stopniu upośledzona u chorych na CF. Kluczowe znaczenie dla właściwego funkcjonowania układu pokarmowego ma prawidłowa czynność kanału CFTR, w tym hamowanie kanału ENaC. W przypadku chorych na CF sok trzustkowy ma zmienione właściwości, co jest przyczyną zaburzeń trawienia i wchłaniania. Lepkość śluzu powoduje zaczopowanie przewodów trzustkowych, zmniejszenie aktywności enzymów trzustkowych w przewodzie pokarmowym, a dodatkowo przyczynia się do uszkodzenia narządu, w którym dochodzi do tworzenia zmian włóknistych i torbielowatych. Tkanka gruczołowa może być również zastąpiona tkanką tłuszczową. Destrukcja komórek trzustki prowadzi u 85–90% pacjentów do niewydolności zewnątrzwydzielniczej, u części również wewnątrzwydzielniczej pod postacią zaburzeń tolerancji glukozy lub cukrzycy. Szacuje się, że w czwartej dekadzie życia na cukrzycę cierpi 25–30% pacjentów. W przypadkach, gdzie zachowana jest wydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki, procesy patologiczne zachodzące w trzustce przyczyniają się do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego i dysfunkcji trzustki lub nawracających epizodów ostrego zapalenia trzustki, które nie występują u pacjentów z niewydolnością zewnątrzwydzielniczą trzustki. Wśród zaburzeń trawienia i wchłaniania największe upośledzenie dotyczy lipidów będące konsekwencją niedoboru lipazy trzustkowej. Niedobór enzymów proteolitycznych i glikolitycznych ma mniejsze znaczenie. Stopień wydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki koreluje z klasą wariantu CFTR. U osób posiadających wariant należący do klas IV i V istnieje wysokie prawdopodobieństwo zachowania wydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki.

Choroba wątroby w przebiegu mukowiscydozy

Nieprawidłowo działający kanał CFTR zaburza sekrecję jonów wodorowęglanowych do światła przewodów żółciowych. Również w tym narządzie, podobnie jak w trzustce i w układzie oddechowym, konsekwencją jest obniżenie pH, zwiększenie lepkości żółci i blokowanie dróg żółciowych czopami śluzowymi, prowadzące do spowolnienia przepływu żółci. Dochodzi do podwyższenia stężenia kwasów żółciowych. Zagęszczenie żółci może doprowadzić do wytrącania się cholesterolu lub złogów żółciowych. Podwyższenie stężenia kwasów żółciowych powoduje uszkodzenie cholangiocytów i rozwój procesu zapalnego, który w mechanizmie błędnego koła pogarsza odpływ żółci. Dochodzi do uszkodzenia nabłonka dróg żółciowych, zaburzeń równowagi między regeneracją a apoptozą komórek nabłonka dróg żółciowych, cholestazy i włóknienia wątroby. Choroba wątroby rozwija się stopniowo – występuje u ponad 20% dorosłych z CF, a jej zaawansowana postać, marskość wątroby, prowadząca do niewydolności narządu, rozwoju nadciśnienia wrotnego (5–10%), stanowi trzecią pod względem częstości przyczynę zgonów chorych na CF. Wraz ze wzrostem długości życia zwiększa się prawdopodobieństwo rozwoju procesu nowotworowego wątroby (łac. cholangiocarcinoma).

Choroba jelit

Nieprawidłowa funkcja kanału CFTR w jelitach skutkuje zmienionym składem śluzu produkowanego przez nabłonek jelit. Tu, podobnie jak w trzustce i układzie oddechowym, zaburzony zostaje przepływ Cl– oraz HCO_3–, sprawiając, że treść w jelitach ma niższe pH oraz jest zagęszczona. Rozwija się stan zapalny ściany jelitowej i dochodzi do zaburzenia flory jelitowej. Nieprawidłowy śluz skutkuje zaburzeniami perystaltyki, wpływając na powstawanie w okresie prenatalnym niedrożności smółkowej. Smółka ma zaburzony skład, małą zawartość wody, obniżone stężenie jonów Cl, Na, Mg i enzymów trawiennych. Podwyższeniu ulega stężenie cukrów oraz białek, w tym albumin, a także nieprawidłowo zbudowanych mukopolisacharydów. Gęsta, kleista smółka zatyka proksymalną część jelita cienkiego, poszerzając ją, a w zwężonej dystalnej części jelita krętego i jelicie grubym kumuluje się w postaci gęstych, twardych, kulistych tworów. Czasem gęsta smółka zatyka jelito grube, powodując tzw. zespół czopa smółkowego. Symptomy niedrożności smółkowej mogą być widoczne podczas badania ultrasonograficznego płodu jako wielowodzie, poszerzenie jelit, hiperechogeniczna treść jelit lub zwapnienia otrzewnej. Zwapnienie otrzewnej jest widoczne, kiedy w okresie życia płodowego doszło do perforacji jelit i wydostania się smółki do jamy otrzewnej.

Ekwiwalenty niedrożności smółkowej mogą pojawić się w okresie późniejszym jako niedrożności i podniedrożności końcowego odcinka jelita cienkiego i kątnicy (ang. distal intestinal obstruction syndrome – DIOS). Powstaniu tej patologii sprzyjają zaleganie treści jelitowej, odwodnienie, nieprawidłowa suplementacja enzymatyczna niekorygująca zaburzeń trawienia i wchłaniania, a także zrosty pooperacyjne, anomalie dotyczące budowy i kurczliwości jelita.

1.1.4. Zmiany w układzie rozrodczym

Problemy dotyczące płodności występują zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. W przypadku mężczyzn w 97% występuje brak lub niedrożność nasieniowodów. Patologia ta ma swoje źródło w okresie embrionalnym i prawdopodobnie wiąże się z nieprawidłowym nawodnieniem przewodów Wolffa i zagęszczonym śluzem. Zaburzenia transportu wodorowęglanów błony komórkowej plemników może upośledzać ich funkcję. Prawdopodobnie zaburzeniu ulega proces spermatogenezy, efektem czego jest wytwarzanie nieprawidłowych bądź niedojrzałych plemników. W ogólnej populacji niepłodnych mężczyzn 0,5% choruje na CF.

Zaburzenie płodności kobiet jest efektem zagęszczonego śluzu, utrudniającego ruchomość i kapacytację plemników oraz zagnieżdżenie zarodka. Nie dochodzi natomiast do zaburzeń anatomicznych.

1.1.5. Zmiany w gruczołach potowych

Jednym z powszechnie znanych objawów CF jest zbyt duża koncentracja jonów chloru i sodu w pocie. Gruczoły potowe chorych mają prawidłową budowę, jednakże dochodzi do wytwarzania mniejszej ilości potu – 10% mniej niż u osób zdrowych. Nie ma zaburzeń w wydzielaniu jonów chloru i sodu do przewodu potowego, gdyż w niewielkim stopniu zależy ono od kanału CFTR w tych gruczołach. Zaburzeniu ulega wychwyt jonów chlorkowych i wodorowęglanowych z pierwotnego potu. Z uwagi na zmianę gradientu elektrochemicznego, mimo braku ujemnego sprzężenia zwrotnego między kanałem CFTR a ENaC, zaburzeniu ulega również wychwyt Na+.

1.1.6. Rokowanie

Przeżywalność chorych na CF wzrasta. Jest to efekt wprowadzenia badania przesiewowego noworodków w kierunku CF, specjalistycznej opieki uwzględniającej wielodyscyplinarny zespół, leków mukoaktywnych, terapii przeciwzapalnej, antybiotykoterapii i poprawy stanu odżywienia, a w ostatnich latach – wprowadzenia modulatorów białka CFTR. Przewlekła choroba oskrzelowo-płucna pozostaje główną przyczyną śmiertelności. W krajach wysoko rozwiniętych oczekiwana mediana długości życia aktualnie rodzących się pacjentów zbliża się do 50 lat. Wśród najistotniejszych determinantów przeżycia znajdują się klasa mutacji i związana z nią wydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki. Czynniki prognostyczne długości życia przedstawiono w tabeli 1.2.

Tabela 1.2. Czynniki prognostyczne długości życia w CF

Czynniki poprawiające rokowanie

Czynniki pogarszające rokowanie

• warianty CFTR klas IV i V

• prawidłowy stan odżywienia

• wydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki

• płeć męska

• rozpoznanie przez CF NBS

• Warianty CFTR klas I–III

• niewydolność oddychania

• FEV_1 < 40%

• obecność trzeszczeń, palców pałeczkowatych w wieku 3–5 lat

• zakażenie Pseudomonas aeruginosa

• cukrzyca

• hospitalizacje związane z zaostrzeniami choroby oskrzelowo-płucnej

CF – mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis); CF NBS – badanie przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy (ang. cystic fibrosis newborn bloodspot screening); FEV_1 – natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (ang. forced expiratory volume in 1 second)

Wraz z wydłużeniem okresu życia zwiększa się częstość pozapłucnych manifestacji i powikłań choroby, takich jak choroby wątroby, cukrzyca i nowotwory.