Janusz KsiążykPowikłania zakrzepowe żywienia pozajelitowego

Z problemem powikłań zakrzepowych wiąże się zapobieganie powstawaniu skrzepliny związanej z obecnością cewnika żylnego, która może być przyczyną zatoru, zakrzepicy naczynia oraz niedrożności cewnika.

Noworodki

ZALECENIE 1

U noworodków w leczeniu powikłań zakrzepowych zależnych od centralnego cewnika naczyniowego zaleca się stosowanie heparyny niskocząsteczkowej lub rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA).

Skrzeplina w żyle centralnej lub wewnątrzsercowa zależna od cewnika centralnego może być obecna u noworodków wymagających intensywnej terapii [1]. U noworodków czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy są m.in.: niedobory antytrombiny, białka C, białka S, plazminogenu, mutacja czynnika V Leiden [2]. U wcześniaków stwierdza się mniejsze niż u noworodków urodzonych o czasie stężenia czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (czynniki II, VII, IX, X) oraz inhibitorów krzepnięcia: antytrombiny i białka C [3].

W rozpoznaniu zakrzepicy pomocne są badania obrazowe: angiografia z kontrastem, ultrasonografia z opcją Doppler US, ECHO serca, czasami rezonans magnetyczny (gadolinium-enhanced MR). Badania laboratoryjne mają ograniczoną wartość prognostyczną w przypadku zakrzepicy zależnej od cewnika naczyniowego, jednak należy wykonać badania: aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (aPTT), czasu protrombinowego i INR (international normalized ratio), stężenia fibrynogenu i liczby płytek krwi.

Leczenie polega na usunięciu cewnika żylnego (jeżeli nie ma balotującej na jego końcu skrzepliny, którą można uwolnić w czasie usuwania cewnika) lub podjęciu próby zastosowania leczenia przeciwkrzepliwego. Wybór leków przeciwkrzepliwych u noworodków nie obejmuje antagonistów witaminy K i należy rozważyć:

- heparynę niefrakcjonowaną (unfractionated heparin - UFH);

- heparynę niskocząsteczkową (low molecular weight heparin - LMWH);

- trombolityki (urokinaza, rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu - tPA).

UFH działa poprzez inaktywację trombiny (oraz czynnika XIIa, XIa, IXa, VIIa) [4]. Cechuje ją niski koszt i łatwa odwracalność efektu, ale wymaga osobnego dojścia żylnego, częstego monitorowania (aPTT i anty-FXa) i jest związana z większym ryzykiem powikłań (krwawienia, trombocytopenia), co ogranicza jej zastosowanie w neonatologii.

Dawka niefrakcjonowana heparyny [5]:

- wstępna: 75-100 j/kg mc.;

- podtrzymująca: 28 j/kg mc./godz.

UFH jest wskazana w przypadku obustronnej zakrzepicy żył nerkowych, gdyż LMWH kumuluje się w organizmie w niewydolności nerek. W zakrzepicy żył nerkowych należy rozważyć leczenie fibrynolityczne [6].

Lekiem z wyboru (jeżeli decydujemy się na włączenie heparyny) jest heparyna niskocząsteczkowa (LMWH, np. enoxaparin: Clexane prod. Sanofi/Zentiva). LMWH wykazuje (podobnie jak UFH) działanie przeciwskrzepowe poprzez katalizowanie działania antytrombiny i (w przeciwieństwie do UFH) aktywność wobec aktywowanego czynnika Xa. Jest bezpieczniejsza od UFH, ma lepszą biodostępność i nie wymaga szerokiego monitorowania laboratoryjnego [7]. W przypadku skrzepliny (zakrzepicy) związanej z cewnikiem naczyniowym leczenie powinno być powiązane z usunięciem cewnika przed zakończeniem leczenia przeciwkrzepliwego, którego długość zależy od szybkości ustępowania zmiany, i w przypadku jej długotrwałej obecności może trwać kilka tygodni.

Dawka LMWH [8]:

- wstępna: 1,7 mg/kg mc./dawkę 2 razy na dobę u noworodków donoszonych;

- wstępna: 2,0 mg/kg mc./dawkę 2 razy na dobę u wcześniaków.

Następne dawki pod kontrolą monitoringu:

- badanie anty-FXa (zakres terapeutyczny 0,5-1,0 j/ml - badanie 4-6 godzin po iniekcji), ale nie aPTT (aktywowany czas tromboplastynowy), jak to się dzieje w odniesieniu do UFH.

Można rozważyć podawanie profilaktyczne LMWH [9]:

- 0,75 mg/kg mc./dawkę 2 razy na dobę, pod kontrolą monitorowania: zakres 0,1-0,3 j/ml anty-FXa.

Rutynowe stosowanie profilaktycznego podawania heparyny nie jest jednak polecane ze względu na brak oceny bezpieczeństwa takiego postępowania, ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych [10], pomimo pewnej jego skuteczności w zapobieganiu niedrożności obwodowych cewników centralnych (PICC) przy stosowaniu stałego wlewu [11].

Leczenie fibrynolityczne u noworodków powinno być stosowane wtedy, gdy zakrzepica dotyczy głównych naczyń i powoduje zaburzenia funkcji narządów wewnętrznych lub kończyn [6]. Należy też pamiętać, że u noworodków stwierdza się małe stężenia plazminogenu, niezbędnego do skutecznego leczenia fibrynolitycznego, i z tego powodu może być konieczna jego podaż ze świeżego mrożonego osocza [2]. Korzyści z zastosowania leczenia fibrynolitycznego u noworodków powinny przewyższać ryzyko wystąpienia najpoważniejszego powikłania - krwawienia (w tym wewnątrzczaszkowego).

Przeciwwskazania do zastosowania leczenia fibrynolitycznego u noworodków obejmują [12]:

- przebycie zabiegu operacyjnego kilkanaście dni przed leczeniem, a w przypadku zabiegu neurochirurgicznego - przed kilkoma tygodniami;

- wcześniactwo;

- sepsę;

- trwające krwawienie;

- małopłytkowość (poniżej 100 000/?l);

- stężenie fibrynogenu (poniżej 1 g/dl), będące wyrazem małego stężenia plazminogenu.

Działanie fibrynolityku powinno skutkować wzrostem stężenia d-dimerów (produktów degradacji fibryny i fibrynogenu).

Fibrynolitykiem z wyboru jest rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (tPA) - Alteplase (Actylise, Boehringer Ingelheim). Leczenie powinno być ograniczone do przypadków niedrożności "dużych" naczyń i nie jest zalecane w przypadku prawo-lewego przecieku w sercu.

Dawkowanie u noworodków nie jest oparte na kontrolowanych badaniach klinicznych, a na opisach obserwacji klinicznych i zaleceniach ekspertów [6, 13]:

- dawka w leczeniu ogólnym (systemowym): 0,1-0,6 mg/kg mc./godz. przez 6 godzin;

- alternatywne dawkowanie: 0,01-0,06 mg/kg mc./godz. do 96 godzin;

- leczenie celowane przez cewnik naczyniowy: 0,01 mg/kg mc./godz. przez 24 godziny, z możliwością zwiększenia dawki (do 0,05 mg/kg mc./godz.) w razie braku efektu leczenia;

- efektywność leczenia jest mniejsza przy małym stężeniu plazminogenu - sugerowane jest podanie FFP (świeże mrożone osocze) przy stężeniu fibrynogenu < 1 g/dl oraz wtedy, gdy leczenie fibrynolityczne jest prowadzone dłużej niż przez 24 godziny;

- leczenie zablokowanego cewnika naczyniowego: 0,5 mg/ml w 1 ml do cewnika (2-4 godzin).

Leczenie można powtórzyć, jeżeli nie jest skuteczne, i zawsze należy rozważyć usunięcie cewnika naczyniowego, jeżeli jest przyczyną wystąpienia zakrzepicy lub obecności skrzepliny.

Monitorowanie leczenia polega na ocenie stężenia d-dimerów oraz (dla bezpieczeństwa) stężenia fibrynogenu i liczby płytek krwi co kilka godzin (pierwsze oznaczenie po 2-4 godzinach).

Niemowlęta (od 2. miesiąca życia) i dzieci starsze

ZALECENIE 2

U dzieci w wieku powyżej 1 miesiąca życia w leczeniu powikłań zakrzepowych związanych z centralnym cewnikiem żylnym zaleca się stosowanie rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA).

ZALECENIE 3

W przypadku permanentnego stosowania naczyniowego cewnika centralnego dla utrzymania jego drożności zaleca się stosowanie przepłukiwania 0,9% NaCl.

ZALECENIE 4

W przypadku okresowego stosowania naczyniowego cewnika centralnego zaleca się przepłukiwania 0,9% NaCl 1-2 razy w tygodniu.

Rozpoznanie zmian zakrzepowych związanych z obecnością centralnego cewnika żylnego jest oparte na takich samych badaniach, jak w przypadku noworodków, jednak najważniejsze znaczenie mają badania ultrasonograficzne i badanie radiologiczne z użyciem kontrastu - wenografia [14].

Zapobieganie niedrożności żylnego cewnika centralnego, który jest używany do codziennych wlewów, poprzez stosowanie przepłukiwania 0,9% NaCl jest polecaną metodą (przepłukiwanie po zakończeniu wlewu) i nie ma potrzeby wykorzystywania w tym celu heparyny [15-17], chociaż w przypadku cewnika używanego okresowo można stosować przepłukiwanie roztworem heparyny 1-2 razy w tygodniu (5-10 U/ml w 10 ml 0,9% NaCl), jednak brak odpowiednich badań u dzieci [18].

W przypadku niedrożnego cewnika centralnego (z powodu obecności skrzepliny) można zastosować urokinazę (5000 U/ml), jednak jest to oparte na danych z piśmiennictwa odnoszącego się do dorosłych [19]. Brak jest badań, które oceniają skuteczność działania fibrynolitycznego u dzieci. Na podstawie przeglądu piśmiennictwa porównującego skuteczność urokinazy z alteplazą wykazano, że nie ma zasadniczych różnic pomiędzy stosowaniem urokinazy (w różnych dawkach) i alteplazy (2 mg/2 ml versus placebo) [20].

W przypadku obecności skrzepliny na końcu cewnika centralnego, która upośledza jego drożność lub grozi wystąpieniem zatorowości zakrzepowej, stosujemy następujący schemat postępowania (Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa):

- badania obrazowe: ultrasonografia i radiologiczne badanie kontrastowe (w przypadku podejrzenia skrzepliny w sercu - badanie ECHO);

- badania laboratoryjne: koagulogram, d-dimery, czas trombinowy, fibrynogen, liczba płytek wyjściowo, a następnie po 6-8 godzinach (z oceną obrazową) i z próbą "cofania" krwi z cewnika;

- włączenie wlewu z alteplazą po pierwszym badaniu diagnostycznym: dawka 0,05-0,1 mg/kg mc./godz., zaczynamy od 0,05 mg/kg mc./godz.

- UWAGA!!! roztwór należy tak przygotować, aby zalecana dawka godzinowa znalazła się w minimum 1 ml (tak żeby przepływ minimalnie wynosił 1 ml/godz.);

- krwi do badań nie wolno pobierać z cewnika, do którego podajemy lek;

- w przypadku braku wydłużenia czasu trombinowego i wzrostu d-dimerów dawkę można stopniowo zwiększać aż do 0,1 mg/kg mc./godz.;

- bezpieczne jest wydłużenie dwukrotne wyników koagulogramu w stosunku do badań wyjściowych;

- w przypadku wystąpienia powikłań leczenia (krwawienie) natychmiast przerywamy leczenie fibrynolityczne, ale ze względu na krótki okres półtrwania alteplazy nie ma potrzeby stosowania inhibitora aktywowania plazminogenu do plazminy (kwas epsilon-aminokapronowy), można natomiast podać krioprecypitat, by zwiększyć stężenie fibrynogenu;

- w przypadku braku możliwości podawania alteplazy we wlewie przez zablokowany cewnik centralny lek podajemy systemowo, rozpoczynając od dawki 0,01 mg/kg mc./godz. i zwiększając do dawki 0,05 mg/kg mc./godz., a nawet 0,1 mg/kg mc./godz. (pod kontrolą badań laboratoryjnych i obrazowych).

ZALECENIE 5

Wtórna (do obecności żylnego cewnika centralnego) zatorowo-zakrzepowa choroba żylna wymaga zastosowania heparyny niskocząsteczkowej w pierwszym okresie leczenia i następczego leczenia profilaktycznego.

Wtórna (do obecności żylnego cewnika centralnego) zatorowo-zakrzepowa choroba żylna (secondary venous thromboembolism) wymaga zastosowania heparyny niskocząsteczkowej (LMWH) w dawce leczniczej przez 5-10 dni (1,0-1,5 mg/kg mc./12 godz.), a następnie nadal LMWH (w dawce 0,5 mg/kg mc./12 godz.) lub antagonistów witaminy K (np. warfaryny) [6].

Piśmiennictwo

1. Tanke R.B., van Megen R., Daniëls O.: Thrombus detection on central venous catheters in the neonatal intensive care unit. Angiology, 1994; 45: 477-480.

2. Edstrom C.S., Christensen R.D.: Evaluation and treatment of thrombosis in the neonatal intensive care unit. Clin. Perinatol., 2000; 27: 623-641.

3. Salonvaara M., Riikonen P., Kekomäki R. i wsp.: Effects of gestational age and prenatal and perinatal events on the coagulation status in premature infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., 2003; 88: F319-323.

4. Hirsh J., Bauer K.A., Donati M.B. i wsp.: Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest, 2008; 133: 141S-159S. doi: 10.1378/chest.08-0689.

5. Andrew M., Marzinotto V., Massicotte P. i wsp.: Heparin therapy in pediatric patients: a prospective cohort study. Pediatr. Res., 1994; 35: 78-83.

6. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A. i wsp.: Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 2012 Feb; 141 (2 Suppl): e737S-801S. doi: 10.1378/chest.11-2308.

7. Albisetti M., Andrew M.: Low molecular weight heparin in children. Eur. J. Pediatr., 2002; 161: 71. doi: 10.1007/s00431-001-0873-9.

8. Malowany J.I., Monagle P., Knoppert D.C. i wsp.: Enoxaparin for neonatal thrombosis: a call for a higher dose for neonates. Thromb. Res., 2008; 122: 826-830. doi: 10.1016/j.thromres.2007.11.009.

9. Dix D., Andrew M., Marzinotto V. i wsp.: The use of low molecular weight heparin in pediatric patients: a prospective cohort study. J. Pediatr., 2000; 136: 439-445.

10. Lesko S.M., Mitchell A.A., Epstein M.F. i wsp.: Heparin use as a risk factor for intraventricular hemorrhage in low-birth-weight infants. N. Engl. J. Med., 1986; 314: 1156-1160.

11. Shah P., Shah V.: Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters. Cochrane Database Syst. Rev., 2001; CD002772.

12. Manco-Johnson M.J., Grabowski E.F., Hellgreen M. i wsp.: Recommendations for tPA thrombolysis in children. On behalf of the Scientific Subcommittee on Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. Thromb. Haemost., 2002; 88: 157-158.

13. Hartmann J., Hussein A., Trowitzsch E. i wsp.: Treatment of neonatal thrombus formation with recombinant tissue plasminogen activator: six years experience and review of the literature. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., 2001; 85: F18-F22. doi: 10.1136/fn.85.1.F18.

14. Male C., Kuhle S., Mitchell L.: Diagnosis of venous thromboembolism in children. Semin. Thromb. Hemost., 2003; 29: 377-390.

15. De Neef M., Heijboer H., Van Woensel J.B., De Haan R.J.: The efficacy of heparinization in prolonging patency of arterial and central venous catheters in children: a randomized double-blind trial. Pediatr. Hematol. Oncol., 2002; 19: 553-560.

16. Lopez-Briz E., Ruiz Garcia V., Cabello J.B. i wsp.: Heparin versus 0.9% sodium chloride intermittent flushing for prevention of occlusion in central venous catheters in adults. Cochrane Database Syst. Rev., 2014; 10: CD008462.

17. Schallom M.E., Prentice D., Sona C. i wsp.: Heparin or 0.9% sodium chloride to maintain central venous catheter patency: a randomized trial. Crit. Care Med., 2012 Jun; 40 (6): 1820-1826. doi: 10.1097/CCM.0b013e31824e11b4.

18. Bertoglio S., Solari N., Meszaros P. i wsp.: Efficacy of normal saline versus heparinized saline solution for locking catheters of totally implantable long-term central vascular access devices in adult cancer patients. Cancer Nurs., 2012; 35 (4): E35-42.

19. Baskin J.L., Pui C.H., Reiss U. i wsp.: Management of occlusion and thrombosis associated with long-term indwelling central venous catheters. Lancet, 2009; 374: 159-169.

20. van Miert C., Hill R., Jones L.: Interventions for restoring patency of occluded central venous catheter lumens. Cochrane Database Syst. Rev., 2012 Apr 18; 4: CD007119.