Rozdział 8: Farmakoterapia udaru mózgu

Wstęp

Pojęcie udaru mózgu dotyczy trzech głównych jednostek chorobowych: udaru niedokrwiennego mózgu (87%), krwotoku śródmózgowego (10%) oraz krwawienia podpajęczynówkowego (3%). Najczęściej występującym rodzajem udaru jest udar niedokrwienny, który w praktyce klinicznej jest domyślnie rozumiany jako udar mózgu. Udar oznacza nagłe wystąpienie objawów wskazujących na uszkodzenie mózgu, tzw. objawów ogniskowych, które utrzymują się przez dłużej niż 24 godziny lub krócej, jeśli ognisko udarowe jest potwierdzone w badaniu obrazowym mózgu. W przypadku objawów utrzymujących się poniżej 24 godzin i braku zmian niedokrwiennych w badaniu obrazowym, stosuje się określenie przejściowy atak niedokrwienny (TIA, transient ischaemic attack).

Farmakoterapia udaru mózgu obejmuje trzy główne etapy:

1. Profilaktyka pierwotna – skupia się na leczeniu czynników ryzyka przed wystąpieniem udaru. Należy leczyć choroby układu krążenia, takie jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, nikotynizm, nadużywanie alkoholu/narkotyków, niewłaściwa dieta, brak aktywności fizycznej, migotanie przedsionków, zapalenie wsierdzia, wady zastawkowe serca, zwężenie tętnic szyjnych, przewlekła niewydolność serca, zaburzenia lipidowe, otyłość, zespół obturacyjnego bezdechu śródsennego. Rzadziej występujące czynniki ryzyka to migrena, zespół antyfosfolipidowy i inne zaburzenia krzepnięcia.

2. Faza ostra udaru – leczenie farmakologiczne w tej fazie różni się w zależności od rodzaju udaru. W przypadku udaru niedokrwiennego mózgu najczęściej stosuje się  leczenie trombolityczne i trombektomię mechaniczną.
W przypadku samoistnego krwotoku śródmózgowego nie ma leczenia przyczynowego, natomiast w krwotoku podpajęczynówkowym, który często powstaje w wyniku pęknięcia tętniaka, stosuje się leczenie operacyjne.

3. Profilaktyka wtórna – dotyczy zapobiegania kolejnym udarom po przebyciu pierwszego epizodu. W tym celu stosuje się leki zmniejszające ryzyko zakrzepów, takie jak leki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel) oraz antykoagulanty (warfaryna, dabigatran, rywaroksaban, apiksaban, edoksaban, acenokumarol). Istotne jest również leczenie czynników ryzyka, takich jak kontrolowanie ciśnienia tętniczego, glikemii i poziomu lipidów.

Wszystkie te działania mają na celu zapobieganie zarówno początkowym, jak i powtórnym udarom mózgu, a także poprawę jakości życia pacjentów po przebyciu udaru.

Leczenie trombolityczne

Leczenie trombolityczne w przypadku udaru niedokrwiennego mózgu jest kluczowym elementem leczenia przyczynowego. Podstawowym lekiem stosowanym
w leczeniu trombolitycznym jest alteplaza, czyli rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rtPA), a od niedawna tenekteplaza. Są to leki, które działają na odwracalną aktywację plazminogenu, prowadząc do rozpuszczenia skrzepliny blokującej przepływ krwi
w mózgu. Tenekteplaza to nowszy lek, który różni się od alteplazy głównie czasem podawania.

Różnice między alteplazą a tenekteplazą:

- Alteplaza: Podawana w postaci początkowego bolusu (10% dawki) z następującym wlewem pozostałych 90% dawki w ciągu jednej godziny.

- Tenekteplaza: Podawana jest jednorazowo w postaci bolusu, co przyspiesza jej działanie i poprawia logistykę leczenia szpitalnego.

Skuteczność i bezpieczeństwo

Według ostatnich badań, tenekteplaza jest tak samo bezpieczna jak alteplaza, ale cechuje się wyższą skutecznością w zmniejszaniu niepełnosprawności. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Neurologicznego (PTN) z 2024 roku, w oknie terapeutycznym do
4,5 godziny od momentu, kiedy pacjent był widziany po raz ostatni zdrowy, należy preferować tenekteplazę zamiast alteplazy, aby zwiększyć szanse na utrzymanie pełnej sprawności
i lepszy ogólny efekt funkcjonalny.

Ważne zasady leczenia:

- Czas jest kluczowy w leczeniu trombolitycznym. Istnieje silna negatywna zależność między czasem, który upłynął od momentu zachorowania, a skutecznością leczenia trombolitycznego. Dlatego maksymalne skrócenie czasu od wystąpienia objawów do rozpoczęcia leczenia jest niezwykle ważne.

Dawkowanie tenekteplazy

Tenekteplaza jest podawana w przeliczeniu na kilogram masy ciała z określonymi przedziałami:

- <60 kg: 15 mg

- 60-69 kg: 17,5 mg

- 70-79 kg: 20 mg

- 80-89 kg: 22,5 mg

- ≥90 kg: 25 mg

Ograniczenia w stosowaniu tenekteplazy:

- W przypadku pacjentów o masie ciała <50 kg istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenekteplazy, dlatego decyzja o jej podaniu powinna być podejmowana z zachowaniem ostrożności.

- Aktualnie istnieją ograniczone dane co do podawania tenekteplazy w wydłużonym oknie terapeutycznym powyżej 4,5 godziny.

Alteplaza, lek trombolityczny, działa poprzez aktywację plazminogenu, który po związaniu
z fibryną przekształca się w plazminę, co prowadzi do rozpuszczenia skrzepliny
i przywrócenia przepływu krwi w obrębie uszkodzonego obszaru mózgu. Czas półtrwania alteplazy jest krótki – wynosi 4-5 minut, co oznacza, że po 20 minutach od podania stężenie leku w osoczu spada poniżej 10% początkowej dawki.

Czas podania alteplazy:

- Alteplazę należy podać jak najszybciej, najlepiej w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru, ponieważ skuteczność leczenia oraz ryzyko powikłań krwotocznych zależą od szybkości podania.

- W wyjątkowych przypadkach, gdy badanie perfuzyjne TK lub NMR wykazuje niewielkie ognisko udaru (<70 ml) oraz dużą strefę, którą można uratować (tzw. obszar penumbry), dopuszczalne jest rozszerzenie okna terapeutycznego do
9 godzin.

Dawka alteplazy:

- Całkowita dawka wynosi 0,9 mg/kg masy ciała, maksymalnie 90 mg.

- Podanie: 10% dawki w szybkim wstrzyknięciu i.v. (bolus), a pozostałą część we wlewie i.v. w ciągu 1 godziny.

W leczeniu wspomagającym:

- Należy unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego oraz podawania heparyny i.v. przez pierwsze 24 godziny po podaniu alteplazy, aby nie zwiększać ryzyka powikłań krwotocznych. Leczenie przeciwpłytkowe rozpoczyna się po 24 godzinach od zastosowania leczenia trombolitycznego, po wykonaniu kontrolnego badania TK głowy.

- W razie konieczności zastosowania heparyny (np. z innych wskazań), dawka heparyny s.c. nie powinna przekraczać 10 000 j.m./d.

Procedura "wake up stroke":

- W przypadku udaru, który wystąpił podczas snu, stosuje się procedurę „wake up stroke”. Polega ona na wykonaniu badania NMR w skróconym protokole udarowym, wykorzystując sekwencje FLAIR i DWI.

- Jeśli w sekwencji DWI stwierdza się ognisko udarowe, a w FLAIR nie ma dowodów na ognisko udarowe, można zastosować leczenie trombolityczne.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do stosowania alteplazy i tenekteplazy dotyczą przede wszystkim stanów związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. W szczególności, pacjenci przyjmujący leki przeciwkrzepliwe są zazwyczaj wykluczani z leczenia trombolitycznego,
w tym leki z grupy bezpośrednich antykoagulantów (DOAC, direct oral anticoagulants), które stosowane w ciągu ostatnich 48 godzin stanowią przeciwwskazanie. Z kolei, w przypadku stosowania klasycznych leków przeciwkrzepliwych, takich jak warfaryna i acenokumarol, leczenie może być przeprowadzone, o ile wskaźnik INR jest ≤ 1,7.

Pozostałe przeciwwskazania obejmują:

1. Zaburzenia krzepliwości lub skaza krwotoczna występująca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

2. Krwawienia: ciężkie krwawienia wewnętrzne, w tym krwawienie śródczaszkowe
w przeszłości lub podejrzenie krwawienia podpajęczynówkowego.

3. Uszkodzenie OUN w wywiadzie, np. nowotwór, tętniak, operacja wewnątrzczaszkowa lub w obrębie kręgosłupa.

4. Świeże urazy (w ciągu ostatnich 10 dni): uraz głowy, masaż serca, poród, świeże wkłucia w trudne do uciśnięcia naczynia (np. żyły szyjne lub podobojczykowe).

5. Nadciśnienie tętnicze: niewyrównane, z ciśnieniem skurczowym >185 mm Hg lub rozkurczowym >110 mm Hg.

6. Choroby naczyniowe i nowotwory ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, np. żylaki przełyku, tętniak rozwarstwiający aorty.

7. Choroby wątroby: ciężkie, takie jak niewydolność wątroby, marskość, zapalenie wątroby, nadciśnienie wrotne.

8. Niedawne zabiegi chirurgiczne lub duże urazy w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

9. Wczesne objawy udaru: gdy objawy wystąpiły wcześniej niż 4,5 godziny przed rozpoczęciem leczenia.

10. Ciężki udar: oceniany klinicznie lub za pomocą obrazowania (np. >25 punktów w skali NIHSS).

11. Drgawki w początkowej fazie udaru.

12. Krwawienie śródczaszkowe w obrazie TK lub podejrzenie krwawienia podpajęczynówkowego.

13. Stosowanie heparyny w ciągu 48 godzin poprzedzających udar, z przedłużonym APTT.

14. Cukrzyca i udar w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

15. Liczba płytek krwi <100 000/mm³.

16. Stężenie glukozy we krwi <50 mg/dl lub >400 mg/dl.

17. Wiek: stosowanie preparatu u dzieci poniżej 16 roku życia.

Wszystkie te przeciwwskazania mają na celu zmniejszenie ryzyka powikłań związanych z leczeniem trombolitycznym, zwłaszcza tych związanych z krwawieniami. Niektóre z tych działań niepożądanych należy traktować jako bezwzględne przeciwwskazania, jednak inne mogą być uznane za przeciwwskazania względne, które należy przeanalizować w kontekście indywidualnego pacjenta.

U pacjentów z udarem niedokrwiennym, korzystne efekty leczenia maleją w przypadku:

1. Przebyty wcześniejszy udar – ponieważ mogą mieć większą skłonność do powikłań, w tym ponownego udaru, co obniża skuteczność leczenia.

2. Niewyrównana cukrzyca – ta choroba może wpływać na procesy krzepnięcia
i mikrokrążenie, co utrudnia skuteczne leczenie udaru.

3. Opóźnienia w rozpoczęciu leczenia.

4. Starszy wiek.

5. Ciężki udar (wyższe stopnie skali NIHSS).

6. Wysokie stężenie glukozy we krwi.

Zwiększa się wtedy także ryzyko kalectwa, śmierci oraz krwawień śródczaszkowych, nawet przy zastosowaniu leczenia trombolitycznego.

Jednocześnie ryzyko działań niepożądanych (głównie krwawień, w tym krwawienia śródmózgowego) jest wyższe u pacjentów z rozległym obszarem martwicy niedokrwiennej. Chociaż krwawienie śródmózgowe to jedno z częstszych powikłań leczenia (dotyczy około 15% pacjentów), nie wpływa ono istotnie na wzrost całkowitej chorobowości ani śmiertelności.

Definicja objawowego krwotoku wg SITS (Self Implementation of Thrombolysis in Stroke) opisuje ognisko krwotoczne zajmujące > 30% obszaru zawałowego, stwierdzone w ciągu 22–36 godzin od rozpoczęcia leczenia trombolitycznego, któremu towarzyszy pogorszenie stanu neurologicznego pacjenta (o co najmniej 4 punkty w skali NIHSS) lub zgon pacjenta. Takie zdarzenie występuje w mniej niż 2% przypadków pacjentów leczonych trombolitycznie.

Warto także pamiętać, że interakcje lekowe mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

1. Pochodne kumaryny, DOAC, leki przeciwagregacyjne, heparyna (zarówno niefrakcjonowana, jak i drobnocząsteczkowa) oraz inne leki hamujące krzepnięcie, stosowane równolegle z alteplazą lub w ciągu 24 godzin po jej podaniu, mogą znacząco zwiększać ryzyko krwawienia.

2. Antagoniści receptora glikoproteinowego IIb/IIIa także podnoszą ryzyko krwawienia.

3. Inhibitory ACE mogą potęgować ryzyko reakcji nadwrażliwości.

W związku z tym, leczenie trombolityczne wymaga ostrożności w kontekście stosowanych jednocześnie leków, a szczególne przeciwwskazania i ryzyka powinny być rozważane indywidualnie przed jego zastosowaniem.

Szczególne sytuacje dotyczące leczenia trombolitycznego

W kontekście leczenia trombolitycznego, zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Neurologicznego (PTN) z 2024 roku istnieją specyficzne zalecenia dotyczące pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe i inne czynniki ryzyka:

Leczenie pacjentów stosujących ksabany (rywaroksaban, apiksaban):

1. Po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki ksabanu – należy rutynowo stosować alteplazę, o ile pacjent nie ma zaawansowanej niewydolności nerek.

2. Jeżeli czas od przyjęcia dawki jest mniejszy niż 48 godzin lub czas ten jest nieznany:

- Leczenie alteplazą można rozważyć, jeżeli stężenie leku w surowicy wynosi
< 30 ng/ml.

- Ostrożnie rozważyć leczenie, jeśli stężenie mieści się w przedziale
30–50 ng/ml.

- Można rozważyć leczenie, jeżeli aktywność anty-Xa (test ilościowy) wynosi
< 0,5 j./ml.

Leczenie pacjentów stosujących heparynę niefrakcjonowaną:

1. Nie zaleca się stosowania leczenia trombolitycznego, jeżeli ostatnia dawka heparyny została podana w ciągu 48 godzin i aPTT (czas częściowej tromboplastyny aktywowanej) jest wydłużony powyżej normy dla lokalnego laboratorium.

Leczenie pacjentów stosujących dabigatran:

1. Można rozważyć leczenie trombolityczne, o ile przed rozpoczęciem trombolizy podany zostanie idarucyzumab (5 g w 10-minutowym wlewie lub bolusie). Zgodnie
z wytycznymi PTN z 2024 roku, jakość dowodów jest niska, a siła zaleceń słaba, więc ta decyzja powinna być rozważona indywidualnie.

Inne zalecenia:

- Przed rozpoczęciem leczenia trombolitycznego, jeśli pacjent nie ma istotnego ryzyka koagulopatii, można rozpocząć leczenie przed uzyskaniem wyników badań laboratoryjnych (takich jak liczba płytek krwi, aPTT, PT i INR).

- Po uzyskaniu wyników badań, należy zweryfikować zasadność kontynuowania leczenia trombolitycznego (szczególnie w przypadku trombocytopenii < 100 000/μl).

Te zalecenia mają na celu minimalizowanie ryzyka powikłań krwotocznych i dostosowanie leczenia w zależności od ostatniego przyjęcia leków przeciwzakrzepowych oraz wyników badań laboratoryjnych.

W kontekście leczenia trombolitycznego w przypadkach udaru niedokrwiennego mózgu, należy uwzględnić wiele czynników ryzyka i wywiad chorobowy pacjenta. Oto szczegółowe zalecenia dotyczące specyficznych sytuacji klinicznych:

1. Pacjenci po udarze niedokrwiennym mózgu:

- Rozważyć leczenie w przypadku pacjentów z przebytym udarem niedokrwiennym
w ciągu ostatnich 3 miesięcy, biorąc pod uwagę:

- Upływ czasu od poprzedniego udaru.

- Rozległość ogniska zawałowego.

- Stopień rezydualnego deficytu neurologicznego i samodzielności pacjenta.

- Czas od wystąpienia objawów nowego udaru.

2. Przebyte krwawienia wewnątrzczaszkowe:

- Nie zaleca się leczenia u pacjentów z wywiadem krwawienia wewnątrzczaszkowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

- Można rozważyć leczenie u pacjentów, u których krwawienie wystąpiło ponad
3 miesiące temu, pod warunkiem usunięcia przyczyny krwawienia.

- Rozważenie leczenia u osób z wywiadem krwawienia wewnątrzczaszkowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, o ile przyczyna została usunięta – konsensus ekspertów (9 na 12) według aktualnych wytycznych PTN z 2024 roku.

3. Tętniak mózgu:

- Nie zaleca się leczenia u pacjentów z niepękniętym tętniakiem mózgu > 10 mm
lub pękniętym tętniakiem, który nie został wyłączony z krążenia.

- Można rozważyć leczenie w przypadku niepękniętego tętniaka ≤ 10 mm
lub tętniaka, który został wyłączony z krążenia, niezależnie od jego rozmiaru.

4. Patologia wewnątrzmózgowa:

- Nie zaleca się leczenia rutynowego w przypadku współistnienia patologii wewnątrzczaszkowych, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia (nie dotyczy to oponiaków, nerwiaków osłonkowych i malformacji naczyniowych).

- Można ostrożnie rozważyć leczenie w przypadku niektórych guzów mózgu (np. nie będących oponiakami, nerwiakami osłonkowymi, malformacjami naczyniowymi) oraz niepękniętych malformacji naczyniowych.

5. Zawał mięśnia sercowego:

- Rozważyć leczenie w przypadku pacjenta z towarzyszącym świeżym zawałem serca. Po zastosowaniu leczenia reperfuzyjnego mózgu, pacjent powinien przejść zabieg koronarografii z możliwą implantacją stentu.

6. Współistniejący nowotwór:

- Nie zaleca się leczenia w przypadku pacjentów z nowotworem wysokiego ryzyka krwawienia.

- Można rozważyć leczenie ostrożnie u pacjentów z aktywną chorobą wrzodową żołądka/dwunastnicy, żylakami przełyku, tętniakami lub malformacjami naczyniowymi poza mózgiem (o ile nie współistnieje aktywne krwawienie).

7. Bakteryjne zapalenie wsierdzia:

- Nie zaleca się leczenia w przypadku aktywnego bakteryjnego zapalenia wsierdzia
lub aktywnego zapalenia osierdzia.

8. Duży zabieg chirurgiczny lub rozległy uraz:

- Nie zaleca się leczenia w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych lub rozległych urazów niedotyczących głowy, które miały miejsce w ciągu ostatniego miesiąca.

- Rozważyć leczenie w przypadku niewielkich zabiegów chirurgicznych przeprowadzonych w ciągu ostatniego miesiąca.

9. Nakłucie lędźwiowe:

- Nie zaleca się leczenia w ciągu 7 dni po nakłuciu lędźwiowym.

10. Ciąża:

- Można ostrożnie rozważyć leczenie u kobiet w ciąży, które nie mają podwyższonego ryzyka krwotoku wewnątrzmacicznego (po konsultacji ginekologicznej).

- Nie zaleca się leczenia w ciągu ≤ 14 dni po porodzie siłami natury.

Zalecenia te pomagają dostosować leczenie trombolityczne do indywidualnych potrzeb pacjenta w szczególnych sytuacjach klinicznych, biorąc pod uwagę zarówno ryzyko krwawienia, jak i inne współistniejące choroby i procedury medyczne.

Krwawienie w przebiegu stosowania leczenia trombolitycznego

Po zastosowaniu leczenia trombolitycznego może dojść do krwawienia śródczaszkowego lub pozamózgowego, które może zagrażać  życiu. T1/2 dla alteplazy wynosi 5-10minut, natomiast dla tenekteplazy 20 minut, przy czym efekty wynikające z zaburzeń układu krążenia utrzymują się dłużej, przekraczając dobę. 65% krwawień śródczaszkowych dokonuje się w ciągu pierwszych 12 godzin, natomiast 9% po upływie 48 godzin. Ryzyko krwawienia związane jest z obniżeniem się poziomu fibrynogenu i zwiększeniem ilości produktów rozpadu fibrynogenu (FDP, fibrynogen degradation products). Stężenie fibrynogenu < 200mg/dl w większym stopniu wpływa na ryzyko krwawień.

Aktualnie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia wywołanych leczeniem trombolitycznym stosuje się:

1. Leki antyfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub traneksanowy) – hamują plazminę przed połączeniem się z fibryną zwiększając dostępność plazminy. Typowa dawka kwasu aminokapronowego wynosi 5g IV w postaci bolusu lub 4g IV w postaci bolusu, a następnie 1g/godzinę przez następne 8 godzin. Dawka kwasu traneksanowego to 10mg/kg 3-4x/dobę.

2. Krioprecypitat – pozyskiwany ze świeżo mrożonego osocza, zawiera fibrynogen. Zalecany w przypadku poziomu fibrynogenu < 150mg/dl. Typowa dawka to 10 jednostek. Podanie 10 jednostek zwiększa poziom fibrynogenu o około 50mg/dl. Podanie krioprecypitatu wymaga jednak rozmrożenia z temperatury -20 stopni C. Zaleca się podanie empiryczne 10 jednostek, a następnie oczekiwanie na wynik stężenia fibrynogenu i ewentualne dalsze uzupełnianie fibrynogenu do uzyskania poziomu > 150mg/dl..

3. Inne opcje: osocze świeżo mrożone (FFP) – 12mL/kg, koncentrat czynników protrombiny (PCC) – 25-50jednostek/kg, płytki – 8-10 jednostek.