Autorzy

dr hab. n. farm. URSZULA CEGIEŁA

dr hab. n. farm. JOANNA FOLWARCZNA

dr n. farm. ROBERT JANIEC

prof. dr hab. n. med. WALDEMAR JANIEC

dr hab. n. farm. ILONA KACZMARCZYK-SEDLAK

dr n. farm. BARBARA NOWIŃSKA

dr hab. n. med. EWA PODWIŃSKA

dr hab. n. farm. MARIA PYTLIK

dr hab. n. med. LESZEK ŚLIWIŃSKI

prof. dr hab. n. med. HENRYK IRENEUSZ TRZECIAK

© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001, 2005, 2010, 2015

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Anna Plewa

Redaktor prowadzący: Barbara Nowak-Pacholczak, Anna Klocek

Redaktor merytoryczny: Barbara Kowalska

Producent: Magdalena Preder

Projekt okładki i stron tytułowych: Marta Krzywicka

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2015 r.

(wyd. IV, unowocześnione i rozszerzone)

Warszawa 2015

ISBN 978-83-200-5001-1

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695-43-21; infolinia: 801 33 33 88

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 22 695-44-80

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Przygotowanie publikacji elektronicznej Ewa Modlińska

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL Magdalena Wojtas / 88em.eu

Przedmowa

W IV wydaniu Kompendium farmakologii szerzej omówiono wszystkie podstawowe zagadnienia współczesnej farmakologii oraz w zwięzły sposób scharakteryzowano sposoby oddziaływania leków na procesy transmisji receptorowej i neuronalnej. Sprecyzowano także mechanizmy działania hormonów, neurohormonów i cytokin. Poszerzony rys historyczny umożliwia ogólne spojrzenie na kształtowanie się teorii działania leków i kierunków działań terapeutycznych. W celu przybliżenia zagadnień mechanizmów działania i farmakodynamiki leków w określonych jednostkach chorobowych opisy wielu grup leków poprzedzono omówieniem podstaw patofizjologicznych lub kliniczną charakterystyką procesów chorobowych, w których dana grupa leków znajduje zastosowanie. We wszystkich rozdziałach znalazły się nowe leki wprowadzone do lecznictwa w latach 2010–2015. Uwzględniono także ich zastosowanie w realizowanych współcześnie metodach terapii. Scharakteryzowano przyjęte zalecenia do leczenia nadciśnienia, astmy, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i innych chorób. W opisie aktualnie stosowanych leków i poszczególnych grup terapeutycznych w bardziej precyzyjny sposób uwzględniono podziały chemiczne lub terapeutyczne. Przedstawienie podziałów leków pod względem chemicznym pozwoliło na ukazanie ścisłej zależności między mechanizmem działania leków a ich budową chemiczną.

Przy opisie poszczególnych substancji czynnych zastosowano nazewnictwo międzynarodowe (INN), zalecane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), oraz nazewnictwo podane w aktualnie obowiązującym Urzędowym wykazie środków farmaceutycznych i materiałów medycznych dopuszczonych do obrotu w Polsce. Zamieszczenie obok nazw międzynarodowych leków także nazw handlowych oraz postaci i dawek leków pozwoli na zapoznanie się z dostępnym asortymentem leków i na praktyczne wykorzystanie tych danych przy świadczeniu usług lekarskich i farmaceutycznych. Zwięzła forma i szeroki zakres tematyczny, obejmujący najważniejsze aktualne zagadnienia farmakologii, umożliwi studentom wydziałów uniwersytetów medycznych zapoznanie się z praktycznymi aspektami terapii i pozwoli na szybki przegląd stosowanych obecnie leków.

W aktualnym wydaniu książki poprawiono układ redakcyjny. Teksty uzupełniające, charakteryzujące procesy chorobowe i podstawy molekularnych mechanizmów działania leków, wyróżniono mniejszą czcionką. Rozwiązanie wielu trudnych zagadnień, które pojawiły się przy opracowaniu tego podręcznika, było możliwe dzięki rzeczowej współpracy z redaktorami Wydawnictwa Lekarskiego PZWL.

Dziękuję firmie KAMSOFT S.A. za bezpłatne udostępnienie dla potrzeb dydaktycznych Ogólnopolskiej Bazy Leków i Środków Ochrony Zdrowia – pozwoliło to na uwzględnienie aktualnie dostępnego asortymentu leków.

Pragnę także serdecznie podziękować prof. dr. hab. H. I. Trzeciakowi, dr hab. U. Cegiele, dr hab. J. Folwarcznej, dr. R. Jańcowi, dr hab. I. Kaczmarczyk-Sedlak, dr hab. E. Podwińskiej, dr hab. M. Pytlik, dr. hab. L. Śliwińskiemu i dr B. Nowińskiej za współpracę przy opracowaniu poszczególnych rozdziałów, a asystentce, pani Z. Pytel, za okazaną pomoc techniczną w przygotowaniu tekstu.

Prof. dr hab. n. med. Waldemar Janiec

Nazwy międzynarodowe substancji czynnych, nazwy handlowe ich preparatów i dawki zostały przedstawione według publikacji: Urzędowy wykaz produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Stan na 31 stycznia 2015 r.

Gwiazdką (*) oznaczono produkty lecznicze wprowadzone do lecznictwa przez FDA lub EMA, nieobjęte tym wykazem.

Spis treści

Autorzy

Przedmowa

1. Farmakologia ogólna

2. Leki wpływające na autonomiczny układ nerwowy

2.1. Leki wpływające na przekazywanie bodźców we współczulnym układzie nerwowym

2.1.1. Efekty pobudzenia układu współczulnego

2.1.2. Transmisja synaptyczna we współczulnym układzie nerwowym

2.1.3. Leki pobudzające układ współczulny

2.1.3.1 Leki pobudzające receptory α-adrenergiczne

2.1.3.2 Leki pobudzające receptory β-adrenergiczne

2.1.3.3 <strong>Leki pobudzające receptory α- i β-adrenergiczne</strong>

2.1.4. Leki hamujące układ współczulny

2.1.4.1 Leki blokujące receptory α-adrenergiczne

2.1.4.2 Leki blokujące receptory β-adrenergiczne

2.1.4.3 Leki blokujące receptory α- i β-adrenergiczne

2.1.4.4 Leki hamujące czynność presynaptycznych struktur w zakończeniach nerwów współczulnych

2.2. Leki wpływające na przekazywanie bodźców w przywspółczulnym układzie nerwowym

2.2.1. Efekty pobudzenia układu przywspółczulnego

2.2.2. Transmisja synaptyczna w przywspółczulnym układzie nerwowym

2.2.3. Leki pobudzające układ przywspółczulny

2.2.3.1 Leki pobudzające bezpośrednio receptory cholinergiczne

2.2.3.2 Inhibitory acetylocholinoesterazy

2.2.4. Leki hamujące układ przywspółczulny

2.3. Leki ganglioplegiczne

3. Leki przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne

3.1. Leki przeciwlękowe

3.1.1. Leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych

3.1.1.1 Pochodne benzodiazepiny

3.1.1.2 Pochodne azaspironu

3.1.1.3 Inne leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych

3.1.2. Leki stosowane długotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych

3.2. Leki przeciwpsychotyczne

3.2.1. Neuroleptyki o budowie dwupierścieniowej

3.2.1.1 Pochodne benzoizoksazolu

3.2.1.2 Pochodne indolu

3.2.1.3 Pochodne benzoizotiazolu i azapironu

3.2.2. Neuroleptyki o budowie trójpierścieniowej

3.2.2.1 Pochodne fenotiazyny

3.2.2.2 Pochodne tioksantenu

3.2.2.3 Pochodne azepiny, oksepiny i tiepiny

3.2.3. Neuroleptyki o innej budowie

3.2.3.1 Pochodne butyrofenonu

3.2.3.2 Pochodne difenylobutyloaminy

3.2.3.3 Pochodne benzamidu

3.2.3.4 Pochodne piperazyny

3.2.4. Cechy kliniczne neuroleptyków typowych i atypowych

3.3. Leki przeciwdepresyjne

3.3.1. Leki hamujące wychwyt zwrotny neuroprzekaźników

3.3.1.1 Nieselektywne inhibitory wychwytu zwrotnego

3.3.1.2 Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

3.3.1.3 Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI)

3.3.2. Leki hamujące wychwyt zwrotny neuroprzekaźników o działaniu receptorowym

3.3.2.1 Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny blokujące receptory serotoninergiczne

3.3.2.2 Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny modulujące aktywność receptorów serotoninergicznych

3.3.2.3 Inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny blokujące receptory noradrenergiczne

3.3.3. Leki o działaniu receptorowym

3.3.4. Leki o atypowym mechanizmie działania

3.3.5. Inhibitory oksydazy monoaminowej (IMAO)

3.3.5.1 Nieselektywne inhibitory oksydazy monoaminowej

3.3.5.2 Selektywne inhibitory oksydazy monoaminowej

3.3.6. Leki normotymiczne

4. Leki stosowane w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej  z deficytem uwagi (ADHD) i narkolepsji. Środki psychodysleptyczne

4.1. Leki stosowane w leczeniu ADHD

4.1.1. Pochodne amfetaminy stosowane w leczeniu ADHD

4.1.2. Pochodne propyloaminy stosowane w leczeniu ADHD

4.1.3. Leki przeciwdepresyjne stosowane w leczeniu ADHD

4.1.4. Leki pobudzające receptory α2-adrenergiczne w śródmózgowiu stosowane w leczeniu ADHD

4.1.5. Leki neuroleptyczne stosowane w leczeniu ADHD

4.2. Leki stosowane w leczeniu narkolepsji

4.2.1. Pochodne amfetaminy stosowane w leczeniu narkolepsji

4.2.2. Pochodne acetamidu stosowane w leczeniu narkolepsji

4.2.3. Leki przeciwdepresyjne stosowane w leczeniu narkolepsji

4.3. Środki psychodysleptyczne

5. Leki nasenne i uspokajające

5.1. Leki nasenne

5.1.1. Pochodne benzodiazepiny stosowane w leczeniu bezsenności

5.1.2. Pochodne cyklopirolonu stosowane w leczeniu bezsenności

5.1.3. Pochodne imidazolopirydyny stosowane w leczeniu bezsenności

5.1.4. Pochodne pirazolopirymidyny stosowane w leczeniu bezsenności

5.1.5. Pochodne tiazolu stosowane w leczeniu bezsenności

5.1.6. Pochodne furanu i tryptofanu stosowane w leczeniu bezsenności

5.1.7. Leki przeciwdepresyjne stosowane w leczeniu bezsenności

5.2. Leki uspokajające

6. Leki przeciwpadaczkowe

6.1. Leki blokujące kanały sodowe

6.2. Leki blokujące kanały wapniowe

6.3. Leki aktywujące kanały potasowe

6.4. Leki aktywujące neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne

6.5. Leki blokujące neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne

7. Leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona, Huntingtona i Alzheimera oraz otępienia naczyniopochodnego

7.1. Leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona

7.1.1. Leki pobudzające przekaźnictwo dopaminergiczne

7.1.1.1 Lewodopa i inhibitory metabolizmu lewodopy

7.1.1.2 Inhibitory monoaminooksydazy typu B

7.1.1.3 Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

7.1.1.4 Leki zwiększające uwalnianie dopaminy

7.1.2. Leki hamujące przekaźnictwo cholinergiczne

7.2. Leki stosowane w leczeniu choroby Huntingtona

7.3. Leki stosowane w leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera

7.3.1. Inhibitory acetylocholinoesterazy stosowane w leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera

7.3.2. Inhibitory receptorów NMDA stosowane w leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera

7.4. Leki stosowane w leczeniu otępienia naczyniopochodnego

8. Leki przeciwbólowe działające na receptory opioidowe

8.1. Narkotyczne leki przeciwbólowe

8.1.1. Narkotyczne leki przeciwbólowe o działaniu agonistycznym

8.1.1.1 Fenantrenowe alkaloidy opium i ich półsyntetyczne pochodne

8.1.1.2 Syntetyczne leki przeciwbólowe

8.1.2. Narkotyczne leki przeciwbólowe o działaniu agonistyczno-antagonistycznym

8.2. Leki o antagonistycznym działaniu na receptory opioidowe

8.3. Farmakoterapia bólu nowotworowego

9. Środki znieczulenia ogólnego

9.1. Anestetyki dożylne

9.2. Anestetyki wziewne

9.3. Opioidowe leki przeciwbólowe

9.4. Środki zwiotczające

9.4.1. Środek znoszący działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających – sugammadeks

9.5. Sen farmakologiczny w urazach mózgu

9.6. Środki stosowane do znieczulenia dordzeniowego

10. Środki znieczulające miejscowo

10.1. Środki znieczulające miejscowo z grupy amidów

10.1.1. Mechanizm znieczulającego działania związków amidowych

10.1.2. Sposoby znieczulenia miejscowego

10.1.3. Działania niepożądane

10.1.4. Właściwości i zastosowanie środków znieczulających miejscowo z grupy amidów

10.2. Analog ω-konopeptydu – zikonotid

10.3. Inne środki znieczulające miejscowo

10.4. Kokaina

10.5. Środki znieczulające miejscowo o działaniu drażniącym

11. Środki zwiotczające mięśnie szkieletowe

11.1. Środki zwiotczające mięśnie szkieletowe

11.1.1. Środki hamujące przekaźnictwo w presynaptycznej części płytki motorycznej

11.1.2. Środki blokujące przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe w błonie postsynaptycznej płytki motorycznej

11.1.2.1 Niedepolaryzujące środki zwiotczające mięśnie szkieletowe

11.1.2.2 Depolaryzujące środki zwiotczające mięśnie

11.2. Leki stosowane w stanach spastycznych mięśni

11.2.1. Leki hamujące stany spastyczne mięśni szkieletowych, działające na poziomie ośrodkowego układu nerwowego i rdzenia kręgowego

11.2.2. Leki hamujące stany spastyczne mięśni szkieletowych, działające na poziomie komórki mięśniowej

12. Leki wpływające na czynność skurczową macicy w okresie porodu

12.1. Leki tokolityczne

12.1.1. Leki blokujące receptory oksytocyny

12.1.1.1 Atosiban

12.1.2. Leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne

12.1.2.1 Ritodryna

12.1.2.2 Fenoterol

12.1.3. Leki blokujące kanały wapniowe z grupy dihydropirydyny

12.1.3.1 Nifedipina

12.2. Leki tokotoniczne stosowane podczas porodu

12.2.1. Leki stosowane w pierwszym okresie porodu (okresie preindukcji)

12.2.1.1 Dinoproston

12.2.2. Leki zwiększające kurczliwość macicy stosowane w drugim okresie porodu (okresie indukcji)

12.2.2.1 Oksytocyna

12.2.2.2 Prostaglandyny

12.2.3. Leki stosowane w trzecim okresie porodu

12.2.3.1 Oksytocyna

12.2.3.2 Karbetocyna

12.2.3.3 Metyloergometryna

13. Leki moczopędne

13.1. Wstęp

13.2. Podział leków moczopędnych

13.2.1. Leki moczopędne działające na kanalik kręty bliższy

13.2.2. Pętlowe leki moczopędne

13.2.2.1 Pochodne sulfonamidowe

13.2.2.2 Pochodne kwasu dichlorofenoksyoctowego

13.2.3. Leki moczopędne działające na korowy odcinek kanalika krętego dalszego

13.2.3.1 Tiazydy

13.2.3.2 Leki moczopędne o działaniu podobnym do tiazydów

13.2.4. Leki moczopędne działające na końcowe odcinki kanalików krętych dalszych i kanaliki zbiorcze (oszczędzające potas)

13.2.4.1 Leki moczopędne działające antagonistycznie do aldosteronu

13.2.4.2 Leki moczopędne blokujące kanały sodowe w końcowych odcinkach kanalików krętych dalszych i w kanalikach zbiorczych

13.2.5. Leki moczopędne zwiększające przesączanie w kłębuszkach nerkowych

13.2.5.1 Ksantynowe leki moczopędne

13.2.5.2 Roślinne leki moczopędne

13.2.6. Osmotyczne leki moczopędne

13.3. Leki stosowane w zaburzeniach wodno-elektrolitowych spowodowanych nieprawidłowym wydzielaniem wazopresyny

13.3.1. Akwaretyki stosowane w zespole niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (zespole SIADH)

13.3.2. Leki stosowane w moczówce prostej

13.4. Leki stosowane w zaburzeniach w oddawaniu moczu

13.4.1. Leki stosowane w utrudnionym oddawaniu moczu z powodu rozrostu gruczołu krokowego (prostaty)

13.4.2. Leki stosowane w nietrzymaniu moczu

14. Leki wpływające na naczynia krwionośne

14.1. Leki stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego

14.1.1. Leki moczopędne stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego

14.1.2. Leki β-adrenolityczne stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego

14.1.3. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I)

14.1.4. Antagoniści receptora angiotensynowego ATl (sartany)

14.1.5. Leki blokujące kanały wapniowe

14.1.5.1 Kanały wapniowe zależne od potencjału błonowego

14.1.5.2 Podział leków blokujących kanały wapniowe

14.1.5.3 Leki wybiórczo blokujące kanały wapniowe typu L

14.1.5.4 Leki blokujące niewybiórczo powolne kanały wapniowe

14.1.6. Inhibitory reniny

14.1.7. Leki o ośrodkowym działaniu hipotensyjnym

14.1.7.1 Leki pobudzające receptory α2-adrenergiczne

14.1.7.2 Leki hipotensyjne pobudzające receptory imidazolowe w ośrodkowym układzie nerwowym

14.1.7.3 Metyldopa

14.1.7.4 Rezerpina

14.1.8. Leki hipotensyjne działające przez blokowanie receptorów α1-adrenergicznych

14.1.9. Leki rozszerzające naczynia krwionośne w wyniku bezpośredniego wpływu na mięśnie gładkie

14.1.9.1 Pochodne hydrazynoftalazyny

14.1.9.2 Nitroprusydek sodu

14.1.9.3 Fenoldopam

14.1.10. Leki hipotensyjne otwierające kanały potasowe

14.1.11. Inne leki hipotensyjne

14.1.11.1 Postępowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego

14.1.11.2 Leczenie hipotensyjne doraźne ze wskazań nagłych

14.2. Leki stosowane w zaburzeniach ukrwienia obwodowego

14.2.1. Analogi prostacykliny

14.2.2. Analogi prostaglandyn

14.2.3. Metyloksantyny

14.2.4. Inne leki stosowane w zaburzeniach ukrwienia obwodowego

14.3. Leki stosowane w zaburzeniach krążenia mózgowego

14.3.1. Leki poprawiające ukrwienie ośrodkowego układu nerwowego przez blokowanie receptorów α-adrenergicznych

14.3.2. Leki poprawiające ukrwienie ośrodkowego układu nerwowego przez blokowanie działania serotoniny

14.3.3. Leki poprawiające ukrwienie ośrodkowego układu nerwowego przez niewybiórcze blokowanie kanałów wapniowych

14.3.4. Leki poprawiające ukrwienie ośrodkowego układu nerwowego przez rozkurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych

14.4. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji

14.5. Leki stosowane w leczeniu migreny

14.5.1. Leki stosowane w ostrym napadzie migreny

14.5.2. Leki stosowane w profilaktyce migreny

14.6. Leki stosowane w chorobach naczyń żylnych

14.7. Leki stosowane w obrzęku naczynioruchowym

14.7.1. Inhibitor esterazy C1 (C1-INH)

14.7.2. Leki blokujące receptor bradykininy typu B2

14.7.3. Leki blokujące działanie kalikreiny

15. Leki przeciwarytmiczne

15.1. Wstęp

15.1.1. Przebieg pobudzenia w układzie bodźcotwórczo-przewodzącym serca

15.1.2. Przebieg potencjału czynnościowego w komórkach mięśnia komór

15.1.3. Rola jonów Ca2+ w skurczu mięśnia sercowego

15.1.4. Zaburzenia rytmu serca

15.2. Leki przeciwarytmiczne grupy I – blokujące kanał sodowy

15.2.1. Leki przeciwarytmiczne grupy IA

15.2.2. Leki przeciwarytmiczne grupy IB

15.2.3. Leki przeciwarytmiczne grupy IC

15.3. Leki przeciwarytmiczne blokujące receptory adrenergiczne β (grupa II)

15.3.1. Działania niepożądane leków przeciwarytmicznych grupy II

15.4. Leki przeciwarytmiczne blokujące kanały potasowe (grupa III)

15.4.1. Kanały potasowe w sercu

15.4.2. Leki blokujące kanały potasowe w sercu

15.5. Leki przeciwarytmiczne blokujące kanały wapniowe (grupa IV)

15.6. Inne leki stosowane w leczeniu zaburzeń rytmu serca

16. Leki stosowane w niewydolności mięśnia sercowego

16.1. Wstęp

16.2. Leczenie przewlekłej niewydolności serca

16.3. Podstawowe grupy leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca

16.3.1. Inhibitory konwertazy angiotensyny

16.3.2. Leki blokujące receptor AT1 angiotensyny II stosowane w niewydolności mięśnia sercowego

16.3.3. Leki moczopędne stosowane w niewydolności mięśnia sercowego

16.3.4. Leki blokujące receptory β-adrenergiczne stosowane w niewydolności mięśnia sercowego

16.3.5. Antagoniści aldosteronu stosowani w niewydolności mięśnia sercowego

16.4. Leki zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego (działające dodatnio inotropowo)

16.4.1. Glikozydy nasercowe

16.4.2. Inne leki zwiększające kurczliwość mięśnia sercowego

16.5. Przedsionkowe peptydy natriuretyczne

16.6. Leki kardioprotekcyjne (osłaniające mięsień sercowy)

17. Leki zwiększające przepływ wieńcowy

17.1. Wstęp

17.2. Azotany i azotyny

17.3. Zastosowanie leków β-adrenolitycznych w chorobie wieńcowej

17.4. Zastosowanie leków blokujących kanały wapniowe w chorobie wieńcowej

17.4.1. Leki wybiórczo blokujące kanały wapniowe typu L stosowane w chorobie wieńcowej

17.4.2. Leki niewybiórczo blokujące kanały wapniowe stosowane w chorobie wieńcowej

17.5. Inne leki stosowane w chorobie niedokrwiennej serca

17.5.1. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę

17.5.2. Leki osłaniające komórki mięśnia sercowego

17.5.3. Leki otwierające kanały potasowe zależne od ATP (KATP) w sercu

17.5.4. Leki selektywnie hamujące prąd rozrusznikowy

18.  Leki stosowane we wstrząsie

18.1. Wstęp

18.2. Postępowanie we wstrząsie

19. Leki wpływające na procesy krzepnięcia krwi i fibrynolizy

19.1. Leki hamujące krzepliwość krwi (antykoagulanty)

19.1.1. Leki przeciwpłytkowe

19.1.1.1 Leki hamujące aktywność cyklooksygenazy w płytkach krwi

19.1.1.2 Leki hamujące aktywację płytek krwi przez ADP

19.1.1.3 Leki hamujące agregację płytek krwi przez cAMP

19.1.1.4 Leki hamujące aktywację płytek krwi przez trombinę

19.1.1.5 Leki blokujące receptory płytkowe GP IIb/IIIa

19.1.1.6 Leki hamujące wytwarzanie płytek krwi

19.1.2. Leki hamujące aktywność trombiny

19.1.2.1 Bezpośrednie inhibitory trombiny

19.1.2.2 Pośrednie inhibitory trombiny

19.1.3. Inhibitory czynnika Xa

19.1.3.1 Inhibitory czynnika Xa działające przez antytrombinę

19.1.3.2 Wybiórcze inhibitory czynnika Xa

19.1.4. Aktywne białko C

19.1.5. Antagoniści witaminy K

19.1.6. Leki defibrynujące

19.1.7. Środki hamujące krzepnięcie krwi stosowane in vitro

19.2. Leki zwiększające fibrynolizę (fibrynolityczne/trombolityczne)

19.2.1. Leki fibrynolityczne I generacji

19.2.2. Leki fibrynolityczne II generacji

19.2.3. Leki fibrynolityczne III generacji

19.3. Leki zwiększające krzepliwość krwi

19.3.1. Środki stosowane w niedoborach czynników krzepnięcia krwi

19.3.1.1 Środki stosowane w pierwotnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi

19.3.1.2 Środki stosowane we wtórnym niedoborze czynników krzepnięcia krwi

19.3.2. Leki stosowane w niedoborach płytek krwi

19.3.3. Środki zwiększające krzepliwość krwi do stosowania miejscowego

19.4. Leki hamujące fibrynolizę

20. Leki wpływające na układ krwiotwórczy

20.1. Rekombinowane czynniki pobudzające wzrost kolonii komórek układu krwiotwórczego

20.1.1. Rekombinowane czynniki pobudzające wytwarzanie i dojrzewanie erytrocytów

20.1.2. Rekombinowane czynniki pobudzające wytwarzanie i dojrzewanie komórek układu granulocytów i/lub makrofagów

20.1.3. Rekombinowane czynniki pobudzające wzrost megakariocytów

20.2. Leki stosowane w niedokrwistościach niedoborowych

20.2.1. Leki stosowane w niedokrwistościach z niedoboru żelaza

20.2.2. Leki stosowane w niedokrwistościach megaloblastycznych

20.2.2.1 Witamina B12

20.2.2.2 Kwas foliowy

20.3. Inne leki wpływające na układ krwiotwórczy

20.3.1. Leki służące do pozyskiwania komórek macierzystych przy przeszczepach szpiku

21. Leki wpływające na układ oddechowy

21.1. Leki przeciwkaszlowe

21.1.1. Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym

21.1.1.1 Leki przeciwkaszlowe opioidowe

21.1.1.2 Leki przeciwkaszlowe nieopioidowe działające ośrodkowo

21.1.2. Leki przeciwkaszlowe działające obwodowo

21.2. Leki wykrztuśne

21.2.1. Leki wykrztuśne o drażniącym mechanizmie działania

21.2.1.1 Leki działające wykrztuśnie przez drażnienie błony śluzowej oskrzeli

21.2.1.2 Leki działające wykrztuśnie przez drażnienie błony śluzowej układu pokarmowego

21.2.2. Solne środki wykrztuśne

21.2.3. Leki o działaniu mukolitycznym

21.2.4. Detergenty

21.3. Leki stosowane w leczeniu nadciśnienia w krążeniu płucnym

21.3.1. Pochodne prostacykliny

21.3.2. Inhibitory fosfodiesterazy 5

21.3.3. Leki blokujące receptory endoteliny

21.3.4. Stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC)

21.4. Inne leki stosowane w schorzeniach układu oddechowego

22. Leki stosowane w leczeniu dychawicy oskrzelowej (astmy), przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) i idiopatycznego włóknienia płuc

22.1. Leki stosowane w leczeniu astmy

22.1.1. Glikokortykosteroidy stosowane w postaci wziewnej

22.1.2. Leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne stosowane w dychawicy oskrzelowej

22.1.3. Leki w postaci wziewnej zawierające glikokortykosteroidy oraz β2-adrenomimetyki stosowane w leczeniu astmy

22.1.4. Kromony – kromoglikan disodowy i nedokromil sodu

22.1.5. Antagoniści receptora leukotrienów i inhibitory syntezy leukotrienów stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej

22.1.6. Teofilina o przedłużonym działaniu podawana doustnie

22.1.7. Przeciwciała anty IgE

22.2. Leki stosowane w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP)

22.2.1. Leki β2-adrenomimetyczne stosowane w leczeniu POChP

22.2.1.1 β2-adrenomimetyki krótko działające

22.2.1.2 β2-adrenomimetyki długo działające

22.2.2. Leki cholinolityczne stosowane w POChP

22.2.2.1 Leki cholinolityczne krótko działające

22.2.2.2 Leki cholinolityczne długo działające

22.2.3. Leki złożone, zawierające w jednym inhalatorze β2-adrenomimetyk i lek przeciwcholinergiczny

22.2.4. Teofilina w postaci o przedłużonym uwalnianiu

22.2.5. Glikokortykosteroidy w postaci wziewnej stosowane w leczeniu POChP

22.2.6. Leki w postaci wziewnej zawierające glikokortykosteroidy oraz β2-adrenomimetyki

22.2.7. Glikokortykosteroidy podawane doustnie

22.2.8. Selektywne inhibitory fosfodiesterazy 4 (PDE4)

22.3. Leki stosowane w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc

23. Histamina i leki przeciwhistaminowe

23.1. Histamina

23.2. Leki przeciwhistaminowe

23.2.1. Leki przeciwhistaminowe I generacji

23.2.2. Leki przeciwhistaminowe II generacji

23.3. Leki hamujące degranulację komórek tucznych

24. Niesteroidowe leki przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwreumatyczne oraz leki stosowane w fibromialgii, okresowych zespołach zależnych od kriopiryny i w miastenii

24.1. Wstęp

24.1.1. Mechanizmy rozwoju stanu zapalnego

24.1.2. Mechanizm działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych

24.1.3. Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na syntezę prostaglandyn

24.1.4. Przeciwagregacyjne działanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych

24.1.5. Działania niepożądane niesteroidowych leków przeciwzapalnych

24.2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne

24.2.1. Pochodne kwasu salicylowego

24.2.2. Pochodne kwasu fenylooctowego

24.2.3. Pochodne kwasu fenylopropionowego

24.2.4. Pochodne kwasu fenamowego

24.2.5. Pochodne kwasu piranokarboksylowego

24.2.6. Pirolopirole

24.2.7. Indole

24.2.8. Pochodne pirazolonu

24.2.9. Oksykamy

24.2.10. Pochodne naftylobutanonu

24.2.11. Chinazolinony

24.2.12. Koksiby

24.2.13. Inne niesteroidowe leki przeciwzapalne

24.3. Leki przeciwreumatyczne

24.3.1. Podział leków stosowanych w reumatoidalnym zapaleniu stawów

24.3.2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

24.3.3. Leki modyfikujące przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów

24.3.3.1 Sulfasalazyna

24.3.3.2 Penicylamina

24.3.3.3 Pochodne 4-aminochinoliny

24.3.4. Leki hamujące wytwarzanie cytokin

24.3.4.1 Glikokortykosteroidy

24.3.4.2 Metotreksat

24.3.4.3 Leflunomid

24.3.5. Leki hamujące działanie cytokin (antycytokiny)

24.3.5.1 Leki hamujące działanie czynnika martwicy nowotworów (TNF)

24.3.5.2 Leki działające antagonistycznie wobec receptorów interleukiny 1

24.3.5.3 Leki działające antagonistycznie wobec receptorów interleukiny 6

24.3.5.4 Leki hamujące aktywację cytotoksycznych limfocytów T

24.4. Leki przeciwgorączkowe

24.4.1. Mechanizmy regulacji temperatury ciała

24.4.2. Kwas acetylosalicylowy

24.4.3. Pochodne p-aminofenolu

24.4.4. Pochodne pirazolonu

24.5. Leki stosowane w fibromialgii

24.5.1. Milnacipran

24.6. Leki stosowane w okresowych zespołach zależnych od kriopiryny

24.6.1. Kanakinumab

24.6.2. Rilonacept

24.7. Leki stosowane w miastenii

24.7.1. Amifampridyna

25. Leki wpływające na czynność układu pokarmowego

25.1. Leki stosowane w leczeniu choroby wrzodowej

25.1.1. Leki zmniejszające wytwarzanie kwasu solnego

25.1.1.1 Inhibitory pompy protonowej

25.1.1.2 Antagoniści receptorów H2

25.1.1.3 Leki cholinolityczne stosowane w chorobie wrzodowej

25.1.1.4 Analogi prostaglandyn stosowane w chorobie wrzodowej

25.1.2. Środki zobojętniające

25.1.3. Leki okrywające powierzchnię wrzodu trawiennego

25.1.3.1 Koloidalne związki bizmutu

25.1.3.2 Sukralfat

25.1.4. Leki stosowane do eradykacji Helicobacter pylori

25.2. Środki zwiększające wydzielanie soku żołądkowego lub jego kwaśność

25.3. Leki przeciwwymiotne

25.3.1. Leki przeciwwymiotne o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów H1

25.3.2. Leki przeciwwymiotne o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów muskarynowych

25.3.3. Leki przeciwwymiotne o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów serotoninergicznych 5-HT3

25.3.4. Leki przeciwwymiotne o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów dopaminergicznych D2

25.3.5. Leki przeciwwymiotne o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptorów dla substancji P (neurokininy 1)

25.3.6. Leki przeciwwymiotne o działaniu agonistycznym w stosunku do receptorów kanabinoidowych CB1

25.3.7. Inne leki przeciwwymiotne

25.4. Leki prokinetyczne

25.5. Leki przeczyszczające

25.5.1. Pęczniejące (masowe) leki przeczyszczające

25.5.2. Osmotyczne leki przeczyszczające

25.5.3. Leki przeczyszczające zmiękczające kał (poślizgowe środki przeczyszczające)

25.5.4. Drażniące (kontaktowe, pobudzające perystaltykę) leki przeczyszczające

25.5.5. Leki stosowane w zaparciach wywołanych narkotycznymi lekami przeciwbólowymi

25.6. Leki przeciwbiegunkowe

25.6.1. Leki łagodzące objawy biegunki

25.7. Leki stosowane w zespole jelita drażliwego

25.8. Leki stosowane w przewlekłych stanach zapalnych jelit

25.9. Leki stosowane w zespole krótkiego jelita

25.10. Leki zwiększające wydzielanie żółci

25.10.1. Leki żółciotwórcze

25.10.2. Leki żółciopędne

25.11. Leki stosowane do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych

25.12. Leki działające spazmolitycznie na przewód pokarmowy

25.13. Leki stosowane w uszkodzeniu miąższu wątroby

25.14. Leki stosowane w niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki

25.15. Leki działające przeciwko wzdęciom przewodu pokarmowego

26. Hormony podwzgórza i przysadki

26.1. Hormony podwzgórza

26.2. Analogi hormonów podwzgórza

26.2.1. Analogi gonadoliberyny

26.2.1.1 Leki hamujące działanie gonadoliberyny

26.2.2. Analogi tyreoliberyny

26.2.3. Somatostatyna i jej syntetyczne analogi

26.2.3.1 Analogi somatostatyny

26.3. Hormony przysadki

26.3.1. Hormon tyreotropowy

26.3.2. Hormon adrenokortykotropowy

26.3.3. Hormon wzrostu

26.3.3.1 Insulinopodobne czynniki wzrostowe IGF-1 i IGF-2 (somatomedyny)

26.3.3.2 Leki blokujące receptory hormonu wzrostu (somatotropiny)

26.3.4. Prolaktyna

26.3.4.1 Leki hamujące wydzielanie prolaktyny

26.3.5. Oksytocyna

26.3.6. Hormon antydiuretyczny

27. Hormony tarczycy i leki stosowane w chorobach tarczycy

27.1. Trijodotyronina (T3) i tyroksyna (T4)

27.2. Leki stosowane w niedoczynności tarczycy

27.3. Leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy

27.3.1. Inhibitory wychwytu jodu

27.3.2. Pochodne tiouracylu

27.3.3. Pochodne tioimidazolu

27.4. Preparaty jodu stosowane w chorobach tarczycy

28.  Hormony kory nadnerczy

28.1. Receptory dla hormonów kory nadnerczy

28.2. Mineralokortykosteroidy

28.3. Glikokortykosteroidy

28.4. Nadnerczowe hormony płciowe

28.5. Leki hamujące syntezę i działanie hormonów kory nadnerczy

28.5.1. Leki hamujące syntezę hormonów kory nadnerczy

28.5.2. Leki hamujące działanie hormonów kory nadnerczy

29.  Gonadotropiny i hormony płciowe

29.1. Gonadotropiny

29.1.1. Gonadotropina FSH

29.1.2. Gonadotropina LH

29.1.3. Leki wykazujące działanie gonadotropin FSH i LH

29.1.4. Leki hamujące wydzielanie gonadotropin w przysadce

29.2. Żeńskie hormony płciowe

29.2.1. Estrogeny

29.2.1.1 Estrogeny naturalne

29.2.1.2 Estrogeny syntetyczne

29.2.1.3 Leki hamujące działanie estrogenów

29.2.2. Progesteron i gestageny

29.2.2.1 Progesteron

29.2.2.2 Gestageny

29.2.2.3 Leki hamujące działanie progesteronu

29.2.3. Hormonalne środki antykoncepcyjne

29.2.4. Hormonalna terapia zastępcza

29.3. Męskie hormony płciowe

29.3.1. Testosteron

29.3.1.1 Testosteron i estry testosteronu

29.3.1.2 Metylowe pochodne testosteronu

29.3.2. Leki hamujące działanie androgenów

29.3.3. Leki anaboliczne

29.4. Leki o łącznym działaniu estrogenowym, gestagenowym i androgenowym

30. Hormony trzustki i leki stosowane w leczeniu cukrzycy

30.1. Leki stosowane w leczeniu cukrzycy

30.2. Insulina

30.2.1. Produkty lecznicze insuliny

30.2.1.1 Insuliny ludzkie niemodyfikowane

30.2.1.2 Insuliny modyfikowane

30.2.1.3 Analogi insuliny ludzkiej

30.3. Nieinsulinowe leki przeciwcukrzycowe

30.3.1. Pochodne biguanidu

30.3.2. Glitazony (tiazolidynodiony)

30.3.3. Pochodne sulfonylomocznika

30.3.3.1 Pochodne sulfonylomocznika I generacji

30.3.3.2 Pochodne sulfonylomocznika II generacji

30.3.3.3 Pochodne sulfonylomocznika III generacji

30.4. Meglitinidy (glinidy)

30.4.1. Repaglinid

30.4.2. Nateglinid

30.5. Analogi inkretyn

30.5.1. Liraglutyd

30.5.2. Eksenatyd

30.5.3. Albiglutyd

30.6. Gliptyny (inhibitory dipeptydylopeptydazy 4)

30.6.1. Sitagliptyna i wildagliptyna

30.6.2. Saksagliptyna, linagliptyna i alogliptyna

30.7. Gliminy

30.8. Analogi amyliny uzupełniające działanie insuliny

30.9. Inhibitory α-glukozydazy

30.10. Flozyny (inhibitory kotransportera SGLT-2)

30.11. Glukagon

31.  Leki wpływające na układ kostny

31.1. Procesy przebudowy kości

31.2. Leki wpływające na procesy metaboliczne w kościach

31.2.1. Parathormon

31.2.1.1 Leki hamujące wydzielanie parathormonu (kalcymimetyki)

31.2.2. Kalcytonina

31.2.3. Witamina D3

31.2.4. Wpływ estrogenów na procesy metaboliczne w układzie kostnym

31.2.4.1 Selektywne modulatory receptorów estrogenowych w leczeniu osteoporozy

31.2.5. Bisfosfoniany

31.2.6. Leki hamujące działanie RANKL

31.2.7. Ranelinian strontu

31.2.8. Fluorek sodu

31.2.9. Białka morfogenetyczne kości

31.2.10. Sole wapnia

32. Leki wpływające na przemianę materii

32.1. Witaminy

32.1.1. Witamina A

32.1.1.1 β-Karoten

32.1.1.2 Retinoidy

32.1.2. Witamina D

32.1.3. Witamina E

32.1.4. Witaminy K

32.1.5. Witamina F (wielonienasycone kwasy tłuszczowe)

32.1.6. Witamina B1

32.1.7. Witamina B2

32.1.8. Kwas pantotenowy

32.1.9. Witamina B6

32.1.10. Witamina B12

32.1.11. Witamina C

32.1.12. Witamina P

32.1.13. Witamina PP

32.1.14. Witamina H

32.1.15. Kwas foliowy

32.1.16. Leczenie wielowitaminowe

32.2. Leki wpływające na przemianę puryn

32.2.1. Leki przerywające napady dny

32.2.2. Leki hamujące wytwarzanie kwasu moczowego

32.2.3. Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego z moczem

32.2.4. Leki powodujące rozkład kwasu moczowego

32.3. Leki wpływające na przemianę lipidów

32.3.1. Leki o działaniu hipolipemicznym

32.3.1.1 Leki wiążące kwasy żółciowe (sekwestranty kwasów żółciowych)

32.3.1.2 Kwas nikotynowy i jego pochodne

32.3.1.3 Statyny (inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA)

32.3.1.4 Pochodne kwasu fibrynowego

32.3.1.5 Inne leki o działaniu hipolipemicznym

32.4. Leki stosowane w genetycznie uwarunkowanych niedoborach enzymów

32.4.1. Leki stosowane w leczeniu choroby Gauchera

32.4.2. Leki stosowane w leczeniu choroby Fabry’ego

32.4.3. Leki stosowane w chorobie Pompego

32.4.4. Leki stosowane w leczeniu mukopolisacharydoz

32.4.4.1 Leki stosowane w leczeniu mukopolisacharydozy typu I (obejmującej zespoły: Hurler, Sheiego i Sheiego–Hurler)

32.4.4.2 Leki stosowane w leczeniu mukopolisacharydozy typu II

32.4.4.3 Leki stosowane w leczeniu mukopolisacharydozy typu IV (MPS IV)

32.4.4.4 Leki stosowane w leczeniu mukopolisacharydozy typu VI

32.4.5. Leki stosowane w leczeniu choroby Wilsona

32.4.6. Leki stosowane w leczeniu tyrozynemii

32.4.7. Leki stosowane w leczeniu fenyloketonurii

32.4.8. Leki stosowane w leczeniu homocystynurii

32.4.9. Leki stosowane w niedoborze karnityny

32.4.10. Leki stosowane w leczeniu porfirii

32.4.11. Leki stosowane w leczeniu hiperamonemii

33. Leki układu immunologicznego (leki immunotropowe)

33.1. Immunoglobuliny

33.1.1. Immunoglobuliny klasy A (IgA)

33.1.2. Immunoglobuliny klasy D (IgD)

33.1.3. Immunoglobuliny klasy E (IgE)

33.1.4. Immunoglobuliny klasy G (IgG)

33.1.5. Immunoglobuliny klasy M (IgM)

33.1.6. Skład immunoglobulin we krwi

33.1.7. Produkty lecznicze immunoglobulin

33.1.7.1 Immunoglobuliny nieswoiste

33.1.7.2 Immunoglobuliny swoiste skierowane przeciwko określonemu antygenowi

33.1.7.3 Surowice immunizujące zawierające zwierzęce immunoglobuliny przeciwko określonym toksynom

33.1.7.4 Przeciwciała monoklonalne

33.2. Cytokiny

33.2.1. Interleukiny

33.2.1.1 Interleukina 2 (IL-2)

33.2.2. Interferony

33.2.2.1 Interferony α i β

33.2.2.2 Interferony γ

33.3. Leki immunosupresyjne

33.3.1. Procesy immunologiczne warunkujące odrzucanie przeszczepu

33.3.2. Glikokortykosteroidy

33.3.3. Cyklosporyna

33.3.4. Związki makrolidowe o działaniu immunosupresyjnym

33.3.5. Cytostatyki stosowane jako leki immunosupresyjne

33.3.6. Inne leki immunosupresyjne

33.3.7. Przeciwciała monoklonalne stosowane do hamowania odrzucania przeszczepu oraz stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych

33.3.8. Leki immunotropowe stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego

33.4. Szczepionki

33.5. Środki stosowane do immunomodulacji

33.5.1. Związki otrzymywane syntetycznie (nieswoiste immunostymulatory syntetyczne)

33.5.2. Preparaty pochodzenia roślinnego stosowane do immunomodulacji

34. Leki stosowane w leczeniu nowotworów

34.1. Leki cytostatyczne

34.1.1. Leki alkilujące

34.1.1.1 Pochodne iperytu azotowego

34.1.1.2 Pochodne nitrozomocznika

34.1.1.3 Estry kwasu sulfonowego

34.1.1.4 Triazeny

34.1.1.5 Nieorganiczne kompleksy platyny

34.1.2. Antybiotyki przeciwnowotworowe

34.1.3. Pochodne kamptotecyny

34.1.4. Lignany

34.1.5. Antymetabolity

34.1.5.1 Antymetabolity puryn

34.1.5.2 Antymetabolity pirymidyn

34.1.5.3 Antyfoliany

34.1.6. Hydroksykarbamid

34.1.7. Alkaloidy

34.1.8. Taksany

34.1.9. Epotilony

34.1.10. Halichondryny

34.1.11. Enzymy

34.2. Inhibitory kinaz tyrozynowych

34.2.1. Inhibitory kinaz tyrozynowych ABL-BCR, PDGFR i c-KIT

34.2.2. Inhibitory kinaz ABL-BCR i SRC

34.2.3. Inhibitory kinaz VEGFR, PDGFR i c-KIT

34.2.4. Inhibitory kinaz VEGFR, EGFR i RET

34.2.5. Inhibitory kinazy ALK

34.2.6. Inhibitory kinazy BRAF

34.2.7. Inhibitory kinazy BTK

34.2.8. Inhibitory kinazy EGFR

34.2.9. Inhibitory kinaz JAK

34.2.10. Inhibitory kinazy c-KIT

34.2.11. Inhibitory kinazy VEGFR

34.3. Przeciwciała monoklonalne

34.3.1. Przeciwciała monoklonalne nieskoniugowane

34.3.2. Przeciwciała monoklonalne skoniugowane

34.4. Leki hormonalne

34.4.1. Terapia hormonalna raka sutka u kobiet

34.4.1.1 Analogi gonadoliberyny

34.4.1.2 Inhibitory aromatazy

34.4.1.3 Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM)

34.4.2. Terapia hormonalna raka gruczołu krokowego

34.4.2.1 Inhibitor biosyntezy androgenów

34.4.2.2 Analogi gonadoliberyny

34.4.2.3 Antagoniści gonadoliberyny

34.4.2.4 Estrogeny stosowane w leczeniu raka gruczołu krokowego

34.4.2.5 Antyandrogeny

34.5. Inne leki stosowane w leczeniu nowotworów

34.5.1. Inhibitory proteasomu

34.5.2. Inhibitory deacetylaz histonów

34.5.3. Inhibitory kinazy serynowo-treoninowej m-TOR

34.5.4. Inhibitory szlaku sygnałowego Hedgehog

34.5.5. Inhibitory polimerazy poli-ADP-rybozy

34.5.6. Agoniści receptorów retinoidowych

34.5.7. Białka fuzyjne

34.5.8. Leki modyfikujące wytwarzanie cytokin

34.5.9. Terapeutyczne produkty radiofarmaceutyczne

35. Leki stosowane w zakażeniach i chorobach inwazyjnych

35.1. Leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych

35.1.1. Antybiotyki hamujące syntezę ściany komórkowej bakterii

35.1.1.1 Antybiotyki β-laktamowe

35.1.1.2 Antybiotyki glikopeptydowe, glikolipopeptydowe i glikolipodepsypeptydowe

35.1.1.3 Antybiotyki peptydowe: amfomycyna i bacytracyna

35.1.1.4 Fosfomycyna

35.1.1.5 Cykloseryna

35.1.2. Antybiotyki uszkadzające błony cytoplazmatyczne bakterii

35.1.2.1 Polimyksyny

35.1.2.2 Antybiotyki peptydowe: gramicydyna i tyrotrycyna

35.1.2.3 Antybiotyki polienowe

35.1.2.4 Daptomycyna

35.1.3. Antybiotyki hamujące biosyntezę białek bakteryjnych

35.1.3.1 Rifamycyny

35.1.3.2 Antybiotyki aminoglikozydowe

35.1.3.3 Tetracykliny

35.1.3.4 Chloramfenikol

35.1.3.5 Makrolidy

35.1.3.6 Ketolidy

35.1.3.7 Linkozamidy

35.1.3.8 Streptograminy

35.1.3.9 Fusydany

35.1.3.10 Pleuromutyliny

35.1.3.11 Mupirocyna

35.1.4. Syntetyczne leki przeciwbakteryjne

35.1.4.1 Sulfonamidy i ich połączenia

35.1.4.2 Chinolony i fluorochinolony

35.1.4.3 Pochodne oksazolidynonu

35.1.4.4 Inne leki chemioterapeutyczne

35.2. Leki stosowane w zakażeniach Mycobacterium

35.2.1. Leki przeciwgruźlicze

35.2.2. Leki przeciwtrądowe

35.3. Leki stosowane w zakażeniach grzybiczych

35.3.1. Antybiotyki przeciwgrzybicze

35.3.1.1 Antybiotyki polienowe

35.3.1.2 Antybiotyki o budowie spiranowej

35.3.2. Syntetyczne leki przeciwgrzybicze

35.3.2.1 Azole

35.3.2.2 Pochodne alliloaminy

35.3.2.3 Pochodne morfoliny

35.3.2.4 Kandyny

35.3.2.5 Inne leki przeciwgrzybicze

35.3.3. Antyseptyki przeciwgrzybicze

35.4. Leki stosowane w zakażeniach wirusami

35.4.1. Leki hamujące wnikanie wirusów do komórek

35.4.2. Leki hamujące uwalnianie genomu wirusowego

35.4.3. Leki ingerujące w procesy replikacji wirusów wewnątrz zakażonych komórek

35.4.3.1 Inhibitory polimerazy DNA

35.4.3.2 Inhibitory odwrotnej transkryptazy

35.4.3.3 Inhibitory integrazy

35.4.3.4 Leki antysensowe

35.4.3.5 Inhibitory proteazy

35.4.3.6 Interferony

35.4.4. Leki hamujące uwalnianie wirusów z zakażonych komórek

35.4.5. Leki o innych mechanizmach działania

35.5. Leki stosowane w zakażeniach pierwotniakami

35.5.1. Leki stosowane w zimnicy (malarii)

35.5.1.1 Chinina i pochodne 4-aminochinoliny

35.5.1.2 Pochodne 8-aminochinoliny

35.5.1.3 Pochodne diaminopirymidyny

35.5.1.4 Pochodne fenantrenu i fluorenu

35.5.1.5 Pochodne biguanidyny

35.5.1.6 Pochodne naftochinonu

35.5.1.7 Pochodne artemizyny

35.5.2. Leki stosowane w zakażeniach świdrowcami (trypanosomozach)

35.5.2.1 Leki stosowane w leczeniu trypanosomozy afrykańskiej

35.5.2.2 Leki stosowane w leczeniu trypanosomozy amerykańskiej

35.5.3. Leki stosowane w rzęsistkowicy

35.5.3.1 Pochodne nitroimidazolu

35.5.3.2 Leki o różnej budowie chemicznej

35.5.4. Leki stosowane w pełzakowicy

35.5.5. Leki stosowane w giardiazie (lambliozie)

35.5.6. Leki stosowane w leiszmaniozach

35.5.7. Leki stosowane w toksoplazmozie

35.5.8. Leki stosowane w pneumocytozie

35.6. Leki stosowane w zakażeniach organizmami wielokomórkowymi

35.6.1. Leki stosowane w zakażeniach robakami obłymi

35.6.2. Leki stosowane w zakażeniach robakami płaskimi

35.7. Poszukiwania możliwości terapii chorób wywoływanych prionami

36. Leki stosowane w okulistyce

36.1. Leki stosowane w stanach zapalnych narządu wzroku wywołanych drobnoustrojami chorobotwórczymi

36.1.1. Leki przeciwbakteryjne

36.1.2. Leki przeciwwirusowe

36.1.3. Leki przeciwgrzybicze

36.1.4. Inne leki przeciwbakteryjne i leki ściągające

36.2. Leki stosowane w nieinfekcyjnych stanach zapalnych narządu wzroku

36.2.1. Kortykosteroidy i ich połączenia

36.2.2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne

36.2.3. Leki przeciwhistaminowe i przeciwalergiczne

36.2.4. Leki pobudzające receptory α-adrenergiczne

36.3. Leki stosowane w jaskrze

36.3.1. Leki stosowane miejscowo w leczeniu jaskry

36.3.1.1 Leki cholinomimetyczne

36.3.1.2 Leki sympatykomimetyczne

36.3.1.3 Leki sympatykolityczne i adrenolityczne

36.3.1.4 Inne leki stosowane miejscowo

36.3.2. Leki stosowane ogólnie w leczeniu jaskry

36.3.3. Leki stosowane w chirurgii jaskry

36.4. Leki stosowane w zaćmie

36.5. Leki stosowane w związanym z wiekiem zwyrodnieniu plamki (AMD)

36.5.1. Metody leczenia wysiękowej postaci AMD

36.5.2. Leki wywierające działanie antagonistyczne do VEGF (anty-VEGFy)

36.5.3. Możliwości prewencji i terapii AMD

36.6. Leki stosowane w leczeniu schorzeń pogranicza szklistkowo-siatkówkowego

36.7. Środki stosowane w zespole „suchego oka”

36.8. Leki stosowane w leczeniu cystynozy

36.9. Leki (środki) stosowane w diagnostyce chorób oka

36.9.1. Środki znieczulające miejscowo

36.9.2. Leki rozszerzające źrenicę i porażające mięsień rzęskowy

37. Leki dermatologiczne

37.1. Leki stosowane w stanach zapalnych skóry

37.1.1. Glikokortykosteroidy stosowane miejscowo w chorobach skóry

37.1.2. Inhibitory kalcyneuryny

37.1.3. Środki o działaniu ściągającym

37.1.4. Środki o działaniu adsorpcyjnym

37.1.5. Środki osłaniające

37.1.6. Inne środki przeciwzapalne

37.2. Leki stosowane w zakażeniach skóry

37.2.1. Leki przeciwbakteryjne

37.2.1.1 Środki odkażające i antyseptyczne

37.2.1.2 Antybiotyki i inne chemioterapeutyki stosowane miejscowo

37.2.2. Leki przeciwwirusowe

37.2.3. Leki przeciwgrzybicze

37.2.4. Leki przeciwpasożytnicze

37.3. Leki stosowane pomocniczo w leczeniu trudno gojących się ran i owrzodzeń

37.4. Leki stosowane w nadmiernym rogowaceniu naskórka (środki keratolityczne)

37.5. Leki stosowane w świądzie skóry

37.6. Leki stosowane w łuszczycy

37.6.1. Środki o właściwościach fototoksycznych

37.6.2. Retinoidy

37.6.3. Analogi witaminy 1,25-(OH)2D3

37.6.4. Środki redukujące

37.7. Leki stosowane w trądziku pospolitym

37.8. Leki stosowane w trądziku różowatym

37.9. Leki stosowane przeciwko wypadaniu włosów

37.10. Środki chroniące przed promieniowaniem słonecznym

37.11. Środki o działaniu drażniącym skórę

37.12. Środki żrące i przyżegające

1 Farmakologia ogólna

Waldemar Janiec, Leszek Śliwiński, Maria Pytlik

Rozwój farmakologii zależał zawsze od możliwości pozyskiwania związków biologicznie czynnych, od kształtowania poglądów terapeutycznych oraz od rozwoju badań podstawowych właściwości biologicznych organizmu człowieka. Początkowo, do połowy XVII w. dostępne były tylko naturalne surowce pochodzenia roślinnego, zwierzęcego lub substancje mineralne. Nie znano mechanizmów działania leków, a surowce lecznicze stosowano na zasadach empirycznych. Wielu roślinom i praktykom towarzyszącym ich stosowaniu przypisywano właściwości magiczne. Rozwój chemii w drugiej połowie XVIII w. pozwolił na otrzymanie czynnych biologicznie substancji, początkowo drogą ekstrakcji i oczyszczania, później drogą syntezy chemicznej.

W tym czasie stworzono również przeciwstawne teorie działania leków: allopatię i homeopatię. Według założeń allopatii należy stosować środki przeciwne do objawów choroby: contraria contraribus curantur. Leczenie homeopatyczne polega na podawaniu bardzo małych dawek środków działających podobnie do występujących objawów choroby: similia similibus curantur. Lansowano również inne teorie, które nie przyczyniły się do rozwoju leczenia.

Na podstawie własnych obserwacji Ehrlich przedstawił pogląd, że leki wpływają na organizm przez oddziaływanie na swoiste miejsca receptorowe, znajdujące się na powierzchni komórek różnych tkanek i narządów: Corpora non agunt nisi fixata. Ten kierunek poszukiwań stworzył podstawę do poznania receptorowych mechanizmów działania leków. Receptory są to swoiście ukształtowane struktury umożliwiające przekazywanie informacji do wnętrza komórek po związaniu z określoną substancją nazywaną ligandem. Ligand jest substancją wiążącą się z receptorem i powodującą pobudzenie lub hamowanie danego receptora. Rozwój farmakologii, biochemii molekularnej i farmakogenetyki przyczynia się do coraz lepszego poznawania procesów przekazywania sygnałów z powierzchni do wnętrza komórek, co pozwala na wprowadzanie nowych leków mogących modyfikować czynność receptorów i oddziaływać na funkcjonowanie komórek. Stosowanie różnych nazw receptorów przez ośrodki naukowe było dużym utrudnieniem i uniemożliwiało porównywanie funkcji i określanie znaczenia poszczególnych receptorów. Obecnie sprawę klasyfikacji i nazewnictwa receptorów reguluje międzynarodowy komitet NC-IUPHAR (The Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification – International Union of Basic and Clinical Pharmacology). Podział receptorów uwzględnia lokalizację receptora w strukturze komórki, rodzaj liganda pobudzającego dany receptor, sposoby transmisji i podtypy poszczególnych receptorów w zależności od białek tworzących receptor.

Według obecnie przyjętej klasyfikacji wyróżnia się:

1. Receptory błonowe powierzchniowe, znajdujące się na błonie komórkowej.

2. Receptory przezbłonowe, w tym:

- Receptory metabotropowe:

– receptory przekazujące pobudzenie przez białka G,

– receptory przekazujące pobudzenie przez kinazy tyrozynowe,

– receptory przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylanową.

- Receptory jonotropowe:

– receptory jonotropowe pobudzane przez ligandy zewnątrzkomórkowe,

– receptory jonotropowe pobudzane przez ligandy wewnątrzkomórkowe.

3. Receptory wewnątrzkomórkowe, w tym:

- Receptory cytoplazmatyczne.

- Receptory jądrowe.

Receptory błonowe u wyższych organizmów są mało zróżnicowane i wpływają głównie na strukturę błony komórkowej.

Receptory przezbłonowe przekazują pobudzenie z powierzchni do wnętrza komórek przez aktywację i przemiany swoistych białek (stąd nazwa receptory metabotropowe). Receptory metabotropowe mają strukturę białkową ukształtowaną w formie łańcucha, w którym wyróżnia się część zewnątrzkomórkową (N), która łączy się ze swoistym ligandem, część błonową i część cytoplazmatyczną (C), która łączy się ze strukturami cytoplazmatycznymi i warunkuje transmisję sygnału.

Receptory metabotropowe, które przekazują pobudzenie przez białka G, stanowią najliczniejszą grupę receptorów. Wspólną cechą tych receptorów jest charakterystyczny przebieg części błonowej receptora, która siedem razy przechodzi przez błonę komórki i tworzy siedem odcinków transmembranowych oraz trzy domeny na powierzchni komórki i trzy domeny na błonie komórkowej od strony cytoplazmy. Ze względu na charakterystyczny układ transmembranowy receptory te są nazywane również receptorami 7TM. Białka G uczestniczące w przekazywaniu pobudzenia są niejednorodne. Dotychczas opisano ponad 50 różnych podjednostek białek G, z czego wynika, że mechanizmów przekazywania pobudzenia do wnętrza komórki jest wiele. Białka G uczestniczące w przekazywaniu impulsów są trimerem, składającym się z podjednostek α, β i γ, połączonych z guanozynodifosforanem (GDP). Pobudzenie receptora przez swoisty ligand powoduje wymianę GDP na GTP (guanozynotrifosforan) i rozpad kompleksu na podjednostki α, β i γ.

Wewnątrzkomórkowe efekty pobudzenia receptora zachodzą z udziałem wtórnego przekaźnika sygnału, którego synteza zależy od typu podjednostki α charakterystycznej dla określonej grupy receptorów. Białka G z podjednostką αs aktywują cytoplazmatyczną formę cyklazy adenylanowej, zwiększając w komórce stężenie cAMP, podczas gdy podjednostki αi są inhibitorami cyklazy i obniżają stężenie wtórnego przekaźnika. Głównym efektem wzrostu stężenia cAMP jest aktywacja zależnych od tego nukleotydu kinaz proteinowych. Podstawową grupą kinaz aktywowanych przez cAMP są izoformy kinazy A (PKA). PKA mogą fosforylować enzymy, białka strukturalne i transportowe, kanały jonowe oraz czynniki transkrypcyjne. Regulacja przez cAMP aktywności transkrypcyjnej genów zachodzi dzięki fosforylacji przez PKA białka CREB (cAMP response element-binding protein), które ma powinowactwo do elementu odpowiedzi na cAMP (cAMP response element) w obrębie genu. Fosforylacja CREB pozwala na przyłączenie białka CBP (CREB binding protein) mającego aktywność acetylotransferazy histonowej. CBP, oddziałując na polimerazę RNA, prowadzi do nasilenia transkrypcji ponad 100 genów. Pobudzenie receptorów posiadających w swojej strukturze podjednostkę αq aktywuje fosfolipazę C, która uwalnia z błon komórkowych trifosforan inozytolu i diacyloglicerol odpowiedzialne za zwiększenie w cytoplazmie stężenia jonów wapnia napływającego z retikulum lub płynu zewnątrzkomórkowego. Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia stymuluje w komórce układy kurczliwe oraz zwiększa aktywność enzymów stymulowanych przez wapń bezpośrednio lub z udziałem kalmoduliny. Wapń oraz oddysocjowane od białka G podjednostki β i γ odpowiadają w komórce za aktywację kinazy białkowej C (PKC), która fosforyluje (aktywuje) liczne białka strukturalne, enzymatyczne oraz transkrypcyjne.

Istotnym elementem odpowiedzi komórkowej na stymulację receptorów przekazujących sygnał z udziałem białek G jest ich desensytyzacja (unieczynnienie) obserwowane w czasie intensywnej stymulacji receptora, czego klasycznym przykładem może być osłabienie efektu działania β-adrenomimetyków w leczeniu astmy oskrzelowej. Przemieszczenie receptora w postaci pęcherzyka z powierzchni błony do cytoplazmy (internalizacja) poprzedza jego fosforylacja przez kinazę z grupy kinaz receptorów związanych z białkiem G (GRK) i przyłączenie arestyny. Internalizowany receptor może ulec całkowitej inaktywacji (rozkładowi) lub po pewnym czasie trafić ponownie w obiegu błon na jej powierzchnię.

Receptorami metabotropowymi przekazującymi pobudzenie przez białka G są receptory: muskarynowe, acetylocholiny, adrenaliny, noradrenaliny, bradykininy, angiotensyny, adenozyny, kalcytoniny, dopaminy, endoteliny, histaminy, leukotrienów, melaniny, wazopresyny, oksytocyny, melanokortyny, kwasu γ-aminomasłowego, chemokin, leukotrienów, opioidów, oreksyny, czynnika aktywującego płytki, parathormonu, prostanoidów, somatostatyny, kwasu nikotynowego, neurotensyny, neuropeptydów oraz receptory hormonów uwalniających gonadotropiny, kortykotropinę, tyreotropinę, prolaktynę, a także innych aktywnych substancji.

Rycina 1.1. Schemat budowy receptora metabotropowego przekazującego pobudzenie przez białka G.

Receptory metabotropowe przekazujące pobudzenie przez kinazy tyrozynowe posiadają N-końcową domenę zewnątrzkomórkową, która przyłącza ligandy, pojedynczą domenę przezbłonową i C-końcową domenę o aktywności kinazy tyrozynowej. Receptory te po związaniu liganda (cytokin, insuliny, czynników wzrostowych) dimeryzują i ulegają autofosforylacji, nabierając aktywności kinaz tyrozynowych lub serynowo-treoninowych. Zaktywowane (autofosforylacja) receptory fosforylują (aktywują) cytoplazmatyczne kinazy JAK (Janus kinases) i/lub białka SH2 (Src homology). Białko SH2 jest homologiem białek protoonkogenu wirusa mięsaka Rousa (src – sarcoma). W dalszym etapie kinazy JAK i SH2 fosforylują białka STAT (signal transducers and activators of transcription), które dimeryzują i w tej postaci migrują do jądra, gdzie uczestniczą w modyfikacji ekspresji genowej. Druga charakterystyczna dla tego typu receptorów droga przekazu sygnału do komórki dotyczy związania z receptorem głównie czynników wzrostowych i aktywację kaskady Ras/Raf. Aktywacją tej kaskady rozpoczyna się fosforylacja błonowego białka Ras, które jest produktem protoonkogenu i funkcjonuje podobnie do białka G (często nazywane jest małym białkiem G), a strukturalnie należy do białek szoku termicznego. Białko Ras wymienia GDP na GTP i przyłącza białko Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2). Kompleks ten pod wpływem kinazy receptora ulega fosforylacji i jako aktywna kinaza fosforyluje białko Raf, które z kolei aktywuje kaskadę kinaz aktywowanych mitogenem MAP (mitogen-activated protein kinase). Następnie kinazy MAP aktywują kinazy w jądrze ERK (extracellular signal-regulated kinases), które są kinazami czynników transkrypcyjnych odpowiedzialnych za aktywację genów odpowiadających głównie za regulację cykli podziałowych komórek.

Rycina 1.2. Schemat budowy receptora metabotropowego przekazującego pobudzenie przez kinazę tyrozyny.

Receptorami metabotropowymi przekazującymi pobudzenie przez kinazy tyrozynowe są receptory: erytropoetyny, insuliny, czynników insulinopodobnych (somatomedyn), czynników wzrostowych, cytokin i efryn. Receptory efryn (Eph-R) są pobudzane przez białka regulujące procesy migracji komórek (w tym komórek nowotworowych).

Rycina 1.3. Schemat budowy receptora metabotropowego przekazującego pobudzenie przez cykliczny GMP.

Receptory metabotropowe przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylanową przyłączają ligandy na zewnętrznej N-końcowej domenie i przez układ transmembranowy złożony z czterech podjednostek, z których każda może się składać z sześciu izoform, przekazują pobudzenie do C-końcowej części cytoplazmatycznej, która aktywuje cyklazę guanylanową, powodującą przekształcenie GTP w cykliczny 3´,5´-GMP. Wytworzony cykliczny 3´,5´-GMP pobudza aktywność kinaz proteinowych (cGMP-KP) zależnych od cyklicznego 3´,5´-GMP, uaktywniając procesy metaboliczne wywołane pobudzeniem receptora. Do receptorów aktywujących cyklazę guanylową należą receptory peptydów natriuretycznych (NPR, osteocrin/musclin) i tlenek azotu.

Receptory jonotropowe po połączeniu się z ligandem wpływają na aktywność kanałów jonowych w błonie komórkowej. W błonie komórek różnych tkanek występują również kanały jonowe aktywowane nie przez ligandy, lecz przez procesy czynnościowe komórek, np. przez zmianę potencjału błonowego.

W receptorach jonotropowych następuje połączenie się liganda z odpowiednią domeną receptora, która powoduje otwarcie lub zamknięcie kanału. Kanały jonowe w poszczególnych typach receptorów są tworzone przez domeny białkowe o różnej budowie. Podstawowym efektem aktywacji przez ligand receptorów związanych z kanałem jonowym są zmiany potencjałów elektrycznych prowadzące, w zależności od transportowanego przez dany kanał jonu do depolaryzacji lub hiperpolaryzacji błony komórkowej. Ponadto poszczególne kanały receptorów jonotropowych, przepuszczając jony: Na+, K+, Cl– lub Ca2+ i zmieniając stężenia jonów w cytoplazmie komórek, mogą aktywować procesy metaboliczne i czynnościowe komórek.

Receptorami jonotropowymi pobudzanymi przez ligandy zewnątrzkomórkowe są: acetylocholinowe receptory nikotynowe, receptory glicynowe, receptory kwasu γ-aminomasłowego, receptory glutaminowe (NMDA, AMDA i kaininowe), receptory serotoninowe 5-HT_3 oraz receptory purynoergiczne P2X.

Rycina 1.4. Schemat budowy receptora metabotropowego przekazującego pobudzenie przez kanał jonowy.

Receptorami jonotropowymi pobudzanymi przez ligandy wewnątrzkomórkowe są: receptory dla ATP, receptory dla fosfatydyloinozytolu IP_3, receptory dla cyklicznego 3´,5´-AMP i receptory rianodynowe, występujące w siateczce sarkoplazmatycznej i warunkujące uwalnianie z niej jonów wapnia. Receptory rianodynowe występujące w neuronach OUN mogą wpływać na regulację temperatury.

Receptory jonotropowe aktywowane ligandami są najczęściej zlokalizowane w części postsynaptycznej neuronów i warunkują przekazanie pobudzenia przez neurotransmiter uwalniany z części presynaptycznej na część postsynaptyczną.

Receptory metabotropowe mogą być powiązane czynnościowo receptorami jonotropowymi. Na przykład receptor metabotropowy GABAB połączony z białkami G przez aktywowanie procesów uwarunkowanych fosfatydyloinozytolem może powodować aktywację jonotropowego receptora GABAA.

Receptory wewnątrzkomórkowe zlokalizowane w cytoplazmie komórki są nazywane receptorami typu I, a receptory zlokalizowane w obrębie jądra komórkowego – receptorami typu II.

Receptory wewnątrzkomórkowe typu I wiążą w okolicy C końcowej receptora (LBD – ligand binding domain) testosteron, estrogeny, progesteron, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy. Receptory wewnątrzkomórkowe typu I są białkami połączonymi z białkami szoku termicznego (HSP). Receptory cytoplazmatyczne typu I są białkami ułatwiającymi związanie się hormonów z odpowiednimi strukturami DNA. Po połączeniu się hormonu z receptorem cytoplazmatycznym typu I następuje odłączenie białka HSP i po dimeryzacji receptor przedostaje się do jądra komórki. W jądrze aktywny receptor przez „cynkowe palce” wchodzące w skład domeny DBD wiążącej się z DNA (DNA binding domain) oddziałuje na miejsce HRE (hormon response element) w obrębie promotorowym genu docelowego i przez region aktywujący (AF) zmienia jego ekspresję. Aktywność transkrypcyjna receptorów steroidowych jest uzależniona od tworzenia kompleksów ze sobą (homo- i heterodimery), a także kompleksów z koaktywatorami receptorów steroidowych SRC (steroid receptor coactivator). SRC tworzą trzy rodziny białek (głównie o aktywności acetylotransferaz histonów), współdziałających z określoną grupą hormonów.

Receptory wewnątrzkomórkowe typu II wiążą witaminę A, witaminę D, retinoidy i hormony tarczycy. Receptory typu II są zlokalizowane bezpośrednio na DNA. Miejsca receptorowe na DNA wiążące witaminę A, retinoidy lub hormony tarczycy różnią się przestrzennym oddaleniem połówek receptora, co dodatkowo przyczynia się do różnorodności receptorów.

Do receptorów typu II zlokalizowanych na DNA jądra komórkowego należą również receptory nazywane sierocymi (orphan receptors), dla których, jak dotąd, nie zidentyfikowano ligandów mogących je pobudzać.

Rycina 1.5. Wiązanie liganda z receptorem jądrowym.

Każdy rodzaj receptorów powierzchniowych, przezbłonowych lub wewnątrzkomórkowych może dzielić się na podtypy różniące się lokalizacją i właściwościami funkcjonalnymi.

Swoistym rodzajem ligandów, mających powinowactwo do opisanych wyżej typów receptorów, mogą być niektóre leki.

Lek jest to substancja lub jej metabolit (pro-drug), wywołująca w organizmie określony efekt terapeutyczny, profilaktyczny lub diagnostyczny.

Leki, dzięki swojej strukturze, mogą oddziaływać na receptory jako egzogenne ligandy, modyfikując ich aktywność. Modyfikacja aktywności receptora może mieć charakter agonistyczny (pobudzający receptor) lub antagonistyczny (hamujący aktywność receptora).

Agonizm leku najczęściej wynika z podobieństwa jego struktury do liganda występującego endogennie (powinowactwo) oraz z posiadania aktywności wewnętrznej, co pozwala na połączenie leku z miejscem wiązania i na aktywację receptora. Interakcja lek–receptor o charakterze agonistycznym zależy od powinowactwa leku do określonej konformacji receptora. Receptory funkcjonują w co najmniej dwóch stanach konformacyjnych: aktywnym i nieaktywnym. Znaczne powinowactwo agonisty do aktywnej konfiguracji receptora wywołuje zależny od stężenia efekt biologiczny (terapeutyczny), a taki ligand jest określany jako pełny agonista. Związek, który ma powinowactwo do obu konformacji receptora (aktywnej i nieaktywnej), z niewielką przewagą powinowactwa do formy aktywnej, jest określany jako agonista częściowy (np. raloksyfen dla receptora estrogenowego α). Działanie takiego leku nie zależy od jego stężenia i jest znacznie słabsze niż pełnego agonisty. Agonizm odwrotny wykazują agoniści posiadający duże powinowactwo do konformacji nieaktywnej receptora. Prowadzi to do stabilizacji tej konformacji (przesunięcie równowagi w kierunku nieaktywnej formy receptora) i może spowodować efekt przeciwny do działania pełnego agonisty.

Antagonizm polega na przeciwnym działaniu podawanego leku w stosunku do liganda endogennego lub innego leku i wynika z powinowactwa antagonisty do receptora, przy braku aktywności wewnętrznej. Może on mieć charakter antagonizmu kompetycyjnego (konkurencyjnego) lub niekompetycyjnego (niekonkurencyjnego).

Antagonizm kompetycyjny występuje wtedy, gdy dwa ligandy – agonista i antagonista – konkurują o ten sam punkt uchwytu (miejsce wiązania) na powierzchni receptora. Przykładem może być np. działanie acetylocholiny i tubokuraryny w obrębie płytki motorycznej, norepinefryny i prazosyny w obrębie receptora α lub naloksonu i morfiny w obrębie receptora opioidowego. O związaniu z receptorem decyduje większe strukturalne powinowactwo jednego z ligandów do miejsca wiązania lub, gdy powinowactwa obu ligandów są zbliżone, czynnikiem decydującym o związaniu jest większe stężenie któregoś z ligandów.

Antagonizm niekompetycyjny występuje w przypadku, gdy połączenie antagonisty z receptorem zmienia konformację miejsca wiązania (efekt allosteryczny), co pociąga za sobą zmniejszenie powinowactwa agonisty do receptora.

Antagonizm funkcjonalny wynika z oddziaływania dwóch ligandów (agonista, antagonista) na odrębne receptory, regulujące czynność tego samego narządu. Przykładem może być przeciwne, kurczące naczynia krwionośne działanie norepinefryny w stosunku do rozkurczającego działania acetylocholiny lub papaweryny.

Antagonizm chemiczny wynika z zachodzenia reakcji chemicznej między dwoma ligandami, czego wynikiem jest powstanie związku o małej aktywności lub nieczynnego biologicznie, np. powstawanie kompleksów tetracyklin z jonami Ca2+, Mg2+, Al3+ lub związków chelatujących z jonami metali ciężkich itp.

Mechanizm działania większości leków związany jest z ich wpływem na receptory. Istnieją jednak leki, których mechanizm działania jest inny. Niektóre leki działają bezpośrednio na aktywność enzymatyczną, np. inhibitory esterazy acetylocholiny, inhibitory MAO, inhibitory konwertazy. Leki mogą też być prekursorami związków o małej aktywności biologicznej (antymetabolity, np. zasad pirymidynowych lub purynowych, metyldopa, antywitaminy K). Inny mechanizm o charakterze fizykochemicznym wykazują np. leki zobojętniające i osłaniające stosowane w chorobie wrzodowej żołądka, leki chelatujące stosowane w zatruciach metalami ciężkimi czy leki osmotycznie czynne, np. jony we wlewie kroplowym.

Działanie leku jest możliwe dopiero po wprowadzeniu go do ustroju. Leki do organizmu można wprowadzić drogą doustną, w formie iniekcji (dożylnych, domięśniowych, podskórnych), przez błony śluzowe (układu oddechowego, ust, odbytnicy) lub przez skórę (transdermalnie). Z drogą podania leku wiąże się zagadnienie postaci leku. Drogą doustną zażywa się leki w postaci tabletek, kapsułek, drażetek, zawiesin, płynów (napary, nalewki itp.). Leki stosowane w iniekcjach występują w formie jałowych roztworów albo zawiesin lub w formie implantów (peletek). Przez błony śluzowe leki wprowadza się w postaci czopków, gazów i aerozoli (drogi oddechowe) oraz tabletek, lingwetek, cukierków do ssania (jama ustna). Maści, kremy, żele i plastry są postaciami leków stosowanych transdermalnie.

Lek podany w określonej postaci do ustroju podlega procesowi absorpcji (wchłaniania), czyli przemieszczeniu z miejsca podania do krążenia ogólnego. Wyjątek stanowią leki podawane bezpośrednio do układu krążenia drogą dożylną.

Leki podane inną niż dożylna drogą muszą pokonać barierę półprzepuszczalnych błon komórkowych, oddzielających je od kompartmentu naczyniowego. Warunkiem wstępnym wchłaniania jest uwalnianie substancji czynnej z postaci leku i jej przejście w formę roztworu. Z roztworu lek ulega transportowi przez błony, który może mieć charakter dyfuzji biernej, dyfuzji ułatwionej, transportu aktywnego albo pinocytozy.

Dyfuzja bierna, mimo małej wydajności, jest podstawowym procesem transportu leków przez błony biologiczne. Siłą napędową dyfuzji prostej jest różnica potencjału elektrochemicznego substancji transportowanej w poprzek błony. Dyfuzja nie wymaga nakładu energii, a jej szybkość jest wprost proporcjonalna do gradientu elektrochemicznego dyfundującej substancji. Szybkość dyfuzji jest wprost proporcjonalna do gradientu stężeń substancji transportowanej, lecz zależy także od rozpuszczalności związku w lipidach, stopnia jonizacji, wielkości cząsteczek leku oraz powierzchni absorbującej. Duża rozpuszczalność w lipidach zwiększa dyfuzję bierną, co związane jest z budową błony komórkowej, będącej zasadniczo dwuwarstwową strukturą zbudowaną głównie z cząsteczek lipidowych. Naturalnie małe cząsteczki dyfundują przez błony szybciej, a duża powierzchnia kontaktu leku z błonami również w oczywisty sposób zwiększa jego absorpcję.

Większość leków to substancje o charakterze słabych kwasów lub słabych zasad, które w środowisku wodnym są częściowo zdysocjowane. Frakcja niezjonizowana dyfunduje przez błony szybciej niż forma zjonizowana, ponieważ ta ostatnia wytwarza otoczki hydratacyjne, utrudniające penetrację w lipidową strukturę błony. Występowanie na powierzchni błon grup chemicznych mających ładunek może dodatkowo zmniejszać przenikanie zjonizowanych form leku. Następstwem tych oddziaływań jest ustalenie równowagi dysocjacji słabych elektrolitów na poziomie uwarunkowanym wartością stałej dysocjacji substancji i jej związku z pH środowiska. Słabe zasady w środowisku kwaśnym łatwo dysocjują i występują głównie w postaci zjonizowanej, podobnie jak związki o charakterze słabych kwasów w środowisku alkalicznym. Zależność ta może być opisana równaniem na stałą dysocjacji, które dla substancji o charakterze kwasowym przybiera postać:

gdzie: [A–] – stężenie anionu, [H+] – stężenie protonów, [AH] – stężenie formy niezdysocjowanej.

Ujemny logarytm dziesiętny ze stałej dysocjacji pKa jest wielkością pozwalającą na obliczenie stopnia zjonizowania leku w określonym pH środowiska. Wyraża to wzór określający procent zdysocjowanego leku, który dla związków kwasowych wynosi:

a dla zasadowych

Różnice wartości pH po przeciwnych stronach błony komórkowej mogą prowadzić do kumulowania się leków o własnościach kwasowych po stronie o wyższym pH, a leków zasadowych po stronie o pH niższym. Efekt taki jest nazywany pułapką jonową.

Dyfuzja ułatwiona jest procesem transportu, który charakteryzują: selektywność w stosunku do transportowanej substancji oraz zdolność nasycenia, czyli stężenie, przy którym proces osiąga maksymalną szybkość. Wynika to z udziału w transporcie nośnika, który odwracalnie łączy się ze związkiem transportowanym po jednej stronie błony, szybko przenika przez błonę, uwalniając substrat po stronie przeciwnej. Szybkość procesu zależy od różnicy stężeń substancji transportowanej (warunek konieczny dyfuzji) oraz od stężenia błonowego nośnika (nasycenie), a selektywność – od powinowactwa nośnika do transportowanego liganda.

Transport aktywny odbywa się przeciw gradientowi stężeń i wymaga wydatkowania energii przez komórkę, głównie w postaci ATP. Jak w przypadku dyfuzji ułatwionej, proces charakteryzują selektywność (powinowactwo do nośnika błonowego) oraz wartość stężenia nasycenia (ilość nośnika błonowego).

W świetle ostatnich badań transport aktywny odgrywa ważniejszą rolę w przemieszczaniu się leków w ustroju, niż do niedawna uważano. Charakter transportu aktywnego zależy od czynnika „napędowego” i w związku z tym transport ten może być procesem pierwszo- lub drugorzędowym. W aktywnym transporcie pierwszorzędowym bezpośrednim czynnikiem odpowiedzialnym za przemieszczanie się substancji przeciw gradientowi elektrochemicznemu jest ATP, a nośnik wykazuje aktywność hydrolazy ATP. Uczestniczące w tym procesie białkowe nośniki (transportery) zalicza się do rodziny ABC (ATP binding cassette). U ssaków nośniki ABC uczestniczą tylko w transporcie substancji z komórki na zewnątrz. Transportery ABC są rozmieszczone głównie w nerkach, wątrobie, jelitach i układzie nerwowym. Wydalając z komórek ksenobiotyki, w tym leki, chronią je przed uszkodzeniem. Substratem dla układu nośników ABC są duże cząsteczki o charakterze anionowym lub kationowym, np. glukuroniany, galaktoniany, bilirubina, cholesterol i metyloksantyny. Powinowactwo leku do transportera włącza go do systemu transportowego, co może być przyczyną wystąpienia wielu efektów farmakologicznych i farmakodynamicznych. Odkomórkowy transport leku może być przyczyną oporności lub oporności wielolekowej na leki przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, antybiotyki czy hormony, których nasilenie jest często skutkiem osobniczego polimorfizmu transporterów ABC.

Drugorzędowy transport aktywny dotyczy substancji rozpuszczalnych i zachodzi za pośrednictwem transporterów SLC (solute carrier transporter). Transport pierwszego substratu może zachodzić przeciw gradientowi elektrochemicznemu, ponieważ energii dostarcza mu równoległy (sprzężony z nim) transport drugiego substratu, którego przebieg jest zgodny z jego gradientem elektrochemicznym. Transport z udziałem nośników SLC może przebiegać zarówno do-, jak i odkomórkowo, przy czym oba transportowane substraty przemieszczają się w tym samym kierunku (symport) lub w kierunkach przeciwnych (antyport). Energia potrzebna do przebiegu procesu pochodzi z wcześniejszego wytworzenia gradientu potencjału elektrochemicznego (najczęściej jonowego – pompy jonowe), będącego wynikiem działania układu transportowego ABC, a więc wykorzystującego ATP. Fizjologicznie transport SLC dotyczy przemieszczania się przez błony neuroprzekaźników, cukrów, aminokwasów, jonów (wymiana sód na wapń) oraz innych substancji, w tym leków. Wiele układów SLC stanowi punkt uchwytu leków, modyfikując ich transport i dystrybucję. Przykładem dobrze poznanych leków oddziałujących przez transportery SLC są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i dopaminy. Działania wpływające na aktywność białek transportowych mogą modyfikować efekty terapeutyczne i niepożądane leków, zarówno na poziomie farmakodynamicznym, jak i farmakokinetycznym.

Pinocytoza, czyli pochłanianie cząsteczek oraz płynu, w którym są one zawieszone, jest kolejną formą transportu, warunkującą absorpcję leków. Pinocytoza polega na wpukleniu błony komórkowej od strony zewnętrznej i zamknięciu małej części środowiska w formie pęcherzyka, który otwiera się, uwalniając pobraną zawartość po stronie wewnętrznej błony komórkowej.

Mechanizm transportu leku przez błony biologiczne jest ważnym, lecz nie jedynym czynnikiem, wpływającym na czas procesu wchłaniania, odbywa się on bowiem po uwolnieniu leku z jego postaci. Rozpad postaci leku, pozwalający na jego przejście do roztworu, może być modyfikowany na poziomie fizjologicznym (pH środowiska, temperatura, szybkość pasażu jelitowego, obecność pokarmu itp.) lub technologicznym przez stosowanie dodatków zwiększających lub zmniejszających szybkość rozpadu (ciśnienie tabletkowania, tabletki warstwowe, otoczki odporne na trawienie, wielkość i struktura kryształów związku czynnego, środki powierzchniowo czynne, dodatki wiążące lub rozpraszające, poślizgowe, klejące itp.). Szybkość rozpuszczania określa więc dostępność leku dla absorpcji. Doskonalenie sposobów rozpadu i uwalniania leku z jego postaci pozwoliło na wytwarzanie form o kontrolowanym czasie uwalniania. Zwiększa to komfort pacjenta i pozwala na utrzymywanie stałego stężenia terapeutycznego leku w osoczu. Doustne formy o kontrolowanym wchłanianiu są najczęściej tak przygotowane, aby utrzymać stężenie terapeutyczne przez mniej więcej 12 h. Początkowo uwalniają dawkę terapeutyczną, a następnie, wolniej, dawkę podtrzymującą. Formy o kontrolowanym uwalnianiu stosowane transdermalnie zawierają – jak nitrogliceryna czy hormony płciowe – nasycony lekiem polimer umieszczony na plastrze. W formach o kontrolowanym uwalnianiu stosowanych w iniekcji substancje czynne są zwykle zawieszane w roztworach oleistych (flupentiksol, hormony płciowe) bądź w postaci kompleksów zmniejszających rozpuszczalność (insulina cynkowo-protaminowa, penicylina prokainowa itp.). Własności fizykochemiczne leku i jego postać są czynnikami rzutującymi na dostępność biologiczną leku.

Dostępność biologiczna jest to szybkość, z jaką określona liczba aktywnych cząsteczek leku przechodzi do krążenia ogólnego, uzyskując dostęp do miejsca działania. Na dostępność biologiczną leku wpływają: równoważność farmaceutyczna (chemiczna), biologiczna i terapeutyczna, których znajomość pozwala na porównanie leków pod względem dostępności i własności terapeutycznych. Określenie dostępności biologicznej jest szczególnie istotne przy porównywaniu równoważności leków odtwórczych w stosunku do preparatów oryginalnych.

Równoważność farmaceutyczna wyznacza według określonych standardów tożsamość substancji czynnej oraz jej ilość, lecz dopuszcza różnice w występowaniu biologicznie nieczynnych dodatków.

Równoważność biologiczna pozwala na ocenę działania różnych stężeń chemicznych równoważników leku we krwi, zastosowanych u tej samej osoby.

Równoważność terapeutyczna pozwala na określenie identyczności efektu leczniczego u tego samego pacjenta po zastosowaniu tych samych dawek dwóch różnych preparatów.

Różnice w ocenie dostępności biologicznej dwóch leków mogą wynikać (szczególnie po podaniu doustnym) z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę (szybkość metabolizmu), różnic w wiązaniu się poszczególnych leków z białkami krwi lub czynników biologicznych (genotyp, nawyki żywieniowe, stres, choroby itp.).

Przejście leku z miejsca podania do układu krążenia rozpoczyna procesy jego dystrybucji i eliminacji.

Dystrybucja, czyli proces przemieszczania się leku z krwi do tkanek, pozwala na dotarcie leku do miejsca działania. Rozmieszczenie leku w poszczególnych tkankach zwykle jest nierównomierne, co wynika z różnic w powinowactwie tkanek (zwłaszcza wątroby i nerek) do leku, z przepuszczalności błon komórkowych tkanek, różnic pH oraz różnic w ilości krwi przepływającej przez tkankę (ukrwienie). Stopień dystrybucji leku w tkankach jest uzależniony od wiązania z białkami osocza i elementami tkanki.

Wiązanie leku z białkami krwi wpływa na dystrybucję, ponieważ tylko niezwiązana (wolna) frakcja leku może ulegać dyfuzji do tkanek. Dystrybucja możliwa jest zatem dopiero po przekroczeniu stanu nasycenia.

Stan nasycenia – to graniczna wartość stężenia leku, przy której wszystkie miejsca wiązania w białkach osocza są zajęte.

Wiązanie leku w tkankach jest także procesem mającym wpływ na jego dystrybucję. W tkance lek może wiązać się z białkami, kwasami nukleinowymi lub z lipidami (szczególnie w tkance tłuszczowej). Tworzenie połączeń z lipidami może prowadzić do kumulowania się leku, który, po zmniejszeniu jego stężenia we krwi (eliminacja), może ulegać uwalnianiu z tkanki, czyli redystrybucji. Przykładem może być gromadzenie tiopentalu w tkance tłuszczowej.

Penetracja leku do tkanki może być ograniczona przez bariery fizjologiczne, np. barierę krew–mózg. Ścisłe powiązanie komórek śródbłonka naczyń mózgowych oraz występowanie astrocytów (komórki glejowe) w obrębie błon podstawnych naczyń praktycznie uniemożliwiają przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego substancji rozpuszczalnych w wodzie, szczególnie polarnych. Głównym czynnikiem wpływającym na dystrybucję leku do OUN jest jego lipofilność, którą określa współczynnik podziału woda–tłuszcz.

Farmakologiczny efekt działania leku zależy więc od procesów dystrybucji. Proces dystrybucji zaś uzależniony jest od dostępnej wolnej frakcji leku, która z kolei zależy od ilości wprowadzonej do ustroju substancji leczniczej, czyli od dawki leku.

Leki stosuje się jednorazowo (przeczyszczające, wzmagające łaknienie) lub wielokrotnie. Ilość podawanego leku można określić, używając pojęć zwykle stosowanej dawki jednorazowej (pro dosi) lub zwykle stosowanej dawki dobowej (pro die), będącej sumą dawek jednorazowych, oraz maksymalnej dawki jednorazowej i maksymalnej dawki dobowej. W eksperymentalnych badaniach farmakologicznych używa się także pojęć dawek efektywnych, toksycznych i śmiertelnych (letalnych). Wyniki ich oznaczeń pozwalają na wyznaczenie zakresu dawkowania. W celu określenia stosunku między dawką efektywną a toksyczną często używanym parametrem jest współczynnik terapeutyczny, określany jako DL_50/DE_50 lub DL0,1/DE0,99, gdzie: DL – dawka letalna, a DE – dawka efektywna (indeksy liczbowe przy literach określają odsetek przypadków badanych zwierząt).

Na dobór dawki leku dla pacjenta istotny wpływ mają: wiek, płeć, stan fzjologiczny, stany patologiczne.

Wiek ma w doborze dawki leku istotne znaczenie u dzieci i osób w podeszłym wieku. U dzieci, ze względu na czynniki metaboliczne związane z nie w pełni rozwiniętą aktywnością enzymatyczną i hormonalną oraz z małą masą ciała, dawkowanie musi być zmniejszone. Istnieją różne wzory, pozwalające wyliczyć odsetek dawki dorosłego dla dziecka; oparte są na zależności dawki od masy ciała lub jego powierzchni. Jednak obecnie zaleca się określenie dawki dla dziecka na podstawie istniejących normogramów. Również u ludzi w podeszłym wieku, na skutek zmian aktywności metabolicznej enzymów oraz zmian we wchłanianiu i dystrybucji leków, dawka leku powinna być dobierana indywidualnie.

Wpływ płci na stosowanie leków na ogół nie jest brany pod uwagę przy ustalaniu dawkowania, jednak należy pamiętać, że kobiety, szczególnie ciężarne, są bardziej wrażliwe na działanie leków, co ma związek ze strukturą hormonalną oraz szybkością eliminacji leku i jego metabolitów.

Do stanów fizjologicznych, mających wpływ na siłę działania określonej dawki leku, należą: zmiana klimatu i rytmy okołodobowe.

Istotnym czynnikiem, mającym znaczenie przy dawkowaniu leków, są stany patologiczne. Współistnienie chorób wątroby (metabolizm) lub nerek (wydalanie) ma zasadniczy wpływ na dobór dawki stosowanych leków, np. hipotensyjnych, glikozydów nasercowych. Innym ważnym czynnikiem są zmiany genetyczne w organizmie pacjenta, będące obiektem badań farmakogenetyki. Przykładem zaburzeń o charakterze genetycznym mogą być: niedokrwistość hemolityczna związana ze zmniejszoną (nawet o 90%) aktywnością dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, obserwowana po stosowaniu pochodnych 8-aminochinoliny, sulfonamidów, pochodnych nitrofuranu. Z kolei zmniejszona aktywność N-acetylotransferazy wątrobowej wpływa na różną szybkość metabolizmu izoniazydu, hydralazyny, prokainamidu, fenelzyny. Innymi przykładami są hipertermia złośliwa po stosowaniu podtlenku azotu (tlenku diazotu), niedokrwistość megaloblastyczna po lekach przeciwdrgawkowych, nadwrażliwość na aminy katecholowe w fenyloketonurii, nadwrażliwość na chlorotiazyd w cukrzycy i dnie moczanowej, groźne zaostrzenie niektórych porfirii po przyjęciu barbituranów, sulfonów, sulfonamidów i leków przeciwgorączkowych.

W ocenie procesu dystrybucji leków należy uwzględnić fakt, że jednocześnie z nim przebiega proces eliminacji, zmniejszający frakcję leku mogącą dyfundować do tkanek.

Eliminacja leków jest sumą procesów prowadzących do usunięcia leku z organizmu. Składają się na nią zachodzące po sobie lub przebiegające równocześnie procesy biotransformacji (metabolizm) i wydalania leku.

Metabolizm leku (biotransformacja) jest procesem, w wyniku którego dochodzi do chemicznych i strukturalnych zmian w cząsteczce leku. Biotransformacja zachodzi głównie w wątrobie (2/3 dawki) i ma na celu przekształcenie wolno wydalanej niepolarnej i lipofilnej formy leku w postać hydrofilną i polarną, która jest wydalana szybciej. Poza wątrobą, procesy biotransformacji zachodzą także we krwi, w płucach i przewodzie pokarmowym.

Procesy metaboliczne przebiegają w dwóch etapach.

Etap I – niesyntetyczny – jest zwykle pierwszą fazą biotransformacji i zachodzi pod wpływem enzymów frakcji mikrosomalnej wątroby z udziałem cytochromów P-450 oraz ich reduktaz. Modyfikacja cząsteczki leku może nastąpić przez utlenianie (hydroksylacja pierścieni aromatycznych, oksydacyjna deaminacja, N-, O- i SS-dealkilacja), redukcję (głównie grup nitrowych i azotowych z wytworzeniem odpowiednich amin), hydrolizę (głównie estrów – lidokaina i atropina) lub przez kombinację tych reakcji. Niektóre metabolity tych reakcji wykazują aktywność terapeutyczną i biologiczną (dezimipramina, enalaprilat). Tak zmodyfikowane leki mogą być wydalane, ale często produkty etapu I zostają substratami etapu II biotransformacji.

Etap II – syntetyczny – w którym leki lub produkty etapu I ulegają reakcjom syntezy, głównie sprzęgania z substancjami endogennymi. Najczęściej zachodzącą reakcją jest glukuronizacja, a powstające glukuroniany są wydalane z moczem lub żółcią (chloramfenikol, morfina, meprobamat). Innym typem reakcji sprzęgania jest łączenie z aminokwasami, najczęściej z glutaminą lub glicyną. Kolejną reakcją etapu II jest acetylacja, której ulegają np. sulfonamidy, izoniazyd, prokainamid, a polega ona na przenoszeniu grupy acetylowej na związki zawierające grupy NH_2, OH lub SH przy udziale acetylotransferazy.

Reakcja alkilacji polega na przyłączeniu rodnika alkilowego do atomu azotu (N-alkilacja), tlenu (O-alkilacja) lub siarki (S-alkilacja) (np. aminy katecholowe, tiouracyl, nikotynamid). Szybkość biochemicznych przemian leków zależy od wieku, płci, defektów genetycznych, stanów patologicznych, głównie wątroby, głodzenia czy temperatury.

Drugim składnikiem eliminacji leku z organizmu jest wydalanie.

Wydalanie jest to proces, w którym następuje usunięcie z ustroju leku lub jego metabolitu bez zmian w strukturze chemicznej związku.

Wydalanie leków i ich metabolitów z ustroju odbywa się głównie z moczem przez nerki oraz z żółcią przez wątrobę. Małe ilości związków leczniczych mogą być usuwane z organizmu przez skórę (pot), z mlekiem, śliną lub przez płuca. W ostatnim przypadku wyjątek stanowią związki lotne, których nawet znaczne ilości mogą być wydalane z powietrzem wydychanym (narkotyki chirurgiczne, olejki eteryczne, alkohol).

Podstawowym procesem wydalania z moczem rozpuszczonej w wodzie wolnej frakcji związku jest nerkowa filtracja kłębuszkowa przez błony podstawne śródbłonka naczyniowego. Ulega jej w przybliżeniu 25% docierających z krwią do nerek niezwiązanych z białkami leków lub ich metabolitów.

W części dystalnej kanalików nerkowych leki oraz ich metabolity mogą ulegać reabsorpcji (wchłanianie zwrotne). Reabsorpcja wydalanych związków ma głównie charakter dyfuzji. Wielkość dyfuzji zwrotnej zależy od lipofilności i stopnia zjonizowania wydalanej substancji. Leki lipofilne i niezjonizowane (jak opisano w części dotyczącej wchłaniania leków) łatwo dyfundują przez błony biologiczne, więc ulegają reabsorpcji w większym stopniu niż leki hydrofilne i zdysocjowane. Ponieważ stopień dysocjacji związku zależy od pH moczu, a odczyn moczu waha się w granicach 4,5–8,0, może to prowadzić do zmian ilości reabsorbowanych związków. Zakwaszenie moczu wzmaga wchłanianie zwrotne (zmniejsza wydalanie) słabych kwasów, a zmniejsza reabsorpcję (zwiększa wydalanie) słabych zasad. Odwrotnie, alkalizacja moczu nasila wchłanianie (zmniejsza wydalanie) słabych zasad, a zmniejsza wchłanianie (nasila wydalanie) słabych kwasów. Zjawiska te można wykorzystać w przypadku przedawkowania leków. Alkalizacja moczu (wodorowęglan sodu) zwiększa wydalanie słabych kwasów, np. fenobarbitalu, kwasu acetylosalicylowego, a zakwaszanie moczu (chlorek amonu) nasila wydalanie słabych zasad, np. metamfetaminy.

Drugim istotnym procesem mającym wpływ na szybkość usuwania leków z ustroju z moczem jest wydalanie kanalikowe. Proces ten jest przykładem transportu aktywnego, odbywającego się przeciw gradientowi stężeń, wymaga więc nakładów energetycznych i charakteryzuje się wartością nasycenia (patrz transport aktywny). Transport ten oparty jest na mechanizmach nerkowego aktywnego wydalania anionów lub kationów. Podstawowe znaczenie dla aktywnego wydalania leków i ich metabolitów ma system wydalający aniony, odpowiedzialny za eliminację metabolitów połączonych z glicyną, kwasem glukuronowym lub siarczanami (penicylina, metotreksat, niektóre sulfonamidy). Aniony organiczne konkurują o ten system wydalania, co może być użyteczne terapeutycznie, np. probenecid blokuje szybkość wydalania kanalikowego penicyliny, powodując wzrost jej stężenia w osoczu przez dłuższy czas.

Wydalanie leków z żółcią jest nasilone w przypadku związków o dużej masie cząsteczkowej (> 300) i związków sprzężonych, głównie z kwasem glukuronowym. Leki i ich metabolity są transportowane do dróg żółciowych w sposób aktywny. Proces wymaga nakładów energii ze strony komórek, charakteryzuje się szybkością maksymalną (nasycenie), a związki o podobnych własnościach fizykochemicznych mogą konkurować o wspólny mechanizm transportu. Lek wydalony z żółcią do światła jelit podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Leki sprzężone, np. z kwasem glukuronowym, ulegają hydrolizie, a wolny lek może być reabsorbowany. Wydalanie leku z żółcią zachodzi w ustroju tylko w przypadku przekroczenia wydolności krążenia wątrobowo-jelitowego.

Wszystkie zachodzące w organizmie procesy, którym poddany jest wprowadzony do ustroju lek (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, wydalanie), zachodzą z określoną, zmieniającą się w czasie, szybkością. Konsekwencją tego są wahania w czasie terapeutycznego stężenia leku w ustroju, co jest przedmiotem badań farmakokinetyki.

Farmakokinetyka zajmuje się badaniem przebiegu zmian stężeń leku i jego metabolitów w czasie oraz matematyczną oceną tych zmian. Z definicji tej wynika podstawowe równanie farmakokinetyki, określające szybkość (V) zmian stężenia leku (C) w czasie (t) procesu (wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, eliminacji):

(1)

Szybkość zmian stężenia w czasie można wyrazić równaniem:

(2)

gdzie: k – stała szybkości procesu, C – stężenie substancji w czasie t, znak + lub – określa kierunek procesu (wzrost lub spadek stężenia), a wykładnik n określa rzędowość procesu (zależność od stężenia).

Na przykład wchłanianie, którego mechanizmem podstawowym jest dyfuzja, ma charakter pierwszego rzędu, czyli jego szybkość jest proporcjonalna do stężenia (gdy stężenie rośnie, to i szybkość procesu wzrasta); wykładnik potęgowy ma tu wartość n = 1, a szybkość procesu wynosi:

(3)

Całkując w przedziale czasu od 0 do t równanie (3), otrzymujemy równanie pozwalające obliczyć stężenie leku we krwi (C) (zmianę stężenia początkowego C_0 po czasie t, np. w procesie wydalania, gdy stężenie leku maleje):

C = C_0 ∙ e–kt (4)

Wygodnym parametrem klinicznym jest czas t0,5, po którym stężenie początkowe leku zmniejszy się o połowę:

Przekształcając równanie (4) i logarytmując je obustronnie, otrzymujemy zależność stałej szybkości procesu (k) od czasu t0,5, czyli czasu, po którym stężenie zmniejszy się o połowę:

ln2 = k ∙ t0,5, (5)

stąd:

(6)

Z powyższych równań wynika, że zmniejszenie stężenia leku o połowę wobec stanu początkowego zachodzi zawsze po tym samym czasie i nie zależy od stężenia początkowego C_0. Na przykład, jeżeli t0,5 wynosi 1 h, to po upływie godziny stężenie początkowe, np. 10 μg/l, zmniejszy się do 5 μg/l, po upływie następnej godziny (t0,5) stężenie ponownie zmniejszy się o połowę do 2,5 μg/l. Zwiększenie stężenia początkowego do 20 μg/l nie wpływa na czas t0,5 i po 1 h stężenie osiągnie wartość 10 μg/l, po kolejnej godzinie 5 μg/l itd.

Większość przemian wpływających na losy leku w ustroju w mniejszym stopniu zależy od stężenia substancji podlegającej procesowi. Procesy te (dyfuzja ułatwiona, transport aktywny i metabolizm enzymatyczny) mają bowiem charakter pierwszego rzędu (n = 1) tylko dla stężeń leku znacząco mniejszych od stężenia nasycenia (zajęcie miejsc wiązania w nośniku lub enzymie), czyli w początkowej lub końcowej jego fazie. Osiągnięcie stężenia nasycenia lub większego powoduje uzyskanie maksymalnej szybkości procesu, która jest równa jego stałej szybkości, a równanie (2) ma postać:

(7)

W takim procesie n = 0, a zależność szybkości od stężenia C_0 = 1.

Gdy przekształcimy równanie (7) podobnie jak dla procesów pierwszego rzędu, otrzymamy po całkowaniu:

C = C_0 ± kt (8)

Przekształcając równanie (8) dla stężeń malejących, otrzymamy postać:

Powyższe wzory wskazują, że procesy zerowego rzędu przebiegają w czasie liniowo, ze stałą szybkością, np.: jeżeli stężenie leku wynosiło 10 μg/l, a t0,5 = 1 h, to po upływie godziny stężenie zmniejszy się do 5 μg/l, a po następnej godzinie wartość stężenia będzie zbliżona do 0. Zwiększenie stężenia początkowego C_0, np. o 100% do 20 μg/l, wydłuży proporcjonalnie t0,5 i stężenie 10 μg/l wystąpi po 2 h, a spadek stężenia do 0 po upływie około 4 h.

Przedstawiony opis matematyczny pozwala na analizę poszczególnych etapów losów leku (wchłanianie, dystrybucja, eliminacja) w organizmie w modelu jednokompartmentowym. Kompartment jest częścią ustroju (narządy, tkanki), w której lek osiąga takie samo stężenie (ulega identycznej dystrybucji). Często model przemiany leków w ustroju ma charakter dwu- lub wielokompartmentowy, co komplikuje nieco opis matematyczny zachodzących procesów, które jednak można podzielić na fazy umożliwiające zastosowanie równań dla modelu jednokompartmentowego.

Farmakokinetykę wchłaniania charakteryzują: szybkość wchłaniania (zależność [3], będąca iloczynem stałej wchłaniania i stężenia leku pozostającego do wchłonięcia), oraz wchłonięta ilość leku, czyli iloczyn dawki i dostępności biologicznej.

Podstawowymi parametrami farmakokinetycznymi dystrybucji leku są objętość i współczynnik dystrybucji.

Każdy lek jest rozmieszczony w organizmie w charakterystyczny dla siebie sposób, a pozorną ocenę jego rozmieszczenia umożliwia wyznaczenie objętości dystrybucji.

Objętość dystrybucji VD jest wartością teoretyczną i charakteryzuje w przybliżony sposób rozmieszczenie leku między krwią a tkankami. Dla modelu jednokompartmentowego VD można wyznaczyć z ilorazu dawki leku podanego dożylnie (D) i stężenia leku we krwi bezpośrednio po podaniu (C_0):

Na przykład: jeśli u osoby o masie 50 kg (która ma około 5 l krwi) po podaniu dawki 5 mg stężenie leku we krwi wynosiło 1 mg/l, to VD = 5 l, co wskazuje, że cała podana dawka leku pozostała w 5 l krążącej krwi. Jeśli jednak w identycznych warunkach stężenie leku we krwi C_0 = 0,1 mg/l, to VD = 50 l. Taka wartość VD wskazuje, że lek prawdopodobnie rozmieścił się w tkankach równomiernie, zaś współczynnik dystrybucji, oznaczony jako Δ´ = (MC – masa ciała), wynosi 1, czyli że stężenie leku we krwi jest zbliżone do jego stężenia w tkankach. Jednak VD i Δ´nie określają stężeń leku w poszczególnych tkankach i w opisywanym przykładzie stężenie leku w jednym rodzaju tkanki może być minimalne, podczas gdy w innej tkance jest bardzo duże.

Znajomość objętości dystrybucji pozwala również na obliczenie ilości leku w ustroju, którą wyznacza iloczyn objętości dystrybucji i stężenia leku w osoczu.

Ocena matematyczna procesu eliminacji (metabolizm + wydalanie) jest zagadnieniem trudniejszym. W sposób ogólny proces eliminacji można określić jako szybkość eliminacji (Ve), która jest iloczynem klirensu całkowitego (Kc) i stężenia leku w osoczu (C) Ve = Kc ∙ C. W równaniu tym klirens całkowity jest sumą klirensu nerkowego Kn i klirensu pozanerkowego (metabolicznego).

Klirens nerkowy to objętość osocza całkowicie oczyszczona z określonej substancji w jednostce czasu:

gdzie: Cm – stężenie substancji w moczu, Vm – objętość moczu wydalana w jednostce czasu (ml/min), C_0 – stężenie wolnej frakcji substancji w osoczu.

Klirens pozanerkowy (metaboliczny) jest sumą objętości osocza oczyszczonego z substancji (leku) na drodze przemian metabolicznych oraz wydalania pozanerkowego (żółć, płuca, skóra).

Szybkość eliminacji można wyrazić także jako iloczyn stałej szybkości eliminacji (k) i ilości leku w organizmie: Ve = k ∙ C, lub jako połowiczną szybkość eliminacji: Ke0,5 = t0,5 ∙C, gdzie: t0,5 – czas półtrwania leku w ustroju, C – ilość leku w organizmie.

Szybkość eliminacji jest procesem, na który składają się: szybkość metabolizmu oraz szybkość wydalania nerkowego. Szybkość metabolizmu można zaś określić jako iloczyn klirensu metabolicznego i stężenia leku w osoczu. Szybkość wydalania nerkowego to iloczyn klirensu nerkowego i stężenia leku w osoczu.

Inną miarą eliminacji jest średni czas przebywania leku w ustroju (MRT), będący uśrednioną wartością czasu przebywania leku w organizmie po jednorazowym szybkim podaniu dożylnym.

Czas oddziaływania leku na organizm – ekspozycja na lek – może być oceniany albo po podaniu pojedynczej dawki leku, albo w czasie wielokrotnego podawania leku. Ekspozycja na lek po jego jednorazowym podaniu może być wyrażona iloczynem dawki i średniego czasu przebywania leku w organizmie: D ∙ AUC, gdzie: AUC – pole pod krzywą funkcji stężenia leku od czasu. Wielokrotne podawanie określonych stałych dawek leku pozwala na osiągnięcie stałego stężenia substancji w ustroju – stężenie stacjonarne (CS). W takim przypadku ekspozycja na lek może być wyrażona w prosty sposób: jako iloczyn objętości dystrybucji (VD) i średniego stężenia stacjonarnego leku VD ∙ CS.

Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych leku jest niezbędnym warunkiem określenia dawki, zapewniającej osiągnięcie stałego (stacjonarnego) stężenia terapeutycznego. Jak opisano wcześniej (str. 10), na stężenie leku w organizmie, a więc również na jego dawkowanie, mają wpływ liczne czynniki fizjologiczne, takie jak: masa ciała, płeć, zaburzenia genetyczne, zmiany chorobowe, głównie wątroby i nerek, oraz interakcje z innymi lekami. W szczególnych przypadkach, gdy występują jednocześnie istotne czynniki modyfikujące parametry farmakokinetyczne lub nie można określić objętości dystrybucji, należy stosować farmakoterapię monitorowaną. Ocenie (monitorowaniu) mogą podlegać pomiary bezpośredniego efektu terapeutycznego, np. czasu protrombinowego po stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, stężenia glukozy po lekach hipoglikemicznych czy stężenia kwasu moczowego po podawaniu leków stosowanych w dnie moczanowej. Monitorowanie może dotyczyć także stężenia leku w osoczu, co jest pomocne w wyznaczeniu dawkowania leku zarówno w przypadku wystąpienia fizjologicznych zaburzeń kinetycznych, jak i w określeniu optymalnego stężenia leków, mających wąski margines bezpieczeństwa (teofilina, glikozydy naparstnicy), lub gdy nie ma innej możliwości oceny terapeutycznego ich działania (leki przeciwpadaczkowe).

Procesy farmakokinetyczne opisują wpływ organizmu na wprowadzony do niego lek. Wpływ leku na organizm jest domeną badań farmakodynamicznych.

Farmakodynamika to dziedzina farmakologii, określająca mechanizmy działania leków i ich wpływ na fizjologiczne procesy przebiegające w ustroju. Farmakodynamika jest nauką interdyscyplinarną i obejmuje zagadnienia z dziedziny chemii, fizyki, biologii oraz medycyny.

Podstawowe mechanizmy oddziaływania leków na organizmy opisano na stronach 1–6. Obejmują one działanie leków na receptory komórkowe, aktywność układów enzymatycznych oraz na zmiany o charakterze fizykochemicznym w organizmie. Szczegółowy opis mechanizmów działania całych grup i poszczególnych leków (farmakologia szczegółowa) jest przedmiotem dalszych rozdziałów niniejszej książki.

Wprowadzenie leku do ustroju ma na celu wykorzystanie jego działania terapeutycznego (zniesienie dolegliwości – objawów choroby). Efekt terapeutyczny można uzyskać, stosując leczenie przyczynowe lub objawowe.

Leczenie przyczynowe eliminuje podłoże (przyczyny) chorobowe i doprowadza do uzyskania fizjologicznego stanu ustroju (np. chemioterapia zakażeń bakteryjnych, chemioterapia zmian nowotworowych, terapia genowa).

Leczenie objawowe łagodzi objawy choroby, przynosząc doraźną poprawę stanu chorego, lecz nie likwiduje przyczyny występującego zaburzenia (np. znoszenie bólu lekami przeciwbólowymi, obniżanie temperatury ciała, łagodzenie stanów zapalnych).

Działanie leku ma najczęściej charakter odwracalny (przemijający) i zanika na skutek jego eliminacji z organizmu lub rzadko nieodwracalny, gdy lek, łącząc się ze strukturami ustroju, uszkadza je na stałe, np. blokowanie cyklooksygenazy przez kwas acetylosalicylowy.

Jak wcześniej zaznaczono, oczekiwaną reakcją wpływu leku na organizm jest efekt terapeutyczny, określany jako wskazanie do stosowania leku. Innym typem oczekiwanych efektów są działania uboczne lub niepożądane leku.

Działanie uboczne (niepożądane) jest przewidywanym, lecz niepożądanym w terapii efektem farmakologicznym, występującym w zakresie dawek leczniczych. W zasadzie znacząca większość leków wykazuje działania uboczne, które często utrudniają, a nawet mogą uniemożliwić stosowanie określonego leku; są to np. krwawienie z przewodu pokarmowego lub uszkodzenie szpiku po lekach przeciwzapalnych. Spodziewane ograniczenie, a nawet uniemożliwienie stosowania leku może także wynikać z wpływu jego mechanizmu działania na zaostrzenie innych niż leczone przez dany lek stanów patologicznych, współistniejących u pacjenta, co określa się terminem przeciwwskazanie. Przykładami przeciwwskazań mogą być: choroba wrzodowa – do stosowania leków przeciwzapalnych, astma – do stosowania leków blokujących receptor β-adrenergiczny czy jaskra – do podawania leków cholinolitycznych.

Możliwą do przewidzenia niekorzystną lub toksyczną reakcję może wywołać przedawkowanie leku. Nadmierna ilość leku w ustroju może wynikać z przyjęcia złego schematu dawkowania, na który mają wpływ wiek, masa ciała, zaburzenia eliminacji, stan fizjologiczny, stany patologiczne, uwarunkowania genetyczne itp., lub z niemożliwego do przewidzenia przypadkowego albo świadomego (zachowanie samobójcze) przedawkowania leku. Określenie dawek toksycznych i śmiertelnych umożliwiają farmakologiczne badania toksyczności ostrej i przewlekłej.

Badania farmakologiczne oraz obserwacje kliniczne pozwalają także na przewidywanie odległych w czasie, niekorzystnych efektów działania leków, takich jak: działanie teratogenne, embriotoksyczne czy rakotwórcze (karcynogenne).

Działanie embriotoksyczne prowadzi do obumarcia zarodka i występuje zwykle w pierwszych dwóch tygodniach ciąży (cytostatyki, chinina).

Działanie teratogenne są to zaburzenia występujące między 1. a 4. miesiącem ciąży, prowadzą one do uszkodzenia płodu (potworności) lub jego narządów (wady wrodzone). Do teratogenów można zaliczyć leki cytostatyczne, immunosupresyjne, hormony steroidowe, insulinę, antybiotyki (tetracykliny, benzylopenicylina), talidomid.

Działanie karcynogenne jest efektem trudnym do wykazania nawet w badaniach na zwierzętach ze względu na czas trwania (lata) procesu nowotworowego oraz odległość w czasie (lata) od przyjmowania leku. Obecnie leki, wykazujące w badaniach działanie rakotwórcze, uznawane są za czynniki epigenetyczne (prawdopodobnie karcynogenne). Należą do nich m.in. niektóre antybiotyki, leki immunosupresyjne, hormony steroidowe, izoniazyd, sulfonamidy, uretany.

Innym typem spodziewanych (przewidywalnych) reakcji na lek są zjawiska tolerancji i tachyfilaksji.

Tolerancja polega na zmniejszaniu efektu terapeutycznego kolejnych dawek leku i zmusza do zwiększania stosowanych dawek. Przyczyną tego zjawiska może być wzrost aktywności (indukcja) enzymów mikrosomalnych wątroby, odpowiedzialnych za metabolizm leku występujący w czasie leczenia, np. fenylobutazonem, barbituranami czy opioidami. Inną przyczyną może być zmniejszenie gęstości (liczby) receptorów, np. dopaminergicznych w leczeniu choroby Parkinsona lekami dopaminergicznymi, lub zmniejszenie gęstości receptorów i zmiana szybkości metabolizmu, np. w leczeniu nitratami (azotanami organicznymi).

Efekt tolerancji, szczególnie mający podłoże związane z indukcją enzymatyczną, może być przyczyną uzależnienia od leków (steroidowe leki przeciwbólowe, barbiturany).

Uzależnienie od leków jest zjawiskiem związanym z przymusem zażywania leku i może mieć charakter zależności fizycznej lub psychicznej. Zależność fizyczna przez indukcję enzymatyczną zmienia szybkość metabolizmu leku w ustroju, ustalając go na nowym poziomie. Brak leku wywołuje w ustroju gwałtowne zmiany, często groźne dla życia. Zależność psychiczna dotyczy leków (opioidy, barbiturany, amfetamina, kokaina), wywołujących zaburzenia w OUN polegające na poprawieniu nastroju, pobudzeniu lub euforii.

Tachyfilaksja jest zjawiskiem podobnym do tolerancji leku, lecz rozwijającym się szybciej i charakterystycznym dla leków o działaniu pośrednim. Klasycznym przykładem tachyfilaksji jest zmniejszenie reakcji na kolejne (częste) dawki efedryny – leku działającego pośrednio przez zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych. Wyczerpanie się zasobów noradrenaliny, endogennego liganda receptorów adrenergicznych, w pęcherzykach presynaptycznych prowadzi do zmniejszenia działania efedryny. Tachyfilaksja nie prowadzi do lekozależności.

Oprócz przewidywanych efektów działania leków, czasem pojawiają się reakcje nieprzewidziane i niezależne od dawki. Należą do nich reakcje uczuleniowe i idiosynkrazja.

Uczulenie na leki jest procesem prowadzącym do wystąpienia reakcji antygen–przeciwciało, w którym lek stanowi antygen. Efekt tej reakcji jest przeważnie niezależny od właściwości farmakologicznych leku i może przyjmować różne formy w zależności od reaktywności pacjenta i drogi podania. Podanie leku drogą doustną wywołuje zwykle reakcje skórne w postaci wysypek (osutek polekowych) lub fotodermatoz (reakcji skórnych na światło słoneczne). Podanie leku w iniekcjach może doprowadzić do groźnych dla życia reakcji w postaci wstrząsu anafilaktycznego czy obrzęku Quinckego (penicyliny, leki znieczulające miejscowo, witamina B_12) lub aplazji szpiku kostnego, np. po chloramfenikolu.

Idiosynkrazja jest to osobnicza, uwarunkowana genetycznie nadwrażliwość organizmu na leki. Przykładem może być hemoliza krwinek po lekach przeciwzimniczych czy sulfonamidach u ludzi z genetycznym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Czynnikami modyfikującymi zakres i siłę działania leku na ustrój mogą być także wynikające ze stosowania kilku leków jednocześnie (polipragmazja) zachodzące między nimi oddziaływania – interakcje.

Interakcją między lekami określa się zmianę działania jednego leku przez wcześniejsze lub jednoczesne podanie leku innego. Interakcje między lekami mogą zachodzić na poziomie farmaceutycznym, farmakokinetycznym lub farmakodynamicznym.

Interakcje farmaceutyczne (chemiczne) polegają na występowaniu reakcji między substancjami leczniczymi i mogą uniemożliwić otrzymanie postaci leku lub doprowadzić do powstania postaci, której dostępność biologiczna jest mała.

Interakcje farmakokinetyczne są bardziej skomplikowane i trudniejsze do przewidzenia, dotyczą bowiem zmian w procesach absorpcji, dystrybucji lub eliminacji leków wchodzących w interakcje. Typy spodziewanych efektów terapeutycznych i ubocznych leku nie ulegają zmianie, a modyfikacji podlegają: czas i siła ich działania. Interakcje wpływające na zmiany absorpcji leku dotyczą głównie postaci przyjmowanych drogą doustną. Mogą one mieć związek z pH, którego zmiana, wpływając na stopień dysocjacji, zwiększa lub zmniejsza wchłanianie (patrz str. 7). Przykładem może być wchłanianie leków o charakterze słabych kwasów (kwas acetylosalicylowy), które w środowisku kwaśnym są słabo zdysocjowane, przez co wchłaniają się dobrze z żołądka. Wchłanianie takich leków ulega zmianie po jednoczesnym zastosowaniu leków alkalizujących (Renie), które przez zmianę pH zwiększają stopień dysocjacji, zmniejszając wchłanianie. Zaburzenia absorpcji leków mogą być związane z tworzeniem przez nie źle wchłanianych kompleksów, np. jony Ca2+, Al3+, Mg2+ czy żelaza zmniejszają na tej zasadzie wchłanianie tetracyklin i fluorochinolonów. Również kolestyramina i kolestipol wiążą leki o kwaśnym charakterze, np. warfarynę czy hormony tarczycy. Istotnym czynnikiem wpływającym na wielkość absorpcji leku z przewodu pokarmowego jest szybkość perystaltyki. Stosowanie leków przeczyszczających lub cholinomimetycznych, przez zwiększenie pasażu jelitowego, zmniejsza czas dostępności do absorpcji innych, jednocześnie podanych leków, a cholinolityków (zmniejszenie perystaltyki) – wydłuża czas przebywania leku w przewodzie pokarmowym (zwiększa wchłanianie).

Interakcje między lekami, zachodzące w procesie dystrybucji, dotyczą głównie wypierania leków z miejsc wiązania w białkach osocza. Dyfuzji do tkanek ulega tylko wolna frakcja leku (str. 9), której stężenie może wzrastać na skutek wypierania go z połączeń z białkami krwi przez leki o większym do nich powinowactwie. Leki o dużym powinowactwie do białek krwi (salicylany, fenylobutazon) mogą wypierać leki o powinowactwie mniejszym, np. penicyliny, sulfonamidy czy warfarynę. Istnieją także przykłady leków, które nasilają transport aktywny przez błony (ACTH, STH, insulina), ułatwiając dystrybucję innych leków.

Inny typ interakcji, mający istotny wpływ na siłę i czas działania leków, to oddziaływania na szybkość metabolizmu (str. 10). Leki, takie jak: barbiturany, opioidy, fenylobutazon, przez aktywację (indukcję) enzymów mikrosomalnych wątroby nasilają metabolizm (reakcje etapu I) zarówno własny (autoindukcja), jak i innych leków.

Natomiast hamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych przez cimetydynę, famotydynę czy nizatydynę wywołuje skutek przeciwny, opóźniając (wydłużając) metabolizm stosowanych równocześnie z nimi leków.

Interakcje w zakresie wydalania mają, podobnie jak w procesie wchłaniania, związek ze stopniem dysocjacji (pH moczu) wydalanej substancji oraz z transportem aktywnym (patrz str. 11).

Interakcje farmakodynamiczne zachodzą, gdy podawane jednocześnie leki mają przeciwne (antagonistyczne, patrz str. 6) lub takie samo (synergistyczne) działanie. W rezultacie może wystąpić zmiana reaktywności i wrażliwości miejsca działania (tkanek), wywołana oddziaływaniem na nie obu leków.

Synergizm jest wspólnym, jednokierunkowym działaniem leków, którego efekt może być sumą działania (synergizm addycyjny) lub potencjalizacją działania (synergizm hiperaddycyjny) obu leków.

Synergizm addycyjny wykazują leki, których efekt działania wspólnego jest sumą efektów działania każdego z nich osobno. Występuje zwykle między lekami o podobnym punkcie uchwytu, np. fizostygmina i neostygmina, norepinefryna i fenylefryna.

Synergizm hiperaddycyjny określa stan, w którym efekt łącznego podania dwóch leków jest znacząco większy niż suma efektów obserwowanych po podaniu każdego z nich osobno, np. aminofenazon i kofeina, glikozydy nasercowe i jony wapnia, glukagon i teofilina, α-blokery i papaweryna. Efekt hiperaddycji bywa wykorzystywany w celu osiągnięcia silnego działania terapeutycznego przy stosowaniu mniejszych dawek, np. w mieszankach przeciwbólowych.