WYKAZ SKRÓTÓW
2-CdA - 2-chloro-2'-deoxyadenosine; 2-chlorodeoksyadenozyna
5-FdUMP - 5-fluoro-2'-deoxyuridine 5'-monophosphate; monofosforan 5-fluorodeoksyurydyny
ABI - ankle-brachial index; wskaźnik kostka-ramię
ACA - anticentromere antibody; przeciwciało przeciwcentromerowe
ACEI - angiotensin-converting-enzyme inhibitors; inhibitory konwertazy angiotensyny
ACLE - acute cutaneous lupus erythematosus; ostry skórny toczeń rumieniowaty
AIDS - acquired immune deficiency syndrome; zespół nabytego niedoboru odporności
AK - actinic keratosis; rogowacenie słoneczne
ALA - aminolevulinic acid; kwas aminolewulinowy
ALM - acral lentiginous melanoma; czerniak podpaznokciowo-podeszwowy (akralny)
ALT - alanine transaminase; aminotransferaza alaninowa
AMP - adenosine monophosphate; adenozynomonofosforan
ANA - antinuclear antibody; przeciwciało przeciwjądrowe
ANCA - anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów
aPL - antiphospholipid antibodies; przeciwciała przeciwfosfolipidowe
APS - antiphospholipid syndrome; zespół antyfosfolipidowy
ARB - angiotensin II receptor blockers; blokery receptora angiotensyny II
ASA - acetylsalicylic acid; kwas acetylosalicylowy
ASM - aggresive systemic mastocytosis; agresywna układowa mastocytoza
ASS - antisynthetase syndrome; zespół antysyntetazowy
AST - aspartate transaminase; aminotransferaza asparaginianowa
AZS - atopowe zapalenie skóry
BB-UVB - broadband UVB; szerokopasmowe UVB
BCC - basal cell carcinoma; rak podstawnokomórkowy
BCG - Bacillus Calmette-Guérin; szczepionka przeciwko gruźlicy (nazwa od nazwisk Alberta Calmette'a i Camille'a Guérina, którzy ją opracowali)
bFGF - basic fibroblast growth factor; podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów
c-ALCL - cutaneous anaplastic large cell lymphoma; chłoniak anaplastyczny z dużych komórek
CCLE - chronic cutaneous lupus erythematosus; przewlekły skórny toczeń rumieniowaty
CHLE - chillbrain lupus erythematosus; toczeń odmrozinowy
CM - cutaneous mastocytosis; mastocytoza skórna
CMV - cytomegalovirus; wirus cytomegalii
COX - cyclooxygenase; cyklooksygenaza
CRABP - cellular retinoic acid-binding protein; wewnątrzkomórkowe białko łączące kwas retinowy
CRBP - cellular retinol-binding protein; wewnątrzkomórkowe białko wiążące retinol
CRP - C-reactive protein; białko C-reaktywne
CSMTCL - cutaneous CD4-positive small/medium T-cell lymphoma; skórny chłoniak z małych/średnich komórek T CD4+
CTCL - primary cutaneous T-cell lymphomas; pierwotnie skórne chłoniaki T-komórkowe
CTLA - cytotoxic T cell antigen; antygen limfocytów T cytotoksycznych
CVI - chronic venous insufficiency; przewlekła niewydolność żylna
DCF - 2'-deoxyformycin; 2'-deoksykoformycyna
DCM - diffuse cutaneous mastocytosis; uogólniona skórna mastocytoza
DCP - diphenylcyclopropenone; dufenylocyklopropenon
DCS - dissecting cellulitis of the scalp; rozwarstwiające zapalanie mieszków włosowych
DFSP - dermatofibrosarcoma protuberans; guzowaty włókniakomięsak skóry
DHEAS - dehydroepiandrosterone; dehydroepiandrosteron
DHT - dihydrotestosterone; dihydrotestosteron
DIC - disseminated intravascular coagulation; zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego
DI-LE - drug-induced lupus erythematosus; toczeń rumieniowaty polekowy
DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma; chłoniak rozlany z dużych komórek B
DLCO - diffusing capacity of lung for carbon monoxide; pojemność dyfuzyjna płuc
DLE - discoid lupus erythematosus; krążkowy toczeń rumieniowaty
DM - dermatomyositis; zapalenie skórno-mięśniowe
DMARD - disease-modyfing antirheumatic drug; lek modyfikujący przebieg choroby reumatycznej
DNA - deoxyribonucleic acid; kwas deoksyrybonukleinowy
dsDNA - double-stranded deoxyribonucleic acid; dwuniciowy kwas deoksyrybonukleinowy
dSSc - diffuse systemic scleroderma; rozsiana twardzina układowa
DTP - diphtheria-tetanus-pertussis; szczepionka skojarzona przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi
EBM - evidence based medicine; medycyna oparta na faktach
EBV - Epstein-Barr virus; wirus Epsteina-Barr
ECM - extracellular matrix protein; białko macierzy pozakomórkowej
ECP - extracorporeal photopheresis, fotofereza pozaustrojowa
EGFR - epidermal growth factor receptor; receptor naskórkowego czynnika wzrostu
ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay, test immunoenzymosorbcyjny
ENKTCL - extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type; pozawęzłowy chłoniak z komórek NK/T typu nosowego
FAMMM - familial atypical multiple mole melanoma, zespół rodzinnego występowania czerniaka związanego z licznymi znamionami
FKBP - FK-binding protein; białko wiążące FK506 (takrolimus)
FPDL - flashlamp-pumped pulsem dye laser; pulsacyjny laser barwnikowy
FUTP - fluorouridine triphosphate; trifosforan fluorouracylu
GABA - gamma-aminobutyric acid; kwas g-aminomasłowy
G-CSF - granulocyte colony-stimulating factor; czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów
GFR - glomerular filtration rate; współczynnik przesączania kłębuszkowego
GKS - glikokortykosteroidy
GM-CSF - granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów
GVL - graft versus lymphoma; przeszczep przeciw chłoniakowi
HCV - hepatitis C virus; wirus zapalenia wątroby typu C
HDL - high density lipoprotein; lipoproteina wysokiej gęstości
HHV - human herpesvirus; ludzki herpeswirus
HIV - human immunodeficiency virus; ludzki wirus niedoboru odporności
HLA - human leukocyte antigen; ludzki antygen leukocytarny
HPS - hemophagocytic syndrome; zespół hemofagocytarny
HPV - human papilloma virus; wirus brodawczaka ludzkiego
HRCT - high-resolution computer tomography; tomografia komputerowa o dużej rozdzielczości
HS - hidradenitis suppurativa; ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony)
HSCT - hematopoietic stem cell transplantation; transplantacja komórek krwiotwórczych szpiku kostnego
HSV - herpes simplex virus; wirus opryszczki pospolitej (zwykłej)
ICAM - intercellular adhesion molecule; cząsteczka adhezji międzykomórkowej
ICLE - intermittent lupus erythematosus; toczeń rumienowaty przerywany
IDEC - inflamatory dendritic epiderma cells; zapalne komórki dendrytyczne naskórka
IFN - interferone; interferon
IL - interleukin; interleukina
INR - international normalized ratio; międzynarodowy współczynnik znormalizowany
ISM - indolent systemic mastocytosis; mastocytoza układowa o łagodnym przebiegu
IVIG - intravenous immunoglobulin; immunoglobuliny podawane dożylnie
LDL - low-density lipoprotein; lipoproteina niskiej gęstości
LEP - lupus erythematosus panniculitis; toczeń rumieniowaty głęboki
LET - lupus erythematosus tumidus; toczeń rumieniowaty obrzękowy
LGV - lymphogranuloma venereum; ziarnica weneryczna pachwin
LMM - lentigo malignant melanoma; czerniak rozwijający się z plamy soczewicowatej
LS - lichen sclerosus; liszaj twardzinowy
lSSc - limited systemic scleroderma; ograniczona twardzina układowa
ŁZM - łuszczycowe zapalenie stawów
MAA - myositis-associated autoantibodies; autoprzeciwciała związane z zapaleniem mięśni
MAL - methyl aminolevulinate; aminolewulinian metylu
MCL - mast cell leukemia; białaczka mastocytarna
MCS - mast cell sarcoma; mięsak mastocytarny
MCTD - mixed connective tissue disease; mieszana choroba tkanki łącznej
MCV - molluscum contagiosum virus; wirus mięczaka zakaźnego
MED - minimal erythema dose; minimalna dawka rumieniowa
MF - mycosis fungoides; ziarniniak grzybiasty
mGKS - miejscowe glikokortykosteroidy
MHC - major histocompatibility complex; główny układ zgodności tkankowej
MPCM - maculopapular cutaneous mastocytosis; postać plamisto-grudkowa mastocytozy
MPD - minimal phototoxic dose; minimalna dawka fototoksyczna
MPO-ANCA - anti-neutrophil myeloperoxidase cytoplasmic antibodies; przeciwciała przeciwko mieloperoksydazie neutorfilowej
MRSA - methicyllin-resistant Staphylococcus aureus; gronkowiec złocisty oporny na metycylinę
MSA - myositis-specific autoantibodies; autoprzeciwciała swoiste dla zapalenia mięśni
MUD - minimal urticaria dose; minimalna dawka wywołująca zmiany pokrzywkowe
NAAT - nucleic acid amplification test; metoda amplifikacji kwasów nukleinowych
NB-UVB - narrowband UVB; wąskie pasmo UVB
NF - neurofibromatosis, nerwiakowłókniakowatość
NGF - nerve growth factor; czynnik wzrostu nerwów
NGU - non-gonococcal urethritis; nierzeżączkowe zapalenie cewki moczowej
NK1R - neurokinin 1 receptor; receptor neurokininy 1
NLE - neonatal lupus erythematosus; toczeń rumieniowaty noworodkowy
NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne
NMF - natural moisturizing factors; naturalne czynniki nawilżające
NMM - nodular malignant melanoma; czerniak guzkowy
NMSC - nonmelanoma skin cancer; nieczerniakowy rak skóry
NPWT - negative pressure wound therapy; terapia podciśnieniowa ran
O/W - olej w wodzie
PAMS - paraneoplastic autoimmune multiorgan syndrome; paraneoplastyczny zespół wielonarządowy
PAS - periodic acid-Schiff reagent; kwas nadjodowy - odczynnik Schiffa
PCBCL - primary cutaneous B-cell lymphomas; pierwotnie skórne chłoniaki B-komórkowe
PCFCL - primary cutaneous follicle centre lymphoma; pierwotnie skórny chłoniak z ośrodków rozmnażania
PCGD-TCL - primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma; pierwotnie skórny chłoniak z komórek T??
PCL - primary cutaneous lymphomas; pierwotne chłoniaki skóry
PCMZL - primary cutaneous marginal zone lymphoma; pierwotnie skórny chłoniak strefy brzeżnej
PCR - polymerase chain reaction; reakcja łańcuchowa polimerazy
PCT - porphyria cutanea tarda; porfiria skórna późna
PD - programmed death receptor; receptor programowanej śmierci
PDE - phosphodiesterase; fosfodiesteraza
PDGF - platelet-derived growth factor; płytkopochodny czynnik wzrostu
PDT - photodynamic therapy; terapia fotodynamiczna
PLE - polymorphous light eruption; wielopostaciowe osutki świetlne
PLEVA - pityriasis lichenoides et varioliformis acuta; łupież liszajowaty ospopodobny ostry
POChP - przewlekła obturacyjna choroba płuc
PP - protoporphyrin; protoporfiryna
PTD - Polskie Towarzystwo Dermatologiczne
PUP - przerywany ucisk pneumatyczny
PUVA - psoralen + UVA
RAR - retinoid acid receptor; receptor dla kwasu retinowego
RBP - retinoid-binding protein; białko wiążące retinoidy
RNA - ribonucleic acid; kwas rybonukleinowy
RXR - retinoid X recetor; receptor retinoidowy X
SADBE - squaric acid dibutyl ester; ester dibutylowy kwasu kwadratowego
SCC - squamous cell carcinoma; rak kolczystokomórkowy
SCLE - subacute cutaneous lupus erythematosus; podostry skórny toczeń rumieniowaty
SJS - Stevens-Johnson syndrome; zespół Stevensa-Johnsona
SLE - systemic lupus erythematosus; toczeń rumieniowaty układowy
SM - systemic mastocytosis; mastocytoza układowa
SM-AHN - systemic mastocytosis with an associated hematologic neoplasm; mastocytoza układowa z towarzyszącą hematologiczną chorobą nowotworową
snRNP - small nuclear ribonucleoproteins; małe jądrowe nukleoproteiny
SPF - sun protection factor; współczynnik ochrony przeciwsłonecznej
SPTCL - subcutaneous panniculitis like T-cell lymphoma; chłoniak z komórek t typu zapalenia tkanki podskórnej
SSc - systemic scleroderma; twardzina układowa
SSM - smoldering systemic mastocytosis; mastocytoza układowa o podstępnym przebiegu
SSM - superficial spreading melanoma; czerniak szerzący się powierzchownie
SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors; selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
SSSS - staphylococal scaled skin syndrome; gronkowcowy zespół oparzonej skóry
STD - sexually transmitted diseases; choroby przenoszone drogą płciową
STEEP - skin-tissue sparing excision with electrosurgical peeling
STI - sexually transmitted infections; zakażenia przenoszone drogą płciową
S-UVB - selective UVB; selektywne UVB
TBI - total body irradiation; napromienianie całego ciała
TEN - toxic epidermal necrolysis; toksyczna nekroliza naskórka
TENS - transcutaneous electrical nerve stimulation; przezskórna elektryczna stymulacja nerwów
TEWL - transepidermal water lose; wskaźnik przeznaskórkowej utraty wody
TGF-? - transforming growth factor ?; transformujący czynnik wzrostu ?
TLR - toll-like receptor; receptory toll-podobne
TNF - tumor necrosis factor; czynnik martwicy nowotworów
TNMB - tumor, nodes, metastasis, blood; guz, węzły chłonne, przerzuty odległe, krew (klasyfikacja zaawansowania nowotworów)
TPMT - thiopurine S-methyltransferase; S-metylotransferaza tiopuryny
TRPV1 - transient receptor potential cation channel subfamily V member 1; receptor waniloidowy 1
TSEB - total skin electron beam; napromienianie elektronami całego ciała
TTR - transthyretin; transtyretyna
UPF - ultraviolet protection factor; współczynnik ochrony przeciwultrafioletowej
UV - ultraviolet; ultrafiolet
UVA - ultraviolet A; ultrafiolet A
UVB - ultraviolet B; ultrafiolet B
VZV - varicella zoster virus; wirus ospy wietrznej i półpaśca
WHO - World Health Organization; Światowa Organizacja Zdrowia
W/O - woda w oleju
WZW - wirusowe zapalenie wątroby
MARIA CISŁO AGATA KOZŁOWSKA PIOTR NOCKOWSKI
1. ZASADY LECZENIA MIEJSCOWEGO
1.1. Zasady ogólne
Powierzchnia skóry wynosi 1,5-2 m2. Jest to więc duży narząd, który może być objęty terapią miejscową. Pasaż podłoży i zawartych w nich leków odbywa się dwiema drogami: przez warstwę rogową naskórka i przez przydatki skóry. Przydatki, mimo że stanowią tylko 0,01-0,1% masy skóry i zajmują zaledwie 0,1-1% jej powierzchni, odgrywają znaczącą rolę w terapii miejscowej, gdyż przenikanie leków przez nie jest ponad trzykrotnie większe w porównaniu z przenikaniem przez lipidy warstwy rogowej naskórka. Poza tym przydatki są bardziej dostępne dla cząsteczek wykazujących słabą penetrację przeznaskórkową, a także są potencjalnymi miejscami przerwania ciągłości warstwy ochronnej skóry.
Większość substancji stosowanych miejscowo zatrzymywana jest w warstwie rogowej naskórka, na głębokości nieprzekraczającej 10 ?m, część wnika do żywych warstw naskórka i do skóry właściwej - przez mieszki włosowe leki docierają nawet na głębokość 100-500 ?m. Przenikające do skóry resztki leków lub produkty ich biodegradacji mogą być pochłaniane przez komórki o właściwościach żernych (histiocyty) lub ulegać resorpcji do naczyń włosowatych i chłonnych. Aktywność stosowanych miejscowo leków zależy od wielu czynników (tab. 1.1).
Tabela 1.1
Udział skóry w procesie absorpcji i biodostępności leków stosowanych w terapii miejscowej.
Warstwa skóry
Mechanizm
Powierzchnia skóry
Uwalnianie z podłoża
Parowanie
Dyfuzja
Warstwa rogowa <20 ?m
Uwalnianie z podłoża
Magazynowanie (zatrzymywanie)
Wiązanie
Metabolizm
Dyfuzja
Naskórek żywy <100 ?m
Wiązanie
Metabolizm
Dyfuzja
Skóra właściwa <200 ?m
Resorpcja do krwiobiegu
Metabolizm
1.1.1. Uwalnianie
Uwalnianie leków z podłoży następuje na powierzchni warstwy rogowej naskórka lub w jej obrębie w czasie zależnym w dużym stopniu od rodzaju nośnika. Z podłoży płynnych, zwłaszcza alkoholowych, leki uwalniane są szybko, w miarę ich parowania. Znacznie wolniej uwalniają się z podłoży maściowych.
1.1.2. Adsorpcja
Adsorpcja polega na powierzchniowym przyleganiu i/lub wiązaniu leków lub ich metabolitów do struktur tkankowych, zwłaszcza struktur warstwy rogowej naskórka. Silne wiązanie leków, m.in. steroidów lub niektórych leków przeciwgrzybiczych, sprawia, że warstwa rogowa staje się dla nich swoistym rezerwuarem, z którego przechodzą wolno do niższych warstw naskórka. Wydłuża to czas działania leków i umożliwia ich rzadsze stosowanie.
1.1.3. Absorpcja
Wchłanianie leków i ich przenikanie do poszczególnych przedziałów skóry (warstwa rogowa naskórka, naskórek żywy, skóra właściwa) determinowane jest przez prawa dyfuzji, a także przez wiele czynników związanych z biologicznymi właściwościami skóry oraz z fizykochemicznymi właściwościami leków i podłoży.
Dyfuzja polega na swobodnym przepływie składowych w dążeniu do wyrównania ich stężeń w tkankach, a ilość dyfundującej substancji (m) w czasie (t) przez powierzchnię (s) zależy od różnic jej stężeń w badanych tkankach (C2-C1) oraz od ich odległości (x):
(pierwsze prawo Ficka)
Na proces dyfuzji wpływa też współczynnik podziału, określający zdolność substancji do rozpuszczania w środowisku wodnym i lipidowym, a ponadto współczynnik tarcia, który jest wypadkową wielkości i kształtów cząsteczek oraz lepkości podłoży.
Absorpcja leków ograniczona jest przez właściwości warstwy rogowej naskórka. Warstwa ta jest wysoko zorganizowaną i zróżnicowaną strukturą aktywnie uczestniczącą w biogenezie korneocytów, syntezie lipidów międzykomórkowych i w licznych procesach metabolicznych. Zbudowana jest w 80-85% z pozbawionych jąder, wydłużonych komórek (korneocytów), a w 15-20% z substancji międzykomórkowej. Spójność warstwie rogowej zapewniają zarówno ulegające stopniowej enzymatycznej degradacji, złożone z włóknistych cytokeratyn korneodesmosomy, jak i międzykomórkowe lipidy, zwłaszcza dwuwarstwy ceramidów.
Istotny wpływ na funkcję ochronną naskórka ma jego właściwe nawilżenie. Obecne w warstwie rogowej naskórka naturalne czynniki nawilżające (natural moisturizing factors, NMF), do których należą m.in. aminokwasy, mocznik i mleczany, kontrolują proces wiązania wody przez białka keratynowe i uwalniane w procesie keratynizacji lipidy oraz odpowiadają za wskaźnik przeznaskórkowej utraty wody (transepidermal water lose, TEWL). Wskaźnik TEWL jest indywidualną właściwością skóry. Różnice osobnicze w jego wielkości mogą dochodzić do 48%, a różnice topograficzne do 20%. Te ostatnie określa się następująco: ramię ? brzuch > okolice zauszne > czoło.
Zależne od okolic ciała różnice w grubości i nawilżeniu warstwy rogowej naskórka wpływają na aktywność wchłaniania miejscowo stosowanych leków. Najłatwiej wnikają one z błon śluzowych, skóry moszny, powiek i twarzy, najsłabiej z płytek paznokciowych i podeszew stóp (tab. 1.2).
U małych dzieci, zwłaszcza noworodków i niemowląt, słabiej wykształcona warstwa rogowa i duża zawartość wody w naskórku wpływają na większe przenikanie leków do skóry właściwej, co może być przyczyną działań ogólnoustrojowych lub zatruć po zastosowaniu na duże powierzchnie takich leków, jak kwas borowy, kwas salicylowy lub steroidy. Zwiększone wchłanianie leków dotyczy też osób w podeszłym wieku, u których dochodzi do upośledzenia mechanizmów homeostazy, zaburzeń odnowy i ścieńczenia naskórka.
Tabela 1.2
Stopień absorpcji leku w zależności od miejsca zastosowania (na przykładzie hydrokortyzonu).
Miejsce zastosowania
Stopień absorpcji
Podeszwa stopy
0,14
Okolica kostki bocznej
0,42
Powierzchnia dłoniowa ręki
0,83
Przedramię (powierzchnia zgięciowa)
1
Przedramię (powierzchnia wyprostna)
1,1
Plecy
1,7
Skóra owłosiona głowy
3,5
Pachy
3,6
Czoło
6
Kąt żuchwy
13
Moszna
42
1.1.4. Resorpcja
Do skóry właściwej mogą wnikać zarówno niewielkie ilości leków, jak i ich aktywne i nieaktywne metabolity. Ich przenikanie do krwiobiegu jest determinowane wielkością powierzchni naczyń włosowatych oraz szybkością przepływu krwi. Na stopień resorpcji oddziałują wszystkie wewnątrz- i zewnątrzpochodne czynniki kontrolujące stan ukrwienia skóry. Na absorpcję i aktywność miejscowo stosowanych leków wpływają również występujące w wielu dermatozach zmiany w składzie i konfiguracji lipidów, zaburzenia procesów dojrzewania i różnicowania się keratynocytów oraz wiązania i transportu wody w obrębie warstwy rogowej naskórka, a także przerwanie ciągłości skóry.
Poza wchłanianiem na aktywność leków wpływają:
przebieg kontrolowanych enzymatycznie procesów metabolicznych, takich jak estryfikacja, fosforylacja, utlenianie, redukcja, hydroliza, koniugacja - bardzo często dopiero w ich wyniku powstają terapeutycznie czynne pochodne i nieaktywne produkty biodegradacji; lipofilność (określa stopień przenikania leków przez błony komórkowe); powinowactwo do swoistych receptorów w komórkach docelowych; właściwy dobór podłoży.
1.2. Podłoża
Terminem podłoża (nośniki, zaróbki) określa się substancje, w których zawarte są właściwe leki. Powszechnie wcześniej stosowane podłoża proste, takie jak tlenek cynku, talk, wazelina, lanolina, smalec wieprzowy czy oleje, coraz częściej zastępowane są przez podłoża o bardzo złożonym i korzystnym pod względem farmakokinetycznym składzie, produkowane przez zakłady farmaceutyczne.
Wybór podłoża powinien być dostosowany zarówno do rodzaju leczonego schorzenia, jak i do konkretnego pacjenta. Zgodnie z nieformalną podstawową zasadą dermatologii ("mokre na mokre i tłuste na suche") w przypadku zmian sączących i wysiękowych (np. ostry wyprysk kontaktowy) należy zastosować opatrunki wilgotne, aerozole lub lotiony (olej w wodzie, O/W). Po ustąpieniu ostrego stanu zapalnego w leczeniu wyprysku kontaktowego można następnie zastosować krem hydrofilowy (O/W) lub miękką pastę. Dermatozy suche (np. łuszczyca) powinny być leczone z wykorzystaniem maści hydrofobowych, kremów lipofilowych (woda w oleju, W/O) czy miękkich past, które zapewniają odpowiednio głębokie wniknięcie składników aktywnych do skóry (ryc. 1.1).
Rycina 1.1Podłoża leków stosowanych w miejscowej terapii chorób skóry.
Niezmiernie ważne jest dostosowanie podłoża do rodzaju skóry pacjenta. Roztwory, lotiony (O/W) oraz żele hydrofilowe będą odpowiednie dla pacjentów ze skórą tłustą lub normalną, a podłoża o właściwościach lipofilowych (maści, pasty, kremy lipofilowe W/O) lepiej sprawdzą się u pacjentów z suchą skórą (AZS, rybia łuska).
Kolejnym czynnikiem wymagającym uwzględnienia jest obszar ciała, na który będzie stosowany dany preparat. W przypadku twarzy odpowiedniejsze są roztwory i kremy (O/W), na skórę owłosioną wygodniej będzie zastosować roztwory i żele, a na tułów i kończyny maści i kremy (O/W i W/O). W przypadku wilgotnego środowiska okolic wyprzeniowych bardzo dobrze sprawdzą się pasty wysuszające i kremy (O/W), a w leczeniu chorób paznokci (np. grzybic) lakiery.
Prawidłowo dobrane podłoża:
nie mają działania toksycznego, drażniącego i alergizującego; są stabilne; nie zmieniają aktywności zawartych w nich leków; są łatwe do stosowania; są akceptowane kosmetycznie.
Wiele podłoży wywiera nieswoisty, korzystny efekt terapeutyczny na skórę przez działanie chłodzące, nawilżające, wysuszające, ściągające, przeciwświądowe, przeciwzapalne lub okluzyjne.
Niewłaściwy dobór podłoży może wynikać z:
nieodpowiedniej dla rodzaju zmian chorobowych formy podłoża; niezgodności farmakologicznych prowadzących do unieczynnienia leku; zbyt mocnego wiązania leku, co utrudnia jego dotarcie do tkanek docelowych.
Podłoża stosowane w leczeniu miejscowym - w zależności od składu - można podzielić na podłoża jedno-, dwu- i trójfazowe.
1.2.1. Podłoża jednofazowe
Pudry
Definicja i charakterystyka
Pudry to sproszkowane substancje stałe. Dzielą się na pudry sypkie i pudry zbite (kompaktowe). Pudry zbite są uzyskiwane przez dodanie do pudrów sypkich substancji tłuszczowych lub gliceryny w ilości nie przekraczającej 5%.
Skład
Najczęściej stosowane są pudry mineralne - talk, tlenek cynku, krzemian glinu, dwutlenek tytanu i siarczan magnezu. Pudry roślinne - skrobia ryżowa i skrobia pszeniczna, mają ograniczone zastosowanie, ponieważ sprzyjają procesom fermentacyjnym i mogą stanowić pożywkę dla mikroorganizmów. Pudry samorozpuszczalne produkowane są zwykle na bazie laktozy.
Działanie
Pudry działają kryjąco, wysuszająco, słabo chłodząco, przeciwświądowo i przeciwzapalnie. Pudry samorozpuszczalne są bardzo higroskopijne i po dodaniu odpowiednich składników działają odkażająco, pobudzają ziarninowanie i epitelizację.
Wskazania
Ze względu na bardzo powierzchowne działanie pudry stosowane są przede wszystkim w kosmetykach i preparatach służących do higieny osobistej. Pudry lecznicze zawierają dodatek środków odkażających, antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych i wykorzystywane są w celach profilaktycznych lub do leczenia ostrych, zapalnych, niesączących zmian, zwłaszcza w okolicy fałdów skóry. Pudry samorozpuszczalne stosowane są w leczeniu owrzodzeń, odleżyn oraz zakażonych ran pooperacyjnych, pooparzeniowych i pourazowych.
Działania niepożądane, przeciwwskazania
Pudry używane przez dłuższy czas mogą wysuszać skórę. Nie powinny być stosowane na zmiany wysiękowe ani na strupy, ponieważ mogą utrudniać ewakuację wydzieliny i sprzyjać rozwojowi wtórnych zakażeń.
Płyny (roztwory)
Preparaty płynne zawierają jedną lub więcej substancji rozpuszczonych w odpowiednim rozpuszczalniku (wodnym, alkoholowym lub oleistym) lub mieszance rozpuszczalników. W leczeniu miejscowym stosuje się okłady (opatrunki mokre, przymoczki), kąpiele, roztwory do pędzlowania, żele, lakiery i aerozole.
OKŁADY
Wyróżnia się okłady chłodzące (otwarte) i rozgrzewające (zamknięte).
OKŁADY CHŁODZĄCE
Definicja i charakterystyka
Stosuje się je w postaci nawilżonych roztworem płatów gazy nakładanych na zmiany chorobowe. Ze względu na szybkie wysychanie muszą być odpowiednio często (co 2-3 godziny) zmieniane lub nawilżane od zewnątrz.
Skład
Szeroko stosowane są roztwory chlorku sodu, octanu glinu, azotanu srebra, taniny, węglanu wapnia, wodorowęglanu sodu, siarczanu glinu, chloraminy i niektórych antybiotyków. Obecnie rzadziej zaleca się okłady z nadmanganianu potasu (barwi) i rywanolu (barwi, uczula).
Działanie
Okłady mają silne działanie przeciwzapalne, chłodzące, przeciwświądowe, odkażające i ściągające. Zmniejszają objawy wysiękowe, ułatwiają oczyszczanie się zmian z wydzielin i strupów. Ułatwiają też reepitelizację w obrębie ran i owrzodzeń.
Wskazania
Stosowane są w leczeniu ostrych stanów zapalnych, zwłaszcza przebiegających z wysiękiem, oraz owrzodzeń i nadżerek.
Działania niepożądane
Mogą powodować macerację skóry w otoczeniu leczonych zmian, co sprzyja rozwojowi wtórnych infekcji.
OKŁADY ROZGRZEWAJĄCE
Definicja i charakterystyka
Pokrycie mokrego okładu folią lub ceratką prowadzi do zatrzymania ciepła i przekrwienia skóry. Ułatwia to resorpcję głębokich nacieków zapalnych i zmniejsza bolesność.
Wskazania
Okłady tego typu mogą być stosowane w leczeniu zapalenia zakrzepowego żył i cellulitis.
Działania niepożądane
Dość często dochodzi do podrażnienia i maceracji skóry oraz do wtórnych zakażeń.
KĄPIELE
Definicja i charakterystyka
Kąpiele dzielą się na ograniczone do określonych partii ciała i kąpiele pełne (w wannie).
Działanie
Kąpiele mają działanie łagodzące, przeciwświądowe i oczyszczające. Ułatwiają oddzielanie się strupów, łusek, resztek wcześniej stosowanych leków oraz wydzielin. Przy dodaniu środków leczniczych umożliwiają ich kontakt z dużą powierzchnią skóry. Kąpiele z dodatkiem naturalnie występujących w skórze substancji (mocznika, ceramidów i innych lipidów), chlorku sodu, a także parafiny płynnej, olejków roślinnych i glikolu propylenowego działają nawilżająco i przyczyniają się do odnowy funkcji ochronnej skóry.
Wskazania
Zalecane są u osób z suchą, odtłuszczoną skórą, zwłaszcza u chorych na atopowe zapalenie skóry i z rybią łuską. U pacjentów z AZS stosuje się też kąpiele z dziegciami roślinnymi oraz dodatkiem mączki ziemniaczanej (krochmalu). W łuszczycy do kąpieli dodawane są sole, zwłaszcza sól z Morza Martwego lub cygnolina. Działanie odkażające mają kąpiele z dodatkiem nadmanganianu potasu.
Działania niepożądane
Ze względu na działanie macerujące i wysuszające czas trwania kąpieli nie powinien przekraczać 20 minut.
ROZTWORY DO PĘDZLOWANIA, SMAROWANIA LUB PRZEMYWAŃ
Definicja i charakterystyka
Są to zwykle wodne lub alkoholowe roztwory barwników, alkoholowe wyciągi z ziół leczniczych lub alkoholowe roztwory leków o działaniu przeciwświądowym, keratolitycznym, złuszczającym, przeciwzapalnym, odkażającym lub rozgrzewającym.
Działanie
Po ich zastosowaniu dochodzi do szybkiego odparowania podłoża z pozostawieniem przylegającej do skóry warstewki substancji czynnej o dużym stężeniu. Efekt leczniczy zależy od rodzaju dodanego leku.
Wskazania
Wodne roztwory barwników są rzadko obecnie stosowanymi lekami używanymi w terapii grzybiczych i ropnych infekcji błon śluzowych. Roztwory leków w rozpuszczalnikach organicznych (alkohol etylowy 50-70%, eter, izopropanol 25-30%) zaleca się na zmiany zlokalizowane na skórze owłosionej głowy i w obrębie innych owłosionych części ciała, na fałdy skóry, dłonie, stopy i na błony śluzowe. Są wykorzystywane u pacjentów ze skórą łojotokową.
Działania niepożądane
Mogą nadmiernie wysuszać skórę i wywierać działanie drażniące, zwłaszcza u pacjentów z suchą, odtłuszczoną skórą.
ŻELE
Żele są przezroczystymi, łatwo rozprowadzającymi się na powierzchni skóry substancjami o konsystencji koloidowej. W zależności od składu podłoży najczęściej wyróżnia się hydrożele i lipożele.
HYDROŻELE
Definicja i charakterystyka
Stanowią bardzo dobre, niezawierające tłuszczów, akceptowane pod względem kosmetycznym, łatwo zmywalne wodą podłoża.
Skład
W skład hydrożeli wchodzi wiele substancji organicznych, takich jak metyloceluloza, kwas alginowy, poliakryle, guma arabska, żywice i pektyny. Związki te wiążąc wodę ulegają pęcznieniu. Do podłoży dodawane są często alkohol etylowy, glicerol, eter i aceton. W podłoża hydrożelowe dobrze wbudowują się steroidy, antybiotyki, leki przeciwtrądzikowe, przeciwgrzybicze i inne.
Działanie
Hydrożele wywołują powierzchowne działanie przeciwzapalne, przeciwświądowe i chłodzące oraz działanie określone przez rodzaj substancji czynnej.
Wskazania
Są bardzo dobrze tolerowane przez skórę łojotokową. Stosuje się je w leczeniu trądziku pospolitego, trądziku różowatego, łojotokowego zapalenia skóry, oparzeń słonecznych, w pokrzywce świetlnej i innych odmianach pokrzywki, w zmianach po ugryzieniu owadów, w łuszczycy skóry owłosionej głowy, a w postaci gotowych opatrunków w leczeniu przewlekłych ran, oparzeń, odleżyn i przetok.
Opatrunki różnią się między sobą budową i aktywnością farmakologiczną. Wszystkie zapewniają gojenie się ubytków w wilgotnym środowisku, pochłaniają wysięk, oczyszczają zmiany z martwiczych tkanek, chronią przed nadkażeniami, zapewniają prawidłową termoregulację i wymianę gazową oraz zabezpieczają przed tworzeniem się strupów i uszkadzaniem świeżo formującej się ziarniny. W ten sposób ułatwiają proces epitelizacji i o połowę skracają czas gojenia się ubytków.
W zależności od etiologii zmian, rozległości ubytków, nasilenia wysięku, rozwoju procesów martwiczych oraz współistnienia zakażeń stosuje się opatrunki hydrożelowe, alginianowe, hydrokoloidowe, piankowe, absorpcyjne (z aktywowanym węglem) lub opatrunki złożone, łączące właściwości kilku preparatów.
Obecnie prowadzone są badania z zastosowaniem metod inżynierii tkankowej nad możliwością wykorzystania w leczeniu rozległych ubytków skóry własnych keratynocytów z hodowli związanych na odpowiednich nośnikach opatrunkowych oraz nad zastosowaniem różnych czynników wzrostu w połączeniu z ludzkimi fibroblastami.
KLEINY
Typ opatrunków hydrożelowych. Najczęściej używana jest kleina cynkowa, złożona z równych ilości żelatyny, tlenku cynku i glicerolu (po 15%) zawieszonych w wodzie. W temperaturze pokojowej ma stałą konsystencję. Opatrunek zakłada się po jej podgrzaniu i rozmiękczeniu. Prawidłowo wykonany opatrunek wywiera łagodne działanie uciskowe wykorzystywane w leczeniu niewydolności żylnej i przyżylakowych owrzodzeń.
LIPOŻELE
W przeciwieństwie do hydrożeli w pozbawionym wody podłożu lipożeli występują tłuszcze i substancje tłuszczowe: parafina, glikol polietylenowy, lanolina, a także silikony. Lipożele stosowane są na suchą, nietolerującą hydrożeli ani maści skórę.
LAKIERY
Definicja i charakterystyka
Płynne substancje, które po nałożeniu na skórę szybko wysychają, tworząc odgraniczony od miejsca zastosowania "opatrunek" w postaci przylegającej do skóry błony. W podłożach lakierów najczęściej występuje roztwór kauczuku w chloroformie oraz roztwór piroksyliny w eterze z dodatkiem 3% olejku rycynowego (collodium elasticum I).
Wskazania
Lakiery w połączeniu z odpowiednimi lekami używane są w terapii odcisków, modzeli, brodawek oraz grzybic paznokci.
AEROZOLE
Definicja i charakterystyka
Aerozole są fabrycznie przygotowanymi lekami umieszczonymi w szczelnie zamkniętych pojemnikach, przeznaczonymi do rozpylania na powierzchni skóry w postaci pudrów, roztworów, pianek i plastycznych błon. Zawierają substancje lecznicze, takie jak antybiotyki, środki odkażające, steroidy, leki przeciwgrzybicze czy przeciwpasożytnicze, a w podłożach m.in. span 85, lecytynę, mirystynian izopropylu oraz skroplone pod ciśnieniem gazy (propan, butan). Wywierają nieswoiste działanie chłodzące i przeciwświądowe.
Wskazania
Aerozole stosuje się na zmiany źle tolerujące inne podłoża, zmiany sączące i/lub zajmujące duże powierzchnie skóry. Ze względu na możliwość resorpcji wziewnej należy chronić drogi oddechowe przed przeznaczonymi do leczenia zmian skórnych aerozolami.
Oleje
Oleje stosowane są jako nośnik rozpuszczalnych w tłuszczach leków i nierozpuszczalnych pudrów. Dodawane są do maści i balsamów. Służą do natłuszczania skóry, zmiękczania i oddzielania strupów i łusek oraz do oczyszczania skóry z wcześniej stosowanych miejscowo leków.
Oleje najczęściej używane w terapii miejscowej to:
oleje mineralne - oczyszczone węglowodory, uzyskiwane w procesie destylacji ropy naftowej; są trwałe, nie jełczeją; zwykle używa się parafiny stałej i parafiny płynnej; oleje roślinne - trójglicerydy oraz inne nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe występujące m.in. w oleju z oliwek, oleju arachidowym, oleju rzepakowym i oleju rycynowym; oleje zwierzęce - stosowany jest głównie olej uzyskiwany z wątroby ryb (tran), dodawany do podłoży wielu leków używanych w terapii owrzodzeń, oparzeń, odleżyn i ran.
1.2.2. Podłoża dwufazowe
Zawiesiny (płynne pudry, papki)
Definicja i charakterystyka
Zawiesiny to podłoża składające się z substancji płynnych (wody, rozcieńczonego wodą etanolu, wodnych roztworów wapnia, kwasu borowego i innych) oraz zawieszonych w nich cząsteczek stałych, np. pudrów. Ponieważ pudry osiadają na dnie opakowania, preparat przed użyciem musi być wstrząsany (shake lotion). Na powierzchni skóry frakcja płynna szybko odparowuje, pozostawiając suchą, kruszącą się powłokę. Jej przyleganie i spoistość poprawia się przez dodanie glicerolu lub zawiesiny gumy arabskiej.
Działanie
Zawiesiny działają chłodząco, ściągająco, przeciwświądowo i słabo przeciwzapalnie.
Wskazania
Stosowane są na niesączące, niepowikłane procesem ropnym ostre i podostre zmiany zapalne skóry. Stanowią dobre podłoża dla leków przeciwtrądzikowych. Dodatek tymolu, mentolu, rezorcyny, siarki, steroidów i innych leków modyfikuje właściwości terapeutyczne zawiesin.
Przeciwwskazania
Zawiesiny nie powinny być stosowane na zmiany ropne i sączące oraz na strupy. Przyczyniają się bowiem do zatrzymania wydzieliny, co może prowadzić do zaostrzenia zmian chorobowych i wystąpienia wtórnych infekcji.
Maści, kremy
Definicja i charakterystyka
Maści i kremy to zwykle miękkie w kontakcie ze skórą, spoiste w temperaturze pokojowej preparaty, które pełnią ważną rolę jako nośniki miejscowo stosowanych leków i produktów kosmetycznych. Obecnie najczęściej stosuje się maści produkowane fabrycznie. Ich złożony, oparty na przesłankach naukowych skład zapewnia właściwą interakcję z lekami, trwałość i optymalne działanie.
Skład
W skład podłoży maściowych wchodzą:
środki zagęszczające - węglowodory (wazelina żółta, wazelina biała, parafina stała, parafina płynna) oraz wosk pszczeli, polietyleny i polimery karbowinylu; emulgatory i stabilizatory emulsji - emulgujące woski, cholesterol, stearynian 40-polidoksylu (PEG-40), laurylosiarczan sodu, alkohole (cetylowy, cetearylowy, stearylowy), polioksyetylen, monostearynian glicerolu oraz lanolina (wosk z wełny owczej) i jej pochodne; rozpuszczalniki - woda, alkohole, gliceryna, glikol propylenowy, węglan propylenowy; środki zmiękczające - trójglicerydy kaprylowe, alkohole cetylowe, gliceryna, mirystynian izopropylu, lanolina i jej pochodne, oleje mineralne, skwalen;- środki konserwujące - estry kwasu parabenzoesowego, alkohol benzylowy, glikol propylenowy; środki nawilżające - glikol propylenowy, gliceryna, sorbitol.
Maści w zależności od składu podłoży dzieli się na: maści hydrofobowe (tłuste), maści hydrofilowe i maści absorpcyjne oraz na kremy i żele.
MAŚCI HYDROFOBOWE (TŁUSTE)
Definicja i charakterystyka
Mają jednofazowe, bardzo tłuste, niezmywające się wodą podłoże. Zawierają uzyskiwane z ropy naftowej węglowodory (wazelina biała i żółta, parafina stała i płynna) oraz oleje roślinne lub zwierzęce.
Działanie
Na skórze tworzą nieprzepuszczalną dla wody i ciepła powłokę. Działają zmiękczająco, zwiększają stopień nawilżenia naskórka, ułatwiają oddzielanie się łusek. Są dobrym podłożem dla leków stosowanych u pacjentów z suchą skórą, leków złuszczających i keratolitycznych.
Przeciwwskazania
Maści tłuste nie powinny być stosowane na ostre zmiany zapalne (mają działanie rozgrzewające), wysiękowe i na strupy. Pogarszają zmiany łojotokowe, zwłaszcza trądzikowe.
MAŚCI HYDROFILOWE (TŁUSTE KREMY)
Definicja i charakterystyka
W ich podłożu występują zarówno składowe tłuszczowe, jak i wodne. Dodatek substancji emulgujących prowadzi do wytworzenia zawiesiny wody w oleju (W/O) o słabych właściwościach hydro- i lipofilnych.
Działanie
Mają działanie podobne do maści tłustych, są jednak lżejsze i lepiej akceptowane. Działają natłuszczająco, nawilżająco i lekko chłodząco. Są często stosowane w dermatozach przebiegających z wysuszeniem i złuszczaniem się skóry. Stanowią podłoże kremów kosmetycznych na noc.
Działania niepożądane
Mogą nasilać ostre stany zapalne i dyshidrozę (potnicę).
KREMY
Definicja i charakterystyka
Kremy zawierają dużą ilość wody (do 70%) oraz lipidy i środki emulgujące. Zbudowane są na bazie emulsji olej w wodzie (O/W). Dobrze przylegają do skóry i ławo w nią wnikają. Nie tworzą bariery ograniczającej parowanie i przepływ ciepła. Nie wiążą substancji tłuszczowych. Są łatwo zmywalne. Mają bardzo dobre właściwości kosmetyczne. Stosowane są jako podłoża kremów na dzień.
Działanie
W związku z parowaniem wywierają działanie łagodzące, chłodzące, przeciwświądowe i przeciwzapalne.
Wskazania
Stosowane są w ostrych i przewlekłych stanach zapalnych, także na zmiany sączące.
Działania niepożądane
Mogą być źle tolerowane przez pacjentów z niedoborem lipidów i wody w warstwie rogowej naskórka. Nie nadają się do usuwania łusek i strupów.
Emulsje płynne (lotiony)
Definicja i charakterystyka
Emulsja to dwufazowy układ utworzony z dwóch niemieszających się ze sobą cieczy (polarnej i niepolarnej). Jedna z nich (zwana fazą rozproszoną lub wewnętrzną) jest rozproszona w postaci drobnych kropli w drugiej cieczy (zwanej fazą ciągłą lub zewnętrzną). Lotion to "gęstsza" forma emulsji. Zazwyczaj składa się z wodnistego podłoża oraz > 50% wody i substancji lotnych. Są to bardzo lekkie podłoża o płynnej konsystencji i barwie mleka. Oprócz dużej ilości wody występują w nich środki emulgujące i niewielka ilość tłuszczów (O/W).
Działanie
Działają powierzchownie przeciwzapalnie, chłodząco i przeciwświądowo. Lekko natłuszczają skórę.
Wskazania
Stosowane są w ostrych i przewlekłych zmianach zapalnych, a także na zmiany pęcherzowe, wyprzeniowe, wysiękowe i ropne. Stanowią dobre podłoże dla leków przeciwtrądzikowych, preparatów stosowanych na skórę owłosioną głowy i na błony śluzowe. Głównie jednak używane są w kosmetyce w charakterze płynów do pielęgnacji i/lub oczyszczania skóry.
Przeciwwskazania
Nie powinny być stosowane na strupy i łuski. Przewlekłe leczenie płynnymi emulsjami może nasilać suchość skóry.
Pasty
Definicja i charakterystyka
Pasty to podłoża, w skład których wchodzą zaróbki maściowe o typie W/O i sproszkowane substancje stałe (pudry). W zależności od stosunku ilościowego składowych pasty dzieli się na:
pasty zawierające równe ilości podłoży maściowych i pudrów; pasty twarde zawierające > 50% pudrów; pasty miękkie zawierające < 50% pudrów.
Działanie
Pasty działają osłaniająco, słabo ściągająco, osuszająco (resorbują wydzieliny) i chłodząco. Dobrze zmywają się olejami.
Wskazania
Pasty i twarde pasty stosuje się na otoczenie owrzodzeń i odleżyn. Zabezpieczają one skórę przed maceracją i rozwojem zmian wypryskowych. Pasty miękkie mają szerokie zastosowanie jako podłoże leków używanych w terapii wyprysku, dyshidrozy, trądziku, trądziku różowatego o średnim nasileniu oraz w innych chorobach skóry u pacjentów źle tolerujących maści i kremy. Słabiej od twardych past zatrzymują ciepło, w związku z czym mają silniejsze działanie przeciwzapalne.
Przeciwwskazania
Pasty nie nadają się do leczenia zmian skórnych na skórze owłosionej głowy oraz do stosowania na strupy i łuski.
1.2.3. Podłoża trójfazowe
Pasty chłodzące
W skład past chłodzących wchodzą woda, oleje i substancje suche (pudry). Najczęściej zawierają wodę, tlenek cynku i oleje (olej z oliwek, olej parafinowy). Ich działanie jest podobne do działania okładów, od których są wygodniejsze w użyciu. Stosowane są na ostre i podostre, suche i sączące zmiany zapalne.
Liposomy
Liposomy jako system przeznaskórkowego transportu leków i preparatów kosmetycznych stosowane są od niedawna. Są to kuliste, mikroskopijne cząsteczki, złożone z wodnistego rdzenia otoczonego dwuwarstwą lipidów. Związane na powierzchni liposomów cząsteczki łatwiej niż w podłożach tradycyjnych docierają do tkanek docelowych naskórka, mieszków włosowych, włosów, gruczołów łojowych i paznokci. Poprawia to biodostępność leków i kosmetyków. Liposomy zwiększają wiązanie wody w warstwie rogowej naskórka i przyczyniają się do poprawy jej właściwości obronnych. Z powierzchni skóry szybko "zapadają się" w głąb naskórka, co sprawia, że leki nie są usuwane podczas mycia.
Wiele problemów związanych ze stosowaniem liposomów wymaga jeszcze wyjaśnienia. Przykładowo nie ma jednoznacznych opinii dotyczących ich przenikania do skóry właściwej.
Oleosomy
Oleosomy są kulistymi mikrocząsteczkami tłuszczu uzyskiwanymi pod wysokim ciśnieniem. Stanowią doskonały nośnik substancji lipidowych, które stopniowo uwalniają się do przestrzeni międzykomórkowej warstwy rogowej naskórka. Wywierają długo utrzymujące się działanie nawilżające, regenerujące i ochronne wykorzystywane w profilaktyce i leczeniu suchej skóry, zwłaszcza u chorych na atopowe zapalenie skóry.
1.3. Wybrane grupy leków stosowanych miejscowo
1.3.1. Steroidy
W lecznictwie dermatologicznym miejscowe preparaty steroidowe stosowane są od początku lat 50. XX wieku. W 1952 roku Sulzberger i Witten po raz pierwszy zastosowali octan hydrokortyzonu miejscowo u 19 chorych (m.in. na AZS) z dobrym efektem terapeutycznym. Hydrokortyzon z czasem został poddany modyfikacji - dokonano m.in. estryfikacji, halogenacji (fluorowanie, chlorowanie) oraz wprowadzono podwójne wiązanie między węglem C1 i C2, uzyskując syntetyczne pochodne o większej sile działania.
Działanie steroidów opiera się na dwóch mechanizmach - genomowym (tzw. klasycznym lub opóźnionym) oraz niegenomowym (tzw. szybkim). W mechanizmie genomowym steroidy przenikają przez błonę komórkową i dostają się do wnętrza komórki, gdzie łączą się ze swoistymi receptorami cytoplazmatycznymi, tworząc kompleks steroid-receptor. Kompleks ulega fosforylacji i dimeryzacji, a następnie przemieszcza się do jądra komórkowego, w którym działa jak czynnik transkrypcyjny. W konsekwencji dochodzi do regulacji transkrypcji genów i pobudzania lub hamowania syntezy wielu biologicznie aktywnych substancji, modyfikacji przepuszczalności naczyń oraz ograniczenia napływu komórek zapalnych do ogniska toczącego się procesu zapalnego.
Szczególne znaczenie przypisuje się uwalnianym pod wpływem steroidów proteinom - lipokortynie i wazokortynie. Lipokortyna hamuje aktywność fosfolipazy A2, enzymu odpowiedzialnego za uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błon komórkowych, który jest prekursorem licznych mediatorów zapalnych. Wazokortyna z kolei wpływa na stan i motorykę naczyń skóry, zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych.
Efekt mechanizmu genomowego występuje najwcześniej po kilkudziesięciu minutach od zastosowania leku.
Niegenomowy, szybki mechanizm działania (nietranskrypcyjna ścieżka sygnałowa) ujawnia się w ciągu kilku sekund lub minut po ekspozycji komórek (również tych pozbawionych jądra) na wysokie stężenia steroidów i nie został dotychczas dobrze poznany. Jego efekty wykazano m.in. dla takich układów i narządów, jak mięśnie gładkie (hamowanie skurczu, np. oskrzeli), trzustka (hamowanie uwalniania insuliny z komórek beta), serce (indukcja wydzielania tlenku azotu przez śródbłonek), tkanka tłuszczowa, układ immunologiczny (zmniejszenie przepływu kationów sodu i wapnia przez błonę komórek układu odpornościowego - efekt immunosupresyjny) oraz mózg. Niegenomowy mechanizm działania steroidów polega m.in. na modyfikacji przepuszczalności błon komórkowych i kanałów jonowych, potencjalizowaniu działania noradrenergicznego (hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny) oraz wpływie na kaskadę kinaz białkowych.
Najważniejszym działaniem miejscowych steroidów jest ich efekt przeciwzapalny (tab. 1.3), wynikający zarówno z mechanizmu genomowego, jak i niegenomowego, opierający się m.in. na:
obkurczającym i uszczelniającym działaniu wazokortyny na małe naczynia krwionośne skóry; hamowaniu syntezy prozapalnych cytokin i mediatorów; hamowaniu proliferacji i funkcji mastocytów i fibroblastów; hamowaniu migracji makrofagów; immunosupresyjnym działaniu na limfocyty T i B, granulocyty, makrofagi/monocyty i komórki Langerhansa; stabilizacji błon komórkowych; zmniejszeniu odpowiedzi mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych na histaminę i bradykininę.
Dobór odpowiednich preparatów steroidowych powinien uwzględniać:
siłę działania leków; rodzaj, lokalizację, nasilenie i rozległość zmian chorobowych; wiek pacjenta.
Tabela 1.3
Podstawowe informacje o steroidach stosowanych miejscowo.
Parametr
Szczegóły
Działanie
Przeciwzapalne
Immunosupresyjne
Wazokonstrykcyjne
Przeciwświądowe
Objawowe
Przykładowe wskazania
Grupa I
Wyprysk okolicy anogenitalnej
Atopowe zapalenie skóry u dzieci
Grupa II
Atopowe zapalenie skóry u dzieci
Oparzenia I stopnia (w tym słoneczne)
Odczyny po ukąszeniach owadów
Łojotokowe zapalenie skóry
Łuszczyca fałdów skóry
Grupa III
Wyprysk pieniążkowaty
Przyłuszczyca
Mastocytoza
Łuszczyca zwykła
Toczeń rumieniowaty układowy
Wyprysk kontaktowy (alergiczny i niealergiczny)
Atopowe zapalenie skóry
Grupa IV
Ziarniniak grzybiasty
Ziarniniak obrączkowaty
Liszaj płaski
Łuszczyca dłoni i stóp
Ciężki wyprysk kontaktowy
Sarkoidoza
Obumieranie tłuszczowate
Przeciwwskazania
Grzybica
Wirusowe choroby skóry
Bakteryjne choroby skóry
Trądzik zwykły
Trądzik różowaty
Zapalenie okołoustne
Nowotwory skóry
Stany przedrakowe
Miejscowe działania niepożądane
Ścieńczenie i zanik skóry
Rumień
Rozstępy
Teleangiektazje
Przebarwienia
Odbarwienia
Hipertrychoza
Tachyfilaksja
Zapalenie mieszków włosowych
Ziarniniak pośladków niemowląt
Owrzodzenia narządów płciowych
Siła działania
Siła działania leków zależy przede wszystkim od struktury chemicznej steroidu, jego stężenia, powinowactwa do swoistych receptorów, podłoża leku, a także właściwości fizykochemicznych (hydrofilność, lipofilność). Na podstawie tzw. testu wazokonstrykcji naczyń (test zblednięcia) wg McKenziego i Stoughtona dokonano podziału miejscowych steroidów na 4 grupy (klasyfikacja europejska, tab. 1.4) lub 7 grup (klasyfikacja amerykańska).
Rodzaj podłoża, w którym umieszczony jest steroid wpływa na zdolność do penetracji leku przez skórę. Leki bardzo słabo wchłaniają się z podłoży alkoholowo-wodnych, lepiej z aerozoli i żeli, a najlepiej z kremów i maści. Kremy, podłoża hydrofilne typu olej w wodzie (O/W), dobrze sprawdzą się w ostrych stanach zapalnych skóry. Są także akceptowane przez pacjentów ze względu na korzystne właściwości kosmetyczne. Z kolei maści, podłoża oleiste, zwiększają uwodnienie warstwy rogowej naskórka i wykazują właściwości okluzyjne, co nasila przezskórne wchłanianie steroidu, czyli także jego siłę działania.
Tabela 1.4
Klasyfikacja europejska miejscowych preparatów steroidowych (uwzględniono wyłącznie preparaty dostępne w Polsce).
Grupa
Nazwa substancji
Preparaty dostępne w Polsce
Grupa IV (bardzo silne)
Propionian klobetazolu 0,05%
Clarelux (piana na skórę)
Clobederm (krem, maść)
Clobex (szampon leczniczy)
Dermovate (krem, maść)
Novate (krem, maść)
Grupa III (silne)
Acetonid fluocynolonu 0,025%
Flucinar (maść, żel)
Aceponian metyloprednizolonu 0,1%
Advantan (krem, maść, emulsja)
Acetonid triamcynolonu 0,1%*
Dostępny tylko w formie preparatów łączonych
Dezonid 0,1%
Locatop (krem)
Dipropionian betametazonu 0,05%**
Beloderm (krem, maść)
Diprolene (maść)
Furoinian mometazonu 0,1%
Edelan (krem, maść)
Elitasone (maść, roztwór na skórę)
Elocom (krem, maść, płyn)
Elosone (krem, maść, roztwór na skórę)
Eztom (krem)
Ivoxel (krem, maść, emulsja na skórę)
Momecutan (krem, maść, roztwór na skórę)
Momederm/Elosone (maść)
Ovixan (krem, roztwór na skórę)
Maślan hydrokortyzonu 0,1%
Laticort 0,1% (krem, maść, płyn na skórę)
Locoid (krem, roztwór na skórę),
Locoid Crelo (emulsja),
Locoid Lipocream (krem)
Propionian flutykazonu 0,05%***
Cutivate (krem)
Propionian flutykazonu 0,005%***
Cutivate (maść)
Walerianian betametazonu 0,122%
Betnovate (krem, maść)
Grupa II (średnio silne)
Acetonid triamcynolonu 0,058%*
Dostępny tylko w formie preparatów łączonych
Dipropionian alklometazonu 0,05%
Afloderm (krem, maść)
Dipropionian betametazonu 0,05%**
Beloderm (krem, maść)
Diprolene (maść)
Piwalan flumetazonu 0,02%
Dostępny tylko w formie preparatów łączonych
Grupa I (słabe)
Deksametazon 0,028%
Dexapolcort (aerozol)
Octan hydrokortyzonu 0,5-1%
HydrocortChema (maść)
HydrocortisonumAflofarm (krem)
Hydrocortisonum AFP (krem)
Hydrocortisonum Jelfa (krem)
HydrocortisonumOceanic (krem)
Piwalan prednizolonu 0,5%
Mecortolon (krem)
Rodzaj, lokalizacja, nasilenie i rozległość zmian chorobowych
Steroidy to leki o najsilniejszym miejscowym działaniu przeciwzapalnym. Stosowane są w licznych dermatozach, przede wszystkim w nieinfekcyjnych chorobach zapalnych, hiperproliferacyjnych i autoimmunologicznych. W chorobach niezapalnych wykorzystywane jest ich działanie przeciwmitotyczne oraz hamujący wpływ na syntezę niektórych białek tkanki łącznej. W celu uzyskania efektu przeciwproliferacyjnego niezbędne jest stosowanie steroidów silnych lub bardzo silnych.
Steroidy, jeżeli istnieje taka potrzeba, można również zastosować w połączeniu z lekami innych grup, np. antybiotykami, przeciwgrzybiczymi czy przeciwwirusowymi (tab. 1.5). Przykładami schorzeń są dermatozy zapalne z wtórnym nadkażeniem bakteryjnym, a nawet dermatozy infekcyjne z nasilonym odczynem zapalnym (tylko w I etapie leczenia).
Przenikanie leków i ich biodostępność zależą od lokalizacji, w której są stosowane. Im cieńsza i lepiej uwodniona warstwa rogowa naskórka, większe nasilenie stanu zapalnego skóry, więcej gruczołów łojowych, większa wilgotność względna i wyższa temperatura, tym większa penetracja miejscowych steroidów.
W obrębie narządów płciowych, błon śluzowych, fałdów skórnych, twarzy i powiek penetracja steroidów jest duża, dlatego w tych obszarach powinny być wykorzystywane wyłącznie steroidy słabe, a czas ich stosowania powinien być ograniczony. Leki o średniej sile działania można aplikować w obrębie skóry owłosionej głowy, steroidy silne na skórę klatki piersiowej i wyprostne powierzchnie kończyn, a steroidy bardzo silne na paznokcie, podeszwy stóp, dłonie, kolana i łokcie.
Podczas długotrwałego stosowania miejscowych steroidów na rozległe obszary skóry, zwłaszcza z wykorzystaniem okluzji, może dojść do wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych (obrzęki, nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia, zespół Cushinga, niewydolność nadnerczy, osteoporoza).
Tabela 1.5
Preparaty łączone steroidów z innymi substancjami dostępne w Polsce.
Grupa
Steroid
Pozostałe substancje
Preparaty dostępne w Polsce
Grupa IV (bardzo silne)
Brak
Brak
Grupa III (silne)
Acetonid fluocynolonu 0,025%
Neomycyna
Flucinar N (maść)
Acetonid triamcynolonu 0,1%
Ekonazol
Pevisone (krem)
Furoinian mometazonu 0,1%
Kwas salicylowy
Elosalic (maść)
Walerian betametazonu 0,01-0,122%
Kliochinol
Betnovate C (krem, maść)
Kwas fusydowy
Fucibet Lipid (krem)
Fusicutan plus (krem)
Neomycyna
Betnovate N (krem, maść)
Walerian diflukortolonu
Izokonazol
Travocort (krem)
Grupa II (średnio silne)
Acetonid triamcynolonu 0,058%
Tetracyklina
Polcortolon TC (aerozol)
Dipropionian betametazonu 0,05%
Gentamycyna
Bedicort G (maść)
Belogent (krem, maść)
Diprogenta (krem, maść)
Kalcypotriol
Daivobet (maść, żel)
Xamiol (żel)
Klotrimazol
Lotriderm (krem)
Klotrimazol + gentamycyna
Triderm (krem, maść)
Kwas salicylowy
Bedicortsalic (maść, roztwór na skórę)
Belosalic (maść, płyn na skórę)
Diprosalic (maść, płyn na skórę)
Salbetan (roztwór na skórę)
Piwalan flumetazonu 0,02%
Kwas salicylowy
Lorinden A (maść)
Neomycyna
Lorinden N (krem)
Kliochinol
Lorinden C (maść)
Grupa I (słabe)
Deksametazon 0,028%
Neomycyna
Dexapolcort N (aerozol)
Octan hydrokortyzonu 1%
Chlorchinaldol
Chlorchinaldin H (maść)
Kwas fusydowy
Fusacid H (krem)
Oksytetracyklina
Oxycort (maść)
Natamycyna + neomycyna
Pimafucort (krem, maść)
Octan hydrokortyzonu 0,31%
Oksytetracyklina
Oxycort (aerozol)
Hydrokortyzon 1%
Acyklowir
Zovirax Duo (krem)
Piwalan prednizolonu 0,5%
Neomycyna
Mecortolon N (krem)
Prednizolon 0,2 g/100 ml
Kwas salicylowy
Alpicort (płyn)
Kwas salicylowy + estradiol
Alpicort E (płyn)
Wiek pacjentów
U dzieci terapia miejscowa steroidami powinna być prowadzona z zachowaniem dużej ostrożności (tab. 1.6). Ze względu m.in. na większy niż u osób dorosłych stosunek powierzchni ciała do masy ciała i obecność cieńszego naskórka przezskórna absorpcja steroidów jest w tej grupie wiekowej nasilona, co naraża dzieci na większe ryzyko skutków ubocznych, w tym również ogólnoustrojowych. Istnieje większe ryzyko wystąpienia zaburzeń osi podwzgórze-przysadka-nadnercza i zespołu Cushinga. Może też dojść do zaburzeń wzrostu i rozwoju.
Tabela 1.6
Zastosowanie miejscowych steroidów w zależności od wieku pacjenta (poza wymienionymi w Polsce dostępne są także preparaty, których producenci w charakterystyce produktu leczniczego nie określają bezpieczeństwa stosowania u pacjentów pediatrycznych).
Grupa wiekowa
Steroid
Po 1. rż.
Dipropionian alklometazonu
Propionian flutykazonu
Walerianian betametazonu
Po 2. rż.
Piwalan prednizolonu
Acetonid fluocynolonu
Aceponian metyloprednizolonu
Furoinian mometazonu
Maślan hydrokortyzonu
Po 12. rż.
Dipropionian betametazonu
Propionian klobetazolu
Sposób stosowania
Miejscowe preparaty steroidowe aplikuje się na zmienioną chorobowo skórę zazwyczaj 2 razy dziennie. Leki nowej generacji (np. aceponian metyloprednizolonu, furoinian mometazonu, propionian flutykazonu) w związku z przedłużonym czasem działania mogą być stosowane raz na dobę. Częstsze aplikowanie nie zwiększa skuteczności leczenia, a jedynie liczbę działań niepożądanych i prawdopodobieństwo wystąpienia tachyfilaksji.
Miejscowe steroidy można stosować na 2 sposoby:
terapia ciągła (tzw. klasyczna) - miejscowe steroidy stosuje się codziennie (1 lub 2 razy na dobę w zależności od preparatu); początkowo stosuje się preparaty o większej sile działania, które następnie zastępuje się słabszymi; terapia przerywana - miejscowe steroidy stosuje się naprzemiennie z podłożem, co pozwala na uzyskanie długotrwałych remisji przy znaczącym zmniejszeniu narażenia na występowanie działań niepożądanych; istnieje kilka wariantów terapii przerywanej: terapia naprzemienna - miejscowe steroidy aplikowane są naprzemiennie z podłożem co drugi dzień, terapia pulsowa - miejscowe steroidy stosowane są trzykrotnie w odstępach 12-godzinnych, raz w tygodniu, w pozostałe dni stosowane jest podłoże, terapia 3-dniowa - miejscowe steroidy stosowane są przez 3 dni z rzędu, następnie przez kolejne 3 dni aplikowane jest podłoże, terapia weekendowa - miejscowe steroidy stosowane są w sobotę i niedzielę, w pozostałe dni stosowane jest podłoże.
Miejscowe działania niepożądane
Działania niepożądane są zwykle następstwem niewłaściwie prowadzonej terapii, np. stosowania zbyt silnych preparatów, zbyt długiego okresu leczenia czy niewłaściwego doboru podłoża. Większość z nich wynika z hamowania przez steroidy proliferacji keratynocytów i fibroblastów, hamowania syntezy kolagenu, elastyny i glikozaminoglikanów oraz działania supresyjnego na układ immunologiczny.
Najczęstszym działaniem niepożądanym terapii miejscowymi steroidami jest atrofia skóry, będąca konsekwencją ścieńczenia naskórka i skóry właściwej. Klinicznie objawia się jako obszary wiotkiej, pomarszczonej, błyszczącej skóry, w obrębie której obecne są teleangiektazje i zmiany plamicze. Może również dojść do powstania przebarwień, odbarwień, rozstępów i pseudoblizn.
Inne działania niepożądane to trądzik okołoustny i posteroidowy, hirsutyzm, upośledzenie procesów gojenia się ran i owrzodzeń, nasilenie objawów trądziku zwykłego i różowatego oraz powstanie ziarniniaka pośladków niemowląt.
Stosunkowo rzadkim (3-4% przypadków) i nie zawsze rozpoznawanym powikłaniem miejscowej terapii steroidowej jest występowanie nadwrażliwości późnej na stosowane leki. Przyczyną alergii kontaktowej może być zarówno cząsteczka steroidu, jak i podłoże, w którym jest ona umieszczona. Potwierdzeniem są dodatnie próby płatkowe. Alergia kontaktowa może objawiać się brakiem odpowiedzi na leczenie, nasileniem objawów chorobowych lub zmianami wypryskowymi.
Tachyfilaksja jest skutkiem ubocznym polegającym na wykształceniu się tolerancji na działanie leku po wielokrotnym jego zastosowaniu. Konsekwencją jest utrata wrażliwości na stosowany steroid i brak obserwowanego klinicznie efektu jego działania. Zjawisko to najczęściej dotyczy steroidów o dużej i bardzo dużej sile działania. Istotne znaczenie w profilaktyce tachyfilaksji może mieć terapia przerywana.
