© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2015

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki

bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Anna Plewa

Redaktor prowadzący: Barbara Nowak-Pacholczak

Redaktor merytoryczny: Barbara Kowalska

Producent: Magdalena Preder

Projekt okładki i stron tytułowych: Lidia Michalak-Mirońska

Zdjęcie na okładce: Agencja Fotograficzna Fotolia

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2015 r. (wyd. I)

Warszawa 2015

ISBN 978-83-200-4954-1

Wydawnictwo Lekarskie PZWL

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695-43-21; infolinia: 801 33 33 88

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 22 695-44-80

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwa Lekarskiego PZWL: Marcin Kapusta.

Spis treści

- Przedmowa

- Rozdział I. Farmakologia ogólna

- Wiadomości wstępne

- Receptory

- Białka G

- Rola cyklicznego AMP (cAMP) w organizmie

- Wapń jako wtórny przekaźnik

- Wydzielanie mediatorów przez synapsę

- Botulina

- Jak powstaje nowy lek?

- Rozdział II. Leki działające na autonomiczny układ nerwowy

- II-1. Leki wpływające na przekaźnictwo cholinergiczne

- Nerwy cholinergiczne

- Muskarynowe receptory cholinergiczne

- Leki cholinomimetyczne

- Leki cholinolityczne (antagoniści muskarynowi)

- Receptor nikotynowy

- II-2. Leki wpływające na złącze nerwowo-mięśniowe

- Związki niedepolaryzujące

- Związki depolaryzujące

- II-3. Leki wpływające na przekaźnictwo adrenergiczne

- Aminy katecholowe

- Receptory adrenergiczne

- Leki pobudzające receptory adrenergiczne (leki sympatykomimetyczne)

- Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

- Leki o pośrednim działaniu sympatykomimetycznym

- Leki α-adrenolityczne

- Selektywni antagoniści receptorów α1-adrenergicznych

- Leki sympatykolityczne

- Leki β-adrenolityczne (β-blokery)

- Rozdział III. Środki znieczulające miejscowo

- Mechanizm działania

- Budowa chemiczna i klasyfikacja

- Zastosowanie kliniczne

- Działania niepożądane

- Rozdział IV. Lęki działające na ośrodkowy układ nerwowy

- IV-1. Ogólna organizacja ośrodkowego układu nerwowego

- Aminokwasy hamujące

- Aminokwasy pobudzające

- Aminy

- Puryny, pirymidyny i ich pochodne

- Neuroprzekaźniki gazowe

- Neuropeptydy

- Kannabinoidy

- Klasyfikacja leków działających na ośrodkowy układ nerwowy

- IV-2. Leki uspokajające i nasenne

- Barbiturany

- Benzodiazepiny

- Antyhistaminiki

- Wodzian chloralu

- Leki działające na pozasynaptyczne receptory GABAA

- Leki działające wybiórczo na podjednostki tworzące receptor GABAA

- Agoniści receptorów melatoninowych

- Anksjolityki niewykazujące działania nasennego

- IV-3. Leki stosowane w zaburzeniach czynności elektrycznej ośrodkowego układu nerwowego

- Podział napadów padaczkowych

- Leki przeciwpadaczkowe

- Ogólne zasady leczenia napadów padaczkowych

- Leczenie różnych rodzajów napadów padaczkowych

- IV-4. Opioidowe leki przeciwbólowe

- Czyści agoniści receptorowi

- Czyści antagoniści receptorów opioidowych – leczenie zatruć

- Inne grupy leków przeciwbólowych

- Drabina analgetyczna Światowej Organizacji Zdrowia

- IV-5. Środki znieczulenia ogólnego i zasady anestezji chirurgicznej

- Anestetyki dożylne

- Anestetyki wziewne

- IV-6. Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)

- IV-7. Leki przeciwdepresyjne i stabilizujące nastrój

- Inhibitory wychwytu monoamin

- Inhibitory rozkładu monoamin

- Leki stabilizujące nastrój

- IV-8. Leczenie zespołów otępiennych

- IV-9. Leczenie choroby Parkinsona i innych zaburzeń układu pozapiramidowego

- Leczenie choroby Parkinsona

- Leczenie choroby Huntingtona

- Leczenie stwardnienia zanikowego bocznego

- IV-10. Wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy

- IV-11. Psychoanaleptyki i psychodysleptyki

- Leczenie uzależnień

- Rozdział V. Farmakologia autakoidów

- V-1. Wstęp

- V-2. Autakoidy aminowe

- Histamina

- Serotonina

- V-3. Leki stosowane w leczeniu migreny

- Leki stosowane do przerywania i łagodzenia napadów migreny

- Leki stosowane w profilaktyce napadów migreny

- V-4. Autakoidy peptydowe

- Bradykinina

- Angiotensyna

- Endoteliny

- V-5. Autakoidy purynowe

- V-6. Autakoidy gazowe

- Tlenek azotu

- V-7. Autakoidy lipidowe

- Wstęp

- Czynnik aktywujący płytki

- Eikozanoidy

- Szlak syntazy prostaglandyny H (cyklooksygenazy)

- V-8. Niesteroidowe leki przeciwzapalne

- Wstęp

- Mechanizm działania

- V-9. Zarys farmakoterapii bólu

- V-10. Farmakoterapia reumatoidalnego

- Leki łagodzące objawy choroby

- Leki modyfikujące przebieg choroby

- V-11. Farmakoterapia dny moczanowej

- Leki stosowane w leczeniu ostrego napadu dny

- Leki stosowane w długotrwałym leczeniu dny

- Rozdział VI. Immunofarmakologia

- VI-1. Leki immunosupresyjne

- Wstęp

- Leki cytotoksyczne

- Glikokortykosteroidy

- Leki wiążące się z immunofiliną

- Leki przeciwcytokinowe

- Inhibitory współstymulacji limfocytów

- Przeciwciała przeciwko antygenom limfocytów

- Przeciwciała przeciw molekułom adhezyjnym

- Przeciwciała przeciwko składnikom dopełniacza i niektórym immunoglobulinom

- Przeciwciała przeciwko Rh(D)

- Inne leki immunosupresyjne

- VI-2. Leki immunostymulujące

- Interferony

- Inne cytokiny

- Mielopoetyczne czynniki wzrostowe

- Przeciwciała

- Inne leki immunostymulujące

- Skrót wiadomości o immunizacji biernej i czynnej

- RozdziaŁ VII. Leki stosowane w zwalczaniu infekcji

- VII-1. Farmakobiologia infekcji

- VII-2. Środki odkażające

- VII-3. Leki przeciwbakteryjne i przeciw drobnoustrojom atypowym

- Pochodne chinoliny

- Pochodne nitrofuranu

- Pochodne nitroimidazolu

- Sulfonamidy

- Inhibitory reduktazy dihydrofolianu i ich połączenia z sulfonamidami

- Inhibitory gyrazy

- Antybiotyki β-laktamowe

- Antybiotyki glikopeptydowe i lipopeptydowe

- Antybiotyki aminoglikozydowe i spektynomycyna

- Tetracykliny i glicylcykliny

- Antybiotyki makrolidowe, azalidowe, ketolidowe i linkozamidowe

- Oksazolidynony

- Streptograminy

- Inne leki przeciwbakteryjne

- Leki stosowane w leczeniu gruźlicy

- Leki stosowane w leczeniu trądu

- Ogólne zasady stosowania leków przeciwbakteryjnych

- VII-4. Leki przeciwwirusowe

- Leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusami grupy Herpes simplex oraz Varicella-zoster

- Leki stosowane w leczeniu zakażeń wirusem cytomegalii

- Leki stosowane w leczeniu AIDS

- Leki stosowane w leczeniu wirusowych zapaleń wątroby

- Leki stosowane w leczeniu grypy

- Leki stosowane w leczeniu zakażeń wywołanych RSV (respiratory syncytial virus)

- Inne leki przeciwwirusowe

- VII-5. Leki przeciwgrzybicze

- Amfoterycyna B i flucytozyna

- Azole

- Echinokandyny

- Gryzeofulwina

- Inhibitory epoksydazy skwalenowej

- Inne leki przeciwgrzybicze

- VII-6. Leki stosowane w zakażeniach pierwotniakami

- Leki stosowane w leczeniu malarii

- Leki stosowane w leczeniu toksoplazmozy

- Leki stosowane w leczeniu amebiozy

- Leki stosowane w leczeniu rzęsistkowicy

- Inne leki przeciwpierwotniakowe

- VII-7. Leki stosowane w zakażeniach robakami

- Rozdział VIII. Leki przeciwnowotworowe

- VIII-1. Wstęp

- VIII-2. Leki cytotoksyczne

- Leki alkilujące

- Antymetabolity

- Antymetabolity kwasu foliowego

- Antybiotyki przeciwnowotworowe

- Pochodne epipodofilotoksyny

- Pochodne alkaloidów barwinka różyczkowego

- Taksoidy (taksany)

- Pochodne kamptotecyny

- Inne leki cytotoksyczne

- VIII-3. Leki hormonalne

- Hormony i ich analogi

- Antagoniści i modulatory receptorów dla hormonów

- Inhibitory syntezy hormonów

- VIII-4. Leki biologiczne

- Wstęp

- Interferony i cytokiny

- Przeciwciała

- Połączenia przeciwciał lub cytokin z izotopami lub toksynami

- Adjuwanty

- Inhibitory kinaz tyrozynowych

- Inne leki

- VIII-5. Inne leki przeciwnowotworowe

- VIII-6. Ogólne zasady leczenia przeciwnowotworowego

- Rozdział IX. Leki stosowane w chorobach układów i narządów

- IX-1. Leki wpływające na układ hormonalny – Paweł Wołkow

- Hormony oraz farmakologia podwzgórza i przysadki

- Hormony tarczycy

- Hormony kory nadnerczy

- Hormony płciowe

- Hormony i leki wpływające na metabolizm wapnia i mineralizację kości

- Homeostaza węglowodanowa, czynność wewnątrzwydzielnicza trzustki i leki przeciwcukrzycowe

- IX-2. Leki wpływające na układ krwiotwórczy i układ krzepnięcia – Jacek Jawień

- Leki wpływające na układ krwiotwórczy

- Leki hamujące czynność płytek krwi

- Leki hamujące krzepliwość krwi

- Leki fibrynolityczne

- Leki hamujące fibrynolizę

- IX-3. Leki układu oddechowego – Paweł Wołkow

- Leki ułatwiające usuwanie śluzu z dróg oddechowych

- Leki przeciwkaszlowe

- Leki rozszerzające oskrzela

- Leki o działaniu przeciwzapalnym

- Ogólne zasady leczenia astmy oskrzelowej

- IX-4. Leki układu pokarmowego – Rafał Olszanecki

- Leki hamujące wymioty i zapobiegające nudnościom

- Leki wywołujące wymioty

- Leki stosowane w leczeniu schorzeń przełyku

- Farmakoterapia choroby refluksowej oraz choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy

- Leki prokinetyczne

- Leki przeczyszczające

- Leki stosowane w zwalczaniu biegunek

- Leki stosowane w leczeniu chorób zapalnych jelita grubego

- Leki stosowane w leczeniu chorób wątroby

- Wybrane leki stosowane w leczeniu chorób trzustki

- IX-5. Leki układu moczowego – Paweł Wołkow

- Leki moczopędne

- Leki hamujące diurezę

- Leczenie łagodnego przerostu prostaty

- IX-6. Leki układu krążenia – Jacek Jawień

- Leki stosowane w niewydolności serca

- Leczenie niewydolności serca

- Blokery kanałów wapniowych

- Leki stosowane w leczeniu przewlekłego nadciśnienia tętniczego

- Leczenie farmakologiczne przewlekłego nadciśnienia tętniczego

- Leki stosowane w leczeniu nagłych wzrostów ciśnienia (przełom nadciśnieniowy)

- Leczenie nadciśnienia płucnego

- Leki stosowane w leczeniu dławicy piersiowej stabilnej

- Leczenie ostrego zespołu wieńcowego

- Farmakologia w reanimacji

- Leki stosowane w leczeniu miażdżycy tętnic

- Leki antyarytmiczne

- IX-7. Leki stosowane w dermatologii – Paweł Wołkow

- Leki stosowane w chorobach zakaźnych skóry

- Leki o działaniu przeciwzapalnym i immunomodulującym

- Środki przeciwświądowe

- Środki keratolityczne

- Leczenie trądziku pospolitego

- Leki stosowane w łuszczycy

- Leczenie oparzeń i ran

- IX-8. Leki okulistyczne – Paweł Wołkow

- Leczenie zakażeń w okulistyce

- Leczenie stanów zapalnych niezwiązanych z zakażeniem

- Leki stosowane w zwyrodnieniu plamki związanym z wiekiem

- Leki stosowane w leczeniu jaskry

- IX-9. Farmakoterapia w położnictwie – Rafał Olszanecki

- Leki kurczące macicę

- Leki hamujące skurcze macicy (tokolityczne)

- Rozdział X. Elementy farmakologii klinicznej

- X-1. Farmakokinetyka – Ryszard Korbut

- Drogi podawania leków

- Absorpcja leków

- Biodostępność leków

- Dystrybucja leku w ustroju

- Wyznaczniki stężenia leku w osoczu i dawkowanie leków

- Farmakokinetyka podawania leków

- Eliminacja leków

- X-2. Zmienność odpowiedzi na lek i indywidualizacja terapii – Rafał Olszanecki

- X-3. Farmakogenetyka i farmakogenomika – Paweł Wołkow

- X-4. Odmienności stosowania leków u osób w starszym wieku – Rafał Olszanecki

- X-5. ODMIENNOŚCI STOSOWANIA LEKÓW U DZIECI

- Drogi podawania i dawkowanie leków

- X-6. Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia piersią – Rafał Olszanecki

- Przechodzenie leków przez łożysko

- Stosowanie leków w okresie ciąży i w okresie okołoporodowym

- X-7. Niepożądane działania leków – Paweł Wołkow

- X-8. Interakcje leków – Rafał Olszanecki

- Interakcje farmaceutyczne

- Interakcje farmakodynamiczne

- Interakcje farmakokinetyczne

- X-9. Terapia monitorowana stężeniem leku w organizmie – Paweł Wołkow

- Rozdział XI. Wybrane zagadnienia specjalne

- XI-1. Witaminy, biopierwiastki i inne suplementy diety

- Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach

- Witaminy rozpuszczalne w wodzie

- Biopierwiastki i wybrane inne suplementy diety

- XI-2. Wybrane informacje o preparatach ziołowych

- XI-3. Leki dostępne bez recepty (OTC) – korzyści i zagrożenia

- XI-4. Leki „sieroce”

- XI-5. Elementy toksykologi

- Ogólne postępowanie w zatruciach

Wszystkie rozdziały dostępne w pełnej wersji książki.

PRZEDMOWA

Opierając się na naszych dotychczasowych doświadczeniach wydawniczych, w tym również tych związanych z niedawnym przekazaniem do rąk Czytelników obszernego podręcznika pt. „Farmakologia” pod moją redakcją, z przyjemnością i w tym samym składzie autorskim pragniemy zaproponować studentom medycyny i wszystkich kierunków medycznych, a także lekarzom i farmaceutom podręcznik farmakologii pt. „Farmakologia. Repetytorium”, w którym w poręcznym formacie, w sposób staranny i logiczny wyselekcjonowaliśmy z naszego macierzystego podręcznika najbardziej istotne i przydatne do nauki przedmiotu informacje. W obu podręcznikach zastosowaliśmy identyczny układ i liczbę rozdziałów, co pozwala na szybką integrację tematyczną i znacznie ułatwia powtarzanie materiału, niezbędne do pełnego opanowania przedmiotu. Gwarantujemy, że wszystkie informacje podane w obu podręcznikach są kompletne, rzetelne i aktualne (były aktualizowane niemal do ostatniej chwili). Równoległe korzystanie z obu naszych podręczników pozwoli uczynić znacznie łatwiejszym przygotowanie się do egzaminu z farmakologii, w tym do Lekarskiego Egzaminu Końcowego. Nie ma też żadnych przeciwwskazań, aby każdy z naszych podręczników był używany niezależnie. Oba podręczniki pod względem zawartości i organizacji materiału spełniają wszystkie wymogi stawiane współczesnym podręcznikom farmakologii na świecie.

Składam najserdeczniejsze podziękowania Zespołowi autorskiemu oraz Wydawcy, głównie w osobie Pani redaktor Anny Plewy, za trud, wysiłek i zdeterminowanie, związane z szybką publikacją tego podręcznika.

Wszelkie sugestie i komentarze dotyczące naszych obu podręczników i mogące przyczynić się do ich udoskonalenia prosimy kierować bezpośrednio do redaktora naukowego.

Prof. zw. dr hab. n. med. Ryszard Korbut

Katedra Farmakologii Wydziału Lekarskiego

Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego

www.katedrafarmakologii.cm-uj.krakow.pl

ROZDZIAŁ I

FARMAKOLOGIA OGÓLNA

Jacek Jawień

Wiadomości wstępne

Farmakologia jest to nauka o lekach, zajmująca się oddziaływaniem leku na żywy ustrój, a jej celem jest poznanie mechanizmu działania leku na poziomie molekularnym, tkankowym i narządowym, a także całego organizmu. Farmakologia jest nauką doświadczalną.

Stosowanie leków w praktyce klinicznej jest domeną farmakologii klinicznej. W ostatnich latach rozkwit badań klinicznych zaowocował rozwojem ważnej dziedziny farmakologii klinicznej – farmakoterapii opartej na faktach (evidence-based pharmacotherapy).

Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która zmienia czynność fizjologiczną organizmu w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczenia choroby. Reakcja ustroju na lek jest proporcjonalna do logarytmu zastosowanej dawki.

Z kolei farmakodynamika jest dziedziną farmakologii opisującą wpływ leku na funkcje organizmu lub na struktury biologiczne.

Lekiem może być substancja o małej masie cząsteczkowej, która działa przez swoisty receptor, wpływa na aktywność enzymu, łączy się z makrocząsteczkami i zaburza ich strukturę lub oddziałuje w sposób nieswoisty.

Ostatnio do praktyki klinicznej wprowadzono tzw. leki biologiczne. Są to zwykle cząsteczki o dużej masie cząsteczkowej (np. przeciwciała, rozpuszczalne receptory, oligonukleotydy antysensowne).

Receptory

Receptorami farmakologicznymi nazywamy białka, które po połączeniu liganda ze swoistym miejscem wiążącym mogą wywołać przekaźnictwo sygnału.

Aktywnością wewnętrzną nazywamy zdolność leku do wywoływania efektu po połączeniu z receptorem.

Agonistą nazywamy substancję, która wykazuje zarówno powinowactwo do receptora, jak i aktywność wewnętrzną.

Receptor może występować w dwóch stanach: nieaktywnym (spoczynkowym) i aktywnym (zaktywowanym). Oba występują w dynamicznej równowadze, która w razie braku liganda przesunięta jest zwykle całkowicie w kierunku stanu nieaktywnego. Jeśli jednak receptory także bez obecności liganda mogą się znaleźć w stanie aktywowanym, mówi się o receptorach o konstytutywnej aktywności.

Odwrotnym agonistą nazywamy substancję hamującą konstytutywną aktywność receptora.

Antagonistą nazywamy substancję, która wykazuje powinowactwo do receptora, ale nie wykazuje aktywności wewnętrznej. Antagonista kompetytywny („współzawodniczący”) wiąże się w tym samym miejscu co agonista. Podanie agonisty może wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego. Antagonista niekompetytywny („niewspółzawodniczący”) wiąże się w innym miejscu niż agonista. Podanie agonisty nie może zatem wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego.

Mechanizmy działania i typy receptorów

1. Bezpośrednia kontrola kanału jonowego (receptor jonotropowy): następuje zmiana aktywności komórki przez hiperpolaryzację lub depolaryzację błony komórkowej.

2. Pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem lub kanałem jonowym (receptor metabotropowy): pobudzenie lub hamowanie aktywności komórki przez drugi przekaźnik bądź otwarcie kanału jonowego przez podjednostkę białka G.

3. Bezpośrednia kontrola fosforylacji białka: następuje pobudzenie komórki przez fosforylację białek komórkowych.

4. Kontrola transkrypcji DNA: pobudzenie komórki przez transkrypcję odcinka DNA po połączeniu agonisty z receptorem cytoplazmatycznym i przejściu tego kompleksu do jądra komórki.

Białka G

Białka G pełnią rolę przekaźnika w procesie przekazywania sygnału od receptorów do efektorów. Pod wpływem działania agonisty na receptor następuje przyłączenie guanozynotrifosforanu (GTP) – stąd nazwa „białka G”. Występują trzy podstawowe rodzaje białek G:

• Białko Gq, które przez aktywację fosfolipazy C powoduje rozszczepienie fosfolipidu błony komórkowej: difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP_2) na trifosforan inozytolu (IP_3) i diacyloglicerol (DAG), co skutkuje wzrostem cytoplazmatycznego stężenia jonów wapnia oraz aktywacją kinazy białkowej typu C przez DAG.

• Białko Gs, które po uruchomieniu aktywuje cyklazę adenylową i powoduje wzrost produkcji wtórnego przekaźnika: cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

• Białko Gi, które powoduje zahamowanie aktywności cyklazy adenylowej i spadek produkcji wewnątrzkomórkowej cAMP.

Rola cyklicznego AMP (cAMP) w organizmie

Cykliczny AMP jest „wtórnym przekaźnikiem” informacji od receptora do efektora. Powstaje z adenozynotrifosforanu (ATP) pod wpływem działania cyklazy adenylowej.

Cykliczny AMP jest aktywatorem kinaz białkowych typu A, rozkładanym przez enzym fosfodiesterazę (PDE) do 5-AMP. Wiele leków wpływa na wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP. Skurcz w mięśniu gładkim zależy od fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny przez odpowiednią kinazę, pobudzaną przez kalmodulinę połączoną z jonami wapnia. Zwiększenie cAMP w komórce mięśnia gładkiego powoduje aktywację kinazy zależnej od cAMP, która fosforyluje kinazę lekkich łańcuchów miozyny. Uniemożliwia to aktywację kinazy lekkich łańcuchów miozyny przez kompleks kalmoduliny i jonów wapnia oraz prowadzi do rozkurczu mięśnia gładkiego. Z kolei w mięśniu sercowym kinaza zależna od cAMP fosforyluje kanały wapniowe typu L na błonie komórek, co powoduje zwiększony napływ jonów wapnia do wnętrza kardiomiocytów, oraz pompę wapniową siateczki śródplazmatycznej. Skutkuje to zwiększeniem siły skurczu oraz polepszeniem rozkurczu. W płytkach krwi wzrost stężenia cAMP powoduje hamowanie agregacji, a spadek stężenia cAMP – nasilenie agregacji płytek.

Wapń jako wtórny przekaźnik

W toku ewolucji powstały liczne mechanizmy utrzymujące stężenie wolnego jonu wapnia w cytoplazmie na niskim poziomie (około 25 tys. razy niższym niż w płynie zewnątrzkomórkowym).

Najważniejszym miejscem kontroli stężenia jonów wapnia jest błona komórkowa, gdzie znajdują się następujące kanały:

• kanały regulowane zmianą potencjału typu: L oraz T, N, P/Q i R;

• kanały otwierane przez połączenie cząsteczki kanału ze swoistym ligandem (receptor-operated channels);

• kanały otwierane w momencie zubożenia zasobów wapnia w siateczce śródplazmatycznej (store-operated channels).

Mechanizmy usuwania wapnia z cytoplazmy:

• kanały wapniowe zależne od ATP;

• zależne od ATP kanały wapniowe, pompujące w mięśniówce jony wapnia z cytoplazmy do sarkoplazmy podczas rozkurczu;

• wymienniki jonów sodu na jony wapnia.

Miejsca wymiany jonów wapnia między cytozolem a siateczką śródplazmatyczną:

• receptory dla IP_3 na siateczce śródplazmatycznej;

• receptory ryanodynowe (RyR), które występują w siateczce śródplazmatycznej mięśni poprzecznie prążkowanych (DANTROLEN – lek stosowany w hipertermii złośliwej – blokuje receptory ryanodynowe).

Wydzielanie mediatorów przez synapsę

Impulsy nerwowe, przez uwalnianie neuroprzekaźników chemicznych, wywołują reakcję w mięśniach gładkich, mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych, gruczołach wewnątrzwydzielniczych oraz neuronach postsynaptycznych. W ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym oraz w komórkach wydzielających hormony głównym mechanizmem uwalniania przekaźników jest egzocytoza.

Tlenek azotu i eikozanoidy są przykładami substancji, w przypadku których uwalnianie przekaźnika polega na dyfuzji i jest niezależne od egzocytozy. Przekaźniki te nie są magazynowane, lecz wydostają się z komórki od razu po zsyntetyzowaniu (są tworzone de novo).

Botulina

Jad kiełbasiany, czyli toksyna botulinowa, botulinotoksyna lub botulina (z łac. botulus – kiełbasa), jest to białkowa egzotoksyna należąca do neurotoksyn, wytwarzana przez beztlenowe bakterie – laseczki Clostridium botulinum.

Toksyczne działanie toksyny botulinowej polega na trwałym połączeniu z płytką nerwowo-mięśniową i porażeniu skurczu mięśnia. Dokonuje tego przez fragmentację białka SNAP-25, niezbędnego do wydzielania acetylocholiny, z zakończeń presynaptycznych. Do powrotu przekazywania impulsów dochodzi stopniowo wraz z tworzeniem się nowych zakończeń nerwowo-mięśniowych.

Leczenie zatruć toksyną botulinową

Natychmiast po ustaleniu rozpoznania zatrucia jadem kiełbasianym należy zastosować leczenie. Leczenie swoiste (przyczynowe) polega na podaniu wieloważnej końskiej surowicy antybotulinowej (antytoksyny), zawierającej przeciwciała przeciw toksynie. Poza tym należy także przeprowadzić płukanie żołądka, podać środki przeczyszczające i zastosować głębokie wlewy doodbytnicze.

Zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie

Toksynę botulinową stosuje się przede wszystkim w stanach chorobowych, które charakteryzują się nadmiernym, nieprawidłowym napięciem mięśniowym, np. w kurczu powiek, połowiczym kurczu twarzy, kręczu karku, stopie końsko-szpotawej, achalazji przełyku, nadmiernej potliwości (toksyna botulinowa hamuje wytwarzanie potu w gruczołach potowych), nadmiernej spastyczności.

Oprócz tego botulina znajduje zastosowanie w medycynie kosmetycznej jako środek przeciwzmarszczkowy, efektywny w niwelowaniu zmarszczek mimicznych. Preparat toksyny botulinowej dostępny w tych zastosowaniach znany jest pod nazwą Botox. Podaje się go podskórnie w pożądanym miejscu. Efekt utrzymuje się około 6 miesięcy.

Jak powstaje nowy lek?

Proces ten rozpoczyna się od syntezy nowego związku, uzyskiwanego z roślin, tkanek zwierzęcych, hodowli mikroorganizmów lub też za pomocą inżynierii genetycznej. Od niedawna wiele leków jest projektowanych komputerowo.

Tak zwane badania przedkliniczne dostarczają informacji, jak działa nowa substancja. Badania te prowadzone są na hodowlach komórkowych, wyosobnionych narządach oraz na zwierzętach doświadczalnych.

Badania kliniczne (na ludziach) są prowadzone w czterech kolejnych fazach:

• I faza przeprowadzana jest na zdrowych ochotnikach.

• II faza przeprowadzana jest na niewielkiej grupie wybranych chorych.

• III faza przeprowadzana jest na dużej grupie chorych w wielu ośrodkach, w których ani pacjent, ani lekarz nie wiedzą, czy chory otrzymuje lek, czy też placebo (double blind placebo-controlled multicenter trial).

• IV faza przeprowadzana jest już po uzyskaniu zgody na wprowadzenie leku do aptek.

ROZDZIAŁ II

Leki działające na autonomiczny układ nerwowy

Jacek Jawień

LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO CHOLINERGICZNE

Leki cholinomimetyczne

Agoniści muskatynowi

ACETYLOCHOLINA • KARBACHOL • BETANECHOL • METACHOLINA • PILOKARPINA

Inhibitory acetylocholinoesterazy

EDROFONIUM • FIZOSTYGMINA • NEOSTYGMINA • PIRYDOSTYGMINA • EKOTIOPAT • DYFLOS • DONEPEZYL • GALANTAMINA • RYWASTYGMINA

Leki cholinolityczne

ATROPINA • HIOSCYNA • BUTYLOBROMEK HIOSCYNY • TROPIKAMID • CYKLOPENTOLAT • IPRATROPIUM • TIOTROPIUM • PIRENZEPINA • BENZATROPINA

LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZŁĄCZE NERWOWO-MIĘŚNIOWE

Związki niedepolaryzujące

TUBOKURARYNA • PANKURONIUM • WEKURONIUM • ROKURONIUM • ATRAKURIUM • CISATRAKURIUM • MIWAKURIUM

Związki depolaryzujące

SUKSAMETONIUM

LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO ADRENERGICZNE

Leki sympatykomimetyczne

Aminy katecholowe

ADRENALINA • NORADRENALINA • DOPAMINA

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory α

FENYLEFRYNA • NAFAZOLINA • KSYLOMETAZOLINA • TETRYZOLINA • MIDODRYNA

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory β

ORCYPRENALINA • DOBUTAMINA

Leki sympatykomimetyczne pobudzające głównie receptory β_2

SALBUTAMOL • FENOTEROL • TERBUTALINA • SALMETEROL • FORMOTEROL

Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

FENOLDOPAM

Leki o pośrednim działaniu sympatykomimetycznym

EFEDRYNA • PSEUDOEFEDRYNA

Leki sympatykolityczne

Alkaloidy sporyszu

ERGOTAMINA • DIHYDROERGOTAMINA • DIHYDROERGOKRYPTYNA • DIHYDROERGOTOKSYNA

Nieselektywne leki α-adrenolityczne

FENOKSYBENZAMINA • FENTOLAMINA

Selektywni antagoniści receptorów α_1-adrenergicznych

PRAZOSYNA • TERAZOSYNA • BUNAZOSYNA • DOKSAZOSYNA • URAPIDYL • TAMSULOZYNA • ALFUZOSYNA

Leki sympatykolityczne

KLONIDYNA • GUANFACYNA • METYLDOPA

Leki β-adrenolityczne nieselektywne

PROPRANOLOL • NADOLOL • SOTALOL • BUPRANOLOL • METYPRANOLOL • PENBUTOLOL • TYMOLOL

Leki β-adrenolityczne kardioselektywne

ACEBUTOLOL • ATENOLOL • BETAKSOLOL • BISOPROLOL • TALINOLOL • CELIPROLOL • METOPROLOL • NEBIWOLOL • ESMOLOL

Leki β-adrenolityczne wielofunkcyjne

LABETALOL • BUCINDOLOL • KARWEDYLOL • CELIPROLOL • NEBIWOLOL

Układ współczulny i układ przywspółczulny mają zwykle działanie przeciwstawne. Aktywność pierwszego zwiększa się w sytuacjach stresowych, drugiego dominuje zaś w stanach nasycenia i wypoczynku.

Tabela II-1. Główne efekty narządowe działania autonomicznego układu nerwowego

Narząd

Unerwienie współczulne

Typ receptora

Unerwienie przywspółczulne

Typ receptora

Serce

Wzrost: częstości i siły skurczów, automatyzmu układu przewodzącego

β_1

Spadek częstości i siły skurczów przedsionków

M_2

Naczynia krwionośne mięśni szkieletowych

Rozkurcz

Skurcz

β_2

α_1

Brak działania

–

Pozostałe naczynia krwionośne organizmu

Skurcz

α_1

Brak działania

–

Mięśnie przywłosowe skóry

Piloerekcja

α_1

Brak działania

–

Gruczoły potowe skóry

Wydzielanie potu (unerwienie przez sympatyczne włókna cholinergiczne)

M_3

Brak działania

–

Oskrzela

Rozkurcz, brak działania na gruczoły

β_2

Skurcz, wzrost wydzielania gruczołów

M_3

Przewód pokarmowy

Osłabienie perystaltyki, skurcz zwieraczy, brak działania na gruczoły

α_1, α_2, β_2

Wzmożenie perystaltyki

Rozkurcz zwieraczy, wzrost wydzielania gruczołów

M_3

M_1 (wydzielanie soku żołądkowego)

Gruczoły ślinowe

Wydzielanie niewielkiej ilości gęstej śliny

α_1

Wydzielanie obfitej ilości wodnistej śliny

M_3

Nerka

Wydzielanie reniny przez aparat przykłębuszkowy

β_1

Brak działania

–

Rdzeń nadnerczy

Wydzielanie adrenaliny i noradrenaliny do krwiobiegu

Nn (zwojowy, znajdujący się na komórkach chromochłonnych rdzenia)

Brak działania

–

Wątroba

Glikogenoliza, glukoneogeneza

α_1, β_2

Brak działania

–

Źrenica oka

Rozszerzenie (mydriasis)

α_1

Zwężenie (miosis)

M_3

Mięsień rzęskowy oka

Rozluźnienie przy patrzeniu w dal

β_2

Skurcz przy patrzeniu do bliży

M_3

Gruczoły łzowe

Brak działania

–

Wydzielanie

M_3

Macica

Rozkurcz macicy ciężarnej

Skurcz macicy ciężarnej

β_1

α_1

Brak działania

–

Męskie organy płciowe

Ejakulacja

α_1

Erekcja

M_3

Pęcherz moczowy

Szyja – skurcz

Trzon – rozkurcz

α1A

β_2

Szyja – rozkurcz

Trzon – skurcz

M_3

M_3

II-1. LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO CHOLINERGICZNE

Nerwy cholinergiczne

Nerwami cholinergicznymi nazywamy nerwy, których zakończenia wydzielają acetylocholinę, nerwami adrenergicznymi zaś nerwy, których zakończenia wydzielają noradrenalinę.

Wszystkie przedzwojowe włókna autonomicznego układu nerwowego, a także wszystkie pozazwojowe włókna układu przywspółczulnego są nerwami cholinergicznymi.

W obrębie układu współczulnego mamy do czynienia z trzema możliwościami:

• w większości przypadków włókna pozazwojowe są adrenergiczne;

• w przypadku unerwienia gruczołów potowych włókna pozazwojowe są włóknami cholinergicznymi;

• w przypadku unerwienia rdzenia nadnerczy komórki chromochłonne (gromadzące w swych pęcherzykach aminy katecholowe) zachowują się tak, jakby były komórkami zwojowymi pozbawionymi aksonów.

W ramach układu somatycznego włókna nerwowe uwalniają na swych zakończeniach acetylocholinę, działającą na płytkę nerwowo-mięśniową (receptory cholinergiczne typu Nm).

Muskarynowe receptory cholinergiczne

Wszystkie receptory muskarynowe są receptorami metabotropowymi.

Tabela II-2. Charakterystyka muskarynowych receptorów cholinergicznych

Receptor M_1

• Występuje w neuronach ośrodkowego układu nerwowego, zwojach (jelitowych, autonomicznych) oraz komórkach okładzinowych żołądka

• Transdukcja sygnału następuje przez białko Gq, a następnie wzrost trifosforanu inozytolu (IP_3) i diacyloglicerolu (DAG)

• Jego selektywnym antagonistą jest PIRENZEPINA

Receptor M_2

• Występuje w sercu (przedsionki, tkanka przewodząca) oraz w zakończeniach presynaptycznych neuronów

• Transdukcja sygnału następuje przez białko Gi, a następnie spadek wewnątrzkomórkowej produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cykliczny AMP, cAMP)

Receptor M_3

• Występuje w gruczołach egzokrynnych, mięśniówce gładkiej oraz na śródbłonku naczyniowym

• Transdukcja sygnału następuje przez białko Gq, a następnie wzrost IP_3

Leki pobudzające muskarynowy receptor cholinergiczny nazywamy lekami cholinomimetycznymi, a hamujące – lekami cholinolitycznymi.

Leki cholinomimetyczne

Leki cholinomimetyczne dzielimy na dwie grupy: agonistów muskarynowych oraz inhibitory enzymu acetylocholinoesterazy.

Agoniści muskarynowi

Działają bezpośrednio na receptory muskarynowe w błonie postsynaptycznej obwodowej synapsy parasympatycznej.

Działanie na układ sercowo-naczyniowy agonistów muskarynowych polega na zwolnieniu czynności serca oraz na zmniejszeniu objętości wyrzutowej. Następuje uogólnione rozszerzenie naczyń. Z kolei mięśnie gładkie (lecz nie naczyniowe mięśnie gładkie!) kurczą się. Perystaltyka przewodu pokarmowego nasila się, kurczą się mięśnie gładkie pęcherza i oskrzeli. Pobudzenie gruczołów egzokrynnych wywołuje pocenie się, łzawienie, ślinienie i zwiększone wydzielanie śluzu w oskrzelach. W oku skurcz mięśnia rzęskowego pociąga ciało rzęskowe, zmniejszając w ten sposób napięcie więzadła podtrzymującego soczewkę, co zwiększa grubość soczewki i zmniejsza jej ogniskową. Mięsień zwieracz źrenicy kurczy się, zwężając źrenicę. Ciśnienie cieczy wodnistej wewnątrz gałki ocznej zmniejsza się.

Wskazania do zastosowania agonistów muskarynowych: atonia przewodu pokarmowego, hipotonia pęcherza moczowego, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, próby prowokacyjne w diagnostyce astmy oskrzelowej oraz zatrucie ATROPINĄ.

Przeciwwskazania do zastosowania agonistów muskarynowych: astma oskrzelowa, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, stany skurczowe przewodu pokarmowego, niedrożność dróg moczowych i dróg żółciowych, choroba Parkinsona, ciężkie niedociśnienie, zaburzenia przewodzenia w sercu, zawał mięśnia sercowego oraz nadczynność tarczycy.

Działania niepożądane agonistów muskarynowych: nudności, wymioty, biegunka, zwężenie źrenic, łzawienie, zaburzenia widzenia, ślinotok, pocenie się oraz bradykardia.

ACETYLOCHOLINA (Ach): jest syntetyzowana z choliny i acetylokoenzymu A, a rozkładana przez enzym acetylocholinoesterazę. Ach może być niekiedy stosowana jako środek pomocniczy przy zabiegach okulistycznych.

KARBACHOL: działa dłużej niż Ach, gdyż bardzo wolno podlega hydrolizie przez acetylocholinoesterazę. Jest stosowany w leczeniu pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, a także miejscowo do oka w celu obniżenia ciśnienia śródocznego.

BETANECHOL: może być podawany w pooperacyjnej hipotonii pęcherza moczowego lub przewodu pokarmowego.

METACHOLINA: jest stosowana w diagnostyce astmy.

PILOKARPINA: jest stosowana w jaskrze z zamkniętym kątem przesączania, w przypadku zatruć atropiną, aby pobudzić czynność gruczołów ślinowych po radioterapii, w zespole Sjögrena oraz w tzw. próbie potowej w diagnostyce mukowiscydozy.

Inhibitory enzymu acetylocholinoesterazy

Działają w sposób pośredni, czyli za pośrednictwem endogennej acetylocholiny, której rozkład zostaje zahamowany. Inhibitory acetylocholinoesterazy hamują enzymatyczny rozkład acetylocholiny i powodują gromadzenie się tego przekaźnika w synapsach cholinergicznych.

Do tej grupy zaliczamy również trucizny, stosowane jako środki owadobójcze w rolnictwie (pestycydy) oraz gazy bojowe. Różnica między lekami a truciznami polega na tym, że trucizny łączą się w sposób nieodwracalny z cząsteczką enzymu acetylocholinoesterazy.

Wskazania do zastosowania inhibitorów enzymu acetylocholinoesterazy: jaskra z zamkniętym kątem przesączania, diagnostyka i leczenie miastenii, zatrucie lekami cholinolitycznymi, odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego oraz choroba Alzheimera.

Przeciwwskazania do stosowania oraz działania niepożądane – jak w przypadku agonistów muskarynowych.

EDROFONIUM: ma bardzo krótki czas działania, dlatego używany jest tylko w diagnostyce miastenii.

FIZOSTYGMINA: dobrze przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Jest stosowana w leczeniu ciężkich zatruć parasympatykolitykami.

NEOSTYGMINA: nie przenika do mózgu. Jest stosowana w leczeniu miastenii, w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, jako antidotum w przypadku zatruć ATROPINĄ oraz do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego w zatruciu niedepolaryzującymi lekami zwiotczającymi.

PIRYDOSTYGMINA: wchłania się lepiej i działa dłużej niż neostygmina. Jest stosowana w leczeniu miastenii.

EKOTIOPAT: ma długi czas działania i jest stosowany w leczeniu jaskry z zamkniętym kątem przesączania.

DYFLOS: jak wyżej.

DONEPEZYL: przenika do OUN, dlatego jest zalecany w leczeniu objawowym demencji towarzyszącej chorobie Alzheimera.

GALANTAMINA: jak wyżej.

RYWASTYGMINA: jak wyżej.

Zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy

Tabela II-3. Objawy zatrucia inhibitorami acetylocholinoesterazy

Objawy muskarynowe

• Obfite pocenie się, ślinienie, łzawienie, nudności i wymioty, biegunka, zwężenie źrenic, bradykardia

Objawy nikotynowe

• Drżenie mięśni

Objawy ze strony OUN

• Wzmożenie pobudliwości, lęk, zaburzenia świadomości

Podstawowym lekiem stosowanym w zatruciu inhibitorami acetylocholinoesterazy jest ATROPINA, która znosi objawy muskarynowe zatrucia. Podaje się także „reaktywatory acetylocholinoesterazy” – PRALIDOKSYM lub OBIDOKSYM, które mają zdolność reaktywacji zablokowanego enzymu.

Leki cholinolityczne (antagoniści muskarynowi)

Leki cholinolityczne hamują wydzielanie gruczołów, powodują suchość w jamie ustnej, tachykardię (po podaniu atropiny w dawce do 1 mg początkowo występuje bradykardia, wywołana pobudzeniem ośrodka nerwu błędnego; podanie większej dawki atropiny wywołuje już klasyczną tachykardię, spowodowaną porażeniem receptorów M_2 w układzie przewodzącym serca), rozszerzenie źrenicy i porażenie akomodacji, rozkurcz mięśniówki gładkiej (jelit, oskrzeli, przewodów żółciowych, pęcherza moczowego), hamują wydzielanie soku żołądkowego oraz wpływają na funkcję ośrodkowego układu nerwowego.

Wskazania do zastosowania leków cholinolitycznych: skurcze mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, zaburzenia rytmu serca przebiegające ze zwolnieniem rytmu, wyłączenie odruchów nerwu błędnego oraz zmniejszenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych w trakcie znieczulenia ogólnego, rozszerzenie źrenicy, astma oskrzelowa, przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, choroba lub zespół Parkinsona oraz zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy.

Przeciwwskazania do zastosowania leków cholinolitycznych: jaskra, przerost gruczołu krokowego, niedrożność dróg moczowych, niedrożność przewodu pokarmowego.

Działania niepożądane leków cholinolitycznych: zatrzymanie moczu, zaparcia, niewyraźne widzenie, światłowstręt, podwyższenie ciśnienia śródgałkowego, suchość w jamie ustnej, zmniejszenie wydzielania potu.

ATROPINA: jest to nieselektywny antagonista receptorów M. Dobrze się wchłania po podaniu doustnym, pobudza ośrodkowy układ nerwowy. Jest stosowana w premedykacji anestezjologicznej, zatruciach inhibitorami cholinoesterazy, bradykardii, stanach skurczowych dróg moczowych i żółciowych oraz w przypadku wzmożonej perystaltyki jelit.

HIOSCYNA (skopolamina): ma co prawda właściwości podobne do ATROPINY, ale działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Wskazania do podawania leku są analogiczne jak w przypadku atropiny. Ponadto substancja ta jest niekiedy używana w prewencji i leczeniu choroby lokomocyjnej.

Pochodna skopolaminy – BUTYLOBROMEK HIOSCYNY (przykładowa nazwa handlowa: Buscopan) nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Jest zatem stosowana w stanach skurczowych narządów trawiennych (kolki) oraz w przygotowaniu do badań diagnostycznych.

TROPIKAMID: jest stosowany w celu rozszerzenia źrenicy.

CYKLOPENTOLAT: charakterystyka jak wyżej; jest to lek długo działający.

IPRATROPIUM (przykładowa nazwa handlowa: Atrovent): słabo wchłania się przez błony biologiczne. Ten fakt wykorzystano w podawaniu tego związku w postaci inhalacji – jako lek rozszerzający oskrzela w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc oraz w astmie oskrzelowej.

TIOTROPIUM: jest to pochodna ipratropium o 10-krotnie silniejszym od niej działaniu.

PIRENZEPINA: jest to selektywny antagonista receptorów M_1 stosowany w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

BENZATROPINA: jest stosowana w chorobie Parkinsona i w zespołach parkinsonowskich.

Receptor nikotynowy

Wyróżnia się dwa główne typy receptora nikotynowego:

• neuronalny (Nn), znajdujący się w zwojach autonomicznych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym;

• mięśniowy (Nm), znajdujący się w płytce nerwowo-mięśniowej.

Receptor Nn jest odpowiedzialny za przewodnictwo zwojowe, receptor Nm za przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w mięśniach szkieletowych.

Antagoniści receptora nikotynowego typu Nn

TRIMETAFAN: silnie obniża ciśnienie tętnicze krwi, dlatego do niedawna był stosowany w stanach nagłych, takich jak przełom nadciśnieniowy czy nadciśnienie złośliwe, oraz w przypadku nagłych wzrostów ciśnienia podczas zabiegów chirurgicznych.

Tabela II-4. Narządowe efekty blokady zwojowych receptorów nikotynowych (Nn)

Narząd

Przeważający komponent autonomiczny

Efekt blokady zwojowej (receptora Nn)

Tętnice

Współczulna (adrenergiczna)

Rozszerzenie naczyń, hipotonia (szczególnie ortostatyczna)

Żyły

Współczulna (adrenergiczna)

Wazodylatacja, spadek powrotu żylnego do serca, spadek wyrzutu sercowego

Serce

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Tachykardia

Źrenica

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Rozszerzenie źrenicy

Mięsień rzęskowy soczewki

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Cykloplegia (soczewka bardziej wklęsła, nastawiona na widzenie dalekie)

Przewód pokarmowy

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Spadek napięcia i perystaltyki, spadek wydzielania, zaparcia

Pęcherz moczowy

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Zatrzymanie moczu

Gruczoły ślinowe

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Suche usta

Gruczoły potowe

Współczulna (cholinergiczna)

Brak potu

II-2. LEKI WPŁYWAJĄCE NA ZŁĄCZE NERWOWO-MIĘŚNIOWE

Związki niedepolaryzujące

Ich prototypem była kurara. Są stosowane jako środki zwiotczające. Wykazują powinowactwo do receptorów Nm, nie wykazują jednak aktywności wewnętrznej, dlatego w sposób współzawodniczący wypierają acetylocholinę, zapobiegając depolaryzacji, a tym samym skurczowi mięśnia szkieletowego.

PANKURONIUM (przykładowa nazwa handlowa: Pawulon): jest to związek o budowie steroidowej.

WEKURONIUM: ma krótszy czas działania niż PANKURONIUM.

ROKURONIUM: ma mniejszą siłę działania niż WEKURONIUM.

ATRAKURIUM: ze względu na spontaniczną nieenzymatyczną degradację w osoczu może być podawany w schorzeniach wątroby lub nerek, które wykluczają stosowanie pozostałych leków.

CISATRAKURIUM: jest to izomer ATRAKURIUM, mający silniejsze od niego działanie.

MIWAKURIUM: jest to nowy lek o budowie zbliżonej do budowy ATRAKURIUM.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy można odwrócić blok niedepolaryzacyjny.

Związki depolaryzujące

Wykazują powinowactwo do receptorów nikotynowych typu Nm oraz aktywność wewnętrzną, dlatego wywołują depolaryzację płytki nerwowo-mięśniowej. Uniemożliwiają jednak natychmiastową jej repolaryzację, gdyż znacznie wolniej niż Ach ulegają rozkładowi. W organizmie w celu pobudzenia mięśnia szkieletowego do skurczu konieczny jest nie pojedynczy impuls, lecz seria następujących po sobie kolejno impulsów elektrycznych, zatem ostateczny efekt działania związków depolaryzujących polega na blokadzie płytki nerwowo-mięśniowej.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy nie można odwrócić bloku depolaryzacyjnego. W przypadku ich podania następuje nasilenie działania zwiotczającego.

SUKSAMETONIUM (sukcynylocholina): ma budowę chemiczną podwojonej cząsteczki ACETYLOCHOLINY. Najważniejsze działania niepożądane SUKSAMETONIUM to: zwiększenie stężenia we krwi jonów potasu, przedłużone zwiotczenie (wada uwarunkowana genetycznie – polega na obecności atypowej, słabo działającej acetylocholinoesterazy) oraz złośliwa hipertermia (występująca u niektórych pacjentów wada genetyczna).

II-3. LEKI WPŁYWAJĄCE NA PRZEKAŹNICTWO ADRENERGICZNE

Aminy katecholowe

Wytwarzane w ustroju aminy katecholowe (katecholaminy) to: ADRENALINA (epinefryna), NORADRENALINA (norepinefryna) i DOPAMINA.

Biosynteza amin katecholowych zachodzi w neuronach adrenergicznych oraz w komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy. W mitochondriach tych komórek aminokwas tyrozyna pod wpływem enzymu hydroksylazy tyrozyny przechodzi w dihydroksyfenyloalaninę (DOPA). W cytoplazmie DOPA pod wpływem dekarboksylazy DOPA przekształca się w DOPAMINĘ. Przy udziale β-hydroksylazy dopaminy tworzona jest NORADRENALINA. Tu kończy się synteza w neuronach adrenergicznych. W komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy zaś może zachodzić jeszcze jedna reakcja, katalizowana przez N-metylotransferazę fenyloetanoloaminy, prowadząca do powstania ADRENALINY.

Leki blokujące wychwyt amin katecholowych

Wyróżniamy tzw. wychwyt I („neuronalny”) – przez zakończenia presynaptyczne neuronów – oraz wychwyt II („tkankowy”) – przez mięśnie gładkie, mięsień sercowy i śródbłonek. W wychwycie I noradrenalina jest silniej pobierana niż adrenalina, w wychwycie II zaś jest odwrotnie.

Inhibitorem wychwytu I jest KOKAINA oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, natomiast inhibitorem wychwytu II są glikokortykosteroidy. W ten sposób leki te pośrednio pobudzają układ adrenergiczny.

Metaboliczna degradacja amin katecholowych

Endogenne i egzogenne katecholaminy są metabolizowane przez dwa enzymy: monoaminooksydazę (MAO) i katecholo-O-metylotransferazę (COMT).

MAO jest to enzym występujący w wielu tkankach ustroju, zlokalizowany w mitochondrium. Zaburzenia działania tego enzymu prowadzą do wystąpienia chorób afektywnych oraz zaburzeń ciśnienia tętniczego.

Obecnie wyróżnia się dwa izoenzymy MAO:

• MAO-A, który jest zlokalizowany w tkance nerwowej, gdzie odpowiada za degradację serotoniny, noradrenaliny oraz dopaminy;

• MAO-B, który jest zlokalizowany w tkankach nienerwowych. Największe powinowactwo wykazuje do dopaminy, nieco mniejsze do serotoniny i noradrenaliny.

COMT jest to enzym zlokalizowany w cytozolu, uczestniczący w degradacji katecholamin, takich jak: dopamina, adrenalina lub noradrenalina. Ponieważ niepoprawna regulacja stężenia amin katecholowych może prowadzić do wystąpienia stanów chorobowych, COMT jest „celem” w niektórych terapiach, np. w chorobie Parkinsona.

Końcowym metabolitem katecholamin jest kwas wanilinomigdałowy (VMA), którego stężenie w moczu jest znacznie podwyższone w guzie chromochłonnym rdzenia nadnerczy (phaeochromocytoma).

Receptory adrenergiczne

Charakterystykę receptorów adrenergicznych przedstawiono w tabeli II-5.

Tabela II-5. Charakterystyka receptorów adrenergicznych

Receptory α_1

• Działają za pośrednictwem białka Gq

• Powodują skurcz mięśni gładkich (z wyjątkiem przewodu pokarmowego)

Receptory α_2

• Działają za pośrednictwem białka Gi,

• Powodują hamowanie uwalniania neuroprzekaźników (działając hamująco jako receptory presynaptyczne) oraz agregację płytek krwi (pobudzenie płytek krwi pod wpływem gwałtownego stresu, z towarzyszącym wyrzutem adrenaliny. Jest jednym z patomechanizmów powstania na uprzednio istniejącej blaszce miażdżycowej zakrzepu – najpierw płytkowego, a potem włóknikowego – co może prowadzić do rozwinięcia się ostrego zespołu wieńcowego)

Receptory β_1

• Działają za pośrednictwem białka Gs

• Wpływają na zwiększenie częstości i siły skurczu mięśnia sercowego (dodatni efekt chronotropowy i inotropowy)

• Powodują uwalnianie reniny z aparatu przykłębuszkowego nerek

Receptory β_2

• Działają za pośrednictwem białka Gs

• Powodują rozkurcz mięśni gładkich: rozszerzenie oskrzeli i naczyń krwionośnych oraz rozkurcz mięśni trzewnych

• Powodują glikogenolizę w wątrobie

Receptory β_3

• Działają za pośrednictwem białka Gs

• Powodują lipolizę w tkance tłuszczowej

Leki pobudzające receptory adrenergiczne (leki sympatykomimetyczne)

ADRENALINA: jest stosowana w akcji reanimacyjnej, a także we wstrząsie anafilaktycznym oraz jako dodatek do leków znieczulenia miejscowego (powodujący skurcz naczyń).

NORADRENALINA: ponieważ działa głównie na receptory α-adrenergiczne, jest stosowana w niewydolności serca z zaawansowaną hipotonią oraz we wstrząsie septycznym.

DOPAMINA: w małej dawce aktywuje głównie receptory dopaminergiczne w nerkach (stosowana jest wówczas w leczeniu ostrej niewydolności nerek oraz w stanach zagrożenia rozwojem niewydolności nerek), w dawce średniej stymuluje przede wszystkim receptory β_1 w sercu (podawana jest w ten sposób jako lek o działaniu inotropowym dodatnim w ostrej niewydolności serca), natomiast w dawce wysokiej aktywuje głównie receptory α_1, wywołując uogólniony skurcz naczyń krwionośnych (co wykorzystuje się w leczeniu wstrząsu septycznego).

Leki pobudzające głównie receptory α

FENYLEFRYNA: jest to selektywna amina sympatykomimetyczna o działaniu naczyniokurczącym. Stosuje się ją jako lek ułatwiający utrzymanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego krwi podczas znieczulenia przewodowego i ogólnego, a także jako środek wspomagający w leczeniu wstrząsu i niedociśnienia tętniczego. W postaci doustnej jest składnikiem preparatów złożonych. Działania niepożądane FENYLEFRYNY to: lęk, osłabienie, bladość, zaburzenia oddychania, zaburzenia oddawania moczu, bezsenność, drgawki, zaburzenia widzenia, odruchowa bradykardia.

NAFAZOLINA: jest stosowana miejscowo w ostrym oraz przewlekłym nieżycie nosa na tle stanów zapalnych i alergicznych, a w postaci kropli do oczu w ostrym zapaleniu spojówek.

KSYLOMETAZOLINA: jak wyżej

TETRYZOLINA: jest stosowana w leczeniu objawowym prostego, nieinfekcyjnego zapalenia spojówek, wywołanego czynnikami fizycznymi lub alergią, oraz w nieżycie nosa i zapaleniu zatok.

MIDODRYNA (przykładowa nazwa handlowa: Gutron): jest stosowana w leczeniu hipotonii ortostatycznej.

Leki pobudzające głównie receptory β

ORCYPRENALINA: jest stosowana w przejściowych zaburzeniach przewodnictwa w sercu, niewymagających elektroterapii ani wszczepienia rozrusznika.

DOBUTAMINA: jest to pochodna dopaminy stosowana we wstrząsie kardiogennym, w ciężkiej, przewlekłej niewydolności serca z małą pojemnością minutową, a także w diagnostyce kardiologicznej choroby niedokrwiennej serca.

Leki pobudzające głównie receptory β_2

β_2-sympatykomimetyki wykorzystuje się przede wszystkim w terapii astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. SALBUTAMOL i FENOTEROL są ponadto stosowane jako leki hamujące skurcze macicy w przypadku zagrażającego poronienia lub przedwczesnej akcji porodowej.

SALBUTAMOL (przykładowa nazwa handlowa: Ventolin): jest to lek krótko działający.

FENOTEROL (przykładowa nazwa handlowa: Berotec): jak wyżej.

TERBUTALINA (przykładowa nazwa handlowa: Bricanyl): jak wyżej.

SALMETEROL: jest to nowy, długo działający β_2-mimetyk, mający dodatkowe właściwości przeciwzapalne.

FORMOTEROL: ma właściwości podobne do SALMETEROLU, ale swoje działanie rozpoczyna wcześniej niż SALMETEROL.

Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

FENOLDOPAM: jest to wybiórczy, szybko działający agonista receptorów dopaminowych D_1, rozkurczający naczynia tętnicze i obniżający ciśnienie tętnicze krwi. Jest stosowany we wlewie dożylnym w leczeniu ciężkiego nadciśnienia tętniczego pierwotnego lub wtórnego, w tym fazy złośliwej nadciśnienia.

Leki o pośrednim działaniu sympatykomimetycznym

Leki te uwalniają noradrenalinę z pęcherzyków synaptycznych współczulnych zakończeń nerwowych.

EFEDRYNA: jest to najczęściej stosowany lek zwężający naczynia krwionośne w przebiegu spadków ciśnienia tętniczego krwi w czasie znieczulenia.

PSEUDOEFEDRYNA: jest izomerem D-EFEDRYNY. Stosuje się w celu obkurczania naczyń w śluzówce w nieżycie nosa, zapaleniu zatok oraz zapaleniu górnych dróg oddechowych. Substancję tę można też znaleźć w wielu preparatach złożonych.

Leki α-adrenolityczne

Alkaloidy sporyszu

Są to częściowi agoniści i częściowi antagoniści receptorów α-adrenergicznych, dopaminergicznych i serotoninowych. Charakteryzują się zatem złożonym zakresem działania.

ERGOTAMINA: jest stosowana w napadach migreny, w położnictwie po wydaleniu łożyska, w krwawieniach połogowych.

DIHYDROERGOTAMINA: jest stosowana w leczeniu napadów migreny oraz w hipotonii ortostatycznej.

DIHYDROERGOKRYPTYNA: jest stosowana w profilaktyce migreny.

DIHYDROERGOTOKSYNA: jest to mieszanina DIHYDROERGOTAMINY, DIHYDROERGOKRYSTYNY i DIHYDROERGOKRYPTYNY stosowana w zaburzeniach sprawności funkcji mózgowych w podeszłym wieku.

Inne nieselektywne leki α-adrenolityczne

FENOKSYBENZAMINA: alkiluje receptor α-adrenergiczny, prowadząc do nieodwracalnej ich blokady. Jest stosowana w terapii przełomów nadciśnieniowych, szczególnie w przebiegu guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy, a także w okołooperacyjnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi przy chirurgicznym leczeniu tego guza.

FENTOLAMINA: jest to krótko działający nieselektywny antagonista, stosowany zapobiegawczo i leczniczo w przebiegu guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy.

Selektywni antagoniści receptorów α_1-adrenergicznych

PRAZOSYNA (przykładowa nazwa handlowa: Minipres): jest to krótko działający lek, stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego, a także w chorobie Raynauda i w zaburzeniach oddawania moczu, związanych z łagodnym przerostem gruczołu krokowego. Działania niepożądane PRAZOSYNY: najczęściej po podaniu pierwszej dawki leku występuje hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki).

TERAZOSYNA: jak wyżej; ma dłuższy czas działania.

BUNAZOSYNA: jak wyżej.

DOKSAZOSYNA: jest to strukturalny analog PRAZOSYNY o długim czasie działania.

URAPIDYL: jest to lek wykazujący dodatkowe ośrodkowe działanie obniżające ciśnienie krwi, związane z pobudzeniem receptorów serotoninowych typu 5-HT1A. Jest stosowany w stanach nagłych związanych z nadciśnieniem tętniczym.

TAMSULOZYNA: jest to selektywny antagonista receptorów α1A stosowany w łagodnym przeroście gruczołu krokowego (działając na receptory α1A w zwieraczu pęcherza moczowego, powoduje jego rozluźnienie).

ALFSULOZYNA: jak wyżej.

Leki sympatykolityczne

KLONIDYNA: obniża ciśnienie tętnicze krwi przez selektywne pobudzenie receptorów α_2 zlokalizowanych na neuronach strefy presyjnej w rdzeniu przedłużonym. Hamuje to odśrodkową impulsację sympatyczną i zmniejsza napięcie zwieraczy przedwłośniczkowych. Lek jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

GUANFACYNA: obniża ciśnienie tętnicze krwi, wywierając działanie podobne jak KLONIDYNA. Jest stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

METYLDOPA: pobudza ośrodkowe presynaptyczne receptory α_2, co wywołuje spadek aktywności neuronów adrenergicznych. Jest stosowana w nadciśnieniu tętniczym, zwłaszcza w okresie ciąży.

Leki β-adrenolityczne (β-blokery)

W zależności od właściwości β-blokery dzieli się na trzy generacje:

• I generację – nieselektywne β-blokery, blokujące oba podtypy receptorów β;

• II generację – kardioselektywne β-blokery;

• III generację – wielofunkcyjne (hybrydowe) lub wazodylatacyjne β-blokery, łączące właściwości blokowania receptorów β z działaniem rozszerzającym naczynia o różnych mechanizmach.

Tabela II-6. Trzy generacje β-blokerów

I generacja – nieselektywne β-blokery, blokujące oba podtypy receptorów β

PROPRANOLOL, NADOLOL, SOTALOL, BUPRANOLOL, METYPRANOLOL, PENBUTOLOL, TYMOLOL (przykładowa nazwa handlowa: Timoptic)

II generacja – kardioselektywne β-blokery

ACEBUTOLOL (przykładowa nazwa handlowa: Sectral), ATENOLOL, BETAKSOLOL, BISOPROLOL, TALINDOLOL, CELIPROLOL, METOPROLOL (przykładowa nazwa handlowa: Metocard), NEBIWOLOL, ESMOLOL (krótko działający lek antyarytmiczny, przykładowa nazwa handlowa: Brevibloc); są one pozbawione licznych pozasercowych działań niepożądanych, przy czym poszczególne leki różnią się stopniem kardioselektywności (najbardziej kardioselektywne to: BISOPROLOL, BETAKSOLOL i NEBIWOLOL)

III generacja – wielofunkcyjne (hybrydowe) lub wazodylatacyjne β-blokery, łączące właściwości blokowania receptorów β z działaniem rozszerzającym naczynia o różnych mechanizmach

LABETALOL – ma dodatkową zdolność blokowania receptorów α_1

BUCINDOLOL – jak wyżej

KARWEDYLOL (przykładowa nazwa handlowa: Dilatrend) – jak wyżej.

CELIPROLOL (przykładowa nazwa handlowa: Celipres) – wykazuje silne działanie agonistyczne wobec receptorów β_2

NEBIWOLOL – w jego działaniu naczyniorozszerzającym pośredniczy mechanizm aktywacji szlaku przemian L-arginina/tlenek azotu (NO) w śródbłonku

Wskazania do zastosowania β-blokerów: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca (z wyjątkiem dławicy Prinzmetala), zaburzenia rytmu serca, niewydolność serca (ale nie ciężka, niewyrównana), guz chromochłonny rdzenia nadnerczy (jako terapia dodatkowa przed leczeniem operacyjnym), wady wrodzone serca ze zwężeniem drogi odpływu prawej komory (zespół Fallota oraz inne wady złożone z podzastawkowym zwężeniem tętnicy płucnej), kardiomiopatia przerostowa (szczególnie forma zwężająca), zespół wypadania płatków zastawki przedsionkowo-komorowej lewej, wrodzony zespół długiego QT, zespół Marfana, omdlenia odruchowe, jaskra, nadczynność tarczycy, profilaktyka migrenowych bólów głowy.

W chorobie niedokrwiennej serca β-blokery powodują ekonomizację zużycia tlenu i zmniejszają zapotrzebowanie na krew – zaburzoną przez obecność blaszki miażdżycowej w tętnicach wieńcowych. Jeśli chodzi o dławicę Prinzmetala, jest to jedyna postać choroby niedokrwiennej serca, której podłożem nie jest obecność blaszki miażdżycowej i która polega na skurczu zdrowej tętnicy wieńcowej. W tej postaci stosuje się blokery kanału wapniowego.

Przeciwwskazania do zastosowania β-blokerów: bradykardia, hipotonia, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, zespół chorego węzła zatokowo-przedsionkowego, ciężka niewyrównana niewydolność serca (ryzyko nasilenia), astma.

Działania niepożądane β-blokerów: bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy, skurcz tętnic obwodowych i ubuośledzenie obwodowej perfuzji tkankowej w przypadku choroby tętnic obwodowych, zmęczenie, ból głowy, zaburzenia snu.

β-blokery tworzą II grupę leków antyarytmicznych według klasyfikacji Vaughana Williamsa, lecz SOTALOL należy do III grupy. β-blokery stosuje się głównie w tachykardiach nadkomorowych.

Korzyści z zastosowania β-blokerów w niewydolności serca (sama idea podawania tych leków w niewydolności serca jest przecież czymś paradoksalnym – powinny być wyłącznie przeciwwskazane!) wynikają z odkrytej niedawno nadmiernej aktywacji układu adrenergicznego, towarzyszącej niewydolności serca.

Leczone serce jest zatem jak gdyby osłaniane „tarczą” β-adrenolityków przed „okładającym je batem” katecholaminowym. KARWEDYLOL jest szczególnie chętnie stosowany w niewydolności serca.

Należy jednak pamiętać, że absolutnie nie wolno stosować β-adrenolityków w niewydolności serca u niewyrównanego hemodynamicznie pacjenta, aby mu nie zaszkodzić! Mogłoby to nawet doprowadzić do zgonu.