© Copyright by Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1994, 2005

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Redaktor ds. publikacji medycznych: Alicja Pałkiewicz

Redaktor merytoryczny: Krystyna Kruczyńska

Korekta: Zespół

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2005 r., (wyd. II)

Warszawa 2019

ISBN 978-83-200-5863-5

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21

www.pzwl.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

email: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie PZWL Wydawnictwa Lekarskiego: mobisfera.pl

Spis treści

1. DIAGNOSTYKA DYSMORFOLOGICZNA: NAUKA CZY SZTUKA?

2. WADY WRODZONE: OD BABILONU DO CZASÓW NAJNOWSZYCH

3. ZARYS EMBRIOGENEZY

PRAWIDŁOWA EMBRIOGENEZA

MECHANIZMY EMBRIOGENEZY

NIEPRAWIDŁOWA EMBRIOGENEZA

4. MECHANIZMY PATOGENETYCZNE

DEFORMACJE (deformatio)

PRZERWANIA (disruptio)

DYSPLAZJE (dysplasio)

MALFORMACJE (malformatio)

5. TYPY WAD WRODZONYCH

DUŻE I MAŁE WADY

WADY POJEDYNCZE I MNOGIE

SKOJARZENIA WAD WRODZONYCH (associatio)

SEKWENCJE (sequentio) WAD

KOMPLEKSY (complexus)

ZESPOŁY (syndromes)

EFEKT „DODAWANIA” MAŁYCH ANOMALII

6. WYWIAD W DYSMORFOLOGII

7. BADANIE FIZYCZNE

CZASZKA

TWARZ

USZY

OCZY

NOS

USTA

SZYJA

KLATKA PIERSIOWA

BRZUCH

GRZBIET

NARZĄDY PŁCIOWE I OKOLICA ODBYTU

SKÓRA

WŁOSY

PAZNOKCIE

KOŃCZYNY

DŁONIE I STOPY

OBJAWY NEUROLOGICZNE

8. DZIECKO Z ZESPOŁEM WAD JAKO PROBLEM DIAGNOSTYCZNY

HETEROGENNOŚĆ I PLEJOTROPIA

9. SZCZEGÓLNE PROBLEMY PACJENTA Z ZESPOŁEM WAD

ZABURZENIA WZROSTU

UPOŚLEDZENIE UMYSŁOWE

PROBLEMY PSYCHOLOGICZNE

10. DYSMORFOLOGIA MOLEKULARNA

BIOLOGIA MOLEKULARNA W GENETYCE KLINICZNEJ

DEFEKTY BIAŁEK STRUKTURALNYCH

MUTACJE RECEPTORÓW CZYNNIKÓW WZROSTU FIBROBLASTÓW

MUTACJE CZYNNIKÓW TRANSKRYPCYJNYCH

ZESPOŁY WAD WYWOŁANE ZABURZENIAMI TRANSPORTU JONÓW

WYBRANE PIŚMIENNICTWO

KOMPUTEROWE PROGRAMY DYSMORFOLOGICZNE

NIEKTÓRE WAŻNIEJSZE ADRESY INTERNETOWE PRZYDATNE W DYSMORFOLOGII

SŁOWNIK OBJAWÓW

SŁOWNIK ZESPOŁÓW WAD WRODZONYCH WYMIENIONYCH W TEKŚCIE

Profesor Irenie Krzeskiej

— dzięki Jej inspiracji ta książka powstała

Wszystkim dzieciom z wadami

— dzięki którym stale uczę się trudnej sztuki dysmorfologii

Autor

1 DIAGNOSTYKA DYSMORFOLOGICZNA: NAUKA CZY SZTUKA?

Książka ta jest podręcznikiem diagnostyki wad — diagnostyki dysmorfologicznej. Dysmorfologia (wprowadził to określenie D. W. Smith w latach sześćdziesiątych) oznacza naukę zajmującą się wadami budowy. Jako dyscyplina naukowa dysmorfologia łączy elementy genetyki, embriologii i pediatrii. Jako specjalność lekarska dysmorfologia zajmuje się dziećmi z wadami wrodzonymi i ich rodzinami. Mimo wielkiego zapotrzebowania społecznego — wady wrodzone ma ok. 4% noworodków — diagnostyka dysmorfologiczna jest „kopciuszkiem” współczesnej genetyki.

Literatura w zakresie genetyki klinicznej obejmuje w zasadzie dwa rodzaje opracowań. Pierwszy, to podręczniki genetyki, przedstawiające zasady dziedziczenia, molekularne podstawy genetyki, analizę rodowodów, cytogenetykę kliniczną i inne ważne tematy. Drugi rodzaj to katalogi, atlasy i kompendia zespołów, zawierające zestawienia różnych zaburzeń rozwojowych; omawiają one szczegółowo objawy zespołów, ewentualne powikłania, literaturę i często także skorowidz objawów klinicznych. Ani podręczniki genetyki, ani katalogi zespołów nie przedstawiają jednak zasad diagnostyki dysmorfologicznej, sztuki ustalania rozpoznania zespołów wad. Jak jest to trudna sztuka, wie każdy, kto się tym – choćby sporadycznie — zajmował. Większość lekarzy swoje pierwsze rozpoznania dysmorfologiczne, rozpoznania jakiegoś zespołu (z wyjątkiem zespołu Downa) ustala przypadkowo, znajdując podobieństwo wyglądu pacjenta do fotografii w katalogu czy piśmie lekarskim, bądź też podobieństwo opisu w literaturze. Z katalogów czy albumów można korzystać dopiero wówczas, gdy ustali się rozpoznanie. Samo posiadanie literatury – choćby najlepszej — bez umiejętności posługiwania się nią przypomina sytuację posiadania planu i opisu jakiegoś miasta, którego nazwy nie znamy i nie mamy informacji, jak do tego miasta dojechać! Należy także uświadomić sobie, że nawet w najlepszych katalogach, takich jak Jones („Smith's Recognizable Patterns of Human Malformations”), nie ma wszystkich znanych zespołów, jest ich zaledwie ok. 25%. I w żadnej książce wszystkich być nie może, bo zespołów stale przybywa: obliczono, że średnio co tydzień opisywany jest jeden zespół. Doskonały skądinąd „Index Medicus” nie ma haseł odpowiadających poszczególnym malformacjom. Wreszcie — wiele zespołów wad nie jest w ogóle opisanych w literaturze, choć poszczególne były pewnie kiedyś obserwowane przez różnych lekarzy.

Większość zespołów wad występuje bardzo rzadko i lekarz praktyk spotyka w swej pracy tylko nieliczne. Nawet specjalista — dysmorfolog nigdy nie zobaczy większości zespołów przez całe swoje życie zawodowe. Jeśli przyjmiemy, że opisano dotychczas około 3 tysiące zespołów, to przez 30 lat lekarz zajmujący się wadami może zobaczyć ich około 200. Toteż pod względem osobistego doświadczenia dysmorfolog jest w znacznie gorszej sytuacji od swego kolegi zajmującego się częstymi chorobami dzieci czy dorosłych. Zapamiętywanie objawów różnych rzadkich zespołów nie ma sensu. Należy natomiast umieć rozpoznawać i analizować składowe elementy zespołów, a przede wszystkim umieć łączyć — nieraz pozornie nie mające związku — fakty w fazie syntezy, prowadzącej do określenia zespołu.

Diagnostyka dysmorfologiczna jest chyba jedyną dziedziną medycyny, w której częściej nie ustala się rozpoznania, niż się je ustala. Najbardziej doświadczeni dysmorfolodzy mają „współczynnik sukcesu” rozpoznawania nie większy niż 40%. Czy możemy sobie wyobrazić chirurga, któremu udaje się tylko 40% operacji? Nawet dysmorfolog, który ustala rozpoznanie u 30% dzieci z licznymi wadami uchodzi za specjalistę nie tylko w oczach rodziców chorych dzieci, ale także kolegów lekarzy.

Praca dysmorfologa bardzo przypomina pracę detektywa prowadzącego śledztwo. Dysmorfolog ma do czynienia ze skutkiem zdarzeń, mających miejsce przed kilkoma miesiącami lub tygodniami, których nikt nie widział i często nie podejrzewał. W tej sytuacji muszą być użyte wszystkie fizyczne wskazówki i „zeznania świadków” w celu odtworzenia przebiegu „zbrodni”. Jeśli dysmorfolog rozwiąże tajemnicę i zidentyfikuje przyczynę malformacji, może on dostarczyć bezcennej pomocy ofierze i jej rodzinie. W pewnych — rzadkich niestety — przypadkach, winowajca może być usunięty, jak to miało miejsce w przypadku talidomidu i — być może będzie miało miejsce — w przypadku różyczki.

2 WADY WRODZONE: OD BABILONU DO CZASÓW NAJNOWSZYCH

Dzieci z wadami rodziły się zawsze i zawsze zapewne zadawano sobie pytanie: dlaczego? W Babilonie (1800 r. p.n.e.) uważano, że urodzenie się dziecka z wadami jest złą wróżbą, ostrzeżeniem bogów przed ważnymi zdarzeniami. Mogło to mieć znaczenie dla rodziny, prowincji, a nawet dla całego państwa. Urodzenie się dziecka z obojnactwem oznaczało jakieś nieszczęście dla całego kraju, a noworodek z zarośniętym odbytem zapowiadał klęskę głodu. Przekonanie, że dziecko z wadami jest ostrzeżeniem bogów dotrwało do czasów starożytnego Rzymu.

Łacińskie słowo monstrum (potwór) pochodzi od słowa monere (ostrzegać) i jest rdzeniem innych słów, takich jak praemonitio (ostrzeżenie) i admonitio (napomnienie). Rzymskie prawo rodzinne (500 r. p.n.e.) dawało ojcu dziecka z wadami wrodzonymi prawo do uśmiercenia go (patria potestas).

Grecy tworząc niezwykłe bogactwo wyimaginowanych stworów mitologicznych (satyry, syreny, cyklopy, giganty) widzieli zapewne ich pierwowzory w malformacjach ludzkich. Grecy byli także prekursorami naukowych dociekań nad wadami. Arystoteles w „De generatione animalium” (400 r. p.n.e.) zalecał dokładne obserwowanie dzieci urodzonych z wadami dla wykrycia przyczyny. Widział on także wpływy dziedziczne w pewnych wadach, pisząc „zdeformowani urodzą zdeformowanych, kalecy urodzą kalekich, ślepi dadzą życie ślepym”. Lukrecjusz uważał wady za pewne nieudane eksperymenty natury:

Wtedy to wiele dziwów ziemia potworzyć chciała

O dziwacznym obliczu i dziwnych częściach ciała:

Dwupłciowca, zwierzę nijakie i obu płci pozbawione,

Te znów bez nóg, bez ramion, inne poronione.

Nieme, bez ust i twarzy, i ślepe lub poczwary

Z członkami zrośniętymi przy ciele nie do wiary,

Że ani nic nie mogły uczynić, ni się bronić,

Ani ruszyć, ni jadłem napełnić brzuch spragniony

(Lukrecjusz „O naturze wszechrzeczy”, V, 837–844)

W czasach Cesarstwa Rzymskiego karły, obojnaki i ludzie z pewnymi wadami nie byli już uważani za złowieszcze znaki bogów, ale stali się przedmiotem rozrywek dworskich. Osoby z malformacjami uznawano za wybryki natury (lusus naturae) i jako takie były pokazywane na uroczystościach lub wysyłane na arenę, aby ze sobą walczyły.

W początkach chrześcijaństwa Kościół katolicki nie mógł przyjąć pogańskich poglądów o malformacjach jako złowieszczych znakach ani jako wybrykach natury. Mogły być one przyjęte tylko zgodnie z autorytetem Ewangelii. Św. Augustyn w swym traktacie „De civitate Dei” (430 r.) objaśnił, jak należy rozumieć rodzenie się dzieci z wadami i to objaśnienie stało się niepodważalne przez długi okres średniowiecza. „Dzieci z wadami — pisał św. Augustyn — nie są błędem Boga; Bóg chciał je takie stworzyć; a człowiek nie ma prawa oceniać dzieła i zamiarów boskich. Bóg jest stwórcą wszystkich rzeczy i tylko on wie, gdzie, kiedy i jak dana istota ma być stworzona. Bóg w swej mądrości tworząc wszechświat wybiera różne elementy, zarówno podobne, jak i różniące się od poprzednio stworzonych”. „Znamy wypadki — pisał św. Augustyn — że urodził się człowiek mający więcej niż pięć palców u każdej ręki i nogi. Jest to oczywiście odchylenie od normy, ale nikt nie wie, dlaczego Bóg tak chciał uczynić i nikt nie ma prawa krytykować czynów boskich. W Zaritius Hippo jest człowiek, którego dłonie i stopy mają tylko po dwa palce. Czy możemy wątpić, że jest on potomkiem pierwszego człowieka stworzonego przez Boga?” („De civitate Dei”, księga XVI, rozdz. 8).

W średniowiecznej Europie pod wpływem poglądów Kościoła ugruntowało się przeświadczenie, że wady wrodzone dziecka są dowodem grzechu rodziców i karą za grzech. Matki tych dzieci były posądzane o współżycie ze zwierzętami, ponieważ w wyobraźni kojarzono podobieństwo niektórych wad do pewnych zwierząt. Niekiedy dziecko z wadami zabijano, a rodziców wypędzano z osady. Pod koniec wieków średnich wady wrodzone przypisywano diabelskiemu opętaniu matki i dziecka, a w celu wypędzenia złego ducha dokonywano różnych obrzędów religijnych. W swej wizji Hildegarda z Bingen (1098–1180) przedstawiła moralizujący obraz urodzenia dziecka z malformacjami. Pisze ona w „Liber Scivias”: „Często w zapomnieniu Boga i naśladowaniu diabła łączą się kobieta z mężczyzną, a to co się z tego związku urodzi, jest zdeformowane, ponieważ rodzice, którzy przeciwko mnie grzeszyli, wrócili do mnie ukrzyżowani swoim dzieckiem”.

W okresie odrodzenia, w wieku humanizmu, pogańska obawa przed malformacjami jako złowieszczym znakiem powróciła. Nawet niektórzy wybitni przedstawiciele tego okresu uznawali urodzenie dziecka z wadami za wyraz gniewu bożego, za zapowiedź nieszczęść. Filozof Giovanni Pico della Mirandola (1463–1594) w swym dziele „De rerum praenotione” krytykuje te poglądy, pisząc: „Ci, którzy tak uważają są ignorantami co do rzeczywistej przyczyny rodzenia się takich dzieci”. W swych „Próbach” Montaigne (1533–1592), który wypowiadał się w czasie francuskich wojen religijnych za tolerancją, bronił moralności humanistycznej, dając przykład dziecka z malformacjami. „Istota ta — pisał — jest traktowana jako potworek tylko dlatego, że budowa jej odbiega od normalnej”.

W okresie oświecenia usiłowano także wytłumaczyć urodzenie dziecka z wadami przyczynami bardziej ziemskimi niż wpływami nadprzyrodzonymi. Uważano, że przyczyną wielu wad są wrażenia, jakich matka doznała w czasie ciąży. Jeśli matka rozlała mleko — dziecko mogło urodzić się z bielactwem. Jeśli przestraszyła się zająca — mogła urodzić dziecko z zajęczą wargą.

O wadach wrodzonych i „monstrach” pisali w XVI i XVII wieku także lekarze. Rueff („De conceptu et generatione hominis”, 1554), Ambroży Pare („Des monstres et prodiges”; 1573), Ulisses Alvorandi („Monstrorum historia”, 1642) omawiali „dostępne” im przypadki w systematyczny i bardziej naukowy sposób. Ale autorzy ci opierali się też na takiej literaturze, jak „Historia naturalis” Pliniusza Starszego, w której pełno etnograficznych potworów wymyślonych przez Greków. Alvorandi pisze m.in. o dzieciach z uszami zająca, o niemowlęciu ze szponami jastrzębia i ogonem zamiast nosa, a nawet o smoku zabitym na Wawelu przez Kraka.

Koniec XVII i początek XVIII wieku to początek i triumf naukowego poglądu na świat (Kartezjusz, F. Bacon). Wiele poglądów zostało poddanych racjonalistycznej dedukcji. Między innymi także te, które dotyczyły wad wrodzonych i „monstrów”. Poważnym utrudnieniem było nagromadzenie wielu informacji, zwłaszcza z zakresu przyrody. Rozwiązał ten problem Linneusz (Carl von Linné, 1707–1778), wprowadzając swój podział i binominalną nomenklaturę biologiczną: rodzaje i gatunki. W XII wydaniu swego „Systema naturae” wyodrębnił on Homo sapiens od Homo monstrous. W tej klasyfikacji system Linneusza przedstawiał hierarchiczny porządek: na dole znajdował się człowiek-monstrum, a wyżej kolejno człowiek czarny, żółty i czerwonoskóry, wreszcie na samym szczycie człowiek biały (Europejczyk).

Ryc. 1. Ryciny XVI-wieczne przedstawiające zroślaki i amelię.

W wieku XVIII powstały liczne zbiory okazów fauny i flory, a także kolekcje „monstrów” (zwykle ciężkie wady płodów i noworodków). Modne było odwiedzanie takich muzeów osobliwości; uwiecznił to Karol Dickens w swej powieści „The old curiosity shop”, 1841. Rewolucje polityczne i intelektualne XVIII wieku spowodowały podważenie dogmatów dotyczących miejsca człowieka w świecie przyrody; przyczyniły się także do badań antropologicznych. Koncepcja „wielkiego łańcucha” istot żywych została ugruntowana przez Darwina („O pochodzeniu gatunków”, 1859). Niektórzy uczeni zaczęli nawet głosić teorię, że osobniki z małogłowiem albo z wyrostkiem ogonowym mogą stanowić brakujące ogniwo wielkiego łań- cucha ewolucji istot żywych. W ciągu XIX stulecia medycyna poczyniła wielkie postępy. Akademia Francuska wprowadziła pojęcie teratologii jako działu historii naturalnej. Postępy patologii i anatomii porównawczej przyczyniły się w znacznej mierze do umocnienia pozycji teratologii jako nauki. Kiedy w 1881 r. C. Taruffi opublikował „Storia della Teratologia”, okazało się, że liczba nagromadzonych informacji jest ogromna.

W 1883 r. Francis Galton wprowadził pojęcie eugeniki, której celem było zwiększenie populacji „lepszych niż przeciętni” ludzi. Koncepcje eugeniczne zostały wykorzystane w celach rasowych i politycznych w hitlerowskich Niemczech. Pierwszy noworodek z wrodzonymi malformacjami został uśmiercony w 1939 r. a po nim tysiące innych.

A jak jest dzisiaj, w epoce inżynierii genetycznej?

Wydawać się może, że wiara w pozaziemskie wpływy już nie istnieje. Ale pewne środowiska pozostają ciągle pod wpływem przesądu, że urodzenie dziecka z wadami jest karą za grzechy. W innych środowiskach ciągle pokutują przesądy o wpływie przeżyć matki w czasie ciąży na urodzenie dziecka z wadami. Przekonania o wpływie czynników zewnętrznych na rozwój nie urodzonego jeszcze dziecka przetrwały do dzisiaj, wywołując niepokój naszego otoczenia o wpływy teratogenne środowiska na rozwijający się organizm. Niepokój o następstwa katastrofy w Czarnobylu udzielił się przecież wielu z nas. Na szczęście zespoły wad wrodzonych wywołane przez teratogeny są nieliczne, a największy wpływ na powstawanie wad wydają się mieć czynniki genetyczne. Osiągnięcia medycyny — a zwłaszcza genetyki — wytworzyły powszechne przekonanie, że można dzisiaj zapewnić urodzenie zdrowego dziecka. Niestety, jest to przekonanie nieusprawiedliwione. Możemy natomiast znacznie zmniejszyć ryzyko urodzenia chorego dziecka.

3 ZARYS EMBRIOGENEZY

„Wysławiam cię, że w tak zdumiewająco cudowny sposób utworzony zostałem”

(Psalm CXXXIX,14)

PRAWIDŁOWA EMBRIOGENEZA

Rozwój przed urodzeniem dzielimy na trzy okresy: okres zagnieżdżania (od czasu zapłodnienia jajeczka do końca trzeciego tygodnia ciąży); okres zarodkowy (od początku czwartego tygodnia do końca 7 tygodnia) i okres płodowy (od 8 tygodnia do urodzenia).

W okresie zagnieżdżania szybkie namnażanie się komórek prowadzi do utworzenia pęcherzykowej blastocysty, w której powstaje węzeł zarodkowy. Pojawia się jama owodni i prymitywne połączenie naczyniowe z łożyskiem. Pod koniec okresu implantacji dochodzi do wczesnego różnicowania komórek z zaznaczonymi somitami w warstwie mezodermy i podłużnymi fałdami neuroektodermy w miejscu przyszłego mózgu i rdzenia. Okres zarodkowy to czas pierwotnego różnicowania tkanek i powstawania narządów. Tkanka nerwowa ulega bardzo szybkim podziałom. Zamyka się cewa nerwowa, a przedni odcinek cewy zagina się w miejscu powstającego mózgu. Serce zaczyna bić, co umożliwia krążenie krwi w powstającym układzie naczyniowym, jeszcze zanim utworzone zostaną wszystkie elementy serca. Pojawiają się zawiązki struktur twarzy, koń- czyn i narządów wewnętrznych, które stopniowo przybierają ostateczny kształt i położenie.

Na początku okresu płodowego organizm przybiera ludzkie kształty i dokonuje się ostateczne różnicowanie wszystkich narządów. Pozostała część okresu płodowego jest okresem wzrostu — kośćca, mięśni, narządów wewnętrznych, a zwłaszcza mózgu. Ruchy płodu — zwykle odczuwane przez matkę od około 19 tygodnia — stają się coraz silniejsze. Odkładanie tłuszczu i dojrzewanie płuc ma miejsce w ostatnich 8 tygodniach życia płodowego.

MECHANIZMY EMBRIOGENEZY

We wczesnym okresie zarodkowym powstają różne tkanki, narządy i struktury ustroju. Szybkość namnażania komórek w różnych częściach ciała jest zróżnicowana, zarówno przed, jak i po utworzeniu poszczególnych tkanek. Pewne typy komórek, takie jak melanocyty, przemieszczają się, dochodząc do miejsc położonych daleko od miejsca ich pochodzenia. Ważnym czynnikiem w powstawaniu wielu struktur jest programowana śmierć komórek. Ma ona istotne znaczenie w rozdzielaniu się palców i rekanalizacji jelita. Zlewanie się niektórych sąsiadujących tkanek odgrywa istotną rolę w powstawaniu m.in. wargi górnej i serca. Są dowody, że w procesach rozwojowych dużą rolę odgrywa indukcja przez sąsiednie komórki. Różne tkanki wydają się komunikować ze sobą na drodze chemicznej poprzez błony komórkowe i ten dialog może mieć kluczowe znaczenie dla normalnego rozwoju.

Procesy rozwojowe zachodzą w specyficznej kolejności, właściwej dla każdej tkanki lub struktury, a czas, w którym zachodzą, wydaje się mieć zasadnicze znaczenie. Nawet małe opóźnienie migracji lub programowanej śmierci komórek może wywołać zaburzenie powstawania nie tylko danej struktury, ale także przyległych tkanek. Niekiedy pozornie niewielka przerwa w zawiłych procesach rozwoju wywołuje kaskadę groźnych zaburzeń rozwojowych, jak to ma miejsce w defekcie zamknięcia cewy nerwowej. Nieprawidłowy rozwój nie może się cofnąć: kiedy jakaś struktura została utworzona, to jej rozwój nie może być cofnięty, choć może ona ulec deformacji przez siły mechaniczne lub zostać zniszczona wskutek infekcji. Jeśli możemy wykazać, że dany narząd lub struktura osiągnęły określony stopień rozwoju, zanim uległy malformacji, to i czas wystąpienia tego defektu można wówczas określić z dużą dokładnością.

NIEPRAWIDŁOWA EMBRIOGENEZA

Biorąc pod uwagę złożoność normalnego rozwoju embrionalnego może się wydać dziwnym, że zachodzi on zwykle prawidłowo. Zaburzenie jakiegokolwiek procesu rozwojowego może powodować malformacje wszystkich tkanek i struktur. Charakter nieprawidłowości zależy od rodzaju tkanki, od mechanizmu rozwojowego ulegającego zaburzeniu i od czasu, w którym to miało miejsce.

W okresie zagnieżdżania większość zaburzeń uszkadzających zarodek wywołuje samoistne poronienie. Ocenia się, że co najmniej 15% wszystkich ciąż kończy się w ten sposób.

Zaburzenia mechanizmów rozwojowych, które mają miejsce w okresie zarodkowym, mogą wywoływać szeroki zakres wad strukturalnych, ponieważ jest to okres powstawania narządów. Niedostateczny rozrost komórek może spowodować ubytki strukturalne — od braku całej kończyny do niewielkiego zmniejszenia rozmiarów małżowiny usznej. Nieprawidłowe lub niecałkowite różnicowanie komórek w dojrzałe tkanki może powodować zmiany typu hamartoma, takie jak np. naczyniaki. Zaburzenia migracji odgrywają rolę w niektórych defektach pigmentacji skóry. Zahamowanie programowanej śmierci komórek może prowadzić do zrostów palców (syndactylia) lub zarośnięcia odbytu. Defekt zlewania się tkanek odpowiedzialny jest za pewne formy rozszczepu wargi i podniebienia. Wiele tych zaburzeń może współdziałać powodując bardzo złożone i rozległe wady.

4 MECHANIZMY PATOGENETYCZNE

Znane są cztery podstawowe mechanizmy patogenetyczne wad wrodzonych: deformacje, przerwania, dysplazje i malformacje. Charakter tych mechanizmów decyduje o obrazie klinicznym wad.

DEFORMACJE (deformatio)

Są to wady powstające zwykle w ostatnim trymestrze ciąży pod wpływem nieprawidłowego ucisku mechanicznego rosnącego płodu. Przyczyny ucisku można podzielić na matczyne i płodowe. Czynniki matczyne to: nieprawidłowo mała macica, zbyt mała miednica, wady rozwojowe macicy (jak np. macica dwurożna), guzy macicy (mięśniaki, włókniaki). Pierwsza ciąża przy nie rozciągniętej dostatecznie macicy, ciąża pozamaciczna i ciąża mnoga to inne przyczyny deformacji. Wśród czynników płodowych wymienić należy nieprawidłowe ułożenie, skąpowodzie, a także wszelkie ograniczenia możliwości poruszania się płodu: zaburzenia neurologiczne, pierwotne choroby mięśni i wady stawów. Również malformacje i przerwania u płodu mogą ograniczać jego zdolność poruszania się i wtórnie prowadzić do deformacji.

Zdeformowaniu ulegają najczęściej kości, stawy i chrząstki. Inne, bardziej miękkie tkanki poddają się uciskowi wewnątrzmacicznemu, ale po urodzeniu szybko powracają do pierwotnego kształtu. Toteż po urodzeniu deformacje widoczne są w postaci skręcenia lub wykrzywienia kości długich, ograniczenia ruchomości stawów, spłaszczenia nosa i uszu. Ucisk mechaniczny może spowodować wystąpienie jednej tylko deformacji, np. deformacji końsko-szpotawej stóp, ale około 1/3 dzieci z deformacjami ma ich więcej niż jedną. Jeśli ucisk mechaniczny wywołuje wiele deformacji, nazywamy to sekwencją deformacyjną. Przykładem jest sekwencja Potter. Pierwotną nieprawidłowością w tej sekwencji jest zwykle agenezja nerek; ponieważ mocz nie jest wytwarzany, dochodzi do znacznego zmniejszenia objętości płynu owodniowego w drugiej połowie ciąży. To z kolei pozbawia płód ochronnej warstwy płynu i naraża go na ucisk wewnątrzmaciczny. Następstwem są deformacje wygięciowe kończyn, przykurcze stawowe i modelowana pod wpływem ucisku „twarz Potter” (ryc. 2).

Ryc. 2. Sekwencja Potter.

Kiedy po urodzeniu nieprawidłowy ucisk mechaniczny przestaje już wywierać wpływ, większość deformacji zaczyna się samoistnie oddeformowywać i z upływem kilku miesięcy lub rzadziej kilku lat zniekształcenie znika (cessante causa cessat effectus). Niekiedy jednak w celu przywrócenia normalnego kształtu kości i stawów konieczne jest leczenie. Polega ono na zastosowaniu sił mechanicznych przeciwdziałających siłom, które wywołały zniekształcenie. Szyny, longety i rehabilitacja „zmuszają” kości, więzadła, ścięgna i torebki stawowe do zmiany kształtu na prawidłowy.

W warunkach prawidłowych ilość płynu owodniowego jest wystarczająca w celu zapewnienia ochrony płodu i umożliwienia mu wzrostu i ruchów do 36–37 tygodnia ciąży. Jedną z ważnych funkcji płynu owodniowego jest rozszerzanie macicy i umożliwienie swobodnych ruchów płodu. Płyn owodniowy umożliwia także prawidłowy rozwój i wzrost, wywierając równe ciśnienie na wszystkie części płodu, chroniąc go przed nadmiernym czy nierównomiernym (lokalnym) uciskiem. Kiedy w ostatnich tygodniach ciąży ilość płynu owodniowego zmniejsza się, wówczas płód układa się głową do wylotu, a największe ruchome jego części — nogi — mają względną swobodę.

Ruchy płodu są niezbędne do jego prawidłowego rozwoju. Zarówno czynniki zewnętrzne (skąpowodzie, ucisk wewnątrzmaciczny), jak i czynniki płodowe (zaburzenia neurologiczne i mięśniowe) mogą wywoływać bezruch płodu (akinesia foetalis). Jednym z następstw bezruchu jest nieprawidłowe położenie płodu. Ponieważ ruchy płodu odgrywają ważną rolę w morfogenezie stawów, unieruchomienie prowadzi do ograniczenia ruchomości stawów.

W niektórych przypadkach dochodzi do przykurczy wielu stawów (arthrogryposis), niedorozwoju żuchwy, hipoplazji płuc i zahamowania wzrostu płodu. Są to wszystko następstwa bezruchu, ale nie mówią nam one o jego przyczynie — czy jest on wywołany czynnikami zewnętrznymi, czy też jest objawem miopatii lub neuropatii płodu. Dzieci matek z miastenią również mają sekwencję bezruchu wskutek przejścia przez łożysko immunoglobulin miastenicznych.

Nasilenie objawów sekwencji bezruchu płodu zależy od czasu, w którym bezruch wystąpił, długości trwania i stopnia unieruchomienia. Długotrwały bezruch hamuje wzrost kośćca: kości stają się cienkie i wrażliwe na złamanie. Przy bezruchu mięśnie kończyn ulegają zanikowi, a masa ciała zmniejsza się. Brak linii zgięciowych wskazuje na brak ruchów stawu (większość stawów działa już na początku drugiego trymestru ciąży). W sekwencji bezruchu pępowina jest zwykle bardzo krótka, w warunkach prawidłowych wzrost pępowiny zależy od rozciągania jej przy ruchach płodu.

Z położeniem płodu związane są zwykle pewne charakterystyczne deformacje. Około 30% noworodków z deformacjami rodzi się porodem pośladkowym. Położenie pośladkowe (ryc. 3a) występuje często w skąpowodziu wywołanym przewlekłym wyciekaniem płynu owodniowego i w około 1/3 ciąż bliźniaczych; występuje ono częściej u pierwiastek, zwłaszcza starszych. Położeniu pośladkowemu sprzyja nieprawidłowy kształt macicy (macica dwurożna, guzy) lub macica zbyt mała. Jeżeli położenie pośladkowe spowodowane jest takimi „matczynymi” przyczynami, to rokowanie jest dobre. Położenie pośladkowe może jednak być następstwem nieprawidłowości płodu i wówczas rokowanie zależy od charakteru tych nieprawidłowości. Prawie 1/4 dzieci z malformacjami rodzi się porodem pośladkowym. Wady predysponujące do położenia pośladkowego to: przepuklina oponowo-rdzeniowa, niedorozwój kończyn dolnych, agenezja nerek, torbielowatość nerek, niektóre zespoły z hipotonią mięśniową, jak zespół Pradera–Willego, zespół Smitha–Lemliego–Opitza.

Ryc. 3. Położenie deformacyjne: a — pośladkowe, b — twarzyczkowe, c — poprzeczne.

Większość — ok. 70% — płodów w położeniu pośladkowym ma nogi wyciągnięte wzdłuż brzucha (ryc. 4).

Takie położenie ogranicza znacznie ruchy płodu, który już zwykle nie zmienia położenia do porodu. Ucisk dna macicy na głowę płodu wywołuje jej tyłozgięcie („płód patrzący w gwiazdy”). Głowa dziecka jest wydłużona w wymiarze przednio-tylnym, a w okolicy potylicznej tworzy się fałd. Po urodzeniu dzieci te układają nogi w pozycji, w jakiej znajdowały się one w macicy — jest to dla nich pozycja najwygodniejsza (ryc. 5).

Ryc. 4. Płody w położeniu pośladkowym: a — płód z nogami zgiętymi w kolanach; b —z nogami wyprostowanymi i stopami przy twarzy. Średnica „pośladków” jest większa niż głowy, jeśli nogi są zgięte, a mniejsza — jeśli są wyprostowane.

Dość często stwierdza się zwichnięcie stawów biodrowych, nadmierny wyprost w stawie kolanowym i stopy zgięte grzbietowo.

W położeniu twarzyczkowym (ryc. 3b) przodującą i najbardziej uciśniętą częścią ciała jest twarz. Rozwój żuchwy i nosa może być zahamowany. Głowa znajduje się w tyłozgięciu i takie ułożenie jest też najwygodniejsze dla noworodka. Po urodzeniu wygląd twarzy może przypominać twarz w zespole Treachera Collinsa. W położeniu czołowym najbardziej uciśnięte jest czoło, a środkowa część twarzy jest tylko nieznacznie zdeformowana. Po urodzeniu wygląd twarzy może przypominać twarz w zespole Crouzona.

Przy położeniu poprzecznym (ryc. 3c) ucisk ścian macicy wywołuje zwykle spłaszczenie twarzy, zahamowanie rozwoju żuchwy, tyłozgięcie głowy płodu i skrzywienie kręgosłupa.

Ucisk wewnątrzmaciczny może również zahamować wzrost płodu i jest jedną z przyczyn prenatalnego niedoboru wzrostu. Takie noworodki, poza deformacjami, mają także znaczny niedobór wzrostu (długości ciała). Dowodem, że zahamowanie wzrostu powstało wskutek ucisku, jest skok wzrostowy w pierwszych miesiącach po urodzeniu, w tym czasie, kiedy zdeformowane części ciała ulegają w znacznej mierze oddeformowaniu. Jeśli nie obserwuje się takiego skoku wzrostowego, należy poszukiwać wewnętrznej przyczyny deformacji i zahamowania wzrostu.

Ryc. 5. Noworodek z porodu pośladkowego.

PRZERWANIA (disruptio)

Przerwania, podobnie jak deformacje, dotyczą zmian zachodzących w strukturach, które poprzednio rozwijały się prawidłowo. Klasycznym przykładem przerwania jest zespół pasm owodniowych. Pasmo pękniętej owodni może przeciąć kończynę płodu poprzez skórę, tkankę podskórną, mięśnie i kość — niezależnie od embrionalnego pochodzenia tych tkanek. Tkanki graniczące z miejscem amputacji są zupełnie prawidłowe. Charakterystyczne dla przerwania jest to, że dotyczy ono zwykle różnych tkanek, a lokalizacja uszkodzenia nie odpowiada określonym granicom anatomicznym embriogenezy. Przerwania — w przeciwieństwie do deformacji — nie są wyłącznie skutkiem działania sił mechanicznych, ale mogą być także wywołane przez niedokrwienie, wylew krwi lub zrosty obnażonych tkanek. Mechaniczne przerwania tkanek, które miały miejsce we wczesnym okresie, goją się z pozostawieniem blizn. Uszkodzenia w późniejszym okresie ciąży pozostają nie zagojone do urodzenia. Następstwa przerwania zależą od czasu, w którym miało ono miejsce. Zakres zmian jest szeroki — od bezmózgowia do skąpowodzia z wtórnymi deformacjami. Przerwania występują sporadycznie w przeciwieństwie do malformacji, deformacji i dysplazji. Lokalizacja zniszczeń tkanek przez pasma owodni jest przypadkowa i w zasadzie nie ma dwóch jednakowych przypadków przerwania. Niekiedy przerwania są mylnie oceniane jako malformacje powstające w okresie zarodkowym, podczas gdy w istocie powstają później. Przykładem mogą być ubytki sklepienia czaszki wskutek rozerwania przez pasma owodni, rozpoznawane mylnie jako bezmózgowie (anencephalia). Badanie łożyska i błon płodowych może być pomocne w ustaleniu rozpoznania w takich przypadkach, gdy stwierdzi się obecność pasm i strzępów owodni, niekiedy przyklejonych do pępowiny.

Wiek rozwojowy

Wady

3 tyg.

Bezmózgowie, przepuklina mózgowa, nietypowe rozszczepy twarzy, wady oka, przepukliny oponowo-rdzeniowe, zrosty łożyska z płodem

5 tyg.

Rozszczep wargi typowy, zarośnięcie nozdrzy, wady ubytkowe koń- czyn, zrosty palców, ubytki ściany klatki piersiowej i brzucha, skrzywienie kręgosłupa

7 tyg.

Sekwencja Robina, deformacje uszu, przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych, przewężenia amniotyczne, amputacja, rzekome zrosty palców, deformacje stóp, zwichnięcie stawów biodrowych, przepuklina pępowinowa, krótka pępowina

po 8 tyg.

Sekwencja deformacyjna skąpowodzia

Ryc. 6. Sekwencja wczesnego pęknięcia owodni.

Niektórzy autorzy zaliczają do przerwań zakażenia wirusowe w czasie ciąży (różyczka), prowadzące również do zniszczenia pierwotnie prawidłowo rozwijających się tkanek.

Jeśli czynnik wywołujący przerwanie wywołuje wiele defektów, nazywamy to sekwencją przerwania.