Autorzy
Prof. dr hab. n. med. Anna Boroń-Kaczmarska
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Krakowska Akademia im. Andrzeja Frycza-Modrzewskiego
Dr hab. n. med. Maciej Bura
Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności,
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Czajkowski
II Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dr n. med. Patrycja Fiegler-Rudol
Oddział Ginekologii i Położnictwa, Szpital w Pyskowicach
Dr n. med. Ewa Firląg-Burkacka
Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Maria Gańczak
Katedra Chorób Zakaźnych, Collegium Medicum, Uniwersytet Zielonogórski
Prof. dr hab. n. med. Aleksander M. Garlicki
Klinika Chorób Zakaźnych i Tropikalnych, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagieloński w Krakowie
Dr hab. n. med. Małgorzata Inglot, prof. nadzw.
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Dr hab. n. med. Jerzy Jaroszewicz
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Lek. Marcin Kaczmarczyk
Kliniczny Oddział Obserwacyjno-Zakaźny, Hepatologii Zakaźnej i Nabytych Niedoborów Odporności, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Prof. dr hab. n. med. Brygida Knysz
Katedra i Kliniki Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Prof. dr hab. n. med. Arleta Kowala-Piaskowska
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Dr n. med. Anna Kuna
Klinika Chorób Tropikalnych i Pasożytniczych, Instytut Medycyny Morskiej i Tropikalnej w Gdyni, Gdański Uniwersytet Medyczny
Dr n. med. Dorota Latarska-Smuga
Poradnia Chorób Zakaźnych,
Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Jolanta Małyszko
Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dr hab. n. med. Anna Mania
Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Prof. dr hab. n. med. Magdalena Marczyńska
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny;
Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Dr hab. n. med. Włodzimierz Mazur
Oddział Kliniczny Obserwacyjno-Zakaźny, Hepatologii Zakaźnej i Nabytych Niedoborów Odporności, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Prof. dr hab. n. med. Dagmara Mirowska-Guzel
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dr hab. n. med. Anna Moniuszko-Malinowska
Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Prof. dr hab. n. med. Iwona Mozer-Lisewska
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Hepatologii i Nabytych Niedoborów Odporności, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Dr n. med. Barbara Oczko-Grzesik
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Dr hab. n. med. Anita Olczak, prof. UMK
Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Dr n. med. Agnieszka Ołdakowska
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Sławomir Pancewicz
Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
Dr n med. Aleksandra Paź
Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Prof. dr hab. n. med. Bronisława Pietrzak
I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Lek. Damian Piotrowski
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Dr hab. n. med. Maria Pokorska-Śpiewak
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Dr n. med. Weronika Rymer
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Dr n. med. Marcin Sadłocha
Katedra Zdrowia Kobiety, Wydział Nauk o Zdrowiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Dr n. med. Ewa Siwak
Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Dr n. med. Barbara Sobala-Szczygieł
Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Zakaźnych i Hepatologii,
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Dr hab. n. med. Magdalena Suchacz
Klinika Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Leszek Szenborn
Katedra i Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu; Uniwersytecki Szpital Kliniczny we Wrocławiu
Dr hab. n. med. Monika Szpotańska-Sikorska
I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Dr n. med. Aleksandra Szymczak
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Dr n. med. Ewa Talarek
Klinika Chorób Zakaźnych Wieku Dziecięcego, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Mirosław Wielgoś
I Katedra i Klinika Położnictwa i Ginekologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Prof. dr hab. n. med. Alicja Wiercińska-Drapało
Klinika Chorób Zakaźnych, Pasożytniczych i Hepatologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny; Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Prof. dr hab. n. med. Mariusz Zimmer
II Katedra i Klinika Ginekologii i Położnictwa, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
1
Epidemiologiczne aspekty zakażeń w ciąży
Maria Gańczak
Niezależnie od szerokości geograficznej bezwzględna liczba kobiet zachodzących w ciążę i liczba ciężarnych przypadających na 1000 kobiet w wieku rozrodczym są trudne do oszacowania, ponieważ dane powinny obejmować również przerwania ciąży i poronienia samoistne jako konsekwencję ciąży. Przykładowo, w 2010 r. w Stanach Zjednoczonych wykazano, że z ok. 6 100 000 ciąż 4 000 000 zakończyły się żywymi urodzeniami, zgłoszono ok. 1 100 000 terminacji ciąży i 1 000 000 poronień samoistnych, porodów przedwczesnych i o czasie zakończonych zgonem noworodka. Współczynnik ciąż wynosił 98,7 : 1000 kobiet w wieku rozrodczym. W Polsce w 2019 r. 374 954 ciąże zakończyły się urodzeniem żywego noworodka, zanotowano 1238 zgonów noworodków i ponad tysiąc terminacji ciąży wykonanych w warunkach dopuszczalności przerywania ciąży.
Stan fizjologiczny, jakim jest ciąża, predysponuje do niektórych zakażeń, może też sprawiać, że mają one poważniejszy przebieg niż u kobiet niebędących w ciąży. Zakażenia ciężarnych stanowią też jedną z ważnych przyczyn niepowodzeń położniczych, takich jak poronienia, urodzenie dziecka martwego bądź niezdolnego do życia tuż po urodzeniu czy obarczonego letalnymi schorzeniami przyczyniającymi się do zgonu w późniejszych latach życia; konsekwencją zakażenia ciężarnej mogą być też wady rozwojowe prowadzące do inwalidztwa w kolejnych latach życia dziecka.
Warto wspomnieć, że pośrednim skutkiem towarzyszącej chorobom zakaźnym hipertermii i spowodowanego przez nią w okresie okołokoncepcyjnym i I trymestrze ciąży niedoboru kwasu foliowego mogą być zaburzenia rozwoju cewy nerwowej. Z powodu matczynej hipertermii ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej u płodu podwaja się. W kilku badaniach stwierdzono też, że przyczynia się ona do powstania innych wad rozwojowych, takich jak rozszczep wargi czy podniebienia.
W rozdziale przedstawiono częstotliwość występowania wybranych chorób zakaźnych wśród ciężarnych (gdzie, w jakich grupach, jak często pojawiają się zakażenia) oraz czynniki, które warunkują to występowanie. Opisano również częstość występowania i czynniki ryzyka zakażeń płodów i noworodków w zależności od wieku płodowego i drogi zakażenia.
1.1. Rozpowszechnienie chorób zakaźnych wśród ciężarnych i czynniki ryzyka zakażeń
Chociaż nastąpiła poprawa w zakresie profilaktyki, diagnozowania i leczenia zakażeń przyszłych matek, ograniczone dane epidemiologiczne są przeszkodą we wdrażaniu skutecznych metod prewencyjnych na szczeblu populacji. Wskaźniki rozpowszechnienia chorób zakaźnych wśród ciężarnych mogą być znacznie niedoszacowane z uwagi na częsty bezobjawowy przebieg. Określenie rzeczywistej częstości ich rozpoznawania zależy od wdrożenia badań przesiewowych. Przykładowo, szacuje się, że w populacji kobiet w Polsce częstość występowania bezobjawowego zakażenia Chlamydia trachomatis wynosi 4-35%; 9,5% badanych zdrowych kobiet planujących ciążę i 22% kobiet z bezpłodnością było zakażonych. Jednak w 2019 r. zgłoszono w naszym kraju jedynie 417 przypadków zakażeń C. trachomatis, zapadalność wynosiła 1,1 : 100 000. Z pewnością nie odzwierciedla to rzeczywistej sytuacji epidemiologicznej. W niektórych krajach Unii Europejskiej o dużej częstotliwości badań zlecanych w celu wykrycia tego patogenu notuje się 5000 razy więcej przypadków niż w Polsce. Dysproporcje między rzeczywistą a raportowaną sytuacją epidemiologiczną mogą także wynikać z niedostatecznej zgłaszalności. Poza tym wskaźniki rozpowszechnienia chorób zakaźnych wśród ciężarnych w wielu krajach mogą być niedoszacowane, ponieważ nie wszystkie kobiety są objęte opieką przedporodową (tab. 1.1).
TABELA 1.1.
Rozpowszechnienie wybranych chorób zakaźnych i bakteryjnej waginozy wśród ciężarnych na świecie
Rodzaj patogenu
Region geograficzny
Rozpowszechnienie
Trichomonas vaginalis
Europa
1,6%
Ameryka Łacińska
3,9%
Afryka Subsaharyjska
24,6%
Chlamydia trachomatis
Azja
0,8%
Europa
3,2%
Ameryka Łacińska
11,2%
Treponema pallidum
Europa
0,1%
Azja
1,1%
Afryka Subsaharyjska
6,5%
Neisseria gonorrhoeae
Europa
0,3%
Ameryka Łacińska
1,2%
Ameryka Południowa
4,6%
Paciorkowce z grupy B
Azja Południowo-Wschodnia
11,1%
Europa
19,0%
Ameryka Południowa
19,7%
Afryka
22,4%
HIV
Europa
< 1%
Ameryka Południowa
0,4%
Azja
0,8-10,3%
Afryka Subsaharyjska
5-37%
HSV-2
Azja, Australia
5-16%
Europa
7-21%
Afryka Subsaharyjska
30-80%
Plasmodium sp.
Azja i Pacyfik
15,3%
Afryka Subsaharyjska
5,5-33,3% (wieloródki)
12,9-52,3% (pierworódki)
Bakteryjna waginoza
Europa
5-46%
Azja Południowo-Wschodnia
7,5-22%
Afryka Subsaharyjska
51%
Należy zaznaczyć, że większość przydatnych informacji dotyczących określonych chorób zakaźnych u kobiety w ciąży pochodzi z indywidualnych badań, ograniczonych w kontekście czasu, miejsca i grupy populacyjnej, z której pochodzą.
Wykazano, że częstość występowania zakażeń u przyszłych matek zależy od wielu powiązanych ze sobą czynników. Do najczęściej wskazywanych należą: częstość występowania danego zakażenia w populacji generalnej, młody wiek kobiety, wczesne rozpoczynanie współżycia płciowego, wielość partnerów seksualnych, ryzykowne kontakty seksualne, a także warunki społeczno-ekonomiczne (ubóstwo, brak edukacji, brak dostępu do oświaty zdrowotnej i do placówek medycznych), przynależność do mniejszości narodowych oraz brak metod prewencyjnych o udowodnionej skuteczności (np. szczepień) wśród kobiet planujących ciążę i wśród ciężarnych.
Uważa się, że młody wiek ciężarnej może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia. Odsetek kobiet z poziomem ochronnym przeciwciał przeciwko różnym patogenom rośnie z wiekiem. Przykładowo, w Polsce odsetek kobiet w wieku rozrodczym wykazujących przeciwciała przeciwko wirusowi cytomegalii (anty-CMV IgG) był tym wyższy, im wyższy był wiek badanych (74% u kobiet < 30. roku życia, 94% u kobiet > 45 lat). Oszacowano, że najwyższa zapadalność przypadała na 34. rok życia (8,95 : 100 kobiet/rok). Innym przykładem jest malaria - młody wiek ciężarnej uznano za niezależny czynnik ryzyka nabycia choroby.
Udowodniono, że niewłaściwa higiena osobista ciężarnych, niewłaściwa dieta, palenie tytoniu, otyłość, cukrzyca oraz stosowanie antybiotyków czy steroidów zwiększają prawdopodobieństwo rozwinięcia bakteryjnej waginozy (bacterial vaginosis, BV) oraz grzybicy sromu i pochwy.
W przypadku chorób przenoszonych drogą płciową (sexually transmitted infections, STI), które mogą również dotyczyć ciężarnych, BV i kolonizacja paciorkowcem grupy B (GBS) to uznane czynniki wpływające na do wzrost podatności na zakażenie. Wykazano również, że obecność jednej STI u ciężarnej kilkukrotnie wzmaga podatność na inne zakażenia przenoszone tą drogą. Przykładowo, ryzyko zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) zwiększa się ok. dwukrotnie przy zakażeniu wirusem opryszczki zwykłej typu 2 (HSV-2) i ponad trzykrotnie w przypadku zakażenia C. trachomatis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae i Mycoplasma genitalium. Kobiety z BV mają dwukrotnie zwiększone ryzyko nabycia zakażenia HIV, HSV-2, chlamydiozy i rzeżączki, zaś dziewięciokrotnie rzęsistkowicy w porównaniu z kobietami bez tego schorzenia.
Najważniejszym czynnikiem ryzyka zakażenia chorobami wysypkowymi wieku dziecięcego oraz wirusem cytomegalii (CMV) u kobiet w ciąży jest kontakt z małymi dziećmi. W odniesieniu do CMV szczególnie ryzykowne są częste i długie kontakty z dziećmi w wieku < 2 lat, z uwagi na długi (średnio 24 miesiące) okres wydalania przez nie wirusa ze śliną i z moczem.
Wykazano, że istnieje związek między przynależnością do mniejszości etnicznych a wysoką częstością występowania zakażeń matczynych. Migranci są uznawani za grupy populacyjne, które mają nieproporcjonalnie duże ryzyko podatności na choroby zakaźne. Problemy finansowe i administracyjne, brak wiedzy na temat prewencji, zmniejszone postrzeganie zagrożeń zdrowia, bariery językowe oraz brak szczepień ochronnych stanowią istotne czynniki ryzyka zidentyfikowane w literaturze medycznej. W kontekście naszego kraju należy mieć na uwadze spodziewany wyższy odsetek zakażeń wśród ciężarnych migrujących do Polski, w tym ciężarnych będących obywatelkami Ukrainy, z uwagi na wysoką częstość występowania zakażeń w tamtejszej populacji ogólnej i niską realizację szczepień obowiązkowych i zalecanych w tej grupie.
Warunki społeczno-ekonomiczne wpływają na rozpowszechnienie chorób zakaźnych wśród ciężarnych. W państwach o niskich i średnich dochodach częstości występowania zakażeń w tej grupie są wyższe niż w państwach rozwiniętych ekonomicznie.
1.2. Ciąża jako okres zwiększonego ryzyka zakażeń
Niektóre zakażenia występują częściej u kobiet w ciąży niż u nieciężarnych i/lub mają poważniejszy przebieg. Należy tu wymienić zakażenia wirusami grypy, SARS-Cov-2, zapalenia wątroby typu E (HEV), HSV-2 oraz ospy wietrznej i półpaśca (VZV), a także zakażenia układu moczowego, listeriozę, rzeżączkę i inwazje wywołane przez zarodźca malarii. W tym kontekście wspomina się także kokcydioidomikozę i kandydozę sromu.
W XIX i na początku XX w. przekonanie, że ciąża ma szkodliwy wpływ na przebieg gruźlicy, wpłynęło na zalecanie terminacji ciąży u pacjentki z rozpoznaniem tej choroby. W drugiej połowie XX w. stało się jasne, że stopień zaawansowania choroby, rodzaj zmian radiologicznych i indywidualna podatność były ważniejsze niż sama ciąża przy określaniu przebiegu i rokowania gruźlicy. Niemniej nadal uważa się, że okres bezpośrednio po porodzie stwarza dwukrotnie wyższe ryzyko zachorowania na gruźlicę.
Zmiany adaptacyjne zachodzące u kobiety w ciąży, takie jak zwiększona częstość uderzeń na minutę i objętość wyrzutowa serca, zwiększone zużycie tlenu oraz zmniejszona czynnościowa pojemność zalegająca płuc, mogą zwiększać ryzyko niedotlenienia i przyczyniać się do cięższego przebiegu zakażenia układu oddechowego, co z kolei wpływa na zwiększoną częstość hospitalizacji. W badaniach przeprowadzonych w Kanadzie wykazano, że w porównaniu z rokiem poprzedzającym ciążę kobiety w ciąży bez współistniejących schorzeń miały w I, II i III trymestrze ciąży wyższe ryzyko hospitalizacji z powodu chorób układu oddechowego w sezonie grypowym (odpowiednio 1,7, 2,1 i 5,1 razy). Zaobserwowano również, że u ciężarnych znamiennie częściej niż u kobiet niebędących w ciąży występuje zapalenie płuc, przy czym ryzyko powikłań sercowo-płucnych rośnie w kolejnych tygodniach ciąży (ryzyko względne wynosi 1,06 w 1.-7. tygodniu ciąży, 2,52 w 21.-26. tygodniu i 4,67 w 37.-42. tygodniu). Wiąże się z tym zwiększona częstość hospitalizacji - ryzyko pobytu w szpitalu jest wprost proporcjonalne do zaawansowania ciąży.
Oszacowano, że w przypadku grypy sezonowej typu A kobiety w III trymestrze ciąży są 3-4 razy częściej hospitalizowane w porównaniu z nieciężarnymi rówieśniczkami. Ryzyko hospitalizacji związanej z grypą u ciężarnych przewyższa ryzyko hospitalizacji osób z innymi czynnikami ryzyka ciężkiego przebiegu grypy, takimi jak przewlekła choroba nerek, niewydolność serca, cukrzyca czy niedobory odporności. Dodatkowo ciężarne ze współistniejącymi chorobami (przewlekła choroba serca, płuc, nerek, cukrzyca, nowotwory złośliwe i zaburzenia immunosupresyjne) są trzykrotnie bardziej narażone na hospitalizację z powodu chorób układu oddechowego w sezonie grypy niż ciężarne zdrowe.
Pomimo zwiększonego ryzyka hospitalizacji w metaanalizach uwzględniających badania kohortowe, kliniczno-kontrolne i przekrojowe nie wykazano podwyższonego ryzyka zgonu wśród ciężarnych chorujących na grypę, choć zależność taką wykazano w kilku badaniach ekologicznych przeprowadzonych podczas pandemii grypy A(H1N1) w 2009 r. W przeciwieństwie do grypy A ciąża nie wydaje się związana z cięższym przebiegiem zakażenia typem B.
Dotychczasowe wyniki przeprowadzonych badań nie potwierdziły perinatalnej lub okołoporodowej transmisji u ciężarnych zakażonych wirusem SARS-CoV-2, jednak udowodniono negatywny wpływ zakażenia na zdrowie ciężarnej. W systematycznym przeglądzie piśmiennictwa z metaanalizą, obejmującym 77 badań kohortowych wykazano, że starszy wiek (iloraz szans - OR=1,78), wysoki wskaźnik BMI (OR=2,38), przewlekłe nadciśnienie tętnicze (OR=2,0) i wcześniej rozpoznana cukrzyca (OR=2,51) były związane z ciężkim przebiegiem COVID-19 w ciąży. Z kolei na podstawie analizy około 400 000 amerykańskich pacjentek w wieku 15-44 lat z objawowym COVID-19 ustalono, że ciąża wiązała się z trzykrotnie wyższym ryzykiem przyjęcia na oddział intensywnej terapii oraz zastosowania wentylacji inwazyjnej, jak również z 2,4-krotnie wyższym ryzykiem zastosowania pozaustrojowego utlenowania krwi (ECMO) i 1,7-krotnie wyższym ryzykiem zgonu. Odsetek porodów przedwczesnych u kobiet z COVID-19 oszacowano na 6%, szans na przedwczesny poród w tej grupie ciężarnych była trzykrotnie wyższa w porównaniu z ciężarnymi, u których zakażenia SARS-CoV-2 nie stwierdzono. Jedna czwarta noworodków urodzonych przez matki chorujące na COVID-19 podczas ciąży była przyjmowana na oddział noworodkowy; ryzyko przyjęcia było ponad trzykrotnie wyższe w porównaniu z dziećmi urodzonymi przez matki bez COVID-19.
Zakażenie HEV wykazuje cięższy przebieg u kobiet w ciąży, przy czym najgroźniejsze dla zdrowia i życia ciężarnych są zakażenia w III trymestrze. Do powikłań obserwowanych w tej grupie należą rzucawka i krwotoki poporodowe, występujące u 13-30% kobiet, oraz ostra niewydolność wątroby (acute liver failure, ALF) notowana u 9-70% ciężarnych (mediana 45%). W obszarach o wysokiej endemiczności, takich jak Indie, Azja Południowo-Wschodnia, Bliski Wschód, Afryka, zakażenie HEV (najczęściej HEV-1) jest główną przyczyną śmierci matki i płodu, szczególnie w najuboższych warstwach społecznych. Patomechanizm zwiększonej śmiertelności nie został dobrze poznany. Pewną rolę mogą odgrywać czynniki hormonalne, odmienności immunologiczne związane z ciążą, uwarunkowania genetyczne, cechy patogenu czy występujące często w tych rejonach niedobory żywieniowe. Systematyczny przegląd piśmiennictwa wykazał, że u kobiet w ciąży z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu E częściej niż u niezakażonych ciężarnych występuje ALF (względne ryzyko 2,7), wyższa jest też śmiertelność przyszłych matek (względne ryzyko 6,0). Wskaźnik śmiertelności w przypadku HEV wśród ciężarnych, choć waha się w szerokich granicach (3,2-70%; mediana 26%) w zależności od regionu geograficznego, jest wyższy w porównaniu z obserwowanym w populacji nieciężarnych (6,8-46%; mediana 22,3%) oraz w populacji ogólnej (0,5-4%). W krajach wysoko rozwiniętych nie obserwuje się opisanych wyżej poważnych skutków zakażenia ciężarnych występującymi lokalnie odmianami HEV. Należy również wspomnieć o powikłaniach związanych z przebiegiem ciąży występujących u kobiet zakażonych HEV. Należą do nich: obumarcie płodu występujące średnio u co trzeciej ciężarnej, przedwczesne pęknięcie błon płodowych - u co piątej, oraz poród przedwczesny - u połowy zakażonych kobiet.
Zakażenie HSV-1 wśród ciężarnych jest powszechne niezależnie od rejonu geograficznego. Częstość jego występowania jest szacowana na 63% w skali świata, natomiast dla HSV-2 na ok. 22%. Odsetek ciężarnych, które ulegają pierwotnemu zakażeniu HSV, w krajach wysoko rozwiniętych wynosi 2-3% - do zakażenia dochodzi w równych proporcjach w każdym z trymestrów ciąży. Wykazano zwiększenie odsetka ciężarnych podatnych na pierwotne zakażenie HSV wśród kobiet podających w wywiadzie mniejszą liczbę partnerów seksualnych.
Pierwotne zakażenie ciężarnej HSV stwarza większe ryzyko wystąpienia rozsianych zmian w jamie ustnej (gingivostomatitis) i w okolicy genitaliów, a także zmian narządowych, jak zapalenie przełyku, wątroby, mózgu oraz uogólnienia się zakażenia, szczególnie w III trymestrze. Uogólnienie zakażenia wiąże się z wysokim odsetkiem śmiertelności zarówno matki (39-50%), jak i płodu/noworodka. Dodatkowo w czasie ciąży wzrasta częstość występowania nawrotów opryszczki narządów płciowych. Objawy kliniczne są wówczas podobne do występujących u nieciężarnych.
W związku z tym, że zdecydowana większość ciężarnych chorowała w przeszłości na ospę wietrzną i wytworzyła odporność, zakażenia pierwotne należą do rzadkości (0,7-3 : 1000 ciężarnych). Zakażenie VZV podczas ciąży wiąże się z wyższym ryzykiem powikłań i ciężkiego przebiegu (głównie z powodu zapalenia płuc, które dotyczy 10-20% kobiet i w 40% wymaga mechanicznej wentylacji). Ciężkość przebiegu zwiększa się wraz z czasem trwania ciąży. Śmiertelność związaną z ospą wietrzną jest pięciokrotnie wyższa u kobiet w ciąży (wynosi 3-14%) niż u nieciężarnych - ryzyko zgonu jest najwyższe w ostatnim trymestrze.
Zachorowanie na ospę wietrzną w okresie ciąży może skutkować również niekorzystnymi następstwami u płodu. Nie wykazano, aby zachorowanie w I trymestrze było związane ze zwiększonym ryzykiem poronienia, natomiast zakażenie w II trymestrze (szczególnie między 13. a 20. tygodniem ciąży) może spowodować chorobę u płodu (ospa wietrzna wrodzona). Nie opisano zespołu wrodzonego u płodów w przypadku zakażenia VZV po 28. tygodniu ciąży.
Dowody, pochodzące głównie z obserwacji serii przypadków, pozwalają przypuszczać, że odra może wykazywać cięższy przebieg u ciężarnych w porównaniu z nieciężarnymi. Donoszono o wyższym odsetku powikłań (zapalenie płuc) i hospitalizacji, a także śmiertelności u kobiet w ciąży. Wyższy jest też odsetek samoistnych poronień.
Zakażenie układu moczowego (ZUM) to druga najczęstsza patologia dotykająca kobiety w ciąży po niedokrwistości i jednocześnie najczęstsza infekcja w tej grupie.
Czynnikami ryzyka są:
ucisk powiększającej się macicy na moczowody, co powoduje utrudnienie odpływu moczu z nerek; zmniejszenie napięcia mięśni moczowodów i miedniczek nerkowych pod wpływem zmian hormonalnych, co dodatkowo sprzyja zastojowi moczu; obecność glukozy w moczu u niektórych ciężarnych (nawet jeżeli nie chorują na cukrzycę), co ułatwia namnażanie się bakterii w drogach moczowych.
Badania wskazują na to, że u 5-10% kobiet w czasie ciąży rozwija się ZUM.
Metaanaliza przeprowadzona wśród 20 309 pacjentek wykazała obecność bezobjawowego bakteriomoczu u 8,7% z nich. Częstość występowania malała wraz z kolejnymi trymestrami. U 30-40% ciężarnych nieleczony bakteriomocz wywoła objawową infekcję w drogach moczowych. Objawy zapalenia pęcherza moczowego lub odmiedniczkowego zapalenia nerek występują u 2-4% ciężarnych i u większości (70-80%) poprzedzone są bakteriomoczem bezobjawowym. ZUM może spowodować poważne powikłania, m.in. urosepsę.
Ryzyko inwazyjnego zakażenia Listeria monocytogenes z towarzyszącymi objawami nieżytu żołądkowo-jelitowego, zajęciem ośrodkowego układu nerwowego czy bakteriemią (bez cech posocznicy) jest 16-18 razy wyższe u kobiet ciężarnych w porównaniu z populacją ogólną. Przykładowo, w USA częstość występowania zakażeń tym patogenem wynosi we wspomnianych grupach odpowiednio 12 : 100 000 i 0,7 : 100 000. Co trzecie zgłoszone zakażenie L. monocytogenes dotyczy ciężarnych, co jest związane zarówno z osłabieniem odporności komórkowej u ciężarnej, jak i zdolnością bakterii do szybkiej penetracji trofoblastu.
Zapadalność na rzeżączkę jest wyraźnie (jedenastokrotnie) niższa wśród kobiet w stosunku do mężczyzn. Należy jednak zaznaczyć, że choć 45% tych zakażeń przebiega bezobjawowo, u ciężarnych zwiększa się ryzyko rozsianego zakażenia (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, osierdzia i wsierdzia, zapalenie tkanki okołowątrobowej połączone z zapaleniem przydatków, zespoły Fritz-Hugha i Curtisa), okołoporodowej sepsy i poporodowego zapalenia endometrium.
Oszacowano, że ponad 25 000 000 ciężarnych jest w grupie ryzyka malarii. W ob-szarach wysoce endemicznych częstość występowania malarii, głównie wywołanej przez Plasmodium falciparum i P. vivax, jest nieco wyższa u kobiet w ciąży niż nieciężarnych. Szczyt zapadalności przypada na II trymestr. Może to być związane z częstszym kąsaniem ciężarnych przez komary (wynikającym z fizjologicznego wzrostu ciepłoty ciała i charakterystycznego zapachu potu, za który odpowiadają zmiany hormonalne) oraz z przestrojeniem immunologicznym podczas ciąży.
Na obszarach, gdzie transmisja jest stabilna i stosunkowo wysoka, głównie w Afryce Subsaharyjskiej, ciężarne uzyskały zwykle wcześniej odporność na malarię i pomimo tolerancji immunologicznej występującej w czasie ciąży są w stanie kontrolować zarażenie. Dlatego w tej grupie zakażenia bezobjawowe są powszechne, a kliniczne objawy malarii stosunkowo rzadkie.
Na obszarach o niskim, niestabilnym przenoszeniu malarii, głównie w regionie Azji i Pacyfiku oraz w Ameryce Południowej, kobiety w ciąży mają niższą nabytą odporność, a zarażenia częściej przebiegają objawowo, choć zdarzają się też przebiegi subkliniczne. Ciężarne mają trzykrotnie wyższe ryzyko ciężkiej malarii niż kobiety nieciężarne. Czynniki ryzyka obejmują młody wiek matki oraz współzakażenie HIV. W wielu badaniach odnotowano zmniejszenie podatności na malarię przy kolejnych ciążach, przyczyny tej obserwacji są nie do końca jasne. W obszarach o niskiej lub niestabilnej transmisji nieleczone zarażenie może szybko prowadzić do powikłań o wysokim wskaźniku zgonów. Wykazano, że inwazja Plasmodium sp., szczególnie P. falciparum, wiąże się z wysoką parazytemią, znaczną niedokrwistością i hipoglikemią u matki, ryzykiem rozwoju stanu przedrzucawkowego, nadciśnienia tętniczego, ostrego obrzęku płuc, a nawet zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).
Ostatnie badania wskazują, że malaria podczas ciąży może być ważną bezpośrednią przyczyną śmiertelności (10 000 zgonów wśród ciężarnych rocznie). W zależności od regionu występowania wykazano medianę śmiertelności w granicach 39-50%. W przypadku wystąpienia ARDS śmiertelność wzrasta do nawet 80%.
Choć endemicznie występująca na obszarze obu Ameryk kokcydioidomikoza w połowie przypadków przebiega bezobjawowo lub występuje w postaci krótkotrwałej infekcji dróg oddechowych, badania dowodzą, że u ciężarnych (szczególnie zakażone w II i III trymestrze) istnieje aż 40-100 razy większe ryzyko na rozwinięcie rozsianej postaci (z zajęciem kości, stawów, skóry, ośrodkowego układu nerwowego) w porównaniu z mężczyznami. Większe jest również ryzyko reaktywacji infekcji.
Podczas ciąży może dojść do zakażenia wewnątrzmacicznego. Odsetek tego typu zakażeń wynosi od 1 do 4% (od 5 do 15% w grupie porodów przedwczesnych, 1-2% - w grupie porodów ok. prawidłowego terminu zakończenia ciąży). Skutkiem zakażenia wewnątrzmacicznego jest przede wszystkim poród przedwczesny, bardzo często powikłany wcześniejszym pęknięciem błon płodowych. W przypadku zakażenia wewnątrzmacicznego w niedonoszonej ciąży obserwuje się dwu- trzykrotne zwiększenie odsetka cięć cesarskich. Etiologię i epidemiologię tych zakażeń w odniesieniu do ich konsekwencji dla płodu opisano poniżej. Warto jednak zaznaczyć, że zakażenie wewnątrzmaciczne może stanowić zagrożenie zdrowia i życia ciężarnej, prowadząc do połogowego zapalenia endometrium, ropni w miednicy mniejszej, krwotoku poporodowego, zakażenia rany pooperacyjnej czy sepsy.
1.3. Inne zagrożenia zdrowia ciężarnych związane z zakażeniami
W kontekście zagrożeń zdrowia ciężarnych związanych z zakażeniami warto wspomnieć o ciąży ektopowej i niepłodności. Obie z wymienionych patologii mogą być powikłaniami zakażenia macicy, jajowodów, jajników i otrzewnej miednicy mniejszej. Najczęściej jest to zakażenie wstępujące, a patogeny dostają się do miednicy mniejszej poprzez kanał szyjki macicy. Szacuje się, że zmiany zapalne w tym obszarze występują u 15% kobiet w wieku rozrodczym, w wyniku czego 2,5% kobiet staje się niepłodnych. Prawdopodobieństwo niepłodności wzrasta w zależności od częstości i rozległości zakażeń. Z przebyciem zapalenia narządów miednicy mniejszej (PID, pelvic inflammatory disease) powiązane jest również częstsze występowanie ciąż ektopowych (9,1% w grupie kobiet z PID a 1,4% w grupie kontrolnej).
Czynnikami sprawczymi są patogeny przenoszone drogą płciową, takie jak: C. trachomatis (spotykana u 5-39% niepłodnych kobiet w kanale szyjki macicy), N. gonorrhoeae (w 27-80% przypadków w kanale szyjki macicy i 13-18% w jajowodach). Podkreśla się wzrastający w ostatnich latach udział zakażeń C. trachomatis w powstawaniu niepłodności. Systematyczny przegląd piśmiennictwa z metaanalizą wykazał również, że ciężarna zakażona C. trachomatis ma trzykrotnie większe ryzyko ciąży pozamacicznej w porównaniu z ciężarną niezakażoną tym patogenem.
Mycoplasma hominis i M. genitalium, Ureaplasma urealyticum, bakterie beztlenowe (jak Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Mobiluncus spp.), pierwotniak T. vaginalis, grzyby z gatunku Candida albicans, wirusy (HSV-1 i HSV-2, CMV, HBV, HCV, HPV, HIV) również mogą przyczyniać się do powstawania niepłodności u kobiet; często obserwuje się zakażenia mieszane - kombinacje powyżej wymienionych drobnoustrojów (w 25-50% przypadków).
1.4. Zakażenia płodów i noworodków
Zakażenie ciężarnej może przyczynić się do uszkodzenia płodu i/lub doprowadzić do poronienia, śródmacicznego obumarcia czy też zaburzenia wzrostu i rozwoju płodu, porodu przedwczesnego, rzadziej śmierci okołoporodowej. Przykładowo wykazano, że spośród ciężarnych zakażonych L. monocytogenes u 10-20% doszło do poronienia, u 11% obserwowano hipotrofię płodu, a aż 50% dzieci urodziło przed czasem.
Uważa się, że w krajach rozwiniętych czynniki zakaźne wywołują 10-25% wspomnianych wyżej zaburzeń, choć należy dodać, że dane mogą być niedoszacowane w związku z brakiem powszechnego skriningu i niestosowaniem na powszechną skalę zaawansowanych technologicznie metod diagnostycznych. W krajach rozwijających się, gdzie odsetek poronień i porodów przedwczesnych wśród ciężarnych jest znacząco wyższy, udział czynników zakaźnych w ich powstawaniu jest większy - za najczęstszą przyczynę uważa się wstępujące zakażenia bakteryjne Escherichia coli, GBS i U. urealyticum, następnie M. hominis i C. trachomatis. Inne, rzadziej raportowane patogeny przyczyniające się do tego typu zdarzeń to bakterie L. monocytogenes, N. gonorrhoeae, Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetti, Leptospira sp. i pierwotniaki - Toxoplasma gondii i T. vaginalis.
ZUM u ciężarnej przyczyniają się również do nawrotowych poronień. BV także zwiększa ryzyko powikłań położniczych we wczesnym okresie ciąży. W krajach, w których odsetek zakażeń kiłą w populacji jest wysoki, nawet połowa poronień może być spowodowana zakażeniem ciężarnej T. pallidum.
Za dwie najczęstsze przyczyny poronień i porodów przedwczesnych związanych z zakażeniem wirusowym uważa się parwowirusa B19 i wirusy Coxsackie. Wykazano również, że występowanie powikłań u płodu i noworodka wiąże się z obecnością u ciężarnych przeciwciał w klasie IgM przeciwko wirusowi różyczki, CMV, VZV, HSV-1 i HSV-2.
Malaria uważana jest za istotną przyczynę poronień i porodów przedwczesnych u kobiet zakażonych po raz pierwszy w przebiegu ciąży.
Płody mogą nabywać zakażenie od matki drogą krwiopochodną, wstępującą i zstępującą, gdy zakażenie szerzy się przez ciągłość z jamy otrzewnej (najrzadszy typ zakażenia).
Zakażenia krwiopochodne płodu są odpowiedzialne za wywołanie 2-3% wszystkich wad wrodzonych. Do najczęściej występujących i najlepiej zbadanych należą tzw. zakażenia TORCH:
T -
Toxoplasma gondii;
O (other) - inne zakażenia (
Treponema pallidum, VZV, parwowirus B19, enterowirusy, wirusy hepatotropowe, Zika);
R - wirus różyczki;
C - CMV;
H - HSV-1 i HSV-2.
Epidemiologia tych zakażeń różni się w zależności od rejonu geograficznego, jednak w krajach rozwijających się i o średnim stopniu zamożności, gdzie odsetek zakażeń wśród ciężarnych jest wysoki, zakażenia TORCH są główną przyczyną chorób występujących w okresie prenatalnym i noworodkowym. To przyczyna nawet co drugiego zgonu w okresie noworodkowym na świecie.
Większość tych zakażeń wywołuje u ciężarnej łagodną infekcję o krótkotrwałym przebiegu, co jednak nie wyklucza występowania poważnych powikłań położniczych (śmierć płodu, ograniczenie wzrostu wewnątrzmacicznego, poród przedwczesny, przedwczesne pęknięcie błon płodowych) i ciężkich wad rozwojowych płodu. Uważa się na przykład, że wirusowe zakażenie ciężarnej (wirus grypy, odry, różyczki, VZV, polio) może - w połączeniu z innymi czynnikami - wpływać na późniejsze wystąpienie u dziecka schizofrenii.
Wirus grypy nie powoduje zwykle poważnych wad rozwojowych u płodu, gdyż do wiremii i przekroczenia bariery łożyska dochodzi bardzo rzadko. Jednakże ciężki przebieg grypy lub zgon ciężarnej w przebiegu tej choroby stanowią bezpośrednie zagrożenie zdrowia i życia płodu. W jednym z badań oszacowano, że jeśli u ciężarnej wystąpiło zapalenie płuc w przebiegu grypy, ryzyko przedwczesnego porodu wynosiło > 50%.
Okres podatności płodu na zakażenie różni się w zależności od wieku płodowego. Przykładowo, w przypadku zakażenia VZV ryzyko wystąpienia zakażenia wewnątrzmacicznego wynosi odpowiednio 5-10% < 28. tygodnia ciąży, 25% między 28. a 36. tygodniem ciąży oraz 50% > 36. tygodnia ciąży. Z kolei w odniesieniu do T. gondii u kobiet z rozpoznanym zakażeniem i leczonych ryzyko transmisji matczyno-płodowej wynosi < 5% gdy do zarażenia doszło we wczesnej ciąży i ryzyko rośnie w miarę upływu kolejnych tygodni - wynosi odpowiednio 15%, 44% i 71% w przypadku zarażenia w 13., 26. i 37. tygodniu ciąży.
Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u płodu różni się w poszczególnych tygodniach ciąży: ryzyko najcięższych uszkodzeń jest zwykle największe w I trymestrze ciąży, płody zakażone w III trymestrze najczęściej nie prezentują po urodzeniu objawów klinicznych. Oprócz wspomnianego wyżej zarażenia T. gondii dobrą ilustracją tej zależności jest zakażenie wirusem różyczki: jeśli do niego dojdzie przed 12. tygodniem ciąży, ryzyko pojawienia się poważnych wad u płodu sięga 85%, przy czym w 20% przypadków dochodzi do poronienia, a w pozostałych 65% może dojść do hypotrofii wewnątrzmacicznej i/lub wystąpienia mnogich wad rozwojowych, w tym głuchoty, wrodzonych wad serca i narządu wzroku. Ryzyko szybko spada i waha się między 10-35%, gdy do zakażenia dochodzi między 12. a 16. tygodniem ciąży (zwiększone jest wówczas ryzyko wystąpienia pojedynczej wady - głuchoty/ /wady serca/wzroku). Zakażenie po 18. tygodniu ciąży sporadycznie jest związane z ryzykiem wystąpienia wad u płodu. Należy jednak zaznaczyć, że niektóre wady, na przykład deficyty słuchu czy zaburzenia neurologiczne lub upośledzenie umysłowe mogą ujawniać się po latach; co dziesiąta wada rozwojowa u dziecka jest wynikiem różyczki wrodzonej.
Do zakażenia wstępującego może dojść wewnątrzmacicznie i podczas porodu, na każdym jego etapie. Zachowany pęcherz płodowy nie stanowi dostatecznej bariery dla niektórych bakterii, szczególnie tych o małych rozmiarach (Ureaplasma spp. i M. hominis); mogą one przedostać się do płynu owodniowego nawet przez niezmienione pozałożyskowe błony płodowe. Do czynników ryzyka rozwoju zakażenia po pęknięciu błon płodowych zalicza się badanie przez pochwę, długi czas, jaki upłynął od momentu odpłynięcia płynu owodniowego, inwazyjne monitorowanie wewnątrzmaciczne, przedłużający się poród. Do najczęstszych mikroorganizmów wykrywanych w płynie owodniowym (30-47% przypadków) i biorących udział w zakażeniach wewnątrzmacicznych należą U. urealyticum, U. parvum i M. hominis. Rzadziej czynnikami sprawczymi są inne bakterie tlenowe: E. coli, GBS i S. aureus oraz beztlenowe: Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Clostridium baratii. Skutkiem zakażenia wewnątrzmacicznego może być przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PROM, premature rupture of membranes). Uważa się, że 25-40% porodów przedwczesnych jest wynikiem tego typu zakażenia. BV czterokrotnie zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego i PROM.
Patogeny nabyte drogą kontaktów seksualnych - T. vaginalis, C. trachmatis i N. gonorrhoeae - są również związane z ryzykiem porodu przedwczesnego. Badania wykazały, że ciężarne z rzęsistkowicą miały o 30% wyższe ryzyko porodu przedwczesnego lub urodzenia dziecka z niską wagą oraz ok. dwukrotnie wyższe ryzyko zgonu noworodka i porodu martwego płodu w porównaniu z ciężarnymi nieskolonizowanymi T. vaginalis. Chlamydioza trzykrotnie zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego w II trymestrze ciąży, podobnie jak rzeżączka ciężarnej. N. gonorrhoeae jest również odpowiedzialna za wiele zgonów neonatologicznych.
U pacjentek z porodem przedwczesnym i nienaruszonymi błonami płodowymi odsetek dodatnich posiewów płynu owodniowego jest prawie trzykrotnie niższy niż u ciężarnych z PROM - inwazja drobnoustrojów jest wzmocniona przez usunięcie fizycznej bariery błon płodowych po ich przerwaniu. Niezależnie od rodzaju mikroorganizmu wyizolowanego z jamy owodni istnieje związek między liczbą drobnoustrojów w płynie owodniowym a wiekiem ciążowym - im większa liczba wyizolowanych bakterii, tym wcześniejszy wiek ciążowy w chwili porodu u ciężarnych z porodem przedwczesnym/PROM.
Skutki zakażenia wewnątrzmacicznego dla płodu i noworodka mogą być poważne. Należą do nich niedotlenienie, zapalenie płuc i niewydolność oddechowa, martwicze zapalenie jelit, sepsa, krwawienia do komór mózgowych, uszkodzenie istoty białej mózgu, dziecięce porażenie mózgowe, zwiększona umieralność okołoporodowa.
Szacuje się, że co roku na świecie umiera ok. 1 600 000 noworodków - 95% zgonów przypada na kraje rozwijające się. Zakażenia są jedną z 3 głównych przyczyn śmiertelności noworodków w 1. miesiącu życia, powodując corocznie około 23% wszystkich zgonów na świecie, w zdecydowanej większości przypadków źródłem tych zakażeń jest matka. Na podstawie systematycznego przeglądu piśmiennictwa wykazano, że w Afryce Subsaharyjskiej, Azji Południowej i Ameryce Łacińskiej, gdzie zakażenia noworodków są najbardziej rozpowszechnione, wskaźnik śmiertelności związanej z ciężkimi zakażeniami bakteryjnymi w 1. miesiącu życia wynosi 9,8%. Zakażenia noworodków są nabywane poziomo (ze środowiska) lub pionowo (od matki) - wówczas są to tak zwane zakażenia wczesne. Powiązania między matkami i noworodkami prowadzą do wspólnych czynników ryzyka i etiologii wczesnych zakażeń.
Do zakażenia wstępującego u noworodka może dojść podczas przechodzenia przez kanał rodny. Przykładowo, do 85% zakażeń noworodków HSV-2 dochodzi, kiedy dziecko styka się z wydzielinami dróg rodnych matki z objawami opryszczki genitalnej - ryzyko zakażenia dziecka, gdy zakażenie matki następuje w okresie okołoporodowym, wynosi 50%, a 33% w przypadku reaktywacji. Ocenia się, że 10-30% (w Polsce średnio 20%) kobiet w ciąży to nosicielki GBS w pochwie i/lub odbytnicy. Ryzyko transmisji drobnoustroju na noworodka od matki, u której w pochwie jest obecny GBS, waha się w granicach 50-70%. Częstość wystąpienia jawnej choroby u noworodków matek nosicielek GBS, niepoddanych żadnej interwencji, ocenia się na 1-2%. Dzieci tych kobiet mają dwudziestopięciokrotnie zwiększone ryzyko zachorowania na posocznicę w porównaniu z dziećmi kobiet nieskolonizowanych.
Ryzyko zakażenia C. trachomatis noworodka od zakażonej matki wynosi ok. 50%. Jeśli matka nie jest leczona, u 20-50% noworodków może się rozwinąć chlamydiowe zapalenie spojówek, a u 10-20% zapalenie płuc. Poród siłami natury wiąże się z najwyższym ryzykiem przeniesienia zakażenia, jednak istnieje niewielkie ryzyko nabycia zakażenia nawet u niemowląt urodzonych przez cesarskie cięcie.
Prawdopodobieństwo transmisji HIV w czasie porodu wynosi ok. 65% i zależy od czasu ekspozycji na wydzieliny szyjkowo-maciczne. Ryzyko zwiększa się istotnie po 4 godzinach od pęknięcia błon płodowych do porodu.
Patogen wywołujący zakażenia rozpoznawane w okresie noworodkowym może być transmitowany od matki zarówno drogą krwiopochodną, jak i wstępującą. W jednym z badań wykazano, że u 68% noworodków, u których matek rozpoznano listeriozę na podstawie dodatnich wyników badań mikrobiologicznych (krwi, łożyska lub wymazu z pochwy), rozwinęło zakażenie, przy czym u 13% rozwinęły się powikłania neurologiczne; 1/4 tych dzieci zmarła.
Do czynników ryzyka zakażeń wczesnych u noworodków zalicza się różne procesy chorobowe występujące u ciężarnej, takie jak cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, wymienione wyżej zakażenia, a także nosicielstwo drobnoustrojów, głównie GBS obecnego w drogach rodnych i/lub zakażenia układu moczowego o etiologii GBS podczas ciąży i/lub urodzenie w przeszłości dziecka z zakażeniem GBS, brak profilaktyki tego zakażenia, a także niepodjęcie leczenia lub nieodpowiednie leczenie zakażonej matki. Kolonizacja okolicy moczowo-płciowej przyszłej matki Ureaplasma sp. (występuje u 40-60% aktywnych seksualnie kobiet) i M. hominis (u 21-70%) jest przyczynowo związana ze zwiększoną śmiertelnością noworodka.
Prawdopodobieństwo zaistnienia infekcji u noworodka zależy również od fazy zakażenia i jego przebiegu u matki. Przykładowo ponad połowa przypadków opryszczki noworodków jest następstwem zakażenia matki HSV-2 określanego jako pierwotne (występujące u osoby seronegatywnej). Tego typu zakażenie stwarza dziesięciokrotnie wyższe ryzyko zakażenia dziecka w porównaniu z zakażeniem wtórnym (nawracającym). Do czynników ryzyka niektórych zakażeń występujących u noworodka należy młody wiek matki, zależność taką udowodniono m.in. w przypadku zakażenia kiłą czy HSV-2. Również czynniki środowiskowe mogą w istotny sposób modyfikować działanie układu odpornościowego zarówno ciężarnej, jak i płodu, zwiększając ryzyko zakażeń. Należą do nich: stres oraz używki - alkohol, palenie tytoniu czy przyjmowanie substancji odurzających, co omówiono szczegółowo w rozdziale 3.
Do grupy czynników ryzyka zakażeń związanych z przebiegiem porodu należą:
poród przed 38. tygodniem ciąży; przedwczesne przerwanie błon płodowych; długotrwałe odpływanie płynu owodniowego przed urodzeniem dziecka (> 18 godzin); zapalenie błon płodowych i łożyska, któremu towarzyszy zespół objawów klinicznych; inwazyjne metody monitorowania płodu; brak zachowania aseptyki.
Związana z zakażeniem matki gorączka w trakcie porodu jest czynnikiem ryzyka wystąpienia powikłań u dziecka, takich jak drgawki w okresie niemowlęcym, encefalopatia, porażenie mózgowe, a nawet śmierć w okresie noworodkowym.
Czynnikami ryzyka związanymi z noworodkiem są:
niedotlenienie okołoporodowe; ciąża wielopłodowa (największe zagrożenie dla pierwszego dziecka); niska masa urodzeniowa; wcześniactwo.
W związku z różnorodnością czynników sprawczych oraz dróg przenoszenia u ciężarnych trudno jest uogólnić dane epidemiologiczne czy zaproponować uniwersalne podejście do czynników ryzyka zakażeń w tej grupie.
Z uwagi na odmienność systemów ochrony zdrowia oraz rozbieżności w pozyskiwaniu i raportowaniu danych dotyczących zakażeń występujących wśród ciężarnych daje się zaobserwować wyraźne różnice między poszczególnymi krajami w odniesieniu do metod zapobiegania, diagnozowania, badań przesiewowych i leczenia. Niemniej każda infekcja u kobiety w ciąży oraz aktywacja zakażenia latentnego skłania do wnikliwej oceny stanu płodu w dostępnych badaniach prenatalnych.
Piśmiennictwo
1. Allotey J., Stallings E., Bonet M. i wsp.: Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ, 2020, 370: m3320.
2. Azami M., Jaafari Z., Masoumi M. i wsp.: The etiology and prevalence of urinary tract infection and asymptomatic bacteriuria in pregnant women in Iran: a systematic review and meta-analysis. BMC Urol., 2019, 19: 43.
3. Bianchi-Jassir F., Seale A.C., Kohli-Lynch M. i wsp.: Preterm birth associated with group b streptococcus maternal colonization worldwide: systematic review and meta-analyses. Clin. Infect. Dis., 2017, 65(suppl 2): S133-S142.
4. Chan J.G., Lee A.C.C., Baqui A.H. i wsp.: Risk of early-onset neonatal infection with maternal infection or colonization: a global systematic review and meta-analysis. PLoS Med., 2013, 10: e1001502.
5. Joseph Davey D.L., Shull H.I., Billings J.D. i wsp.: Prevalence of curable sexually transmitted infections in pregnant women in low- and middle-income countries from 2010 to 2015: a systematic review. Sex. Transm. Dis., 2016, 43: 450-458.
6. Kordek A., Torbe A. (red.): Zakażenia w ciąży i okołoporodowe. Postępowanie z matką i noworodkiem. Medical Tribune Polska, Warszawa 2017.
7. Kourtis A.P., Read J.S., Jamieson D.J.: Pregnancy and infection. N. Engl. J. Med., 2014, 370: 2211-2218.
8. Kwatra G,. Cunnington M.C., Merrall E. i wsp.: Prevalence of maternal colonization with group B streptococcus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis., 2016, 16: 1076-1084.
9. Low N.: Chlamydia trachomatis and reproductive health: what can we learn from systematic reviews of observational studies? Sex. Trans. Infect., 2020, 96(5): 315-317.
10. Mertz D., Lo C.K., Lytvyn L. i wsp.: Pregnancy as a risk factor for severe influenza infection: an individual participant data meta-analysis. BMC Infect. Dis., 2019, 19: 683-691.
11. Rowley J., Vander Hoorn S., Korenromp E. i wsp.: Chlamydia, gonorrhoea, trichomoniasis and syphilis: global prevalence and incidence estimates. Bull. World Health Organ., 2019, 97: 548-562.
12. Sappenfield E., Jamieson D.J., Kourtis A.P.: Pregnancy and susceptibility to infectious diseases. Infect. Dis. Obstet. Gynecol., 2013: 752852.
13. Seale A.C., Blencowe H., Manu A.A. i wsp. Estimates of possible severe bacterial infection in neonates in sub-Saharan Africa, south Asia, and Latin America for 2012: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect. Dis., 2014, 14(8): 731-741.
14. Tibaldi C., Cappello N., Latino M.A. i wsp.: Maternal risk factors for abnormal vaginal flora during pregnancy. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2016, 133: 89-93.
15. Wang L.C., Yan F., Ruan J.X. i wsp.: TORCH screening used appropriately in China? Three years results from a teaching hospital in northwest China. BMC Pregnancy Childbirth, 2019, 19: 484.
16. Zambrano L.D., Ellington S., Strid P. i wsp.: Update: Characteristics of Symptomatic Women of Reproductive Age with Laboratory-Confirmed SARS-CoV-2 Infection by Pregnancy Status - United States, January 22-October 3, 2020. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2020, 69: 1641-1647.
2
Układ odpornościowy w ciąży
Weronika Rymer
Ciąża jest okresem w życiu kobiety, w którym w krótkim czasie zachodzi wiele zjawisk immunologicznych, a układ odpornościowy podlega ciągłym zmianom. Przez lata uważano, że podczas ciąży dochodzi do stanu immunosupresji warunkującej nieodrzucenie płodu, który jest semialogeniczny, przez co często porównywano go do przeszczepu. Miało to wpływać na zwiększoną podatność na niektóre zakażenia w tym okresie. Uważano też, że tylko organizm matki stanowi obronę przed drobnoustrojami, marginalizując rolę tkanek płodowych. W rzeczywistości immunologiczna interakcja matka-płód jest bardziej złożona niż w przypadku przeszczepienia narządowego. Co więcej, w przeciwieństwie do przeszczepu u kobiety w ciąży liczba komórek prezentujących obce antygeny zwiększa się stopniowo, co przypomina proces rozwoju immunotolerancji wykorzystywany w immunoterapii.
Obecnie obowiązujący model odpowiedzi odpornościowej u kobiet w ciąży zakłada zintegrowaną odpowiedź immunologiczną organizmu matki oraz łożyska i płodu. Wykazano, że tkanki pochodzenia płodowego są immunologicznie czynne, a łożysko określane jest nawet narządem immunologicznym. Odpowiedź odpornościowa matki jest modulowana, a nie tłumiona. Ciąża to najważniejszy okres z punktu widzenia przetrwania gatunku, dlatego raczej wzmacniane są, a nie osłabiane mechanizmy chroniące przed zagrożeniami zewnętrznymi. Błędem jest założenie, że ciąża zwiększa podatność na zakażenia jako takie. Natomiast zachodząca modulacja układu odpornościowego wyjaśnia, dlaczego ciężarne inaczej odpowiadają na obecność mikroorganizmów lub ich produktów na różnych etapach ciąży.
2.1. Immunologia ciąży
Implantacja zarodka, rozwój łożyska i płodu oraz poród to procesy wymagające unikalnego środowiska immunologicznego. Prawidłowa ciąża zależy od zdolności matczynego układu odpornościowego do zmiany i dostosowania się do każdego z etapów ciąży. Podczas ciąży wyodrębnia się 3 następujące po sobie odmienne immunologicznie fazy. Jedną z konsekwencji tego są różnice w samopoczuciu ciężarnej w zależności od trymestru ciąży.
Proces modulacji układu odpornościowego w czasie ciąży jest złożony i obejmuje m.in. modyfikacje epigenetyczne, zróżnicowanie mikroRNA, autofagię i ekspresję antygenów zgodności tkankowej na tkankach płodowych (na komórkach trofoblastu, który jest zewnętrzną warstwą komórek błony płodowej, nie ma klasycznych cząsteczek MHC I i II z wyjątkiem HLA-C oraz nieklasycznych MHC Ib - HLA-G i HLA-E).
Już w miejscu implantacji pojawia się wiele cytokin (m.in. Il-6, Il-8, Il-15, GM-CSF, CXCL1, CCL4, osteopontyna i TNF-?), które działają zarówno na komórki zarodka, jak i matczyne. Zaburzenia w przebiegu modulacji odpowiedzi odpornościowej są uważane za ważne przyczyny wystąpienia poronienia, porodu przedwczesnego, a także stanu przedrzucawkowego.
2.1.1. Pierwszy okres ciąży - od implantacji do utworzenia łożyska, faza prozapalna (do 13. tygodnia ciąży)
Proces implantacji zarodka przypomina uszkodzenie tkanki i jej naprawę. Środowisko zapalne jest niezbędne do zapewnienia odpowiedniej przebudowy nabłonka macicy i usunięcia resztek komórkowych. Bezpośredni kontakt blastocysty z błoną śluzową macicy rozpoczyna reakcję zapalną prowadzącą do przemiany endometrium w doczesną. Zapalenie wpływa też na rozwój trofoblastu i prawidłowe tworzenie się łożyska. W procesie tym biorą udział zarówno komórki matki, jak i dziecka. Trofoblast odgrywa aktywną rolę w kształtowaniu środowiska immunologicznego, jest odpowiedzialny za implantację zarodka w macicy oraz remodeling unaczynienia macicy prowadzący w konsekwencji do powstania krążenia międzykosmkowego. Poprzez wydzielanie licznych cytokin (m.in. CCL2, CXCL12, Il-8, TGF-?, Il-15, Il-10, M-CSF) trofoblast wpływa na przyciąganie komórek odpornościowych i ich "edukowanie", kształtując późniejszą ich odpowiedź na zewnętrzne bodźce. Przyciągane są neutrofile, makrofagi, komórki NK, limfocyty T, w tym limfocyty T regulatorowe (Treg). Cytokiny wydzielane przez komórki trofoblastu wpływają na przemianę tych komórek w fenotypy niezbędne dla utrzymania ciąży i prawidłowego jej przebiegu.
Il-15 i TGF-? wydzielane przez trofoblast powodują przemianę limfocytów NK w NK doczesnej (dNK). dNK różnią się od komórek z krwi obwodowej zarówno pod względem fenotypu (CD56brigt, CD16-), jak i pełnionych funkcji. W przeciwieństwie do zwykłych limfocytów NK ich aktywność cytotoksyczna jest zahamowana. dNK nie reagują na brak cząsteczek MHC klasy I na powierzchni komórek trofoblastu, co w przypadku zwykłych komórek NK jest sygnałem aktywującym cytotoksyczność. dNK wydzielają liczne cytokiny i czynniki wzrostu (m.in. VEGF-C, PLGF, GM-CSF, M-CSF, IFN-?, Il-11, Il8, Il-10, CCL5, LIF), odgrywają rolę w przebudowie naczyń doczesnej i prawidłowym unaczynieniu łożyska, a także stymulują odpowiedź typu Th1. Wchodzą w interakcje z makrofagami doczesnej i indukują limfocyty regulatorowe Treg. Rola komórek dNK jest dominująca w I trymestrze, stanowią one wówczas ok. 70% leukocytów doczesnej. W okresie okołoporodowym nie stwierdza się już ich obecności w łożysku.
Komórki trofoblastu poprzez wydzielanie M-CSF i Il-10 wpływają również na nabywanie unikalnego fenotypu makrofagów - M2. Makrofagi M2 odgrywają kluczową rolę w rozwoju łożyska oraz w utrzymaniu środowiska przeciwzapalnego w II trymestrze ciąży poprzez wydzielanie cytokin przeciwzapalnych. W przeciwieństwie do innych makrofagów tkankowych M2 utrzymują ekspresję CD14 i są zdolne do wydzielania takich cytokin jak TGF-? i interferonów typu I. Ok. 70% z nich wykazuje ekspresję CD209, która jest typowa dla komórek dendrytycznych.
Na wczesnym etapie ciąży ważną rolę odgrywają również maciczne komórki dendrytyczne. Nie migrują one do węzłów chłonnych i promują tolerancję na antygeny odojcowskie. Regulują też przebudowę endometrium w doczesną i angiogenezę niezbędną w procesie tworzenia łożyska.
2.1.2. Drugi okres ciąży - rozwój płodu, faza przeciwzapalna (od 13. do 27. tygodnia ciąży)
W II trymestrze następują gwałtowny rozwój płodu i jego wzrost. W tej fazie dominuje immunologiczne środowisko przeciwzapalne i odpowiedź limfocytów T pomocniczych typu Th2. Różne komórki odgrywają tu rolę w utrzymaniu mikrośrodowiska przeciwzapalnego, m.in. dNK, makrofagi (poprzez wydzielanie cytokin przeciwzapalnych) i komórki T regulatorowe (Treg).
Makrofagi doczesnej, fagocytując obumierające komórki trofoblastu, zapobiegają nadmiernemu uwalnianiu antygenów odojcowskich, a przez to stymulacji odpowiedzi odpornościowej matki skierowanej przeciw płodowi. Jednak najważniejszą rolę w zapobieganiu odpowiedzi matki na antygeny ojcowskie płodu pełnią komórki Treg. Uogólniona ekspansja komórek Treg specyficznych dla ojcowskich antygenów jest obserwowana już na wczesnych etapach ciąży.
W macicy występuje również populacja limfocytów Th17, której liczebność wzrasta wraz z rozwojem ciąży. Ponieważ komórki te mają zwykle działanie prozapalne, prawdopodobnie ich rolą jest ochrona granicy pomiędzy matką a płodem przed zakażeniami, a w ich regulacji odgrywają rolę limfocyty Treg.
2.1.3. Trzeci okres ciąży - przygotowanie do porodu i poród, faza prozapalna
Środowisko prozapalne jest niezbędne do wywołania porodu. Wykazano, że prozapalny szlak sygnalizacyjny poprzez czynnik jądrowy NF-?B inicjuje poród i ma kluczowe znaczenie w jego przebiegu. Napływ komórek odpornościowych do myometrium ma najistotniejszy wpływ na akcję skurczową macicy, urodzenie dziecka i oddzielenie łożyska. Inicjacja szlaku NF-?B jest efektem aktywacji receptorów TLR4 przez ligandy takie jak proteina A surfaktantu wydzielana przez płuca płodu oraz alarminy (DAMP) obecne w wysokim stężeniu pod koniec ciąży.
2.2. Rola trofoblastu w odpowiedzi immunologicznej na zakażenia
Krążenie maciczno-płodowe jest w pełni ukształtowane dopiero pod koniec I trymestru ciąży. Matczyne krążenie międzykosmkowe rozwija się po 8. tygodniu ciąży i jest w pełni wykształcone pod koniec I trymestru (ok. 12. tygodnia ciąży). Wówczas w przestrzeni międzykosmkowej w łożysku krew matki opływa kosmki utworzone przez trofoblast (warstwę zewnętrzną kosmków stanowi syncytiotrofoblast, tuż pod nim znajduje się cytotrofoblast; komórki cytotrofoblastu wyścielają też powierzchnię przestrzeni międzykosmkowej). Wcześniej przestrzeń na styku organizmu matki i dziecka, gdzie dokonywana jest wymiana gazowa, produktów odżywczych i metabolitów, jest wypełniona przezroczystym płynem wytwarzanym przez komórki matki i/lub płodu. Trofoblast, będąc na granicy z organizmem matki, oprócz wymienionej powyżej roli w kształtowaniu środowiska immunologicznego niezbędnego do prawidłowego przebiegu ciąży, bierze też aktywny udział w ochronie przed patogenami jako jeden z elementów odpowiedzi wrodzonej.
Komórki trofoblastu wykazują ekspresję licznych receptorów TLR (TLR-3, TLR-7, TLR-8 i TLR-9) i NLR, dzięki którym mają zdolność do rozpoznawania poprzez cząsteczki DAMP sygnałów płynących z otaczającego środowiska, a poprzez cząsteczki PAMP informacji o patogenach, i odpowiadania na nie. Komórki trofoblastu wykazują ekspresję antybakteryjnych ?-defensyn 1 i 3. Wykazano też m.in. zdolność do wydzielania wydzieliniczego inhibitora proteazy leukocytarnej (SLPI) i IFN-? - 2 czynników odgrywających rolę w odpowiedzi przeciwwirusowej. Jest to prawdopodobnie jeden z kluczowych mechanizmów chroniących płód przed zakażeniem wirusami (m.in. HIV).
2.3. Rola mikrobioty
Trwają badania nad określeniem fizjologicznej mikrobioty macicy kobiet nieciężarnych i ciężarnych oraz łożyska, a także nad wpływem zmian w składzie flory bakteryjnej na prawidłowy przebieg ciąży i ryzyko wystąpienia jej powikłań. Badania na zwierzętach sugerują rolę matczynej mikrobioty w prawidłowym kształtowaniu tolerancji na antygeny odojcowskie oraz rozwoju układu odpornościowego u noworodka. Niedawno wykazano, że drobnoustroje komensalne kolonizują płyn owodniowy, pępowinę i łożysko, co sugeruje, że kolonizacja płodu może rozpocząć się już w okresie prenatalnym.
W badaniach prowadzonych na myszach i ludziach stwierdzono, że trofoblast w odpowiedzi na antygeny bakteryjne, m.in. lipopolisacharyd (LPS), poprzez receptory TLR4, zamiast indukować klasyczną odpowiedź prozapalną poprzez NK-?B, zaczynają indukować produkcję interferonów typu I (przede wszystkim IFN-?), przez co modulują odpowiedź immunologiczną matki, promując z jednej strony tolerancję na antygeny odojcowskie płodu, z drugiej wzmacniając odpowiedź przeciwwirusową. Wykazano m.in. że IFN typu I indukują apoptozę aktywowanych limfocytów T, zwiększenie produkcji cytokin przeciwzapalnych (np. Il-10) i takich cząstek jak PD-L1 i IDO (2,3-dioksygenaza indoloaminy), które wydają się odgrywać kluczową rolę w czasie ciąży. IDO prowadzi do spadku stężenia tryptofanu w środowisku, na co szczególnie wrażliwe są limfocyty T cytotoksyczne (gdyż jest to związek ważny dla ich proliferacji i przeżycia), a kwas kinureinowy, który powstaje w tym procesie, indukuje różnicowanie komórek Treg.
2.4. Immunologiczne konsekwencje zakażenia w ciąży
Lokalizacja zakażenia, odpowiedź zapalna organizmu matki i/lub łożyska oraz faza ciąży determinują rodzaj powikłań ciąży i ich nasilenie.
Zakażenia mogą przyjąć następujące postacie:
zakażenie zarodka/płodu - konsekwencje są bezpośrednim efektem toczącego się zakażenia w obrębie tkanek rozwijającego się dziecka; zapalenie w obrębie błon płodowych i łożyska (
chorioamnionitis) bez zakażenia płodu - występujący stan zapalny może wywierać niekorzystny wpływ na rozwój dziecka i powstanie wad rozwojowych; może być powodem poronienia/ /porodu przedwczesnego; zakażenie toczące się wyłącznie w organizmie matki, bez zakażenia błon płodowych i zarodka/płodu - ,,burza cytokinowa" może pośrednio wpływać na prawidłowy przebieg rozwoju płodu oraz być powodem wcześniejszego zakończenia ciąży.
Dokładne mechanizmy wykorzystywane przez poszczególne patogeny powodujące zakażenia wewnątrzmaciczne pozostają w dużej mierze nieznane. Wydaje się jednak, że na różnych etapach ciąży dominują odmienne sposoby zakażania zarodka/ /płodu.
Obecnie uważa się, że do zakażenia wertykalnego może dojść poprzez:
zakażenie komórek śródbłonka naczyń krwionośnych matki, skąd zakażenie rozprzestrzenia się na kontaktujące się z przestrzenią międzykosmkową komórki trofoblastu; pozakomórkowy lub międzykomórkowy transport patogenów przez kosmki do naczyń krwionośnych płodu (np. na zasadzie transcytozy przy udziale immunoglobulin); translokację przez łożysko leukocytów matki zawierających wewnątrzkomórkowe patogeny; uszkodzenie przestrzeni międzykosmkowej i kosmków z wniknięciem patogenów przez uszkodzenia do krwiobiegu płodu; drogę wstępującą wzdłuż dróg rodnych.
Szacuje się, że za ok. 40% przypadków poronień/porodów przedwczesnych odpowiedzialne są zakażenia bakteryjne.
Komórki, które z jednej strony wykazują tolerancję wobec antygenów płodowych, mogą w odpowiedzi na antygeny bakteryjne doprowadzić do obumarcia płodu. Stan zapalny, do jakiego dochodzi w łożysku w odpowiedzi na zakażenie bakteryjne, może być konsekwencją uszkodzenia łożyska oraz samego płodu. Jednak aby to tego doszło, potrzebne jest również zakażenie wirusowe. Jak już wspomniano wyżej, trofoblast wykazuje zwiększoną odporność na zakażenia wirusowe, jeśli jednak infekcja wirusowa rozwinie się w obszarze łożyska, jest w stanie zahamować lub modulować ekspresję IFN typu I i modyfikować odpowiedź receptorów rozpoznających wzorce (PRR) na produkty bakteryjne. Wówczas zamiast pośredniczyć w podstawowej produkcji IFN typu I, sygnalizacja PRR może promować odpowiedź zapalną, odpowiedzialną za przedwczesny poród. Według teorii "podwójnego uderzenia" za przedterminowy poród odpowiedzialne jest współwystępowanie zakażenia wirusowego (przebiegającego często bezobjawowo lub o niewielkim nasileniu), które poprzez modyfikację odpowiedzi komórek trofoblastu doprowadza do odpowiedzi zapalnej na antygeny bakteryjne.
Zakażenia wirusowe mogą prowadzić do zaburzenia rozwoju płodu w przebiegu zakażenia płodu, ale do zaburzeń może dochodzić również w przebiegu reakcji zapalnej, jaka rozwija się w organizmie matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono zaburzenia rozwoju mózgu płodów mysich w przebiegu zakażenia wirusem grypy, pomimo że nie stwierdzono materiału wirusowego w płodach zakażonych ciężarnych samic. Podobne obserwacje były poczynione w zakażeniu HSV. Stwierdzono wysokie stężenia prozapalnych cytokin - m.in. Il-1, Il6 i TNF - u płodów, mimo że obecność wirusa była stwierdzana tylko w zakresie doczesnej i łożyska.
Badania epidemiologiczne wykazały nie tylko to, że zakażenia mają wpływ na przebieg ciąży i rozwój płodu, na ich podstawie wykazano również, że sama ciąża może oddziaływać na przebieg zakażenia u kobiety, choć jak dotąd wiedza na ten temat jest nadal mocno ograniczona. Pewne przesłanki wydają się jednak wskazywać na to, że obecność łożyska może zmieniać przebieg zachorowania w przypadku niektórych wirusów. Przykładowo śmiertelność w przebiegu gorączki krwotocznej Lassa jest wyższa u ciężarnych, a ryzyko zgonu wzrasta wraz z długością trwania ciąży i wielkością łożyska, w którym wirus intensywnie się replikuje. Usunięcie łożyska zmniejsza ryzyko zgonu zakażonej kobiety.
