© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2025

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: prof. dr hab. n. inż. Krzysztof Wiktorowicz

Wydawca: Agnieszka Szlanta

Redaktor prowadzący: Aneta Lupa-Marcinowska

Redaktor: Anna Gidaszewska

Producent: Anna Bączkowska

Projekt okładki i stron tytułowych: Hubert Grajczak

Ryciny, o ile nie oznaczono inaczej, pochodzą ze zbiorów autorów.

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2025 r. (Wydanie I)

Warszawa 2025

ISBN: 978-83-01-24124-7

DOI: https://doi.org/10.53271/2024.172

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2, 02-460 Warszawa

tel. 22 695 43 21

www.pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

Fragment

Autorzy

Wykaz skrótów

Przedmowa

Rozdział 1. Historia leczenia przeciwzapalnego i modyfikującego chorób reumatycznych – od aspiryny do inhibitorów kinaz janusowych - Włodzimierz Samborski

1.1. Aspiryna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

1.2. Glikokortykosteroidy

1.3. Klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh)

1.4. Leki biologiczne

1.5. Biosymilary w reumatologii

1.6. Syntetyczne celowane leki modyfikujące przebieg choroby

Rozdział 2. Reumatoidalne zapalenie stawów - Bożena Targońska-Stępniak, Ewa Wielosz

2.1. Dane epidemiologiczne

2.2. Czynniki ryzyka wpływające na rozwój RZS

2.3. Mechanizmy patogenetyczne rozwoju RZS

2.4. Obraz kliniczny RZS

2.5. Objawy pozastawowe

2.6. Rokowanie. Choroby towarzyszące, śmiertelność

2.7. Badania laboratoryjne

2.8. Badania obrazowe

2.9. Kryteria klasyfikacyjne, ocena aktywności

2.10. Różnicowane

2.11. Leczenie

Podsumowanie

Rozdział 3. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa - Dorota Sikorska, Włodzimierz Samborski

Wstęp

3.1. Epidemiologia

3.2. Patogeneza

3.3. Obraz kliniczny i kryteria klasyfikacyjne

3.4. Leczenie

3.5. Programy lekowe w Polsce

Rozdział 4. Łuszczycowe zapalenie stawów - Dorota Sikorska, Włodzimierz Samborski

Wstęp

4.1. Epidemiologia

4.2. Obraz kliniczny

4.3. Kryteria klasyfikacyjne

4.4. Ocena aktywności choroby

4.5. Zasady terapii

4.6. Farmakoterapia

4.7. Leki innowacyjne

4.8. Programy lekowe w Polsce

Rozdział 5. Nieradiologiczne spondyloartropatie - Piotr Kuszmiersz, Zofia Guła, Mariusz Korkosz

Wstęp

5.1. Biologiczne oraz celowane syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

5.1.1. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów (iTNF)

5.1.2. Inhibitory interleukiny 17

5.1.3. Inhibitory kinaz janusowych

5.2. Aktualne rekomendacje terapeutyczne

5.2.1. Rekomendacje ASAS-EULAR z 2022 r.

5.2.2. Program lekowy NFZ przeznaczony nr-axSpA w Polsce

5.3. Przyszłość terapii innowacyjnych w nr-axSpA

Rozdział 6. Toczeń rumieniowaty układowy - Dorota Sikorska, Włodzimierz Samborski

Wstęp

6.1. Epidemiologia

6.2. Patogeneza

6.3. Obraz kliniczny

6.4. Kryteria klasyfikacyjne

6.5. Leczenie

6.6. Leki biologiczne

6.7. Możliwości terapeutyczne w Polsce

Podsumowanie

Rozdział 7. Twardzina układowa - Przemysław Kotyla

7.1. Rys historyczny

7.2. Epidemiologia

7.3. Podtypy choroby

7.4. Rozpoznanie

7.5. Patogeneza

7.5.1. Zaburzenia immunologiczne

7.6. Obraz kliniczny choroby

7.7. Leczenie

7.8. Ocena zaawansowania i aktywności choroby

7.9. Leki biologiczne i terapie eksperymentalne w twardzinie układowej

7.9.1. Włóknienie skóry i narządów wewnętrznych

7.9.2. Zmiana aktywności komórek immunokompetentnych

Rozdział 8. Układowe zapalenia naczyń - Bogna Grygiel-Górniak

Wstęp

8.1. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń

8.2. Mikroskopowe zapalenie naczyń

Rozdział 9. Leczenie biologiczne choroby Stilla i zespołu aktywacji makrofagów - Katarzyna Życińska, Jagoda Kruszewska

9.1. Rys historyczny

9.2. Diagnostyka i różnicowanie

9.3. Fenotypy i przebieg choroby Stilla

9.4. Patogeneza

9.5. Zespół MAS

9.6. Leczenie

9.7. Leczenie zespołu MAS

9.8. Nowe potencjalne cele terapeutyczne leczenia choroby Stilla

Podsumowanie

Rozdział 10. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - Elżbieta Smolewska, Violetta Opoka-Winiarska

10.1. Kryteria kwalifikacyjne MIZS

10.2. Aktualne rekomendacje dotyczące terapii MIZS

10.3. Leczenie młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów

Rozdział 11. Inhibitory kinaz JAK - Przemysław Kotyla

11.1. Zastosowanie kliniczne inhibitorów JAK

11.2. Znaczenie kinaz janusowych i transmisji sygnałowej w organizacji odpowiedzi przeciwzakaźnej

11.3. Ograniczenie stosowania i środki ostrożności

Rozdział 12. Monitorowanie skuteczności leczenia - Rafał Wojciechowski, Sławomir Jeka

12.1. Monitorowanie skuteczności leczenia w reumatoidalnym zapaleniu stawów

12.2. Monitorowanie skuteczności leczenia w osiowych spondyloartropatiach zapalnych

12.3. Monitorowanie skuteczności leczenia w łuszczycowym zapaleniu stawów

12.4. Monitorowanie skuteczności leczenia w toczniu rumieniowatym układowym

12.5. Monitorowanie skuteczności leczenia w układowych zapaleniach naczyń

12.6. Monitorowanie skuteczności leczenia w pierwotnym zespole Sjögrena

12.7. Monitorowanie skuteczności leczenia przy użyciu metod diagnostyki obrazowej

Rozdział 13. Bezpieczeństwo leczenia biologicznego - Katarzyna Gajewicz-Sawicka, Sławomir Jeka

13.1. Wirusowe zapalenie wątroby typu B

13.2. Wirusowe zapalenie wątroby typu C

13.3. Zakażenie wirusem HIV

13.4. Gruźlica

13.5. Infekcje

13.6. Nowotwory

13.7. Choroby demielinizacyjne

13.8. Niewydolność serca i inne choroby sercowo-naczyniowe

13.9. Inhibitory kinaz janusowych

13.10. Ciąża i laktacja

Rozdział 14. Zabiegi operacyjne u pacjentów z chorobami reumatycznymi - Dorota Sikorska, Włodzimierz Samborski

Wstęp

14.1. Przerywanie terapii przed zabiegami chirurgicznymi

Podsumowanie

Rozdział 15. Psychologiczne aspekty leczenia biologicznego - Ewa Mojs, Dorota Wiśniewska-Szeplewicz

15.1. Ból

15.2. Emocje

15.3. Stres

15.4. Zmęczenie

15.5. Pacjent jako partner

Podsumowanie

Rozdział 16. Programy lekowe w reumatologii dorosłych - Wojciech Romanowski

Rozdział 17. Programy lekowe w reumatologii dziecięcej - Joanna Lipińska

Rozdział 18. Przyszłość leczenia biologicznego chorób reumatycznych z perspektywy badań klinicznych - Magdalena Richter, Włodzimierz Samborski

18.1. Rozwój nowych leków biologicznych

18.2. Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, spondyloartropatie zapalne

18.3. Inne układowe choroby tkanki łącznej

18.4. Leki biopodobne (biosimilars)

18.5. Terapie komórkowe i genowe – medycyna spersonalizowana

Rozdział 19. Interakcje leków biologicznych stosowanych w reumatologii, aspekty praktyczne - Jarosław Woroń

Pozostałe rozdziały dostępne w pełnej wersji e-booka.

Autorzy

Prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Samborski

Katedra i Klinika Reumatologii, Rehabilitacji i Chorób Wewnętrznych
Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

***

Lek. Katarzyna Gajewicz-Sawicka

Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr. Jana Biziela w Bydgoszczy

Dr hab. n. med. Bogna Grygiel-Górniak

Katedra i Klinika Reumatologii, Rehabilitacji i Chorób Wewnętrznych
Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Zofia Guła

Oddział Kliniczny Reumatologii, Immunologii i Chorób Wewnętrznych
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Klinika Reumatologii i Immunologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum

Prof. dr hab. n. med. Sławomir Jeka

Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr. Jana Biziela w Bydgoszczy
Katedra Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Dr hab. n. med. Mariusz Korkosz, prof. UJ

Oddział Kliniczny Reumatologii, Immunologii i Chorób Wewnętrznych
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Klinika Reumatologii i Immunologii
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum

Prof. dr hab. n. med. i n. o zdr. Przemysław Kotyla

Oddział Kliniczny Reumatologii i Immunologii Klinicznej
Katedra Chorób Wewnętrznych, Reumatologii i Immunologii Klinicznej
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Lek. Jagoda Kruszewska

Klinika Reumatologii, Chorób Tkanki Łącznej i Chorób Rzadkich
Państwowy Instytut Medyczny MSWiA w Warszawie

Dr n. med. Piotr Kuszmiersz

Oddział Kliniczny Reumatologii, Immunologii i Chorób Wewnętrznych
Szpital Uniwersytecki w Krakowie
Uniwersytet Jagielloński, Collegium Medicum

Dr hab. n. med. Joanna Lipińska

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Prof. dr hab. Ewa Mojs

Katedra i Zakład Psychologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Violetta Opoka-Winiarska

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej, Katedra Pediatrii
Uniwersytet Medyczny w Lublinie
Dziecięcy Szpital Kliniczny im. Prof. Antoniego Gębali w Lublinie

Dr n. med. Magdalena Richter

Dział Terapii Biologicznej z Ośrodkiem Badań Klinicznych
Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Klinika Ortopedii i Traumatologii
Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu

Dr n. med. Wojciech Romanowski

Wielkopolski Ośrodek Reumatologiczny w Śremie

Prof. dr hab. n. med. Dorota Sikorska

Katedra i Klinika Reumatologii, Rehabilitacji i Chorób Wewnętrznych
Ortopedyczno-Rehabilitacyjny Szpital Kliniczny im. Wiktora Degi
Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Prof. dr hab. n. med. Elżbieta Smolewska

Klinika Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej
II Katedra Pediatrii
Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Prof. dr hab. n. med. Bożena Targońska-Stępniak

Katedra i Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Dr hab. n. med. Ewa Wielosz, prof. UL

Katedra i Klinika Reumatologii, Układowych Chorób Tkanki Łącznej
i Chorób Wewnętrznych
Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Mgr Dorota Wiśniewska-Szeplewicz

Katedra Psychologii Klinicznej
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

Dr n. med. Rafał Wojciechowski

Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej
Szpital Uniwersytecki nr 2 im. dr. Jana Biziela w Bydgoszczy

Dr hab. n. med. i n. o zdr. Jarosław Woroń

Zakład Farmakologii Klinicznej Katedra Farmakologii UJ CM
Szpital Uniwersytecki w Krakowie

Prof. dr hab. n. med. Katarzyna Życińska

Klinika Reumatologii, Chorób Tkanki Łącznej i Chorób Rzadkich
Państwowy Instytut Medyczny MSWiA w Warszawie
Warszawski Uniwersytet Medyczny

Wykaz skrótów

5-ASA kwas 5-aminosalicylowy, mesalazyna

AAHKS American Association of Hip and Knee Surgeons

AAV (ANCA associated vasculitis) – zapalenia naczyń związane z przeciwciałami przeciwko cytoplazmie neutrofilów

AAV zapalenie małych naczyń z obecnością przeciwciał ANCA

ABA abatacept

ACA przeciwciała przeciw centromerom

ACD (anemia of chronic disease) – anemia chorób przewlekłych

ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) – przeciwciała przeciwko białkom cytrulinowanym

ACR American College of Rheumatology

ACR-SAA- American College of Rheumatology – Spondylitis Association of America – Spondyloarthritis Research and Treatment Network

ADA adalimumab

AHSCT (autologous haematopoietic stem cell transplant) – autologiczna transplantacja komórek krwiotwórczych

AN analog nukleozydowy lub nukleotydowy

ANA (antinuclear antibodies) – przeciwciała przeciwjądrowe

ANCA (anti-neutrophil-cytoplasmic-antibody) – przeciwciała przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych

ANK anakinra

anty-CCP przeciwciała przeciw peptydom cytrulinowym

AOSD (adult-onset Still’s disease) – choroba Stilla osób dorosłych

AOTMiT Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji

APC (antygen presenting cells) – komórki prezentujące antygen

APF czynnik okołojądrowy

APP (acute phase proteins) – ujemne białko ostrej fazy

APS zespół antyfosfolipidowy

ARA przeciwciała przeciwko RNA polimerazom

ASAS Międzynarodowe Stowarzyszenie ds. Oceny Spondyloartropatii (ASsessment in Ankylosing Spondylitis)

ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) – kwestionariusz służy do oceny aktywności choroby oraz odpowiedzi na leczenie

ASDAS Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

ATA przeciwciała skierowane przeciwko topoizomerazie I

ATM (acute transverse myelitis) – ostre poprzeczne zapalenie rdzenia

axSpA spondyloartropatia osiowa

AZA azatiopryna

BAFF (B-cell activating factor) – czynnik przeżycia limfocytów B

BAFF-R receptor czynnika aktywującego limfocyty B

BARI barytycinib (baricitinib)

BAS-G Bath Ankylosing Spondylitis Global Score

BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) – ocena aktywności zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa

BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index

BASMI Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index

BCMA antygen dojrzewania komórek B

BCR (B-cell receptor) – receptor limfocytu B

BDCA plazmocytoidalna komórka dendrytyczna z ekspresją antygenu

bDMARDs biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (biological DMARDs)

BICLA BILAG-based Composite Lupus Assessment

BILAG British Isles Lupus Assessment Group

BKZ bimekizumab

bLMPCh biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby

BLys ludzkie białko stymulujące limfocyty B (określane także jako BAFF i TNFSF13B)

BME (bone marrow edema) – obrzęk szpiku kostnego

Bregs (regulatory B-cells) – limfocyty B regulatorowe

Brentuksymab (brentuximab)

BSA Body Surface Area

bsLMPCh biopodobne (biosimilar) biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby

BSRBR British Society for Rheumatology Biologics Register

BSSL lipaza stymulowana solami żółciowymi

BTK kinaza tyrozynowa Brutona

BVAS Birmingham Vasculitis Activity Score

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell therapy) – limfocyty T z ekspresją chimerycznego receptora antygenowego

CARRA Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance

CASPAR (classification Criteria for Psoriatic Arthritis) – kryteria CASPAR rozpoznania łuszczycowego zapalenia stawów

cccDNA (covalently closed circular DNA)

CD (cluster of differentiation) – antygen różnicowania komórkowego

CD choroba Leśniowskiego-Crohna

CD40L ligand wiązania cząsteczki CD40

CDAI (Clinical Disease Activity Index) – kliniczny wskaźnik aktywności choroby

cDAPSA clinical Disease Activity index for Psoriatic Arthritis

CHAQ Childhood Health Assessment Questionnaire

ChŚP choroba śródmiąższowa płuc

CID (clinically inactive disease) – nieaktywność choroby

CMV wirus cytomegalii

CPCs (circulating progenitor cells) – różnicowanie krążących komórek progenitorowych

CPDAI (Composite Psoriatic Disease Activity Index)

CRES (CAR-T-related encephalopathy syndrome) – zespół encefalopatii związany z CAR-T

CRP (C reactive protein) – białko C-reaktywne

CRS (cytokine release syndrome) – zespół uwalniania cytokin

cs LMPCh konwencjonalne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

CsA cyklosporyna A

csDMARDs konwencjonalne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (conventional synthetic disease-modifying drugs)

CU wrzodziejące zapalenie jelita grubego

CYC cyklofosfamid

CZP certolizumab pegol

DAMP (danger associated molecular patterns) – endogenne cząsteczki uwalniane w następstwie uszkodzenia lub śmierci komórek w przebiegu martwicy lub pyroptozy

DAMPs (damage-associated molecular patterns) – wzorce molekularne związane z uszkodzeniem/niebezpieczeństwem

DAPSA Disease Activity index for Psoriatic Arthritis

DAS (Disease Activity Score) – wskaźnik aktywności choroby

DAS-28 (28-joint count Disease Activity Score)

dcSSc (diffuse systemic sclerosis) – twardzina układowa z uogólnionym stwardnieniem skóry

DLCO (diffusion lung capacity for carbon monoxide) – badanie zdolności dyfuzji gazów w płucach

DM (dermatomyositis) – zapalenie skórno-mięśniowe

EBM (evidence based medicine) – medycyna oparta na faktach

EBV wirus Epsteina-Barr

EGPA (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis) – eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (zespół Churga-Straussa)

EMA (European Medicine Agency) – Europejska Agencja Leków

enthesitis zapalenie przyczepów ścięgnistych

ESSDAI EULAR Sjögren’s Syndrome (SS) Disease Activity Index

ETAR (endothelin-1 type A receptor) – receptor endotelinowy typu A

ETA etanercept

ETV entekawir

EULAR European League Against Rheumatism

EUSTAR European League Against Rheumatism Scleroderma Trials and Research group

FDA (The Food and Drug Agency [Administration]) – Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków

FIL (filgotinib) – filgotynib

FMF rodzinna gorączka śródziemnomorska

FVC (forced vital capacity) – natężona pojemność życiowa

GAVE (gastral antral venous ectasia) – antralne poszerzenia naczyniowe, żołądek arbuzowaty

GEC global evaluation of change

GKS glikokortykosteroidy

GOL golimumab

GPA (granulomatosis with polyangiitis) – ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (dawna nazwa ziarniniak Wegenera)

GRACE GRAPPA Composite Exercise Index

GRAPPA Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis

GUS guselkumab

GvDH (Graft-Versus-Host-Disease) – choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

HAQ (Health Assessment Questionnaire) – kwestionariusz oceny zdrowia

HBC– cccDNA (covalently closed circular DNA) – wirusowy minichromosom

HBV (hepatitis B virus) – wirus zapalenia wątroby typu B

HCQ hydroksychlorochina

HCV (hepatitis C virus) – wirus zapalenia wątroby typu C

HIV (human immunodeficiency virus) – ludzki wirus upośledzenia odporności

HLA (human leukocyte antygen) – ludzki antygen leukocytarny

HLH (haemophagocytic lymphohistiocytosis) – wtórna postać zespołu hemofagocytowego

HRCT (high resolution computer tomography) – tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości

hsCRP (high sensitivity CRP) – ultraczułe CRP

ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity) – zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego

IDO 2,3-dioksygenaza indolaminy

IFN interferon

IFNAR1 (type I interferon receptor) – podjednostka 1 receptora interferonów typu I

IFNGS (inducible gene signature) – ekspresja genów indukowanych przez interferon

iJAK inhibitory JAK

IL interleukina

ILAR International League of Associations for Rheumatology

ILD (interstitial lung disease) – choroba śródmiąższowa płuc

IMMs idiopatyczne miopatie zapalne

INF (infliximab) – infliksymab

iPD4 apremilast

IRAK kinaza powiązana z interleukiną

ISG (interferone stimulated gene) – geny stymulowane przez IFN

JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) – wskaźnik, ocena aktywności choroby

JADI Juvenile Arthritis Damage Index

JAK (Janus activated kinazes) – inhibitory kinaz janusowych

JAK-STAT (signal transducer and activator of transcription JAK) – przekaźnik sygnału i aktywatora transkrypcji kinazy janusowej

JGP jednorodna grupa pacjentów

KIN kineret

KNK kanakinumab

ksLMPCh klasyczne syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

KYN (kynurenine) – kynurenina

KZN kłębuszkowe zapalenie nerek

lcSSc (limited cutaneous scleroderma) – twardzina z ograniczonymi stwardnieniami skóry

LDI Leeds Dactylitis Index

LEI Leeds Enthesitis Index

LFN leflunomid

LMPCh leki modyfikujące przebieg choroby

LN toczniowe zapalenie nerek

LPS lipopolisacharyd

LSB liczba stawów bolesnych

LSO liczba stawów obrzękniętych

ŁZS (psoriatic arthritis, PsA) – łuszczycowe zapalenie stawów

MACE (major adverse cardiovascular event) – niepożądane zdarzenie sercowo-naczyniowe

MAPK (mitogen-activated protein kinase) – kinazy aktywowane mitogenami

MAS (macrophage activation syndrome) – zespół aktywacji makrofagów

MASES Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score

MDA (minimal disease activity) – minimalna aktywność choroby

MHC (major histocompatibility complex) – główny układ zgodności tkankowej

MIC (minimally important change) – minimalnej istotnej zmiany

MIF (macrophage migration inhibitory factor) – czynnik hamujący migrację makrofagów

MIZS młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

MKD niedobór kinazy mewalonianowej

MŁZS młodzieńcze łuszczycowe zapalenie stawów

MMF mykofenolat mofetylu

MMP (matrix metalloproteinases) – metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej

MPA (microscopic polyangiitis) – mikroskopowe zapalenie naczyń

MRI (magnetic resonance imaging) – rezonans magnetyczny

mRNA (messenger RNA) – informacyjny RNA, matrycowy RNA, przekaźnikowy RNA

MTX (metotrexat) – metotreksat

NAPSI Nail Psoriasis Severity Index – skala NAPSI; opiera się na określeniu stopnia nasilenia zmian w obrębie łożyska i macierzy paznokci

NETs (neutrophil extracellular traps) – sieci zewnątrzkomórkowe

NFκB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) – kompleks białkowy działający jako czynnik transkrypcyjny

NHL (non-Hodgkin’s lymphoma) – chłoniaki nieziarnicze

NK (natural killers) – komórki NK, „urodzeni zabójcy”, stanowią podstawową populację komórek układu odpornościowego, posiadającą własności naturalnej cytotoksyczności

NLZP niesteroidowe leki przeciwzapalne

NMSC (non-melanoma skin cancer) – niemelanocytowy rak skóry

nr-axSpA nieradiograficzna spondyloartropatia osiowa

NSIP niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc

NT-proBNP N-końcowy fragment mózgowego peptydu natriuretycznego typu B

NYHA (New York Heart Association) – skala służąca do klasyfikacji ciężkości objawów niewydolności serca, zaproponowana przez Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne

OB odczyn Biernackiego

OMERACT Outcome Measures in Rheumatology

OUN ośrodkowy układ nerwowy – (CNS, central nervous system)

PAMP (pathogen associated molecular pattern) – wzorce molekularne związane z patogenami

PCP (Pneumocystis jirovecii) – pneumocystoza

PD (power Doppler) – Doppler mocy

PD-1 receptor programowanej śmierci-1

PDGF (Platelet derived Growth factors) – płytkopochodny czynnik wzrostu

PEG polietylenogliken

PEX (plasma exchange) – wymiana osocza

PG Patient Global

PGAD Patient Global Assessment of Disease Activity

PM (łac. polymyositis) – zapalenie wielomięśniowe

PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee

PRCSG Paediatric Rheumatology Collaborative Study Group

PRINTO Paediatric Rheumatology International Trials Organization

PRO (patient reported outcomes) – dzienniczki pacjenta

PRR (pattern recognition receptors) – receptory rozpoznające wzorce

PRRs (pattern recognition receptors) – receptory odpowiedzi wrodzonej

PsA-DAS Psoriatic Arthritis Disease Activity Score DAS

PSARC Psoriatic Arthritis Response Criteria

pSjS pierwotny zespół Sjögrena

PtGA aktywność choroby wg pacjenta (patient global assessment)

pZS pierwotny zespół Sjögrena

r-axSpA radiograficzna spondyloartropatia osiowa

RA reumatoidalne zapalenie stawów

RAI (Ritchie Articular Index) – wskaźnik Ritchiego

RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor κ B Ligand) – ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κ B

RDTL Ratunkowy Dostęp do Technologii Lekowych

RF (rheumatoid factor) – czynnik reumatoidalny

RIPK kinaza białkowa, oddziałująca z receptorem kinaz serynowo-treoninowych

RIS ryzankizumab (risankizumab)

ROCK kinaza Rho

ROS (reactive oxygen species) – reaktywne formy tlenu

RPGN (rapidly progressive glomerulonephritis) – ubogoimmunologiczne szybko postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek

RTG rentgenografia

RTX (rituximab) – rytuksymab

RWD (real-world data) – dane rzeczywiste

RZS (rheumatoid arthritis, RA) – reumatoidalne zapalenie stawów

SAA surowicze białko amyloidu (serum amyloid A)

scLMPCh syntetycznie celowane leki modyfikujące przebieg choroby

SCR (scleroderma renal crisis) – twardzinowy przełom nerkow

SD (Still’s disease) – choroba Stilla

SDAI Simplified Disease Activity Index

SDAI (Simplified Disease Activity Index) – uproszczony wskaźnik aktywności choroby

SE (shared epitope) – wspólny epitop, dotyczy HLA

SEK sekukinumab

SF-36 (Short Form-36 Health Survey) – kwestionariusz oceny jakości życia

SFI SELENA-SLEDAI Flare Index – wskaźnik zaostrzenia tocznia rumieniowatego układowego oparty na indeksie SLEDAI

sJIA (systemic juvenile idiopathic arthritis) – układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

SjS (Sjögren’s syndrome) – zespół Sjögrena

SKB staw krzyżowo-biodrowy

SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

sLMPCh syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

SMPT System Monitorowania Programów Terapeutycznych (Lekowych)

SOCS (suppressors of cytokine signalling) – naturalne białka supresyjne

SpA (spondyloarthritis) – spondyloartropatie zapalne

SPARCC Spondyloarthritis Research Consortium of Canada

SRI The SLE Responder Index

SSc (systemic sclerosis) – twardzina układowa

SSc-SLE twardzina układowa z toczniem rumieniowatym układowym

SSc-SS twardzina układowa z zespołem Sjögrena

SSc–PM/DM twardzina układowa z idiopatycznymi miopatiami zapalnymi

SSc–RA twardzina układowa ze współistnieniem reumatoidalnego zapalenia stawów

ssSSc (systemic sclerosis sine scleroderma) – twardzina układowa bez zmian skórnych

SSZ sulfasalazyna

STAT (signal transducer and activator of transcription) – przekaźnik sygnału i aktywator transkrypcji

STR (swollen to tender joint count ratio) – wskaźników stawów obrzękniętych do bolących

T2T (treat to target) – „leczenie do celu”, konsekwencja w leczeniu

TAF alafenamid tenofowiru

TCGF czynnik wzrostu komórek

TDF (tenofovir disoproxil fumarate) – dizoproksyl tenofowiru

Th limfocyty pomocnicze

TLR receptor Toll-podobny

TLs wewnątrzkomórkowe receptory Toll-like

TMJ (temporomandibular joint) – zajęcie stawu skroniowo-żuchwowego

TNF (tumour necrosis factor) – czynnik martwicy nowotworu

TNF-a czynnik martwicy nowotworu-alfa

TNFi inhibitory czynnika martwicy nowotworów

TOC tocilizumab

TOFA tofacytynib (tofacitinib)

TPN (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) – tętnicze nadciśnienie płucne

TRAPS zespół nawracających gorączek związany z receptorem dla TNF

Treg limfocyty T regulowane

TRL (toll-like receptors) – receptory Toll-podobne

TRU toczeń rumieniowaty układowy (= SLE)

SLE (Systemic Lupus Erythematosus) – toczeń rumieniowaty układowy, TRU

tsDMARDs (targeted synthetic DMARDs) – ukierunkowane syntetyczne DMARDs

tsLMPCh celowane (ukierunkowane) syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby

TYK kinaza tyrozynowa

UIP śródmiąższowe zapalenie płuc

UPA (upadacitinib) – upadacytynib

URPLWMiPB Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

VAS (visual analog scale) – wizualna skala analogowa

VC (vital capacity) – pojemność życiowa

VDI Vasculitis Damage Index

VEDOSS (very early diagnosis of systemic sclerosis) – zespół wczesnej twardziny układowej

VEGF (vascular endothelial growth factor) – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego

VLDA Very Low Disease Activity

VZV (varicella zoster virus) – półpasiec

WHO World Health Organization

WPAI (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire) – kwestionariusz pogorszenia wydajności zawodowej i aktywności życiowej

WZJG wrzodziejące zapalenie jelita grubego

ŻChZZ żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

ZF zespół Felty’ego

ZP zatorowość płucna

ZS zespół Sjögrena (= SjS)

ZŻG zakrzepica żył głębokich

ZZSK zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

SPARTAN

Przedmowa

Szanowni Państwo, Drogie Koleżanki i Koledzy,

XXI wiek zaowocował przełomem w leczeniu chorób reumatycznych. Koleżanki i Koledzy reumatolodzy z dłuższym stażem pamiętają zapewne beznadzieję naszych działań. Stosowaliśmy u chorych leki uważane powszechnie za hamujące, lecz efekty naszych starań były bardzo trudne do przewidzenia. Chorym na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) proponowaliśmy np. sole złota, arechinę, cuprenil czy małe dawki metotreksatu (sławetne 7,5 mg tygodniowo) w nadziei na powstrzymanie zbliżonego do procesów nowotworzenia rozrostu błony maziowej. W nielicznych przypadkach to się udawało, lecz obecnie jestem przekonany, że wiązało się to bardziej z tzw. naturalnym przebiegiem choroby (niespodziewane remisje na przemian z zaostrzeniami objawów) niż efektem działania wspomnianych preparatów. Jakże beznadziejna była sytuacja chorych na spondyloartropatie zapalne (SpA). Chorym na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) zalecano ćwiczenia i borowinę aplikowaną w ośrodkach sanatoryjnych (obowiązujący przed kilkudziesięciu laty system opieki zdrowotnej umożliwiał chorym na ZZSK dwukrotne w ciągu roku pobyty w uzdrowiskach). I znowu niekiedy „działało”. Prowadzono wręcz klasyfikację krajowych borowin, uważając niektóre za najskuteczniejsze, np. borowina połczyńska, stąd przez długie lata w Połczynie-Zdroju można było obserwować natężenie obecności chorych z charakterystycznymi sylwetkami „spondylityka”. Jednakże mam przekonanie, że i w tym przypadku o sukcesie decydowała podobna sytuacja jak wyżej lub po prostu genetycznie uwarunkowany łagodny przebieg choroby. Chorzy na łuszczycę (HLA-Cw6) czy łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) skazani byli z kolei na „czary” związane z aplikowanymi maściami o różnej konsystencji i kolorach (żarty lekarzy innych specjalności adresowane do dermatologów – „Panie doktorze, na jaki kolor dziś malujecie?”) lub kąpiele w roztworze tzw. soli z Morza Martwego pozyskiwanej z Kłodawy czy Inowrocławia. Kompletnie beznadziejne były losy osób z chorobami układowymi tkanki łącznej innymi niż RZS. Skazani byli oni na wysokie dawki glikokortykoidów, ponosząc nierzadko okrutne tego konsekwencje.

W niniejszym podręczniku wybitni eksperci zarówno z zakresu reumatologii dorosłych, jak i reumatologii dziecięcej przedstawiają, jak zmieniły się nasze możliwości leczenia chorób reumatycznych o podłożu zapalnym. Mniej niepokoją nas potencjalne zniekształcenia w obrębie układu ruchu, a w związku z dostępnością leczenia celowanego rzadziej dochodzi do uszkodzenia narządów wewnętrznych. Mamy szansę i więcej czasu na kompleksowe zajmowanie się naszymi chorymi, w tym aspektami psychologicznymi i socjalnymi, o czym przeczytacie Państwo w rozdziale przygotowanym przez ekspertkę z dziedziny psychologii. Niestety dystrybucja leków innowacyjnych (leki biologiczne i celowane leki modyfikujące przebieg choroby, czyli tzw. inhibitory kinaz janusowych (JAK) w ramach programów lekowych mocno ogranicza ich dostępność. Oby jak najkrócej.

Życzę miłej lektury!

prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Samborski

Rozdział 1

Historia leczenia przeciwzapalnego i modyfikującego chorób reumatycznych – od aspiryny do inhibitorów kinaz janusowych

Włodzimierz Samborski

1.1. Aspiryna i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Postępy w farmakoterapii chorób reumatycznych najlepiej prześledzić, obserwując historię leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) (ryc. 1.1). Nie sposób nie zacząć od aspiryny, najczęściej sprzedawanego do dziś leku na świecie. Chociaż kwas acetylosalicylowy został zsyntetyzowany przez niemieckiego chemika Feliksa Hoffmana już w 1860 r., to do medycyny lek pod nazwą aspiryna został wprowadzony w 1899 r. za sprawą doktora Heinricha Dresera von Bayera. Choć niemal od początku był lekiem „na wszystko”, to głównym wskazaniem do jego stosowania było przeciwdziałanie bólowi, „zapaleniu” i gorączce. Ze względu na mechanizm działania, czyli blokowanie cyklooksygenazy, a przez to blokowanie produkcji prostaglandyn, prostacykliny i tromboksanów, należy aspirynę uznać za pierwszy NLPZ. Kolejnym był fenylbutazon, wprowadzony do praktyki klinicznej w 1949 r., lecz został wycofany po kilkudziesięciu latach, gdyż wykazywał dobitnie zagrożenia wynikające ze stosowania NLPZ (owrzodzenia żołądka i dwunastnicy z krwawieniami z przewodu pokarmowego, nadciśnienie, uszkodzenie szpiku i nerek, obrzęki itd.). Wykrycie dwóch izoform cyklooksygenazy (COX-1 i COX-2) spowodowało produkcję bezpieczniejszych NLPZ i ich znaczne upowszechnienie. Nie zmienia to jednak faktu, że nie mają one zasadniczo działania modyfikującego przebieg choroby, pozostając lekami objawowymi.

Rycina 1.1.

Historia terapii reumatoidalnego zapalenia stawów.

1.2. Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy (GKS) izolowano po raz pierwszy w 1935 r. jako kortyzon (zwany początkowo jako compound E), a pierwszego podania 29-letniej pacjentce z aktywnym RZS dokonał w 1948 r. amerykański reumatolog Philip S. Hench [1]. Wraz z ich zastosowaniem dokonał się przełom w leczeniu chorób reumatycznych ze względu na ich silne działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne, tłumiące w krótkim czasie podmiotowe i przedmiotowe objawy choroby. Dostarczono też dowodów sugerujących opóźnianie rozwoju kostnych nadżerek, a dostawowe podawanie GKS miało powodować przemijającą poprawę objawową w przypadku jej braku po podaniu ogólnoustrojowym. Znane powszechnie działania niepożądane ograniczają stosowanie GKS do niskich dawek, zalecając ich włączanie w ramach tzw. terapii pomostowej (bridge therapy). Polega ona na krótkotrwałym podawaniu GKS tuż po ustaleniu diagnozy z jednoczesnym włączeniem leków modyfikujących przebieg choroby, np. metotreksatu, i stopniowe ich odstawianie w sytuacji rozwojowego narastania korzystnego efektu działania tych ostatnich.

1.3. Klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh)

Sole złota

Sole złota są lekiem modyfikującym przebieg choroby o najdłuższej historii. Ich pierwsze zastosowanie to leczenie gruźlicy po tym, jak w 1890 r. Robert Koch zaobserwował w hodowli in vitro zahamowanie namnażania prątków gruźlicy. Pionierem w zastosowaniu soli złota w leczeniu RZS był w 1929 r. Forestier, bazując na hipotezie, że również RZS może być następstwem infekcji gruźliczej [2]. Mechanizm działania hamującego preparatów złota polegać ma na spowalnianiu aktywności monocytów i makrofagów reumatoidalnej błony maziowej, komórek odpowiedzialnych między innymi za prezentację antygenu, produkcję komplementu, uwalnianie enzymów lizosomalnych oraz produkcję i uwalnianie cytokin prozapalnych [3]. Najczęstszą formą podawania leku były cotygodniowe iniekcje domięśniowe, choć dostępne były też preparaty dożylne i doustne. Mało przekonujące wyniki badań klinicznych, niedogodności w podawaniu oraz znaczący odsetek przypadków nefrotoksyczności i hepatotoksyczności spowodowały zaprzestanie stosowania soli złota.

D-penicylamina

D-penicylamina była stosowana w krajach zachodnich w latach 70. i 80. XX wieku, docierając także do Polski. Jej działanie immunosupresyjne oparto na wynikach badań in vitro, w których obserwowano zahamowanie produkcji interleukin 6 i 8 przez komórki synowialne oraz proliferacji limfocytów T [4]. Ze względu na umiarkowany efekt kliniczny oraz poważne działania niepożądane (uszkodzenie nerek, wątroby, płuc, supresja szpiku) lek stracił zastosowanie, głównie na rzecz metotreksatu. W latach 80. XX wieku stosowano krótko analog D-penicylaminy, bucillaminę.

Sulfasalazyna

Już w 1938 r. Nanna Ch. Svartz zsyntetyzowała związek, który aktualnie nazywamy sulfasalazyną (SSZ). Jako lek modyfikujący przebieg RZS SSZ została jednak wprowadzona dopiero w późnych latach 70. XX wieku. Alfred T. McConkey i współpracownicy raportowali wówczas korzystne efekty po jej zastosowaniu w RZS z mniej licznymi działaniami niepożądanymi w porównaniu z solami złota i D-penicylaminą. SSZ jest prolekiem metabolizowanym w jelicie grubym przez enzymy bakteryjne do sulfapyridiny i kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA). Badania sugerują działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie efektu destrukcyjnego oksydantów oraz efekt sulfapyridiny redukujący sekrecję chemokin prozapalnych, interleukiny 8, GRO-alfa oraz białka chemotaktycznego monocytów MCP-1/CCL2 [5]. Badania kliniczne z kontrolną grupą placebo wykazały korzyści z terapii SSZ w redukcji aktywności zapalenia i zahamowania progresji radiologicznej u pacjentów z RZS. SSZ wydaje się wykazywać podobną efektywność jak małe dawki metotreksatu (MTX). Monoterapia SSZ pozostaje również opcją w leczeniu spondyloatropatii. Istnieją badania wskazujące na wyższą skuteczność skojarzenia SSZ i MTX nad preparatem podawanym w monoterapii [6]. SSZ zalecana w dawce od 2 do 3 gramów dziennie jest dość dobrze tolerowana. Do łagodnych działań niepożądanych zaliczyć należy dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, centralnego układu nerwowego i zmiany skórne.

Hydroksychlorochina

Leki przeciwmalaryczne stosowano w chorobach reumatycznych już we wczesnych latach 50. ubiegłego wieku po obserwacjach ich skuteczności w szeregu przypadków z RZS. Aktualne obserwacje efektywności hydroksychlorochiny (HCQ) i porównanie z lekami biologicznymi czy innymi lekami immunosupresyjnymi nie wypada dla niej korzystnie, lecz w ostatnich latach stała się częstą składową terapii kombinowanych w RZS (np. z MTX lub SSZ). Leki przeciwmalaryczne, w tym HCQ, znalazły też powszechne zastosowanie w leczeniu tocznia rumieniowatego układowego (TRU). Mechanizm działania HCQ polega na hamowaniu wewnątrzkomórkowych receptorów Toll-like (TLs), szczególnie TLR9, mając modyfikujący wpływ w RZS, TRU, a także w cukrzycy i hiperlipidemii [7]. Poprawa kliniczna po zastosowaniu HCQ koreluje z redukcją stężenia interferonu alfa, cytokiną o szczególnym znaczeniu w patogenezie TRU. Lek w monoterapii nie wykazuje szczególnej efektywności, natomiast skuteczniejszy jest w terapii kombinowanej RZS z MTX lub SSZ, lub wręcz w „trójterapii” z tymi preparatami. W TRU zastosowana w każdym stadium choroby poprawia prognozę choroby, a jej działanie przeciwzakrzepowe jest wykorzystywane w leczeniu zespołu antyfosfolipidowego [8]. Leki przeciwmalaryczne należą do bezpieczniejszych w leczeniu RZS. Do działań niepożądanych zaliczyć należy dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (nudności, anoreksja, skurcze żołądka), wysypka, retinopatia (znacznie rzadsza niż się powszechnie uważa, wymagana kontrola okulistyczna, zwłaszcza w czasie pierwszych 5 lat podawania). Terapia HCQ jest bezpieczna w czasie ciąży i karmienia.

Metotreksat

Wysoka pozycja metotreksatu (MTX, metotrexat) w terapii chorób reumatycznych jest od lat niepodważalna. Stosowany od ponad 50. lat w onkologii, w latach 70. XX wieku przechodził niekontrolowane próby kliniczne w dermatologii, gdzie stosowany był w leczeniu łuszczycy i ostatecznie na początku lat 80. XX wieku został „zapożyczony” do reumatologii [9]. Przez ostatnie kilkadziesiąt lat stał się LMPCh z wyboru w leczeniu RZS ze względu na efektywność i wysoki profil bezpieczeństwa, stosowanym także w innych chorobach reumatycznych. Działanie MTX polega na hamowaniu kompetycyjnym enzymów wymagających folianów jako kofaktora (antagonista kwasu foliowego). Enzymy te biorą udział w syntezie zasad wchodzących w skład kwasów nukleinowych. Tym samym MTX jest lekiem hamującym proliferację komórek, w tym komórek uczestniczących w procesach immunologicznych. Dodatkowym mechanizmem jest działanie immunomodulujące poprzez uwalnianie adenozyny z komórek. Dokładny mechanizm działania MTX nie jest znany, choć wielu naukowców skłania się do przypisywania lekowi aktywności bardziej przeciwzapalnej niż immunosupresyjnej [10]. MTX jest zalecany zarówno w monoterapii, jak i w terapiach skojarzonych. Potwierdzono większą skuteczność leku w kombinacji z cyklosporyną A, SSZ i leflunomidem, a także potrójnej MTX z hydroksychlorochiną i SSZ. Zalecany jest również w terapii lekami biologicznymi anty-TNF, zwiększając ich skuteczność, między innymi poprzez hamowanie produkcji przeciwciał przeciw lekom. Zależności takiej nie potwierdzono jednoznacznie podczas stosowania tocilizumabu, czyli inhibitora IL-6. MTX, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami biologicznymi, spowalnia progresję radiologiczną w RZS. Ograniczeniem w stosowaniu MTX są obserwowane działania niepożądane. Brak apetytu, nudności, wymioty i biegunki dotyczą około 31% pacjentów. Objawy te występują zwykle na początku terapii i tylko w 2,5% przypadków są powodem odstawienia leku. Rzadziej obserwuje się zwiększenie aktywności transaminaz (13%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (6%), zaburzenia hematologiczne (5%) czy łysienie (1%). Często podnoszonym problemem związanym ze stosowaniem MTX są powikłania płucne, chociaż w systematycznej analizie 3463 przypadków śródmiąższowe zapalenie płuc potwierdzono w 0,43% przypadków [11]. Zmniejszenie ryzyka działań niepożądanych zapewnia suplementacja kwasu foliowego, a powikłań ze strony przewodu pokarmowego poprzez podawanie podskórne. Leczenie w RZS rozpoczynamy od dawki 7,5 do 10 mg z próbą eskalacji do 25 mg 1 raz w tygodniu. MTX znajduje też zastosowanie w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS), młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS), zespołu Felty’ego (ZF), układowych zapaleń naczyń, zapalenia wielomięśniowego oraz tocznia rumieniowatego układowego z dominacją zmian stawowych.

Leflunomid

Leflunomid (LFN) został wprowadzony do terapii RZS w latach 90. XX wieku po wykazaniu na modelu zwierzęcym działania immunomodulującego w zapaleniach stawów. LFN jest prolekiem konwertującym w organizmie do aktywnego metabolitu A77 1726. Jego działanie immunomodulujące polega na blokowaniu proliferacji limfocytów T poprzez hamowanie syntezy pyrimidyny. Efektywność LFN w RZS wykazano po raz pierwszy w sześciomiesięcznym badaniu klinicznym z zastosowaniem leku w dawkach 5, 10 i 25 mg dziennie w porównaniu z placebo z równoczesną oceną działań niepożądanych [12]. W jej wyniku za dawkę skuteczną i bezpieczną uznano 20 mg/dziennie. LFN w RZS wykazuje efektywność podobną do MTX i SSZ i może je zastąpić w przypadku ich nieskuteczności lub nietolerancji. Kombinacja LFN i MTX, choć dopuszczalna, podwyższa ryzyko zwiększonych wartości enzymów wątrobowych. W sytuacjach szczególnych (ciąża, planowany zabieg operacyjny) LFN można wypłukać z zastosowaniem cholestyraminy (niewykonalne w przypadku MTX). LFN można bezpiecznie kojarzyć z lekami biologicznymi – inhibitorami TNF-α i rytuksymabem. Głównymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi w czasie terapii lekiem, są dolegliwości żołądkowo-jelitowe i hepatotoksyczność. Drugim oficjalnym wskazaniem do stosowania LFN jest łuszczycowe zapalenie stawów, w którym wykazuje działanie łagodzące objawy stawowe oraz skórne [13]. Badania kliniczne pokazały również jego efektywność w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, zespole Sjögrena (ZS) oraz sarkoidozie.

Cyklosporyna A

Cyklosporyna jest polipeptydem o działaniu immunosupresyjnym, hamującym działanie układu odpornościowego, stosowanym powszechnie w zapobieganiu odrzucania przeszczepów. Przeprowadzone w latach 90. XX wieku badania kliniczne wykazały również efektywność cyklosporyny A (CsA, cyclosporine) w leczeniu aktywnych postaci RZS. W badanej grupie 400 chorych obserwowano poprawę w zakresie objawów klinicznych, jednakże bez znamiennej różnicy w badaniach laboratoryjnych, takich jak odczyn Biernackiego (OB) czy miano czynnika reumatoidalnego (RF). Mechanizm działania CsA polega na hamowaniu humoralnych i komórkowych reakcji immunologicznych i modyfikacji przewlekłych procesów zapalnych. Zmniejsza wytwarzanie i wydzielanie IL-2, IL-17 i innych cytokin prozapalnych, wpływa na limfocyty pomocnicze (Th), hamuje fazę indukcji w procesie proliferacji komórek limfatycznych. Nie oddziałuje na aktywność makrofagów, co stało u podstaw koncepcji jej stosowania w skojarzeniu z MTX w modyfikacji przebiegu RZS [14]. Terapia CsA w kombinacji z MTX jest zalecana szczególnie w przypadkach nieadekwatnie reagujących na MTX w monoterapii. Stosowana jest co 12 godzin w dawce dziennej 2,5 mg/kg z możliwością eskalacji dawki do 5 mg/kg dziennie, którą ogranicza wzrost stężenia kreatyniny i ciśnienia tętniczego. To ostatnie powikłanie można korygować lekami blokującymi kanał wapniowy lub beta-blokerami. CsA stosowana jest również w łuszczycy, ŁZS oraz toczniu nerkowym u dzieci i dorosłych.

Azatiopryna (AZA), cyklofosfamid (CYC) i mykofenolat mofetilu (MMF)

Azatiopryna (AZA), cyklofosfamid (CYC) i mykofenolat mofetilu (MMF) są, podobnie jak CsA, lekami immunosupresyjnymi. Pomimo prowadzonych badań klinicznych nie znalazły ostatecznie zastosowania jako leki modyfikujące przebieg choroby w RZS. AZA stosowana jest w nieswoistych zapaleniach jelit, łagodnych postaciach tocznia rumieniowatego układowego i układowych zapaleń naczyń, CYC w układowych zapaleniach naczyń, zapaleniu skórno-mięśniowym, wielomięśniowym i twardzinie układowej, główne wskazanie dla MMF, to poważne przypadki tocznia rumieniowatego układowego z zajęciem nerek.

1.4. Leki biologiczne

Leki biologiczne, tzw. biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby (bLMPCh), są przeciwciałami mającymi za zadanie selektywne blokowanie cytokin prozapalnych lub ich receptorów, bądź eliminowanie komórek uczestniczących w kaskadzie zapalenia. Podawane są dożylnie lub podskórnie, a przed ich podaniem należy przeprowadzić tzw. procedurę kwalifikacyjną. Niezbędne jest wykluczenie współistniejących zakażeń, zwłaszcza gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typów B i C.

Reumatolodzy mają do dyspozycji coraz większą liczbę leków o różnych mechanizmach działania: inhibitory TNF-α, IL-1, IL-6, IL-17, IL-23, leki anty-CD20 czy blokery kostymulacji limfocytów lub interferonów. Leki biologiczne w reumatologii zaistniały na świecie pod koniec XX, a w Polsce na początku XXI wieku. Ze względu na możliwość skutecznego zahamowania postępu choroby zrewolucjonizowały terapię chorób reumatycznych.

Inhibitory TNF-α

Czynnik nekrotyzujący guzy alfa (TNF-α) skutkuje licznymi działaniami prozapalnymi i odgrywa kluczową rolę w patogenezie RZS. Zablokowanie TNF lub jego rozpuszczalnego receptora TNFR2 szybko i znacząco ogranicza aktywność zapalenia w RZS, a efekty widoczne są już w pierwszych tygodniach terapii, między innymi poprzez osiągnięcie ACR20 przez 50–70% chorych. Towarzyszy temu poprawa jakości życia, sprawności i zahamowanie progresji radiologicznej. Preparaty anty-TNF wydają się bardziej skuteczne w kombinacji z MTX niż w monoterapii. Poza RZS znajdują zastosowanie w MIZS, łuszczycy, ŁZS i ZZSK, chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD) i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (CU). Poważne działania niepożądane są rzadkie i obejmują zakażenia bakteryjne, gruźlicę, zespoły demielinizacyjne i zwiększone ryzyko niektórych nowotworów. W próbach klinicznych badano przydatność inhibitorów TNF także w innych chorobach reumatycznych o podłożu zapalnym (układowe zapalenia naczyń, polimialgia reumatyczna, sarkoidoza, zespół Sjögrena, przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc), a w praktyce klinicznej zastosowanie znalazły w chorobie Stilla u dorosłych i zapaleniu błony naczyniowej oka (adalimumab, golimumab).

Infliksymab

Po raz pierwszy infliksymab (INF) zastosowano w 1998 r. w chorobie Leśniowskiego-Crohna o średniej i dużej aktywności, a w 1999 r. został wprowadzony do terapii RZS [15]. Jest chimerycznym mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG, tworzącym stabilne kompleksy z TNF-α w postaci rozpuszczalnej i związanej z błoną komórkową (preparat oryginalny IFN). Wywiera także proapoptotyczny efekt na aktywowane limfocyty T i monocyty. W terapii RZS podawany jest z MTX dożylnie w dawce 3 mg/kg masy ciała (m.c.) w tygodniach 0, 2, 6 i dalej co 8 tygodni. W uzasadnionych przypadkach dopuszczalna jest eskalacja dawki i podawanie co 4–6 tygodni. INF zalecany jest poza RZS w CD u dzieci i dorosłych, CU, ZZSK, ŁZS. Sugerowana dawka w spondyloartropatiach (SpA) to 5 mg/kg masy ciała podawana co 8 tygodni. Podawanie INF może generować syntezę przeciwciał redukujących surowicze stężenie leku.

Etanercept

Etanercept (ETA) jest pierwszym preparatem anty-TNF zarejestrowanym w 1999 r. przez FDA do terapii RZS (preparat oryginalny Enbrel). Jest białkiem receptorowym p75 Fc, wiążącym się z TNF. Jest dimerem chimerowym białka, stanowiącym połączenie domeny receptora 2 ludzkiego TNF (TNFR2/p75), wiążącym się z zewnątrzkomórkowymi ligandami z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Dzięki formie dimeru wykazuje większe powinowactwo do TNF niż receptory monomeryczne [16]. ETA podaje się podskórnie 1× w tygodniu 50 mg w RZS, ŁZS i ZZSK (postaci radiograficzne i nieradiograficzne), w MIZS 0,4 mg/kg m.c. 2× w tygodniu lub 0,8 mg/kg m.c. 1× w tygodniu. Leczenie RZS i ŁZS można prowadzić z MTX, ale też w monoterapii.

Adalimumab

Adalimumab (ADA) jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 anty-TNF redukującym objawy, hamującym progresję radiologiczną oraz poprawiającym sprawność chorych na RZS ze średnią i wysoką aktywnością niewykazujących poprawy po zastosowaniu jednego lub więcej klasycznych LMPCh (preparat oryginalny H) [17]. Na rynek został wprowadzony w grudniu 2002 r. po bardzo szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. Stosowany jest w RZS, ZZSK (postaci radiograficzne i nieradiograficzne), ŁZS, łuszczycy, MIZS, CD oraz CU. Podawany podskórnie – 40 mg co 2 tygodnie w monoterapii, choć w RZS można go łączyć z MTX.

Certolizumab pegol

Certolizumab pegol (CZP) został po raz pierwszy zastosowany w 2008 r. w przypadkach CD o średniej i dużej aktywności (preparat oryginalny Cimzia), a do leczenia RZS wprowadzony został w 2009 r. Jest rekombinowanym, humanizowanym, pegylowanym fragmentem Fab’ immunoglobuliny ze zdolnością do wiązania i neutralizacji TNF [18]. Uzyskiwany przez ekspresję w komórkach E. coli i sprzęganie z polietylenoglikenem (PEG). Wskazany jest w RZS, radiologicznych i nieradiologicznych postaciach SpA oraz ŁZS. Podaje się podskórnie dawkę 200 mg co 2 tygodnie, w ZZSK i ŁZS dopuszczalne jest dawkowanie 400 mg co 4 tygodnie. Z kolei w RZS i ŁZS lek można podawać z MTX. Ze względu na specyfikę budowy CZP w małym lub znikomym stopniu przenika przez barierę łożyska, przez co warunkowo został dopuszczony do stosowania w ciąży.

Golimumab

Golimumab (GO) po raz pierwszy zastosowano w 2009 r. u pacjentów z RZS, ŁZS i ZSZK (preparat referencyjny Simponi). Jest w pełni humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1 z wysoką zdolnością do neutralizacji ludzkiego TNF-α. Podawany jest podskórnie 1 raz w miesiącu w dawce 50 mg, wyższą skuteczność wykazuje w kombinacji z MTX [19]. Zalecany w RZS, ŁZS, ZZSK i nieradiograficznej postaci SpA (w Polsce brak rejestracji).

Inhibitory interleukiny 1

Ogólna nazwa interleukina 1 (IL-1) obejmuje prozapalne cytokiny wytwarzane przez komórki jednojądrzaste. IL-1 ulega zróżnicowaniu do IL-1 alfa i IL-1 beta. IL-1 alfa odpowiada za miejscowy, a IL-1 beta za uogólniony odczyn zapalny. Połączenie IL-1 z receptorem indukuje kaskadę reakcji stanu zapalnego z aktywacją neutrofilów, komórek śródbłonka, fibroblastów błony maziowej i osteoklastów, jak również różnicowania komórek T pomocniczych do komórek Th-17. Egzogenne czynniki mikrobiologiczne, jak również czynniki endogenne (kryształy moczanu sodu i pirofosforanu wapnia) mogą aktywować inflamasom NALP3 (białko z grupy NOD-like receptors). Dodatkowo niektóre mutacje NALP3 prowadzą do spontanicznej aktywacji inflamasomu (inflammasome) oraz kaspazy 1 i nadprodukcji IL-1 beta, co skutkuje nawracającymi epizodami gorączki i innych układowych objawów zapalenia [20].

Anakinra

Anakinra została wprowadzona na rynek w 2001 r. pod nazwą Kineret (KIN). Jest lekiem immunosupresyjnym, antagonistą ludzkich receptorów IL-1, a otrzymywany jest na drodze rekombinacji przy udziale bakterii E. coli. Badania kliniczne wykazały jego dużą skuteczność w układowej postaci MIZS, chorobie Stilla u dorosłych, zapaleniach stawów indukowanych kryształami, w zespole gorączki nawrotowej czy w stanach wynikających z nadprodukcji IL-1 beta lub niedoboru receptora IL-1a, endogennego modulatora odpowiedzi zapalnej. KIN podawany jest podskórnie 100 mg/dobę, u dzieci codziennie 1–2 mg/kg m.c. W Polsce stosowany jest w ostrych układowych postaciach MIZS i chorobie Stilla u dorosłych.