© Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2023

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień

Wydawca: Marta Diana Rozwadowska

Redaktor prowadzący: Barbara Nowak-Pacholczak

Redaktor merytoryczny: Magdalena Mendys

Producent: Anna Badura, Grzegorz Mosieniak

Projekt okładki i stron tytułowych: Bożena Augustyn

Projekt rycin: Bożena Augustyn, Kinga Kuryło

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2023r. (Wydanie I)

Warszawa 2023

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-23271-9

DOI: https://doi.org/10.53271/2023.064

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.:
Michał Latusek

Fragment

PRZEDMOWA

CZĘŚĆ I. Ogólne mechanizmy działania leków - Rafał Olszanecki, Jacek Jawień

1. FARMAKOLOGIA – DEFINICJA I RODZAJE LEKÓW - Rafał Olszanecki

1.1. Rodzaje leków

1.2. Mechanizmy działania leków

1.3. Stosowanie leków w lecznictwie

1.4. Miejscowe i ogólne stosowanie leku

1.5. Farmakoterapia oparta na faktach

2. FARMAKODYNAMIKA - Jacek Jawień

2.1. Receptory

2.1.1. Regulacja receptorowa

2.1.2. Typy receptorów

2.2. Białka G

2.2.1. Receptory sprzężone z białkami G (G protein-coupled-receptors, GPCR)

2.2.2. Desensytyzacja (odwrażliwienie) receptorów związanych z białkiem G

2.3. Cykliczny AMP jako wtórny przekaźnik

2.4. Wapń jako „król wtórnych przekaźników”

2.5. Wydzielanie mediatorów przez synapsę

2.6. Botulina

2.6.1. Działanie toksyny botulinowej

2.6.2. Zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie

2.7. Tolerancja na leki

CZĘŚĆ II. Farmakologia podstawowa - Jacek Jawień, Rafał Olszanecki

3. LEKI AUTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO - Jacek Jawień

3.1. Wprowadzenie

3.2. Leki wpływające na przekaźnictwo cholinergiczne

3.2.1. Neurony cholinergiczne i adrenergiczne autonomicznego układu nerwowego

3.2.2. Muskarynowe receptory cholinergiczne

3.2.3. Leki działające na receptor nikotynowy

3.3. Leki wpływające na złącze nerwowo-mięśniowe

3.3.1. Związki niedepolaryzujące

3.3.2. Związki depolaryzujące

3.4. Leki wpływające na przekaźnictwo adrenergiczne

3.4.1. Biosynteza amin katecholowych

3.4.2. Receptory adrenergiczne

3.4.3. Leki sympatykomimetyczne

3.4.4. Leki pobudzające receptory dopaminergiczne

3.4.5. Leki o pośrednim działaniu sympatykomimetycznym

3.4.6. Leki α-adrenolityczne

3.4.7. Selektywni antagoniści receptorów α_1-adrenergicznych

3.4.8. Leki sympatykolityczne

3.4.9. Leki β-adrenolityczne (β-blokery)

4. FARMAKOLOGIA AUTAKOIDÓW - Jacek Jawień, Rafał Olszanecki

4.1. Definicja i podział autakoidów - Jacek Jawień

4.2. Autakoidy aminowe - Jacek Jawień

4.2.1. Histamina

4.2.2. Serotonina

4.3. Leki używane w leczeniu migreny - Jacek Jawień

4.4. Autakoidy peptydowe - Jacek Jawień

4.4.1. Bradykinina

4.4.2. Angiotensyna

4.4.3. Endoteliny

4.5. Autakoidy purynowe - Jacek Jawień

4.6. Autakoidy gazowe - Jacek Jawień

4.6.1. Tlenek azotu

4.6.2. Tlenek węgla

4.6.3. Siarkowodór

4.7. Autakoidy lipidowe - Rafał Olszanecki

4.7.1. Czynnik aktywujący płytki krwi

4.7.2. Eikozanoidy

4.8. Niesteroidowe leki przeciwzapalne - Rafał Olszanecki

4.8.1. Mechanizm działania

4.8.2. Efekty kliniczne

4.8.3. Leki

4.8.4. Inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe

4.9. Zarys farmakoterapii bólu - Rafał Olszanecki

4.10. Farmakoterapia reumatoidalnego zapalenia stawów - Rafał Olszanecki

4.10.1. Farmakobiologia RZS

4.10.2. Leki zmniejszające objawy choroby

4.10.3. Leki modyfikujące przebieg choroby

4.10.4. Nowe kierunki poszukiwań leków – leki biologiczne

4.11. Farmakoterapia dny moczanowej - Rafał Olszanecki

4.11.1. Leczenie ostrego napadu dny moczanowej

4.11.2. Leczenie przewlekłe

5. IMMUNOFARMAKOLOGIA - Rafał Olszanecki

5.1. Wprowadzenie

5.1.1. Ogólne mechanizmy działania leków immunosupresyjnych i immunostymulujących

5.1.2. Farmakobiologia układu immunologicznego

5.2. Leki immunosupresyjne

5.2.1. Leki cytotoksyczne

5.2.2. Glikokortykosteroidy

5.2.3. Leki wiążące się z immunofilinami

5.2.4. Przeciwciała i inne leki przeciwko antygenom limfocytów

5.2.5. Inhibitory współstymulacji

5.2.6. Leki przeciwcytokinowe

5.2.7. Leki hamujące układ dopełniacza i układ kinin

5.2.8. Leki hamujące działanie szkodliwych przeciwciał

5.2.9. Przeciwciała przeciwko Rh(D)

5.2.10. Leki blokujące molekuły adhezyjne

5.2.11. Inne leki immunosupresyjne

5.3. Leki immunostymulujące

5.3.1. Interferony

5.3.2. Inne cytokiny

5.3.3. Mielopoetyczne czynniki wzrostowe

5.3.4. Przeciwciała

5.3.5. Inne leki immunostymulujące

5.3.6. Skrót wiadomości o immunizacji biernej i czynnej

CZĘŚĆ III. Leki używane w zwalczaniu infekcji - Rafał Olszanecki

6. FARMAKOBIOLOGIA INFEKCJI BAKTERYJNYCH

6.1. Ogólne mechanizmy działania leków przeciwbakteryjnych

6.2. Zakres, typ i siła działania leków przeciw drobnoustrojom

6.3. Farmakobiologia oporności drobnoustrojów na działanie leków

6.4. Wzrost drobnoustrojów w środowisku naturalnym

7. ŚRODKI ODKAŻAJĄCE

8. Leki przeciwbakteryjne i przeciw drobnoustrojom atypowym

8.1. Pochodne chinoliny

8.2. Pochodne nitrofuranu

8.3. Pochodne nitroimidazolu

8.4. Sulfonamidy i inhibitory reduktazy dihydrofolianu

8.4.1. Sulfonamidy

8.4.2. Inhibitory reduktazy dihydrofolianu i ich połączenia z sulfonamidami

8.5. Inhibitory gyrazy (chinolony przeciwbakteryjne)

8.5.1. Mechanizm działania

8.5.2. Zastosowania i działania niepożądane

8.6. Antybiotyki β-laktamowe

8.6.1. Mechanizmy działania

8.6.2. Podział antybiotyków β-laktamowych

8.7. Antybiotyki glikopeptydowe i glikolipopeptydowe

8.8. Antybiotyki aminoglikozydowe i spektynomycyna

8.9. Tetracykliny oraz glicylcykliny

8.10. Antybiotyki makrolidowe, azalidowe, ketolidowe i linkozamidowe

8.10.1. Antybiotyki makrolidowe

8.10.2. Azalidy

8.10.3. Ketolidy

8.10.4. Linkozamidy

8.11. Oksazolidynony

8.12. Streptograminy

8.13. Inne leki przeciwbakteryjne

8.13.1. Chloramfenikol

8.13.2. Ansamycyny

8.13.3. Fidaksomycyna

8.13.4. Polimyksyny

8.13.5. Pleuromutyliny

8.13.6. Fosfomycyna

8.13.7. Fusydany

8.13.8. Fuzafungina

8.13.9. Mupirocyna

8.13.10. Bacytracyna

8.13.11. Gramicydyna

8.13.12. Cykloseryna

8.14. Preparaty używane w leczeniu gruźlicy oraz trądu

8.14.1. Leki stosowane w leczeniu gruźlicy

8.14.2. Leki wykorzystywane w terapii trądu

8.15. Ogólne zasady stosowania leków przeciwbakteryjnych

8.15.1. Metody leczenia przeciwbakteryjnego

8.15.2. Wybór leku

8.15.3. Profilaktyczne stosowanie antybiotyków

9. LEKI PRZECIWWIRUSOWE

9.1. Leki używane w leczeniu zakażeń wirusami Herpes simplex oraz Varicella-zoster

9.2. Leki używane w leczeniu zakażeń wirusem cytomegalii

9.3. Leki używane w leczeniu AIDS

9.3.1. Inhibitory wejścia HIV do komórek

9.3.2. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)

9.3.3. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)

9.3.4. Inhibitory proteazy

9.3.5. Inhibitory integrazy

9.3.6. Inhibitory kapsydu wirusa

9.3.7. Ogólne zasady użycia leków w leczeniu AIDS

9.4. Leki używane w leczeniu wirusowych zapaleń wątroby

9.4.1. Leki używane w leczeniu zakażenia HBV

9.4.2. Leki używane w leczeniu zakażenia HCV

9.5. Leki używane w leczeniu grypy

9.5.1. Pochodne adamantanu

9.5.2. Inhibitory neuraminidazy

9.5.3. Inhibitory endonukleazy

9.6. Leki używane w leczeniu zakażeń wywołanych RSV

9.7. Leki używane w leczeniu zakażeń koronawirusami

9.8. Leki używane w leczeniu gorączki krwotocznej Ebola

9.9. Leki stosowane w innych chorobach wirusowych

10. LEKI PRZECIWGRZYBICZE

10.1. Amfoterycyna B

10.2. Flucytozyna

10.3. Azole

10.4. Echinokandyny

10.5. Ibreksafungerp

10.6. Inhibitory epoksydazy skwalenowej

10.7. Inne leki przeciwgrzybicze

11. LEKI UŻYWANE W ZAKAŻENIACH PIERWOTNIAKAMI

11.1. Leki używane w leczeniu malarii

11.1.1. Pochodne aminochinoliny oraz chinina

11.1.2. Pochodne naftochinonu

11.1.3. Pochodne fluorenu

11.1.4. Artemizynina i pochodne

11.1.6. Antybiotyki

11.2. Leki używane w terapii toksoplazmozy

11.3. Leki używane w leczeniu amebiozy

11.4. Leki używane w leczeniu rzęsistkowicy

11.5. Leki używane w trypanosomozach

11.6. Inne leki przeciwpierwotniakowe

12. LEKI UŻYWANE W ZAKAŻENIACH ROBAKAMI

13. FARMAKOLOGIA W MEDYCYNIE PODRÓŻY

13.1. Chemioprofilaktyka przeciwmalaryczna

13.2. Leki w apteczce podróżnej

CZĘŚĆ IV. Farmakologia schorzeń układów i narządów - Rafał Olszanecki, Paweł Wołkow, Jacek Jawień

14. LEKI OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO - Rafał Olszanecki

14.1. Środki znieczulające miejscowo

14.1.1. Farmakobiologia przewodnictwa nerwowego

14.1.2. Budowa chemiczna leków i ich molekularny mechanizm działania

14.1.3. Efekty fizjologiczne leków

14.1.4. Farmakokinetyka i własności leków

14.1.5. Działania niepożądane

14.1.6. Zastosowanie kliniczne

14.1.7. Inne leki o działaniu miejscowo znieczulającym

14.2. Inne leki działające w obrębie obwodowego układu nerwowego

14.2.1. Leki miorelaksacyjne

15. LEKI OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO - Paweł Wołkow

15.1. Ogólna organizacja ośrodkowego układu nerwowego

15.1.1. Neuroprzekaźniki i neuromodulatory

15.1.2. Klasyfikacja leków ośrodkowego układu nerwowego

15.2. Leki uspokajające i nasenne

15.2.1. Barbiturany

15.2.2. Benzodiazepiny

15.2.3. Antyhistaminiki

15.2.4. Wodzian chloralu

15.2.5. Leki działające na pozasynaptyczne receptory GABAA

15.2.6. Leki działające wybiórczo na niektóre podjednostki tworzące receptor GABAA

15.2.7. Agoniści receptorów melatoninowych

15.2.8. Antagoniści receptora dla oreksyny

15.2.9. Anksjolityki bez działania nasennego

15.3. Leki stosowane w zaburzeniach czynności elektrycznej ośrodkowego układu nerwowego

15.3.1. Rodzaje napadów padaczkowych

15.3.2. Leki przeciwpadaczkowe

15.3.3. Zasady leczenia napadów padaczkowych

15.3.4. Leczenie różnych rodzajów napadów padaczkowych

15.4. Opioidowe leki przeciwbólowe

15.4.1. Czyści agoniści receptorowi

15.4.2. Mieszani agoniści/antagoniści

15.4.3. Czyści antagoniści receptorów opioidowych – leczenie zatruć

15.4.4. Inne grupy leków przeciwbólowych

15.5. Środki znieczulenia ogólnego i ogólne zasady anestezji chirurgicznej

15.5.1. Anestetyki wziewne

15.5.2. Anestetyki dożylne

15.6. Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyki)

15.7. Leki przeciwdepresyjne i stabilizujące nastrój

15.7.1. Inhibitory wychwytu monoamin

15.7.2. Inhibitory rozkładu monoamin

15.7.3. Inne leki przeciwdepresyjne

15.8. Leczenie zespołów otępiennych

15.8.1. Przeciwciała monoklonalne zmniejszające odkładanie w tkance mózgowej amyloidu β w postaci blaszek (plaques)

15.8.2. Leki prokognitywne (nootropowe)

15.9. Leczenie choroby Parkinsona i innych zaburzeń układu pozapiramidowego

15.9.1. Leczenie choroby Parkinsona

15.9.2. Leczenie choroby Huntingtona

15.9.3. Leczenie stwardnienia zanikowego bocznego

15.9.4. Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni

15.9.5. Inne choroby degeneracyjne

15.10. Leczenie stwardnienia rozsianego

15.11. Miorelaksanty

15.12. Wpływ alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy

15.13. Psychoanaleptyki i psychodysleptyki

15.13.1. Mechanizmy uzależnienia

15.13.2. Farmakoterapia w przypadku uzależnień

16. LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD HORMONALNY - Paweł Wołkow

16.1. Hormony oraz farmakologia podwzgórza i przysadki

16.1.1. Hormony podwzgórza i przysadki

16.1.2. Oś podwzgórze–przysadka–hormon wzrostu

16.1.3. Oś podwzgórze–przysadka–prolaktyna

16.1.4. Oś podwzgórze–przysadka–tyreotropina

16.1.5. Oś podwzgórze–przysadka–kortykotropina

16.1.6. Oś podwzgórze–przysadka–gonadotropiny

16.2. Hormony tarczycy

16.3. Hormony kory nadnerczy

16.3.1. Androgeny nadnerczowe

16.3.2. Mineralokortykosteroidy

16.3.3. Glikokortykosteroidy

16.3.4. Inhibitory syntezy hormonów nadnerczowych

16.4. Hormony płciowe

16.4.1. Estrogeny

16.4.2. Antyestrogeny

16.4.3. Gestageny

16.4.4. Antagoniści i modulatory receptora progesteronowego

16.4.5. Androgeny

16.4.6. Hormonalna terapia zastępcza

16.4.7. Środki stosowane w celu czasowego zahamowania płodności

16.5. Hormony oraz leki wpływające na metabolizm wapnia i mineralizację kości

16.5.1. Aktywność metaboliczna kości

16.5.2. Hormony wpływające na metabolizm wapnia i mineralizację kości

16.5.3. Leki wpływające na metabolizm wapnia i mineralizację tkanki kostnej

16.6. Homeostaza węglowodanowa, czynność wewnątrzwydzielnicza trzustki i leki przeciwcukrzycowe

16.6.1. Insulina

16.6.2. Amylina

16.6.3. Glukagon

16.6.4. Leczenie cukrzycy

16.7. Leczenie i zapobieganie otyłości

16.7.1. Leki o działaniu obwodowym

16.7.2. Leki o działaniu ośrodkowym

16.7.3. Leczenie otyłości uwarunkowanej genetycznie

Pozostałe rozdziały dostępne w pełnej wersji e-booka.

Spis rozdziałów

tomu 1

Część I

OGÓLNE MECHANIZMY DZIAŁANIA LEKÓW

1. Farmakologia – definicja i rodzaje leków

2. Farmakodynamika

Część II

FARMAKOLOGIA PODSTAWOWA

3. Leki autonomicznego układu nerwowego

4. Farmakologia autakoidów

5. Immunofarmakologia

Część III

LEKI UŻYWANE W ZWALCZANIU INFEKCJI

6. Farmakobiologia infekcji bakteryjnych

7. Środki odkażające

8. Leki przeciwbakteryjne i przeciw drobnoustrojom atypowym

9. Leki przeciwwirusowe

10. Leki przeciwgrzybicze

11. Leki używane w zakażeniach pierwotniakami

12. Leki używane w zakażeniach robakami

13. Farmakologia w medycynie podróży

Część IV

FARMAKOLOGIA SCHORZEŃ UKŁADÓW I NARZĄDÓW

14. Leki obwodowego układu nerwowego

15. Leki ośrodkowego układu nerwowego

16. Leki wpływające na układ hormonalny

Spis rozdziałów

tomu 2

Część IV

FARMAKOLOGIA SCHORZEŃ UKŁADÓW I NARZĄDÓW

17. Leki układu oddechowego

18. Leki układu pokarmowego

19. Leki układu moczowego

20. Leki używane w leczeniu niedokrwistości

21. Farmakologia płytek krwi

22. Leki wpływające na krzepliwość krwi

23. Leczenie krwią

24. Leki układu krążenia

Część V

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE

25. Farmakobiologia nowotworów

26. Leki cytotoksyczne

27. Leki hormonalne

28. Leki biologiczne

29. Szczepionki przeciwnowotworowe i terapie genowe

30. Inne leki przeciwnowotworowe

31. Ogólne zasady leczenia przeciwnowotworowego

32. Chemoprewencja

Część VI

ELEMENTY FARMAKOLOGII KLINICZNEJ

33. Powstawanie leków

34. Rola biologii molekularnej w powstawaniu nowych leków

35. Farmakokinetyka

36. Zmienność odpowiedzi na lek i indywidualizacja terapii

37. Farmakogenetyka i farmakogenomika

38. Odmienności stosowania leków u osób starszych

39. Odmienności stosowania leków u dzieci

40. Stosowanie leków w okresie ciąży i karmienia

41. Działania niepożądane leków

42. Interakcje leków

43. Terapia monitorowana stężeniem leku w organizmie

Część VII

ELEMENTY TOKSYKOLOGII

44. Mechanizmy działania trucizn na organizm

45. Zarys postępowania w zatruciach

Część VIII

ZAGADNIENIA SZCZEGÓŁOWE

46. Leki stosowane w dermatologii

47. Leki okulistyczne

48. Farmakoterapia w położnictwie

49. Witaminy, biopierwiastki i inne suplementy diety

50. Wybrane informacje o preparatach ziołowych i innych związkach pochodzenia naturalnego

51. Preparaty dostępne bez recepty – korzyści i zagrożenia

52. Leki „sieroce” – stosowane w leczeniu chorób rzadkich

53. Lifestyle drugs oraz farmakologiczne aspekty dopingu w sporcie

PRZEDMOWA

„Należy dążyć do tego, aby książka była dostępna dla jej czytelników i nie obarczała ich nadmiernie. Wynika stąd konieczność ograniczenia rozmiarów niniejszego podręcznika” pisał w maju 1934 roku, w przedmowie do swojego podręcznika, nestor polskiej farmakologii – prof. Janusz Supniewski.

Po niemal 100 latach ta myśl jest wciąż aktualna, jednak zadanie wydaje się coraz trudniejsze. Współcześnie, także w zakresie fachowych informacji medycznych, cierpimy na przeładowanie informacyjne i nie wynika ono jedynie z gwałtownego postępu medycyny, ale także z codziennego nadmiaru informacji powtarzanej i zniekształcanej, o nie zawsze najwyższej wiarygodności. Wyzwaniem dla medyków staje się selekcja źródeł wiedzy i weryfikacja podawanych przez nie wiadomości, a koniecznością wyrobienie w sobie nawyku logicznego osadzenia podawanych informacji w wiedzy ogólnomedycznej i umiejętność krytycznego czytania podsumowań wyników badań klinicznych.

Pisząc niniejszy podręcznik podjęliśmy się wyboru i zaprezentowania w pełnej, jednak w możliwie „nie obarczającej czytelnika nadmiernie” formie najbardziej aktualnej wiedzy o lekach, kładąc nacisk na osadzenie ich działania w patomechanizmach chorób i sprawdzonych danych z badań klinicznych – stąd podtytuł: Mechanizmy – Leki – Farmakologia oparta na faktach.

O ile treści zawarte w książce dostosowano przede wszystkim do potrzeb programowych studiów na kierunku lekarskim, to rozszerzone omówienie zarówno podstaw farmakologii, jak też najważniejszych zagadnień z zakresu farmakologii klinicznej powinno odpowiadać potrzebom studentów większości kierunków medycznych i pokrewnych, a także zachęcić do niniejszej książki wszystkie osoby zainteresowane działaniem leków.

Bardzo chcieliśmy, aby ten autorski podręcznik zachęcał do lektury także szatą graficzną, stąd obecność w naszym zespole dwóch niezwykle utalentowanych i kreatywnych artystek: mgr Bożeny Augustyn i mgr Kingi Kuryło – twórczyń schematów i rysunków. Jesteśmy przekonani, że ich świeże spojrzenie na treści wizualne podręcznika ożywi go i ułatwi jego odbiór.

Mamy głęboką nadzieję, że oddawany w ręce Czytelników podręcznik zostanie godnym następcą naszej, tak dobrze przyjętej Farmakologii pod redakcją R. Korbuta. Pozostajemy otwarci na wszelkie uwagi, które mogą się przyczynić do jego dalszego udoskonalenia w kolejnych wydaniach.

Autorzy

Katedra Farmakologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

CZĘŚĆ I

Ogólne mechanizmy działania leków

Rafał Olszanecki, Jacek Jawień

1. Farmakologia – definicja i rodzaje leków – Rafał Olszanecki

2. Farmakodynamika – Jacek Jawień

1. FARMAKOLOGIA – DEFINICJA I RODZAJE LEKÓW

Rafał Olszanecki

Farmakologia jest nauką zajmującą się lekami, lekiem zaś nazywamy substancję, która zmienia funkcjonowanie materii żywej w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczania choroby.

Źródłosłów „farmakologii” bierze się z greki (phármakon – lek; logos – wiedza). Co ciekawe, zbliżone brzmieniem terminy istotnie różniły się znaczeniem – phármakos oznaczał kozła ofiarnego, a phármakeia – użycie różnych substancji w czarach i obrzędach. Warto podkreślić, że definicji leku nie spełniają substancje zaliczane do tzw. leków rekreacyjnych czy leków stylu życia (life style drugs – zob. rozdz. 53), których zadaniem jest poprawa wydolności organizmu i/lub samopoczucia bez potrzeby leczenia konkretnego schorzenia.

Farmakologia opisuje przede wszystkim mechanizm działania leku na poziomie molekularnym, komórkowym, tkankowym, narządowym, a także całego organizmu w kontekście etiologii i patogenezy choroby, a więc daje odpowiedź na pytanie, dlaczego lek działa tak, jak działa. Ta wiedza pozwala lekarzowi i farmaceucie na racjonalną ocenę potrzeby stosowania leku oraz decyzje odnośnie do zmian w terapii i niezależnie od regularnie publikowanych wytycznych leczenia poszczególnych chorób pozostaje niezbędną częścią wykształcenia przedstawicieli wszystkich zawodów medycznych, a przede wszystkim każdego uczonego biorącego udział w procesie opracowywania nowego leku.

Farmakologia jako nauka o mechanizmach działania leków jest nauką doświadczalną – opartą na eksperymentach prowadzonych in vitro oraz na modelach zwierzęcych, uzupełnienie zaś wiedzy o mechanizmach wpływu leków na patogenezę choroby, a także ocenę skuteczności leku umożliwiają dane zbierane w czasie eksperymentów medycznych i badań klinicznych z udziałem pacjentów. Opisem praktycznych aspektów stosowania leków w klinice zajmuje się farmakologia kliniczna, z której niedawno wyodrębniła się farmakoterapia oparta na faktach, przedstawiająca analizy skuteczności klinicznej i działań niepożądanych leków, na gruncie wiedzy płynącej ze stosowania zasad medycyny opartej na faktach do analizy wielkiej ilości danych z badań klinicznych.

Coraz większe zrozumienie genetycznych i molekularnych podstaw zmienności osobniczej zarówno w zakresie etiopatogenezy schorzeń dotychczas uznawanych za jednolite, jak i odpowiedzi na leczenie doprowadziło do powstania nowych dziedzin wiedzy farmakologicznej – farmakogenetyki i farmakogenomiki. Z kolei nowoczesna analiza czynników decydujących o rozpowszechnieniu i kosztach stosowania poszczególnych leków zaowocowała rozwojem farmakoepidemiologii oraz farmakoekonomiki. Ze wszystkich tych dziedzin, a także z chemii leków, czerpie farmacja, zajmująca się naukowo-technicznymi aspektami opracowywania i produkcji różnych postaci leków oraz warunkami bezpiecznego i zgodnego ze wskazaniami ich stosowania w klinice.

1.1. Rodzaje leków

Nie istnieje jedna, uniwersalna klasyfikacja leków. Dla lekarza praktyka użyteczne jest pogrupowanie ich według zastosowań (klasyfikacja terapeutyczna), należy jednak pamiętać, że jeden lek może mieć wiele, często zaskakująco różnych zastosowań. Dla celów edukacyjnych i naukowych dobrze jest więc klasyfikować leki ze względu na ich budowę oraz mechanizm działania.

Podział biorący pod uwagę budowę leku wyróżnia leki drobnocząsteczkowe oraz wielkocząsteczkowe, przy czym jako granicę przyjmuje się najczęściej masę cząsteczkową 500 Da. Chociaż nadal większość stosowanych leków stanowią substancje drobnocząsteczkowe, to w ostatnich latach obserwujemy gwałtowny przyrost leków wielkocząsteczkowych, z których większość stanowią tzw. leki biologiczne. Lek biologiczny (biofarmaceutyk) to produkt leczniczy, w którym jedna (lub więcej) substancji aktywnych wytwarzana jest złożonymi wieloetapowymi metodami biotechnologicznymi przy zastosowaniu żywych organizmów (np. bakterii, grzybów czy komórek eukariotycznych). Taki sposób wytwarzania leku cechuje się naturalną zmiennością – nawet taka sama linia komórkowa stosowana przez różnych producentów czy drobne różnice w procesie wytwarzania powodują, że otrzymywany produkt jest unikatowy. Leki biologiczne mogą więc wykazywać różnice nawet pomiędzy seriami tego samego produktu, ale w ramach zdefiniowanego zakresu, który został ustalony w trakcie badań klinicznych. Obecnie leki biologiczne to najczęściej rekombinowane białka (np. przeciwciała monoklonalne, enzymy), nierzadko poddane drobnym zmianom w sekwencji aminokwasowej lub stopniu glikozylacji cząsteczki, a czasem także sprzęgnięciu z łańcuchami glikolu polietylenowego (polyethylene glycol, PEG; pegylacja), w celu poprawy cech farmakokinetycznych. Pegylowane białka tracą wprawdzie na aktywności biologicznej, ale są mniej immunogenne (niższa immunotoksyczność) i wolniej eliminowane (dłuższy czas działania rekompensuje ubytek aktywności biologicznej) – modyfikacja w sumie sprzyja poprawie ich skuteczności. Do leków biologicznych można również zaliczyć swoiste łańcuchy RNA (ribonucleic acid – kwasy rybonukleinowe) i DNA (deoxyribonucleic acid – kwasy deoksyrybonukleinowe), także w formie oligonukleotydów. Szersza definicja terapii biologicznych obejmuje także złożone produkty dostępne na rynku, np. przeciwnowotworowe szczepionki terapeutyczne oparte na wirusach onkolitycznych (zob. cz. V), wektory wykorzystywane w terapii genowej czy komórki (często genetycznie modyfikowane): wykorzystywane w medycynie regeneracyjnej komórki macierzyste (np. Holoclar® – komórki macierzyste rąbka rogówki, do leczenia uszkodzeń pooparzeniowych rogówki oka) lub zmodyfikowane limfocyty T do zwalczania nowotworów (terapia CAR-T, zob. cz. V). Leki biologiczne pod wieloma względami różnią się od leków drobnocząsteczkowych, cechując się również innym profilem typowych działań niepożądanych, wśród których dominują różne reakcje związane z immunotoksycznością tych leków. Porównanie własności leków drobnocząsteczkowych i biologicznych przedstawiono w tabeli 1.1.

Z punktu widzenia funkcjonowania różnych leków na rynku należy również wspomnieć o ich podziale na leki oryginalne (nowatorskie substancje wdrożone do leczenia danych schorzeń i podlegające ochronie patentowej zwykle przez okres 20–25 lat) oraz leki generyczne (leki – zamienniki – zazwyczaj dużo tańsze, wprowadzane przez różne firmy po wygaśnięciu ochrony dla leku oryginalnego, najczęściej tańsze od niego). Leki generyczne w porównaniu z oryginalnymi zawierają tę samą substancję aktywną w tej samej ilości, mają tę samą postać farmaceutyczną i dostępność biologiczną oraz powinny wykazywać takie samo działanie terapeutyczne (wprowadzenie na rynek leku generycznego jest znacznie szybsze i prostsze niż leku oryginalnego – zob. rozdz. 33). Uważa się, że zamiana leku oryginalnego na generyczny nie powinna skutkować zauważalnymi różnicami w skuteczności i bezpieczeństwie terapii. Należy jednak podkreślić, że leki generyczne mogą zawierać inne substancje pomocnicze, co może powodować uchwytne różnice w działaniu klinicznym „generyków” względem leków oryginalnych.

W wypadku leków biologicznych, dla których wygasła już ochrona patentowa, pojawiające się „zamienniki” nie są określane jako leki generyczne, a terminem leki biopodobne. Ogólnie lek biopodobny to lek biologiczny, który został opracowany w taki sposób, aby być jak najbardziej podobnym do oryginalnego leku biologicznego (leku referencyjnego). Substancja czynna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego jest zasadniczo tym samym „bytem” pod kątem nazwy i ogólnego działania biologicznego, jednak inaczej niż w wypadku leków drobnocząsteczkowych, w ich strukturze (i szczegółach działań) mogą występować różnice. Wynika to z naturalnej zmienności metod biotechnologicznych (zob. wcześniej). Lek biopodobny powinien mieć taki sam profil skuteczności i bezpieczeństwa (np. związany ze wzbudzaniem odpowiedzi immunologicznej gospodarza) jak lek referencyjny, co powinno być poparte wynikami odpowiednich badań klinicznych. Należy jednak podkreślić, że tego typu badań brakuje i trudno przewidywać wpływ wspomnianych wyżej różnic na bezpieczeństwo i skuteczność wyłącznie na podstawie charakterystyki produktu leczniczego. Z opisanych względów, mimo dążenia do szerszego stosowania tańszych leków biopodobnych, nie zaleca się bezrefleksyjnego zastępowania oryginalnych leków biologicznych lekami biopodobnymi, a każda tego typu decyzja wymaga analizy specyfiki pacjenta, schorzenia i właściwości leku i powinna być podejmowana indywidualnie w odwołaniu do fachowego piśmiennictwa medycznego.

Tabela 1.1. Porównanie głównych cech leku drobnocząsteczkowego oraz leku biologicznego

LEK DROBNOCZĄSTECZKOWY

LEK BIOLOGICZNY

Wytwarzany najczęściej na drodze syntezy chemicznej

Wytwarzany metodami biotechnologicznymi przy zastosowaniu żywych organizmów

Wzór chemiczny i struktura ściśle zdefiniowane

Występują różnice w budowie cząsteczek, często mieszanina różniących się cząsteczek

Najczęściej duża stabilność (szczególnie termostabilność)

Najczęściej mała stabilność (szczególnie termowrażliwość)

Metabolizm najczęściej przez enzymy cytochromu p450 do aktywnych i nieaktywnych metabolitów – częste interakcje lekowe

Metabolizm niezależny od cytochromu p450 (do aminokwasów lub zasad azotowych) – rzadkie interakcje lekowe

Najczęściej liniowa zależność dawka–działanie; (łatwiejsze dawkowanie i działania farmakodynamiczne prostsze do przewidzenia)

Często nieliniowa zależność dawka–działanie (większa trudność w dawkowaniu i działania biologiczne, systemowe trudniejsze do przewidzenia)

Działania niepożądane w ujęciu klasycznym (wg Rawlinsa i Thompsona, 1977*):

• Typ A (augmented) – reakcje zależne od mechanizmu działania leku oraz jego dawki i w związku z tym możliwe do przewidzenia

• Typ B (bizarre) – reakcje niezależne ani od mechanizmu działania leku, ani od zastosowanej dawki, więc niemożliwe do przewidzenia (reakcje nadwrażliwości)

• Typ C (chronic) – reakcje zależne od właściwości toksycznych i dawki skumulowanej leku, występujące w przebiegu terapii przewlekłej

• Typ D (delayed) – reakcje zależne od właściwości toksycznych leku i opóźnione w czasie

• Typ E ( end of use) – reakcje „z odbicia”, wywołane odstawieniem leku

• Typ F (failure) – brak skuteczności leku

Działania niepożądane niepoddające się klasycznemu podziałowi; większość działań związana z immunotoksycznością; proponowana klasyfikacja**:

• Typ alfa (α) – reakcje zależne od uwalniania cytokin

• Typ beta (β) – reakcje nadwrażliwości wobec leku (opóźnionej lub natychmiastowej)

• Typ gamma (γ) – reakcje związane z nasileniem u pacjenta zaburzeń o typie autoimmunizacji lub immunosupresji

• Typ sigma (δ) – reakcje krzyżowe z innymi, niż punkt uchwytu dla leku, antygenami pacjenta

• Typ ypsilon (ε) – reakcje o podłożu nieimmunologicznym, związane z niemożliwymi do przewidzenia efektami działania leku u pacjenta

Łatwa decyzja o zastosowaniu tańszego zamiennika (leku generycznego)

Decyzja o zastosowaniu tańszego zamiennika (leku biopodobnego) poparta danymi z piśmiennictwa fachowego, a najlepiej wynikami kontrolowanych badań klinicznych

Łatwe, szerokie stosowanie: najczęściej droga doustna; szeroka dostępność – zapisywany przez lekarzy ogólnych i specjalistów

Trudniejsze stosowanie: zazwyczaj droga pozajelitowa; ograniczona dostępność – zapisywany przez lekarzy specjalistów, czasem wyłącznie w ramach programów lekowych Ministerstwa Zdrowia lub stosowany w ramach badań klinicznych***

* Rawlins M.D., Thompson J.W.: Pathogenesis of adverse drug reactions. W: D.M. Davies (red.), Textbook of Adverse Drug Reactions. Oxford University Press, Oxford 1977: 10.

** Pichler W.J.: Averse side-effects to biological agents. Allergy 2006, 61(8): 912–920.

*** Obecnie dąży się do rozszerzenia dostępności leków biologicznych (umożliwienie zapisywania lekarzom opieki podstawowej oraz dostępność niektórych leków w aptekach).

1.2. Mechanizmy działania leków

Zdecydowana większość leków działa, przyłączając się do swoistych, wybranych biocząsteczek, które tradycyjnie nazywane są molekularnymi punktami uchwytu. Przyłączenie się leku skutkuje czasową lub trwałą zmianą funkcji biocząsteczki i, co za tym idzie, zmianą funkcjonowania komórki, tkanki, organu i/lub całego organizmu. Inny sposób to tzw. działanie rozlane, bez konkretnego punktu uchwytu, np. zmiana płynności błon komórkowych i związane z nią wielokierunkowe zaburzenia funkcji receptorów błonowych wywoływane przez alkohol etylowy i (jak się wciąż uważa) niektóre starsze wziewne środki znieczulenia ogólnego. Należy jednak podkreślić, że dla wielu substancji o tradycyjnie „rozlanym” mechanizmie działania odkrywane są obecnie punkty uchwytu (jak się okazuje, wiele nowocześniejszych wziewnych środków znieczulenia działa bezpośrednio na swoiste molekularne punkty uchwytu – kanały jonowe! – zob. rozdz. 15).

Klasycznie, molekularnymi punktami uchwytu są białka pełniące w ludzkim organizmie funkcje błonowych kanałów jonowych, błonowych lub wewnątrzkomórkowych receptorów dla substancji endogennych czy enzymów biorących udział w metabolizmie. Należy dodać, że molekularnym punktem uchwytu często jest biocząsteczka występująca w „obcym” organizmie, np. bakterii czy pierwotniaku.

Leki drobnocząsteczkowe mogą się łączyć z biocząsteczkami niekowalencyjnie i odwracalnie (częściej) lub kowalencyjnie, trwale modyfikując ich strukturę i funkcje. Niekiedy łączy się to z trwałym uszkodzeniem receptora, enzymu lub DNA (np. tak działają leki alkilujące DNA i białka w terapii przeciwnowotworowej).

Leki biologiczne prezentują często nowe, niespotykane wcześniej mechanizmy działania. Przykładowo przeciwciała monoklonalne mogą się łączyć z białkami (np. cytokinami) we krwi, a powstające kompleksy usuwane są z krążenia (podobnie do przeciwciał działają rekombinowane rozpuszczalne receptory dla cytokin). Przeciwciała mogą się również łączyć z białkami powierzchniowymi komórek, co może blokować ich wzajemne interakcje lub powodować ich zniszczenie (np. przy udziale dopełniacza czy limfocytów cytotoksycznych). Szczególnie dużo przykładów tego typu działań leków biologicznych opisanych jest w rozdziałach dotyczących immunofarmakologii (zob. rozdz. 5) oraz leczenia przeciwnowotworowego (zob. cz. V). W zakresie rzadkich schorzeń genetycznych, spowodowanych mutacjami uszkadzającymi pojedyncze, ważne metabolicznie enzymy, stosuje się obecnie terapię substytucyjną, opartą na podawaniu rekombinowanych, aktywnych enzymów (zob. rozdz. 52). Dokładne poznanie działania rybosomu i procesu translacji umożliwiło opracowanie leków wykorzystujących różne strategie „omijania” istniejącej mutacji i korektę defektu genetycznego bez konieczności stosowania dość wciąż niedopracowanej i ryzykownej klasycznej terapii genowej opartej na podawaniu wektora dostarczającego prawidłowy gen do komórek. Takimi lekami są przykładowo: ATALUREN w leczeniu mukowiscydozy (zob. rozdz. 17) czy ETEPLIRSEN w leczeniu niektórych wariantów dystrofii mięśniowej Duchenne’a (zob. rozdz. 52). W niniejszym podręczniku czytelnik znajdzie również wiele innych przykładów podobnych, niekonwencjonalnych mechanizmów działania leków biologicznych.

1.3. Stosowanie leków w lecznictwie

Obecnie w Polsce dopuszczonych jest do leczenia około 22 tys. leków. Leki te mają swoje nazwy: chemiczne, międzynarodowe, (niekiedy) nazwy zwyczajowe, handlowe (charakterystyka i przykłady – tab. 1.2). „Oficjalną” nazwą leku jest jego nazwa międzynarodowa, zalecana do stosowania w praktyce lekarskiej przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization, WHO), która regularnie publikuje listy leków z nazwami międzynarodowymi w kilku najpopularniejszych językach (https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/inn/inn-lists). W niniejszym podręczniku stosowane są, zgodnie z tą praktyką, spolszczone nazwy międzynarodowe leków. W codziennej praktyce lekarskiej nadal często używane są nazwy handlowe (często jeden lek ma wiele nazw handlowych!), nierzadko rozszerzone o skrót oznaczający szczególną cechę farmaceutyczną danego preparatu (np. SR – slow release – lek o przedłużonym uwalnianiu). Listę najczęściej używanych (często stosowanych wymiennie) skrótów przedstawiono w tabeli 1.2.

Lek powinien być stosowany u pacjenta z konkretnych wskazań po wzięciu pod uwagę ryzyka działań niepożądanych. Ogólnie lek powinien być zastosowany zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego (ChPL) – dokumentem, który jest obowiązkowym załącznikiem do wniosku o rejestrację leku (zob. rozdz. 33) i który w uporządkowany sposób przedstawia – w fachowym języku medycznym, według wzoru określonego przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency, EMA) oraz obowiązującą Ustawę – Prawo Farmaceutyczne – wszystkie najważniejsze informacje o leku i jego stosowaniu. Należy również pamiętać, że zastosowanie leku zgodnie z ChPL (a w szczególności wskazaniami wymienionymi w tym dokumencie) stanowi w Polsce podstawę jego refundacji. ChPL leków z chwilą dopuszczenia ich do obrotu stają się informacją publiczną (https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/rpl/search/public).

Tabela 1.2. Charakterystyka i przykłady nazw leków

NAZWA

CHARAKTERYSTYKA

PRZYKŁAD LEKU DROBNOCZĄSTECZKOWEGO

PRZYKŁAD LEKU BIOLOGICZNEGO*

Chemiczna

Inaczej „nazwa systematyczna”. Utworzona według ściśle określonych reguł, opracowanych przez IUPAC, odzwierciedla dokładnie budowę cząsteczki danej substancji, stosowana praktycznie tylko w specjalistycznym piśmiennictwie naukowym

[(1,5-dimetylo-3-okso-2-fenylo-2,3-dihydro-1H-pirazol-4-ylo)(metylo)amino]metanosulfonian sodu

Immunoglobulin G1, anti-(human p185neu receptor) (human-mouse monoclonal rhuMab HER2 gamma1-chain), disulfide with human-mouse monoclonal rhuMab HER2 light chain, dimer

Międzynarodowa

Poprawniej „międzynarodowa nazwa niezastrzeżona” (international nonproprietary name, INN) – widoczna zarówno na opakowaniu leku, ulotce informacyjnej, materiałach reklamowych, jak i w publikacjach urzędowych (ChPL), w publikacjach dla lekarzy, specjalistów, jak i dla pacjentów

Metamizol

Trastuzumab

Zwyczajowa

Mają ją (często wiele) tylko niektóre leki; nazwa tradycyjna, utrwalona w świadomości lekarzy, farmaceutów i pacjentów, często o rodowodzie historycznym, bywa stosowana także w zapisywaniu leków magistralnych (jako tzw. synonim recepturowy)

Pyralgina, Noraminophenazonum methanosulfonicum natrium, Analgin, Novalgin

Herceptyna

Herceptin

Handlowa

Dowolna, nadana przez producenta bez szczególnych reguł, obecna w reklamach, nie powinna wprowadzać w błąd co do składu leku (np. część nazwy nie powinna przypominać składnika, którego nie ma w składzie leku) ani zbyt blisko przypominać nazwy leków o innym składzie

Pyralgina®

Pyralgin®

Gardan®

Herceptin® Kanjinti® Trazimera®

Ogivri®

Zercapac®

Najczęstsze skróty dodawane do nazwy handlowej i ich rozwinięcie:

• SR – Slow Release – spowolnione uwalnianie

• SR-E – Slow Release – Extension – spowolnione-przedłużone uwalnianie

• LAR – Long Acting Release – długo działające uwalnianie

• RD – Retard – spowolnione uwalnianie

• LA – Long Acting – preparat długo działający

• CR – Control Release – kontrolowane uwalnianie (stała ilość/jednostkę czasu)

• MR – Modificated Release – modyfikowane uwalnianie (określenie ogólne na wszystkie modyfikacje uwalniania)

• GITS – Gastrointestinal Therapeutic System – system terapeutyczny żołądkowo-jelitowy

• XL – Extended Liberation – przedłużone uwalnianie

• PROLONGATUM – tabletki o przedłużonym uwalnianiu

• Consta, Modutab – lek o przedłużonym uwalnianiu

• EC – tabletki powlekane, uwalniające substancje w jelicie

• ZOK, ZK – Zero Order Kinetic – lek uwalniający substancję czynną zgodnie z kinetyką zerowego rzędu (zob. rozdz. 34)

• Depot – leki długo działające (o długim uwalnianiu z tabletki lub innej formulacji)

• Q-Tab, Swift, Oro, ODT – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej

• DIS – Dissolve („rozpuszczać”) – tabletkę można ssać lub rozpuścić w wodzie i wypić

• SL – Sublingual („podjęzykowy”), tabletka rozpada się i ulega wchłonięciu pod językiem

• HBS – Hydrodynamically Balanced System – System Hydrodynamicznie Zrównoważony, czyli flotacyjna postać leku, unosząca się np. na powierzchni soku żołądkowego

• TTS – Transdermal Therapeutic System – system przezskórny (dotyczy działania ogólnego leku)

* W wypadku leków biologicznych nazwy chemiczne stosowane są bardzo rzadko, jako nazwa systematyczna funkcjonuje nazwa opisowa w języku angielskim.

ChPL – charakterystyka produktu leczniczego; IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) – Międzynarodowa Unia Chemii Czystej i Stosowanej.

Możliwe jest również legalne stosowanie leków inaczej, niż zostało to określone w ChPL. Jest to tzw. zastosowanie pozarejestracyjne (off-label), kiedy lek stosowany jest w innych dawkach, przy innej drodze podania lub schemacie dawkowania niż wskazane w ChPL, w populacji, dla której nie jest przeznaczony (np. niezgodnie z zaleceniami wiekowymi), a także mimo istnienia przeciwwskazań do podania leku. Decyzja o zastosowaniu leków off-label zapada najczęściej w sytuacji konieczności ratowania życia i zdrowia pacjenta, braku skuteczności zatwierdzonych, dostępnych terapii (dość często w onkologii, psychiatrii czy intensywnej terapii) lub braku leków dopuszczonych dla danej populacji (często w pediatrii). Pozarejestracyjne zastosowanie leku niesie ze sobą zarówno potencjalne korzyści (jest to jedyna opcja dla pacjentów nieodpowiadających na dostępne, zatwierdzone terapie; należy także pamiętać, że ChPL często „nie nadąża” za rozwojem wiedzy medycznej), jak i ryzyko (nieprzewidywalność efektu wynikająca z odmienności w farmakodynamice/farmakokinetyce leku, wystąpienie nietypowych działań niepożądanych). Użycie leku off-label powinno być zgodne z aktualną wiedzą medyczną o patofizjologii choroby i mechanizmach działania leku. Inne najczęstsze argumenty przemawiające za zastosowaniem leku off-label to:

• rejestracja w danym wskazaniu jednego leku z danej klasy (grupy) – może to usprawiedliwiać zastosowanie innych leków z tej klasy w tym wskazaniu;

• brak badań dotyczących działania leku w danej populacji (kobiety w ciąży, dzieci, osoby chore psychicznie, seniorzy), kiedy potencjalne ryzyko wynikające z zastosowania leku pozostaje w ocenie lekarza wyraźnie niższe niż możliwe korzyści z tym związane;

• stan zagrożenia zdrowia i życia, choroba nieuleczalna (brak odpowiedzi na zatwierdzone terapie) – sytuacje, które wymuszają na lekarzu stosowanie każdej formy leczenia, która jest zgodna z logiką, rozumem, wiedzą i doświadczeniem, bez względu na aspekt rejestracyjny;

• „ekstrapolacja wskazań” – kiedy patogeneza chorób A i B jest podobna oraz istnieje lek zarejestrowany do stosowania w chorobie A, można się zdecydować na zastosowanie go w chorobie B.

Należy podkreślić, że w stosowaniu leków off-label podstawowe znaczenie mają aspekty etyczne, a w szczególności powód zastosowania leku, który nie może nosić znamion eksperymentu badawczego czy badania klinicznego. Celem zastosowania off-label nie może być pogłębianie wiedzy naukowej (eksperyment badawczy) czy testowanie leku w pozarejestracyjnych wskazaniach (badanie kliniczne). Jedyną motywacją użycia leku powinno być dobro pacjenta, a kierowanie się jakimikolwiek innymi przesłankami stanowi naruszenie zasad etyki.

1.4. Miejscowe i ogólne stosowanie leku

Szczegółowe omówienie działania leków na poziomie komórek, organów i organizmu znajduje się w rozdziale 2 Farmakodynamika. W codziennej praktyce leki możemy stosować miejscowo (z zamiarem uzyskania miejscowego efektu leku), np. w leczeniu zmian na skórze czy błonach śluzowych, do worka spojówkowego, a także przy znieczuleniu, podając leki nadoponowo czy podpajęczynówkowo, lub ogólnie (różnymi drogami, zakładając wchłonięcie się leku do krwi i jego dotarcie wraz z nią do celu działania). Przy podaniu miejscowym siła terapeutycznego działania leku jest proporcjonalna do jego stężenia (np. maści zawierające lek w różnych stężeniach procentowych), a przy ogólnym efekt terapeutyczny zależy od zastosowanej dawki leku (im wyższa dawka, tym silniejsze działanie). Należy jednak pamiętać, że miejscowo podany lek może się ostatecznie wchłonąć i spowodować zatrucie, jeśli jego sumaryczna ilość (sumaryczna dawka) była odpowiednio duża. Te prawidłowości dobrze ilustruje przykład nadoponowego podania środków znieczulających miejscowo (zob. rozdz. 14): o sile znieczulenia decyduje stężenie procentowe roztworu leku, a o obszarze objętym znieczuleniem – objętość wstrzykniętego roztworu, natomiast ryzyko zatrucia zależy od ilości (dawki) leku, jaką w roztworze podano choremu (możliwej do wyliczenia jako stężenie × objętość).

Nie zawsze różnica między miejscowym a ogólnym zastosowaniem leku jest widoczna na pierwszy rzut oka – decyduje przede wszystkim cel, jaki chcemy osiągnąć, a więc uzyskanie lokalnego lub uogólnionego działania leku. Na przykład coraz częściej stosowanych przezskórnych systemów terapeutycznych (transdermal therapeutic systems, TTS) w postaci zaawansowanych technologicznie plastrów uwalniających długo stałą w jednostce czasu ilość leku, który wchłaniając się przez skórę wywołuje efekt ogólny (np. plaster przeciwbólowy z FENTANYLEM), nie można zaliczyć do preparatów działających miejscowo, natomiast takim środkiem jest plaster przeciwbólowy i rozgrzewający zawierający niesteroidowy lek przeciwzapalny (np. DIKLOFENAK) – przylepiany na skórę np. nad bolącym stawem (lek dyfunduje przez skórę do bolącego stawu). O ile ten ostatni plaster mógłby np. zostać nieco przycięty, aby dopasować lepiej jego kształt do umiejscowienia bólu, to przycięcie plastra TTS nie tylko niszczyłoby jego skomplikowaną budowę, zaburzając uwalnianie leku, lecz także prowadziłoby do zmiany dawki zaprojektowanej w TTS.

Podstawowe informacje o miejscowym i ogólnym stosowaniu leku (roli stężenia i dawki oraz drogach podania) zebrano schematycznie na rycinie 1.1.

1.5. Farmakoterapia oparta na faktach

Farmakoterapia oparta na faktach może zostać zdefiniowana jako ta część medycyny opartej na faktach (evidenced-based medicine, EBM), która porządkuje dostępną wiedzę dotyczącą przede wszystkim skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leków u różnych pacjentów, ale także innych aspektów związanych z farmakoterapią (np. farmakoekonomiki czy uwzględniania opinii i potrzeb pacjentów w doborze leków) pod kątem tworzenia ram dla podejmowania przez lekarzy konkretnych decyzji klinicznych opartych na wiarygodnej informacji naukowej, bez pomijania ich wiedzy i doświadczenia zawodowego.

Omówienie zasad EBM przekracza ramy niniejszego podręcznika – wiele użytecznych informacji czytelnik znajdzie na stronach Polskiego Instytutu EBM (https://ebm.org.pl). Dalej w uproszczeniu przedstawiono wybrane informacje o zastosowaniu podstawowych zasad EBM do codziennej weryfikacji informacji o lekach.

Rycina 1.1. Schematyczne porównanie miejscowego i ogólnego stosowania leków (szczegóły w tekście)

Wszystkie zawody medyczne to jedne z tych profesji, w które wpisany jest obowiązek ciągłego uaktualniania wiedzy i doskonalenia umiejętności. W dzisiejszym świecie szumu informacyjnego i codziennego przesycenia informacją o wątpliwej jakości medyk (już od czasu studiów) musi nabyć umiejętności krytycznego podejścia do wyników badań i opinii publikowanych zarówno w prasie fachowej, jak i popularnej, umieć odróżnić fakty od faktoidów i być ostoją rozsądku opartego z jednej strony na podstawach wiedzy medycznej, a z drugiej na znajomości wyników wiarygodnych badań klinicznych (lub przynajmniej ich wiarygodnych podsumowań zawartych w fachowych czasopismach medycznych o utrwalonej renomie na rynku edukacji podyplomowej). Należy zawsze dążyć do poznania i oceny oryginalnego źródła danej informacji. O ile renomowane czasopisma medyczne, prezentując dany problem, zawsze odsyłają do konkretnych, źródłowych publikacji oryginalnych, omawiając ich silne i słabe strony, to informacje podawane przez większość portali informacyjnych obejmują głównie przekaz już kilkukrotnie powtórzony, zawierający często liczne skróty myślowe i przeinaczenia, z reguły „podkręcony” do poziomu sensacji i „przełomu w medycynie”. Bezkrytyczne powielanie tego typu informacji może przynosić duże szkody.

Dobrym przykładem zmagania się środowisk medycznych z szumem informacyjnym był okres początków pandemii COVID-19 (wczesna wiosna 2020 r.), kiedy to przez portale informacyjne przetoczyły się newsy, że za większą śmiertelność w grupie chorych na COVID-19 z nadciśnieniem tętniczym lub cukrzycą może odpowiadać zwiększona ekspresja konwertazy angiotensyny typu 2 (angiotensin-converting-enzyme 2, ACE2) – receptora dla wejścia wirusa SARS-CoV-2 do komórek (zob. rozdz. 9) – powodowana przez leki typowo stosowane w leczeniu tych chorób, tj. inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors, ACEI) i antagonistów receptorów dla angiotensyny II (angiotensin receptor blockers, ARB). Źródłem tej informacji był, jak podawano, tekst z opiniotwórczego The Lancet Respiratory Medicine z 11 marca 2020 roku (Fang L. Karakiulakis G., Roth M.: Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir. Med. 2020, 8(4): e21, doi: 10.1016/ S2213-2600(20)30116–8), w którym autorzy wskazali również na IBUPROFEN i glitazony – inne leki mające zwiększać ekspresję ACE2 – jako możliwe czynniki pogorszenia przebiegu COVID-19. Na podstawie tych informacji pacjenci, często bez konsultacji z lekarzem, odstawiali te wartościowe, ratujące życie leki. Kulminacją zamieszania był tweet (!) z 14 marca francuskiego ministra zdrowia Oliviera Vérana, który bazując na obserwacjach osobiście znanych mu przypadków klinicznych (!), powiązał wprost stosowanie IBUPROFENU z gorszym przebiegiem COVID-19 (przy okazji sugerując, że takie działanie mogą wykazywać wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Wszystkie te informacje okazały się wkrótce zupełnie nieprawdziwe, niemniej ich ofiarą padło także wielu medyków, którzy nie sprawdzili, że artykuł z The Lancet Respiratory Medicine to list do redakcji zawierający jedynie luźne hipotezy oparte na wybranych danych z badań przedklinicznych, a tweet, niezależnie od tego, czyjego autorstwa, zwłaszcza zawierający podsumowanie osobistych doświadczeń, nie może być uznany za obiektywne i rzetelne źródło wiedzy, która ma służyć do podejmowania decyzji klinicznych.

Przy ocenie wiarygodności i siły informacji podawanych w publikacjach źródłowych stosujemy zasady EBM:

• największa siła dowodów – poziom A – dane pochodzące z randomizowanych badań klinicznych (ryc. 1.2) lub metaanaliz z wiodących czasopism medycznych;

• średnia siła dowodów – poziom B – dane pochodzące z jednego badania z randomizacją lub kilku dużych badań bez randomizacji;

• mała siła dowodów – poziom C – uzgodniona opinia ekspertów i/lub dane z badań retrospektywnych i rejestrowych.

Przy podejmowaniu decyzji klinicznej należy przede wszystkim kierować się dowodami naukowymi reprezentującymi poziom wiarygodności A.

Podstawowe pytania, jakie należy sobie zadać przy ocenie wiarygodności wyników badań klinicznych, to:

• Czy w badaniu zostały precyzyjnie określone kryteria włączenia i wyłączenia uczestników (czyli do jakich pacjentów można odnieść wyniki badania)?

• Czy badanie było randomizowane i w jaki sposób (dowodem na prawidłową randomizację jest brak różnic w zakresie zmiennych podstawowych między porównywanymi grupami na starcie badania)?

• Czy stosowano (i jakie) metody zaślepienia (pojedyncza lub podwójnie ślepa próba, czy metody mogły być nieskuteczne)?

• Czy (i w jaki sposób) kontrolowano stosowanie się uczestników do protokołu badania (np. czy mierzono stężenie leku we krwi, aby zweryfikować, czy pacjent go stosuje)?

Rycina 1.2. Wady i zalety różnych rodzajów źródeł informacji medycznej (szczegóły w tekście)

• Czy liczebność grupy była a priori wyliczona z uwzględnieniem mocy statystycznej dla kluczowych zmiennych?

• Czy przedstawiono wyniki dotyczące wszystkich uczestników badania (jaka była drop out rate, dlaczego pacjenci wypadali z badania)?

• Czy punkty końcowe badania były odpowiednio precyzyjnie („twardo”) zdefiniowane z zachowaniem ich ważności (np. śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych versus wystąpienie ponownego zawału serca, vs. redukcja stężenia cholesterolu we krwi)?

• Czy w badaniach kliniczno-kontrolnych oraz kohortowych wybór pacjentów do grup kontrolnych był adekwatny?

• Czy prawidłowe jest rozumowanie dotyczące związków przyczynowo-skutkowych (czy badanie nie miało charakteru obserwacyjnego i wykrywało jedynie asocjacje)?

• Czy w badaniach dotyczących efektu leku da się zaobserwować cechy związku między dawką a siłą efektu?

Interpretowanie wyników badań wymaga znajomości podstawowych pojęć dotyczących miar efektu, takich jak:

• ryzyko względne (relative risk, RR) – iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia określonego punktu końcowego w grupie badanej i w grupie kontrolnej;

• iloraz szans (odds ratio, OR) – iloraz prawdopodobieństwa wystąpienia określonego efektu w grupie badanej, narażonej na dany czynnik lub interwencję, oraz szansy wystąpienia tego efektu w grupie kontrolnej (badania kliniczno-kontrolne);

• NNT (number needed to treat) – liczba pacjentów, których należałoby poddać danej interwencji przez określony czas, aby uzyskać korzystny jej efekt (im niższa wartość NNT, tym lepsza skuteczność interwencji medycznej);

• NNH (number needed to harm) – liczba chorych, których należałoby leczyć, aby zaobserwować dane działanie niepożądane interwencji u jednego z nich (im wyższa wartość NNH, tym bezpieczniejszy lek).

Istotne jest także zrozumienie pojęcia przedziału ufności (confidence interval, CI), czyli ilościowej miary „zaufania”, że nasz wynik (uzyskany podczas badania wybranych grup pacjentów) odzwierciedla wynik, jaki otrzymalibyśmy, dokonując pomiaru w całej populacji – CI wskazuje, że poszukiwana przez nas rzeczywista wartość mieści się w określonym przedziale z założonym prawdopodobieństwem (im szerszy CI, tym mniej pewny wynik).

Dokładniejsze omówienie tych podstawowych pojęć czytelnik znajdzie w podręcznikach epidemiologii oraz EBM.

Należy pamiętać, że medycyna oparta na faktach nie powinna pomijać klinicznego doświadczenia lekarza, a decyzje kliniczne należy podejmować przy świadomym podejściu do wyników wiarygodnych badań naukowych oraz na gruncie opinii ekspertów i własnego doświadczenia klinicznego.

Nieocenionym źródłem usystematyzowanej wiedzy o obecnych standardach leczenia jest organizacja Cochrane Collaborations (https://poland.cochrane.org/pl).

2. FARMAKODYNAMIKA

Jacek Jawień

Lekiem nazywamy substancję chemiczną, która zmienia czynność fizjologiczną żywej materii w taki sposób, że może to być wykorzystane w celu zwalczania choroby.

Reakcja ustroju na lek jest proporcjonalna do logarytmu zastosowanej dawki. Dlatego rozpatruje się zależność efektu farmakologicznego od dawki leku w układzie semilogarytmicznym, w którym oś rzędnych odpowiada natężeniu efektu leku (w procentach maksymalnej reakcji), natomiast oś odciętych stanowią logarytmy podanych dawek. W takim układzie zależność efektu od dawki przebiega liniowo (ryc. 2.1).

Rycina 2.1A–B. Wpływ dawki na efekt działania leku: Kolor żółty – dawka leku przedstawiona w skali liniowej; Kolor czerwony – dawka leku przedstawiona w skali logarytmicznej

Dawkę, która wywołuje w 50% przypadków maksymalny efekt leczniczy, nazywamy ED_50 (effective dose 50%), natomiast tę, która charakteryzuje się 50% śmiertelnością – LD_50 (lethal dose 50%).

Miarą bezwzględnej aktywności leku jest wartość ED_50 – im jest ona niższa, tym większa jest bezwzględna aktywność leku.

Miarą względnej aktywności leku jest tzw. wskaźnik leczniczy (index therapeuticum), tj. stosunek LD_50 do ED_50 – im jest on wyższy, tym większe są względna aktywność leku i bezpieczeństwo jego stosowania klinicznego.

Farmakodynamika to nauka o wpływie leku na funkcje lub struktury biologiczne (w jaki sposób lek wpływa na organizm).

W ujęciu klasycznym lekiem może być substancja o małej masie cząsteczkowej działająca poprzez swoisty receptor (zob. dalej), kanał jonowy, wpływająca na aktywność enzymu (aktywator, inhibitor, induktor lub inhibitor indukcji), łącząca się z makrocząsteczkami i zaburzająca ich strukturę (np. lek alkilujący DNA) lub oddziałująca w sposób nieswoisty (np. poprzez wpływ na płynność błon komórkowych).

Obecnie coraz częściej lekami są jednak cząsteczki o dużej masie – peptydy i białka (przeciwciała, rozpuszczalne receptory) oraz kwasy nukleinowe (np. antysensowne oligonukleotydy) – nazywane lekami biologicznymi.

2.1. Receptory

Receptory farmakologiczne są to błonowe lub wewnątrzkomórkowe białka, które po połączeniu endogennego, fizjologicznego liganda ze swoistym miejscem wiążącym mogą wywołać przekaźnictwo (transdukcję) sygnału (aktywowanie interakcji receptor–efektor).

Podobnie do endogennych (fizjologicznych) ligandów również leki mogą wchodzić w interakcję z receptorami.

Aktywnością wewnętrzną (intrinsic activity) nazywamy zdolność leku do wywoływania efektu po połączeniu z receptorem. Miarą aktywności wewnętrznej jest tzw. relatywna aktywność wewnętrzna α. Odpowiada ona ilorazowi efektu wywoływanego przez dany ligand (EA) i maksymalnego efektu możliwego w danym systemie biologicznym (Em):

α ~ EA/Em.

Maksymalna relatywna aktywność wewnętrzna wynosi 1.

Agonistą nazywamy substancję, która wykazuje zarówno powinowactwo do receptora, jak i aktywność wewnętrzną.

Agoniści o aktywności wewnętrznej równej 1 określani są jako pełni agoniści, natomiast o aktywności wewnętrznej większej od 0, a mniejszej od 1 – jako częściowi agoniści (partial agonist). Substancje takie mają właściwości pełnych agonistów oraz – w obecności pełnego agonisty – antagonistów.

Receptor może występować w dwóch stanach (konformacjach): nieaktywnym (spoczynkowym) i aktywnym (zaktywowanym). Oba pozostają w dynamicznej równowadze, która w razie braku liganda przesunięta jest zwykle całkowicie w kierunku stanu nieaktywnego. Jeżeli jednak receptory także bez obecności liganda mogą się znaleźć w stanie aktywowanym, mówi się o receptorach o konstytutywnej aktywności (np. receptor GABAA). W tych warunkach ligand, który wiąże się preferencyjnie z receptorem w stanie nieaktywnym, może spowodować przesunięcie stanu równowagi w tym kierunku. Takie substancje określamy mianem odwrotnych agonistów, ponieważ zmniejszają one stan aktywności konstytucyjnej.

W klasycznej terminologii odwrotnemu agoniście będzie przypisywana ujemna aktywność wewnętrzna. Jego działanie może zostać zniesione przez antagonistę dla jego miejsca wiązania.

Antagonistą nazywamy substancję, która wykazuje powinowactwo do receptora, ale nie przejawia aktywności wewnętrznej (aktywność wewnętrzna równa 0).

Antagonista kompetytywny (współzawodniczący) wiąże się w sposób odwracalny do miejsca efektorowego (receptora, enzymu itp.) w tym samym miejscu, co agonista. Podanie agonisty może wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego. Krzywe Ariënsa dla wszystkich stężeń antagonisty pozostają do siebie równoległe i równoległe do krzywej odpowiedzi na agonistę bez antagonisty (ryc. 2.2).

Antagonista niekompetytywny (niewspółzawodniczący) wiąże się w innym miejscu niż agonista. Podanie agonisty nie może wyprzeć cząsteczki antagonisty z miejsca efektorowego. Krzywe Ariënsa w miarę zwiększania się stężenia antagonisty przesuwają się w prawo, lecz również spłaszczają (ryc. 2.2).

Mieszany agonista–antagonista występuje, gdy jest wiele typów określonej grupy receptorów i dany związek działa różnie na poszczególne receptory (np. receptory opioidowe typu µ, σ, κ).

Ostatnio wprowadzono dwa nowe pojęcia:

• Funkcjonalna selektywność agonistyczna (biased agonism) odnosi się do zdolności liganda do aktywowania tylko jednej z kilku dróg sygnałowych receptora. Przykładowo KARWEDYLOL stabilizuje konformację receptorów β-adrenergicznych w postaci niezwiązanej z białkiem Gs, a promuje szlaki zależne od arestyny (zob. też podrozdz. 2.4.2).

Rycina 2.2. Wpływ antagonistów leku – kompetytywnego i niekompetytywnego (krzywe Ariënsa)

EC (effective concentration) – efektywna koncentracja

• Superagonista jest typem agonisty zdolnym do wywołania odpowiedzi maksymalnej większej niż agonista endogenny. Przykładowo GOZERELINA jest superagonistą receptora dla hormonu uwalniającego gonadotropiny (gonadotropin-releasing hormone, GnRH).

2.1.1. Regulacja receptorowa

• Down-regulation (regulacja „w dół”) receptorów – utrzymujące się zwiększone stężenie agonisty może „odwrażliwiać” receptory lub zmniejszać ich liczbę, co spowodowane jest internalizacją receptorów (uciekaniem w głąb komórki) bądź ich nasilonym rozkładem. Powoduje to zmniejszenie siły działania leku po pewnym czasie stosowania – w stosunku do siły na początku stosowania (przykładowo, gdy DOBUTAMINA jest stosowana dożylnie w niewydolności serca, już po 72 godzinach jej siła działania słabnie).

• Up-regulation (regulacja „w górę”) receptorów – wystąpienie „nadwrażliwości” na agonistę lub zwiększenie liczby receptorów (np. wskutek przewlekłego podawania antagonisty).

Zmiany liczby receptorów zachodzą najczęściej w skali dni–tygodni.

2.1.2. Typy receptorów

• Bezpośrednia kontrola kanału jonowego (receptor jonotropowy):

• następuje zmiana aktywności komórki poprzez hiperpolaryzację lub depolaryzację błony komórkowej;

• szybkość pobudzenia to milisekundy;

• przykładami mogą być: receptor nikotynowy (N) czy receptor GABAA (ryc. 2.3A).

• Pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem lub kanałem jonowym (receptor metabotropowy):

• następuje pobudzenie lub hamowanie aktywności komórki poprzez drugi przekaźnik bądź otwarcie kanału jonowego przez podjednostkę białka G;

• szybkość pobudzenia to sekundy;

A

B

C

D

Rycina 2.3A–D. Typy receptorów: A – bezpośrednia kontrola kanału jonowego (receptor jonotropowy); B – pośrednie (przez białko G) wiązanie z enzymem lub kanałem jonowym (receptor metabotropowy); C – bezpośrednia kontrola fosforylacji białka; D – kontrola transkrypcji DNA

• przykładami mogą być wszystkie receptory muskarynowe oraz wszystkie receptory adrenergiczne;

• inaczej zwane seven transmembrane domain receptors (7-TM receptors), ponieważ α-helisy białkowe budujące ten typ receptora 7-krotnie „przebijają” błonę komórkową (ryc. 2.3B).

• Bezpośrednia kontrola fosforylacji białka:

• następuje pobudzenie komórki poprzez fosforylację białek komórkowych (kinazy tyrozynowe);

• szybkość pobudzenia to minuty;

• przykładem może być receptor insulinowy (ryc. 2.3C).

• Kontrola transkrypcji DNA:

• następuje transkrypcja odcinka DNA – po połączeniu agonisty z receptorem jądrowym (gdzie kompleks ten odgrywa rolę czynnika transkrypcyjnego);

• szybkość pobudzenia to godziny;

• przykładem może być receptor estrogenowy;

• agonista musi swobodnie przejść przez błonę komórkową (zwykle zatem jest to lipid) (ryc. 2.3D).

Receptor w tym przypadku ma zwykle charakterystyczną strukturę, tzw. palce cynkowe: dwie pętle po około 15 aminokwasów każda splecione razem wiązką czterech reszt cysteiny, otaczających atom cynku. Ta struktura znajduje się w domenie wiążącej DNA, a „palce” pomagają w owinięciu się wokół helisy DNA.

2.2. Białka G

Białka G pełnią funkcję przekaźnika (transducer) w procesie przekazywania sygnału od receptorów do efektorów. Są zbudowane z trzech podjednostek: α, β i γ. Pod wpływem przyłączenia agonisty do receptora następuje odłączenie GDP od podjednostki α i przyłączenie guanozynotrifosforanu (guanosine-triphosphate, GTP) (ryc. 2.4).

Niektóre toksyny bakteryjne (toksyna cholery, toksyna krztuśca) wykazują zdolność modyfikowania aktywności białek G.

Za odkrycie białek G i wyjaśnienie ich roli w przekazywaniu informacji w komórce Martin Rodbell i Alfred Gilman otrzymali w 1994 roku Nagrodę Nobla z fizjologii i medycyny.
Natomiast w 2012 roku za badania nad receptorami sprzężonymi z białkami G: GPCRs (G protein-coupled receptors) Nagrodę Nobla z chemii otrzymali Robert Lefkowitz i Brian Kobilka.

Istnieją dwie podstawowe ścieżki transdukcji sygnału, dotyczące receptorów związanych z białkami G (G protein-coupled receptors, GPRC):

• ścieżka związana z cyklicznym adenozynomonofosforanem (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) – poprzez enzym cyklazę adenylową;

• ścieżka związana z sygnałem fosfatydyloinozytolu – poprzez enzym fosfolipazę C.

• Z białkiem Gq są związane receptory: M_1, M_3 i α_1 – poprzez aktywację fosfolipazy C następuje rozszczepienie fosfolipidu błony komórkowej: difosforanu fosfatydyloinozytolu (phosphatidylinositol diphosphate, PIP_2) na trifosforan inozytolu (inositol trisphosphate, IP_3) i diacyloglicerol (DAG) (ryc. 2.5), co skutkuje zwiększeniem się cytoplazmatycznego stężenia jonów wapnia (Ca2+) poprzez receptory dla IP_3 w siateczce śródplazmatycznej. Z kolei DAG aktywuje kinazy białkowe typu C.

IP_3 jest cząsteczką rozpuszczalną w wodzie i dyfunduje z błony komórkowej. Ta cząsteczka sygnałowa drugiego rzędu powoduje gwałtowne uwolnienie jonów wapnia z wewnątrzkomórkowych magazynów – siateczki śródplazmatycznej (endoplasmic reticulum, ER). W niej akumulowane są zasoby dzięki działaniu białek transportujących, takich jak pompa wapniowa (Ca2+–ATP-aza). Związanie IP_3 do specyficznych kanałów wapniowych w błonie siateczki śródplazmatycznej skutkuje otwarciem tych kanałów (będących receptorami IP_3), co z kolei umożliwia wypływ jonów wapnia z siateczki do cytoplazmy.

Jon wapnia jest sam z siebie cząsteczką sygnałową: może się wiązać z białkami, włączając w to powszechnie występujące białko sygnalizacyjne, zwane kalmoduliną, i enzymami, takimi jak kinaza białkowa C. W ten sposób zwiększone stężenie wapnia rozpoczyna taki procesy, jak skurcz mięśni gładkich, rozkład glikogenu i uwalnianie pęcherzyków.

DAG pozostaje w błonie komórki, gdzie aktywuje kinazę białkową C, która fosforyluje reszty seryny i treoniny wielu docelowych białek. Wyspecjalizowane domeny tej kinazy, wiążące DAG, do jego związania wymagają również związania wapnia. DAG oraz IP_3 działają wspólnie: IP_3 wywołuje zwiększenie stężenia wapnia, a ten z kolei ułatwia aktywację kinazy białkowej C. Zarówno IP_3, jak i DAG działają krótko, ponieważ ulegają przekształceniu w inne cząsteczki w wyniku fosforylacji, a także innych reakcji (ryc. 2.6).

A

B

C

D

Rycina 2.4A–D. Działanie białka G w transdukcji sygnału w komórce: A–D – kolejne etapy cyklu pobudzenia przez agonistę receptora zależnego od białka G. Po zakończeniu cyklu układ powraca do stanu A

• Z białkiem Gs (stimulatory) są związane receptory β_1, β_2 i β_3 oraz dopaminergiczne typu 1 (D_1). Następuje aktywacja cyklazy adenylowej i wzrost produkcji wewnątrzkomórkowej wtórnego przekaźnika: cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

Rycina 2.5. Struktura difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP_2), pokazująca miejsca działania fosfolipazy C (PLC) oraz fosfolipazy A_2 (PLA_2) w celu produkcji aktywnych mediatorów komórkowych

• Z białkiem Gi (inhibitory) są związane receptory α_2 i M_2. Następuje zahamowanie aktywności cyklazy adenylowej i zmniejszenie produkcji wewnątrzkomórkowej cAMP.

Rycina 2.6. Kaskada fosfatydyloinozytolu. Hydroliza 4,5-difosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP_2) do diacyloglicerolu (DAG) i 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP_3) prowadzi do uwolnienia jonów wapnia (w wyniku otwarcia przez IP_3 kanałów jonowych siateczki śródplazmatycznej – ER) oraz do aktywacji kinazy białkowej C (wskutek wiązania kinazy białkowej C z DAG w błonie). Jony wapnia, wiążąc się z kinazą białkową C, ułatwiają jej aktywację

2.2.1. Receptory sprzężone z białkami G (G protein-coupled-receptors, GPCR)

Jest to rodzaj transmembranowych receptorów metabotropowych, które reagują na sygnały docierające do komórki za pośrednictwem neuroprzekaźników, aktywując białko G związane z receptorem po drugiej stronie błony komórkowej.

Do grupy receptorów GPCR należą m.in.:

• receptory adenozynowe;

• receptory dla ADP (adenosine diphosphate – adenozynodifosforan) typu P2Y_1, P2Y_12;

• wszystkie receptory adrenergiczne;

• receptory bradykininowe B_1, B_2;

• receptory dopaminowe D_1, D_2;

• receptory endotelinowe ETA, ETB;

• receptory histaminowe H_1, H_2, H_3;

• receptory kannabinoidowe CB_1, CB_2;

• receptory melatoninowe Mel_1;

• receptory muskarynowe M_1, M_2, M_3;

• receptory opioidowe μ, δ i κ;

• wszystkie receptory serotoninowe (poza 5-HT_3).

2.2.2. Desensytyzacja (odwrażliwienie) receptorów związanych z białkiem G

Zmniejszenie aktywności receptorów związanych z białkiem G odbywa się na drodze dwóch mechanizmów:

• regulowane przez wtórne przekaźniki kinazy białkowe A oraz C fosforylują GPCR i redukują ich wiązanie się z białkami G;

• kinazy fosforylują związane z agonistą GPCR, zwiększając ich zdolność wiązania się z białkiem β-arestyną, które związawszy się z receptorem, uniemożliwia jego dalsze wiązanie się z białkiem G; następuje internalizacja receptora do cytoplazmy i jego degradacja w lizosomie.

β-arestyna to cytozolowe białko, które m.in. uczestniczy w procesie desensytyzacji receptorów związanych z układem efektorowym poprzez białko G. Po ufosforylowaniu C-końcowego fragmentu receptora adrenergicznego przez swoistą kinazę (GRK2 lub GRK3) dochodzi do wiązania β-arestyny, która uniemożliwia przyłączanie białka G w warunkach przewlekłej stymulacji katecholaminergicznej.

Konsekwencją fosforylacji i wiązania β-arestyny jest przerwanie kaskady przekazywania sygnału i szybko następujący proces internalizacji receptora.

Przykładowo KARWEDYLOL stabilizuje konformację receptorów β-adrenergicznych w postaci niezwiązanej z białkiem Gs, a promuje szlaki zależne od arestyny. Ponieważ przewlekła stymulacja receptorów adrenergicznych powoduje przerost i apoptozę kardiomiocytów, to taki mechanizm działania KARWEDYLOLU może tłumaczyć jego wysoką skuteczność w terapii niewydolności serca.

2.3. Cykliczny AMP jako wtórny przekaźnik

Cykliczny AMP – obok takich substancji, jak jony wapnia i cykliczny guanozynomonofosforan (cyclic guanosine monophosphate, cGMP), DAG i IP_3 – jest klasycznym „wtórnym przekaźnikiem” (second messenger) informacji w komórce (od receptora do efektora).

Powstaje z adenozynotrifosforanu (adenosine triphosphate, ATP) pod wpływem działania cyklazy adenylowej (enzym ten jest zwykle pobudzany lub hamowany przez białka G, należące do określonego receptora):

ATP → cAMP + PPi (2 reszty fosforanowe z ATP).

Cykliczny AMP jest z kolei aktywatorem licznych kinaz białkowych typu A, które fosforylują wiele białek w komórce, prowadząc do ich pobudzenia i rozpoczęcia określonych działań metabolicznych.

Cykliczny AMP jest rozkładany przez enzym fosfodiesterazę (phosphodiesterase, PDE) do 5’-AMP:

cAMP → 5’-AMP.

Hamując fosfodiesterazę (PDE III w mięśniu sercowym przez MILRYNON czy PDE IV w oskrzelach przez CILOMILAST), powoduje się, że stężenie cAMP nie ulega zmniejszeniu, a jego działanie utrzymuje się dłużej.

PDE V natomiast powoduje rozkład cGMP (hamuje ją SYLDENAFIL w ciałach jamistych lub w naczyniach w nadciśnieniu płucnym).

Wiele leków wpływa na wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP. Z punktu widzenia praktycznego warte wzmianki jest działanie cAMP w mięśniach gładkich naczyń i oskrzeli oraz w mięśniu sercowym.

Skurcz w mięśniu gładkim zależy od fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny przez odpowiednią kinazę (myosin light chain kinase, MLCK) pobudzaną przez kalmodulinę połączoną z jonami wapnia. Zwiększenie cAMP w komórce mięśnia gładkiego powoduje aktywację kinazy zależnej od cAMP, która fosforyluje kinazę lekkich łańcuchów miozyny (MLCK). Uniemożliwia to aktywację MLCK przez kompleks kalmoduliny i jonów wapnia oraz prowadzi do rozkurczu mięśnia.

Inaczej jest w mięśniu sercowym: kinaza zależna od cAMP fosforyluje kanały wapniowe typu L na błonie komórek (powoduje to zwiększony napływ jonów wapnia do wnętrza kardiomiocytów w czasie skurczu) oraz Ca2+–ATP-azę siateczki sarkoplazmatycznej (nasila to wypompowywanie jonów wapnia z cytoplazmy do siateczki w trakcie rozkurczu). W dłuższej perspektywie cAMP zwiększa zawartość jonów wapnia w siateczce i ich obrót w cytoplazmie kardiomiocytu w czasie cyklu pracy serca. Skutkuje to zwiększeniem siły skurczu (działanie inotropowo dodatnie), a także polepszeniem rozkurczu (działanie lusitropowo dodatnie), który podobnie jak skurcz jest zjawiskiem zużywającym wiele energii.

Z praktycznego punktu widzenia istotne jest również działanie cAMP w płytkach krwi (hamowanie agregacji).

Za odkrycie roli cAMP jako wtórnego przekaźnika Earl Sutherland Jr. otrzymał w 1971 roku Nagrodę Nobla.

2.4. Wapń jako „król wtórnych przekaźników”

Cechę wapnia, która przesądziła o tak szczególnym potraktowaniu tego kationu przez naturę, stanowi jego niezwykła zdolność do odwracalnego wiązania się z białkami i przez to do regulowania ich funkcji. Jest to wynikiem korzystnej kombinacji własności chemicznych kationu wapnia w środowisku wodnym, tj. dużego promienia oraz małej gęstości ładunku na zewnętrznych powłokach elektronowych (co umożliwia tworzenie wiązań koordynacyjnych z makrocząsteczkami).

Z jonami wapnia dobrze wiążą się zarówno atomy tlenu obdarzone ładunkiem ujemnym (z łańcuchów bocznych glutaminianu czy asparaginianu), jak i atomy tlenu pozbawione ładunku (grupy karbonylowe łańcucha głównego oraz atomy tlenu łańcuchów bocznych glutaminy i asparaginy). Zdolność do tworzenia wiązań koordynacyjnych z kilkoma (6–8) atomami tlenu równocześnie pozwala jonom wapnia oddziaływać z różnymi segmentami białka, a także indukować zasadnicze zmiany konformacyjne.

Odwracalne wiązanie wapnia z białkami zachodzi przy małych stężeniach tego kationu – zbyt duże stężenie jonów wapnia trwale zmienia własności białek i jest dla komórek zabójcze.

W stanie równowagi wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia musi być utrzymywane na niskim poziomie, aby zapobiec powstawaniu oraz wytrącaniu bardzo słabo rozpuszczalnych soli węglanowych i fosforanowych wapnia. Jest ono regulowane dzięki systemom transportu, które usuwają jony wapnia z komórki.

W toku ewolucji powstały zatem liczne mechanizmy utrzymujące stężenie wolnego jonu wapnia w cytoplazmie ([Ca2+]i) na bezpiecznym niskim poziomie (około 25 tys. razy niższym niż w płynie zewnątrzkomórkowym). Przy zachowanej integralności błony komórkowej i kiedy nie jest ona depolaryzowana, [Ca2+]i wynosi około 100 nmol/l, a ewentualny nadmiar wapnia komórka natychmiast buforuje: wiążąc go ze specjalnymi białkami, transportując do zbiorników siateczki śródplazmatycznej gładkiej (za pomocą pompy wapniowej) lub magazynując w mitochondriach.

Kanały, poprzez które wapń wchodzi do komórki, to:

• kanały regulowane zmianą potencjału (voltage-operated calcium channels, VOCC) – miejsce działania blokerów kanałów wapniowych (jak nifedypina);

• kanały otwierane przez połączenie cząsteczki kanału ze swoistym ligandem (receptor-operated channels);

• kanały otwierane, gdy następuje zubożenie zasobów wapnia w siateczce śródplazmatycznej (store-operated channels) – występujące w błonie komórkowej i otwierające się, gdy magazyny wapnia w siateczce śródplazmatycznej są wyczerpane.

Kanały, poprzez które wapń wychodzi z cytoplazmy, to:

• kanały wapniowe zależne od ATP;

• SERCA (sarco/endoplasmic reticulum Ca2+–ATP-ase) – zależne od ATP kanały wapniowe, pompujące w mięśniówce jony wapnia z cytoplazmy do sarkoplazmy podczas rozkurczu;

• wymienniki jonów sodu/jony wapnia.

Miejsca wymiany wapnia między cytozolem a siateczką śródplazmatyczną to:

• receptory dla IP_3 na siateczce śródplazmatycznej – są głównym mechanizmem, poprzez który aktywacja błonowych receptorów związanych z białkami G prowadzi do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego jonów wapnia;

• receptory rianodynowe (RyR), które występują w siateczce sarkoplazmatycznej mięśni poprzecznie prążkowanych; lek blokujący te kanały (DANTROLEN) jest używany w leczeniu hipertermii złośliwej.

2.5. Wydzielanie mediatorów przez synapsę

Impulsy nerwowe wywołują reakcję w mięśniach gładkich, mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych, gruczołach wewnątrzwydzielniczych oraz neuronach postsynaptycznych poprzez uwalnianie swoistych neuroprzekaźników chemicznych. Poznanie pośrednictwa chemicznego przenoszenia impulsów nerwowych dostarczyło podstaw naszej wiedzy na temat mechanizmów działania leków w tych miejscach.

Najwcześniejsza propozycja mechanizmu neurohumoralnego została przedstawiona w początkach XX wieku. Niezależnie od siebie Max Heinrich Lewandowsky i John Newport Langley zauważyli podobieństwo między wpływem iniekcji wyciągu z nadnerczy a pobudzeniem nerwów współczulnych. W 1905 roku Thomas Renton Elliott wraz z Langleyem wysunęli przypuszczenie, że bodźce w nerwach współczulnych uwalniają niewielkie ilości substancji podobnej do ADRENALINY (EPINEFRYNY). Dwa lata później Walter E. Dixon ogłosił koncepcję, że nerw błędny uwalnia substancję podobną do muskaryny, która działa jako chemiczny przekaźnik swoich impulsów. W 1914 roku Henry Dale przeprowadził badania nad farmakologicznymi własnościami ACETYLOCHOLINY (Ach) i innych estrów choliny, a także rozróżnił działania nikotynopodobne oraz muskarynopodobne.
Rozpoczęte w 1921 roku badania Ottona Loewiego dostarczyły pierwszych bezpośrednich dowodów na chemiczne pośrednictwo w przewodzeniu impulsów nerwowych poprzez uwalnianie swoistych środków chemicznych. Loewi stymulował nerw błędny serca żaby poddawanego perfuzji, a płyn perfuzyjny stykał się z sercem drugiej żaby. Stwierdzono, że drugie serce żabie reaguje po krótkim opóźnieniu tak samo jak pierwsze. W ten sposób dowiedziono, że z pierwszego narządu uwalniana jest substancja, która zwalnia częstość pracy drugiego. Loewi nazwał tę substancję Vagusstoff („substancja nerwu błędnego”). Następnie przedstawił dowody, że stanowi ją ACETYLOCHOLINA. Na początku lat 30. XX wieku Dale wykazał, że jest ona także neuroprzekaźnikiem w płytkach nerwowo-mięśniowych i zwojach autonomicznych.

Za odkrycie chemicznej transmisji impulsów nerwowych Sir Henry Dale i Otto Loewi otrzymali w 1936 roku Nagrodę Nobla z fizjologii i medycyny.

W ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym, a także w komórkach wydzielających hormony głównym mechanizmem uwalniania przekaźników jest egzocytoza. W procesie tym mediator znajduje się w wewnątrzkomórkowych pęcherzykach, które w odpowiedzi na zwiększone stężenie wapnia w komórce zlewają się z błoną komórkową i pozbywają swojej zawartości. W neuronach proces ten jest rozpoczynany przez potencjał czynnościowy, który depolaryzuje błonę komórkową. W wyniku tego otwierają się zależne od napięcia kanały wapniowe.

Egzocytoza jest punktem kulminacyjnym cyklu pęcherzyka synaptycznego. Po opróżnieniu pęcherzyk ulega endocytozie i wraca do wnętrza zakończenia nerwowego, gdzie zlewa się z błoną endosomalną. Endosomalne zawiązki nowych pęcherzyków pobierają przekaźnik z cytozolu i ponownie łączą się z błoną presynaptyczną. Cykl ten jest kontrolowany przez różne białka kierujące, związane z błoną komórkową (synaptotaksyna) i pęcherzykami (synaptobrewina, synaptotagmina).

Tlenek azotu i eikozanoidy są przykładami uwalniania przekaźnika, które polega na dyfuzji oraz jest niezależne od pęcherzyków i egzocytozy. Przekaźniki nie są magazynowane, ale wydostają się z komórki natychmiast po zsyntetyzowaniu.

Za odkrycie białek SNARE, które biorą udział w rozpoznawaniu i fuzji pęcherzyków z błoną komórkową, w roku 2013 Nagrodę Nobla otrzymał Thomas Südhof.

2.6. Botulina

Jad kiełbasiany, inaczej toksyna botulinowa, botulinotoksyna lub botulina (z łac. botulus – kiełbasa) to grupa białek (typy od A do H), egzotoksyn należących do neurotoksyn, wytwarzanych przez beztlenowe bakterie – laseczki Clostridium botulinum.

2.6.1. Działanie toksyny botulinowej

Toksyczne działanie toksyny botulinowej (najsilniej działa typ H) polega na trwałym połączeniu z płytką nerwowo-mięśniową i porażeniu skurczu mięśnia. Dokonuje tego przez fragmentację białka SNAP-25, niezbędnego do wydzielania acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych. Do powrotu przekazywania impulsów dochodzi stopniowo wraz z tworzeniem się nowych zakończeń nerwowo-mięśniowych.

2.6.2. Zastosowanie toksyny botulinowej w medycynie

Edward Schantz wraz z Alanem B. Scottem byli pionierami terapeutycznego zastosowania botuliny używanej od końca lat 70. XX wieku – najpierw w leczeniu zeza, a później w medycynie estetycznej.

Stosuje się kilka preparatów typu A (ONABOTULINOTOKSYNA A, ABOBOTULINOTOKSYNA A, RINKOBOTULINOTOKSYNA A, DAKSYBOTULINOTOKSYNA A) oraz jeden preparat typu B (RIMABOTULINOTOKSYNA B) przede wszystkim w stanach chorobowych, które charakteryzują się nadmiernym, nieprawidłowym napięciem mięśniowym, np. w:

• kurczu powiek (blepharospasus);

• połowiczym kurczu twarzy;

• kręczu karku;

• stopie końsko-szpotawej;

• achalazji przełyku;

• nadmiernej potliwości (toksyna botulinowa hamuje wytwarzanie potu w gruczołach potowych);

• nadmiernej spastyczności mięśni.

Oprócz tego preparaty botulinotoksyny typu A znajdują zastosowanie w medycynie kosmetycznej jako środek przeciwzmarszczkowy, efektywny w niwelowaniu zmarszczek mimicznych. Preparat toksyny botulinowej dostępny w tych zastosowaniach znany jest pod nazwą Botox. Podaje się go iniekcyjnie, podskórnie w pożądanym miejscu. Efekt utrzymuje się około 6 miesięcy.

2.7. Tolerancja na leki

W wyniku długotrwałego stosowania leku bądź zażywania dużych dawek może nastąpić zmniejszenie efektu działania:

• tachyfilaksja (odwrażliwienie) – obserwowana jest w krótkim czasie (najczęściej minuty), po kilkakrotnym podaniu leku;

• tolerancja – występuje po dłuższym (najczęściej godziny, dni) stosowaniu leku.

CZĘŚĆ II

Farmakologia podstawowa

Jacek Jawień, Rafał Olszanecki

3. Leki autonomicznego układu nerwowego – Jacek Jawień

4. Farmakologia autakoidów – Jacek Jawień, Rafał Olszanecki

5. Immunofarmakologia – Rafał Olszanecki

3. LEKI AUTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO

Jacek Jawień

3.1. Wprowadzenie

Autonomiczny układ nerwowy obejmuje wszystkie drogi zstępujące z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z wyjątkiem ruchowego unerwienia mięśni szkieletowych. Kontroluje:

• mięśnie gładkie (trzewne i naczyniowe);

• wydzielanie egzokrynne (a także częściowo endokrynne);

• częstość akcji i siłę skurczu serca;

• niektóre procesy metaboliczne.

W większości przypadków (ale nie we wszystkich) układy współczulny i przywspółczulny mają przeciwstawne działanie. Aktywność tego pierwszego zwiększa się w sytuacjach stresowych (fight, flight or freeze), drugiego dominuje zaś w stanach nasycenia i wypoczynku (rest or digest) (tab. 3.1).

Tabela 3.1. Główne efekty narządowe autonomicznego układu nerwowego

NARZĄD

UNERWIENIE WSPÓŁCZULNE

TYP RECEPTORA

UNERWIENIE PRZYWSPÓŁCZULNE

TYP RECEPTORA

Serce

Wzrost: częstości i siły skurczów, automatyzmu układu przewodzącego

β_1

Spadek: częstości akcji serca i siły skurczu przedsionków

M_2

Naczynia krwionośne mięśni szkieletowych

Rozkurcz

β_2

Brak działania

–

Pozostałe naczynia krwionośne organizmu

Skurcz

α_1

Brak działania

–

Gruczoły potowe skóry

Wydzielanie potu (unerwiane poprzez sympatyczne włókna cholinergiczne)

M_3

Brak działania

–

Mięśnie przywłosowe skóry

Piloerekcja

α_1

Brak działania

–

Oskrzela

Rozkurcz, brak działania na gruczoły

β_2

Skurcz, wzrost wydzielania gruczołów

M_3

Przewód pokarmowy

Spadek perystaltyki, skurcz zwieraczy, brak działania na gruczoły

α_1, α_2, β_2

Wzrost perystaltyki, rozkurcz zwieraczy, wzrost wydzielania gruczołów

M_3

Gruczoły ślinowe

Wydzielanie niewielkiej ilości gęstej śliny

α_1

Wydzielanie obfitej ilości wodnistej śliny

M_3

Nerka

Wydzielanie reniny przez aparat przykłębuszkowy

β_1

Brak działania

–

Mięśnie gładkie dróg moczowych i żółciowych

Skurcz

α_1

Skurcz

M_3

Rdzeń nadnerczy

Wydzielanie adrenaliny i noradrenaliny

Nn

(na komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy)

Brak działania

–

Wątroba

Glikogenoliza, glukoneogeneza

α_1, β_2

Brak działania

–

Źrenica oka

Rozszerzenie

α_1

Zwężenie

M_3

Mięsień rzęskowy oka

Rozluźnienie przy patrzeniu w dal

β_2

Skurcz przy patrzeniu z bliska

M_3

Gruczoły łzowe

Wydzielanie

α_1

Wydzielanie

M_3

Macica

Rozkurcz (macicy ciężarnej)

Skurcz (macicy ciężarnej)

β_2

α_1

Brak działania

–

Męskie organy płciowe

Ejakulacja

α_1

Erekcja

M_3

Pęcherz moczowy

Szyja – skurcz

Trzon – rozkurcz

α1A

β_2

Szyja – rozkurcz

Trzon – skurcz

M_3

M_3, β_3

3.2. Leki wpływające na przekaźnictwo cholinergiczne

3.2.1. Neurony cholinergiczne i adrenergiczne autonomicznego układu nerwowego

Nerwami cholinergicznymi nazywamy nerwy, których zakończenia wydzielają acetylocholinę, nerwami adrenergicznymi zaś nerwy, których zakończenia wydzielają noradrenalinę.

Cholinergiczne są wszystkie przedzwojowe włókna autonomicznego układu nerwowego, a także wszystkie pozazwojowe włókna układu przywspółczulnego.

W obrębie układu współczulnego możemy mieć do czynienia z jedną z trzech możliwości:

• W większości przypadków włókna pozazwojowe są adrenergiczne.

• Jeśli chodzi o unerwienie gruczołów potowych, włókna pozazwojowe są włóknami cholinergicznymi.

• W przypadku rdzenia nadnerczy komórki chromochłonne (gromadzące w swoich pęcherzykach aminy katecholowe) zachowują się tak, jakby były komórkami zwojowymi pozbawionymi aksonów. Odpowiadają bowiem na przekazane im przez przedzwojowe cholinergiczne włókno współczulne pobudzenie uwolnieniem ADRENALINY i NORADRENALINY do krwiobiegu, zamiast wytworzeniem bodźca elektrycznego w nieistniejącym włóknie pozazwojowym. Ich podobieństwo do komórek zwojowych podkreśla również fakt posiadania na powierzchni cholinergicznych receptorów typu Nn (ryc. 3.1).

Z kolei w obrębie układu somatycznego włókna nerwowe uwalniają na swych zakończeniach acetylocholinę, działającą na płytkę nerwowo-mięśniową (receptory cholinergiczne typu Nm) i pobudzającą mięsień szkieletowy do skurczu.

Odkrycie farmakologicznego działania ACETYLOCHOLINY stało się możliwe dzięki badaniom prowadzonym nad nadnerczami. Od dawna było wiadomo, że wyciągi z nadnerczy (adrenal gland) powodowały wzrost ciśnienia krwi na skutek zawartej w nich ADRENALINY.
W 1900 roku Reid Hunt wykazał, że po jej usunięciu następował spadek ciśnienia krwi zamiast jego wzrostu. Mimo że z badań Hunta wynikało, iż to ACETYLOCHOLINA jest odpowiedzialna za ten spadek, to jednak znaczenie fizjologiczne tej substancji było w tym okresie zupełnie nieznane i pozostała ona tylko ciekawostką farmakologiczną do czasu, gdy odkryto jej kluczową rolę – jako przekaźnika.
W badaniach nad aktywnością farmakologiczną ACETYLOCHOLINY w 1914 roku Henry Dale wyróżnił dwa rodzaje działania, które nazwał muskarynowym i nikotynowym.

Rycina 3.1. Acetylocholina (Ach) i noradrenalina (NA) jako przekaźniki obwodowego układu nerwowego

Nm – receptor nikotynowy, podtyp mięśniowy; Nn – receptor nikotynowy, podtyp zwojowy; M – receptor muskarynowy

Muskarynowe działanie ACETYLOCHOLINY można odtworzyć przez podanie MUSKARYNY (aktywnego składnika trującego grzyba Amanita muscaria) i zablokować za pomocą małych dawek ATROPINY. Efekty muskarynowe odpowiadają objawom pobudzenia przywspółczulnego.
Po zablokowaniu objawów muskarynowych za pomocą ATROPINY większe dawki ACETYLOCHOLINY powodują wystąpienie innych objawów, niemal identycznych z tymi, jakie wywołuje NIKOTYNA. Zalicza się do nich: pobudzenie zwojów autonomicznych, pobudzenie mięśni poprzecznie prążkowanych oraz wydzielanie ADRENALINY z rdzenia nadnerczy.

Za prace nad neuroprzekaźnikami, mechanizmem ich składowania, uwalniania i inaktywacji (koncepcja transmisji synaptycznej), Sir Bernard Katz, Ulf von Euler oraz Julius Axelrod otrzymali w 1970 roku Nagrodę Nobla z fizjologii i medycyny.
Oprócz włókien cholinergicznych i adrenergicznych nerwy układu autonomicznego zawierają także włókna peptydergiczne, purynergiczne i nitrergiczne.

3.2.2. Muskarynowe receptory cholinergiczne

Wszystkie receptory muskarynowe są receptorami metabotropowymi (związanymi z białkiem G).

• Receptor M_1:

• zwany „neuronalnym”;

• występuje w neuronach ośrodkowego układu nerwowego oraz zwojach (jelitowych, autonomicznych);

• transdukcja sygnału następuje poprzez białko Gq, a następnie wzrost trifosforanu inozytolu (IP_3) i diacyloglicerolu (DAG);

• aktywacja receptora wywołuje: pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, zwiększenie wydzielania soku żołądkowego, wzrost perystaltyki przewodu pokarmowego;

• selektywnym antagonistą jest PIRENZEPINA.

• Receptor M_2:

• zwany „sercowym”;

• występuje w sercu (przedsionki, tkanka przewodząca) oraz zakończeniach presynaptycznych neuronów;

• transdukcja sygnału następuje poprzez białko Gi, a następnie spadek wewnątrzkomórkowej produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP);

• aktywacja receptora wywołuje spadek częstości skurczów serca oraz hamowanie presynaptyczne, a co za tym idzie – spadek czynności neuronów.

• Receptor M_3:

• zwany „gruczołowym”;

• występuje w gruczołach egzokrynowych, mięśniówce gładkiej oraz na śródbłonku naczyniowym;

• transdukcja sygnału następuje poprzez białko Gq, a następnie wzrost IP_3;

• aktywacja receptora wywołuje wzrost wydzielania gruczołów, skurcz mięśni gładkich oraz rozkurcz naczyń krwionośnych (poprzez działanie tlenku azotu syntetyzowanego w śródbłonku).

Leki pobudzające muskarynowy receptor cholinergiczny nazywamy lekami cholinomimetycznymi, a hamujące go – cholinolitycznymi.

Leki cholinomimetyczne

Agoniści muskarynowi

Są to leki cholinomimetyczne działające bezpośrednio na receptory muskarynowe w błonie postsynaptycznej obwodowej synapsy parasympatycznej.

• Efekty sercowo-naczyniowe tych leków polegają na zwolnieniu akcji serca (bradykardia) oraz zmniejszeniu objętości wyrzutowej serca. Zachodzi także uogólnione rozszerzenie naczyń (zależne od śródbłonka naczyń i wywoływane przez tlenek azotu), a te dwa wspólne efekty wywołują spadek ciśnienia tętniczego krwi.

• Mięśnie gładkie, odmiennie od naczyniowych mięśni gładkich, kurczą się w odpowiedzi na agonistów muskarynowych. Aktywność perystaltyczna przewodu pokarmowego oraz dróg żółciowych zwiększa się, co może powodować ból o charakterze kolki. Ponadto kurczą się mięśnie gładkie trzonu pęcherza, dróg moczowych i oskrzeli.

• Z pobudzenia zewnątrzwydzielniczych gruczołów egzokrynowych wynika pocenie się, łzawienie, ślinienie i sekrecja oskrzelowa. Jednoczesny wzrost wydzielania w oskrzelach oraz ich skurcz mogą utrudnić oddychanie.

• Nerwy przywspółczulne zaopatrują biegnący wokół tęczówki mięsień zwieracz źrenicy oraz wpływający na kształt soczewki mięsień rzęskowy. Skurcz mięśnia rzęskowego w odpowiedzi na pobudzenie receptorów muskarynowych pociąga ciało rzęskowe, zmniejszając w ten sposób napięcie więzadła podtrzymującego soczewkę, co zwiększa grubość soczewki i zmniejsza jej ogniskową. Ten odruch przywspółczulny ma znaczenie w akomodacji do bliskiego widzenia. Mięsień zwieracz źrenicy nie tylko się kurczy, zwężając źrenicę (miosis), lecz także moduluje ciśnienie wewnątrz gałki ocznej.

W jednym z typów jaskry (glaucoma), w tzw. jaskrze z zamkniętym kątem przesączania, odpływ cieczy wodnistej ulega osłabieniu, gdy źrenica jest rozszerzona z powodu zmiany kształtu tęczówki zamykającej kąt przesączania, co powoduje wzrost ciśnienia śródgałkowego. Pobudzenie mięśnia zwieracza źrenicy przez agonistów muskarynowych zmniejsza w tych okolicznościach ciśnienie śródgałkowe.

Wskazania:

• atonia przewodu pokarmowego;

• hipotonia pęcherza moczowego;

• jaskra z zamkniętym kątem przesączania;

• próby prowokacyjne w diagnostyce astmy oskrzelowej;

• zatrucie ATROPINĄ.

Przeciwwskazania:

• astma oskrzelowa;

• czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy;

• stany skurczowe przewodu pokarmowego;

• niedrożność dróg moczowych i dróg żółciowych;

• choroba Parkinsona;

• ciężkie niedociśnienie;

• zaburzenia przewodzenia w sercu;

• zawał mięśnia sercowego;

• nadczynność tarczycy (niebezpieczeństwo migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu).

Działania niepożądane:

• nudności, wymioty;

• biegunka;

• zwężenie źrenic (miosis), łzawienie, zaburzenia widzenia;

• ślinotok;

• pocenie się;

• bradykardia.

• ACETYLOCHOLINA (Ach) – dostępna jako środek pomocniczy przy zabiegach przeprowadzanych na oku w celu uzyskania szybkiego zwężenia źrenicy. Jest syntetyzowana w neuronach cholinergicznych z choliny i acetylokoenzymu A przy udziale enzymu acetylotransferazy cholinowej. Z kolei jest rozkładana przez acetylocholinoesterazę (ryc. 3.2).

Istnieją dwa główne rodzaje cholinoesterazy:

• acetylocholinoesteraza (esteraza acetylocholinowa, AChE) – związana przeważnie z błoną neuronu, swoista wobec acetylocholiny i odpowiedzialna za jej rozkład w synapsie cholinergicznej;

• butyrylocholinoesteraza (pseudocholinoesteraza, BChE), która jest względnie nieselektywna i występuje w osoczu oraz wielu tkankach.

• KARBACHOL – ester choliny z kwasem karbaminowym (NH_2-COOH). Działa podobnie jak ACETYLOCHOLINA, lecz dłużej, gdyż bardzo wolno podlega hydrolizie przez acetylocholinoesterazę. Stosowany w leczeniu pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, a także miejscowo do worka spojówkowego w celu obniżenia ciśnienia śródgałkowego w przypadku istnienia przeciwwskazań do podawania PILOKARPINY w jaskrze pierwotnej zamykającego się kąta.

• BETANECHOL – ester β-metylocholiny z kwasem karbaminowym. Stosowany w pooperacyjnej hipotonii pęcherza moczowego lub przewodu pokarmowego.

• METACHOLINA – ester β-metylocholiny z kwasem octowym. Lek stosowany w badaniach nadmiernej reaktywności oskrzeli w diagnostyce astmy.

• MUSKARYNA – alkaloid pochodzenia roślinnego (z grzybów Amanita muscaria), od którego wzięła się nazwa receptorów muskarynowych. Lek stosowany w farmakologii eksperymentalnej.

• PILOKARPINA – alkaloid pochodzenia roślinnego, z liści krzewu potoślinu (Pilocarpus jaborandi). Lek stosowany w jaskrze z zamkniętym kątem przesączania, w przypadku zatruć ATROPINĄ i innymi cholinolitykami, do pobudzania czynności gruczołów ślinowych po radioterapii oraz w zespole Sjögrena w celu zwiększenia wydzielania łez i śliny. Wykorzystywany także w próbie potowej (jako lek napotny) w diagnostyce mukowiscydozy (zob. ryc. 3.2).

Rycina 3.2. Agoniści muskarynowi

W 1869 roku Oswald Schmiedeberg wyodrębnił z grzybów Amanita muscaria alkaloid – MUSKARYNĘ. O tym, że żucie liści południowoamerykańskich krzewów z rodzaju Pilocarpus powoduje wzmożone ślinienie się, wiedzieli od dawna tubylcy. Pierwsze eksperymenty zostały przeprowadzone jednak dopiero w 1874 roku przez brazylijskiego lekarza Symphronia Coutinho. PILOKARPINA została wyizolowana rok później i wkrótce potem Adolf Weber opisał działanie tego alkaloidu na źrenice oraz gruczoły potowe i ślinianki. METACHOLINA (β-metylowy analog ACETYLOCHOLINY) analizowana była przez Hunta i Taveau już w 1911 roku. KARBACHOL i jego analog β-metylowy – BETANECHOL, zostały zsyntetyzowane i zbadane w latach 30. XX wieku.

Inhibitory acetylocholinoesterazy

Są to leki cholinomimetyczne (parasympatykomimetyczne) działające pośrednio, tzn. za pośrednictwem endogennej acetylocholiny, której rozkład został zahamowany.

W ustroju istnieją dwa rodzaje cholinoesterazy:

• acetylocholinoesteraza właściwa, odpowiedzialna za rozkład acetylocholiny w synapsie cholinergicznej, związana z błoną synaptyczną neuronu i swoista wobec acetylocholiny;

• butyrylocholinoesteraza, względnie nieselektywna, występująca w osoczu i wielu tkankach.

ACETYLOCHOLINA podana dożylnie działa bardzo krótko, co wynika z jej szybkiej hydrolizy w osoczu.

Inhibitory acetylocholinoesterazy hamują enzymatyczny rozkład ACETYLOCHOLINY i powodują gromadzenie się tego przekaźnika we wszystkich synapsach cholinergicznych.

Wśród inhibitorów acetylocholinoesterazy znajdują się:

• leki;

• trucizny stosowane jako środki owadobójcze w rolnictwie (pestycydy);

• gazy bojowe.

Zasadnicza różnica między lekami a truciznami w tej grupie inhibitorów polega na tym, że leki są powoli hydrolizowane przez enzym, natomiast trucizny łączą się w sposób nieodwracalny z cząsteczką acetylocholinoesterazy.

Wskazania:

• jaskra z zamkniętym kątem przesączania;

• diagnostyka i leczenie miastenii;

• zatrucia lekami cholinolitycznymi;

• odwrócenie bloku nerwowo-mięśniowego;

• choroba Alzheimera.

Przeciwwskazania:

• astma oskrzelowa;

• czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy;

• stany skurczowe przewodu pokarmowego;

• niedrożność dróg moczowych i dróg żółciowych;

• choroba Parkinsona;

• ciężkie niedociśnienie;

• zaburzenia przewodzenia w sercu;

• zawał mięśnia sercowego;

• nadczynność tarczycy (niebezpieczeństwo migotania przedsionków i innych zaburzeń rytmu).

Działania niepożądane:

• nudności, wymioty;

• biegunka;

• zwężenie źrenic (miosis), łzawienie, zaburzenia widzenia;

• ślinotok;

• pocenie się;

• bradykardia.

FIZOSTYGMINA jest alkaloidem otrzymywanym z wysuszonych, dojrzałych nasion bobu kalabarskiego (Physostigma venenosum) – byliny spotykanej w tropikalnej części Afryki Zachodniej. Roślina ta była niegdyś stosowana przez tubylcze plemiona jako „trucizna próby” w procesach. Czysty alkaloid został wyodrębniony przez niemieckich chemików Juliusa von Jobsta i Oswalda Hessego w 1864 roku i nazwany FIZOSTYGMINĄ. Po raz pierwszy lek ten wykorzystał terapeutycznie Ludwig Laqueur w 1877 roku do leczenia jaskry.
NEOSTYGMINĘ wprowadzono do lecznictwa w 1931 roku jako środek pobudzający przewód pokarmowy, a później wykazano jej skuteczność również w objawowej terapii miastenii.
Wiele związków badano także pod kątem działania owadobójczego i jako pierwszy szeroko wykorzystywanym insektycydem stał się paration (będący estrem kwasu tiofosforowego).

• EDROFONIUM – ma zbyt krótki czas działania do stosowania terapeutycznego, używany jest zatem w diagnostyce miastenii.

• FIZOSTYGMINA – alkaloid bobu kalabarskiego (Physostigma venenosum) o dobrej przenikalności do ośrodkowego układu nerwowego. Substancja stosowana w leczeniu ciężkich zatruć lekami parasympatykolitycznymi.

• NEOSTYGMINA – jako czwartorzędowy związek amoniowy nie jest w stanie przeniknąć bariery krew–mózg. Stosowana w leczeniu miastenii, w pooperacyjnej atonii jelit i pęcherza moczowego, jako antidotum w przypadku zatruć ATROPINĄ lub innymi lekami cholinolitycznymi oraz do odwrócenia bloku nerwowo-mięśniowego w zatruciu lekami zwiotczającymi niedepolaryzującymi.

• PIRYDOSTYGMINA – lepiej się wchłania i dłużej działa niż NEOSTYGMINA. Lek stosowany w leczeniu miastenii.

• EKOTIOPAT, DYFLOS – mają długi czas działania. Stosowane w kroplach do oczu do leczenia jaskry z zamkniętym kątem przesączania.

• DONEPEZYL, GALANTAMINA, RYWASTYGMINA – przenikają do ośrodkowego układu nerwowego. Zalecane w leczeniu objawowym łagodnej i średnio ciężkiej postaci demencji w chorobie Alzheimera (zob. rozdz. 15).

Leki stosowane w miastenii

Miastenia (Myasthenia gravis) – to przewlekła choroba, charakteryzująca się nużliwością (szybkim zmęczeniem i osłabieniem) mięśni szkieletowych.

Jest to choroba autoimmunologiczna, której przyczyną jest atak własnych przeciwciał chorego (anty-Nm), skierowanych przeciwko receptorom dla acetylocholiny na płytce nerwowo-mięśniowej (Nm). Wynikiem tego jest spadek liczby receptorów nikotynowych w obrębie mięśni szkieletowych.

Podstawowym objawem jest nadmierna męczliwość mięśni manifestowana jako:

• opadanie powiek;

• diplopia;

• zmiana mimiki (tzw. uśmiech poprzeczny);

• opadanie żuchwy;

• osłabienie gryzienia, żucia, połykania pokarmów, nasilające się w miarę jedzenia;

• osłabienie głosu;

• niewyraźna mowa w miarę wydawania głosu;

• opadanie głowy;

• osłabienie mięśni rąk w czasie wykonywania zwykłych czynności (mycie, czesanie, golenie się);

• osłabienie siły mięśni nóg przy chodzeniu;

• upadki podczas biegu;

• nawet zaburzenia oddychania.

Leki stosowane w miastenii:

• EDROFONIUM – ma zbyt krótki czas działania do stosowania terapeutycznego, używany jest zatem w diagnostyce miastenii.

• AMBENONIUM – stosowany w leczeniu miastenii.

• NEOSTYGMINA – jako czwartorzędowy związek amoniowy nie jest w stanie przeniknąć bariery krew–mózg. Stosowana w leczeniu miastenii.

• PIRYDOSTYGMINA – lepiej się wchłania i dłużej działa niż NEOSTYGMINA. Lek stosowany w leczeniu miastenii.

• AMIFAMPRYDYNA – stosowana przede wszystkim w rzadkim podtypie: zespole miastenicznym Lamberta–Eatona, wywołanym przez autoprzeciwciała skierowane przeciwko zależnym od napięcia kanałom wapniowym w błonie presynaptycznej złącza nerwowo-mięśniowego. AMIFAMPRYDYNA blokuje kanały potasowe w obrębie presynaptycznych zakończeń nerwowo-mięśniowych i w ten sposób hamuje wypływ jonów potasu z części presynaptycznej neuronów ruchowych, przedłuża okres depolaryzacji i umożliwia wnikanie do części presynaptycznej jonów Ca2+, co ostatecznie zwiększa uwalnianie acetylocholiny do przestrzeni synaptycznej zakończeń nerwowo-mięśniowych.

Działania niepożądane:

• zaburzenia czucia;

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe;

• bóle brzucha;

• zaburzenia rytmu serca.

• EFGARTIGIMOD ALFA – to nowy lek, zarejestrowany do leczenia miastenii. Jest to białko, będące fragmentem przeciwciała, wiążące się z tzw. noworodkowym receptorem Fc (FcRn). W ten sposób blokuje proces recyklingu przeciwciał miastenicznych (anty-Nm), skierowanych przeciwko receptorom dla acetylocholiny. Receptor FcRn chroni bowiem w komórce przeciwciała anty-Nm przed lizosomalną degradacją, powodując ich „recyklizację” z powrotem do krążenia. Zablokowanie tego receptora przez EFGARTIGIMOD prowadzi do przyspieszonej degradacji przeciwciał anty-Nm. Hamowanie recyklingu wewnątrz komórek śródbłonka prowadzi do obniżenia ilości patogennych immunoglobulin anty-Nm. W uproszczeniu można powiedzieć, że działanie tego leku przypomina wewnątrzkomórkową plazmaferezę. Nowszym lekiem o podobnym działaniu jest rozanoliksyzumab.

Przełom miasteniczny

Do przełomu (kryzy) miastenicznego może dojść na skutek nagłej progresji choroby, stosowania za niskich dawek leków cholinergicznych bądź zmniejszenia wrażliwości na te leki.

Przełom miasteniczny charakteryzuje się zaostrzeniem objawów miastenii. Dochodzi wówczas do zaburzeń oddychania z powodu znacznego osłabienia mięśni oddechowych. Pojawiają się również objawy wegetatywne, takie jak rozszerzenie źrenic, ślinotok, nadpotliwość i przyspieszenie akcji serca.

Jeśli osłabienie dotyczy mięśni gardła i oddechowych, chory wymaga leczenia w szpitalu. Początkowo może wymagać tlenoterapii biernej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej. Ma również zakładaną sondę do żołądka. Gdy pojawiają się objawy niewydolności oddechowej, pacjent zostaje zaintubowany i jest wentylowany mechanicznie.

W kryzie miastenicznej można zastosować plazmaferezę, w celu usunięcia nadmiaru przeciwciał z krążenia. Także stosuje się wówczas dożylne podanie immunoglobin (IVIG), w celu zneutralizowania krążących autoprzeciwciał (zob. podrozdz. 23.4). Mogą być także podane leki immunosupresyjne, takie jak PREDNIZON czy AZATIOPRYNA (zob. rozdz. 5).

Zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy

Podczas leczenia miastenii przyjęcie zbyt dużej dawki inhibitora acetylocholinoesterazy lub nasilenie objawów miastenii, wymagające zwiększenia dawki, grozi wystąpieniem przełomu cholinergicznego (objawy opisane są poniżej). Leczenie – jak w przełomie miastenicznym.

Poza miastenią przyczyną przełomu cholinergicznego może być zatrucie związkami fosforoorganicznymi.

Estry kwasu fosforowego, tiofosforowego, pirofosforowego i fosfonowego, podobnie jak estry kwasu karbaminowego, znalazły szerokie zastosowanie w rolnictwie jako środki ochrony roślin – ze względu na bardzo dobre przenikanie przez osłonki chitynowe (przenikają też dobrze przez skórę). Wszystkie te związki należą do grupy toksycznych substancji, wywołujących zatrucia u ludzi. Ich działanie związane jest z obecnością reszt dialkilofosforanowej i dialkilokarbaminianowej, które wiążąc się z wieloma enzymami typu hydrolaz, inaktywują je. Najważniejsze z punktu widzenia praktycznego jest wybiórcze wiązanie się tych grup z seryną esterazowego centrum butyrylocholinoesterazy surowiczej i acetylocholinoesterazy w synapsach nerwowych.

Objawy zatrucia można podzielić na trzy grupy:

• muskarynowe: obfite pocenie się, ślinienie, łzawienie, wydzielanie śluzu w oskrzelach, nudności i wymioty, bolesne kurcze jelit, wzmożona perystaltyka, biegunka, ucisk w klatce piersiowej, duszność o charakterze astmatycznym, sinica, zwężenie źrenic, bradykardia;

• nikotynowe: drżenie włókienkowe mięśni, drętwienie, ogólne osłabienie mięśniowe, zesztywnienie mięśni, drgawki kloniczno-toniczne o charakterze epileptycznym;

• z ośrodkowego układu nerwowego: wzmożenie pobudliwości nerwowej, uczucie lęku – niepokoju (majaczenie), niestałość emocjonalna, koszmary senne, apatia, zawroty i bóle głowy, zniesienie wrażliwości na ból, wreszcie zaburzenia świadomości (śpiączka).

Zatrucia inhibitorami acetylocholinoesterazy stanowią poważny problem toksykologii klinicznej; wiążą się ze znaczną śmiertelnością, wynoszącą 10–15%.

Zasadniczym leczeniem jest stosowanie ATROPINY, która znosi objawy muskarynowe zatrucia. SIARCZAN ATROPINY podaje się dożylnie, domięśniowo lub podskórnie w dawkach adekwatnych do ciężkości zatrucia i tak często powtarzanych, aby wystąpiły wyraźne cechy atropinizacji w postaci:

• poszerzenia źrenic;

• suchości skóry;

• ustąpienia wzmożonej sekrecji w drogach oddechowych;

• przyspieszenia akcji serca.

Ważnym elementem leczenia jest także podawanie reaktywatorów acetylocholinoesterazy – „oksymów” (PRALIDOKSYM, OBIDOKSYM). Mają one zdolność reaktywacji zablokowanego enzymu, ale tylko we wczesnym okresie i jedynie w przypadku związków fosforoorganicznych, nie zaś karbaminianów.

Leki cholinolityczne (antagoniści muskarynowi)

Antagoniści receptorów muskarynowych zwani są także parasympatykolitykami, ponieważ wybiórczo blokują aktywność układu przywspółczulnego.

Główne efekty ich działania to:

• hamowanie wydzielania gruczołów;

• suchość w jamie ustnej;

• tachykardia;

• rozszerzenie źrenicy i porażenie akomodacji;

• rozkurcz mięśniówki gładkiej (jelit, oskrzeli, przewodów żółciowych, pęcherza moczowego);

• hamowanie wydzielania soku żołądkowego;

• efekty ośrodkowe OUN (pobudzające po ATROPINIE i hamujące z niepamięcią po HIOSCYNIE) – m.in. działanie przeciwwymiotne oraz przeciwparkinsonowskie.

Wskazania:

• skurcze mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych, dające często dolegliwości bólowe (kolki);

• zaburzenia rytmu serca z bradykardią;

• wyłączenie odruchów nerwu błędnego oraz zmniejszenie wydzielania śluzu w drogach oddechowych w trakcie znieczulenia ogólnego;

• przed badaniem dna oka, a także w zapaleniu tęczówki i ciała rzęskowego – w celu rozszerzenia źrenic (mydriasis);

• astma oskrzelowa, przewlekłe obturacyjne zapalenie oskrzeli;

• choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (leki selektywne dla receptorów M_1);

• choroba lub zespół Parkinsona;

• zatrucie inhibitorami acetylocholinoesterazy.

Przeciwwskazania:

• jaskra;

• przerost gruczołu krokowego;

• niedrożność dróg moczowych;

• niedrożność przewodu pokarmowego;

• ostrożnie w chorobie niedokrwiennej serca.

Działania niepożądane:

• zatrzymanie moczu;

• zaparcia;

• rozszerzenie źrenic, niewyraźne widzenie, światłowstręt;

• podwyższenie ciśnienia śródgałkowego;

• suchość w jamie ustnej;

• zmniejszenie wydzielania potu.

Dwa naturalnie występujące związki: ATROPINA i HIOSCYNA (SKOPOLAMINA), są alkaloidami roślinnymi, występującymi w pospolitych w Polsce roślinach psiankowatych.

Pokrzyk wilcza jagoda (Atropa belladonna) zawiera głównie ATROPINĘ (stąd nazwa związku), a bieluń dziędzierzawa (Datura stramonium) – HIOSCYNĘ. Są to trzeciorzędowe związki amoniowe, dobrze rozpuszczalne w tłuszczach, przechodzące przez barierę krew–mózg.

Preparaty belladonny były znane w starożytności Hindusom i stosowane przez lekarzy przez wiele wieków. W okresie Imperium Rzymskiego oraz w średniowieczu krzew wilczej jagody używano często do wywołania słabo widocznego i przewlekłego zatrucia. To skłoniło szwedzkiego badacza Karola Linneusza w XVIII wieku do nazwania tego krzewu Atropa belladonna, od Atropos – najstarszej z trzech bogiń losu (w mitologii greckiej były to mojry, w mitologii rzymskiej – parki), która przecinała nić życia. Nazwa belladonna pochodzi od wykorzystywania w epoce renesansu tego preparatu w celu rozszerzenia źrenic w kosmetyce twarzy.
Dokładne badanie działań belladony datuje się od wyizolowania przez Heinricha Meina w 1831 roku ATROPINY w czystej postaci. W 1867 roku Albert von Bezold i F. Bloebaum wykazali, że substancja ta blokowała wpływ na serce po stymulacji nerwu błędnego, a 5 lat później Rudolf Heidenhain stwierdził, że uniemożliwia ona wydzielanie śliny, wywoływane przez stymulację struny bębenkowej.

• ATROPINA – nieselektywny antagonista receptorów M, dobrze się wchłania po podaniu doustnym, pobudza ośrodkowy układ nerwowy. Substancja stosowana w klinice w premedykacji anestezjologicznej, w przypadku zatruć inhibitorami cholinoesterazy, w bradykardii (po podaniu atropiny w dawce do 1 mg, początkowo występuje bradykardia, wywołana pobudzeniem ośrodka nerwu błędnego; dopiero podanie większej dawki atropiny wywołuje „klasyczną” tachykardię, spowodowaną porażeniem receptorów M^2 w układzie przewodzącym serca), w stanach skurczowych dróg moczowych i żółciowych, przy zwiększonej perystaltyce jelit. Należy do leków uwalniających bezpośrednio histaminę z mastocytów (obok TUBOKURARYNY i MORFINY).

• HIOSCYNA (SKOPOLAMINA) – ma właściwości podobne do atropiny, ale działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy. Wskazania do podawania leku są analogiczne jak w przypadku ATROPINY. Ponadto substancja używana jest w zapobieganiu chorobie lokomocyjnej i jej leczeniu (zob. rozdz. 15). Obecnie HIOSCYNĘ zastępuje się jednak preparatami o większym bezpieczeństwie stosowania.

Pochodna SKOPOLAMINY – BUTYLOBROMEK HIOSCYNY (Buscopan) nie przechodzi przez barierę krew–mózg. Jest zatem stosowana w stanach skurczowych narządów trawiennych (kolki) oraz w przygotowaniu do badań diagnostycznych.

• TROPIKAMID – stosowany w celu rozszerzenia źrenic (mydriasis) i porażenia mięśni rzęskowych, co skutkuje niemożnością akomodacji oka (cykloplegia).

• CYKLOPENTOLAT – wskazania jak w przypadku TROPIKAMIDU; lek długo działający.

• IPRATROPIUM – jest to czwartorzędowa pochodna amoniowa, dlatego słabo się wchłania przez błony biologiczne. Ów fakt wykorzystano w podawaniu tego związku w postaci inhalacji – jako lek rozszerzający oskrzela. Zastosowanie kliniczne: przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz astma oskrzelowa (zob. dalej) (ryc. 3.3).

• TIOTROPIUM – pochodna IPRATROPIUM o 10-krotnie silniejszym działaniu (zob. dalej).

• PIRENZEPINA – selektywny antagonista receptorów M_1, stosowany w leczeniu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy.

• BENZATROPINA – stosowana w chorobie Parkinsona i w zespołach parkinsonowskich na różnym tle (także polekowych) (zob. rozdz. 15).

Udział układu nerwu błędnego w reakcji oskrzelowej jest duży i przejawia się fizjologicznym napięciem mięśni oskrzeli (zmniejsza to przestrzeń martwą), a także działaniem licznych receptorów, których pobudzenie wywołuje skurcz oskrzeli na zasadzie odruchu aksonowego. Korzystne jest hamowanie receptorów muskarynowych typu M_1 (ze zwojów autonomicznych, potęgujące transmisję cholinergiczną) oraz M_3 (z mięśni gładkich oskrzeli), niekorzystne zaś hamowanie receptorów typu M_2 (autoreceptory na zakończeniach presynaptycznych, osłabiające transmisję cholinergiczną).

Rycina 3.3. Niewielka różnica w budowie chemicznej pomiędzy atropiną a ipratropium powoduje, że bromek ipratropium staje się czwartorzędową pochodną amoniową (słabo wchłanialną zwrotnie przez błony biologiczne) i może być podawany wziewnie do oskrzeli, działając antagonistycznie na receptory M_3 w oskrzelach, nie wchłaniając się równocześnie do organizmu i nie wywołując działań niepożądanych

ATROPINA była jednym z najstarszych leków, stosowanych w leczeniu astmy oskrzelowej, ale wywoływała mukostazę (ze względu na hamowanie czynności układu śluzowo-rzęskowego), dlatego przestała być używana w tym wskazaniu.

Do leków antycholinergicznych wrócono z chwilą zsyntetyzowania pochodnych ATROPINY i HIOSCYNY, które prawie były pozbawione ubocznych działań ATROPINY. W połowie lat 70. XX wieku wyprodukowano pochodną ATROPINY – IPRATROPIUM, który nie wywoływał typowych dla ATROPINY objawów niepożądanych.

IPRATROPIUM znalazł szczególne zastosowanie w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), gdzie niwelując wzmożone napięcie cholinergiczne, może poprawić czynność wentylacyjną płuc. W przypadku tej choroby wykazuje większe działanie bronchodylatacyjne niż β_2-agoniści (zob. ryc. 3.3).

Stosuje się go również w astmie oskrzelowej. Jest w tym wypadku głównie lekiem wspomagającym, uzupełniającym i używanym doraźnie, poprawiającym wentylację płuc. Zaczyna działać później niż β_2-agonista krótko działający. Receptory M_3, na które działa IPRATROPIUM, są rozmieszczone w dużych oskrzelach, natomiast receptory β-adrenergiczne są usytuowane głównie w małych obwodowych oskrzelach. Stąd łączenie obu leków, np. IPRATROPIUM z FENOTEROLEM. Biorąc pod uwagę różny ich punkt działania, podanie obu razem daje lepszy efekt rozkurczający oskrzela.

Mankamentem IPRATROPIUM jest brak swoistości działania. Chociaż lek ten wpływa głównie na receptory M_3, bywa, że hamuje również autoreceptory M_2. Następstwem tego może być paradoksalny bronchospazm po inhalacji leku.

Najnowszy lek z tej grupy – TIOTROPIUM – w porównaniu z IPRATROPIUM bardzo wolno odłącza się od receptorów M_1 i M_3, a szybciej od M_2. Dlatego siła działania TIOTROPIUM jest około 10-krotnie większa niż IPRATROPIUM (zob. rozdz. 17).

Innym lekiem jest GLIKOPIRONIUM (BROMEK) – długo działający antagonista receptorów muskarynowych, o szybkim początku działania. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów M i 5-krotnie wyższą selektywnością wobec receptorów M_1 i M_3 niż M_2. Stosuje się go w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc oraz w anestezjologii (w premedykacji, w celu zahamowania wydzielania śluzu oraz śliny).

Nową opcją terapeutyczną w leczeniu nadreaktywnego pęcherza moczowego z objawami nietrzymania moczu oraz częstego oddawania moczu stali się zarówno nieswoiści antagoniści receptora M: TROSPIUM, OKSYBUTYNINA, TOLTERODYNA, jak i selektywni dla receptora M_3: DARIFENACYNA oraz SOLIFENACYNA.

Połączenie SOLIFENACYNY z MIRABEGRONEM (agonistą receptora adrenergicznego typu β_3) jest wysoce skuteczne w leczeniu pęcherza nadreaktywnego.

Zatrucie atropiną

Pacjent (zazwyczaj dziecko) po przypadkowym spożyciu „jagód” (owoce wilczej jagody, nasiona lulka czarnego, bielunia dziędzierzawego) jest:

• rozpalony jak piec (pobudzenie ośrodka termoregulacyjnego);

• ślepy jak nietoperz (rozszerzone źrenice);

• suchy jak pieprz (porażenie wydzielania gruczołów potowych);

• czerwony jak burak (uwolnienie histaminy z mastocytów i rozszerzenie naczyń skórnych);

• niespokojny jak tygrys w klatce (pobudzenie psychomotoryczne ośrodkowego układu nerwowego).

3.2.3. Leki działające na receptor nikotynowy

Jonotropowy receptor nikotynowy (ryc. 3.4) składa się z dwóch typów:

• neuronalnego (Nn), znajdującego się w zwojach autonomicznych oraz w ośrodkowym układzie nerwowym;

• mięśniowego (Nm), znajdującego się w płytce nerwowo-mięśniowej.

Typ Nn jest odpowiedzialny za przewodnictwo zwojowe, typ Nm – za przewodnictwo nerwowo-mięśniowe w mięśniach szkieletowych.

Agoniści receptora Nn

• NIKOTYNA – prototyp substancji o działaniu zwojowym, alkaloid pirydynowy, znajdujący się w liściach tytoniu (Nicotiana tabacum). W małych dawkach pobudza, a w dużych poraża receptory Nn w zwojach wegetatywnych.

Antagoniści receptora Nn

• TRIMETAFAN – obniża gwałtownie ciśnienie tętnicze krwi. Do niedawna lek ten był stosowany w stanach nagłych (przełom nadciśnieniowy, nadciśnienie złośliwe) oraz w zabiegach chirurgicznych. (Obecnie wycofany z użycia).

Efekty zwojowej blokady układu autonomicznego są podane w tabeli 3.2.

Rycina 3.4. Budowa receptora nikotynowego

Tabela 3.2. Efekty zwojowej blokady układu autonomicznego

ORGAN

PRZEWAŻAJĄCA KOMPONENTA AUTONOMICZNA

EFEKT BLOKADY ZWOJOWEJ

(RECEPTORA NN)

Tętnice

Współczulna (adrenergiczna)

Rozszerzenie naczyń, hipotonia (szczególnie ortostatyczna)

Żyły

Współczulna (adrenergiczna)

Wazodylatacja, spadek powrotu żylnego do serca, spadek wyrzutu sercowego

Serce

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Tachykardia

Źrenica

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Rozszerzenie źrenicy (mydriasis)

Mięsień rzęskowy

soczewki

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Cykloplegia (soczewka bardziej wklęsła, nastawiona na widzenie dalekie)

Przewód pokarmowy

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Spadek napięcia i perystaltyki, spadek wydzielania, zaparcia

Pęcherz moczowy

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Zatrzymanie moczu

Gruczoły ślinowe

Przywspółczulna (cholinergiczna)

Suchość w jamie ustnej (xerostomia)

Gruczoły potowe

Współczulna (cholinergiczna)

Brak potu (anhydrosis)

3.3. Leki wpływające na złącze nerwowo-mięśniowe

Są to związki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane, działające na receptor Nm w płytce nerwowo-mięśniowej mięśni szkieletowych.

3.3.1. Związki niedepolaryzujące

Prototypem tych związków była kurara, używana przez Indian południowoamerykańskich do zatruwania strzał do łuków i dmuchawek. Związki niedepolaryzujące wywołują wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych u wszystkich gatunków zwierząt.

Wykazują powinowactwo do receptorów Nm, nie mają jednak aktywności wewnętrznej, stąd w sposób kompetytywny (współzawodniczący) wypierają acetylocholinę z miejsca wiązania, zapobiegając w ten sposób depolaryzacji, a tym samym również skurczowi mięśnia (dawna nazwa: leki pachykurarowe).

Stosowane w anestezjologii jako środki zwiotczające.

Za odkrycie substancji paraliżujących mięsień szkieletowy Daniel Bovet otrzymał w 1957 roku Nagrodę Nobla z medycyny i fizjologii.

• TUBOKURARYNA – w związku z występowaniem działań niepożądanych wynikających z uwalniania histaminy z mastocytów (zob. ATROPINA), m.in. skurczu oskrzeli i spadku ciśnienia krwi. (Została wycofana z użycia i zastąpiona przez nowsze substancje).

• PANKURONIUM (Pavulon) – pierwszy związek tego typu o budowie steroidowej. Cechuje się krótkim okresem od podania do wystąpienia efektu i średnio długim czasem działania (ryc. 3.5A).

• WEKURONIUM – cechuje się 3-krotnie krótszym od PANKURONIUM okresem działania.

• ROKURONIUM – cechuje się 6-krotnie słabszą siłą działania od WEKURONIUM.

• ATRAKURIUM – ma nietypowy mechanizm eliminacji z ustroju (spontaniczna nieenzymatyczna degradacja w osoczu).

• CISATRAKURIUM – czysty izomer ATRAKURIUM, powodujący mniejszy wyrzut histaminy i mający 3-krotnie silniejsze działanie.

• MIWAKURIUM – nowy lek, o budowie zbliżonej do ATRAKURIUM, szybko inaktywowany przez cholinoesterazę osoczową.

Szczególny typ rozkładu ATRAKURIUM, CISATRAKURIUM i MIWAKURIUM umożliwia bezpieczniejsze używanie tych leków u chorych z niewydolnością wątroby lub nerek.

A

B

Rycina 3.5A–B. Pankuronium jako steroidowa pochodna tubokuraryny (A) oraz sukcynylocholina, będąca strukturalnie „podwojoną cząsteczką acetylocholiny” (B). (Czerwona kreska oznacza podział sukcynylocholiny na dwie identyczne cząsteczki acetylocholiny)

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy (NEOSTYGMINY) można odwrócić blok niedepolaryzacyjny.

Przedstawicielem zupełnie nowej grupy leków jest SUGAMMADEKS (selective relaxant binding agent, SRBA). Jest to pochodna γ-cyklodekstryny, silnie i wybiórczo wiążąca się z ROKURONIUM oraz nieco słabiej z WEKURONIUM. Nie łączy się w znaczącym stopniu z innymi lekami.

SUGAMMADEKS stosowany jest do odwracania niedepolaryzacyjnego bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego przez ROKURONIUM i WEKURONIUM oraz w przypadku przedawkowania tych leków zwiotczających.

3.3.2. Związki depolaryzujące

Związki depolaryzujące wywołują u ssaków wiotkie porażenie mięśni poprzecznie prążkowanych, natomiast u płazów i ptaków długotrwały przykurcz mięśni.

Wykazują powinowactwo do receptorów Nm, mają także aktywność wewnętrzną, stąd wywołują depolaryzację płytki nerwowo-mięśniowej (dawna nazwa: leki leptokurarowe).

Uniemożliwiają jednak natychmiastową jej repolaryzację, gdyż znacznie wolniej ulegają rozkładowi. Ponieważ w celu pobudzenia skurczowego mięśnia szkieletowego u człowieka konieczna jest seria następujących po sobie kolejno impulsów elektrycznych, ostateczny efekt działania tych leków to blokada płytki nerwowo-mięśniowej, czego skutkiem jest zwiotczenie mięśnia.

Za pomocą inhibitorów acetylocholinoesterazy nie można odwrócić bloku depolaryzacyjnego – przeciwnie, w przypadku ich podania następuje nasilenie działania zwiotczającego.

• SUKSAMETONIUM (SUKCYNYLOCHOLINA) – jest estrem kwasu bursztynowego (succinum) z dwiema cząstkami choliny (stąd nazwa: sukcynylo-cholina) – w związku z tym ma budowę chemiczną podwojonej cząsteczki acetylocholiny. Jest obecnie jedynym terapeutycznie stosowanym środkiem zwiotczającym mięśnie o działaniu depolaryzującym (ryc. 3.5B).

Działania niepożądane SUKSAMETONIUM:

• bradykardia;

• zwiększenie stężenia we krwi jonów potasu;

• wzrost ciśnienia śródgałkowego;

• przedłużone zwiotczenie (genetycznie uwarunkowana wada, polegająca na obecności atypowej cholinoesterazy);

• hipertermia złośliwa (wada dziedziczona autosomalnie dominująco, występująca u niektórych pacjentów).

3.4. Leki wpływające na przekaźnictwo adrenergiczne

3.4.1. Biosynteza amin katecholowych

Aminy katecholowe są to pochodne β-fenyloetyloaminy – rodnik fenylowy jest zastąpiony w pozycji 3. i 4. grupami hydroksylowymi; tworzy się w ten sposób układ katecholu (ryc. 3.6). Biogennymi aminami katecholowymi są: ADRENALINA (EPINEFRYNA), NORADRENALINA (NOREPINEFRYNA) i DOPAMINA.

Rycina 3.6. Struktury β-fenyloetyloaminy i układu katecholu

Biosynteza amin katecholowych zachodzi w neuronach adrenergicznych oraz w komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy. W mitochondriach tych komórek aminokwas tyrozyna pod wpływem enzymu hydroksylazy tyrozyny przechodzi w dihydroksyfenyloalaninę (DOPA) (ryc. 3.7). W cytoplazmie DOPA pod wpływem dekarboksylazy DOPA przekształca się w pierwszą katecholaminę: DOPAMINĘ (inhibitorem tej reakcji jest KARBIDOPA).

Przy udziale β-hydroksylazy dopaminy tworzona jest NORADRENALINA. Tu kończy się synteza w neuronach adrenergicznych.

W komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy zachodzić może jeszcze jedna reakcja, katalizowana przez N-metylotransferazę fenyloetanoloamin, prowadząca do powstania ADRENALINY.

Rycina 3.7. Biosynteza amin katecholowych

Badania nad wpływem wyciągu z nadnerczy (zawierającego ADRENALINĘ) na obwodowy układ krążenia zapoczątkowali w 1894 roku George Oliver i Edward Schafer z University College w Londynie. Rok później krakowski fizjolog Napoleon Cybulski opisał działanie tego wyciągu na ośrodkowy układ nerwowy. ADRENALINA została wyizolowana w 1901 roku przez japońskiego chemika Jokichiego Takamine, który nadał jej nazwę. Jego współpracownik, fizjolog i biochemik Thomas Bell Aldrich, ustalił wzór strukturalny adrenaliny.

3.4.2. Receptory adrenergiczne

Adrenergiczną teorię receptorową stworzył Raymond P. Ahlquist z Georgii. W 1948 roku założył on, że odpowiedź organu na aminy sympatykomimetyczne jest zdeterminowana przez liczbę oraz rozmieszczenie dwóch typów receptorów: α i β. Wykazał także, że receptory α najsilniej pobudza ADRENALINA i NORADRENALINA, a skutkiem tego działania jest skurcz naczyń. Natomiast efektem pobudzenia receptorów typu β są stymulacja serca i relaksacja mięśniówki gładkiej. Na receptory β najsilniej wpływa IZOPRENALINA, a następnie ADRENALINA. W 1967 roku Lands wyróżnił receptory β_1 i β_2. W 1990 roku Johan Zaagsma zidentyfikował receptor β_3.

W uznaniu zasług Raymond P. Ahlquist otrzymał w 1976 roku Nagrodę Laskera.

• Receptory α_1:

• działają za pośrednictwem białka Gq;

• drugim przekaźnikiem są IP_3 i DAG, a następnie jony wapnia (Ca2+);

• powodują skurcz mięśni gładkich (z wyjątkiem przewodu pokarmowego);

• selektywnym agonistą jest np. FENYLEFRYNA;

• selektywnym antagonistą jest np. PRAZOSYNA (także TERAZOSYNA czy DOKSAZOSYNA).

• Receptory α_2:

• działają za pośrednictwem białka Gi;

• drugim przekaźnikiem jest spadek produkcji cAMP;

• powodują: hamowanie uwalniania neuroprzekaźników (działając hamująco jako receptory presynaptyczne), obniżenie ciśnienia krwi (działając w CSN, jako receptory pre- i postsynaptyczne) oraz agregację płytek krwi;

• selektywnym agonistą jest np. KLONIDYNA (lek obniża ciśnienie krwi poprzez selektywne pobudzenie receptorów pre- i postsynaptycznych zlokalizowanych na neuronach strefy presyjnej w rdzeniu przedłużonym).

• Receptory β_1:

• działają za pośrednictwem białka Gs;

• drugim przekaźnikiem jest wzrost produkcji cAMP;

• wpływają na zwiększenie częstości i siły skurczu mięśnia sercowego (dodatni efekt chronotropowy oraz inotropowy);

• powodują uwalnianie reniny z aparatu przykłębuszkowego nerek;

• selektywnym agonistą jest np. DOBUTAMINA;

• selektywnym antagonistą jest np. ATENOLOL (także METOPROLOL, ACEBUTOLOL).

• Receptory β_2:

• działają za pośrednictwem białka Gs;

• drugim przekaźnikiem jest wzrost produkcji cAMP;

• poprzez działanie kinazy białkowej A (PKA) powodują rozkurcz mięśni gładkich: rozszerzenie oskrzeli, naczyń krwionośnych i rozkurcz mięśni trzewnych;

• powodują glikogenolizę w wątrobie;

• selektywnym agonistą jest np. SALBUTAMOL (także SALMETEROL).

• Receptory β_3:

• działają za pośrednictwem białka Gs;

• drugim przekaźnikiem jest wzrost produkcji cAMP;

• powodują lipolizę w tkance tłuszczowej;

• wywołują rozkurcz mięśnia wypierającego pęcherza moczowego;

• selektywnym agonistą jest MIRABEGRON – stosowany w leczeniu pęcherza nadreaktywnego (zob. też rozdz. 19).

Istnieją także receptory β_3 w sercu i śródbłonku naczyń (odpowiedzialne za wazodylatację powodowaną przez tlenek azotu w odpowiedzi na NEBIWOLOL – β-antagonistę trzeciej generacji).

3.4.3. Leki sympatykomimetyczne

Aminy katecholowe

• ADRENALINA (z łac. ad ren – nadnerczowy; inna nazwa: EPINEFRYNA, pochodzi z kolei z języka greckiego: epi nefros): stosowana jest w akcji reanimacyjnej, a także we wstrząsie anafilaktycznym oraz jako dodatek do leków znieczulenia miejscowego (powodujący skurcz naczyń). Działa w równym stopniu na receptory α i β.

• NORADRENALINA – działa głównie na receptory α. Stosowana jest w niewydolności serca z zaawansowaną hipotonią oraz we wstrząsie septycznym. Po podaniu dożylnym leku następuje spadek czynności akcji serca ze względu na odruchową wagotonię spowodowaną gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego krwi (w związku z silnym działaniem noradrenaliny na receptory skurczowe α w naczyniach krwionośnych). Zjawiska tego nie obserwuje się w odnerwionym sercu (po przeszczepie) (tab. 3.3).

• DOPAMINA – w dawce 0,5–5 µg/kg mc./min aktywuje głównie receptory dopaminergiczne w nerkach, rozkurcza naczynia nerkowe i zwiększa diurezę. W dawce 5–10 µg/kg mc./min stymuluje przede wszystkim receptory β_1 w sercu. W dawce powyżej 10 µg/kg mc./min aktywuje zaś głównie receptory α_1, wywołując uogólniony skurcz naczyń krwionośnych. Dlatego też w dawkach 2–3 µg/kg mc./min (tzw. dawkach nerkowych lub diuretycznych) stosowana jest w leczeniu ostrej niewydolności nerek oraz w stanach zagrożenia rozwojem niewydolności nerek. Z kolei w dawkach powyżej 5 µg/kg mc./min jest podawana jako lek o działaniu inotropowym dodatnim w ostrej niewydolności serca, w ciężkim zaostrzeniu przewlekłej niewydolności serca, a także we wstrząsie septycznym.

Należy pamiętać, że w organizmie DOPAMINA oprócz układu sercowo-naczyniowego odgrywa ważną rolę w OUN (zob. rozdz. 15) oraz w przewodzie pokarmowym (zob. rozdz. 18).

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory α

• FENYLEFRYNA – jest to amina sympatykomimetyczna o działaniu naczyniokurczącym (selektywny agonista receptorów α_1). W postaci pozajelitowej stosuje się ją jako lek ułatwiający utrzymanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego krwi podczas znieczulenia przewodowego czy ogólnego, a także jako środek wspomagający w leczeniu wstrząsu i niedociśnienia tętniczego. W postaci doustnej jest składnikiem preparatów złożonych (najczęściej w połączeniu z lekami przeciwhistaminowymi, przeciwkaszlowymi oraz przeciwbólowymi).

Działania niepożądane FENYLEFRYNY:

• lęk;

• niepokój;

• nerwowość;

• osłabienie;

• bladość powłok;

• zaburzenia oddychania;

• zaburzenia oddawania moczu;

• bezsenność;

• omamy;

• drgawki;

• zaburzenia widzenia wynikające z porażenia akomodacji i rozszerzenia źrenicy;

• czasami odruchowa bradykardia.

• ETYLEFRYNA – pochodna FENYLEFRYNY. Stosowana w leczeniu samoistnej hipotonii ortostatycznej.

Tabela 3.3. Wpływ podania dożylnego adrenaliny, noradrenaliny i izoprenaliny na parametry układu krążenia u człowieka

ADRENALINA

(POBUDZA W RÓWNYM STOPNIU RECEPTORY Α I Β)

NORADRENALINA

(POBUDZA GŁÓWNIE RECEPTORY Α)

IZOPRENALINA

(POBUDZA GŁÓWNIE RECEPTORY Β)

Ciśnienie tętnicze krwi:

skurczowe

↑↑

↑↑↑

↑

średnie

↑

↑↑↑

↓↓

rozkurczowe

↓

↑↑↑

↓↓↓

Częstość skurczów serca (uderzenia na minutę)

↑

↓

↑↑

Opór obwodowy naczyń krwionośnych

↓

↑↑↑

↓↓↓

• NAFAZOLINA i KSYLOMETAZOLINA – stosowane miejscowo w ostrym oraz przewlekłym nieżycie nosa na tle stanów zapalnych i alergicznych, a w postaci kropli do oczu – w ostrym zapaleniu spojówek.

• TETRYZOLINA – stosowana w leczeniu objawowym prostego, nieinfekcyjnego zapalenia spojówek, wywołanego czynnikami fizycznymi lub alergią, oraz w nieżycie nosa i zapaleniu zatok.

Działania niepożądane: częste i długotrwałe stosowanie TETRYZOLINY może spowodować przekrwienie błony śluzowej i nawrót objawów chorobowych. Ponadto lek może wywołać rozwój zespołu suchego oka lub niedokrwienie przedniego odcinka gałki ocznej.

• MIDODRYNA – stosowana w leczeniu samoistnej hipotonii ortostatycznej.

Działania niepożądane MIDODRYNY:

• wysokie ciśnienie tętnicze krwi w pozycji leżącej i siedzącej;

• parestezje;

• świąd (głównie skóry głowy);

• dreszcze;

• gęsia skórka;

• zaburzenia oddawania moczu (parcie na mocz, częstomocz i zatrzymanie moczu).

• DROKSYDOPA – lek stosowany w neurogennej hipotonii ortostatycznej (występującej często w chorobie Parkinsona). W organizmie zamieniana jest przy udziale DOPA dekarboksylazy do NORADRENALINY.

• BRYMONIDYNA – selektywny agonista receptorów α_2-adrenergicznych, stosowana w leczeniu jaskry. Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe (poprzez spadek produkcji cieczy wodnistej oka w wyrostku rzęskowym ciała rzęskowego), natomiast nie wywołuje rozszerzenia źrenicy.

Leki sympatykomimetyczne pobudzające receptory β

• IZOPRENALINA – w przeszłości stosowana w zaburzeniach rytmu serca (blokach), obecnie bardzo rzadko używana.

• DOBUTAMINA – stosowana we wstrząsie kardiogennym, w ciężkiej przewlekłej niewydolności serca z małą pojemnością minutową, a także w diagnostyce kardiologicznej choroby niedokrwiennej serca (próba dobutaminowa).

Leki sympatykomimetyczne pobudzające głównie receptory β_2

Poprzez zmiany rodzaju grup podstawnych wiążących się z atomem azotu pierścienia adrenaliny udało się stworzyć preparaty, które prowadzą głównie do pobudzenia receptorów β_2. W ten sposób zmniejszono niepożądane działanie nasercowe nieselektywnych leków β-adrenomimetycznych. Mimo to selektywność β_2-adrenomimetyków wobec receptorów β_2 nie jest absolutna, lecz jedynie względna. Oznacza to, że w przypadku stosowania większych dawek należy się liczyć ze skutkami ubocznymi ze strony serca.

β_2-sympatykomimetyki wykorzystuje się przede wszystkim w terapii astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. SALBUTAMOL i FENOTEROL są ponadto stosowane jako leki hamujące skurcze macicy (leki tokolityczne) w przypadku zagrażającego poronienia lub przedwczesnej akcji porodowej.

• SALBUTAMOL i FENOTEROL – leki krótko działające.

• SALMETEROL – nowy, długo działający β_2-mimetyk, mający dodatkowe właściwości przeciwzapalne.

• FORMOTEROL – działa jak SALMETEROL, z tym że istnieją różnice w początku działania: FORMOTEROL przejawia aktywność po 1–3 minutach od podania, natomiast SALMETEROL – po 10–20 minutach.

• INDAKATEROL, OLODATEROL i WILANTEROL – są to tzw. ultradługo działające β_2-sympatykomimetyki. Dzięki bardzo długiemu okresowi półtrwania (około 24 godzin) mogą być przyjmowane raz dziennie.

Leki pobudzające receptory β_3

• MIRABEGRON, WIBEGRON – stosowane w leczeniu pęcherza nadreaktywnego (zob. rozdz. 19).