Projekt okładki i stron tytułowych Lidia Michalak

Ilustracja na okładce Kateryna Kon/Dreamstime

Wydawca Katarzyna Włodarczyk-Gil

Koordynator ds. redakcji Renata Ziółkowska

Redakcja Joanna Forysiak

Korekta Anna Gardyniak

Koordynator produkcji Adam Krajewski

Ilustracje Diana Papiernik. Ilustracje do rozdziałów 8, 14, 23 i 24: Radosław Zagożdżon, Rafał Kamiński, Eliza Głodkowska-Mrówka oraz Piotr Mrówka. Ilustracje 2.9, 2.10 oraz 2.11 Anna Dizner-Gołąb. Ilustracje 15.1, 15.3 oraz 15.4 Witold Lasek

Książka, którą nabyłeś, jest dziełem twórcy i wydawcy. Prosimy, abyś przestrzegał praw, jakie im przysługują. Jej zawartość możesz udostępnić nieodpłatnie osobom bliskim lub osobiście znanym. Ale nie publikuj jej w internecie. Jeśli cytujesz jej fragmenty, nie zmieniaj ich treści i koniecznie zaznacz, czyje to dzieło. A kopiując jej część, rób to jedynie na użytek osobisty.

Szanujmy cudzą własność i prawo

Więcej na www.legalnakultura.pl

Polska Izba Książki

Copyright © by Wydawnictwo Naukowe PWN SA

Warszawa 1993, 1995, 1998, 2002, 2007, 2012, 2017, 2023

ISBN: 978-83-01-23162-0

DOI: https://doi.org/10.53271/2023.061

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2023 r. (wyd. 8)

Warszawa 2023

Wydawnictwo Naukowe PWN SA

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 69 54 321, faks 22 69 54 031

e-mail: pwn@pwn.com.pl; www.pwn.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Naukowego PWN: mobisfera.pl

PATRONI MEDIALNI

Spis treści

Przedmowa

Legenda graficzna

Wykaz skrótów Dominika Nowis

1 Wstęp do immunologii Dominika Nowis, Jakub Gołąb

1.1. Odporność nieswoista

1.1.1. Fagocytoza. Funkcje granulocytów i makrofagów

1.1.2. Układ dopełniacza

1.1.3. Komórki NK i nieswoiste komórki limfoidalne

1.2. Odporność swoista

1.2.1. Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna

1.2.2. Odpowiedź humoralna

1.2.2.1. Przeciwciała

1.2.2.2. Receptory dla fragmentów Fc przeciwciał

1.2.3. Odpowiedź komórkowa

1.2.3.1. Receptory limfocytów T

1.2.4. Powstawanie limfocytów

1.2.5. Krążenie limfocytów

1.2.6. Prezentacja antygenów limfocytom T

1.2.6.1. Główny układ zgodności tkankowej

1.2.6.2. Mechanizmy prezentacji antygenów

1.2.6.2.1. Prezentacja antygenów w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I

1.2.6.2.2. Prezentacja antygenów w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II

1.2.6.2.3. Krzyżowa prezentacja antygenów

1.2.6.2.4. Aktywująca synapsa immunologiczna

1.2.6.3. Regulacja profilu swoistej odpowiedzi immunologicznej i kontrola jej nasilenia

1.2.6.3.1. Regulacja profilu swoistej odpowiedzi immunologicznej

1.2.6.3.2. Mechanizmy kontroli swoistej odpowiedzi immunologicznej

1.2.6.3.2.1. Punkty kontrolne układu odpornościowego

1.2.6.3.2.2. Limfocyty T regulatorowe

1.3. Układ odpornościowy w zdrowiu i w chorobie

2 Budowa i funkcje narządów limfatycznych Paweł Matryba, Marek Jakóbisiak, Jakub Gołąb

2.1. Szpik

2.2. Grasica

2.2.1. Inwolucja grasicy

2.3. Węzły limfatyczne

2.3.1. Zrąb i zatoki węzła

2.3.2. Unaczynienie węzła

2.3.3. Kora węzła

2.3.3.1. Komórki zrębu węzła

2.3.3.2. Limfocyty kory węzła

2.3.3.3. Komórki dendrytyczne kory węzła

2.3.3.4. Makrofagi węzłów limfatycznych

2.3.3.5. Inne komórki węzłów limfatycznych

2.3.4. Rdzeń węzła

2.3.5. Przepływ limfy przez węzeł i znaczenie tego zjawiska

2.4. Śledziona

2.4.1. Ogólna budowa śledziony

2.4.2. Zrąb śledziony

2.4.3. Unaczynienie śledziony

2.4.3.1. Tętnice

2.4.3.2. Zatoki i żyły śledziony

2.4.4. Miazga biała

2.4.5. Miazga czerwona

2.4.6. Czynność śledziony

2.5. Inne narządy i struktury limfatyczne

2.5.1. Plamki mleczne

2.5.2. Migdałki

2.5.3. Tkanka limfatyczna związana ze ścianą jelit

3 Przeciwciała i receptory limfocytów B i T Marek Jakóbisiak, Dominika Nowis, Witold Lasek

3.1. Przeciwciała i receptory limfocytów B

3.1.1. Ogólna charakterystyka przeciwciał

3.1.1.1. Budowa i właściwości

3.1.1.2. Klasy immunoglobulin

3.1.1.2.1. IgA

3.1.1.2.2. IgD

3.1.1.2.3. IgE

3.1.1.2.4. IgG

3.1.1.2.5. IgM

3.1.1.3. Przeciwciała matczyne przechodzące do płodu przez łożysko

3.1.1.4. Wartościowość, powinowactwo, awidność

3.1.1.5. Kompleksy immunologiczne

3.1.2. Receptory immunoglobulinowe limfocytu B

3.1.3. Powstawanie przeciwciał

3.1.3.1. Organizacja genów immunoglobulinowych człowieka

3.1.3.2. Rearanżacja i ekspresja genów immunoglobulinowych

3.1.3.2.1. Rearanżacja genów immunoglobulinowych i zmienność na złączach

3.1.3.2.2. Wyłączenie alleliczne i regulacja ekspresji genów immunoglobulinowych

3.1.3.2.3. Jednoczasowe wytwarzanie receptorów zbudowanych z IgM i IgD

3.1.3.2.4. Zmiany w genach immunoglobulinowych zachodzące po pobudzeniu limfocytu B przez antygen

3.1.3.2.4.1. Mutacje w obszarach genów immunoglobulinowych kodujących części zmienne przeciwciał

3.1.3.2.4.2. Przełączanie klas immunoglobulin

3.1.3.2.4.3. Jednoczasowe wytwarzanie przeciwciał i receptorów BCR

3.1.4. Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał

3.1.4.1. Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał klasy IgG

3.1.4.2. Inne receptory dla fragmentu Fc przeciwciał

3.1.4.2.1. Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał IgA i IgM

3.1.4.2.2. Receptor dla polimerycznych form przeciwciał

3.1.4.2.3. Receptory dla fragmentu Fc przeciwciał IgE

3.1.5. Przeciwciała monoklonalne

3.1.5.1. Otrzymywanie przeciwciał monoklonalnych

3.1.5.2. Mianownictwo przeciwciał monoklonalnych

3.1.5.3. Modyfikowanie przeciwciał monoklonalnych w celu zwiększenia skuteczności ich działania

3.1.5.3.1. Pochodne PM o zmniejszonej masie cząsteczkowej

3.1.5.3.2. Immunokoniugaty zawierające przeciwciała monoklonalne

3.1.5.3.2.1. Koniugaty PM z radioizotopami

3.1.5.3.2.2. Immunotoksyny

3.1.5.3.2.3. Koniugaty PM z lekami

3.1.5.3.2.4. Immunocytokiny

3.1.5.3.3. Pochodne przeciwciał zawierające fragment Fc

3.1.5.3.4. PM i ich pochodne o podwójnej swoistości

3.1.5.4. Terapeutyczne zastosowanie przeciwciał monoklonalnych i ich pochodnych

3.1.5.5. Inne zastosowania przeciwciał monoklonalnych

3.2. Receptory limfocytów T wiążące antygen

3.2.1. Budowa receptorów limfocytów T wiążących antygen

3.2.2. Powstawanie receptorów limfocytów T wiążących antygen

3.3. Nadrodzina genów cząsteczek immunoglobulinopodobnych

4 Główny układ zgodności tkankowej i prezentacja antygenów Jakub Gołąb, Marek Jakóbisiak

4.1. Budowa cząsteczek MHC klasy I

4.2. Budowa cząsteczek MHC klasy II

4.3. Główny układ zgodności tkankowej człowieka

4.3.1. Ludzkie cząsteczki MHC klasy I

4.3.2. Ludzkie cząsteczki MHC klasy II

4.3.3. Regulacja ekspresji genów dla cząsteczek MHC

4.3.4. Niezrównoważenie sprzężeń

4.3.5. Powiązania między układem HLA a występowaniem określonych chorób

4.4. Słabe antygeny zgodności tkankowej

4.5. Funkcja głównego układu zgodności tkankowej

4.6. Mechanizmy prezentacji antygenów limfocytom T

4.6.1. Prezentacja antygenów z udziałem cząsteczek MHC klasy I

4.6.1.1. Prezentacja krzyżowa

4.6.2. Prezentacja antygenów z udziałem cząsteczek MHC klasy II

4.7. Prezentacja antygenów w połączeniu z cząsteczkami CD1 oraz MR1

5 Dojrzewanie limfocytów Jakub Gołąb

5.1. Dojrzewanie limfocytów T

5.1.1. Wczesna faza dojrzewania tymocytów

5.1.1.1. Selekcja β

5.1.2. Późna faza dojrzewania tymocytów

5.1.2.1. Selekcja pozytywna i negatywna

5.1.2.1.1. Restrykcja MHC

5.1.2.1.2. Komórki uczestniczące w selekcji tymocytów

5.1.2.1.3. Mechanizmy selekcji w grasicy

5.1.2.1.4. Powstawanie limfocytów T regulatorowych

5.2. Powstawanie limfocytów Tγδ

5.3. Dojrzewanie limfocytów B

5.3.1. Etapy rozwoju limfocytów B

5.3.1.1. Wczesne limfocyty pro-B

5.3.1.2. Limfocyty pro-B

5.3.1.3. Limfocyty pre-B

5.3.1.3.1. Selekcja pozytywna i negatywna limfocytów B

5.3.1.3.1.1. Selekcja pozytywna

5.3.1.3.1.2. Selekcja negatywna

5.3.1.4. Niedojrzałe limfocyty B

5.3.1.5. Dojrzałe limfocyty B

5.3.2. Powstawanie limfocytów B-1

6 Krążenie limfocytów Jakub Gołąb

6.1. Etapy przechodzenia limfocytów przez ścianę naczynia

6.1.1. Etap I: toczenie się

6.1.1.1. Selektyny i ich ligandy

6.1.2. Etap II: aktywacja

6.1.3. Etap III: ścisła adhezja

6.1.3.1. Cząsteczki immunoglobulinopodobne uczestniczące w ścisłej adhezji

6.1.4. Etap IV: diapedeza

6.2. Regulacja krążenia limfocytów

6.2.1. Krążenie limfocytów dziewiczych

6.2.2. Krążenie limfocytów efektorowych i limfocytów pamięci

7 Rozwój swoistej odpowiedzi immunologicznej Jakub Gołąb, Marek Jakóbisiak

7.1. Rozwój odpowiedzi komórkowej

7.1.1. Komórki prezentujące antygen

7.1.1.1. Komórki dendrytyczne

7.1.1.1.1. Populacje komórek dendrytycznych

7.1.1.1.1.1. Komórki cDC1

7.1.1.1.1.2. Komórki cDC2

7.1.1.1.2. Funkcje komórek dendrytycznych

7.1.1.1.2.1. Aktywacja komórek dendrytycznych

7.1.1.1.2.2. Sygnały kostymulujące komórek dendrytycznych

7.1.1.1.2.3. Cytokiny wydzielane przez komórki dendrytyczne

7.1.1.1.2.4. Inne interakcje komórek dendrytycznych z limfocytami T

7.1.1.1.2.5. Warianty prezentacji antygenów przez komórki dendrytyczne

7.1.2. Limfocyty B

7.1.3. Makrofagi

7.1.4. Inne komórki prezentujące antygen

7.2. Rozwój odpowiedzi humoralnej

7.2.1. Antygeny rozpoznawane przez limfocyty B

7.2.2. Migracja limfocytów w węzłach limfatycznych

7.2.3. Aktywacja limfocytów B

7.2.3.1. Grudkowe komórki dendrytyczne

7.2.3.2. Powstawanie ośrodków rozmnażania w grudkach

7.2.3.3. Dojrzewanie powinowactwa

7.3. Mitogeny i superantygeny

7.3.1. Mitogeny

7.3.2. Superantygeny

8 Aktywacja limfocytów Radosław Zagożdżon

8.1. Aktywacja limfocytów T

8.1.1. Rozpoznanie antygenu przez TCR

8.1.2 Synapsa immunologiczna

8.1.3.1. Wczesny etap przekazania sygnału z TCR i rola białek adaptorowych

8.1.3.2. Wewnątrzkomórkowe szlaki przekazania sygnału do aktywacji

8.1.3.2.1. Szlaki związane z metabolizmem fosfatydyloinozytolu

8.1.3.2.2. GTPazy i kaskady kinaz MAP

8.1.3.3. Zmiana fenotypu limfocytu T w wyniku aktywacji

8.1.4. Cząsteczki powierzchniowe wpływające na proces aktywacji limfocytów T

8.1.4.1. Cząsteczki kostymulujące

8.1.4.2. Cząsteczki hamujące aktywację

8.1.5. Anergia, wyczerpanie i apoptoza limfocytów T

8.2. Aktywacja limfocytów B

8.2.1. Sygnał aktywujący limfocyt B

8.2.2. Cząsteczki powierzchniowe wpływające na proces aktywacji limfocytów B

9 Mechanizmy cytotoksyczności limfocytów Witold Lasek

9.1. Wstępne etapy reakcji cytotoksycznej

9.2. Reakcja cytotoksyczna zależna od ziaren litycznych

9.2.1. Budowa ziaren litycznych

9.2.1.1. Perforyna

9.2.1.2. Granzymy

9.2.1.3. Granulizyna

9.2.2. Mechanizmy zabezpieczające komórki efektorowe przed działaniem własnych czynników cytotoksycznych

9.3. Genetyczne defekty związane z biogenezą i egzocytozą ziaren litycznych

9.4. Reakcje cytotoksyczne zależne od receptorów dla cząsteczek nadrodziny TNF

9.5. Apoptoza jako mechanizm efektorowy cytotoksyczności komórkowej

10 Populacje i subpopulacje limfocytów Marek Jakóbisiak, Witold Lasek, Jakub Gołąb

10.1. Limfocyty B

10.1.1. Limfocyty B regulatorowe

10.2. Limfocyty T

10.2.1. Subpopulacje limfocytów T pomocniczych

10.2.1.1. Limfocyty Th1

10.2.1.2. Limfocyty Th2

10.2.1.3. Limfocyty Th17

10.2.1.4. Limfocyty Tfh

10.2.1.5. Inne subpopulacje limfocytów T pomocniczych

10.2.1.6. Regulacja odpowiedzi immunologicznej przez limfocyty T pomocnicze

10.2.2. Subpopulacje limfocytów T regulatorowych

10.2.3. Subpopulacje limfocytów cytotoksycznych

10.3. Niekonwencjonalne limfocyty T

10.3.1. Limfocyty Tγδ

10.3.2. Limfocyty MAIT

10.3.3. Limfocyty NKT

10.3.4. Limfocyty GEM

10.4. Nieswoiste komórki limfoidalne

10.5. Komórki NK

10.5.1. Receptory komórek NK i sposób rozpoznawania komórek docelowych

10.5.1.1. Receptory z nadrodziny cząsteczek immunoglobulinopodobnych

10.5.1.2. Receptory lektynowe

10.5.1.3. Inne receptory i koreceptory komórek NK

10.5.2. Fizjologiczna rola komórek NK

10.5.2.1. Rola komórek NK w obronie przeciwnowotworowej

10.5.2.2. Rola komórek NK w obronie przeciwwirusowej

10.5.3. Wykorzystanie komórek NK w leczeniu nowotworów

10.5.4. Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC)

11 Cytokiny Jakub Gołąb, Marek Jakóbisiak

11.1. Podstawowe właściwości cytokin

11.2. Receptory dla cytokin

11.2.1. Budowa receptorów dla cytokin

11.2.2. Przekazanie sygnału z receptorów dla cytokin

11.3. Interleukiny

11.3.1. Rodzina interleukiny 1

11.3.1.1. Receptory dla cytokin z grupy interleukiny 1

11.3.1.2. Właściwości biologiczne interleukiny 1β

11.3.2. Interleukina 2

11.3.2.1. Receptory dla interleukiny 2

11.3.2.2. Właściwości interleukiny 2

11.3.2.3. Zastosowania kliniczne

11.3.3. Interleukina 4

11.3.4. Rodzina interleukiny 6

11.3.4.1. Reakcja ostrej fazy

11.3.5. Rodzina interleukiny 10

11.3.6. Rodzina interleukiny 12

11.3.7. Rodzina interleukiny 17

11.4. Interferony

11.4.1. Rodzaje interferonów

11.4.2. Powstawanie interferonów

11.4.3. Receptory dla interferonów

11.4.4. Działanie przeciwwirusowe

11.4.5. Wpływ na układ odpornościowy

11.4.6. Wpływ na proliferację i różnicowanie komórek

11.4.7. Zastosowania terapeutyczne

11.5. Chemokiny

11.5.1. Budowa i podział chemokin i ich receptorów

11.5.2. Funkcje chemokin

11.5.2.1. Wpływ chemokin na ukierunkowaną migrację komórek

11.5.2.2. Wpływ chemokin na aktywację komórek

11.5.2.3. Funkcje chemokin niezwiązane z układem odpornościowym

11.5.3. Mechanizmy regulujące działanie chemokin

11.6. Nadrodzina cząsteczek czynnika martwicy nowotworu

11.6.1. TNF-α

11.6.1.1. Synteza i budowa

11.6.1.2. Receptory dla TNF-α

11.6.1.2.1. Sygnały przekazywane przez receptory dla TNF-α

11.6.1.3. Wpływ TNF-α na układ odpornościowy

11.6.1.4. Próby zastosowań klinicznych

11.6.1.4.1. Zastosowanie inhibitorów TNF-α w klinice

11.6.2. Limfotoksyny

11.6.3. FASL (CD178, APO1L)

11.6.4. TRAIL

12 Regulacja odpowiedzi immunologicznej i pamięć immunologiczna Marek Jakóbisiak, Radosław Zagożdżon

12.1. Kooperacja komórek podczas odpowiedzi immunologicznej

12.1.1. Odpowiedź humoralna

12.1.2. Odpowiedź komórkowa

12.2. Udział limfocytów T w regulacji odpowiedzi immunologicznej

12.3. Antyimmunoglobuliny i regulacja idiotypowa

12.3.1. Czynniki reumatoidalne

12.3.2. Przeciwciała antyidiotypowe

12.4. Udział receptorów dla fragmentu Fc przeciwciał w regulacji odpowiedzi immunologicznej

12.5. Udział czynników wiążących immunoglobuliny w regulacji odpowiedzi immunologicznej

12.6. Pamięć immunologiczna

12.6.1. Limfocyty B pamięci

12.6.2. Limfocyty T pamięci

12.6.3. Pamięć immunologiczna innych komórek

13 Odporność nieswoista Jakub Gołąb, Marek Jakóbisiak

13.1. Rozpoznawanie drobnoustrojów przez nieswoiste mechanizmy odporności

13.1.1. Cząsteczki rozpoznające wzorce (PRM)

13.1.1.1. Wydzielane PRM

13.1.1.2. Powierzchniowe PRM

13.1.1.2.1. Powierzchniowe PRM uczestniczące w fagocytozie

13.1.1.2.2. Aktywujące receptory z grupy PRR

13.1.1.3. Wewnątrzkomórkowe PRR

13.1.1.3.1. Wewnątrzkomórkowe receptory TLR

13.1.1.3.2. Receptory typu NOD

13.1.1.3.3. Cytoplazmatyczne receptory dla kwasów nukleinowych

13.1.2. Udział receptorów PRR w indukcji zapalenia

13.1.2.1. Aktywacja komórek układu odpornościowego

13.2. Funkcja makrofagów i granulocytów

13.2.1. Powstawanie

13.2.2. Regulacja migracji komórek żernych

13.2.3. Aktywacja

13.3. Fagocytoza i mechanizmy cytotoksyczności komórek żernych

13.4. Mechanizmy zabijania drobnoustrojów przez komórki żerne i inne komórki

13.4.1. Mechanizmy tlenowe

13.4.2. Mechanizmy pozatlenowe i czynniki w nich uczestniczące

13.4.2.1. Defensyny

13.4.2.2. Czynnik bakteriobójczy zwiększający przepuszczalność

13.4.2.3. Katepsyna G

13.4.2.4. Lizozym

13.4.2.5. Inne czynniki

13.4.3. Białka i peptydy o działaniu przeciwmikrobowym wytwarzane przez komórki nabłonkowe

14 Układ dopełniacza Marek Jakóbisiak

14.1. Klasyczna droga aktywacji dopełniacza

14.2. Lektynowa droga aktywacji dopełniacza

14.3. Alternatywna droga aktywacji dopełniacza

14.4. Kompleks atakujący błonę

14.5. Receptory dla składników dopełniacza

14.6. Inne właściwości dopełniacza

14.7. Regulacja układu dopełniacza

14.7.1. Błonowe czynniki regulujące aktywność dopełniacza

14.7.2. Osoczowe czynniki regulujące aktywność dopełniacza

15 Odporność w błonach śluzowych i skórze Witold Lasek, Dominika Nowis, Jakub Gołąb

15.1. Mechanizmy obronne w błonach śluzowych

15.1.1. Mechanizmy obrony błony śluzowej układu pokarmowego

15.1.1.1. Mechanizmy i bariery obrony nieswoistej

15.1.1.2. Swoiste mechanizmy obrony błony śluzowej układu pokarmowego

15.1.1.2.1. Miejsca indukcji odpowiedzi immunologicznej

15.1.1.2.2. Mechanizmy regulujące powstawanie komórek plazmatycznych wytwarzających IgA

15.1.1.2.3. Miejsca fazy efektorowej odpowiedzi immunologicznej w błonach śluzowych

15.1.1.2.4. Mechanizm wydzielania IgA do światła jelita

15.1.1.2.5. Charakterystyka SIgA

15.1.1.2.6. Limfocyty śródnabłonkowe przewodu pokarmowego

15.1.1.3. Mechanizmy warunkujące utrzymanie homeostazy w układzie pokarmowym

15.1.1.3.1. Tolerancja pokarmowa

15.1.1.3.2. Rola prawidłowej mikroflory przewodu pokarmowego w obronie błon śluzowych

15.1.2. Rola wątroby w mechanizmach odporności w obrębie błon śluzowych

15.1.3. Tkanka limfatyczna i mechanizmy odporności w obrębie układu oddechowego

15.1.3.1. Mechanizmy odporności nieswoistej w układzie oddechowym

15.1.3.2. Specyfika NALT i BALT

15.1.4. Mechanizmy obronne w błonie śluzowej układu rozrodczego

15.2. Układ odpornościowy skóry

15.2.1. Komórki układu odpornościowego skóry

15.2.1.1. Keratynocyty

15.2.1.2. Komórki Langerhansa – naskórkowe makrofagi

15.2.1.3. Komórki dendrytyczne skóry

15.2.1.4. Nieswoiste komórki limfoidalne

15.2.1.5. Limfocyty T

15.2.2. Wpływ promieniowania UV na układ odpornościowy skóry

16 Immunologia ciąży Jakub Gołąb

16.1. Wczesne etapy ciąży

16.2. Odpowiedź immunologiczna w doczesnej

16.2.1. Rola komórek NK w ciąży

16.2.2. Makrofagi w doczesnej

16.2.3. Rola limfocytów w ciąży

16.3. Immunologiczne przyczyny niepłodności

16.4. Odporność bierna przekazywana przez łożysko i z mlekiem matki

17 Neuroimmunologia Tomasz Stokłosa

17.1. Komunikacja układu odpornościowego i układu nerwowego

17.1.1. Unerwienie narządów limfatycznych – wpływ neuroprzekaźników na komórki układu odpornościowego

17.1.2. Rola układu odpornościowego w odczuwaniu bólu

17.2. Interakcje układu odpornościowego z układem endokrynowym

17.2.1. Rola hormonów w układzie odpornościowym

17.2.2. Oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa

17.3. Interakcje komórek i mediatorów układu odpornościowego w ośrodkowym układzie nerwowym

17.3.1. Działanie cytokin w mózgu

17.3.2. Pirogenne działanie cytokin

17.3.3. Prezentacja antygenów w ośrodkowym układzie nerwowym w kontekście bariery krew–mózg

17.4. Stres i jego wpływ na układ odpornościowy

18 Immunohematologia Tomasz Grzywa

18.1. Układy grupowe krwinek czerwonych

18.1.1. Układ grupowy ABO

18.1.1.1. Antygeny układu ABO

18.1.1.2. Przeciwciała układu ABO

18.1.2. Układ grupowy Rh

18.1.2.1. Antygeny układu Rh

18.1.2.2. Przeciwciała układu Rh

18.2. Odpowiedź immunologiczna na immunizację antygenami grupowymi krwi

18.2.1. Powikłania potransfuzyjne

18.2.2. Konflikt serologiczny matczyno-płodowy i choroba hemolityczna płodu i noworodka

18.2.2.1. Konflikt serologiczny w układzie Rh

18.2.2.2. Konflikt serologiczny w układzie ABO

18.2.2.3. Profilaktyka choroby hemolitycznej płodu i noworodka

18.3. Niedokrwistości autoimmunohemolityczne

18.4. Małopłytkowość immunologiczna

18.5. Preparaty i leki stosowane w krwiolecznictwie

18.6. Podstawowe techniki immunohematologiczne

18.6.1. Test aglutynacji

18.6.1.1. Wykrywanie przeciwciał w klasie IgM

18.6.1.2. Wykrywanie przeciwciał w klasie IgG

18.6.1.2.1. Test antyglobulinowy

18.6.1.2.1.1. Bezpośredni test antyglobulinowy (BTA)

18.6.1.2.1.2. Pośredni test antyglobulinowy

18.6.1.3. Próba zgodności

18.6.2. Zasady badań stosowane w immunohematologii

19 Odporność przeciwzakaźna Jakub Gołąb, Dominika Nowis

19.1. Rozwój odpowiedzi przeciwzakaźnej

19.2. Odpowiedź typu 1

19.2.1. Główne etapy rozwoju odpowiedzi typu 1

19.2.2. Mechanizmy efektorowe odpowiedzi typu 1

19.2.2.1. Nieswoiste mechanizmy efektorowe

19.2.2.1.1. Przeciwwirusowe działanie komórek NK

19.2.2.1.2. Przeciwwirusowe działanie interferonów

19.2.2.1.3. Aktywność makrofagów i komórek dendrytycznych

19.2.2.2. Swoiste mechanizmy efektorowe

19.3. Odpowiedź typu 2

19.3.2. Mechanizmy efektorowe odpowiedzi typu 2

19.3.2.1. Nieswoiste mechanizmy efektorowe

19.3.2.2. Swoiste mechanizmy efektorowe

19.4. Odpowiedź typu 3

19.4.1. Odporność przeciw bakteriom zewnątrzkomórkowym

19.4.1.1. Przebieg odpowiedzi nieswoistej w zakażeniach bakteriami zewnątrzkomórkowymi

19.4.1.2. Przebieg odpowiedzi swoistej w zakażeniach bakteriami zewnątrzkomórkowymi

19.4.1.3. Znaczenie mikrobioty dla regulacji funkcji układu odpornościowego

19.4.2. Odporność przeciwgrzybicza

19.4.3. Sepsa

19.5. Mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej przez patogeny

20 Szczepionki Dominika Nowis

20.1. Rodzaje szczepionek

20.1.1. Szczepionki zawierające żywe atenuowane patogeny

20.1.2. Szczepionki niezawierające żywych atenuowanych patogenów

20.1.2.1. Szczepionki wektorowe i szczepionki mRNA

20.2. Adiuwanty stosowane w szczepionkach

20.3. Drogi podawania szczepionek

20.4. Rozwój odpowiedzi immunologicznej po szczepieniu

20.5. Czynniki wpływające na skuteczność szczepień

20.6. Nieswoiste korzystne działania szczepionek

20.7. Niepożądane działania szczepionek

21 Nadwrażliwość i alergie Witold Lasek

21.1. Nadwrażliwość typu I – alergie

21.1.1. Czynniki warunkujące wystąpienie alergii

21.1.1.1. Wpływ czynników genetycznych

21.1.1.2. Wpływ czynników środowiskowych

21.1.1.2.1. Czynniki infekcyjne

21.1.1.2.2. Czynniki toksyczne, zanieczyszczenia środowiskowe, leki i inne

21.1.1.2.3. Znaczenie sposobu odżywiania, diety i składników pokarmu

21.1.1.2.4. Ekspozycja na alergen

21.1.2. Alergeny

21.1.2.1. Standaryzacja alergenów

21.1.2.2. Struktura alergenów

21.1.2.2.1. Alergeny białkowe (wielkocząsteczkowe)

21.1.2.2.2. Alergeny małocząsteczkowe o charakterze haptenów

21.1.3. Mechanizmy reakcji alergicznych

21.1.3.1. Rola limfocytów Th2

21.1.3.2. Udział IgE w reakcjach alergicznych

21.1.3.2.1. Charakterystyka IgE

21.1.3.2.2. Receptory dla IgE

21.1.3.2.3. Regulacja wytwarzania IgE

21.1.3.3. Udział komórek tucznych i bazofilów w reakcjach nadwrażliwości typu I

21.1.3.3.1. Mechanizm aktywacji komórek tucznych i bazofilów

21.1.3.3.2. Mediatory i czynniki wytwarzane przez komórki tuczne i bazofile

21.1.3.3.2.1. Mediatory preformowane

21.1.3.3.2.2. Mediatory generowane

21.1.3.3.2.3. Cytokiny

21.1.3.4. Udział eozynofilów

21.1.3.4.1. Aktywność wydzielnicza eozynofilów

21.1.3.4.2. Rola eozynofilów w zakażeniach pasożytniczych

21.1.3.4.3. Udział eozynofilów w procesach alergicznych

21.1.4. Przebieg odpowiedzi immunologicznej na alergen

21.1.4.1. Reakcja natychmiastowa (anafilaktyczna)

21.1.4.2. Reakcja późna

21.1.5. Immunologia astmy

21.1.6. Immunoterapia alergenem (odczulanie)

21.1.6.1. Mechanizmy warunkujące efekt leczniczy immunoterapii SCIT

21.1.6.2. Inne warianty immunoterapii alergenem

21.1.7. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w leczeniu alergii

21.1.7.1. Modulacja funkcji limfocytów T

21.1.7.2. Blokowanie IgE

21.1.7.3. Blokowanie funkcji eozynofilów

21.1.7.4. Neutralizacja alergenów in vivo

21.2. Nadwrażliwość typu II – reakcje cytotoksyczne

21.2.1. Reakcje potransfuzyjne

21.2.2. Konflikt serologiczny matczyno-płodowy

21.2.3. Cytopenie polekowe

21.3. Nadwrażliwość typu III – reakcje z udziałem kompleksów immunologicznych

21.3.1. Czynniki wpływające na odkładanie się kompleksów immunologicznych w tkankach

21.3.2. Przykłady patologicznych reakcji

21.4. Nadwrażliwość typu IV – reakcje z dominacją odpowiedzi typu komórkowego

21.4.1. Formy nadwrażliwości typu późnego

21.4.2. Alergiczny wyprysk kontaktowy (alergiczne kontaktowe zapalenie skóry)

22 Choroby autoimmunizacyjne Dominika Nowis, Paweł Matryba, Anna Czekalska

22.1. Mechanizmy chroniące przed autoagresją

22.1.1. Sekwestracja autoantygenu

22.1.2. Tolerancja autoantygenów

22.1.2.1. Tolerancja centralna

22.1.2.2. Tolerancja obwodowa

22.1.2.2.1. Brak skutecznej aktywacji wysoce autoreaktywnych limfocytów w obwodowych narządach limfatycznych – anergia i delecja klonalna

22.1.2.2.2. Hamowanie funkcji aktywowanych autoreaktywnych limfocytów – działanie punktów kontrolnych układu odpornościowego

22.1.2.3. Działanie regulatorowych limfocytów T i B

22.2. Czynniki sprzyjające rozwojowi chorób autoimmunizacyjnych

22.2.1. Czynniki genetyczne

22.2.1.1. Geny dla cząsteczek HLA

22.2.1.2. Inne geny

22.2.2. Płeć

22.2.3. Zakażenia

22.2.3.1. Mimikra molekularna

22.2.3.2. Przełamanie molekularnej sekwestracji autoantygenów i zmiana ich konformacji

22.2.3.3. Dostarczenie sygnału niebezpieczeństwa

22.2.3.4. Rozprzestrzenianie się epitopów

22.2.3.5. Zmiana mikrośrodowiska zakażonej tkanki i węzła limfatycznego drenującego limfę z jej okolic

22.2.3.6. Inne mechanizmy związane z zakażeniem

22.2.4. Urazy

22.2.5. Bakteryjna flora jelitowa

22.2.6. Inne czynniki zewnętrzne

22.3. Choroby autoimmunizacyjne człowieka

22.3.1. Podział ze względu na umiejscowienie autoantygenu

22.3.2. Podział ze względu na mechanizmy efektorowe

22.4. Perspektywy terapii chorób autoimmunizacyjnych

22.4.1. Immunoterapia swoista wobec autoantygenu

22.4.2. Immunoterapia nieswoista wobec autoantygenu

23 Niedobory odporności Eliza Głodkowska-Mrówka, Tomasz Stokłosa

23.1. Pierwotne niedobory odporności

23.1.1. Wybrane elementy diagnostyki pierwotnych niedoborów odporności

23.1.1.1. Badania odpowiedzi humoralnej

23.1.1.2. Badania odpowiedzi komórkowej

23.1.1.3. Badania układu dopełniacza

23.1.1.4. Wysokoprzepustowe badania genetyczne

23.1.1.5. Badania przesiewowe noworodków

23.1.2. Złożone niedobory odporności

23.1.2.1. Ciężkie złożone niedobory odporności

23.1.2.1.1. SCID T(–) B(+)

23.1.2.1.2. SCID T(–) B(–)

23.1.2.1.3. Terapia SCID

23.1.2.1.3.1. Terapia genowa

23.1.2.2. Złożone niedobory odporności o lżejszym przebiegu

23.1.2.2.1. Niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy II (zespół „nagich” limfocytów)

23.1.2.2.2. Niedobór odporności związany z brakiem cząsteczek MHC klasy I

23.1.2.2.3. Niedobór ligandu CD40 (CD40L, CD154)

23.1.2.2.4. Niedobór ZAP-70

23.1.3. Złożone niedobory odporności przebiegające w zespołach chorobowych

23.1.3.1. Niedobory odporności przebiegające z wrodzoną małopłytkowością – zespół Wiskotta-Aldricha

23.1.3.2. Złożone niedobory odporności związane z zaburzeniami mechanizmów naprawy DNA

23.1.3.2.1. Ataksja teleangiektazja

23.1.3.2.2. Zespół Nijmegen

23.1.3.3. Złożone niedobory odporności związane z dysfunkcją grasicy i innymi zaburzeniami wrodzonymi

23.1.3.3.1. Zespół delecji 22q11.2 (zespół Di George’a)

23.1.3.4. Zespoły hiper IgE

23.1.3.5. Inne złożone niedobory odporności przebiegające w zespołach chorobowych

23.1.4. Niedobory odporności z przewagą zaburzeń wytwarzania przeciwciał

23.1.4.1. Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X (Brutona)

23.1.4.2. Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie recesywnie

23.1.4.3. Pospolity zmienny niedobór odporności i choroby o podobnym fenotypie

23.1.4.4. Niedobór odporności związany ze zwiększonym stężeniem IgM (zespół hiper-IgM)

23.1.4.5. Inne niedobory przeciwciał z prawidłową liczbą limfocytów B

23.1.5. Niedobory odporności związane z zaburzeniami regulacji aktywności odpowiedzi immunologicznej

23.1.6. Zaburzenia odporności nieswoistej

23.1.6.1. Niedobory odporności związane z zaburzeniami czynności komórek żernych

23.1.6.1.1. Wrodzone neutropenie

23.1.6.1.2. Zaburzenia reakcji tlenowych i powstawania ROS w fagocytach

23.1.6.2. Niedobory cząsteczek adhezyjnych

23.1.6.3. Dziedziczna wrażliwość na zakażenia prątkami

23.1.6.4. Epidermodysplasia verruciformis

23.1.6.5. Niedobory składników dopełniacza

23.1.6.6. Inne zaburzenia odporności nieswoistej

23.2. Wtórne niedobory odporności

23.2.1. Zakażenie HIV i zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)

23.2.1.1. Budowa wirusa

23.2.1.2. Cykl życiowy wirusa

23.2.1.3. Odpowiedź immunologiczna przeciw HIV

23.2.1.4. Terapia i profilaktyka AIDS

23.2.2. Inne nabyte niedobory odporności

23.2.2.1. Niedożywienie

23.2.2.2. Choroby przewlekłe i metaboliczne

23.2.2.3. Czynniki jatrogenne

23.2.2.4. Niedobory odporności spowodowane przez autoprzeciwciała przeciwko cytokinom

23.2.2.5. Inne przyczyny nabytych niedoborów odporności

24 Immunologia transplantacyjna Radosław Zagożdżon, Piotr Trzonkowski, Grzegorz Władysław Basak, Tomasz Stokłosa

24.1. Odpowiedź układu odpornościowego na przeszczep

24.4.1. Indukcja odpowiedzi na przeszczep alogeniczny

24.1.1.1. Prezentacja antygenu w czasie odpowiedzi na przeszczep alogeniczny

24.1.1.2. Udział odporności nieswoistej w indukcji odpowiedzi na przeszczep

24.1.2. Faza efektorowa odpowiedzi na przeszczep alogeniczny

24.1.2.1. Nadostre odrzucanie przeszczepu alogenicznego

24.1.2.2. Ostre odrzucanie przeszczepu alogenicznego

24.1.2.3. Przewlekłe odrzucanie przeszczepu alogenicznego

24.2. Czynniki immunologiczne wpływające na losy przeszczepionego narządu

24.2.1. Dobór w zakresie HLA

24.2.2. Przeszczepy niezgodne pod względem grup krwi układu ABO

24.2.3. Wykrycie uczulenia antygenami HLA

24.3. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych

24.3.1. Poszukiwanie i dobór dawcy

24.3.2. Kondycjonowanie

24.3.3. Przeszczepienie i regeneracja

24.3.4. Odrzucenie przeszczepu komórek krwiotwórczych

24.3.5. Zaburzenia odporności po transplantacji

24.3.6. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

24.3.6.1. Etap 1 – inicjacja

24.3.6.2. Etap 2 – aktywacja limfocytów T

24.3.6.3. Etap 3 – ekspansja i różnicowanie aloreaktywnych limfocytów T

24.3.6.4. Etap 4 – migracja aktywowanych limfocytów

24.3.6.5. Etap 5 – niszczenie docelowych narządów przez efektorowe limfocyty T

24.3.6.6. Zapobieganie i leczenie GVHD

24.3.6.7. Reakcja przeszczep przeciwko białaczce/nowotworowi (GVL/GVT)

24.4. Tolerancja transplantacyjna

24.5. Immunosupresja

24.5.1. Leki immunosupresyjne stosowane w transplantologii

24.5.1.1. Glikokortykosteroidy

24.5.1.2. Inhibitory drobnocząsteczkowe

24.5.1.2.1. Inhibitory kalcyneuryny (CNI)

24.5.1.2.2. Inhibitory kinazy mTOR

24.5.1.2.3. Inhibitory syntezy DNA

24.5.1.3. Przeciwciała i białka fuzyjne

24.6. Przeszczepy ksenogeniczne

25 Immunologia nowotworów Marek Jakóbisiak, Witold Lasek

25.1. Antygeny nowotworowe

25.1.1. Swoistość antygenów związanych z nowotworem

25.1.2. Heterogenność antygenów związanych z nowotworem

25.1.3. Ekspresja cząsteczek MHC na komórkach nowotworowych

25.2. Odpowiedź immunologiczna przeciw komórkom nowotworowym

25.3. Mechanizmy ułatwiające rozwój nowotworu

25.4. Immunoterapia nowotworów

25.4.1. Formy immunoterapii nowotworów człowieka

25.4.1.1. Terapia nowotworów przeciwciałami monoklonalnymi

25.4.1.2. Terapia adoptywna

25.4.1.3. Szczepionki przeciwnowotworowe

25.4.1.4. Inne formy immunoterapii nowotworów

25.4.1.4.1. Immunoterapia cytokinami

25.4.1.4.2. Inne preparaty stosowane w nieswoistej immunoterapii nowotworów

Dodatek 1. Wykaz cząsteczek CD Jakub Gołąb

Dodatek 2. Cytokiny Jakub Gołąb

Dodatek 3. Przeciwciała monoklonalne stosowane w terapii chorób człowieka Dominika Nowis, Jakub Gołąb

Przedmowa

Oddajemy do Państwa rąk nowe, ósme już wydanie podręcznika Immunologia. Inicjatorem i redaktorem naukowym pierwszych trzech wydań podręcznika był profesor dr hab. n. med. Marek Jakóbisiak, kierownik Zakładu Immunologii Akademii Medycznej (obecnie Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego) w latach 1993–2009. Do zespołu redaktorskiego tego podręcznika dołączali kolejno aktualni lub byli pracownicy Zakładu Immunologii WUM: prof. dr. hab. n. med. Jakub Gołąb oraz prof. dr hab. n. med. Witold Lasek (od wydania trzeciego), prof. dr. n. med. Tomasz Stokłosa (od wydania czwartego) oraz prof. dr hab. n. med. Dominika Nowis (od obecnego wydania, zastępując w tej funkcji prof. Marka Jakóbisiaka). Od czwartego wydania (2002 r.) głównym redaktorem Immunologii jest prof. Jakub Gołąb, od 2009 r. pełniący funkcję kierownika Zakładu Immunologii WUM. Przepiękne, kolorowe ryciny na potrzeby tego wydania przygotowała dr n. biol. Diana Papiernik.

Chcielibyśmy serdecznie podziękować wszystkim osobom, które poświęciły swój cenny czas, aby przeczytać i przedyskutować treść obecnego wydania, a w szczególności dr. Karolowi Czubakowi, Janowi Domańskiemu, lek. Karolowi Gawalskiemu, dr hab. Katarzynie Grzeli, dr. Rafałowi Kampie oraz dr Wioletcie Krysie.

Życzymy udanej lektury!

Zespół Redaktorski

Legenda graficzna

KOMÓRKI

bazofil

komórka dendrytyczna

eozynofil

komórka kubkowa

erytrocyt

komórka Langerhansa

FDC (grudkowa komórka dendrytyczna)

komórka nabłonka

fibroblast

komórka nabłonka walcowatego

keratynocyt

komórka nowotworowa

komórka NK

makrofag

komórka śródbłonka

megakariocyt

komórka śródbłonka żyłki z wysokim śródbłonkiem

miocyt

komórka tuczna

monocyt

limfocyt B

neutrofil

limfocyt T

nieswoista komórka limfoidalna

limfocyt T cytotoksyczny (Tc)

plazmocyt

limfocyt T pomocniczy (Th)

płytki krwi

limfocyt T regulatorowy (Treg)

CZĄSTECZKI I INNE

bakterie

IgG

BCR

IgM

C1q

MHC kl. I

CD

MHC kl. II

cytokiny

sekwencja ITAM

dimer IgA

sekwencja ITIM

FcR

TCR

IgA

TLR

IgD

wirusy

IgE

wydzielnicze IgA

Wykaz skrótów Dominika Nowis

17D

szczepionka przeciw żółtej gorączce

Ab2

przeciwciała antyidiotypowe

ABOi

ABO incompatible

przeszczepy niezgodne pod względem układu grupowego krwi ABO

ACKR

atypical chemokine receptor

atypowy receptor dla chemokin

ACPA

anti-citrullinated protein antibodies

przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom

ACTH

adrenocorticotrophic hormone

kortykotropina

AChR

acetylcholine receptor

receptor dla acetylocholiny

AD

dziedziczenie autosomalne dominujące

ADA

deaminaza adenozyny

ADAP

adhesion and degranulation-promoting adapter protein

białko adaptorowe uczestniczące w przyleganiu i degranulacji

ADAR

adenosine deaminases acting on RNA

deaminaza adenozyny działająca na RNA

ADCC

antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

ADE

antibody-dependent enhancement

ułatwienie (wnikania patogenów) zależne od przeciwciał

AGE

advanced glycation end products

końcowe produkty zaawansowanej glikacji

aHUS

atypical hemolytic-uremic syndrome

atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy

AICD

activation-induced cell death

śmierć komórki w wyniku aktywacji

AID

activation-induced cytidine deaminase

deaminaza cytydyny indukowana przez aktywację

AIDS

acquired immunodeficiency syndrome

zespół nabytego niedoboru odporności

AIM2

absent in melanoma 2

białko nieobecne w komórkach czerniaka, jeden z cytoplazmatycznych PRR

AIRE

autoimmune regulator

regulator transkrypcyjny uczestniczący w selekcji negatywnej tymocytów

ALG

globulina antylimfocytowa

alloHCT

allogeneic hematopoietic cell transplantation

przeszczepianie alogenicznych komórek krwiotwórczych

ALPS

autoimmune lymphoproliferative syndrome

autoimmunizacyjny zespół limfoproliferacyjny

ALR

AIM-like receptor

receptor typu AIM2, jeden z cytoplazmatycznych PRR

AP1

activator protein 1

jeden z czynników transkrypcyjnych

APC

antigen presenting cell

komórka prezentująca antygen

APECED (APS1)

autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy syndrome

autoimmunizacyjny zespół z poliendokrynopatią, drożdżycą i dystrofią ektodermalną

APL

altered peptide ligand

zmieniony ligand peptydowy

APOBEC

apolipoprotein B mRNA editing catalytic polypeptide-like

enzym redagujący mRNA dla apolipoproteiny B, enzym z grupy deaminaz cytydyny

APRIL

a proliferation inducing ligand

ligand indukujący proliferację, należący do nadrodziny TNF

AR

dziedziczenie autosomalne recesywne

ARC

AIDS-related complex

zespół objawów związanych z progresją zakażenia HIV

ARG1

arginaza 1

ART

antiretroviral treatment

wielolekowa terapia przeciwretrowirusowa

ASCA

anti-Saccharomyce cerevisiae antibodies

przeciwciała rozpoznające mannan obecny w ścianie komórkowej drożdży S. cerevisiae

AT_1R

receptor 1 dla angiotensyny II

ATG

globulina antytymocytowa

ATM

ataxia telangiectasia mutated

jedna z kinaz serynowo-treoninowych, dla której gen jest zmutowany w ataksji-teleangiektazji

autoHCT

autologous hematopoietic cell transplantation

przeszczepianie autologicznych komórek krwiotwórczych

AZPP

alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych

AZS

atopowe zapalenie skóry

B2M

beta-2 microglobulin

β2-mikroglobulina

B7H3

B7-homolog 3

homolog cząsteczki B7, jedna z cząsteczek należących do punktów kontrolnych układu odpornościowego

BAFF

B cell activating factor belonging to TNF family

czynnik aktywujący limfocyty B należący do nadrodziny TNF

BAK

BCL2 effector

jedno z białek należących do rodziny BCL2 tworzących pory w błonie zewnętrznej mitochondrium

BAL

bronchoalveolar lavage

popłuczyny oskrzelowo-pęcherzykowe

BALT

bronchus-associated lymphoid tissue

tkanka limfatyczna związana z oskrzelami

BALU

bronchus-associated lymphoid units

niewielkie skupiska grudek limfatycznych w ścianie oskrzeli

BAX

BCL2-like protein 4

jedno z białek należących do rodziny BCL2, tworzących pory w błonie zewnętrznej mitochondrium

BCG

Bacillus Calmette-Guérin

bydlęcy prątek atenuowany przez Alberta Calmette’a i Camille’a Guérina

BCL2

B cell lymphoma 2

jedno z proapototycznych białek należących do rodziny BCL2

BCR

B cell receptor

receptor limfocytów B (immunoglobulina powierzchniowa)

BCRF1

viral interleukin-10 homolog

wirokina, analog IL-10 wytwarzany w komórkach zakażonych EBV

BDCA

blood dendritic cell antigen

antygen komórek dendrytycznych krwi

BID

BH3 domain only

jedno z proapototycznych białek należących do rodziny BCL2

BiKE

bispecific killer cell engager

aktywator komórek cytotoksycznych o podwójnej swoistości

BIP

binding immunoglobulin protein

białko wiążące immunoglobuliny, opiekuńcze białko siateczki śródplazmatycznej

BIR

baculovirus inhibitor of apoptosis protein repeat

bakulowirusowa domena białek regulujących apoptozę zbudowana z powtarzających się sekwencji aminokwasów

BiTE

bispecific T cell engager

aktywator limfocytów T o podwójnej swoistości

BLNK

B-cell linker

białko adaptorowe limfocytów B

BLS

bare lymphocyte syndrome

zespół „nagich” limfocytów

BPI

bactericidal/permeability increasing factor

bakteriobójczy czynnik zwiększający przepuszczalność

Br–

anion bromkowy

BRCA1

breast cancer gene 1

gen zmutowany w raku piersi, kodujący białko uczestniczące w naprawie DNA

Breg

regulatorowe limfocyty B

BTA

bezpośredni test antyglobulinowy

BTK

Bruton’s tyrosine kinase

kinaza tyrozynowa Brutona

BTLA

B and T lymphocyte attenuator

cząsteczka limfocytów B i T przekazująca sygnał hamujący

BTN

butyrofilina

BTNL

butyrophilin-like

białko podobne do butyrofilin

C

complement

składnik dopełniacza

C

constant

część stała (TCR lub przeciwciała)

CAAR

chimeric autoantibody receptor

chimerowy receptor dla autoprzeciwciał

CAD

caspase-activated DNase

DNaza aktywowana przez kaspazy

CAF

cancer-associated fibroblasts

fibroblasty związane z nowotworem

CagA

cytotoxin-associated gene A

czynnik wirulencji bakterii H. pylori

cAMP

cykliczny adenozynomonofosforan

CAR

chimeric antigen receptors

chimerowe receptory antygenowe

CARc

CXCL12-abundant reticular cells

komórki siateczkowe wytwarzające chemokinę CXCL12

CARD

caspase recruitment and activation domain

domena uczestnicząca w rekrutacji i aktywacji kaspazy

Cas

CRISPR-associated (Cas) endonuclease

endonukleaza związana z sekwencjami CRISPR

CBL

casitas B-lineage lymphoma

jedna z ligaz E3 ubikwityny

CCL

chemokina CC

CCR

receptor dla chemokin CC

CD

cluster of differentiation

kompleks różnicowania (tym symbolem i odpowiednią liczbą oznaczone są cząsteczki powierzchniowe komórek, głównie leukocytów)

cDC

conventional dendritic cell

konwencjonalna komórka dendrytyczna

CDC

complement-dependent cytotoxicity

cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza

CDR

complementarity determining region

region (w części zmiennej przeciwciał lub TCR) warunkujący dopasowanie

CEA

carcino-embryonic antigen

antygen karcyno-embrionalny

CEACAM

carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule

cząsteczka adhezji komórkowej podobna do antygenu karcyno-embrionalnego

CFTR

cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

przezbłonowy regulator przewodnictwa, kanał chlorkowy związany z patogenezą mukowiscydozy

cGAS

cyclic GMP-AMP synthase

syntaza cyklicznych dinukleotydów GMP-AMP

CHIPS

chemotaxis inhibitory protein of Staphylococci

białko hamujące chemotaksję gronkowców

CHO

chinese hamster ovary

linia komórkowa pochodząca z jajnika chomika chińskiego

CIITA

MHC class II transactivator

transaktywator MHC klasy II

CL

collectin

kolektyna

CLA

cutaneous lymphocyte antygen

antygen limfocytów zasiedlających skórę

CLCF

cardiotrophin-like cytokine factor

czynnik cytokinowy podobny do kardiotrofiny

CLEC

C-type lectin-like receptor

receptor dla lektyn podobnych do typu C

CLIP

class II-associated invariant chain peptide

peptyd z łańcucha niezmiennego związany z cząsteczkami MHC klasy II

CLP

common lymphoid progenitors

wspólna komórka progenitorowa limfopoezy

CLR

C-type lectin receptor

receptory dla lektyn typu C

CMP

common myeloid progenitors

komórki progenitorowe mielopoezy

CMV

cytomegalovirus

ludzki wirus cytomegalii

CNI

calcineurin inhibitors

inhibitory kalcyneuryny

CNTF

ciliary neurotrophic factor

rzęskowy czynnik neurotroficzny

CO_2

tlenek węgla (IV), dwutlenek węgla

Con A

concanavalin A

konkanawalina A

COVID-19

Coronavirus Disease 2019

choroba zakaźna wywołana przez koronawirus SARS-CoV-2

COX2

cyclooxygenase-2

cyklooksygenaza 2

CP

carboxypeptidase

karboksypeptydaza

CpG

DNA zawierający niemetylowane cytozyny w obrębie dinukleotydów CG

CR

complement receptor

receptor dla składników dopełniacza

CRAC

calcium release-activated calcium channel

kanał aktywowany uwolnieniem (jonów) wapnia

CRD

carbohydrate recognition domain

domena rozpoznająca węglowodany

CREG

cross-reactive groups

grupy (antygenów) wywołujących krzyżową odpowiedź immunologiczną

CRH

corticotropine releasing hormone

kortykoliberyna

CRISPR

clustered regularly interspaced short palindromic repeats

zgrupowane, regularnie rozmieszczone, krótkie, powtarzające się sekwencje palindromowe

CRP

C-reactive protein

białko C-reaktywne

CSR

class switch recombination

rekombinacja prowadząca do zmiany klasy przeciwciała

cTEC

cortical thymic epithelial cells

komórka nabłonkowa kory grasicy

CTL

T cytotoxic lymphocyte

cytotoksyczny limfocyt T

CTLA4

cytotoxic T cell antigen 4

antygen 4 związany z limfocytami T cytotoksycznymi

CVF

cobra venom factor

czynnik (znajdujący się) w jadzie kobry

CVID

common variable immunodeficiency

pospolity zmienny niedobór odporności

CXCL

chemokina CXC

CXCR

receptor dla chemokin CXC

DAF

decay-accelerating factor

czynnik przyspieszający rozkład (konwertaz układu dopełniacza)

DAG

diacyloglicerol

DAMP

damage-associated molecular pattern

wzorce molekularne związane z uszkodzeniem

DART

dual affinity retargeting

pochodna przeciwciała o podwójnej swoistości, zbudowana z regionów VL i VH połączonych mostkami dwusiarczkowymi

dATP

deoksyATP

DC

dendritic cell

komórka dendrytyczna

DCLAMP

dendritic cell-lysosomal associated membrane protein

białko komórek dendrytycznych związane z błoną lizosomalną

DCSIGN

dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin

nieintegryna swoista dla komórek dendrytycznych, „chwytająca” cząsteczkę ICAM3

DD

death domain

domena śmierci

dd-cfDNA

donor-derived cell-free DNA

pozakomórkowy DNA pochodzący od dawcy

DEC205

dendritic and thymic epithelial cell-205

receptor uczestniczący w endocytozie, występujący na komórkach dendrytycznych i nabłonkowych grasicy

DEFA

defensin alpha

defensyna α

DEFB

defensin beta

defensyna β

DETC

dendritic epidermal T cells

naskórkowe limfocyty Tγδ (występujące u myszy)

DIC

disseminated intravascular coagulation

zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego

DISC

death-inducing signalling complex

kompleks indukujący przekaźnictwo sygnałów prowadzące do śmierci komórki

DLI

donor lymphocyte infusion

infuzja limfocytów dawcy

DLL4

delta like canonical NOTCH ligand

kanoniczny ligand typu delta białka NOTCH

DNA

kwas dezoksyrybonukleinowy

dNK

doczesnowa komórka NK

DSA

donor-specific antibodies

swoiste przeciwciała przeciw dawcy

dsRNA

double-stranded RNA

dwuniciowy RNA

DTH

delayed type hypersensitivity

nadwrażliwość typu późnego

EBI2

Epstein-Barr virus-induced G-protein coupled receptor

receptor sprzężony z białkiem G indukowany przez wirus EBV

EBM

evidence-based medicine

medycyna oparta na dowodach

EBNA

Epstein–Barr nuclear antigen

antygen jądrowy EBV

EBV

Epstein–Barr virus

wirus Epsteina-Barr

ECP

eosinophil cationic protein

białko kationowe eozynofilów

EDN

eosinophil-derived neurotoxin

neurotoksyna eozynofilowa

EGF

epidermal growth factor

czynnik wzrostu naskórka

EIF

eukaryotic initiation factor

eukariotyczny czynnik inicjujący translację

ELISA

enzyme linked immunosorbent assay

test immunoenzymatyczny

EMA

European Medicines Agency

Europejska Agencja Leków

EMP

erythro-myeloid progenitor

progenitor linii erytrocytarnej i mieloidalnej

EPCAM

epithelial cell adhesion molecule

cząsteczka adhezyjna komórek śródnabłonka

EPO

eosinophil peroxidase

peroksydaza eozynofilowa

ERAP

endoplasmic reticulum aminopeptidase associated with antigen processing

aminopeptydaza siateczki środplazmatycznej związana z obróbką antygenu

ERp57

endoplasmic reticulum 57 kDa protein

tiolowa oksydoreduktaza siateczki śródplazmatycznej o masie 57 kDa

ESA

erythropoiesis-stimulating agents

czynniki wzrostu kolonii erytroidalnych

ETAR

receptor A dla endoteliny

Fab

fragment antigen binding

fragment (przeciwciała) wiążący antygen

FADD

FAS-associated with a death domain

domena śmierci związana z FAS

FAE

follicle-associated epithelium

nabłonek towarzyszący grudkom

FAS

FS-7-associated surface antigen

antygen powierzchniowy komórek FS-7 (na nich odkryty), powszechnie występujący receptor śmierci indukujący apoptozę

FASL

FAS ligand

ligand białka FAS

Fc

fragment crystallizable

fragment stały przeciwciała

FcR

fragment crystallizable receptor

receptor dla fragmentu stałego przeciwciał

FcRn

neonatal Fc receptor

noworodkowy receptor dla fragmentu Fc IgG

FDC

follicular dendritic cells

grudkowe komórki dendrytyczne

FEZF2

forebrain embryonic zinc finger like protein

czynnik transkrypcyjny uczestniczący w selekcji negatywnej tymocytów

FGF

fibroblast growth factor

czynnik wzrostu fibroblastów

FHA

filamentous haemagglutinin

włóknista hemaglutynina bakterii Bordetella pertussis

FHL

familial haemophagocytic lymphohistiocytosis

rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna

FHL1

factor H-like protein-1

białko 1 podobne do czynnika H

FK506

takrolimus

FLT3L

FMS-like tyrosine kinase 3 ligand

ligand dla kinazy tyrozynowej typu FMS

FMLP

N-formylo-metionylo-leucyno-fenyloalanina

FNHTR

febrile nonhemolytic transfusion reaction

poprzetoczeniowa reakcja gorączkowa bez towarzyszącej hemolizy

FOXO

forkhead box protein O

jeden z czynników transkrypcyjnych z rodziny forkhead box

FOXP3

forkhead box protein 3

czynnik transkrypcyjny z rodziny forkhead box, charakterystyczny dla limfocytów T regulatorowych

EPIT

epicutaneous immunotherapy

naskórna immunoterapia alergenem

FPR

formyl peptide receptor

receptor dla N-formylowanych peptydów

FR

frame region

region zrębowy (w części zmiennej przeciwciał i TCR)

FRC

fibroblastic reticular cells

fibroblastyczne komórki siateczkowe

FUT

fukozylotransferaza

GAG

glikozaminoglikan

GALT

gut-associated lymphoid tissue

tkanka limfatyczna związana z przewodem pokarmowym

GAP

GTPase activating protein

białko aktywujące GTPazę

GAS

gamma activated sequences

sekwencje aktywowane przez interferon γ

GATA

czynnik transkrypcyjny wiążący się z sekwencją GATA w DNA

γc

common g chain

wspólna podjednostka receptora dla interleukin: 2, 4, 7, 9, 15 i 21

G-CSF

granulocyte colony-stimulating factor

czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów

GEM

germline-encoded mycolyl-reactive T cells

limfocyty T z niezmiennym TCR rozpoznającym monomykolan glukozy wytwarzany przez mikobakterie

GH

growth hormone

somatotropina (hormon wzrostu)

GITR

glucocorticoid-induced TNF receptor

receptor z rodziny TNF indukowany przez glikokortykosteroidy

GKS

glikokortykosteroidy

GLS

glucosidase

glukozydaza

GM-CSF

granulocyte-macrophage colony-stimulating factor

czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów i makrofagów

G-MDSC

granulocytic myeloid-derived suppressor cells

granulocytarne mieloidalne komórki supresorowe

gp

glikoproteina

GPI

glycosylphosphatidylinositol

glikozylofosfatydyloinozytol

GRAIL

gene related to anergy in lymphocytes

białko z grupy ligaz ubikwityny E3

GRB

growth factor receptor-bound

białko związane z receptorem dla czynnika wzrostu

GVHD

graft-versus-host disease

choroba: przeszczep przeciwko gospodarzowi

GVL/T

graft-versus-leukemia/tumor

reakcja: przeszczep przeciwko białaczce/nowotworowi

GWAS

genome-wide association studies

badania asocjacyjne całego genomu

H

heavy

łańcuch ciężki przeciwciała

H_2O_2

nadtlenek wodoru

HBD

human β defensin

inna nazwa defensyny β

HbSAg

hepatitis B surface antigen

antygen powierzchniowy wirusa HBV

HBV

hepatitis B virus

wirus zapalenia wątroby typu B

HCV

hepatitis C virus

wirus zapalenia wątroby typu C

HER2

human epidermal growth factor receptor 2

receptor-2 dla czynnika wzrostu naskórka

HERV

human endogenous retroviruses

ludzkie endogenne retrowirusy

HEV

high endothelial venule

żyłka z wysokim śródbłonkiem

HIV

human immunodeficiency virus

ludzki wirus niedoboru odporności

HLA

human leukocyte antigens

antygeny ludzkich leukocytów

HMGB

high-mobility group B

białko wiążące DNA, amfoteryna

HNP1-4

human neutrophil peptides

inna nazwa defensyn DEFA1-4

hnRNP

heterogenous nuclear ribonucleoprotein

heterogenne jądrowe kompleksy RNA i białek

HOBr

kwas podbromawy

HPA

hypothalamic-pituitary-adrenal axis

oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa

HPA

human platelet antigen

antygen płytek krwi człowieka

HPV

human papilloma virus

ludzki wirus brodawczaka

HSC

hematopoietic stem cells

krwiotwórcze komórki macierzyste

HSP

heat shock protein

białko szoku cieplnego

HSV

herpes simplex virus

wirus opryszczki zwykłej

IA

islet antigen

antygen wysp trzustkowych

ICAM

intracellular adhesion molecule

cząsteczka adhezji międzykomórkowej

ICE

interleukin 1β-converting enzyme

enzym przekształcający interleukinę 1β, kaspaza 1

ICOS

inducible T cell costimulator

indukowalny kostymulator limfocytów T, cząsteczka błonowa uczestnicząca w aktywacji limfocytów T

IDO

indoleamine 2,3-dioxygenase

2,3-dioksygenaza indoloaminy

IFI

interferon-inducible protein

białko indukowane przez interferony

IFITM

IFN-inducible transmembrane

białko przezbłonowe indukowane przez interferony

IFN

interferon

IFNAR

interferon-α/β receptor

receptor dla interferonów typu I

IFRC

interfollicular fibroblastic reticular cells

komórki siateczkowe obszaru międzygrudkowego

Ig

immunoglobulina (przeciwciało)

IgA

przeciwciało klasy IgA

IgD

przeciwciało klasy IgD

IgE

przeciwciało klasy IgE

IGF

insulin-like growth factor

insulinopodobny czynnik wzrostu

IgG

przeciwciało klasy IgG

IgG-BFs

IgG binding factors

czynniki wiążące immunoglobuliny G

IgM

przeciwciało klasy IgM

IGRP

islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit–related protein

białko związane z podjednostką katalityczną glukozo-6-fosfatazy swoistej dla wysp trzustkowych

Ii

invariant chain

łańcuch niezmienny

IKCa1

intermediate-conductance calcium-activated potassium channel

kanał potasowy o pośrednim przewodnictwie indukowany jonami wapnia

ikosomy

immune complex coated bodies

ciała opłaszczone kompleksami immunologicznymi

IKZF

IKAROS Family Zinc Finger

czynnik transkrypcyjny z rodziny IKAROS

IL

interleukina

IL-18BP

IL-18 binding protein

receptor „pułapka” dla IL-18

IL-1RA

IL-1 receptor antagonist

antagonista receptora dla IL-1

IL-1RACP

IL-1 receptor accessory protein

białko pomocnicze receptora dla IL-1

ILC

innate lymphoid cells

nieswoiste komórki limfoidalne

ILIT

intralymphatic immunotherapy

dowęzłowa immunoterapia alergenem

ILRA/B

łańcuch α/β receptora dla interleukiny

IP3

1,4,5-trisfosforan inozytolu

IPEX

immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked

zespół zaburzenia odporności, poliendokrynopatii i enteropatii sprzężony z chromosomem X

IRF

IFN-gene regulatory factor

czynnik regulujący gen dla interferonu

IRGM

immunity related GTPase M

GTPaza M związana z układem odpornościowym

IS

immune synapse

synapsa immunologiczna

ISG

interferon stimulated genes

geny stymulowane przez interferon

ISRE

interferon-stimulated response element

region odpowiedzi stymulowanej przez interferon

ITAM

immunoreceptor tyrosine-based activation motifs

aktywujące motywy zawierające tyrozynę występujące w receptorach związanych z układem odpornościowym

ITIM

immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs

hamujące motywy zawierające tyrozynę występujące w receptorach związanych z układem odpornościowym

ITK

inducible T cell kinase

kinaza indukowana w limfocytach T

ITP

immune thrombocytopenia

małopłytkowość immunologiczna

iTreg

induced regulatory T cells

indukowalne (obwodowe) limfocyty T regulatorowe

IVIG

intravenous immunoglobulins

podawane dożylnie ludzkie poliwalentne immunoglobuliny

J

joining

łańcuch łączący (przeciwciała)

JAK

Janus kinases

kinaza janusowa, niereceptorowa kinaza tyrozynowa

JAM

junctional adhesion molecules

cząsteczka adhezyjna połączeń (międzykomórkowych)

JC

wirus Johna Cunninghama

kDa

kilodalton

KIR

killer/immunoglobulin receptors

receptory hamujące zabijanie

KSHV

Kaposi sarcoma herpes virus

wirus mięsaka Kaposiego

Kv1.3

voltage-gated potassium channel

kanał potasowy zależny od napięcia

L

light

łańcuch lekki przeciwciała

LAD

leukocyte adhesion deficiency

zespół niedoboru cząsteczek adhezyjnych leukocytów

LAG

lymphocyte activating gene

gen aktywujący limfocyty

LAIR

leukocyte-associated inhibitory receptors

receptory hamujące leukocytów

LAT

linker for activated T cells

linker aktywowanych limfocytów T, białko uczestniczące w przekazywaniu sygnału z TCR

LBP

LPS-binding protein

białko wiążące LPS

LCK

lymphocyte-specific protein tyrosine kinase

kinaza tyrozynowa swoista dla limfocytów

LDL

low-density lipoproteins

lipoproteiny o małej gęstości

LEC

lymphatic endothelial cells

komórki śródbłonka limfatycznego

LFA

lymphocyte-function associated antigen

antygen związany z funkcją limfocytów, cząsteczka adhezyjna

LGP2

laboratory of genetics and physiology 2

jeden z RLR

LIF

leukemia inhibitory factor

czynnik hamujący białaczkę

LILR

leukocyte Ig-like receptors

immunoglobulinopodobne receptory leukocytów

limfocyt NKT

natural killer T cell

niekonwencjonalny limfocyt łączący cechy komórek NK i limfocytów T o niezmiennym TCR

limfocyt Tc

cytotoxic T cell

limfocyt T cytotoksyczny

limfocyt Tfh

T follicular helper

grudkowy limfocyt T pomocniczy

limfocyt Th

T helper

limfocyt T pomocniczy

LISS

low ionic strength solution

środowisko o zmniejszonej sile jonowej

LL-37

katelicydyna

LMO2

LIM domain only 2

jeden z protoonkogenów

LOS

lipooligosacharydy

LPR

late phase reaction

reakcja późna w odpowiedzi na alergen

LPS

lipopolisacharyd, endotoksyna bakteryjna

LRR

leucine rich repeat

domena bogata w leucyny

LRRK

leucine rich repeat kinase

kinaza domeny bogatej w leucyny

LT

limfotoksyna

LTA

lipoteichoic acid

kwas lipotejchojowy

LTB

leukotrien B

LTR

long terminal repeats

długie powtarzające się (w DNA) sekwencje końcowe

ŁZS

łuszczycowe zapalenie stawów

M1

makrofagi o fenotypie M1-podobnym

M2

makrofagi o fenotypie M2-podobnym

MAC

membrane attack complex

kompleks atakujący błonę

MACPF

membrane attack complex/perforin

rodzina białek, do której należy m.in. MAC i perforyna

MAdCAM1

mucosal addressin cell adhesion molecule

cząsteczka adhezji komórkowej będąca adresyną błon śluzowych

MAIT

mucosal-associated invariant T cells

limfocyty T z niezmiennym TCR występujące w błonach śluzowych

MALT

mucosa associated lymphoid tissue

tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi

MAMP

microbial-associated molecular patterns

molekularne wzorce mikroorganizmów

MAPK

mitogen-activated protein kinase

kinaza białkowa aktywowana przez mitogen

MAPKKK (MAP3K)

mitogen activated protein kinase kinase kinase

kinaza kinazy fosforylującej MAPK

MARCH1

membrane-associated ring finger C3HC4

jedna z ligaz E3 ubikwityny

MARCO

macrophage receptor with collagenous structure

receptor makrofagów o strukturze kolagenu

MASP

MBL-associated serine protease

proteaza serynowa związana z MBL

MAVS

mitochondrial antiviral signaling protein

białko zewnętrznej błony mitochondrialnej uczestniczące w wykrywaniu wirusów

MBL

mannose binding lectin

lektyna wiążąca mannozę

MCG

multi core granules

wielopęcherzykowe ziarna lityczne

MCP

membrane cofactor protein

błonowy kofaktor białkowy

M-CSF

macrophage colony-stimulating factor

czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów

MCT

komórka tuczna wytwarzająca tryptazę

MCTC

komórka tuczna wytwarzająca tryptazę i chymazę

MDA5

melanoma differentiation-associated factor 5

czynnik związany z różnicowaniem komórek czerniaka, jeden z RLR

MDSC

myeloid-derived suppressor cells

mieloidalne komórki supresorowe

MedRC

medullary reticular cells

komórki siateczkowe rdzenia

MERS-CoV

Middle East respiratory syndrome coronavirus

koronawirus wywołujący bliskowschodni zespół oddechowy

MHC

major histocompatibility complex

główny układ zgodności tkankowej

MIC

MHC class I chain-related protein

białko podobne do łańcucha α cząsteczki MHC klasy I

miHAs

minor histocompatibility antigens

słabe antygeny zgodności tkankowej

MIIC

MHC class II compartment

przedział MHC klasy II

MINCLE

macrophage inducible Ca2+-dependent lectin receptor

jeden z receptorów lektynowych

miRNA

mikro RNA

MIZS

młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

M-MDSC

monocytic myeloid-derived suppressor cells

monocytarne mieloidalne komórki supresorowe

MMR

measles, mumps, and rubella

szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce

MMR

mismatch repair

naprawa niesparowanych zasad

MNDA

myeloid cell nuclear differentiation antigen

jądrowy antygen różnicowania komórek mieloidalnych

MPA

kwas mykofenolowy

MPEG1

macrophage-expressed gene 1

gen 1 ulegający ekspresji w makrofagach (perforyna 2)

MPL

monophosphoryl lipid A

monofosforolipid A

MR1

MHC class I related molecule 1

cząsteczka wiążąca pochodne ryboflawiny podobna do łańcucha α cząsteczki MHC klasy I

MRC

marginal reticular cells

komórki siateczkowe obszaru brzeżnego

MRD

matched related donor

zgodny dawca rodzinny

MRGPRX2

Mas-related G protein-coupled receptor member X2

jeden z receptorów sprzężonych z białkiem G, uczestniczący w degranulacji komórki tucznej z pominięciem mechanizmów immunologicznych

mRNA

messenger RNA

matrycowy (informacyjny) RNA

MSC

mesenchymal stromal cells

mezenchymalne komórki zrębu

MSM

marginal sinus macrophages

makrofagi zatok rdzenia węzła limfatycznego

MSMD

Mendelian susceptibility to mycobacterial disease

dziedziczna wrażliwość na zakażenia prątkami

mtDNA

mitochondrialny DNA

mTEC

medullary thymic epithelial cells

komórka nabłonkowa rdzenia grasicy

mTOR

mammalian target-of-rapamycin

kinaza, białko ssaków będące celem dla rapamycyny

MUC

mucyna

MUD

matched unrelated donor

zgodny dawca niespokrewniony

Mx

myxovirus resistance

przeciwwirusowa GTPaza indukowana przez interferon

NaCl

chlorek sodu

NADPH

zredukowany ester fosforanowy dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego

NAIH

niedokrwistości autoimmunohemolityczne

NALT

nasopharynx/nose-associated lymphoid tissue

tkanka limfatyczna związana z nosem i gardłem

NBS1

Nijmegen breakage syndrome protein 1

białko związane z zespołem Nijmegen (zespołem złamań podwójnej nici DNA), inna nazwa: nibryna

NCAM

neural cell adhesion molecule

cząsteczka adhezji komórek nerwowych

NCK

noncatalytic region of tyrosine kinase

niekatalityczny region kinazy tyrozynowej

NCR

natural cytotoxicity receptor

receptor uczestniczący w naturalnej cytotoksyczności

NET

neutrophil extracellular traps

zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofilowe

NFAT

nuclear factor of activated T cells

czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T, czynnik transkrypcyjny

NFκB

nuclear factor κB

czynnik jądrowy κB, czynnik transkrypcyjny

NGS

next generation sequencing

sekwencjonowanie (wysokoprzepustowe) następnej generacji

NHEJ

non-homologous end-joining

naprawa DNA przez niehomologiczne łączenie końców

NK

natural killer cells

naturalne komórki cytotoksyczne, komórki NK

NKLAM

NK lytic-associated molecule

cząsteczka związana z ziarnami litycznymi komórek NK

NKT

natural killer T cells

komórki NKT

NKTBA

NK-T-B antigen

antygen komórek NK oraz limfocytów T i B

NLR

NOD-like receptor

receptor typu NOD

NO

tlenek azotu(II)

NOD

nucleotide and oligomerization domain

domena odpowiedzialna za wiązanie nukleotydów i oligomeryzację

NOTCH1

neurogenic locus notch homolog protein

błonowy receptor uczestniczący w interakcjach międzykomórkowych

NRAMP

natural resistance-associated macrophage protein

białko makrofagów transportujące jony metali

NRF

nuclear respiratory factor

czynnik transkrypcyjny uczestniczący w odpowiedzi komórki na stres

nTreg

naturalne (grasicze) limfocyty T regulatorowe

O_2

tlen cząsteczkowy

O_2•–

anionorodnik ponadtlenkowy

•OH

rodnik hydroksylowy

OIT

oral immunotherapy

doustna immunoterapia alergenem

ONOO–

peroksyazotyn

OUN

ośrodkowy układ nerwowy

OX40

białko z nadrodziny TNF, TNFSF4

oxLDL

oxidized low density lipoproteins

utlenione lipoproteiny o małej gęstości

PAF

platelet activating factor

czynnik aktywujący płytki

PAMP

pathogen-associated molecular patterns

molekularne wzorce patogenów

PAR

protease-acivated receptor

receptor aktywowany przez proteazy

PARP

poly(ADP-ribose) polymerase

polimeraza poli-ADP-rybozy

PBSC

peripheral blood stem cells

komórki macierzyste uzyskiwane z krwi

PCH

paroxysmal cold hemoglobinuria

napadowa zimna hemoglobinuria

PCR

polymerase chain reaction

reakcja łańcuchowa polimerazy, amplifikująca DNA

PCR-SSP

PCR-sequence-specific primer

PCR z wykorzystaniem starterów swoistych dla danej sekwencji DNA (kodującego cząsteczki HLA)

PCR-SSOP

PCR-sequence-specific oligonucleotides probes

PCR z wykorzystaniem sond oligonukleotydowych swoistych dla danej sekwencji DNA (kodującego cząsteczki HLA)

PD1

programmed death receptor 1

receptor 1 programowanej śmierci komórki

PD1H

PD1 homolog

homolog PD1

PDL

ligand dla cząsteczki PD1

PECAM

platelet endothelial cell adhesion molecule

cząsteczka adhezji komórkowej płytek krwi i śródbłonka

PERV

porcine endogenous retrovirus

świński endogenny retrowirus

PET

positron emission tomography

pozytronowa tomografia emisyjna

PG

prostaglandyna

PHA

phytohaemagglutinin

fitohemaglutynina

PHOX

phagocyte oxidase

oksydaza komórek żernych

PI

phosphatidylinositol

fosfatydyloinozytol

PI3K

phosphatidylinositol 3-kinase

kinaza 3-fosfatydyloinozytolu

PI9

proteinase inhibitor-9

inhibitor proteinazy 9

pIgR

polymeric Ig receptor

receptor dla polimerycznych form przeciwciał

PIP2

phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate

difosforan fosfatydyloinozytolu

PKC

protein kinase C

kinaza białkowa C

PKR

protein kinase R

kinaza białkowa R

PLCγ

phospholipase C gamma

fosfolipaza Cγ

PLGF

placenta growth factor

czynnik wzrostu łożyska

PLVAP

plasmalemma vesicle-associated protein

białko związane z pęcherzykami błony komórkowej

PM

przeciwciało monoklonalne

PNAD

peripheral node addressin

adresyna typowa dla węzłów limfatycznych

POMC

proopiomelanokortyna

PRA

panel reactive antibodies

reaktywność surowicy biorcy z dawcami z panelu

pre-TCR

TCR zbudowany z łańcucha β i zastępczego łańcucha α (pre-TCRα)

PRL

prolaktyna

PRM

pattern recognition molecule

cząsteczka rozpoznająca wzorce

PRR

pattern recognition receptors

receptory rozpoznające wzorce

PS

fosfatydyloseryna

PSA

prostate-specific antigen

antygen specyficzny dla gruczołu krokowego

PSGL1

P-selectin glycoprotein ligand 1

glikoproteinowy ligand dla selektyny P

PSO

program szczepień ochronnych

PTGER

prostaglandin E receptor

receptor dla prostaglandyny G

PTLD

posttransplant lymphoproliferative disorder

poprzeszczepowy zespół limfoproliferacyjny

PTP

post-transfusion purpura

poprzetoczeniowa skaza małopłytkowa

PTPN22

protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22

niereceptorowa fosfataza tyrozynowa typu 22

pTreg

peripheral regulatory T cells

obwodowe (indukowalne) limfocyty T regulatorowe

PWM

pokeweed mitogen

mitogen szkarłatki

PYD

pyrin domain

domena pyrinowa

qPCR

quantitative polymerase chain reaction

łańcuchowa reakcja polimerazy w czasie rzeczywistym

RAC2

Rac family small GTPase 2

jedna z GTPaz

RAG

recombination activating gene

rekombinaza uczestnicząca w rearanżacji genów immunoglobulinowych i TCR

RAGE

receptor for AGE

receptor dla końcowych produktów zaawansowanej glikacji

RANKL

receptor activator for nuclear factor κB ligand

ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κB

REGIIIγ

regenerating family member 3g

białko przeciwmikrobowe należące do lektyn

RELM

resistin-like molecule

cząsteczka podobna do rezystyny

RF

rheumatoid factor

czynnik reumatoidalny

RGD

Arg-Gly-Asp

sekwencja aminokwasów rozpoznawana przez receptor CR3

RIA

radioimmunoassay

test radioimmunologiczny

RIC

reduced intensity conditioning

kondycjonowanie (do przeszczepienia) o zredukowanej intensywności

RIG

retinoic acid inducible gene

gen indukowany przez kwas retinowy, helikaza, jeden z cytoplazmatycznych PRR

RLR

RIG-like receptor

receptor RIG-podobny

RNA

kwas rybonukleinowy

RORγT

retinoic-acid-receptor-related orphan nuclear receptor gamma

sieroce białko jądrowe γ związane z receptorem dla kwasu retinowego, czynnik transkrypcyjny charakterystyczny dla limfocytów Th17

ROS

reactive oxygen species

reaktywne formy tlenu

RSS

recombination signal sequences

sekwencje sygnałowe dla rekombinacji

RSV

respiratory syncytial virus

syncytialny wirus oddechowy

RT

reverse transcriptase

odwrotna transkryptaza

RTS,S

R – P. falciparum repeat region circumsporozoite protein (CSP); T – CSP T cell epitopes; S – HBsAg

szczepionka przeciw malarii (R – powtarzający się region białka circumsporozoitu P. falciparum (CSP); T – pochodzące z białka CSP epitopy dla limfocytów T; S – HbsAg

rVSV

recombinant vesicular stomatitis virus

rekombinowany wirus pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej

RZS

reumatoidalne zapalenie stawów

S100A8/9

kalprotektyna

S1P

sphingosine-1-phosphate

sfingozyno-1-fosforan

S1P_1

sphingosine-1-phosphate receptor 1

typ 1 receptora dla sfingozyno-1-fosforanu

SALT

skin-associated lymphoid tissue

tkanka limfatyczna związana ze skórą

SARS-CoV-2

severe acute respiratory syndrome coronavirus-2

koronawirus typu 2 wywołującego ostry zespół oddechowy

SC

secretory component

komponent (fragment) wydzielniczy przeciwciał IgA

SCAR

scavenger receptor

receptor zmiatacz

SCF

stem cell factor

czynnik komórek macierzystych

SCG

single core granules

jednopęcherzykowe ziarna lityczne

SCID

severe combined immunodeficiency

ciężki złożony niedobór odporności

SCIG

subcutaneous immunoglobulins

podawane podskórnie ludzkie poliwalentne immunoglobuliny

SCIT

subcutaneous immunotherapy

immunoterapia podskórna alergenem

SHIP1

SRC homology 2 domain-containing inositol polyphosphate 5-phosphatase

5-fosfataza 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu zawierająca domenę homologiczną 2 białka SRC, fosfataza uczestnicząca w regulacji przekazywania sygnałów m.in. z receptorów dla cytokin

SHP1

SRC homology 2 domain-containing protein phosphatase

fosfataza białek zawierająca domenę homologiczną 2 białka SRC, fosfataza regulująca przekazywanie sygnałów m.in. z BCR, TCR czy receptorów dla cytokin

SIgA

secretory IgA

wydzielnicze IgA

sIgM/sIgD

surface IgM/IgD

powierzchniowe IgM/IgD (receptor BCR klasy IgM/IgD)

SIRPα

signal-regulatory protein

białko regulujące przekazywanie sygnału, glikoproteina błonowa wiążąca się z CD47

SIS

skin immune system

układ odpornościowy skóry

SLE

systemic lupus erythematosus

toczeń rumieniowaty układowy

SLIT

sublingual immunotherapy

podjęzykowa immunoterapia alergenem

SLP76

SRC homology 2 domain-containing leukocyte protein

białko 76 leukocytów zawierające domenę homologiczną 2 białka SRC, uczestniczące w przekazywaniu sygnału m.in. z TCR

SLPI

secretory leukocyte proteinase inhibitor

wydzielniczy inhibitor proteazy leukocytarnej

SM

sclerosis multiplex

stwardnienie rozsiane

SMACs

supramolecular activation clusters

wielocząsteczkowy kompleks aktywujący

SMAP

supramolecular attack particles

wielocząsteczkowe kompleksy atakujące

SNP

single nucleotide polymorphism

polimorfizm pojedynczych nukleotydów

SOCS

suppressor of cytokine signaling

supresor sygnałów przekazywanych przez cytokiny

SPECT

single-photon emission computed tomography

tomografia emisyjna pojedynczych fotonów

SR

scavenger receptors

receptory zmiatacze

SREBP

sterol regulatory element binding proteins

białka wiążące fragmenty (DNA) regulowane przez sterole, czynniki transkrypcyjne

SREC

scavenger receptor expressed by endothelial cells

receptor zmiatacz występujący na powierzchni komórek śródbłonka

SRS-A

slow-reacting substance of anaphylaxis

wolno reagujący czynnik anafilaksji

SSM

subscapular macrophages

makrofagi podtorebkowe

ssRNA

jednoniciowy RNA

STAT

signal transducers and activators of transcription

białka uczestniczące w przekazywaniu sygnału i aktywacji transkrypcji, aktywowane m.in. przez cytokiny

STING

stimulator of interferon genes

stymulator (aktywator) genów dla interferonów typu I

SYK

spleen tyrosine kinase

kinaza tyrozynowa (po raz pierwszy zidentyfikowana w śledzionie)

TAA

tumor-associated antigen

antygen związany z nowotworem

TACE

TNF-alpha converting enzyme

metaloproteinaza aktywująca TNF-α

TACI

transmembrane activator CAML interactor

receptor należący do nadrodziny TNF, wiążący BAFF, APRIL i CAML

TA-GvHD

transfusion-associated graft-versus-host disease

choroba: przeszczep przeciwko gospodarzowi związana z przetoczeniem krwi

TandAb

tandem antibody

przeciwciało tandemowe

TAP

transporter associated with antigen presentation

transporter związany z prezentacją antygenów

T-BET

TATA-box transcription factor

czynnik transkrypcyjny wiążący się z sekwencją TATA w DNA, charakterystyczny dla limfocytów Th1

TAPA1

target of the antiproliferative antibody

cel przeciwciała hamującego proliferację (limfocytów B), koreceptor dla BCR

Tc

limfocyty T cytotoksyczne

Tcm

T central memory cells

centralne limfocyty T pamięci

TCR

T cell receptor

receptor limfocytów T

TCR-MC

TCR microclusters

mikroskupiska TCR

TDT

terminal deoxynucleotidyl transferase

transferaza nukleotydów końcowych

Teff

T effector cells

efektorowe limfocyty T

Tem

T effector memory cells

efektorowe limfocyty T pamięci

TF

tissue factor

czynnik tkankowy, tromboplastyna tkankowa, składnik zewnątrzpochodnej kaskady aktywacji krzepnięcia krwi

TFF

trefoil factor

czynnik zawierający domenę przypominającą kształtem liść koniczyny, białko wydzielnicze w błonach śluzowych

Tfh

T follicular helper cells

grudkowe limfocyty T pomocnicze

TG

tyreoglobulina

TGF

transforming growth factor

transformujący czynnik wzrostu

Th

T helper cells

limfocyty T pomocnicze

TIA

T cell intracellular antigen

wewnątrzkomórkowe białko limfocytów T

TIGIT

T cell immunoglobulin and ITIM domain

białko limfocytów T zawierające domeny immunoglobulinowe i sekwencje hamujące (ITIM), cząsteczka należąca do punktów kontrolnych układu odpornościowego

TIL

tumor-infiltrating lymphocytes

limfocyty naciekające guz

TIM3

T cell immunoglobulin and mucin protein-3

białko 3 limfocytów T zawierające domeny immunoglobulinowe i mucynowe, cząsteczka należąca do punktów kontrolnych układu odpornościowego

TIR

Toll-IL-1 receptor homology domain

domena białek homologiczna do domeny występującej w białku Toll i receptorze dla IL-1

TLR

Toll-like receptors

receptor typu Toll

TNF

tumor necrosis factor

czynnik martwicy nowotworu

TNFRSF

TNF receptor superfamily

receptory należące do nadrodziny TNF

TNFSF

TNF superfamily ligands

cząsteczki nadrodziny TNF (ligandy dla receptorów)

TPO

tyreoperoksydaza

TRAIL

TNF-related apoptosis inducing ligand

ligand podobny do TNF indukujący apoptozę, cytokina

TRALI

transfusion-related acute lung injury

ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie pęcherzyków płucnych

TRANCE

TNF-related activation-induced cytokine

cytokina podobna do TNF indukowana aktywacją (komórki)

TRAPS

TNF receptor associated periodic syndroms

okresowe zespoły gorączkowe związane z receptorami dla TNF

TRC

T-zone reticular cells

komórki siateczkowe strefy grasiczozależnej

TREC

T cell receptor excision circles

koliste cząsteczki DNA powstające podczas rearanżacji genów dla TCR

Treg

regulatory T cells

limfocyty T regulatorowe

TRH

thyrotropin-releasing hormone

tyreoliberyna

TriKE

trispecific killer cell engager

aktywator komórek cytotoksycznych o potrójnej swoistości

TRIM

tripartite motif (proteins)

rodzina trójdomenowych białek indukowanych przez interferony, zaangażowanych w rozpoznanie patogenów

Trm

T resident memory cells

limfocyty T pamięci rezydujące w tkankach

Tscm

T stem cell memory cells

macierzyste limfocyty T pamięci

TSH

thyroid-stimulating hormone

tyreotropina

TSLP

thymic stromal lymphopoietin

limfopoetyna zrębu grasicy

TSSP

thymus-specific serine protease

proteaza serynowa komórek nabłonkowych kory grasicy

tTreg

thymic regulatory T cells

grasicze (naturalne) limfocyty T regulatorowe

UCKL1

uridine-cytidine kinase-like 1

białko 1 podobne do kinazy urydynowo-cytydynowej

ULBP

UL16 binding protein 1

białko wiążące UL16, błonowa glikoproteina, ligand dla receptora NKG2D

UNG

uracil-N-glycosylase

N-glikozylaza uracylu

uNK

uterine NK

maciczna komórka NK

UV

ultrafiolet

V

variable

część zmienna (TCR lub przeciwciała)

VCAM

vascular cell adhesion molecule

cząsteczka adhezji komórkowej naczyń

VEGF

czynnik wzrostu śródbłonka

VIP

vasoactive intestinal polypeptide

naczynioaktywny polipeptyd jelitowy

VISTA

V-domain Ig suppressor of T cell activation

białko hamujące aktywację limfocytów T zawierające zmienną domenę immunoglobulinową, cząsteczka należąca do punktów kontrolnych układu odpornościowego

VLA

very late antigen

bardzo późny antygen, integryna β1

VLP

virus-like particles

cząstki przypominające wirusy

VSG

variant surface glycoprotein

zmienna glikoproteinia powierzchniowa

V-XM

virtual cross-match

wirtualna próba krzyżowa

VZV

varicella zoster virus

wirus ospy wietrznej i półpaśca

WAP

whey acid proteins

kwaśne białka serwatki

WASP

Wiscott-Aldrich syndrome protein

białko zespołu Wiskotta-Aldricha

WES

whole exome sequencing

sekwencjonowanie całego eksomu

WGS

whole genome sequencing

sekwencjonowanie całego genomu

WHO

World Health Organization

Światowa Organizacja Zdrowia

WZW

wirusowe zapalenie wątroby

XCL

chemokina C

XCR

receptor dla chemokiny C

XM

crossmatch

próba krzyżowa

XR

dziedziczenie sprzężone z płcią

ZAP70

zeta-chain-associated protein kinase 70

kinaza białkowa związana z łańcuchem zeta (cząsteczki CD3), uczestnicząca w przekazywaniu sygnału z TCR

ZIKV

wirus Zika

ZZSK

zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

1 Wstęp do immunologii Dominika Nowis, Jakub Gołąb

Wykaz najczęściej stosowanych skrótów

ADCC

cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał

MR1

MHC class I related molecule 1

BCR

receptor limfocytów B

NET

zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofilowe

CD

cluster of differentiation

NK

natural killer cells

CTLA4

cytotoxic T cell antigen 4

NKT

natural killer T cells

DAMP

molekularne wzorce związane z uszkodzeniem

PAMP

molekularne wzorce patogenów

Fab

fragment (przeciwciała) wiążący antygen

PD1

programmed death receptor 1

FcR

receptor dla fragmentu stałego przeciwciał

PRR

receptory rozpoznające wzorce

GEM

germline-encoded mycolyl-reactive T cells

Tc

limfocyty T cytotoksyczne

HLA

human leukocyte antigens

TCR

receptor limfocytów T

IFN

interferon

Tfh

grudkowe limfocyty T pomocnicze

Ig

immunoglobulina

TGF

transformujący czynnik wzrostu

IL

interleukina

Th

limfocyty T pomocnicze

ILC

nieswoiste komórki limfoidalne

TLR

receptor typu Toll

MAIT

niezmienne limfocyty T związane z błoną śluzową

TNF-α

czynnik martwicy nowotworu α

MHC

główny układ zgodności tkankowej

Treg

limfocyty T regulatorowe

MIC

MHC class I chain-related protein

Najważniejszą rolą układu odpornościowego człowieka jest ochrona organizmu przed patogenami, czyli mikroorganizmami chorobotwórczymi, takimi jak wirusy, bakterie, grzyby, pierwotniaki i pasożyty, bądź wytwarzanymi przez drobnoustroje toksynami. Tej roli podporządkowane są wszystkie działania i procesy, w których ten układ uczestniczy. Mimo codziennego kontaktu z miliardami drobnoustrojów (choć nie wszystkie są patogenami człowieka) chorujemy średnio zaledwie kilka razy w ciągu roku, co jest najlepszym przykładem na to, jak znakomicie układ odpornościowy wywiązuje się ze swoich zadań. Przeciwciała, które wiążą i neutralizują toksyny bakterii (np. toksyna botulinowa lub tężca), mogą ochronić organizm przed dawkami toksyn nawet tysiące razy przekraczającymi dawkę letalną. Spośród ponad miliona zidentyfikowanych gatunków mikroorganizmów zamieszkujących Ziemię nie więcej niż 0,2% jest patogennych dla człowieka i może wywoływać choroby. Organizm ludzki jest skolonizowany przez ogromną liczbę mikroorganizmów, przede wszystkim bakterii, zasiedlających głównie przewód pokarmowy, układ moczowo-płciowy i skórę. Szacuje się, że w samych jelitach znajduje się ok. 10 bilionów (1×10^13) bakterii należących do ponad tysiąca gatunków. Mikroflora bakteryjna kolonizująca organizm człowieka jest co najmniej równa liczebnie wszystkim komórkom organizmu i odgrywa ważną rolę w jego prawidłowym funkcjonowaniu (ryc. 1.1). W związku z tym jednym z ważnych zadań układu odpornościowego jest reagowanie jedynie przeciw patogenom i nierozwijanie odpowiedzi przeciw niegroźnym bądź pożytecznym mikroorganizmom.

Ryc. 1.1. Rola mikroflory człowieka w utrzymaniu homeostazy w obrębie układu pokarmowego

Układ odpornościowy obejmuje: centralne narządy limfatyczne (szpik i grasica), w których dojrzewają limfocyty, obwodowe narządy limfatyczne (śledziona, grudki limfatyczne samotne i skupione, węzły limfatyczne, migdałki, wyrostek robaczkowy), w których rozwija się odpowiedź immunologiczna, naczynia limfatyczne oraz liczne komórki (z przewagą leukocytów) i wytwarzane przez nie cząsteczki (ryc. 1.2, ryc. 1.3). Jest jedynym układem w organizmie człowieka, którego komórki są rozproszone w wielu narządach i pozostają w nieustannym ruchu. Ta wyjątkowa cecha stanowi jednocześnie pewną trudność w dokładnym poznaniu zasad funkcjonowania układu odpornościowego.

Ryc. 1.2. Składowe układu odpornościowego i zakres drenażu limfy przez przewód limfatyczny prawy (obszar zielony) oraz przewód piersiowy (obszar żółty)

Ryc. 1.3. Komórki układu odpornościowego; CLP – wspólna komórka progenitorowa limfopoezy; CMP – komórka progenitorowa mielopoezy; GMP – komórka progenitorowa granulocytów i monocytów; HSC – krwiotwórcza komórka macierzysta

Odpowiedź immunologiczna obejmuje mechanizmy nieswoiste (niespecyficzne, w angielskich podręcznikach określane jako innate, a w niemieckich jako angeborene) oraz swoiste, czyli specyficzne (zwane również adaptatywnymi od adaptive) (ryc. 1.4), które ściśle ze sobą współpracują. Komórki uczestniczące w odporności swoistej (limfocyty T i B) wyróżniają się tym, że mają w błonach komórkowych charakterystyczne receptory – receptory limfocytów T (T cell receptors, TCR) oraz receptory limfocytów B (B cell receptors, BCR), zwane też immunoglobulinami powierzchniowymi, służące do specyficznego rozpoznawania określonych cząsteczek zwanych antygenami. Rozpoznanie przez te komórki antygenu (choć jest to obwarowane dostarczeniem limfocytom dodatkowych sygnałów, opisanych w dalszej części podręcznika) prowadzi do rozwoju odpowiedzi immunologicznej. Pozostałe komórki uczestniczące w reakcjach odpornościowych należą do odporności nieswoistej. Są one również wyposażone w receptory, zwane receptorami rozpoznającymi wzorce (pattern recognition receptors, PRR), które umożliwiają selektywne rozpoznanie pewnych cząsteczek charakterystycznych dla dużych grup mikroorganizmów lub uszkodzonych komórek (patrz niżej), jednak nie robią tego w sposób swoisty.

Ryc. 1.4. Rodzaje odporności i uczestniczące w nich komórki; TCR – receptor limfocytów T, BCR – receptor limfocytów B

Badania dotyczące układu odpornościowego mają ogromny wpływ na rozwój medycyny. Świadczą o tym liczne Nagrody Nobla przyznane wybitnym badaczom za odkrycia dotyczące zagadnień związanych z tym układem (tabela 1.1).

Tabela 1.1. Laureatki i laureaci Nagrody Nobla z fizjologii lub medycyny za odkrycia dotyczące zagadnień związanych z układem odpornościowym

Rok przyznania

Laureat (laureaci)

Nagrodzone osiągnięcie

1901

Emil von Behring

„za prace nad leczeniem surowicą” – wykorzystanie zawierającej przeciwciała surowicy do leczenia błonicy

1908

Ilia Miecznikow

Paul Ehrlich

„za odkrycia związane z odpornością” – odkrycie fagocytozy (I. Miecznikow); opracowanie teorii, że komórki są wyposażone w receptory wiążące szkodliwe substancje, dziś znane jako przeciwciała (P. Ehrlich)

1913

Charles Robert Richet

„w uznaniu za prace dotyczące anafilaksji”

1919

Jules Bordet

„za odkrycia związane z odpornością” – odkrycie układu dopełniacza i klasycznej drogi jego aktywacji

1930

Karl Landsteiner

„za odkrycie ludzkich grup krwi”

1960

Sir Frank MacFarlane Burnet

Peter Brian Medawar

„za odkrycia dotyczące nabytej tolerancji immunologicznej” – opracowanie teorii mówiącej o tym, że mechanizmy immunologiczne umożliwiające odróżnienie „swojego” od „obcego” nie są wyłącznie dziedziczne (F. MacFarlane Burnet); skuteczne przeszczepianie tkanek między różnymi mysimi płodami (P.B. Medawar)

1972

Gerald M. Edelman

Rodney R. Porter

„za odkrycia dotyczące struktury chemicznej przeciwciał”

1977

Rosalyn Yalow

„za opracowanie testów radioimmunoenzymatycznych do oznaczania stężenia hormonów peptydowych”

1980

Baruj Benacerraf

Jean Dausset

George D. Snell

„za odkrycia dotyczące zakodowanych w genomie struktur znajdujących się na powierzchni komórek, uczestniczących w regulacji odpowiedzi immunologicznej” – wykazanie, że odpowiedź immunologiczna rozwijająca się u świnki morskiej zależy od funkcji konkretnych genów (B. Benacerraf); wykazanie, że geny uczestniczące w odrzucaniu obcych komórek występują w podobnych rejonach genomu u ludzi i myszy (J. Dausset, G.D. Snell)

1984

Nils K. Jerne

„za opracowanie teorii dotyczących rozwoju swoistości działania układu odpornościowego” – przewidzenie, że różnorodność przeciwciał rozwija się już w życiu płodowym oraz opisanie zasad selekcji limfocytów w grasicy odejmujących rozpoznanie autoantygenów

Georges J. F. Köhler

César Milstein

„za opracowanie metody wytwarzania przeciwciał monoklonalnych”

1987

Susumu Tonegawa

„za odkrycie genetycznych mechanizmów powstawania różnorodnych przeciwciał”

1988

Gertrude Elion

George Hitchings

„za opisanie ważnych zasad działania leków” – w tym za wynalezienie azatiopryny, leku o działaniu immunosupresyjnym

1990

Joseph E. Murray

E. Donnall Thomas

„za odkrycia dotyczącego przeszczepiania narządów i komórek w leczeniu chorób człowieka” – pierwszy udany przeszczep nerki w układzie izogenicznym (J.E. Murray); opracowanie metody przeszczepiania macierzystych komórek krwiotwórczych (E.D. Thomas)

1996

Peter C. Doherty

Rolf M. Zinkernagel

„za odkrycia dotyczące specyficzności działania odporności komórkowej” – odkrycie, że limfocyty T swoimi receptorami TCR rozpoznają zarówno fragmenty białek wirusowych, jak i własne cząsteczki MHC

2011

Jules A. Hoffmann

Bruce A. Beutler

„za odkrycia dotyczące aktywacji odporności nieswoistej” – opisanie roli genu Toll w powstawaniu receptorów ważnych dla działania układu odpornościowego Drosophila melanogaster (J.A. Hoffmann); identyfikacja genu kodującego receptor dla bakteryjnego lipopolisacharydu (B.A. Beutler)

Ralph M. Steinman

„za odkrycie komórek dendrytycznych i opisanie ich roli w rozwoju odporności swoistej”

2018

James P. Allison

Tasuku Honjo

„za odkrycie nowej metody terapii nowotworów, polegającej na hamowaniu negatywnej regulacji układu odpornościowego” – odkrycie i opisanie funkcji inhibitorów punktu kontrolnego: CTLA4 (J.P. Allison) oraz PD1 (T. Honjo)

Tabela 1.2. Przykładowe elementy obrony i odporności nieswoistej

Element obrony

Przykłady i rola

Bariery biologiczne

skóra pokryta rogowaciejącym nabłonkiem (naskórkiem) stanowiącym barierę mechaniczną dla patogenów, błony śluzowe pokryte szczelnym nabłonkiem

Niskie pH soku żołądkowego, skóry i wydzieliny pochwy

działanie bakteriostatyczne, w przypadku kwasu żołądkowego – również bakteriobójcze

Urzęsiony nabłonek dróg oddechowych

usuwanie zanieczyszczeń i patogenów

Złuszczanie naskórka i nabłonka jelitowego

utrudnianie kolonizacji przez patogeny

Kaszel, kichanie, wymioty

utrudnianie kolonizacji układu oddechowego i pokarmowego przez patogeny, usuwanie patogenów z organizmu

Laktoferyna, transferyna

białka wiążące jony żelaza niezbędne do proliferacji bakterii

Lizozym

rozkład ściany komórkowej bakterii

Defensyny

kationowe antybiotyki peptydowe o działaniu bakteriobójczym, przeciwgrzybiczym, przeciwpasożytniczym i chemotaktycznym

Białka ostrej fazy (białko C-reaktywne CRP, α1-antytrypsyna, α1-antychymotrypsyna, ceruloplamina itp.)

białka wydzielane przez wątrobę pod wpływem IL-6, uczestniczące między innymi w opsonizacji (opłaszczaniu patogenów), aktywacji układu dopełniacza, hamujące działanie enzymów proteolitycznych, wiążące jony miedzi

Cytokiny (interferony, interleukiny, chemokiny, nadrodzina czynnika martwicy nowotworów)

hamowanie cyklu życiowego wirusów, pobudzanie zapalenia

Układ dopełniacza

niszczenie patogenów i zakażonych komórek, opsonizacja patogenów, chemotaksja, degranulacja komórek tucznych, usuwanie kompleksów immunologicznych, indukcja zapalenia

Komórki żerne (fagocyty)

pochłanianie i wewnątrzkomórkowa neutralizacja patogenów

Komórki NK

zabijanie komórek nowotworowych i zakażonych wirusami

Komórki tuczne (mastocyty)

indukcja i nasilenie zapalenia

1.1. Odporność nieswoista

Do odporności nieswoistej zaliczamy mechaniczne bariery oraz fizyczne i chemiczne mechanizmy chroniące organizm przed wniknięciem patogenów (tabela 1.2). Aktywacja odpowiedzi nieswoistej prowadzi do rozwoju zapalenia. Wtedy różnego rodzaju związki chemiczne, zwane mediatorami zapalenia, wydzielane przez komórki uczestniczące w tej reakcji, wpływają na naczynia krwionośne, rozszerzając je i zwiększając ich przepuszczalność, co poprawia ukrwienie tkanek i usprawnia napływ komórek układu odpornościowego i cząsteczek o działaniu obronnym. Konsekwencją tych zmian jest zwiększone ucieplenie (łac. calor) tkanek, w których toczy się zapalenie, ich przekrwienie powodujące zaczerwienienie (łac. rubor), obrzęk (łac. tumor) oraz ból (łac. dolor) wynikający z aktywacji zakończeń nerwów czuciowych. Dodatkowo często tkanki objęte zapaleniem nie pełnią swoich podstawowych funkcji (łac. functio laesa).

Komórki uczestniczące w odporności nieswoistej są wyposażone w receptory rozpoznające wzorce (PRR), które umożliwiają im wykrycie obecności patogenów lub uszkodzenia tkanek. PRR mogą być zlokalizowane w błonie komórkowej, w błonie endosomów, mitochondriów oraz w cytoplazmie komórek, dzięki czemu ulegają aktywacji podczas zakażenia zarówno patogenami zewnątrzkomórkowymi, jak i wewnątrzkomórkowymi. Receptory te rozpoznają tak zwane cząsteczki PAMP (pathogen-associated molecular patterns) oraz cząsteczki DAMP (damage-associated molecular patterns). Do cząsteczek PAMP należą struktury charakterystyczne dla mikroorganizmów, niewystępujące w komórkach ssaków. Są one wiernie zachowane i niezmienne ewolucyjnie, a ich wytwarzanie przez mikroorganizmy jest niezbędne do przebiegu kluczowych procesów życiowych. Z kolei cząsteczki DAMP są uwalniane przez komórki organizmu, które zostały uszkodzone lub w których rozwijają się różnego rodzaju zaburzenia typowe dla infekcji (np. uszkodzenia DNA lub stres oksydacyjny). Jedną z ważnych grup receptorów PRR występujących u człowieka są receptory typu Toll (Toll-like receptors, TLR). Pobudzenie tych receptorów prowadzi do aktywacji określonych szlaków przekazywania sygnałów oraz czynników transkrypcyjnych, czego rezultatem jest między innymi wydzielanie przez komórki cytokin, takich jak interleukina 1 (IL-1), czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) oraz interferony typu I i III. Cytokiny uczestniczą w rozwoju zapalenia, aktywują wiele komórek układu odpornościowego, a także mają bezpośrednie działanie przeciwwirusowe (interferony).

Już komórki nabłonkowe znajdujące się we wrotach zakażenia (wyścielające jamę nosową, ustną, gardło czy oskrzela) mogą, pod wpływem kontaktu z patogenami i pobudzenia znajdujących się na powierzchni tych komórek receptorów PRR, wydzielać związki o działaniu przeciwbakteryjnym (np. defensyny). Defensyny są kationowymi antybiotykami peptydowymi o działaniu bakteriobójczym, przeciwgrzybiczym i przeciwpasożytniczym, które wykazują także właściwości chemotaktyczne i mogą przyciągać do miejsca wnikania patogenów komórki układu odpornościowego. Ważną rolę w rozwoju zapalenia odgrywają komórki tuczne (mastocyty). Lokalizują się blisko naczyń krwionośnych i zakończeń nerwów, dzięki czemu uwalniane przez nie związki (w tym histamina) mogą być szybko transportowane z krwią lub podrażniać zakończenia nerwów, alarmując o infekcji toczącej się w danej lokalizacji. Komórki tuczne mają w błonie komórkowej dużo receptorów TLR, dzięki czemu mogą ulegać degranulacji między innymi bezpośrednio pod wpływem patogenów. Substancje wydzielane przez komórki tuczne rozszerzają naczynia krwionośne, zwiększają przepuszczalność naczyń, a także działają chemotaktycznie, przyciągając inne komórki układu odpornościowego.

1.1.1. Fagocytoza. Funkcje granulocytów i makrofagów

Jednymi z pierwszych komórek docierających do miejsc inwazji drobnoustrojów są komórki żerne. Zaliczamy do nich granulocyty obojętnochłonne (neutrofile) oraz makrofagi. Makrofagi rezydujące w tkankach pełnią dwie zasadnicze funkcje: utrzymują homeostazę narządu, w którym się znajdują, oraz uczestniczą w obronie przed drobnoustrojami.

Zjawisko pochłaniania mikroorganizmów, komórek lub ich fragmentów, prowadzące do ich lizosomalnej degradacji, nazywane jest fagocytozą, a komórki żerne określane są fagocytami. Fagocytoza staje się bardziej wydajna, jeśli patogen zostanie opłaszczony białkami, które są wytwarzane przez różne komórki człowieka. Zjawisko to jest nazywane opsonizacją, a uczestniczące w nim białka – opsoninami. Do opsonin należą między innymi przeciwciała, niektóre składniki układu dopełniacza, białka ostrej fazy (np. białko C-reaktywne, CRP) czy niektóre lektyny. Opsonizacja, w której uczestniczą przeciwciała, uruchamia proces zwany immunofagocytozą. Komórki żerne rozpoznają opsonizowane patogeny za pomocą odpowiednich receptorów, a takie rozpoznanie prowadzi nie tylko do wydajniejszego pochłaniania patogenów, lecz także aktywuje komórki żerne i nasila w nich mechanizmy wewnątrzkomórkowego zabijania sfagocytowanych mikroorganizmów.

Podlegający fagocytozie materiał jest zamykany w otoczonym błoną lipidową pęcherzyku zwanym fagosomem. W wyniku połączenia fagosomu z lizosomem powstaje fagolizosom, w którym w środowisku obniżonego pH, dzięki enzymom (proteazom czy glikozydazom) dostarczonym przez lizosom dochodzi do degradacji makromolekuł budujących pochłonięte patogeny. We wnętrzu komórek żernych z fagolizosomami łączą się również specjalne ziarna zawierające związki toksyczne dla mikroorganizmów. W błonę fagolizosomu (głównie neutrofilów) wbudowywany jest także enzymatyczny kompleks oksydazy NADPH. Rolą tego kompleksu jest wytwarzanie reaktywnych form tlenu, wysoce toksycznych dla drobnoustrojów.

W pewnych sytuacjach neutrofile mogą uwolnić DNA ze swojego jądra komórkowego do otoczenia, tworząc tak zwane zewnątrzkomórkowe pułapki neutrofilowe (neutrophil extracellular traps, NETs). Genomowy DNA tworzy lepką sieć, która unieruchamia patogeny i ułatwia ich fagocytozę przez znajdujące się w okolicy komórki żerne. Ponadto mikroorganizmy zbyt duże dla fagocytów są zabijane przez zawartość toksycznych ziaren uwalnianych do otoczenia razem z DNA. Podobnymi mechanizmami posługują się niekiedy również makrofagi i eozynofile. Eozynofile (granulocyty kwasochłonne) mogą także wyrzucać ze swojego wnętrza mitochondria, które są źródłem nie tylko lepkiego, kolistego mitochondrialnego DNA (mtDNA), lecz także reaktywnych form tlenu.

O ile neutrofile oraz monocyty i makrofagi uczestniczą głównie w zwalczaniu zakażeń bakteriami zewnątrzkomórkowymi, o tyle eozynofile są niezbędne do eliminacji pasożytów, w tym robaków jelitowych. Stąd najważniejszym ich mechanizmem efektorowym jest uwalnianie ziaren zawierających jedne z najsilniejszych toksyn znanych w przyrodzie (głównego białka zasadowego, białka kationowego eozynofilów czy eozynofilowej neurotoksyny) uszkadzających i zabijających pasożyty. Odpowiedzią organizmu na obecność w nim pasożytów jest zwiększenie liczby eozynofilów we krwi i/lub tkankach, zwane eozynofilią.

1.1.2. Układ dopełniacza

Układ dopełniacza to ważny element odporności nieswoistej. Tworzy go kilkadziesiąt białek znajdujących się w osoczu oraz w błonie komórkowej. Znane są trzy drogi jego aktywacji:

- klasyczna (indukowana przez połączenie przeciwciał klasy IgG lub IgM z antygenem),

- lektynowa (indukowana przez połączenie lektyn z cukrami znajdującymi się na powierzchni patogenów),

- alternatywna, która ulega w osoczu powolnej spontanicznej aktywacji, wygaszanej na powierzchni komórek przez odpowiednie błonowe inhibitory [na przykład CD46, CD55 (czynnik przyspieszający rozkład) czy CD59 (protektynę)].

Charakterystyczna dla układu dopełniacza jest kaskadowa aktywacja jego czynników: jeden czynnik nabiera właściwości proteolitycznych i aktywuje kolejny (ryc. 1.5). Końcowym etapem wszystkich trzech dróg aktywacji dopełniacza jest wytworzenie kompleksu atakującego błonę (membrane attack complex, MAC), składającego się z czynników C5b-9, wbudowującego się w błonę komórkową i umożliwiającego swobodny przepływ płynów i jonów między wnętrzem komórki a jej otoczeniem, co prowadzi do natychmiastowej śmierci tej komórki. Kompleks atakujący błonę skutecznie niszczy bakterie gram-ujemne, jest jednak znacznie mniej skuteczny wobec bakterii gram-dodatnich różniących się od bakterii gram-ujemnych znacznie grubszą ścianą komórkową.

Ryc. 1.5. Zestawienie 3 dróg aktywacji układu dopełniacza; C – czynnik należący do układu dopełniacza, MAC – kompleks atakujący błonę, MASP – proteaza serynowa związana z MBL, MBL – lektyna wiążąca mannozę

W przebiegu aktywacji układu dopełniacza powstaje wiele jego aktywnych fragmentów, które odgrywają ważną rolę w rozwoju zapalenia. Czynniki te pełnią funkcję opsonin i tym samym uławiają fagocytozę, uczestniczą w usuwaniu kompleksów immunologicznych, indukują degranulację komórek tucznych, działają chemotaktycznie na inne komórki układu odpornościowego, regulują przebieg procesów krzepnięcia i fibrynolizy czy zwiększają przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych i powodują skurcz mięśni gładkich.

1.1.3. Komórki NK i nieswoiste komórki limfoidalne

Komórki NK (natural killers), a także nieswoiste komórki limfoidalne (innate lymphoid cells, ILC) mają wszystkie cechy morfologiczne limfocytów, jednak są pozbawione receptorów dla antygenów.

Komórki NK mają na powierzchni wiele różnych receptorów służących do rozpoznawania komórek docelowych. Dysponują między innymi receptorami KIR (killer/immunoglobulin receptors) dla cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I. Niektóre z receptorów KIR po związaniu z cząsteczkami MHC przekazują komórkom NK sygnały hamujące ich aktywację. Mechanizm ten odgrywa ważną rolę w niszczeniu komórek, które tracą ekspresję cząsteczek MHC klasy I, co jest częstym mechanizmem wykorzystywanym przez wirusy do unikania odpowiedzi ze strony limfocytów T. Również w komórkach nowotworowych często dochodzi do utraty zdolności wytwarzania cząsteczek MHC klasy I. W obu tych sytuacjach komórki NK doskonale uzupełniają brak prezentacji antygenów, indukując apoptozę komórek pozbawionych cząsteczek MHC klasy I. Ponadto dzięki ekspresji cząsteczki CD16 (receptora typu IIIA dla fragmentu stałego przeciwciał klasy IgG) komórki NK mogą zabijać komórki, przeciwko którym wytwarzane są przeciwciała, w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Komórki NK, podobnie jak limfocyty T cytotoksyczne (patrz niżej), indukują apoptozę rozpoznanych komórek.

Wśród komórek ILC wyodrębniane są dodatkowe populacje: ILC1, ILC2 oraz ILC3. Subpopulacje komórek ILC zostały wyszczególnione na podstawie wydzielanych przez nie cytokin i odgrywają ważną rolę w odporności przeciwzakaźnej (tabela 1.3).

Tabela 1.3. Nieswoiste komórki limfoidalne (ILC)

Komórki

Wydzielane cytokiny

Udział w odporności

ILC1

IFN-γ, TNF-α

przeciwwirusowej

ILC2

IL-4, IL-5, IL-9, IL-13

przeciwpasożytniczej

ILC3

IL-17, IL-22, GM-CSF

przeciw bakteriom zewnątrzkomórkowym i grzybom

1.2. Odporność swoista

Podstawą tej odpowiedzi jest swoiste, czyli specyficzne, rozpoznawanie antygenów przez receptory limfocytów T i B. Odpowiedź swoista w pełni rozwija się dopiero po kontakcie z drobnoustrojami. Chociaż komórki rozpoznające konkretne antygeny są wcześniej obecne w organizmie, to jest ich bardzo niewiele i mają fenotyp komórek spoczynkowych (nieaktywowanych). Na odporność swoistą składają się dwa główne, współpracujące ze sobą typy odpowiedzi immunologicznej: odpowiedź humoralna i odpowiedź komórkowa. W odpowiedzi humoralnej zasadniczą rolę odgrywają przeciwciała (immunoglobuliny) uwalniane przez zróżnicowane limfocyty B. W odpowiedzi komórkowej najważniejszą rolę odgrywają limfocyty T, które przez swoje receptory powierzchniowe (TCR) rozpoznają antygeny prezentowane na powierzchni innych komórek. Oba typy odpowiedzi ściśle ze sobą współpracują, np. bez skutecznej pomocy ze strony limfocytów T nie mogłoby dojść do aktywacji limfocytów B i wytwarzania przeciwciał. Podstawowe cechy odporności swoistej przedstawiono w tabeli 1.4. O tym, jak ważna dla przeżycia jest odporność swoista, świadczy fakt, że dzieci z ciężkim złożonym niedoborem odporności, które nie mają limfocytów T i B, umierają w ciągu pierwszych kilku tygodni z powodu piorunujących infekcji bakteryjnych.

Tabela 1.4. Cechy swoistej odpowiedzi immunologicznej

Cecha

Komentarz

Specyficzność

limfocyty T wykazujące ekspresję receptorów limfocytów T (TCR) rozpoznają kompleksy MHC prezentujące peptydy pochodzące z praktycznie wszystkich białek komórki

Wszechstronność

podczas dojrzewania limfocytów T może zostać wytworzonych 1×10^15 różnych receptorów TCR, które rozpoznają peptydy pochodzące z białek wytwarzanych przez komórki

Plejotropia

różne klony limfocytów T mogą w tym samym czasie rozpoznawać dziesiątki lub setki antygenów

Uniwersalność

układ odpornościowy atakuje zakażone komórki i eliminuje patogeny w każdym zakątku ciała

Pamięć

skuteczna odpowiedź immunologiczna utrzymuje się latami i w przypadku ponownego zakażenia tym samym patogenem działa szybciej i jest bardziej efektywna

Należy podkreślić, że jedną z najważniejszych cech odporności swoistej jest nie tylko umiejętność rozpoznania i eliminowania drobnoustrojów patogennych, lecz także zdolność do utrzymania bardzo skutecznych mechanizmów zapewniających tolerancję względem przeważającej liczby własnych antygenów (tzw. autoantygenów) oraz antygenów zewnątrzpochodnych (pochodzących z drobnoustrojów komensalnych, pokarmu czy mikro- i makrocząsteczek wnikających do organizmu przez drogi oddechowe, skórę, błony śluzowe układu moczowo-płciowego), które nie stanowią zagrożenia dla naszego organizmu.

1.2.1. Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna

Odpowiedź immunologiczna, która rozwija się w następstwie pierwszego kontaktu z określonym mikroorganizmem (lub antygenem), określana jest jako pierwotna. Odpowiedź ta rozwija się powoli (od kilku do kilkunastu dni) i wynika z aktywacji dziewiczych limfocytów. Aktywacji ulegają tylko te limfocyty w organizmie, które specyficznie rozpoznały antygen. Dochodzi do tego w obwodowych narządach limfatycznych (węzły limfatyczne, śledziona, migdałki). W wyniku aktywacji limfocyty ulegają ekspansji klonalnej (jedynie pojedyncze klony komórek – te które rozpoznały antygen – intensywnie proliferują, prowadząc do zwiększenia liczby limfocytów specyficznie rozpoznających antygen) i różnicują się w komórki efektorowe. Dzięki temu z pojedynczych limfocytów powstają miliony komórek efektorowych. Większość limfocytów uczestniczących w tej odpowiedzi umiera po wyeliminowaniu patogenów, a nieliczne limfocyty pamięci (choć o rzędy wielkości liczniejsze niż limfocyty dziewicze) mogą przetrwać w organizmie nawet kilkadziesiąt lat. Ponowny kontakt z tym samym mikroorganizmem doprowadza do aktywacji limfocytów pamięci i rozwoju odpowiedzi wtórnej (anamnestycznej), która wykształca się znacznie szybciej i osiąga większe nasilenie niż odpowiedź pierwotna (ryc. 1.6). Pamięć immunologiczna, będąca fundamentalną cechą swoistej odpowiedzi immunologicznej, stała się podstawą do opracowania skutecznych szczepionek przeciwzakaźnych.

Ryc. 1.6. Pierwotna i wtórna odpowiedź immunologiczna; Ag – podanie antygenu

1.2.2. Odpowiedź humoralna

Zasadniczą rolę w tej odpowiedzi odgrywają przeciwciała wytwarzane przez aktywowane i terminalnie zróżnicowane limfocyty B określane jako komórki plazmatyczne. Początkowo przeciwciała występują w formie receptorów błonowych limfocytów B (immunoglobuliny powierzchniowe lub receptory limfocytów B, BCR). W trakcie odpowiedzi immunologicznej dochodzi do selektywnej aktywacji tylko tych limfocytów B, które rozpoznały antygen przez swoje immunoglobuliny powierzchniowe. Komórki te ulegają aktywacji, rozpoczynają podziały komórkowe (ekspansja klonalna), w ich genach immunoglobulinowych dochodzi do powstawania mutacji punktowych zmieniających powinowactwo do antygenów (dojrzewanie powinowactwa), a wyselekcjonowane komórki przekształcają się w długo żyjące limfocyty B pamięci lub w komórki plazmatyczne wydzielające przeciwciała.

Tabela 1.5. Podstawowa charakterystyka klas przeciwciał

Klasa przeciwciał

Podklasy

Przenikanie przez łożysko

Forma oligomerów

Aktywacja układu dopełniacza

Najważniejsze funkcje danej klasy

IgA

IgA1

IgA2

–

tak

(dimery, tetramery)

–

obecna w osoczu i wydzielinach (takich jak ślina, śluz, łzy, mleko, sok jelitowy)

IgD

–

–

nie

–

obecna w osoczu i na powierzchni dziewiczych limfocytów B

IgE

–

–

nie

–

degranulacja komórek tucznych, ADCC eozynofilów, odporność przeciwpasożytnicza, mediowanie reakcji alergicznych

IgG

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

+

nie

+

główna efektorowa klasa przeciwciał, najliczniejsza w osoczu, uczestniczy w ADCC i immunofagocytozie

IgM

–

–

tak (pentamery i heksamery)

+

pierwsza klasa wytwarzana w rozwoju osobniczym i podczas odpowiedzi immunologicznej, mało swoista względem antygenu, obecna w osoczu i na powierzchni dziewiczych limfocytów B

1.2.2.1. Przeciwciała

Najważniejszymi cząsteczkami uczestniczącymi w odpowiedzi humoralnej są przeciwciała (ryc. 1.7). Zbudowane są one z czterech łańcuchów białkowych. W pojedynczej cząsteczce przeciwciała znajdują się dwa identyczne łańcuchy ciężkie oraz dwa identyczne łańcuchy lekkie. Łańcuchy ciężkie są połączone między sobą mostkami dwusiarczkowymi. Podobnie połączony jest każdy łańcuch lekki z jednym łańcuchem ciężkim. W obrębie każdego łańcucha znajdują się regiony stałe (C) oraz zmienne (V). Część regionu C łańcuchów ciężkich (określana jako fragment Fc) determinuje klasę przeciwciała i odpowiedzialna jest za aktywację układu dopełniacza oraz wiązanie z receptorami dla fragmentów Fc przeciwciał (FcR). Regiony zmienne jednego łańcucha ciężkiego i  jednego łańcucha lekkiego wspólnie tworzą fragment wiążący antygen (Fab). Każde przeciwciało ma dwa identyczne fragmenty Fab. Wyodrębniono pięć klas przeciwciał (IgM, IgD, IgG, IgA, IgE), a niektóre z nich występują dodatkowo w podklasach (tabela 1.5). Przeciwciała IgM oraz IgA mogą występować w formach polimerycznych, połączonych ze sobą łańcuchem łączącym (J). IgM najczęściej tworzą pentamery, natomiast IgA – dimery lub tetrametry. Takie polimeryczne przeciwciała są wielowartościowe, co znaczy, że mają wiele fragmentów Fab służących do wiązania antygenów, np. pentamer IgM jest 10-wartościowy. Drobne różnice w budowie fragmentów Fc przeciwciał poszczególnych klas umożliwiają aktywowanie odmiennych mechanizmów efektorowych lub funkcjonowanie w określonych, niekiedy skrajnie różniących się mikrośrodowiskach organizmu (wydzieliny, krew, płyny tkankowe). Przeciwciała nie niszczą drobnoustrojów bezpośrednio, ale aktywują dodatkowe mechanizmy efektorowe. Mogą zlepiać (aglutynować) patogeny, wiązać i neutralizować ich toksyny, ale znacznie efektywniej eliminują mikroorganizmy bądź zakażone nimi komórki, aktywując kaskadę układu dopełniacza, ułatwiając fagocytozę (immunofagocytoza) lub cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) (ryc. 1.8).

Ryc. 1.7. Budowa przeciwciała; N – koniec aminowy łańcucha polipeptydowego, C – koniec karboksylowy łańcucha polipeptydowego, wyjaśnienie pozostałych skrótów w tekście

Ryc. 1.8. Mechanizmy efektorowe indukowane po przyłączeniu się przeciwciała do antygenu na przykładzie komórki zakażonej wirusem; ADCC – cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał, CDC – cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza, MAC – kompleks atakujący błonę

1.2.2.2. Receptory dla fragmentów Fc przeciwciał

Są to receptory, które znajdują się głównie na powierzchni komórek uczestniczących w odpowiedzi nieswoistej, choć mogą występować również na limfocytach i innych komórkach. Jak sama nazwa wskazuje, receptory te wiążą fragmenty Fc immunoglobulin. Zazwyczaj wiążą przeciwciała określonej klasy, np. FcγR wiążą IgG, a FcεR wiążą IgE. Receptory te występują w wielu podtypach, np. FcγRI, FcγRII, FcγRIII. Ich funkcją jest nie tylko indukowanie fagocytozy, lecz także aktywacja komórki i umożliwienie wystąpienia cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) lub uwalnianie mediatorów. FcεRI wiąże wolne IgE na powierzchni komórek tucznych, a po związaniu przez te przeciwciała antygenu doprowadza do degranulacji tych komórek i natychmiastowego uwolnienia między innymi histaminy. Niektóre receptory mogą hamować aktywność komórek po związaniu przeciwciała, np. FcγRIIB hamuje uwalnianie przeciwciał przez limfocyty B.

1.2.3. Odpowiedź komórkowa

Limfocyty T rozpoznają antygeny za pomocą receptorów TCR (ryc. 1.9), które w odróżnieniu od przeciwciał nie wiążą wolnych antygenów. Na ogół tymi antygenami są peptydy, prezentowane na powierzchni innych komórek przez cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex, MHC). W zależności od budowy receptorów TCR bądź ekspresji określonych cząsteczek powierzchniowych wyodrębniono liczne populacje i subpopulacje limfocytów T (ryc. 1.10). Różnią się one także rodzajem rozpoznawanych antygenów i prezentujących je cząsteczek. Najliczniejsze są limfocyty mające TCR zbudowany z łańcuchów α i β (limfocyty Tαβ), mniej liczne są limfocyty Tγδ (jest ich około 10% we krwi, ale w błonach śluzowych mogą stanowić niemal połowę wszystkich limfocytów). Limfocyty T dzielimy na konwencjonalne i niekonwencjonalne (tabela 1.6). Do niekonwencjonalnych zaliczane są limfocyty Tγδ oraz należące do limfocytów Tαβ limfocyty MAIT, NKT oraz GEM. Konwencjonalne limfocyty charakteryzują się ogromną różnorodnością receptorów TCR. Do rozpoznania przez nie antygenów niezbędna jest ich prezentacja w połączeniu z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy I lub II. Wśród konwencjonalnych limfocytów Tαβ większość ma na powierzchni cząsteczki CD4, a pozostałe cząsteczki CD8 (symbolem CD i kolejnym numerem oznaczane są cząsteczki na powierzchni komórek, do identyfikacji których opracowano odpowiednie przeciwciała monoklonalne). Limfocyty T CD4+ rozpoznają antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC klasy II i na ogół są limfocytami pomocniczymi (limfocyty Th). Limfocyty T CD8+ rozpoznają antygeny prezentowane przez cząsteczki MHC klasy I i z reguły przejawiają aktywność limfocytów cytotoksycznych (limfocyty Tc). Wśród limfocytów T CD4+ wyróżnia się ponadto dodatkowe subpopulacje, które pełnią odmienne funkcje we wspomaganiu (limfocyty T, Th) lub hamowaniu odpowiedzi immunologicznej. Najważniejsze wśród nich są Th1, Th2, Th17 oraz Treg. Te ostatnie są limfocytami regulatorowymi (dawniej określanymi jako limfocyty supresorowe) i odgrywają bardzo ważną rolę w utrzymaniu tolerancji wobec własnych antygenów i hamowaniu „niepotrzebnej” odpowiedzi immunologicznej. Limfocyty Th poszczególnych subpopulacji wytwarzają odmienne cytokiny i wspomagają rozwój odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym grupom mikroorganizmów. Limfocyty Th1 wytwarzają głównie interleukinę 2 (IL-2) oraz interferon gamma (IFN-γ) i umożliwiają rozwój odpowiedzi przeciwwirusowej, przeciw bakteriom wewnątrzkomórkowym oraz przeciw komórkom nowotworowym. Limfocyty Th2 wytwarzają IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13, uczestnicząc w rozwoju odpowiedzi przeciwpasożytniczej. Limfocyty Th17, wytwarzające głównie IL-17A i IL-17F, regulują rozwój odpowiedzi przeciw bakteriom zewnątrzkomórkowym oraz patogennym grzybom.

Jak sama nazwa wskazuje, cytotoksyczne limfocyty T przejawiają właściwości zabijania komórek docelowych. Oznacza to, że odpowiednio aktywowany limfocyt Tc po rozpoznaniu antygenu prezentowanego na powierzchni komórki doprowadza do jej śmierci. Wśród limfocytów Tc również wyodrębniane są różne subpopulacje, np. limfocyty regulatorowe, niemniej są one słabiej poznane niż subpopulacje limfocytów Th. Główną rolą limfocytów Tc jest rozpoznawanie i eliminowanie z organizmu komórek, które w wyniku infekcji prezentują antygeny patogenów wewnątrzkomórkowych (wirusów lub bakterii) lub komórek nowotworowych. Te ostatnie prezentują własne antygeny, zmienione w wyniku mutacji kodujących je genów. Działanie cytotoksyczne polega w głównej mierze na indukcji apoptozy komórek docelowych i związane jest z uwalnianiem z limfocytów ziaren zawierających perforynę, granzymy lub wynika z interakcji cząsteczek z nadrodziny czynnika martwicy nowotworu (TNF), takich jak FASL (CD95L) czy TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) z odpowiednimi receptorami śmierci.

Tabela 1.6. Populacje limfocytów T oraz rozpoznawane przez nie antygeny i cząsteczki je prezentujące

Antygeny

Cząsteczki prezentujące antygeny

Konwencjonalne limfocyty Tαβ

CD4+

peptydy

MHC klasy II

CD8+

peptydy

MHC klasy I

Limfocyty niekonwencjonalne

Limfocyty Tγδ

fosfoantygeny, białka szoku cieplnego, lipidy, cząsteczki MICA i MICB

CD1

Niekonwencjonalne limfocyty Tαβ

MAIT

pochodne witaminy B_2

MR1

NKT

lipidy

CD1d

GEM

mikolany mikobakterii

CD1b

CD – cluster of differentiation; GEM – germline-encoded mycolyl-reactive; MAIT – mucosal-associated invariant T cells; MHC – major histocompatibility complex; MIC – MHC class I chain-related protein; MR1 – MHC class I related molecule 1; NKT – natural killer T cells

1.2.3.1. Receptory limfocytów T

Najważniejszymi receptorami limfocytów T są oczywiście te służące do specyficznego rozpoznawania antygenów (TCR), choć nie są to jedyne receptory tych komórek. TCR zbudowane są z dwóch łańcuchów należących do nadrodziny cząsteczek immunoglobulinopodobnych (ryc. 1.9, ryc. 3.43, ryc. 8.3). Na dystalnym, względem błony komórkowej, końcu aminowym każdy łańcuch TCR ma domenę zmienną (odpowiadającą funkcjonalnie fragmentom Fab przeciwciał), która wiąże kompleks peptyd–MHC. Pozostałe domeny są stałe i odpowiadają za zakotwiczenie w błonie limfocytu oraz za interakcję z kilkoma dodatkowymi łańcuchami tworzącymi kompleks CD3. Łańcuchy CD3 odpowiedzialne są za przekazanie sygnału aktywującego limfocyt po rozpoznaniu antygenu. Limfocyty T CD4+ i CD8+ mają receptory TCR zbudowane według identycznego schematu. Różnica między tymi komórkami sprowadza się do klasy cząsteczek MHC, które mogą prezentować antygeny tym limfocytom. Cząsteczki CD4 wiążą się z cząsteczkami MHC klasy II, natomiast cząsteczki CD8 wiążą się z cząsteczkami MHC klasy I.

Ryc. 1.9. Rozpoznanie peptydu prezentowanego w cząsteczce MHC klasy I przez receptor limfocytu T (TCR). Rozpoznanie to prowadzi do przekazania – przy udziale cząsteczki CD3 – pierwszego sygnału aktywacji (sygnał 1). Cząsteczki kostymulujące CD28 na limfocycie wiążąc B7.1 (CD80) na komórce dendrytycznej uczestniczą w przekazaniu drugiego sygnału aktywacji (sygnał 2)

1.2.4. Powstawanie limfocytów

Limfocyty T i B powstają ze wspólnych komórek progenitorowych limfopoezy (common lymphoid progenitors, CLP), które z kolei różnicują się z pluripotencjalnych komórek macierzystych krwiotworzenia. W szpiku z CLP powstają limfocyty B, natomiast komórki CLP zasiedlające grasicę dają początek limfocytom T. Stąd też, jak już wcześniej wspomniano, szpik i grasica określane są mianem centralnych (pierwszorzędowych) narządów limfatycznych. Dojrzewanie limfocytów obejmuje procesy związane z wytworzeniem funkcjonalnych receptorów (BCR i TCR) służących do rozpoznawania antygenów i przebiega wieloetapowo. Celem tych procesów jest wytworzenie komórek zdolnych do rozpoznawania jak największej liczby różnorodnych antygenów, ale jednocześnie wyeliminowanie komórek zdolnych do rozpoznawania własnych antygenów (autoreaktywnych). Należy zaznaczyć, że jeden limfocyt ma na powierzchni receptory rozpoznające tylko jeden rodzaj antygenu, choć każdy limfocyt ma wiele kopii tych receptorów (od kilkudziesięciu tysięcy do stu kilkudziesięciu tysięcy).

Ryc. 1.10. Populacje limfocytów T. Dla limfocytów Treg i T pomocniczych podano typowe, wytwarzane przez te komórki cytokiny; GEM – germline-encoded mycolyl-reactive; MAIT – mucosal-associated invariant T cells; NKT – natural killer T cells

Podczas dojrzewania limfocytów B dochodzi do rearanżacji segmentów genów immunoglobulinowych, które utworzą gen kodujący przeciwciało o określonej specyficzności (ryc. 1.11). W każdym dojrzewającym prekursorze limfocytu B rearanżacja segmentów genów jest niezależna i na ogół przypadkowa. Dzięki temu w szpiku powstaje wiele komórek, z których każda ma zdolność do rozpoznawania odmiennego antygenu. Zaledwie 10% dojrzewających limfocytów B opuszcza szpik jako dziewicze limfocyty B. Nie wydzielają jeszcze przeciwciał, ale wytwarzają immunoglobuliny powierzchniowe (BCR) służące im jako receptory rozpoznające antygeny. Komórki te, po etapie ostatecznego dojrzewania w śledzionie, migrują do obwodowych narządów limfatycznych, w których lokalizują się w tzw. grudkach limfatycznych i tam ulegają aktywacji. To właśnie w grudkach komórki te rozpoznają antygeny prezentowane przez wyspecjalizowane grudkowe komórki dendrytyczne. Po rozpoznaniu antygenu limfocyty B rozpoczynają intensywną proliferację, uzależnioną jednak od pomocy ze strony wyspecjalizowanej populacji pomocniczych limfocytów T, określanych jako grudkowe limfocyty T pomocnicze (Tfh). W dzielących się limfocytach B dochodzi do powstawania mutacji somatycznych (najczęściej są to mutacje punktowe), które zmieniają nukleotydy w obrębie segmentów genowych kodujących części zmienne łańcucha ciężkiego oraz lekkiego. W wyniku tych mutacji zmienia się powinowactwo BCR do antygenu. Ponieważ mutacje są przypadkowe, może dojść do wytworzenia takich BCR, które wręcz utracą zdolność do rozpoznawania antygenu. Limfocyty, w których dojdzie do takich zmian, wkrótce ulegają apoptozie. Może też dojść do powstania takich mutacji, które doprowadzą do zwiększenia powinowactwa BCR do antygenu i to nawet o wiele rzędów wielkości (nawet milionkrotnie). Te limfocyty otrzymają w grudce dodatkowe sygnały pobudzające nie tylko ich dalszą proliferację, lecz także przełączenie klasy syntetyzowanych przeciwciał i różnicowanie się w komórki plazmatyczne bądź w limfocyty B pamięci.

Ryc. 1.11. Ekspresja genów immunoglobulinowych. Część zmienna łańcucha lekkiego jest kodowana przez 2 rodzaje segmentów genowych: V (variable) i J (joining), a łańcucha ciężkiego przez 3: V, D (diversity) i J. Dodatkowo części stałe kodowane są przez geny C (inne dla łańcuchów lekkich i łańcuchów ciężkich)

Docierające do grasicy komórki CLP pod wpływem lokalnie wydzielanych cytokin i w wyniku kontaktu z komórkami zrębowymi rozpoczynają różnicowanie się w kierunku limfocytów T. Dojrzewające grasicze limfocyty, określane jako tymocyty, rearanżują segmenty genowe kodujące TCR. Odbywa się to analogicznie jak w wypadku limfocytów B dojrzewających w szpiku. Po wytworzeniu gotowych TCR tymocyty poddawane są edukacji grasiczej, na którą składają się procesy selekcji pozytywnej i negatywnej. Selekcja pozytywna polega na sprawdzeniu, czy nowo wytworzone TCR mogą rozpoznać antygeny prezentowane przez własne cząsteczki MHC znajdujące się na powierzchni korowych komórek nabłonkowych. Jeśli tymocyt nie rozpozna prezentowanego w grasicy antygenu, wówczas ulega apoptozie. Dotyczy to około 70% tymocytów. Selekcja negatywna polega na sprawdzeniu, czy przypadkiem któryś z tymocytów nie rozpoznaje własnego antygenu ze zbyt dużym powinowactwem. Jeśli tak się stanie, wówczas tymocyt również ulega apoptozie. Edukację grasiczą przeżywają zatem takie limfocyty T, które potrafią rozpoznać antygeny prezentowane przez własne cząsteczki MHC, ale z niedużym powinowactwem. Jeśli po opuszczeniu grasicy komórki te będą miały okazję rozpoznać obcy (np. wirusowy) antygen prezentowany przez własną cząsteczkę MHC, wówczas powinowactwo TCR do kompleksu antygen–MHC może się okazać na tyle duże, że limfocyt ulegnie aktywacji i ekspansji klonalnej. W jej wyniku powstanie wiele milionów limfocytów T.

1.2.5. Krążenie limfocytów

Dziewicze limfocyty T i B po opuszczeniu grasicy i szpiku migrują przede wszystkim do obwodowych narządów limfatycznych. W narządach tych istnieją odpowiednie warunki do rozpoznania antygenu, regulacji aktywacji limfocytów, ekspansji klonalnej i różnicowania w komórki efektorowe. Do węzłów limfatycznych limfocyty wnikają przez żyłki pozawłosowate, określane jako żyłki z wysokim śródbłonkiem. W węźle dochodzi do rozdzielenia limfocytów T i B. Limfocyty B kierują się do grudek limfatycznych, przyciągane tam przez odpowiednie cytokiny zwane chemokinami. Limfocyty T migrują wzdłuż wypustek komórek zrębowych w obszarze pozagrudkowym. Przemieszczając się w węźle, poszukują antygenów, które potrafiłyby rozpoznać. Jeśli im się to nie uda, to albo ulegają apoptozie, albo wnikają w okolicy wnęki węzła do naczyń limfatycznych odprowadzających, po czym wracają do krążenia, aby dotrzeć do innego obwodowego narządu limfatycznego. Natomiast limfocyty, które rozpoznały antygen, ulegają aktywacji, proliferują i różnicują się w komórki efektorowe bądź w limfocyty pamięci. Limfocyty B, poszukując antygenów, migrują natomiast do grudek limfatycznych. Jeśli rozpoznają w nich antygen, ulegają aktywacji, proliferują, a w ich genach immunoglobulinowych zachodzą mutacje punktowe zmieniające powinowactwo do antygenu i ma miejsce zjawisko przełączania klas wytwarzanych przeciwciał. Limfocyty efektorowe opuszczają węzeł, wracają do krążenia i mogą docierać do tkanek, w których toczy się zapalenie i obecne są patogeny. Limfocyty pamięci pozostają w narządach limfatycznych znacznie dłużej, a jeśli je opuszczą, wówczas migrują głównie do innych obwodowych narządów limfatycznych. W przyszłości, po rozpoznaniu antygenu, te komórki ponownie ulegną ekspansji klonalnej i będą się różnicować w limfocyty efektorowe i pamięci.

Proces opuszczania naczyń krwionośnych przez limfocyty odbywa się w wyniku interakcji określonych cząsteczek na powierzchni limfocytów oraz komórek śródbłonka (nazywanych odpowiednio receptorami zasiedlania oraz adresynami naczyniowymi). W pierwszym etapie tego procesu dochodzi do toczenia się limfocytów po powierzchni naczynia. Uczestniczą w tym głównie selektyny L (na powierzchni limfocytów) oraz ligandy selektyn (na śródbłonku). Fizyczny kontakt między limfocytami a ścianą naczynia umożliwia pobudzenie znajdujących się na powierzchni limfocytów receptorów dla chemokin. Chemokiny wytwarzane przez komórki zrębowe węzła są przenoszone w procesie transcytozy na powierzchnię komórek śródbłonka, gdzie pozostają przytwierdzone do powierzchni naczynia w połączeniu z proteoglikanami. Aktywacja receptorów dla chemokin indukuje wiele zmian w toczącym się limfocycie, między innymi doprowadza do reorganizacji cytoszkieletu oraz aktywacji integryn. Aktywowane integryny stabilnie wiążą się z cząsteczkami immunoglobulinopodobnymi na powierzchni śródbłonka, co zatrzymuje proces toczenia i umożliwia przenikanie limfocytów między komórkami śródbłonka i wnikanie w głąb węzła (ryc. 1.12).

Ryc. 1.12. Etapy przechodzenia limfocytów przez ścianę naczynia krwionośnego i cząsteczki uczestniczące w tym zjawisku

1.2.6. Prezentacja antygenów limfocytom T

Prezentacja antygenów limfocytom T obejmuje zjawiska niezbędne do tego, aby na powierzchni uczestniczących w niej komórek pojawiły się cząsteczki MHC ze związanymi w swoich rowkach peptydami, które następnie zostaną rozpoznane przez receptory TCR.

Jedynymi komórkami, które mogą efektywnie prezentować antygeny dziewiczym limfocytom T, są komórki dendrytyczne. Prekursory tych komórek powstają w szpiku i migrują do większości narządów, w których przebywają od kilku do kilkunastu dni. W tym czasie bardzo intensywnie endocytują mikro- i makrocząsteczki znajdujące się w płynie tkankowym. W ten sposób wychwytują antygeny – i to zarówno własne, jak i pochodzące z mikroorganizmów (jeśli doszło do rozwoju zakażenia). Komórki dendrytyczne wnikają następnie do naczyń limfatycznych i docierają do regionalnych węzłów limfatycznych. Przedostają się do stref pozagrudkowych węzła i prezentują antygeny limfocytom T wnikającym do węzłów z krążenia. Antygeny prezentowane są przez komórki dendrytyczne zarówno w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I, jak i II. Także makrofagi oraz limfocyty B mogą prezentować antygeny w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I oraz II. Komórki dendrytyczne, makrofagi i limfocyty B nazywane są profesjonalnymi komórkami prezentującymi antygeny.

Każda komórka jądrzasta w organizmie może prezentować antygeny w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I. Jeśli prezentowany przez nie antygen będzie obcy (np. pochodzenia wirusowego), wówczas limfocyt Tc rozpoznający taką komórkę ją zabije.

Tabela 1.7. Charakterystyka cząsteczek należących do klasy I oraz klasy II MHC (głównego układu zgodności tkankowej) człowieka

MHC klasy I

MHC klasy II

cząsteczki

funkcja

cząsteczki

funkcja

Klasyczne (produkty polimorficznych genów)

HLA-A

HLA-B

HLA-C

prezentacja antygenów limfocytom T CD8+

HLA-DP

HLA-DQ

HLA-DR

prezentacja antygenów limfocytom T CD4+

Nieklasyczne (ograniczony polimorfizm lub brak polimorfizmu genów kodujących te cząsteczki)

HLA-E

hamowanie aktywacji komórek NK

HLA-DM

HLA-DO

funkcja pomocnicza w prezentacji antygenów

HLA-G

rozwój tolerancji płodu podczas ciąży

MICA

MICB

ulegają ekspresji na komórkach poddanych stresowi

1.2.6.1. Główny układ zgodności tkankowej

Cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (MHC) człowieka nazywane są ludzkimi antygenami leukocytarnymi (HLA, human leukocyte antigens). U człowieka wyróżniane są trzy klasy cząsteczek MHC, z czego jedynie cząsteczki klasy I oraz II uczestniczą w prezentacji antygenów limfocytom T (tabela 1.7). Cząsteczki MHC klasy I oraz II różnią się budową (ryc. 1.13) i pochodzeniem i długością peptydów przez nie wiązanych. Różna jest także liczba cząsteczek MHC na powierzchni komórek, np. cząsteczek HLA-A i HLA-B jest w błonie komórkowej dużo więcej niż cząsteczek HLA-C. Geny kodujące cząsteczki MHC są najbardziej polimorficznymi genami w genomie człowieka. Oznacza to, że w populacji występuje bardzo wiele odmian alleli kodujących poszczególne cząsteczki MHC (dla klasycznych cząsteczek MHC klasy I oraz II zidentyfikowano u ludzi wiele tysięcy alleli). Występowanie genów dla cząsteczek MHC w wielu odmianach allelicznych daje pewność, że każdy peptyd pochodzący z białek występujących w przyrodzie będzie zaprezentowany przez choć jedną z cząsteczek MHC występujących u osoby z danej populacji. Dzięki temu dojdzie do rozwoju swoistej odpowiedzi immunologicznej przeciwko patogenowi będącemu źródłem tego peptydu i osoby mające tę cząsteczkę zwalczą zakażenie danym patogenem i zapewnią przetrwanie danej populacji. Jedna określona cząsteczka MHC klasy I lub II może wiązać wiele tysięcy różnych peptydów. Geny dla cząsteczek MHC dziedziczymy w formie haplotypu (grupy wspólnie dziedziczonych genów), czyli od każdego z rodziców otrzymujemy jeden zestaw genów dla MHC. Osoba, która jest heterozygotą, w lokus dla danego MHC może prezentować więcej peptydów niż osoba, która jest w tym lokus homozygotą. Istnieje bardzo ścisły związek między występowaniem określonych cząsteczek MHC a ryzykiem rozwoju chorób, głównie autoimmunizacyjnych, ale również zakaźnych czy nowotworowych.

Ryc. 1.13. Schemat budowy cząsteczek MHC klasy I i klasy II człowieka. Klasa I: B2M – beta-2-mikroglobulina, domeny α1 i α2 łańcucha α cząsteczki tworzą rowek wiążący antygen. Klasa II – domena α1 łańcucha α oraz domena β1 łańcucha β tworzą rowek wiążący antygen; TM – część przezbłonowa

1.2.6.2. Mechanizmy prezentacji antygenów

1.2.6.2.1. Prezentacja antygenów w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy I

Dotyczy ona prezentacji antygenów określanych jako endogenne, czyli pochodzących z białek wytwarzanych wewnątrz komórki. Większość białek wytwarzanych w komórce trafia do proteasomu, w którym są degradowane do krótkich peptydów. Peptydy te są następnie transportowane z cytoplazmy do światła siateczki śródplazmatycznej przez odpowiednie transportery (transporters associated with antigen presentation, białka TAP), a następnie ładowane do rowków cząsteczek MHC przy udziale białek opiekuńczych. Potem kompleksy peptyd–MHC przemieszczają się w odpowiednich pęcherzykach zewnątrzwydzielniczych do błony komórkowej. Eksponowane na powierzchni komórki w cząsteczkach MHC klasy I 8–10 aminokwasowe peptydy są rozpoznawane przez limfocyty T CD8+.

1.2.6.2.2. Prezentacja antygenów w połączeniu z cząsteczkami MHC klasy II

Dotyczy ona prezentacji antygenów określanych jako egzogenne, czyli pochodzące z białek pobieranych przez komórki z otoczenia, głównie drogą pinocytozy i fagocytozy. Endocytowane mikroorganizmy, ich fragmenty lub inne makrocząsteczki są następnie degradowane przez enzymy lizosomalne. Hydroliza białek doprowadza do wytworzenia peptydów o różnej długości. Cząsteczki MHC klasy II po wytworzeniu w obrębie szorstkiej siateczki śródplazmatycznej są transportowane w odpowiednich pęcherzykach zewnątrzwydzielniczych do błony komórkowej. Komórki dendrytyczne nieustannie endocytują te cząsteczki, a pęcherzyki endocytarne zawierające cząsteczki MHC klasy II ulegają fuzji z fagolizosomami zawierającymi degradowane białka. Dochodzi wówczas do „załadowania” rowków cząsteczek MHC klasy II peptydami o długości kilkunastu aminokwasów, a powstałe kompleksy transportowane są na powierzchnię komórki. Peptydy prezentowane na powierzchni komórki w cząsteczkach MHC klasy II są rozpoznawane przez limfocyty T CD4+.

1.2.6.2.3. Krzyżowa prezentacja antygenów

Komórki dendrytyczne mogą prezentować antygeny w sposób nietypowy, określany mianem prezentacji krzyżowej. W uproszczeniu polega to na prezentowaniu antygenów egzogennych (zewnątrzkomórkowych) przez cząsteczki MHC klasy I. Inny rodzaj niekonwencjonalnej prezentacji antygenów polega na dostarczaniu endogennych antygenów do cząsteczek MHC klasy II i związany jest z autofagią (autofagocytozą), w przebiegu której wewnątrzkomórkowe białka trafiają do przedziału lizosomalnego. Między innymi ze względu na zdolność do konwencjonalnej oraz niekonwencjonalnej prezentacji antygenów komórki dendrytyczne uważane są za najbardziej profesjonalne komórki prezentujące antygen. Wykorzystanie różnorodnych sposobów prezentowania antygenu ma na celu zwiększenie prawdopodobieństwa aktywacji limfocytów T w obwodowych narządach limfatycznych. Komórka dendrytyczna wcale nie musi zostać zakażona przez wirusy, aby mogła prezentować ich antygeny przy udziale cząsteczek MHC klasy I. Dzięki prezentacji krzyżowej może to zrobić równie skutecznie, endocytując wiriony z przestrzeni międzykomórkowej. Z kolei dzięki autofagii przy udziale cząsteczek MHC klasy II mogą zostać zaprezentowane antygeny wirusa wytwarzane w zakażonych komórkach dendrytycznych.

1.2.6.2.4. Aktywująca synapsa immunologiczna

Podczas prezentacji antygenów między komórkami dendrytycznymi a limfocytami T powstaje tak zwana aktywująca synapsa immunologiczna (ryc. 8.4). W obrębie tej synapsy dochodzi do łączenia się ze sobą wielu par cząsteczek, z których część uczestniczy w stabilizacji połączenia między komórkami (są to głównie cząsteczki adhezyjne). Najważniejszą rolę w synapsie odgrywają oczywiście TCR wiążące kompleks antygen–MHC. Dodatkowo w trakcie tej interakcji dochodzi do łączenia się innych par cząsteczek, które aktywują bądź hamują określone szlaki przekazywania sygnałów w limfocytach i komórkach dendrytycznych. Samo rozpoznanie antygenu przez TCR nie wystarcza do aktywacji dziewiczego limfocytu T. Paradoksalnie powoduje wręcz jego inaktywację określaną jako anergia. Aktywacja dziewiczego limfocytu T wymaga dostarczenia mu dodatkowych sygnałów określanych jako sygnały kostymulujące. Najważniejszy przekazywany jest przez cząsteczkę CD28, która wiąże się z cząsteczkami B7.1 (CD80) lub B7.2 (CD86), pojawiającymi się na aktywowanych komórkach dendrytycznych. Sygnał przekazywany przez kompleks TCR–CD3 nazywany jest sygnałem 1, a ten przekazywany przez CD28 sygnałem 2 lub sygnałem kostymulującym (ryc. 1.9). Cząsteczki kostymulujące pojawiają się na powierzchni komórek dendrytycznych, które w tkankach zostały pobudzone przez ligandy receptorów PRR.

W trakcie tej interakcji dochodzi również do łączenia się innych par cząsteczek powierzchniowych, które przekazują limfocytom określone sygnały do różnicowania w komórki efektorowe. Do synapsy immunologicznej komórka dendrytyczna uwalnia również cytokiny. Te dodatkowe sygnały są określane jako sygnał 3.

1.2.6.3. Regulacja profilu swoistej odpowiedzi immunologicznej i kontrola jej nasilenia

1.2.6.3.1. Regulacja profilu swoistej odpowiedzi immunologicznej

Cytokiny wydzielane do synapsy determinują między innymi, w które populacje efektorowych limfocytów pomocniczych będą różnicować się dziewicze limfocyty Th. W pewnym uproszczeniu można opisać to tak, że jeśli komórka dendrytyczna będzie wytwarzać IL-12, wówczas limfocyty przekształcą się w kierunku Th1. Jeśli będzie to IL-4, wówczas preferencyjnie limfocyty będą różnicowały się w kierunku komórek Th2. Z kolei wydzielanie TGF-β oraz IL-6 promuje powstawanie limfocytów Th17. Wydaje się, że na rozwój określonej populacji limfocytów Th w największym stopniu wpływa rodzaj receptorów PRR, które są pobudzane przez cząsteczki PAMP patogenów oraz cytokiny wydzielane przez komórki NK i komórki ILC, jeszcze zanim komórki dendrytyczne przedostaną się do węzłów. Na przykład aktywacja receptorów TLR2 i TLR4 lub wewnątrzkomórkowych PRR wraz z cytokinami wydzielanymi przez komórki NK (głównie IFN-γ), działającymi na komórki dendrytyczne, promuje powstawanie limfocytów Th1. Z kolei pobudzenie lektyn typu C na powierzchni komórek dendrytycznych, któremu towarzyszy wydzielanie IL-4 przez komórki ILC2, prowadzi do indukcji powstawania limfocytów Th2.

1.2.6.3.2. Mechanizmy kontroli swoistej odpowiedzi immunologicznej

1.2.6.3.2.1. Punkty kontrolne układu odpornościowego

Aktywacja limfocytów jest regulowana na co najmniej dwóch poziomach – w obwodowych narządach limfatycznych oraz w tkankach nielimfatycznych, do których docierają aktywowane limfocyty. Limfocyty T powstające w grasicy są do pewnego stopnia autoreaktywne (selekcja pozytywna umożliwia przeżycie limfocytów rozpoznających własne antygeny z umiarkowanym powinowactwem), dlatego muszą być pod odpowiednią kontrolą, aby nie uległy aktywacji i nie doprowadziły do rozwoju autoimmunizacji. Jeden z mechanizmów kontrolnych (opisany powyżej) wiąże się z brakiem cząsteczek kostymulujących (B7.1 i B7.2) na komórkach dendrytycznych, każdego dnia docierających do węzłów limfatycznych z tkanek, które są prawidłowe, czyli nieobjęte zapaleniem. Rozpoznawanie własnych antygenów przez limfocyty T przy braku sygnałów kostymulujących doprowadza, jak wspomniano, do anergii limfocytów. Może się oczywiście zdarzyć, że komórka dendrytyczna dotarła do węzła z tkanki, w której rozwija się infekcja, i oprócz antygenów mikroorganizmów jednocześnie prezentuje autoantygeny. Przed aktywacją autoreaktywnych limfocytów T chroni jeden z najważniejszych mechanizmów zabezpieczających tolerancję obwodową – system punktów kontrolnych układu odpornościowego (immune checkpoints). Należą do niego cząsteczki, takie jak CTLA4 czy PD1, regulujące funkcję limfocytów T na różnych etapach ich aktywacji. Najważniejszy sygnał kostymulujący dostarczany limfocytowi T przez komórkę dendrytyczną jest przekazywany przez cząsteczkę CD28. Indukuje on translokację cząsteczek CTLA4 z wewnątrzkomórkowych magazynów do błony. CTLA4 wiąże się z cząsteczkami B7.1 oraz B7.2 ze znacznie większym powinowactwem niż CD28, a na dodatek CTLA4 przekazuje sygnał hamujący aktywację limfocytów. Ten hamujący sygnał może zrównoważyć słabe sygnały aktywujące przekazywane przez kompleks TCR–CD3 po rozpoznaniu własnych antygenów (silnie autoreaktywne limfocyty T, czyli takie, które z bardzo dużym powinowactwem wiążą się z kompleksem MHC–własny peptyd, uległy delecji centralnej w procesie selekcji negatywnej w grasicy), natomiast nie zablokuje sygnałów aktywujących limfocyty, które z dużym powinowactwem rozpoznały obce antygeny (wobec tych limfocytów nie rozwinęła się delecja centralna).

Wszystkie te mechanizmy kontrolne mogą w rzadkich sytuacjach nie zadziałać, dlatego jeszcze jeden punkt kontrolny występuje już w tkance docelowej (nielimfatycznej), do której docierają efektorowe limfocyty T. Pod wpływem wydzielanych w trakcie odpowiedzi immunologicznej cytokin (głównie IFN-γ) na powierzchni komórek pojawiają się cząsteczki PDL1. Receptorem dla tych cząsteczek jest PD1, pokazujący się na efektorowych limfocytach. PD1 przekazuje sygnał hamujący, blokujący aktywację limfocytów rozpoznających antygen na powierzchni komórek docelowych w tkance. Jeśli zatem w tkance, mimo wszystkich wcześniejszych zabezpieczeń, pojawia się aktywowany autoreaktywny limfocyt T, to rozpoznanie autoantygenów z umiarkowanym powinowactwem zablokuje jego właściwości efektorowe. Aktywowane będą jedynie takie limfocyty T, które z dużym powinowactwem mogą rozpoznać antygeny na powierzchni komórek docelowych.

1.2.6.3.2.2. Limfocyty T regulatorowe

Utrzymanie tolerancji wobec własnych antygenów jest tak ważne, że istnieją jeszcze dodatkowe zabezpieczenia przez autoimmunizacją. Jednym z nich jest powstawanie limfocytów T regulatorowych (Treg), które dawniej nazywane były limfocytami supresorowymi. Charakterystyczne markery tych komórek to znajdujące się na ich powierzchni cząsteczki CD4 oraz CD25, a także wytwarzanie czynnika transkrypcyjnego FOXP3 (fenotyp ten opisywany jest CD4+CD25+FOXP3+). Limfocyty Treg w wielu mechanizmach hamują aktywację limfocytów efektorowych (i to zarówno Th, Tc, jak i B). Wydzielają cytokiny, takie jak IL-10 (zmniejsza ekspresję cząsteczek MHC obu klas, hamuje wytwarzanie cytokin, szczególnie związanych z aktywacją limfocytów Th1) i TGF-β (działa antyproliferacyjnie na limfocyty, hamuje wydzielanie cytokin i prezentację antygenów), hamują prezentację antygenów przez komórki dendrytyczne oraz wiążą dużo IL-2, która jest czynnikiem wzrostu dla limfocytów T. Wrodzona mutacja genu kodującego FOXP3 uniemożliwia powstawanie limfocytów Treg i prowadzi do rozwoju wielu zaburzeń autoimmunizacyjnych już w pierwszych latach życia.

1.3. Układ odpornościowy w zdrowiu i w chorobie

Odporność dzielona jest w zależności od tego, czy do jej rozwoju dochodzi w sposób naturalny (odporność naturalna), czy też w wyniku interwencji medycznej (odporność sztuczna) oraz czy jej wytworzenie angażuje układ odpornościowy (odporność czynna), czy też polega na przekazaniu gotowych mechanizmów obronnych (odporność bierna i adoptywna) (ryc. 1.14).

Ryc. 1.14. Rodzaje odporności przedstawione pod względem mechanizmów ich powstania

Ochrona organizmu przed patogenami jest wyzwaniem, które wymaga ciągłego dostosowywania się komórek układu odpornościowego do zmieniającego się w zawrotnym tempie świata mikroorganizmów. Czasem te próby mogą prowadzić do zaburzenia funkcjonowania układu odpornościowego i rozwoju chorób, w powstaniu których układ odpornościowy odgrywa ważną rolę. Należą do nich zjawiska nadwrażliwości, kiedy dochodzi do nieprawidłowej (niepotrzebnej, nadmiernej) reakcji ze strony układu odpornościowego na obecność antygenów zewnątrzpochodnych, niestanowiących dla organizmu zagrożenia (rozdział 21). Nieprawidłowe działanie układu odpornościowego prowadzi do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych wynikających z aktywacji autoreaktywnych limfocytów T i B. Takie komórki występują u każdego z nas, ale tylko u niektórych osób mogą zostać aktywowane (rozdział 22). Pierwotne (rzadko) i wtórne (częściej) niedobory odporności mogą prowadzić do rozwoju zagrażających życiu zakażeń czy nowotworów (rozdział 23). Mechanizmy ewolucyjnie chroniące nas przed patogenami utrudniają transplantologom dobór dawcy przeszczepu (rozdział 24). Nasz układ odpornościowy ewoluował tak, aby reagować na nagłe pojawienie się w organizmie patogenów i związane z nim uszkodzenie komórek i tkanek. Powolny, trwający czasem dziesiątki lat rozwój nowotworu sprzyja, niestety, rozwojowi tolerancji antygenów nowotworowych, a nie pobudzeniu przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Co nawet bardziej istotne, rozwojowi nowotworu towarzyszy upośledzenie działania układu odpornościowego rozwijające się na tle choroby nowotworowej (rozdział 25).

Natura postawiła przed układem odpornościowym zadania kluczowe dla przeżycia, do wykonania których niezbędne są precyzja, selektywność, różnorodność i pewien rodzaj niespotykanej w innych układach finezji. Takie działanie wymaga synchronizacji funkcji tysięcy białek, setek populacji i subpopulacji komórek oraz bezbłędnego wykrywania zewnętrznych i wewnętrznych zagrożeń. Nasza wiedza na temat tych zjawisk jest coraz bardziej szczegółowa, choć wiele niuansów działania układu odpornościowego wciąż czeka na wyjaśnienie. Podróż w głąb tajników odporności to „jazda bez trzymanki”, wymagająca od uczestniczących w niej osób skupienia i uwagi. Owocnej lektury!