AUTORZY

Mgr Monika AugustynApteka Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. L. Rydygiera w Krakowie

Dr n. farm. Witold BrniakKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Dr n. farm. Lucyna BułaśKatedra i Zakład Postaci Leku, Śląski Uniwersytet Medyczny

Dr n. farm. Krystyna Chmal-JagiełłoApteka Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. L. Rydygiera w Krakowie

Dr n. farm. Anna CzechKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Mgr Agnieszka Datoń-StalaPracownia Leków Cytostatycznych, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie

Mgr Anna GiżyckaPracownia Leków Cytostatycznych, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie

Prof. dr hab. n. med. Barbara GryglewskaKatedra Chorób Wewnętrznych i Gerontologii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Mgr Barbara ImbiorkiewiczPracownia Leków Cytostatycznych, Uniwersytecki Szpital Dziecięcy w Krakowie

Prof. dr hab. n. farm. Renata JachowiczKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Dr n. farm. Witold JamrózKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Dr n. med. Andrzej JaworekOddział Kliniczny Dermatologii, Uniwersytecki Szpital w Krakowie

Mgr Mateusz KurekKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Dr n. farm. Aldona MaciejewskaKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Dr hab. n. farm. Aleksander Mendyk, prof. UJKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Dr n. farm. Krzysztof NiwińskiKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Mgr Barbara Pandyra-KowalskaApteka Uniwersyteckiego Szpitala w Krakowie

Dr n. chem. Joanna Szafraniec-SzczęsnyKatedra Technologii Postaci Leku i Biofarmacji, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Prof. dr hab. n. med. Katarzyna SzczerbińskaKatedra Epidemiologii i Medycyny Zapobiegawczej, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum

Prof. dr hab. n. med. Anna Wojas-PelcOddział Kliniczny Dermatologii, Uniwersytecki Szpital w Krakowie

WSTĘP

W ośmiowiekowej historii farmacji w naszym kraju, zapoczątkowanej przez Mikołaja z Polski, oprócz oryginalnych osiągnięć społeczności aptekarskiej bardzo ważne były wartości, które przez stulecia rzutowały na rozwój zawodu farmaceuty. Zawód ten był od zawsze ukierunkowany na zaspokajanie potrzeb społeczeństwa dotyczących zaopatrzenia w leki, a nieustanny rozwój nauk farmaceutycznych ma na celu poszukiwanie nowych, skuteczniejszych cząsteczek substancji leczniczych i opracowywanie nowoczesnych postaci leku. Lek pozostaje zatem nadal "ogniwem" łączącym środowisko farmaceutyczne ze środowiskiem medycznym we wspólnym społecznym działaniu na rzecz najwyższej wartości człowieka, jaką jest zdrowie.

Dynamika zmian w naukach farmaceutycznych ma bezpośrednie przełożenie na kształtowanie zawodu oraz określenie roli farmaceuty w zmieniającej się rzeczywistości, a sytuacja ekonomiczna, demograficzna i społeczna wymusza zmiany w praktyce farmaceutycznej, której celem jest osiągnięcie jak najlepszych efektów terapeutycznych z równoczesnym zapewnieniem bezpieczeństwa terapii. Te zagadnienia były przedmiotem wieloletnich dyskusji zespołów przedstawicieli zawodu, m.in. podczas konferencji Międzynarodowej Federacji Farmaceutycznej (FIP - International Pharmaceutical Federation). Efektem tych działań było opublikowanie dokumentu "Good Pharmacy Practice". Dokument ten, zaktualizowany w 2010 roku, zawiera wskazania dotyczące tworzenia krajowych/narodowych standardów jakości usług farmaceutycznych, dostosowanych do obowiązującego prawodawstwa i systemu opieki zdrowotnej w danym kraju.

Ze względu na to, że najważniejszym celem pracy farmaceuty jest dobro pacjenta, w dokumentach wielu organizacji międzynarodowych określono kierunki działań, które pozwolą na przyjęcie przez farmaceutów wspólnie z przedstawicielami zespołów medycznych odpowiedzialności za wyniki farmakoterapii. Nieodłącznym elementem takich działań jest tworzenie standardów wszelkich aktywności zawodowych, w tym zwłaszcza standardów świadczenia usług farmaceutycznych.

W myśl obowiązującej w Polsce ustawy Prawo farmaceutyczne usługa farmaceutyczna wykonywana w aptece ogólnodostępnej polega na:

- wydawaniu produktów leczniczych i wyrobów medycznych;

- sporządzaniu leku recepturowego w terminie nie dłuższym niż 48 godz. od złożenia recepty przez pacjenta;

- sporządzaniu leku recepturowego zawierającego środek odurzający lub realizacji recepty oznaczonej "wydać natychmiast" w terminie nie dłuższym niż 4 godz.;

- sporządzaniu leku aptecznego;

- udzielaniu informacji pacjentowi o produktach leczniczych i wyrobach medycznych.

W odniesieniu do aptek szpitalnych usługa farmaceutyczna została poszerzona o:

- sporządzanie preparatów do żywienia pozajelitowego;

- sporządzanie leków do żywienia dojelitowego;

- przygotowanie leków w dawkach dziennych, w tym również cytostatycznych;

- wytwarzanie płynów infuzyjnych;

- organizowanie zaopatrzenia szpitala w produkty lecznicze i wyroby medyczne;

- przygotowanie roztworów do hemodializy i dializy dootrzewnowej;

- udział w monitorowaniu działań niepożądanych;

- udział w badaniach klinicznych prowadzonych na terenie szpitala;

- udział w racjonalnej farmakoterapii;

- współuczestniczenie w prowadzeniu gospodarki produktami leczniczymi i wyrobami medycznymi w szpitalu.

Działalność farmaceuty powinna koncentrować się na świadczeniach zarówno zindywidualizowanych, jak i skierowanych do całego społeczeństwa. Dlatego w opracowaniu dotyczącym kierunków rozwoju praktyki farmaceutycznej w aptekach ogólnodostępnych[1] wskazano na konieczność angażowania się farmaceuty w:

- edukację pacjenta;

- kontrolę bezpieczeństwa stosowania leków bez recepty i suplementów diety;

- programy opieki farmaceutycznej;

- profilaktykę i promocję zdrowia;

- przygotowanie leków w aptece;

- tworzenie systemów indywidualnego pakowania leków.

Oczekuje się także większego zaangażowania farmaceutów w monitorowanie i nadzorowanie farmakoterapii niezależnie od miejsca wykonywania zawodu, tj. zarówno w aptece ogólnodostępnej, jak i szpitalnej. Ze względu na to, że apteka jest placówką ochrony zdrowia publicznego, powinna zawsze pozostawać elementem systemu ochrony zdrowia powiązanym z innymi podmiotami medycznymi. Nadal do głównych zadań farmaceuty należy dystrybucja leków produkowanych przez przemysł farmaceutyczny oraz sporządzanych w aptece. Rezolucja Rady Europy (CM/ResAP(2011)/1) wskazuje, że leki recepturowe i apteczne przygotowywane na potrzeby pacjentów (czyli takie, które nie są dostępne w formie gotowej w lecznictwie) są "produktami z wartością dodaną".

Prof. dr hab. n. farm. Renata Jachowicz

1.RODZAJE POSTACI LEKU RECEPTUROWEGORenata Jachowicz

Sporządzanie leku recepturowego wpisuje się w nowy trend działań farmaceuty skoncentrowanych na pacjencie. Ze względu na brak wielu produktów leczniczych, zwłaszcza dla pacjentów z grupy pediatrycznej i grupy geriatrycznej oraz trudności związane z ich aplikacją lekarz może przepisać lek recepturowy, tj. lek sporządzany przez farmaceutę w aptece na podstawie recepty lub zlecenia, zgodnie z jego wiedzą fachową i zasadami dobrej praktyki sporządzania leków w aptece, a także z intencjami przepisującego lek.

Lek recepturowy jest sporządzany w aptece, jeżeli jego forma i skład nie mają odpowiednika w lekach gotowych produkowanych przez przemysł farmaceutyczny. W świetle obecnych problemów terapeutycznych, związanych z trudnościami aplikacyjnymi, dążeniem do eliminacji środków konserwujących oraz koniecznością zastosowania leku zawierającego co najmniej dwie substancje lecznicze w dawkach i w formie dostosowanych dla pacjenta, lek recepturowy zyskuje coraz większe znaczenie. Oznacza to możliwość precyzyjnego ustalenia składu leku w sposób zindywidualizowany ze względu na stan i stopień zaawansowania choroby u danego pacjenta. Rozszerzenie palety surowców oraz stosowanie nowych technologii, opakowań i systemów dozujących w nowoczesnej recepturze ułatwia sporządzenie leku spełniającego wszelkie wymagania, a także oczekiwania lekarza i pacjenta dotyczące uzyskania pożądanych efektów terapeutycznych.

W aptece sporządza się preparaty farmaceutyczne przeznaczone dla określonego pacjenta i wydawane bezpośrednio po sporządzeniu, czyli leki recepturowe oraz leki przygotowane na zapas według receptur opublikowanych w farmakopei, czyli leki apteczne. Wszystkie muszą spełniać wymagania monografii ogólnych Farmakopei Polskiej XII (FP XII), a sposób ich sporządzania musi zapewnić odpowiednią jakość, w tym również jakość mikrobiologiczną.

Wyróżnia się dwie kategorie leków recepturowych: niejałowe i jałowe. Każda z nich obejmuje różne formy, określane jako postać leku, którą definiuje się jako układ dostarczający substancję leczniczą do określonego miejsca działania przez określony czas. Leki te są sporządzane w celach terapeutycznych i profilaktycznych. W ich skład wchodzi jedna lub kilka substancji leczniczych i jedna lub kilka substancji pomocniczych. Substancje pomocnicze są stosowane w celu: nadania odpowiedniej formy lekowi, dostosowanej do wieku i drogi podania, zapewnienia odpowiedniej trwałości i odpowiedniego wchłaniania substancji leczniczej oraz nadania tzw. cech użytkowych, takich jak rozsmarowywalność, smak i zapach. W monografii FP XII "Właściwości funkcjonalne substancji pomocniczych" stwierdzono, że są to substancje, które nadają lekom odpowiednie właściwości funkcjonalne, a więc zapewniają "wymagane właściwości fizykochemiczne i biofarmaceutyczne preparatom farmaceutycznym". Zarówno substancje lecznicze, jak i pomocnicze mogą należeć do różnych klas fizycznych i chemicznych. Mogą być pochodzenia naturalnego, półsyntetycznego lub syntetycznego. Te spośród nich, które są cząstkami stałymi, mogą się różnić wielkością, powierzchną właściwą, strukturą krystaliczną, formą polimorficzną, sypkością i zdolnością do sorpcji wilgoci. Wszystkie te cechy mają znaczenie dla sposobu sporządzania leku, ze względu na zamierzone jego zastosowanie oraz dla trwałości leku. W okresie stosowania przez pacjenta lek musi charakteryzować się właściwościami analogicznymi do tych, które posiadał bezpośrednio po sporządzeniu w aptece.

Substancje pomocnicze nie tylko oddziałują na jakość postaci leku, lecz mogą także nasilać lub osłabiać działanie substancji leczniczych. Ich wpływ określa się wówczas jako potęgujący, hamujący lub nawet znoszący działanie substancji leczniczej. Takie wzajemne oddziaływanie określa się mianem interakcji zachodzących w fazie farmaceutycznej, zarówno in vitro, jak i in vivo. Substancje pomocnicze w leku recepturowym powinny charakteryzować się brakiem takiego działania i w zastosowanych ilościach nie wykazywać działania farmakologicznego.

Lekarz, przepisując składniki leku recepturowego, kieruje się przede wszystkim charakterystyką farmakologiczną substancji leczniczych, w mniejszym zaś stopniu bierze pod uwagę właściwości fizykochemiczne składników oraz możliwe interakcje. Do farmaceuty należy obowiązek sprawdzenia recepty, m.in. pod względem merytorycznym, a więc sprawdzenia poprawności doboru składników i ich ilości, tak aby było możliwe sporządzenie leku o odpowiednich cechach i zawartości substancji czynnej gwarantujących uzyskanie powtarzalnej dawki leku. Ponadto substancje pomocnicze nie mogą wywoływać działań niepożądanych, tj. reakcji organoleptycznych lub alergicznych ani podrażnień. Ważny jest także dobór odpowiedniego opakowania bezpośredniego, które może być wykonane ze szkła, z tworzyw sztucznych bądź metalu. Z materiałów tych mogą "migrować" do postaci leku różne substancje, w tym alkalia, monomery i jony metali, które mogą katalizować reakcje rozkładu składników leku lub stać się przyczyną tworzenia osadu albo zmętnienia. W związku z tym w monografii narodowej FP XII "Sporządzanie leków w aptece" zwrócono uwagę na konieczność wprowadzania praktyki analizy ryzyka niewłaściwej jakości sporządzanego leku, uwzględniającej m.in. konieczność przeprowadzania obliczeń oraz ustalenie czynności wymaganych do prawidłowego sporządzenia leku i określenia jego trwałości.

Postacie leku recepturowego można usystematyzować w różnych kategoriach, zależnie od ich formy, właściwości i przeznaczenia. Jak już wspomniano, w FP XII wprowadzono podział na leki niejałowe i jałowe, biorąc pod uwagę miejsce i sposób sporządzania leków oraz wymagania farmakopealne.

1.1. |  NIEJAŁOWE POSTACIE LEKU

Wyróżnia się płynne, półstałe i stałe niejałowe postacie leków recepturowych. Każda z tych kategorii jest zróżnicowana pod względem właściwości fizykochemicznych (ryc. 1.1).

1.1.1. |  PŁYNNE POSTACIE NIEJAŁOWYCH LEKÓW RECEPTUROWYCH

Do grupy płynnych preparatów farmaceutycznych zalicza się roztwory oraz formy leku tworzące układy dyspersyjne, tj. zawiesiny i emulsje.

Roztwory (Solutiones) są to homogenne jednofazowe mieszaniny zawierające jedną lub kilka substancji leczniczych, które są rozpuszczone w rozpuszczalniku i występują w rozproszeniu molekularnym (cząsteczkowym) lub jonowym. Właściwości składników roztworu różnią się od właściwości finalnej postaci, tj. roztworu. Substancja lecznicza jako składnik stały jest rozpuszczona w rozpuszczalniku lub w mieszających się ze sobą rozpuszczalnikach, występujących w nadmiarze w stosunku do substancji. Stosunek ilościowy substancji leczniczej do rozpuszczalnika, określany jako stężenie, jest wyrażany w takich jednostkach, jak procent wagowo-wagowy, procent wagowo-objętościowy lub mol/L.

RYCINA 1.1.

Recepturowe niejałowe postacie leku.

W technologii postaci leku wyróżnia się:

- roztwory rzeczywiste, których cząstki mają wielkość poniżej 1 nm;

- roztwory koloidalne, których cząstki mają wielkość 1-200 nm.

Zawiesiny (Suspensiones), jako formy dyspersyjne, są układami dwufazowymi, w których substancje lecznicze i substancje pomocnicze występujące w formie stałej tworzą fazę rozproszoną, a rozpuszczalnik (rozpuszczalniki) - fazę rozpraszającą. W preparatach farmaceutycznych faza rozproszona o średnicy cząstek większej niż 1 ?m może stanowić 0,5-50% ich masy. Fazą rozpraszającą są zazwyczaj woda lub roztwory wodne, etanol bądź glicerol, również w połączeniu z wodą oraz oleje. Wielkość cząstek fazy rozproszonej zależy od przeznaczenia recepturowego leku, tj. wynosi do 30 ?m w przypadku preparatów do użytku wewnętrznego i do 80 ?m w przypadku preparatów do użytku zewnętrznego. Ze względu na dużą różnicę w gęstości obu faz preparaty te ulegają sedymentacji. Szybkość procesu sedymentacji może być ograniczona przez zmniejszenie wspomnianej różnicy gęstości faz, zmniejszenie rozmiarów cząstek fazy rozproszonej oraz zwiększenie lepkości fazy rozpraszającej. Służyć ma to łatwiejszemu dyspergowaniu osadu poprzez wytrząsanie. Zgodnie z FP XII 30-sekundowe wytrząsanie musi zapewnić jednolite rozproszenie utrzymujące się nie krócej niż 3 min.

Emulsje (Emulsiones) to kolejny rodzaj postaci leku w formie układu dyspersyjnego dwóch niemieszających się ze sobą cieczy, z których jedna jest rozproszona w drugiej, tworząc kuleczki o średnicy od 0,1 do 10 ?m.

W technologii postaci leku wyróżnia się:

- emulsję typu olej w wodzie (o/w);

- emulsję typu woda w oleju (w/o),

zależnie od właściwości cieczy tworzących fazę rozpraszającą lub rozproszoną. Rzadziej spotykane są emulsje wielokrotne, w których emulsje typu w/o lub o/w tworzą fazę rozproszoną, a odpowiednio woda lub olej - fazę rozpraszającą. Trwałość takiego układu zapewnia obecność emulgatora, który adsorbując się na granicy faz, tworzy błonę o różnych wartościach napięcia powierzchniowego względem obu niemieszających się faz. Od właściwości emulgatora i sposobu oddziaływania z fazą olejową i wodną zależy typ emulsji. Fazą rozpraszającą jest ta faza, w której lepiej rozpuszcza się emulgator (reguła Bancrofta).

Do sporządzania leków recepturowych jako emulgatory są stosowane związki wielkocząsteczkowe oraz związki powierzchniowo czynne, które przez zmniejszenie ilości energii koniecznej do powstania emulsji i obniżenie napięcia powierzchniowego na granicy faz stabilizują cały układ. Trwałość preparatów emulsyjnych jest ograniczona i wynika z oddziaływania takich czynników, jak: temperatura, pH, właściwości fizykochemiczne oraz ilości składników tworzących emulsję. Występujące w emulsjach zjawiska śmietankowania i flokulacji, czyli agregacji cząstek, są zjawiskami odwracalnymi i nie dyskwalifikują preparatu. Po energicznym wstrząśnięciu uzyskuje się pierwotne rozproszenie fazy wewnętrznej, natomiast koalescencja, prowadząca do rozdzielenia faz, jest zjawiskiem nieodwracalnym, świadczącym o niewłaściwej jakości sporządzonego preparatu.

W każdej z wymienionych wyżej form fizycznych mogą być przepisywane krople (Guttae) do użytku zewnętrznego i wewnętrznego (jakkolwiek bardzo rzadko są przepisywane w formie zawiesin i emulsji).

Płynną postacią leku są także mieszanki (Mixturae), zawierające substancje lecznicze w formie stałej lub płynnej, rozpuszczalniki, a także syropy, napary, odwary, nalewki i substancje pomocnicze. Mogą być roztworami przezroczystymi, ale często są opalizujące lub mętne. Należą do nietrwałych postaci leku, jakkolwiek sporządzone w prawidłowy sposób nie mogą tracić właściwości fizykochemicznych przez okres przydatności do użycia przez pacjenta.

Przeznaczenie: płynne postacie leku są stosowane doustnie, zewnętrznie na skórę, doodbytniczo, dopochwowo, do nosa, ucha i gardła, do inhalacji i płukania jamy ustnej, na dziąsła oraz do irygacji.

1.1.2. |  PÓŁSTAŁE POSTACIE NIEJAŁOWYCH LEKÓW RECEPTUROWYCH

Do półstałych postaci leku zalicza się maści, kremy, żele i pasty.

Maści są preparatami składającymi się z jednej lub kilku substancji leczniczych oraz prostego lub złożonego podłoża, w którym substancje te są zawieszone lub rozpuszczane. Wyróżnia się cztery kategorie maści: (1) hydrofobowe, (2) absorbujące tylko niewielkie ilości wody, (3) emulgujące wodę, czyli posiadające zdolność absorpcji większej ilości wody oraz (4) hydrofilowe, do których sporządzenia są stosowane podłoża mieszające się z wodą.

Z kolei kremy są przykładem preparatów wielofazowych, zawierających fazę hydrofilową i lipofilową. W zależności od tego, która z nich jest fazą ciągłą, kremy mogą być lipofilowe lub hydrofilowe.

Natomiast żele są to ciecze żelowane odpowiednimi substancjami o właściwościach żelujących. W zależności od właściwości cieczy uzyskuje się żele lipofilowe (oleożele) lub hydrofilowe (hydrożele).

Przeznaczenie: półstałe postacie leku są stosowane na skórę, w jamie ustnej, doodbytniczo, dopochwowo oraz (rzadko) do oka i nosa.

1.1.3. |  STAŁE POSTACIE NIEJAŁOWYCH LEKÓW RECEPTUROWYCH

Stałe postacie leku recepturowego to proszki, czopki, globulki i pręciki.

Proszki (Pulveres) są preparatami złożonymi ze stałych, sypkich i suchych cząstek o różnym stopniu rozdrobnienia, zależnym od ich przeznaczenia, tj. od tego, czy mają być podane doustnie, czy na skórę. To jedyna postać leku, która może być preparatem jednoskładnikowym, tzn. zawierającym tylko jedną substancję leczniczą. Częściej jednak przepisywane są proszki złożone, w skład których wchodzi jedna lub kilka substancji leczniczych oraz substancje pomocnicze. W przypadku braku substancji pro receptura składnikami mogą być proszki utworzone z gotowych produktów leczniczych - kapsułek lub tabletek.

Przeznaczenie: proszki są stosowane w jamie ustnej, do połykania, czyli jako preparaty doustne, a także na skórę oraz do sporządzania roztworów i zawiesin doodbytniczych.

Czopki (Suppositoria) są jednodawkowymi preparatami, których kształt, masa i konsystencja są dostosowane do podania doodbytniczego. Mogą zawierać jedną lub kilka substancji czynnych jednolicie rozproszonych lub rozpuszczonych w podłożu, a także substancje pomocnicze. Stosuje się dwie grupy podłoży czopkowych: (1) lipofilowe, nierozpuszczalne w wodzie oraz (2) hydrofilowe, rozpuszczalne w wodzie. W zależności od rodzaju podłoża czopki po aplikacji mogą rozpuszczać się w wydzielinie błon śluzowych lub ulegać topnieniu w temperaturze ciała.

Te same podłoża stosuje się do sporządzania globulek dopochwowych (Globuli vaginales) oraz pręcików dopochwowych (Bacilli vaginales) i docewkowych (Bacilli urethrales). Pręciki różnią się od czopków masą i kształtem, które wynikają z miejsc aplikacji leku.

Przeznaczenie: stałe postacie leku są stosowane w odbytnicy, pochwie i cewce moczowej.

1.2. |  JAŁOWE POSTACIE LEKU

Do jałowych postaci leku zalicza się preparaty: do oczu, pozajelitowe, stosowane na rany oraz do irygacji i kardioplegii. Jak każda postać leku muszą one spełniać wymagania farmakopealne, jednak tym szczególnym wymaganiem, wyróżniającym je od pozostałych grup leków, jest jałowość. Dlatego muszą być sporządzane w warunkach jałowych oraz z zastosowaniem metod zapewniających ich jałowość, uniemożliwiających wzrost drobnoustrojów i zanieczyszczenie preparatu cząstkami nierozpuszczalnymi. W standardach sporządzania leków uwzględniono także wymagania dotyczące klas czystości powietrza oraz odpowiedniej odzieży. Na rycinie 1.2 podano przykłady jałowych postaci leków wykonywanych w aptekach ogólnodostępnych i szpitalnych.

RYCINA 1.2.

Jałowe postacie leku.

Leki do oczu są jałowymi preparatami w formie płynnej lub półstałej przeznaczonymi do podania do worka spojówkowego lub na gałkę oczną. W grupie preparatów płynnych wyróżnia się krople w formie roztworów lub zawiesin oraz roztwory do przemywania lub płukania oka, a także do nasączania opatrunków do oczu. Do grupy półstałych preparatów należą maści, kremy i hydrożele. Leki do oczu są wydawane w jałowych pojemnikach jedno- lub wielodawkowych, zapobiegających ewentualnemu zakażeniu w czasie stosowania i przechowywania. W przypadku kropli do oczu w formie zawiesin nierozpuszczalne składniki preparatu ulegają sedymentacji w trakcie przechowywania. Z tego względu użyte do sporządzenia zawiesin do oczu nierozpuszczalne substancje lecznicze powinny być zmikronizowane, tak aby po wstrząśnięciu preparatu uzyskać jednolite rozproszenie cząstek, zapewniające podanie w kropli odpowiedniej dawki leku.

Przeznaczenie: jałowe leki do oczu są stosowane w terapii zmian chorobowych występujących w różnych strukturach gałki ocznej i o różnej etiologii, urazów typu chemicznego lub termicznego oraz w profilaktyce i diagnostyce okulistycznej.

Preparaty pozajelitowe są jałowymi postaciami leku aplikowanymi w formie wstrzyknięć lub infuzji. Jako preparaty do wstrzykiwań są stosowane roztwory, zawiesiny lub emulsje, natomiast w formie preparatów do infuzji podaje się tylko roztwory lub emulsje o/w. Zawierają one jedną lub kilka substancji leczniczych, jałową wodę jako rozpuszczalnik oraz - jeśli to zasadne - substancje pomocnicze, np. korygujące pH lub ciśnienie osmotyczne, solubilizujące i zapewniające trwałość preparatu.

Mieszaniny do żywienia pozajelitowego stanowią przykład preparatów wieloskładnikowych. Są to jałowe postacie leku do wlewu w formie emulsji o/w zawierające od kilku do kilkudziesięciu substancji o różnych właściwościach fizykochemicznych. Według współczesnych standardów są przygotowywane w systemie jednego pojemnika (AIO - all in one), ale mogą być także przygotowane w systemie dwóch worków (TIO - two in one) - wówczas w jednym z nich znajduje się mieszanina niezawierająca emulsji tłuszczowej, a emulsja jest podawana oddzielnie. Skład mieszaniny jest ustalany indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie badań diagnostycznych. Preparaty te charakteryzują się ograniczoną trwałością i możliwością wystąpienia licznych interakcji między składnikami, a także zmian zachodzących pod wpływem czynników zewnętrznych, np. światła i temperatury oraz tlenu, co może stać się przyczyną braku skuteczności terapii. W związku z tym istotne są sposób i warunki sporządzania mieszanin do żywienia pozajelitowego, które powinny zapewnić nie tylko ich skuteczność terapeutyczną, lecz także bezpieczeństwo stosowania.

Przeznaczenie: mieszaniny do żywienia pozajelitowego są stosowane w celu dostarczenia drogą dożylną niezbędnych dla życia składników, tzn. węglowodanów, tłuszczów, aminokwasów, elektrolitów, witamin i pierwiastków śladowych, zgodnie z indywidualnym zapotrzebowaniem pacjenta.

Preparaty cytostatyczne (cytotoksyczne) są przygotowywane w aptece w formie jałowych roztworów lub zawiesin do podania pozajelitowego. Wykonywane są również roztwory, zawiesiny lub proszki do podania doustnego oraz płyny i maści do podania zewnętrznego. Pozajelitowe leki cytostatyczne (cytotoksyczne) są sporządzane w aptece i wydawane na oddział w workach lub w odpowiednio zabezpieczonych strzykawkach. Wykonuje się je z jałowych produktów leczniczych przez przetwarzanie w warunkach aseptycznych w celu uzyskania roztworu lub zawiesiny w dawce i objętości dostosowanej do potrzeb indywidualnego pacjenta. Ze względu na ich toksyczne działanie należy zwrócić szczególną uwagę na sposób sporządzania preparatów, który powinien być zgodny z obowiązującymi zasadami dotyczącymi leków pozajelitowych, a także uwzględnić wszelkie zasady postępowania związane z zabezpieczeniem osób pracujących przy przetwarzaniu, pakowaniu, przechowywaniu i wydawaniu leków, a także przy utylizacji odpadów.

Przeznaczenie: preparaty cytostatyczne są stosowane w chemioterapii nowotworów.

Płyny do irygacji są jałowymi roztworami o dużej objętości, zawierającymi jedną lub kilka substancji leczniczych, elektrolity bądź substancje osmotycznie czynne. Są przygotowywane w pojemnikach jednodawkowych spełniających wymagania pojemników dla leków pozajelitowych.

Przeznaczenie: do płukania jam ciała, ran i powierzchni, m.in. podczas zabiegów chirurgicznych.

Preparaty do kardioplegii są jałowymi roztworami, przygotowywanymi z jałowych produktów leczniczych zgodnie z zasadami obowiązującymi przy wytwarzaniu leków pozajelitowych.

Przeznaczenie: czasowe zatrzymanie akcji serca podczas operacji kardiochirurgicznych.

W aptekach szpitalnych wykonywane są również leki pozajelitowe w dawkach indywidualnych lub w dawkach dziennych, m.in. z antybiotykami i lekami przeciwgrzybiczymi.

Ze względu na przedstawioną wyżej różnorodność form leku recepturowego przy sporządzaniu preparatów farmaceutycznych konieczne jest bardzo uważne postępowanie i stosowanie zasad dobrej praktyki. Oznacza to, że muszą być spełnione wszelkie wymagania dotyczące: miejsca sporządzania leków, urządzeń, materiałów, składników leku, opakowań oraz przygotowania personelu.

Podczas sporządzania leku recepturowego konieczne jest zwrócenie szczególnej uwagi na:

- miejsce wykonania leku (loża recepturowa lub loża/boks aseptyczny) oraz rodzaj urządzeń i utensyliów;

- właściwości fizykochemiczne substancji leczniczych i substancji pomocniczych, odpowiednie do sporządzania zamierzonej postaci leku, o odpowiedniej jakości i trwałości;

- ilość substancji leczniczej w jednostce dawkowania, która nie może przekraczać dopuszczalnych dawek maksymalnych;

- brak wpływu substancji pomocniczych zawartych w gotowym preparacie na właściwości substancji leczniczej/leczniczych oraz na ocenę profilu bezpieczeństwa stosowanych substancji dla pacjentów z określonej grupy wiekowej w przypadku braku substancji pro receptura;

- brak interakcji pomiędzy składnikami leku i opakowaniem;

- trwałość substancji leczniczej/leczniczych oraz postaci leku w zależności od czynników zewnętrznych, takich jak światło, temperatura i pH, w przypadku płynnych preparatów;

- dostosowanie opakowania do sposobu aplikacji i trwałości leku;

- ocenę jakości sporządzonej formy leku (metodami możliwymi do zastosowania w warunkach aptecznych);

- okres przydatności leku do użycia oraz warunki jego przechowywania.

Powyższe wskazania świadczą o celowości opracowania i stosowania w aptece systemu zapewnienia jakości, zgodnie ze wskazaniami zawartymi w monografii narodowej FP XII "Leki sporządzane w aptece".

2.DROGI PODANIA LEKÓWRenata Jachowicz

Przywrócenie zaburzonej na skutek zmian patologicznych funkcji fizjologicznej organizmu wymaga terapii, opartej m.in. na wyborze leku odpowiedniego dla danego pacjenta. Skuteczność terapii zależy od formy i drogi podania leku, gwarantujących także bezpieczeństwo jego działania. Leki recepturowe stanowią szczególną grupę, gdyż lekarz proponuje skład, ilość i miejsce ich podania w sposób indywidualny dla każdego pacjenta. Leki recepturowe niejałowe mogą być aplikowane w różny sposób: doustnie, na skórę, na błony śluzowe jamy ustnej, doodbytniczo, dopochwowo, do nosa i ucha. Natomiast leki jałowe, tj. preparaty do oczu oraz do wstrzykiwań i wlewów, są podawane odpowiednio do worka spojówkowego lub na gałkę oczną, a także pozajelitowo (np. preparaty do żywienia pozajelitowego, leki cytotoksyczne, do kardioplegii).

Niezależnie od drogi podania wchłanianie substancji leczniczych zależy od:

- właściwości fizykochemicznych tych substancji;

- postaci leku;

- czynników fizjologicznych i patologicznych.

Tylko substancje lecznicze w formie rozproszenia molekularnego, a więc w formie rozpuszczonej, ulegają wchłanianiu.

Układ pokarmowy jest fizjologicznym miejscem przyjmowania pokarmów, a w stanach patologicznych - również leków. Ze względu na zróżnicowanie środowisk poszczególnych segmentów przewodu pokarmowego (m.in. dotyczące zdolności wydzielniczych, pH i enzymów) wybór leku powinien uwzględniać środowisko miejsca wchłaniania i miejsca działania substancji leczniczej.

Drogą doustną podaje się leki w formie płynnej i stałej. Uzyskanie efektu terapeutycznego zależy od formy leku jako układu dostarczającego substancję leczniczą oraz od endogennych procesów fizjologicznych, jakim ulega ta substancja od momentu przyjęcia leku przez pacjenta do momentu osiągnięcia miejsca działania. Procesy te określa się akronimem LADME (L - liberation, uwalnianie, A - absorption, wchłanianie, D - distribution, dystrybucja, M - metabolism, metabolizm, E - excretion, usuwanie leku lub metabolitów z organizmu).

Oznacza to, że substancja najpierw uwalnia się z postaci leku, a po rozpuszczeniu w fizjologicznym środowisku rozprzestrzenia się, przenika przez błony biologiczne i wreszcie dociera do miejsca działania.

Wchłanianie leków podanych drogą doustną może zachodzić już w jamie ustnej. Jednak leki recepturowe są preparatami przede wszystkim do połykania, zatem wchłanianie w jamie ustnej nie zachodzi. Przełyk jest miejscem "transportu" leku z jamy ustnej do żołądka. W żołądku wchłanianie substancji leczniczej jest ograniczone ze względu na cechy anatomiczno-fizjologiczne oraz stosunkowo małą powierzchnię. Większość substancji leczniczych wchłania się w jelicie cienkim. Dwunastnica jest pierwszym segmentem jelita cienkiego, a kolejnymi są jelito czcze i jelito kręte. Przez dyfuzję przez nabłonek jelitowy substancje lecznicze docierają do krążenia i miejsca działania. Efektywność terapeutyczna zależy także od reakcji metabolicznych zachodzących pod wpływem układów enzymatycznych, określanych mianem efektu pierwszego przejścia. Większość tych procesów zachodzi przede wszystkim w wątrobie, jakkolwiek substancja lecznicza może ulegać biotransformacji również w innych narządach. W wyniku metabolizmu może nastąpić osłabienie działania farmakologicznego substancji lub nawet jego inaktywacja. Końcowym etapem jest wydalanie różnymi drogami: przez nerki z moczem, przez wątrobę z żółcią, a po przedostaniu się do jelit z kałem, przez płuca z powietrzem wydychanym oraz przez gruczoły skóry z potem.

Zatem po doustnym podaniu leku substancja lecznicza musi się uwolnić z postaci leku, aby mogły zajść dalsze procesy. Zarówno właściwości fizykochemiczne, jak i postać leku mają wpływ na uwalnianie i wchłanianie substancji leczniczej. Pozostałe procesy, tzn. dystrybucja, metabolizm i wydalanie, zależą od stężenia substancji leczniczej w płynach ustrojowych i tkankach oraz od czynników fizjologicznych będących indywidualnymi cechami pacjenta.

Spośród płynnych postaci leku doustnie stosowane są roztwory, zawiesiny i emulsje. Tylko w roztworach substancja lecznicza jest rozpuszczona i w związku z tym nie ma etapu jej uwalniania. Natomiast w zawiesinach trudno rozpuszczalna substancja lecznicza rozproszona w rozpuszczalniku w pierwszym etapie ulega rozpuszczaniu w środowisku przewodu pokarmowego i dopiero w takiej formie przenika przez błony komórkowe. Oznacza to, że wchłanianie z zawiesiny jest wolniejsze niż z roztworu. Obecność substancji pomocniczych w obu postaciach leku, tj. regulujących lepkość lub pH, może wpływać na szybkość wchłaniania (ryc. 2.1). Z emulsji doustnych o/w substancja lecznicza uwalnia się z kropli olejowych fazy wewnętrznej do fazy zewnętrznej i środowiska przewodu pokarmowego. W przypadku tej formy leku to właściwości emulgatorów mogą wpływać na spowolnienie lub przyspieszenie procesu wchłaniania. Jako substancje powierzchniowo czynne mogą one oddziaływać na błonę komórkową, zwiększając przepuszczalność nabłonka, lub tworzyć micele, w których zostają zamknięte cząsteczki substancji leczniczej, przez co wchłanianie będzie spowolnione.

Gdy aplikowane są proszki w kapsułkach żelatynowych lub skrobiowych, pierwszym procesem po połknięciu kapsułki jest jej rozpad i/lub rozpuszczanie w soku żołądkowym. Dopiero uwolniona substancja stała rozpuszcza się i dyfunduje do miejsca wchłaniania i działania. Po rozpadzie kapsułki dalsze procesy przebiegają podobnie jak po podaniu zawiesiny. O powodzeniu terapii po doustnym podaniu leku decydują także czynniki fizjologiczne. Funkcje fizjologiczne każdego odcinka przewodu pokarmowego są sprzężone z funkcją motoryczną każdego z nich. Po połknięciu leku czas przejścia z jamy ustnej do jelita grubego jest bardzo zróżnicowany i wynosi od około 9 godz. do około 50 godz.

Skóra jest częstym miejscem aplikacji leków recepturowych, przede wszystkim w celu leczenia miejscowych schorzeń skóry, a także wywołania działania terapeutycznego w tkankach położonych głębiej. Jest największym organem człowieka, o powierzchni 1,7-2 m2, a jednocześnie barierą chroniącą przed fizycznymi, chemicznymi i biologicznymi czynnikami zewnętrznymi środowiska oraz urazami mechanicznymi. Zmiany patologiczne są wynikiem oddziaływania wymienionych czynników oraz powstają w przebiegu innych chorób wewnętrznych.

Wyróżnia się dwie podstawowe warstwy skóry: (1) naskórek (epidermis) z warstwą rogową (stratum corneum) o grubości 50-100 ?m oraz (2) skórę właściwą (dermis) o grubości 0,5-2 mm. Warstwa rogowa naskórka jest skuteczną barierą mechaniczną, która ze względu na lipofilowy charakter utrudnia przenikanie różnych substancji, w tym substancji leczniczych, do głębszych jej warstw. Żywy naskórek ma charakter hydrofilowy, podobnie jak skóra właściwa wykazująca cechy hydrofilowego żelu białkowego. Ten zróżnicowany charakter warstw skóry determinuje szybkość przenikania substancji leczniczych z aplikowanych form leku, jakkolwiek postać leku ma istotny wpływ na dyfuzję substancji leczniczej do warstwy rogowej. Stosowane na skórę preparaty farmaceutyczne to: maści, żele, kremy, pasty, roztwory oraz sypkie proszki w formie stałej. Wybór postaci leku jest zazwyczaj dostosowany do rodzaju schorzenia, charakteru, lokalizacji i rozległości zmian, a także indywidualnej wrażliwości pacjenta na składniki postaci leku.

Półstałe postacie leku są najczęściej przepisywaną formą w terapii dermatologicznej. Rodzaj podłoża wpływa na przenikanie zawartej w nim substancji leczniczej do warstwy rogowej. Proces dyfuzji substancji leczniczej z podłoża do stratum corneum zależy od rozpuszczalności substancji leczniczej w obu fazach, co jest wyrażane wartością współczynnika podziału podłoże/stratum corneum, a więc stosunkiem stężenia substancji leczniczej w obu warstwach. Ze względu na wspomnianą wcześniej lipofilowość warstwy rogowej substancje o charakterze lipofilowym łatwiej dyfundują z podłoża o charakterze hydrofilowym, a hydrofilowe - z podłoży lipofilowych. Gdy współczynnik podziału podłoże/warstwa rogowa jest większy od 1, wówczas w przypadku zastosowania podłoża lipofilowego substancja o charakterze lipofilowym będzie miała większe powinowactwo do podłoża, a substancja hydrofilowa - do warstwy rogowej. Dalsze przenikanie substancji leczniczych do żywych warstw naskórka będzie również zależało od współczynnika podziału, tym razem stratum corneum/żywy naskórek, gdyż następuje zmiana środowiska z lipofilowego na hydrofilowe. W związku z tym substancje o charakterze hydrofilowym, mając większe powinowactwo do żywych warstw naskórka, będą dyfundowały szybciej niż substancje lipofilowe. Z kolei dyfuzja do skóry właściwej następuje zgodnie z gradientem stężeń. Od wielkości powierzchni skóry, na którą został nałożony preparat oraz od grubości jego warstwy zależy ilość substancji leczniczej, która po jednorazowej aplikacji leku będzie penetrowała do poszczególnych warstw skóry. Nanoszenie cienkiej warstwy preparatu jest korzystne, gdyż w okresie stosowania może następować odparowanie zawartych w podłożu składników lotnych, a przez to zwiększa się stężenie substancji leczniczej i wzrasta jej aktywność termodynamiczna. Przykładami środków aplikowanych na powierzchnię skóry o działaniu miejscowym są leki przeciwgrzybicze i antyseptyki dyfundujące do warstw naskórka (np. leki o właściwościach ściągających) oraz do skóry właściwej (np. leki znieczulające, przeciwzapalne i przeciwświądowe). W przypadku stosowania leków na rany lub zranioną skórę substancja lecznicza dociera do krążenia ogólnego.

Doodbytniczo (per rectum), ze względu na silne unaczynienie odbytnicy, podaje się leki recepturowe w formie czopków lub wlewów w celu wywołania nie tylko działania miejscowego, lecz także ogólnego. Wybór tej drogi podania jest szczególnie uzasadniony w przypadku substancji leczniczych wykazujących działanie drażniące lub ulegających rozkładowi w środowisku przewodu pokarmowego, a także w sytuacji, gdy pacjent nie może przyjąć leku doustnie lub jest nieprzytomny. Ta droga podania leku jest również stosowana w terapii pediatrycznej. Anatomicznie odbytnica jest końcowym odcinkiem jelita grubego złożonym z odbytnicy właściwej, o długości 12-15 cm i szerokości 3-6 cm oraz kanału odbytu, o długości 3-4 cm. Powierzchnia wchłaniania odbytnicy, wynosząca 200-400 cm2, stanowi 0,01% powierzchni wchłaniania jelit. Nabłonek odbytnicy jest pokryty śluzem. Objętość płynu odbytniczego wynosi 2-3 mL, a jego pH u osób zdrowych mieści się w granicach 7,2-7,8. W stanach zapalnych pH obniża się do wartości 6,3-6,5, a w chorobach nowotworowych wzrasta do wartości 7,8-8,4.

Skuteczność terapeutyczna preparatów farmaceutycznych podanych tą drogą zależy od właściwości fizykochemicznych substancji leczniczych i pomocniczych, rodzaju postaci leku oraz czynników fizjologicznych i patologicznych. Mała objętość płynu odbytniczego i jego lepkość, motoryka i zawartość odbytnicy oraz patologiczne zmiany nabłonka odbytnicy mogą ograniczać uwalnianie i wchłanianie substancji leczniczej, a hydrofilowe środowisko hamuje przenikanie lipofilowych substancji leczniczych. Preparaty w formie roztworów łatwo rozprzestrzeniają się po powierzchni odbytnicy i mogą zostać wchłonięte bezpośrednio po podaniu. Natomiast w przypadku założenia czopka do odbytnicy substancja lecznicza musi się uwolnić, po uprzednim rozpuszczeniu lub stopieniu czopka w temperaturze ciała ludzkiego, do małej objętości płynu odbytniczego i dopiero w formie rozpuszczonej może przenikać przez warstwę śluzu i komórki błony śluzowej odbytnicy do krążenia ogólnego. Uwalnianie substancji leczniczej zależy od rodzaju i właściwości podłoża i jej rozpuszczenia lub zawieszenia w podłożu. Stopień uwalniania można przewidzieć na podstawie znajomości wartości współczynnika podziału podłoże/woda, stopnia rozdrobnienia i stężenia substancji leczniczej. Sposób i stopień rozprzestrzeniania zależą od rodzaju podłoża. Jeżeli rozprzestrzenianie jest ograniczone do dolnego segmentu odbytnicy, to substancja lecznicza wchłaniana przez żyłę główną dolną nie dociera do wątroby i nie ulega efektowi pierwszego przejścia.

Dopochwowo aplikuje się leki w postaci globulek (czopków dopochwowych) o działaniu miejscowym. W tym celu są stosowane przede wszystkim substancje o działaniu przeciwzapalnym, ściągającym, przeciwbakteryjnym i przeciwgrzybiczym, a w przypadku zmian chorobowych pochwy o różnej etiologii także niektóre hormony. Błona śluzowa pochwy ze względu na unaczynienie nie stanowi dobrej bariery i część substancji leczniczych zawartych w globulkach, które w założeniu miały mieć tylko miejscowe działanie, może przeniknąć do krążenia ogólnego, co jest efektem niepożądanym. Nie jest zalecane stosowanie tą drogą leków o działaniu ogólnoustrojowym, gdyż wiąże się to z ryzykiem wystąpienia zmian w błonie śluzowej pochwy.

Donosowo są podawane leki recepturowe stosowane w leczeniu infekcyjnych i alergicznych podrażnień błony śluzowej nosa oraz niedrożności jamy nosowej. Mają one formę roztworów, rzadziej zawiesin lub emulsji, podawanych przy użyciu odpowiedniego aplikatora, tj. kroplomierza lub atomizera. Nos stanowi wstępny odcinek dróg oddechowych. Przedsionek nosa jest pokryty skeratynizowanym nabłonkiem, a głębiej położone małżowiny - urzęsionym nabłonkiem wielorzędowym, pełniącym fizjologiczną funkcję oczyszczającą. Nabłonek jest pokryty cienką warstwą śluzu, przesuwanego w stronę gardła przez ruch rzęsek. Zarówno leki do nosa, jak i drobnoustroje mogą powodować ograniczanie ruchliwości rzęsek, a tym samym hamować transport śluzowo-rzęskowy. W przypadku aplikacji leku działającego miejscowo istotne jest rozważenie ryzyka interakcji między składnikami postaci leku a nabłonkiem. Hamowanie aparatu rzęskowego może wystąpić pod wpływem m.in. glikolu propylenowego (stężenie powyżej 30%), sorbitolu (stężenie powyżej 40%) oraz parafiny ciekłej. Do osłabienia ruchu rzęsek może dojść np. wskutek stosowania leków przeciwhistaminowych, siarczanu neomycyny, chloramfenikolu lub sulfacetamidu.

W stanach zapalnych zewnętrznego przewodu słuchowego o podłożu bakteryjnym lub grzybiczym stosuje się leki recepturowe aplikowane w formie kropli roztworów lub zawiesin oraz maści i zasypek. Wybór vehiculum powinien uwzględniać rozpuszczalność nie tylko substancji leczniczej, lecz także woskowiny wydzielanej przez gruczoły przewodu słuchowego (patrz rozdz. 12).

Leki recepturowe do oczu, w formie jałowych płynnych lub półstałych preparatów, są aplikowane do worka spojówkowego lub bezpośrednio na gałkę oczną. W postaci płynnej aplikuje się roztwory i zawiesiny, rzadziej emulsje, a w postaci półstałej - żele, kremy i maści. Złożona struktura anatomiczna oraz mechanizmy ochronne gałki ocznej sprawiają, że do zmienionej chorobowo tkanki nie dociera cała objętość zawartej w preparacie substancji leczniczej. Zaaplikowanie kropli roztworu lub zawiesiny o objętości około 50 ?L powoduje szybkie usunięcie z worka spojówkowego znacznej jej ilości na skutek rozcieńczenia z płynem łzowym. W konsekwencji pojawia się łzawienie, gdyż została przekroczona objętość cieczy zdolnej do pokrycia gałki ocznej warstwą płynu łzowego (30 ?L). Zmienna ilość wydzielanych łez może także wynikać z oddziaływania składników formulacji bądź temperatury lub ze stymulacji nerwowej. Część substancji leczniczej może się przedostawać drogą kanalików łzowych do jamy nosowej, gardła i przewodu pokarmowego, co jest zjawiskiem niepożądanym. Czas kontaktu z powierzchnią gałki ocznej, przede wszystkim rogówki, wynosi 1-2 min. Ponadto w wyniku oddziaływania w części przedrogówkowej oka czynników fizjologicznych, takich jak szybkość wymiany płynu łzowego (około 1,2 ?L/min) i szybkość parowania (około 3 ?L/godz./cm2), około 90% zaaplikowanej dawki leku ulega usunięciu. Oznacza to, że tylko 10% substancji leczniczej, a często jeszcze mniej, podlega dalszemu procesowi przenikania przez rogówkę oka, określanej mianem naturalnej selektywnej bariery, o grubości około 1 mm w części obwodowej i 0,5 mm w części centralnej. Rogówka jest tkanką heterogeniczną o właściwościach lipofilowo-hydrofilowych. Wielowarstwowa struktura rogówki sprawia, że substancja lecznicza dociera do głębiej położonych struktur oka dopiero po przeniknięciu przez lipofilowy nabłonek rogówki (epithelium), hydrofilowy miąższ rogówki (stroma seu substantia propria) i lipofilowy śródbłonek (endothelium).

RYCINA 2.1.

Drogi aplikacji niejałowych leków recepturowych.

Wydłużenie czasu kontaktu oddziaływania leku z powierzchnią gałki ocznej uzyskuje się przez stosowanie zawiesin i roztworów olejowych, wprowadzenie do wodnych preparatów substancji pomocniczych zwiększających lepkość lub aplikację półstałych postaci leku. Wydłużenie czasu działania leku umożliwia rzadsze jego aplikowanie. Jałowe żele, maści i kremy są nakładane na brzegi powiek lub do worka spojówkowego. Ze względu na konsystencję czas kontaktu jest wydłużony maksymalnie do 2 godz. Dzięki ruchowi powiek preparat rozprzestrzenia się po powierzchni gałki ocznej.

Spośród półstałych postaci leku szczególnie korzystne cechy wykazują żele. Hydrożele stosowane w terapii okulistycznej odznaczają się przezroczystością, dzięki czemu nie utrudniają widzenia. Po aplikacji maści występują zaburzenia widzenia, spowodowane różnicą między współczynnikami refrakcji płynu łzowego i zastosowanego podłoża. Z tego względu zaleca się stosowanie maści na brzeg powiek przed snem.

Na rycinie 2.1 przedstawiono przykłady niejałowych postaci leku aplikowanych w różny sposób.

3.PACJENCI PEDIATRYCZNIRenata Jachowicz

3.1. |  CHARAKTERYSTYKA WIEKU ROZWOJOWEGO

Problem dostępności leków dla pacjentów z grupy pediatrycznej jest powszechnie znany, gdyż oferta produktów leczniczych w odpowiedniej dawce i formie produkowanych przez przemysł farmaceutyczny jest niewystarczająca. Wciąż niewiele leków rejestruje się dla określonej grupy wiekowej. Wytyczne EMA z 2015 roku wskazują na konieczność opracowania postaci leku, której rodzaj, wielkość (w przypadku stałych form) oraz dawka będą dostosowane do wieku i cech fizjologicznych pacjenta. Znaczący brak form pediatrycznych leków stosowanych u dorosłych pacjentów wynika z dużego zróżnicowania populacji pediatrycznej pod względem wieku oraz cech morfologicznych i funkcjonalnych. Wykonywanie leków recepturowych w aptece ogólnodostępnej i szpitalnej stanowi jedną z możliwości rozwiązania tego problemu, dlatego leki te są przedmiotem coraz większego zainteresowania.

Rozwój osobniczy dziecka jest procesem złożonym, wieloetapowym, obejmującym rozwój biologiczny (morfologiczny i fizjologiczny), seksualny oraz psychiczny. W rozwoju dziecka wyróżnia się okres prenatalny (przed urodzeniem) i postnatalny (po urodzeniu). Granice okresu postnatalnego są umowne, gdyż mogą być wyznaczane nie tylko na podstawie procesów biologicznych zachodzących w organizmie, lecz także wieku dziecka i czynników edukacyjnych.

Wyróżnia się siedem zasadniczych okresów rozwojowych (grup wiekowych):

- noworodkowy (0-28 dni);

- niemowlęcy (1-23 miesiące);

- poniemowlęcy (2-3 lata);

- przedszkolny (4-6 lat);

- wczesnoszkolny (7-10/12 lat);

- dojrzewania płciowego (dziewczynki 10-15 lat, chłopcy 12-17 lat);

- młodzieńczy (dziewczynki 15-19 lat, chłopcy 17-20/22 lata).

Wraz z wiekiem zmieniają się wymiary, masa i proporcje ciała dziecka. Zmiany te dotyczą również narządów, tkanek i układów fizjologicznych, jakkolwiek dynamika ich wzrostu jest zróżnicowana i nierównomierna. W układzie szkieletowym noworodka tkanka chrzęstna przeważa nad kostną. Proces kostnienia, oparty na przemianach w tkance chrzęstnej, zachodzi zazwyczaj dłużej u chłopców niż u dziewcząt i trwa do końca okresu dojrzewania, tj. do uzyskania odpowiedniej struktury i wielkości kości. Zmiany rozmiaru głowy, długości szyi, kończyn i tułowia mają charakter niejednostajny, wiążąc się z okresami szybkiego i zwolnionego wzrastania. Zwiększenie wysokości ciała następuje wskutek wzrostu kończyn dolnych i kręgosłupa. Jak już wspomniano, wraz z wiekiem zmieniają się proporcje ciała. U noworodków głowa stanowi około ? długości ciała, długi jest także tułów, natomiast kończyny dolne są krótkie. Wyniki badań antropometrycznych wskazują, że w całym okresie rozwoju dziecka długość kończyn dolnych zwiększa się około 5-krotnie, kończyn górnych 4-krotnie, tułowia 3-krotnie, a głowy 2-krotnie. Zmienia się również położenie środka ciężkości. Zakończenie procesu zwiększania wysokości ciała następuje, zależnie od przebiegu procesu dojrzewania płciowego, u dziewcząt między 15. a 16. rokiem życia, a u chłopców między 19. a 20. rokiem życia.

TABELA 3.1.

Grupy wiekowe pacjentów pediatrycznych

Grupa pacjentów

Okres

Zakres wieku

Postać leku

Wcześniaki

Urodzone przed terminem

Preparaty do podawania sondą dożołądkową

Noworodki

Noworodkowy

Od urodzenia do 28. dnia życia

Preparaty pozajelitowe Formy płynne

Formy doodbytnicze

Niemowlęta

Niemowlęcy

29. dzień życia - 23. miesiąc życia

Formy płynne: roztwory, krople, zawiesiny

Czopki

Dzieci

Poniemowlęcy

2.-3. rok życia

Formy płynne

Formy stałe: proszki, granulaty, peletki, tabletki do żucia, tabletki ODT, minitabletki powlekane

Przedszkolny

4.-6. rok życia

Wczesnoszkolny

dziewczęta 7.-10. rok życia

chłopcy 7.-12. rok życia

Nastolatki

Dojrzewania płciowego

dziewczęta 10.-15. rok życia

chłopcy 12.-17. rok życia

Wyżej wymienione postacie leku oraz formy stałe: kapsułki i tabletki

Młodzieńczy

dziewczęta 15.-19. rok życia

chłopcy 17.-20./22. rok życia

ODT (orally disintegrating tablets) - tabletki rozpadające się w jamie ustnej.

Zmiany masy ciała wiążą się przede wszystkim z rozwojem masy mięśni i tkanki tłuszczowej, co rzutuje na stosunek powierzchni ciała do jego masy. W okresie niemowlęcym jest on prawie 3-krotnie większy niż u nastolatków. Masa mięśniowa stanowi u noworodka 23% masy ciała, natomiast u dorosłego 42%. Z kolei tkanka tłuszczowa u noworodka stanowi 10-15% i zwiększa się do wartości około 25% w pierwszym roku życia. Później, szczególnie w 2. roku życia oraz w okresie dojrzewania, zwiększa się nie tylko liczba komórek tłuszczowych, lecz także ich rozmiary. Z wiekiem zmienia się również objętość i rozmieszczenie płynów ustrojowych. U niemowląt płyny stanowią 80% masy ciała, u dzieci w wieku poniemowlęcym około 65%, a u nastolatków około 60%. Różnice w parametrach rozwoju fizycznego mogą być znaczące w poszczególnych grupach dzieci w tym samym wieku. Oceny rozwoju fizycznego dziecka w wieku 3-18 lat dokonuje się na podstawie porównania z obowiązującymi w kraju normami (wartościami referencyjnymi) wysokości, masy ciała i wskaźnika BMI. Dzięki temu można stwierdzić obecność ewentualnych zaburzeń w rozwoju dzieci i młodzieży.

Rozwój dzieci urodzonych w tym samym roku kalendarzowym może mieć zróżnicowany przebieg, nie tylko w zakresie rozwoju fizycznego, lecz także motorycznego, psychicznego i fizjologicznego. Rozwój motoryczny dziecka charakteryzują dynamiczne zmiany charakteru wykonywanych przez nie ruchów (od nieskoordynowanych ruchów całego ciała i nieporadności ruchowej w okresie noworodkowym i niemowlęcym, przez dużą ruchliwość i doskonalenie ruchów lokomocyjnych charakterystycznych dla wieku przedszkolnego, aż do osiągnięcia motoryczności osoby dorosłej). Koordynacja sfery ruchowej i sfery czuciowej następuje stopniowo.

Również rozwój innych układów i narządów jest bardzo zróżnicowany i nierównomierny w całej populacji pediatrycznej. Ośrodkowy układ nerwowy podlega przemianom od momentu narodzin aż do uzyskania pełnej funkcjonalności. Proces ten w porównaniu z innymi zachodzi najszybciej. Masa mózgu noworodka, stanowiąca ?9 masy jego ciała, zwiększa się do 3. roku życia, natomiast u osoby dorosłej stosunek ten jest znacząco mniejszy i wynosi ?40. Zwraca się również uwagę na podatność OUN w okresie rozwojowym na wpływ czynników o charakterze uszkadzającym.

Odmienność budowy serca w okresie noworodkowym rzutuje na jego zdolność do kurczenia się i częstość pracy. Tętno jest zazwyczaj 2-krotnie większe niż u osób dorosłych, co wynika z mniejszej pojemności serca. W okresie niemowlęcym serce zajmuje połowę szerokości klatki piersiowej. Wymiary serca zwiększają się zwłaszcza w dwóch okresach: od 6. miesiąca życia do 2. roku życia oraz między 14. a 15. rokiem życia (w okresie młodzieńczym serce osiąga prawie 10-krotnie większe wymiary niż we wczesnym dzieciństwie). Wydolność krążenia zależy od częstości pracy serca. Wraz z wiekiem zmienia się ciśnienie tętnicze krwi: od wartości 80/40 mm Hg u noworodków do wartości 118/60 u dzieci w wieku 13-14 lat.

Dużą zmiennością charakteryzuje się także rozwój układu krwiotwórczego u dziecka. Zmiany anatomiczne, morfologiczne i czynnościowe wpływają na wartość parametrów krwi. Najniższą liczbę erytrocytów i najniższe stężenie hemoglobiny obserwuje się zazwyczaj między 2. a 3. miesiącem życia, potem następuje zwiększenie wytwarzania krwinek czerwonych, natomiast zwiększenie ilości hemoglobiny odnotowuje się dopiero około 2. roku życia. Wartości parametrów krwi zbliżone do wartości u dorosłych stwierdza się u dzieci powyżej 4. roku życia. W grupie noworodków i niemowląt oraz w grupie dzieci starszych krew stanowi odpowiednio 10% i 8% masy ciała.

Układ oddechowy jako jednostka anatomiczno-czynnościowa organizmu odpowiada m.in. za wymianę gazową, tj. pobieranie tlenu i usuwanie produktów przemiany materii, zwłaszcza dwutlenku węgla. Różnice w stosunku do układu oddechowego dorosłych dotyczą budowy strukturalnej, jak również regulacji procesów oddychania. Noworodki i młodsze dzieci są szczególnie podatne na zwiększenie oporu w układzie oddechowym: opory w przepływie gazów w grupie niemowląt i małych dzieci mogą być nawet 10-krotnie wyższe niż u dorosłych. Cykl oddechowy zmienia się wraz z rozwojem dziecka - od 30 oddechów/min do 20 oddechów/min u dzieci w przedziale wiekowym od 4 do 7 lat, aby osiągnąć wartość 16 oddechów/min, charakterystyczną dla osób dorosłych.

Po urodzeniu nerki dziecka mają płatowatą strukturę, a ich długość wynosi około 4 cm. Narząd ten rozwija się w ciągu całego pierwszego roku życia. Zwiększenie powierzchni filtracyjnej na skutek powiększenia kłębuszków nerkowych i kory wpływa na zanikanie struktury płatowej. Rozmiary narządu wzrastają do około 12. roku życia. Przepływ krwi przez nerki w przeliczeniu na metr kwadratowy powierzchni ciała wynosi około 30% wartości stwierdzanych u dorosłych, a przesączanie kłębuszkowe 30-50%. Parametry filtracji kłębuszkowej u dzieci do 2. roku życia są podobne jak u osób dorosłych. Kontrola nad oddawaniem moczu stabilizuje się między 3. a 5. rokiem życia. Wraz z wiekiem zwiększa się również pojemność pęcherza moczowego, co sprawia, że zmniejsza się częstotliwość oddawania moczu: z 30 razy/dobę u niemowląt do około 6 razy/dobę u dzieci w wieku szkolnym.

Mała w stosunku do zapotrzebowania pojemność układu pokarmowego zmienia się w miarę rozwoju dziecka. U noworodków, zwłaszcza wcześniaków, procesy adaptacyjne są utrudnione. Charakterystyczne jest niskie napięcie dolnego zwieracza przełyku, wydłużenie czasu pasażu w jelitach i zmniejszone wydzielanie enzymów trawiennych. Jelita ulegają wydłużeniu w pierwszych miesiącach życia, pojemność żołądka zwiększa się od około 90 mL u noworodków do 1000-1500 mL u nastolatków, trzustka powiększa się 2-krotnie około 3.-4. miesiąca życia, a masa wątroby około 2-krotnie w 10. miesiącu życia oraz 3-krotnie w 3. roku życia. Mniejsze niż u dorosłych wydzielanie enzymów wątrobowych utrudnia usuwanie endogennych produktów przemiany materii i substancji egzogennych.

Różnice w przebiegu rozwoju noworodków, niemowląt i dzieci (anatomiczno-fizjologiczne oraz dotyczące sprawności wydzielniczej i motorycznej) mają wpływ na farmakokinetyczne właściwości leków i odmienności w procesach wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania substancji leczniczej.

Wartości pH soku żołądkowego dziecka, które bezpośrednio po urodzeniu wynoszą 2,3-3,6, ulegają uregulowaniu do wartości < 3 w ciągu pierwszej doby życia (w przypadku wcześniaków po około 3 tygodniach). Wartość pH podobną jak u osób dorosłych stwierdza się w 1.-2. roku życia. Koordynacja motoryczna żołądka wyrównuje się wprawdzie w ciągu pierwszego tygodnia życia, ale mniejsza szybkość opróżniania żołądka może utrzymywać się jeszcze przez 6-8 miesięcy. W pierwszych latach życia doskonali się czynność wątroby oraz zwiększa aktywność motoryczna i enzymatyczna jelit (rozwój kosmków jelitowych następuje jeszcze w okresie płodowym). Do 2. roku życia wzmożona jest przepuszczalność nabłonka jelitowego. Kolonizacja przewodu pokarmowego następuje stopniowo; u noworodków karmionych piersią najczęściej rozwijają się gatunki Lactobacillus i Bifidobacterium. Po wprowadzeniu innych pokarmów mikrobiota bakteryjna jelit stopniowo upodabnia się do mikrobioty osób dorosłych. Wraz z wiekiem zmienia się ilość wydzielanych kwasów żółciowych. Zmniejszony u małych dzieci w porównaniu z nastolatkami transport soli żółciowych, zmniejszone wydzielanie soku trzustkowego oraz zmniejszona aktywność enzymatyczna wpływają na szybkość wchłaniania substancji leczniczych, zwłaszcza o charakterze lipofilowym. Zaburzenia we wchłanianiu substancji leczniczych są wyraźniej zaznaczone u noworodków i niemowląt, na co składa się wiele czynników, m.in. nieregularność opróżniania żołądka, pH jego zawartości, niedojrzałość wydzielnicza i mniejsza powierzchnia jelit.

Różnice we wchłanianiu substancji leczniczej po podaniu doodbytniczym wynikają nie tylko z właściwości fizykochemicznych substancji czynnej, lecz także z aktywności skurczowej odbytu, rodzaju postaci leku, składników leku oraz wieku dziecka. Należy pamiętać, że wystąpienie po aplikacji preparatu skurczów propulsywnych może skutkować usunięciem czopka z odbytu. W porównaniu z podaniem doustnym szybkość wchłaniania substancji leczniczej z odbytnicy jest zróżnicowana - może być porównywalna, mniejsza lub większa. Nie należy podawać preparatów zawierających substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, aby nie doprowadzić do ich przedawkowania. Z tych powodów dzieciom podaje się leki doodbytniczo zazwyczaj w przypadku braku możliwości podania ich inną drogą.

Wchłanianie substancji leczniczych przez skórę zależy od jej barierowości. Fizjologia skóry dzieci do 3. roku życia znacznie się różni od fizjologii skóry osób dorosłych. Pod względem anatomicznym zwraca uwagę m.in. mniejsza grubość poszczególnych warstw skóry, mniejsza ilość lipidów i gęstsze rozmieszczenie gruczołów potowych, których ograniczona aktywność wpływa na rozwój zaburzeń termoregulacyjnych. Zbyt mała produkcja sebum skutkuje suchością skóry. Niecałkowicie wykształcona warstwa rogowa sprzyja podatności na zakażenia o różnej etiologii, a także zwiększeniu przenikania substancji czynnych i czynników zewnętrznych oraz nasileniu przeznaskórkowej utraty wody. W związku z tym podanie preparatów na powierzchnię skóry może spowodować wystąpienie uogólnionych działań niepożądanych lub działania toksycznego. Największe ryzyko wystąpienia tego typu efektów dotyczy noworodków i niemowląt, co zostało udokumentowane m.in. w przypadku stosowania preparatów z: kwasem salicylowym, kwasem borowym, związkami jodu, kortykosteroidami, lidokainą i mocznikiem. Również zwiększony przepływ krwi i większy stosunek powierzchni skóry do masy ciała mają wpływ na zmienność wchłaniania substancji czynnych aplikowanych na skórę.

Działanie substancji leczniczych po podaniu dożylnym może być szybkie i całkowite, jeśli dostęp do żył nie jest utrudniony. Tę drogę podania charakteryzuje przede wszystkim przewidywalność i powtarzalność efektu farmakodynamicznego. W przypadku noworodków wchłanianie substancji leczniczej po domięśniowym podaniu jest zazwyczaj opóźnione w stosunku do dzieci z innych grup wiekowych, co może być wynikiem zaburzeń termoregulacji oraz zmniejszonego przepływu krwi w mięśniach. Należy jednak podkreślić, że na finalny efekt terapeutyczny wpływa wiele czynników, w tym czynniki fizjologiczne.

Dystrybucja substancji leczniczej w poszczególnych tkankach i narządach zależy od stopnia ich ukrwienia, szybkości przepływu krwi, przepuszczalności błon biologicznych i właściwości fizykochemicznych substancji leczniczej, a także wiązania z białkami i lipidami. Rozmieszczenie substancji w obrębie dobrze ukrwionych tkanek i narządów (np. serce, płuca, wątroba) następuje szybko, a w obrębie słabiej ukrwionych trwa znacznie dłużej. Stężenie białek osocza od 2. roku życia nie ulega większym zmianom, natomiast skład jakościowy zależy od występujących zmian patologicznych. Do miejsca działania może dotrzeć tylko farmakologicznie aktywna wolna frakcja substancji leczniczej, niezwiązana z białkami. Zatem można stwierdzić, że stopień wiązania z białkami odgrywa w procesie dystrybucji istotną rolę. U noworodków i niemowląt stężenie białek wiążących jest mniejsze niż u dzieci w pozostałych grupach wiekowych, dlatego farmakologicznie czynna frakcja substancji leczniczych jest większa. Konsekwencją tego może być nasilenie działania leku oraz większe ryzyko działań niepożądanych.

U noworodków i niemowląt przepuszczalność błon biologicznych jest większa. Zwiększona dystrybucja substancji leczniczych w tkankach wynika m.in. z różnic między przestrzenią pozakomórkową i wewnątrzkomórkową dotyczących objętości wody i jej rozmieszczenia (w przestrzeni pozakomórkowej ilość wody jest zwiększona w stosunku do lipidów). Całkowita zawartość wody w organizmie noworodków na poziomie około 75% determinuje zwiększenie objętości dystrybucji leków hydrofilowych (np. antybiotyków aminoglikozydowych) w porównaniu z osobami dorosłymi. Różnice w wartościach objętości dystrybucji wyrównują się do wartości charakterystycznych dla okresu młodzieńczego u dzieci w wieku 3-5 lat.

Także zawartość tkanki tłuszczowej zmienia się wraz z wiekiem dziecka, przez co zwiększa się objętość dystrybucji lipofilowych substancji leczniczych, np. diazepamu. U dzieci w wieku przedszkolnym i wczesnoszkolnym następuje zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej. U dziewczynek w okresie dojrzewania wzrost ten może być nawet 2-krotny, natomiast u chłopców obserwuje się zmniejszanie ilości tkanki tłuszczowej w okresie od około 10. do 17. roku życia.

Metabolizm leku jest procesem detoksykacji organizmu polegającym na unieczynnieniu substancji przez przekształcenie jej w związki o właściwościach hydrofilowych, łatwe do wydalenia przez nerki. Jest to szczególnie istotne w przypadku niemowląt i małych dzieci ze względu na niedojrzałość ich układów enzymatycznych. Biotransformacja leków zachodzi przede wszystkim w mikrosomalnych komórkach wątroby pod wpływem enzymów, zwłaszcza katalizujących reakcje I fazy (hydroliza, utlenianie), a także II fazy (glukuronizacja). Aktywność enzymatyczna, głównie izoenzymu cytochromu P450, stopniowo zwiększa się w okresie niemowlęcym, a szybki jej wzrost następuje między 4. a 6. miesiącem życia.

Reakcje II fazy (procesy glukuronizacji) u noworodków mogą zachodzić w niewielkim stopniu (dopiero w 3. roku życia przebiegają podobnie jak u osób dorosłych). U noworodków i niemowląt metabolizm diazepamu czy fenobarbitalu jest znacznie spowolniony, wolniejsza jest także eliminacja paracetamolu i chloramfenikolu.

Substancja lecznicza lub jej metabolity są wydalane z organizmu w różny sposób: z moczem, z kałem, z wydychanym powietrzem, przez gruczoły potowe lub ze śliną. Jednak najważniejszą drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki, stanowiące jednocześnie końcowy etap tzw. losów leku w ustroju. W pierwszym roku życia dziecka następuje czynnościowy rozwój nerek. U noworodków przesączanie kłębuszkowe, początkowo wynoszące 2-4 mL/min, zwiększa się po upływie pierwszego tygodnia życia do wartości 4-8 mL/min, aby po 8-12 miesiącach osiągnąć wartość 120 mL/min, charakterystyczną dla osoby dorosłej. Nerkowy przepływ krwi u noworodków jest ponad 10-krotnie mniejszy niż u dorosłych. Proces dojrzewania układów transportu cewkowego oraz mechanizmów wydalniczych w okresie noworodkowym i niemowlęcym przebiega nierównomiernie, co jest powodem występowania różnic międzyosobniczych. Mniejsze jest także wchłanianie zwrotne aminokwasów, glukozy i wodorowęglanów. Wymienione czynniki wpływają na wolniejsze wydalanie leków, zwłaszcza u noworodków. Określenie prawidłowej dawki leku jest zatem niezwykle istotne, gdyż następstwem podania leku w niewłaściwej dawce może być np. upośledzenie czynności nerek.

Szczególną pod każdym względem grupę stanowią dzieci urodzone przedwcześnie. Wyróżnia się w niej noworodki o małej masie ciała (< 2500 g), bardzo małej masie ciała (< 1500 g) i skrajnie małej masie ciała (< 1000 g). Konieczność adaptacji do życia poza środowiskiem wewnątrzmacicznym, w nowych warunkach, wiąże się z wieloma zmianami anatomicznymi i czynnościowymi. Zmianie ulega także zapotrzebowanie na płyny: wzrasta z 30-60 mL/kg mc. w 1. dniu życia do 150 mL/kg mc. w 7. dniu życia.

Przedstawiona wyżej w skrótowej formie charakterystyka wieku rozwojowego dziecka wskazuje, jak wiele czynników może wpływać na właściwy przebieg farmakoterapii. Procesy czynnościowego dojrzewania poszczególnych narządów są zaburzane przez czynniki patologiczne, co znacząco wpływa na farmakokinetykę leków. Zależne od wieku zmiany w rozwoju fizycznym dziecka i w rozwoju czynnościowym narządów oraz zmiany w aktywności enzymów metabolizujących substancje lecznicze determinują złożoność czynników wpływających na procesy LADME. Dzieci są grupą pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie leków. Zwłaszcza u noworodków i niemowląt wyraźnie zaznacza się niedojrzałość poszczególnych organów i tkanek, przez co narażenie na działania niepożądane jest u nich większe.

TABELA 3.2.

Odmienności farmakokinetyki u dzieci

Charakterystyka fizjologiczna okresu rozwojowego

Losy leku w organizmie

Wchłanianie

Mniejsza powierzchnia przewodu pokarmowego

Zmienna wartość pH:

- wcześniaki - pH 6,0-8,0

- noworodki - pH 2,3-3,6

- dzieci między 1. a 2. rokiem życia - pH 1,4-2,0

Opóźnione wchłanianie u noworodków

Zmniejszone wchłanianie substancji leczniczych o charakterze słabych kwasów (np. fenobarbitalu, fenytoiny)

Zwiększone wchłanianie słabych zasad

Brak regularności opróżniania żołądka

Zmniejszona motoryka jelit

Niedojrzałość czynności wydzielniczych kwasów żółciowych

Zmniejszona mikroflora bakteryjna przewodu pokarmowego

Silny, ale malejący z wiekiem wpływ na motorykę przewodu pokarmowego (np. erytromycyny)

Dystrybucja

Zwiększona zawartość wody w organizmie:

- noworodki - 75% wody

- dzieci (w wieku 12 lat) - 55% wody

Zwiększona objętość dystrybucji hydrofilowych substancji leczniczych (np. amin glikozydowych)

Zwiększona zawartość tkanki tłuszczowej u dzieci między 5. a 10. rokiem życia

Zwiększona objętość dystrybucji lipofilowych substancji leczniczych (np. diazepamu)

Zmniejszona ilość białek, zwłaszcza albumin, pod wpływem zmian patologicznych

Zmniejszenie wiązania z białkami (jest przyczyną zwiększenia wolnej frakcji substancji leczniczej i nasilenia działania)

Zwiększona przepuszczalność barier biologicznych

Metabolizm

Niedojrzałość metaboliczna wątroby (noworodki)

Słaby efekt pierwszego przejścia, większe stężenie leku we krwi

Odmienny profil metaboliczny

2-3-krotne różnice w klirensie metabolicznym

Mniejsza aktywność układów enzymatycznych I i II fazy

U niemowląt wolniejszy metabolizm (np. fenobarbitalu, fenytoiny, diazepamu, midazolamu i teofiliny)

Wydalanie

Ograniczona czynność nerek (noworodki)

Wolniejsze wydalanie do 6. miesiąca życia

Zaburzenia równowagi kłębuszkowo-kanalikowej (noworodki)

Wolniejsze wydalanie (np. antybiotyków aminoglikozydowych, digoksyny)

Przytoczone w tabeli 3.2 przykłady zmian czynnościowych dotyczących różnych narządów oraz mechanizmów towarzyszących całemu cyklowi rozwojowemu dziecka pozwalają zrozumieć, jak istotne jest podejmowanie decyzji o wyborze substancji leczniczej i postaci leku - dostosowanych do wieku dziecka i drogi podania, a także ustalanie dawki leku i częstotliwości jej podania indywidualnie dla każdego dziecka.

Ze względu na specyficzność pacjentów pediatrycznych powodzenie farmakoterapii opiera się na wzajemnej współpracy lekarzy, pielęgniarek, farmaceutów oraz innych członków zespołu terapeutycznego. Koniecznością staje się również prawidłowe informowanie rodziców lub opiekunów o przebiegu terapii oraz przekazywanie odpowiednich instrukcji i wyjaśnień na temat sposobu podawania leku. W tym zakresie istotna jest rola farmaceuty, który powinien wytłumaczyć w sposób zrozumiały i przystępny, w jaki sposób lek ma być podawany, zwłaszcza gdy zachodzi konieczność mieszania go z pokarmem lub płynami.

Farmaceuta jest osobą odpowiedzialną za jakość sporządzanego leku pediatrycznego. Różnorodność przepisywanych substancji leczniczych oraz form leku obliguje go do wzięcia pod uwagę czynników determinujących ich jakość. Ze względu na specyficzne wymagania stawiane lekom pediatrycznym, zgodnie z zaleceniami zawartymi w monografii FP XII "Leki sporządzane w aptece", farmaceuta "powinien krytycznie ocenić przepisany skład leku", biorąc pod uwagę m.in. właściwości fizykochemiczne składników leku, bezpieczeństwo ich stosowania, zapewnienie odpowiedniej trwałości w okresie przydatności do użycia oraz sprawdzenie ilości lub stężenia substancji leczniczych w dopuszczalnym zakresie dawkowania.

Jeżeli w składzie przepisanego leku brak substancji pro receptura, istnieje możliwość zastosowania gotowych leków produkowanych przez przemysł dla dorosłych pacjentów. Podjęcie decyzji o użyciu gotowych form leku wymaga upewnienia się, czy substancje pomocnicze konieczne do ich wytworzenia mogą mieć zastosowanie w terapii pediatrycznej i czy są właściwe dla planowanej formy leku pediatrycznego oraz drogi jej podania. Ten sposób postępowania wymaga szczególnej weryfikacji ze względu na ryzyko popełnienia błędu. Z piśmiennictwa wynika np., że na skutek dzielenia i rozdrabniania tabletek może następować utrata masy wynosząca 9-14%. Ponadto może wystąpić inaktywacja substancji leczniczej lub utrata efektu maskowania smaku. Wszelkie działania wynikające z przetwarzania gotowych produktów leczniczych mogą sprzyjać zmianie dostępności biologicznej substancji leczniczej i wpływać na stabilność leku. Z tych względów konieczna jest ocena ryzyka użycia planowanego preparatu, tak aby nie wpływał on na jakość sporządzanego leku.

3.2. |  OBLICZANIE DAWEK LEKU

Jakość sporządzanych leków recepturowych zależy m.in. od sposobu i dokładności ich wykonania, z czym wiążą się prawidłowe przeprowadzenie obliczeń oraz kontrola dawek leku. W związku ze zmianami parametrów fizjologicznych w miarę rozwoju dziecka określenie i kontrola dawki leku powinny być zindywidualizowane - należy dostosować dawkę przeznaczoną dla konkretnego pacjenta do jego wieku i masy ciała. Odmienność farmakokinetyki leku w różnych okresach rozwoju dziecka, wynikająca ze zmian w procesach wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, sprawia, że ekstrapolacja dawki dla dorosłego może być przyczyną podania leku w zbyt dużej lub zbyt małej dawce.

W recepturze aptecznej korzysta się z kilku modeli przeliczania dawki leku dla dziecka. Mimo różnic w odpowiedzi organizmu dziecka i osoby dorosłej na lek we wzorach umożliwiających obliczenie dawki dla dziecka bierze się pod uwagę dawki określane dla osób dorosłych. Obecnie stosowane metody przeliczania dawek leku dla dzieci uwzględniają powierzchnię ciała, masę ciała, wzrost i wiek dziecka. Koncepcję opierania się w obliczeniach na powierzchni ciała wprowadził Crawford w 1950 roku, wskazując, że parametry wielu podstawowych procesów fizjologicznych w organizmach ssaków są stałe, jeśli wyrazi się je w przeliczeniu na jednostkę powierzchni ciała. Zależność tę ustalono, dokonując korelacji stężenia leku we krwi z dawką obliczoną na podstawie powierzchni ciała.

Na podstawie danych z piśmiennictwa usystematyzowano wzory służące do obliczania dawek w zależności od wieku dziecka, uwzględniając farmakopealne maksymalne dawki jednorazowe i dobowe. Zamieszczony w FP XII wykaz dawek jednorazowych i dobowych substancji czynnych, zarówno zwykle stosowanych (zalecanych), jak i maksymalnych, obejmuje substancje lecznicze, których monografie zostały w niej opublikowane. Zakres dawek wyrażonych w jednostkach masy, tj. gramach lub miligramach, określono dla najczęściej wykorzystywanych dróg podania leku i przyjęto dla mężczyzn w wieku 20-40 lat o masie około 70 kg. W przypadku leków do stosowania zewnętrznego podane są zwykle stosowane stężenia substancji czynnej w postaci leku.

Obowiązkiem osoby sporządzającej pediatryczny lek recepturowy jest każdorazowa kontrola dawek leku na podstawie uzyskanych danych, tj. wieku, masy ciała i wzrostu dziecka. Należy wykonać kontrolę pediatrycznych dawek maksymalnych zarówno jednorazowych, jak i dobowych. Jest to o tyle istotne, że nawet jeśli dawka jednorazowa nie jest przekroczona, dawka dobowa może okazać się zbyt duża przy zaleconym przez lekarza schemacie aplikowania leku. Wówczas po konsultacji z lekarzem można zmienić schemat dawkowania lub zmniejszyć dawkę jednorazową.

Próby rozwiązania problemu prawidłowego obliczania dawki leku mają ponad 100-letnią historię. Pierwsze publikacje na temat określania dawki na podstawie powierzchni ciała ukazały się w 1916 roku. Początkowo opierano się na wynikach badań dotyczących małej grupy pacjentów, ale później stwierdzono, że zmiany parametrów fizjologicznych i farmakokinetycznych najściślej korelują z powierzchnią ciała i uznano, że ten parametr może stanowić w przypadku wielu leków podstawę do ustalenia dawki.

Wielkość powierzchni ciała można np. obliczyć za pomocą wzoru Mostellera:

(1)

gdzie:

Pd - powierzchnia masy ciała dziecka,

m - masa ciała dziecka (kg),

w - wzrost dziecka (cm).

Jeżeli masa ciała dziecka jest według norm odpowiednia do wzrostu, można posłużyć się danymi dotyczącymi zależności powierzchni ciała od masy ciała. Obecnie wiele publikacji zawiera tabele uwzględniające te parametry liczbowe dla dzieci o masie od 1 do 10 kg oraz powyżej 10 kg (tab. 3.3 i 3.4). Jest to bardzo cenna dokumentacja, gdyż ułatwia określenie dawki leku, zwłaszcza dla dzieci, których masa ciała wynosi mniej niż 10 kg.

Do obliczania dawki leku dla dzieci poniżej 2. roku życia proponuje się wzór Frieda oraz wzór na obliczanie dawki leku na podstawie powierzchni ciała, który można także stosować w przypadku dzieci w wieku powyżej 2 lat (tab. 3.5). Do odczytu wielkości powierzchni ciała na podstawie nomogramów konieczna jest znajomość wzrostu i masy ciała dziecka (ryc. 20.1). Nomogramy dla osób dorosłych można stosować także dla dzieci powyżej 1. roku życia (ryc. 20.2). Oddzielnie nomogramy opracowano dla dzieci poniżej 1. roku życia. Ten sposób obliczania dawki leku jest szczególnie zalecany u dzieci otyłych.

TABELA 3.3.

Parametry masy i powierzchni ciała u dzieci

Masa ciała [kg]

Powierzchnia ciała [m2]

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

5,5

6

6,5

7

7,5

8

8,5

9

9,5

10

0,16

0,19

0,21

0,24

0,26

0,28

0,3

0,32

0,34

0,36

0,38

0,4

0,42

0,44

0,46

0,47

0,49

TABELA 3.4.

Dane pomocnicze do obliczania dawek leków dla dzieci

Wiek

Powierzchnia ciała [m2]

Masa ciała [kg]

Procent dawki dla osoby dorosłej

Procent dawki dla osoby dorosłej na 1 kg mc. dziecka

Noworodki

0,23

3,5

12,5

3,6

2 miesiące

0,27

4,5

15

3,3

4 miesiące

0,34

6,5

20

3,1

1 rok

0,47

10

25

2,5

3 lata

0,62

15

33

2,2

7 lat

0,88

23

50

2,2

10 lat

1,05

30

60

2,0

12 lat

1,25

39

75

1,9

14 lat

1,50

50

80

1,6

16 lat

1,65

58

90

1,6

Dorośli

1,73

68

100

1,5

TABELA 3.5.

Wzory służące do przeliczania dawek dla dzieci

Dd - maksymalna dawka dla dziecka (jednorazowa lub dobowa); DD - maksymalna dawka dla dorosłego (jednorazowa lub dobowa); m - masa ciała dziecka (kg); W - wiek dziecka (lata/miesiące); Pd - powierzchnia ciała dziecka (m2).

W celu obliczenia dawki dla dzieci powyżej 2. roku życia proponowane są jeszcze dwa wzory: Younga i Clarka, natomiast dla dzieci powyżej 10. roku życia - zmodyfikowany wzór Clarka lub wzór Cowlinga. Zwraca się jednak uwagę, że w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, jakim jest np. fenytoina, nie należy stosować wzorów uwzględniających masę ciała. Różnice w dawkach określanych na podstawie powierzchni ciała i masy ciała dotyczą dzieci poniżej 12 lat. W przypadku dzieci poniżej 2. roku życia różnica ta może wynosić nawet 70%, co oznacza, że dawka obliczona na podstawie powierzchni ciała jest 1,7-krotnie większa niż dawka obliczona na podstawie masy ciała. W przypadku dzieci w wieku ponad 12 lat dawki obliczone oboma sposobami są zbliżone, a ewentualne różnice nie przekraczają 20%.

Określanie dawki leku w grupie wcześniaków, niemowląt i noworodków wymaga szczególnej ostrożności. Z piśmiennictwa wynika, że w przypadku noworodków i niemowląt dawki obliczane według wzoru uwzględniającego powierzchnię ciała mogą okazać się zbyt duże, co może rodzić ryzyko przedawkowania, co jest szczególnie istotne w odniesieniu do substancji o wąskim indeksie terapeutycznym. Również stosowanie wzoru Clarka, bazującego na masie ciała, może okazać się odpowiednie. Tak więc określenie prawidłowej dawki wymaga nie tylko wiedzy na temat właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych stosowanego leku, lecz także oceny wpływu procesu rozwojowego na dostępność leku w organizmie.

Wiele hydrofilowych substancji leczniczych, w tym np. gentamycyna, charakteryzuje się większą objętością dystrybucji Vd u noworodków niż u niemowląt lub osób dorosłych, co koreluje z większą zawartością płynów pozakomórkowych. Substancje lipofilowe (np. diazepam) o dużej objętości dystrybucji (Vd > 0,6 L/kg mc.) cechują się zbliżonymi wartościami Vd u dzieci i dorosłych. Ujmując rzecz bardziej ogólnie: substancje lecznicze o małej objętości dystrybucji u dorosłych (Vd < 0,4 L/kg mc.) są rozmieszczone w płynach pozakomórkowych. Ze względu na korelację objętości płynów pozakomórkowych z powierzchnią ciała dzieci do obliczenia dawki leku można zastosować wzór uwzględniający ten parametr (tab. 3.5):

(2)

gdzie:

Pd - powierzchnia ciała dziecka (m2),

Dd - maksymalna dawka jednorazowa lub dobowa dla dziecka,

DD - maksymalna dawka jednorazowa lub dobowa dla dorosłego,

1,8 - średnia powierzchnia ciała dorosłego człowieka o masie ciała 70 kg i wzroście 1,7 m.

Substancje lecznicze o dużej objętości dystrybucji u dorosłych (Vd > 0,6 L/kg mc.) wiążą się z białkami. Ponieważ stopień wiązania z białkami u dzieci i dorosłych jest zbliżony, proponuje się obliczanie dawki leku na podstawie masy ciała.

Jeżeli lek jest metabolizowany w wątrobie, sposób obliczania dawki zależy od wieku dziecka i przebiegu procesów metabolicznych. Stopień rozwoju układu enzymatycznego jest czynnikiem limitującym metabolizm u dzieci. Doświadczenia kliniczne wskazują, że u noworodków większość substancji cechuje się wydłużonym okresem półtrwania w fazie eliminacji. Dlatego dzieciom poniżej 2. miesiąca życia należy podawać leki w bardzo małych dawkach, a następnie bardzo uważnie obserwować ich reakcję na podaną dawkę i - jeżeli to możliwe - monitorować stężenie leku. U niemowląt od 2. do 6. miesiąca życia średnia długość okresu półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżona do wartości obserwowanych u osób dorosłych oraz wyraźnie zwiększona jest aktywność enzymatyczna. Dawkowanie leku powinno być prowadzone z dużą ostrożnością, a dawki można obliczać na podstawie masy ciała dziecka.

W przypadku leków eliminowanych przez nerki przy obliczaniu dawki leku należy uwzględnić szybkość filtracji kłębuszkowej, wydalania kanalikowego i resorpcji zwrotnej.

Do obliczenia dawki leku dla dzieci od 1. tygodnia życia można użyć wzoru:

(3)

gdzie:

GFRd - szybkość filtracji kłębuszkowej u dziecka, wyrażona w mL/min,

GFRD - szybkość filtracji kłębuszkowej u dorosłego, wyrażona w mL/min.

Do obliczenia szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) można skorzystać z równania Schwartza. Dobra korelacja pomiędzy szybkością filtracji a stężeniem kreatyniny w osoczu pozwala przewidzieć szybkość filtracji kłębuszkowej w okresie od 1 tygodnia życia do 2. roku życia dziecka:

(4)

gdzie:

L - wzrost,

PCR - stężenie kreatyniny w osoczu,

k - stała określająca zależność między wydalaniem kreatyniny z moczem a wzrostem.

Jeżeli szybkość filtracji kłębuszkowej jest wyrażona w jednostkach w przeliczeniu na powierzchnię ciała, tj. w mL/min/1,73 m2, to obliczanie dawek powinno być skorygowane. Określa się, że średnia szybkość filtracji kłębuszkowej u dorosłego pacjenta wynosi 125 mL/min/1,73 m2, dlatego współczynnik, za pomocą którego należy dostosować GFR niemowlęcia, wynosi 1,73 m2 × 125 mL/min/1,73 m2 = 215 mL/min.

Dawkę dla dziecka powyżej 1. tygodnia życia można wyrazić następującym wzorem:

(5)

Parametry filtracji kłębuszkowej u dzieci powyżej 2. roku życia są zbliżone do wartości występujących u osób dorosłych. W praktyce klinicznej niewydolności nerek nie stwierdza się zbyt często, zatem wydaje się uzasadnione wyznaczenie dawki substancji leczniczej dla dziecka na podstawie powierzchni ciała, gdyż istnieje korelacja między wartościami szybkości filtracji kłębuszkowej (GFR) a powierzchnią ciała. Natomiast w przypadku leków wydalanych w ponad 50% przez kanaliki nerkowe dawkę można obliczać na podstawie masy ciała dziecka.

Na rycinie 3.1 przedstawiono schemat dawkowania leków u dzieci z uwzględnieniem kryteriów różnicujących.

Mimo stosowania wskazanych sposobów wyznaczania indywidualnej dawki w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym zalecane jest monitorowanie terapii. Dotyczy to zwłaszcza leków przeciwnowotworowych, przeciwpadaczkowych, digoksyny i wspomnianej wcześniej fenytoiny. Zapewnione jest wówczas bezpieczeństwo farmakoterapii.

Przytoczone przykłady sposobu obliczania dawki leku świadczą o konieczności brania pod uwagę zmian fizjologicznych występujących w poszczególnych przedziałach wiekowych oraz fizykochemicznych właściwości substancji leczniczej.

RYCINA 3.1.

Schemat dawkowania leków u dzieci.

d - Parametry dzieci; D - parametry dorosłych; Pow. ciała - powierzchnia ciała;DD - maksymalna dawka dla dorosłych; GFR - współczynnik filtracji kłębuszkowej.

4.PACJENCI W STARSZYM WIEKU - ZMIANY SPOWODOWANE PROCESEM STARZENIA MAJĄCE WPŁYW NA DZIAŁANIE LEKÓWKatarzyna Szczerbińska, Barbara Gryglewska

Populacja osób starszych jest bardzo zróżnicowana pod względem wieku, stanu zdrowia i stopnia sprawności. Zasadniczo dzieli się ją na: osoby w fazie wczesnej starości (w wieku 60-75 lat), osoby w fazie właściwej starości (76-90 lat) i osoby długowieczne (powyżej 90. roku życia). Ten podział jest podyktowany zmniejszaniem się samodzielności i zmianami w sposobie chorowania, które pojawiają się zwłaszcza po ukończeniu 75.-80. roku życia. Do 80. roku życia następuje wzrost częstości występowania jednocześnie wielu chorób przewlekłych (wielochorobowość, przeciętnie 4-5 chorób przewlekłych), co łączy się z przyjmowaniem wielu leków (politerapia, przeciętnie 5 i więcej leków). W późniejszym wieku zaczynają przeważać zmiany inwolucyjne, prowadzące do pojawiania się problemów w codziennym funkcjonowaniu związanych ze zmniejszeniem aktywności fizycznej, zaburzeniami funkcji poznawczych, utratą samodzielności i niedożywieniem. Wówczas dochodzi także do bardziej widocznych zmian w budowie ciała (utrata masy mięśni, ubytek wody i względny wzrost tłuszczowej masy ciała).

Zarówno fizjologiczne zmiany związane ze starzeniem się, jak i nakładające się na nie procesy patologiczne mogą w istotny sposób wpływać na farmakokinetykę i farmakodynamikę przyjmowanych leków, stąd konieczność indywidualnego podejścia do doboru leków i każdorazowego dostosowywania dawki do stanu zdrowia. Dlatego u pacjentów w starszym wieku stosuje się ogólną zasadę rozpoczynania leczenia od małych dawek i powolnego zwiększania ich ("start low and go slow"). Politerapia wymaga nadzoru i koordynacji leczenia zleconego przez różnych lekarzy. Jeśli koordynacja jest niedostateczna, może dochodzić do błędów terapii, prowadzących do wystąpienia interakcji leków i działań niepożądanych. Zasygnalizowane problemy związane z farmakoterapią osób starszych zostaną omówione w niniejszym rozdziale.

4.1. |  WYBRANE ASPEKTY FARMAKOKINETYKI LEKÓW W ORGANIZMIE OSÓB STARSZYCH

Farmakokinetyka leku opisuje zmiany stężenia substancji leczniczej w ustroju, począwszy od jej podania aż po wydalenie. Obejmuje procesy określane akronimem LADME, tzn.: uwolnienie substancji leczniczej (liberation), wchłanianie leku (absorption), rozmieszczenie (distribution), metabolizm (metabolism) oraz wydalenie lub usuwanie (excretion/elimination).

4.1.1. |  UWALNIANIE SUBSTANCJI LECZNICZEJ Z POSTACI LEKU

Pierwszym etapem wpływającym na biodostępność leku jest uwalnianie substancji leczniczej, które w dużej mierze zależy od właściwości fizykochemicznych substancji czynnej oraz formy leku. Po podaniu tego samego preparatu profil uwalniania powinien być zawsze podobny, niezależnie od wieku pacjenta. Jednak osoby starsze z powodu braku wiedzy, zaburzeń funkcji poznawczych (problemów z pamięcią, nierozumienia poleceń i treści ulotek), zaburzeń wzroku (np. niemożności przeczytania ulotki napisanej drobnym drukiem), pogorszenia słuchu (i w konsekwencji niedokładnego zrozumienia zaleceń lekarza) mogą popełniać błędy w przyjmowaniu leków. Na przykład dzielą tabletki, których nie należy dzielić, kruszą je, mimo że powinny być połykane w całości, wysypują zawartość kapsułek, rozpuszczają w płynach innych niż woda, połykają tabletki, które powinny być trzymane w ustach aż do rozpuszczenia, niewłaściwie stosują leki wziewne, nie potrafią założyć sobie czopka itd. Aby wyeliminować te błędy i tym samym zachować odpowiednie właściwości postaci leku, niezbędna jest znajomość barier edukacyjnych osób starszych oraz umiejętność komunikowania się z nimi i udzielania jasnych instrukcji. Bardzo ważne jest dokładne wyjaśnienie, w jaki sposób należy przyjmować lek - trzeba np. poinformować pacjenta, że pewne leki przyjmuje się na czczo, a innych nie wolno popijać sokiem grejpfrutowym, że w trakcie leczenia powinno się stosować ograniczenia dietetyczne, np. unikać mleka, preparatów wapniowych lub magnezowych, że czopek należy palcem wprowadzić głęboko do odbytnicy, aby zapobiec jego usunięciu, itd. Zwolnienie motoryki przełyku może powodować zatrzymanie w nim tabletki, dlatego osobom starszym należy przypominać o popijaniu leków wodą o objętości przynajmniej pół szklanki (tab. 4.1). Trzeba podkreślać, jak ważne są regularność stosowania leku i zachowanie odstępów czasowych pomiędzy kolejnymi dawkami. Te uwagi wydają się oczywiste, w praktyce jednak pacjenci bardzo często popełniają błędy w przyjmowaniu leków, co rzutuje na skuteczność farmakoterapii.

TABELA 4.1.

Zmiany w farmakokinetyce leków pod wpływem starzenia się organizmu

Fazy

Zmiany związane ze starzeniem się

Skutki starzenia się

Uwalnianie

Zaburzenia pamięci

Zaburzenia komunikacji

Upośledzenie zmysłów wzroku, słuchu

Błędy w stosowaniu leku (np. dzielenie tabletek), niezgodne z zaleceniami przyjmowanie leku - mogą zmieniać jego skuteczność

Zwolniona motoryka przełyku

Opóźnienie przejścia substancji leczniczej do żołądka

Wchłanianie

Podwyższone pH treści żołądkowej

Możliwe nieznaczne zmniejszenie wchłaniania substancji o charakterze słabych kwasów

Spowolnione opróżnianie żołądka

Pogorszenie wchłaniania powoduje obniżenie wartości stężenia maksymalnego substancji leczniczej we krwi (Cmax), ale ilość wchłoniętej substancji leczniczej nie ulega zmianie z powodu wydłużenia czasu wchłaniania (AUC pozostaje bez zmian)

Zmniejszony przepływ trzewny

Zmniejszona powierzchnia wchłaniania (zmniejszenie powierzchni kosmków jelitowych)

Zwolniony ruch robaczkowy jelit

Dystrybucja

Zwiększenie masy tłuszczowej ciała

Wzrost objętości dystrybucji dla leków lipofilowych i wydłużenie ich czasu półtrwania - może prowadzić do kumulacji leku

Zmniejszenie masy beztłuszczowej ciała

Zmniejszenie ilości wody w składzie ciała

Zmniejszenie objętości dystrybucji dla leków hydrofilowych i wzrost ich stężenia w osoczu

Obniżone stężenie albumin

Wzrost stężenia wolnej frakcji leków, które silnie wiążą się z białkami

Podwyższone stężenie ?1-kwaśnej glikoproteiny

Zmniejszenie wolnej frakcji leków

Metabolizm

Zmniejszony przepływ wątrobowy krwi

Zmniejszenie efektu I fazy metabolizowania leku

Zmniejszona masa wątroby

Eliminacja/wydalenie

Zmniejszony przepływ krwi przez nerki

Wolniejsza eliminacja substancji leczniczych rozpuszczalnych w wodzie

Zmniejszona filtracja kłębuszkowa nerek

AUC (area under the curve) - krzywa stężenie-czas (pole pod krzywą stężenia leku we krwi).

Na podstawie: Corsonello i wsp., 2010; Shi i wsp., 2008 (zmodyfikowane).

4.1.2. |  WCHŁANIANIE LEKU

Absorpcja, polegająca na przechodzeniu uwolnionej z postaci leku substancji czynnej do krwiobiegu lub tkanek, zachodzi dzięki przenikaniu substancji przez błony biologiczne. Na wchłanianie leku wpływa stopień jego jonizacji, który zależy od pH środowiska. Substancje silniej zjonizowane trudniej przenikają przez błony, dlatego leki o kwaśnym odczynie szybciej wchłaniają się w żołądku, a o odczynie zasadowym - w jelitach, gdzie pH jest wyższe. U osób starszych w wyniku zmniejszania się liczby komórek okładzinowych wydzielających kwas solny dochodzi do obniżenia kwasowości soku żołądkowego, które dodatkowo może być nasilone przez przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej. Dlatego wchłanianie leków o kwaśnym odczynie może być utrudnione. Jako przykład podaje się węglan wapnia, który dobrze wchłania się w środowisku kwaśnym. W przypadku podwyższenia pH treści żołądkowej zaleca się jednak zamianę tego leku na sole wapnia, które rozpuszczają się w mniej kwaśnym środowisku (np. cytrynian wapnia). Wzrost pH w środowisku żołądka sprzyja rozpuszczaniu się otoczek tabletek, które mają zabezpieczać przed zbyt szybkim uwolnieniem leku. W efekcie dochodzi do drażnienia ściany żołądka, wystąpienia nudności (np. w przypadku przyjmowania erytromycyny), a nawet krwawienia (np. w przypadku przyjmowania kwasu acetylosalicylowego).

Pojawiające się w starszym wieku zmiany w przewodzie pokarmowym, takie jak atrofia śluzówki żołądka, zmniejszenie powierzchni absorpcyjnej kosmków jelitowych, zwolnione opróżnianie żołądka i zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach trzewnych, prowadzą do pogorszenia wchłaniania leków. Zmiany te są jednak równoważone przez przedłużenie czasu absorpcji w wyniku zwolnienia motoryki jelit i w efekcie ostatecznie nie mają wpływu na wchłanianie leków doustnych, które w większości przechodzą do krwi na drodze biernej dyfuzji. Lek może osiągać niższe stężenie maksymalne, a jego działanie jest rozciągnięte w czasie, jednak nie powoduje to zmiany dawki substancji, jaka ostatecznie zostaje wchłonięta, czyli powierzchni pola pod krzywą stężenie-czas (AUC - area under the curve). Upośledzeniu ulega natomiast wchłanianie preparatów przenikających do krwi na drodze transportu czynnego, takich jak witaminy B1 i B6, preparaty wapnia oraz żelaza.

Należy dodać, że wszelkie towarzyszące stany chorobowe prowadzące do przyśpieszenia perystaltyki jelit lub upośledzające wchłanianie z przewodu pokarmowego (biegunki powodowane przez nietolerancję laktozy, przewlekłe zapalenie trzustki, nietolerancja glutenu, zespół rozrostu bakteryjnego jelit) mogą istotnie zmieniać biodostępność leku.

Na wchłanianie leków mają wpływ również rodzaj pokarmu, odczyn pH i okres między jego spożyciem a przyjęciem leku. Pacjenci, nie mając świadomości wpływu tych czynników, popełniają wiele błędów, np. popijają tabletki herbatą (w której garbniki utrudniają wchłanianie alkaloidów), przyjmują leki bezpośrednio po posiłku (co wydłuża wchłanianie), spożywają posiłki, które zmniejszają skuteczność leku (np. produkty mleczne łącznie z doksycykliną), bądź przyjmują suplementy, które utrudniają wchłanianie (np. preparaty magnezu, cynku, żelaza i wapnia w trakcie leczenia doksycykliną). Dlatego tak ważne jest skuteczne informowanie pacjentów i ich opiekunów o zasadach przyjmowania leków.

Wchłanianie leków zależy od drogi podania. Niektóre substancje lecznicze stosowane na skórę w postaci maści, żeli lub plastrów przezskórnych mogą przenikać do krążenia ogólnego. Ta droga pozwala ominąć efekt pierwszego przejścia leku przez wątrobę, jednak ustalenie skutecznej i bezpiecznej dawki wymaga uwzględnienia wielu czynników, w tym również wydolności serca, wątroby i nerek. Zmiany w skórze i tkance podskórnej spowodowane starzeniem wiążą się z gorszym nawodnieniem i ukrwieniem oraz mniejszą zawartością lipidów w tych strukturach, co wpływa na obniżenie skuteczności leków aplikowanych przezskórnie. Dotyczy to zwłaszcza leków hydrofilowych. Natomiast wchłanianie leków rozpuszczalnych w tłuszczach stosowanych na skórę wymaga dłuższego czasu i leki te mogą nie osiągać maksymalnego stężenia (np. fentanyl w plastrach).

Wchłanianie leków podawanych doodbytniczo i domięśniowo zależy od stopnia ukrwienia tkanek, które jest słabsze u osób starszych w związku ze zmniejszeniem przepływu krwi. W efekcie iniekcji domięśniowych mogą powstawać trudno resorbujące się jałowe nacieki, dlatego w przypadku stosowania leczenia parenteralnego preferowana jest terapia dożylna.

Z kolei przenikanie do krwiobiegu niektórych leków, np. wziewnych środków znieczulenia ogólnego (izofluran, sewofluran), jest u osób w podeszłym wieku większe i dlatego ich dawka powinna być odpowiednio zmniejszona. W przypadku stosowania drogi wziewnej (inhalacyjnej) szczególne znaczenie ma technika podawania leku. Ze względu na zaburzenia funkcji poznawczych, współistniejące choroby, upośledzenie sprawności i zdolności do samoobsługi starsi ludzie robią wiele błędów podczas przyjmowania leków tą drogą. Jest to częsta przyczyna uzyskiwania słabych wyników leczenia takich chorób, jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) czy astma. Nieprawidłowo stosowany lek nie dociera w wystarczającym stopniu do miejsca działania (dolnych dróg oddechowych), często osadzając się w ustach lub gardle. Kluczową rolę odgrywają przeszkolenie pacjenta i wybór odpowiedniego systemu inhalacyjnego. Znacznie trudniej jest inhalować się efektywnie lekiem w formie aerozolu za pomocą dozownika ciśnieniowego (pMDI - pressurized meter dose inhaler) podawanego bezpośrednio do ust. Wymaga to koordynacji uwolnienia aerozolu z wdechem, co może być trudne dla osoby starszej. Łatwiejsza jest inhalacja z użyciem inhalatora proszkowego (DPI - dry powder inhaler), a wybór inhalatorów proszkowych jest bardzo duży (Dysk, Handihaler, Turbuhaler itd.). Jednak w przypadku zastosowania DPI do osiągnięcia prawidłowej depozycji płucnej konieczne jest wykonanie odpowiednio silnego wdechu. Należy podkreślić, że prawidłowe wykonanie inhalacji jest koniecznym warunkiem prawidłowej depozycji leku również w przypadku nowszych systemów inhalacyjnych, takich jak Respimat. Nebulizacje nie wymagają współpracy pacjenta, jednak dawki podawanych w ten sposób leków muszą być wyższe w porównaniu z dawkami aerozoli wytwarzanych w inhalatorach ciśnieniowych z dozownikiem (pMDI - pressurized metered dose inhaler). Wiąże się to z wyższym ryzykiem działań niepożądanych takich leków, jak ?2-mimetyki czy wziewne glikokortykosteroidy (GKS).

4.1.3. |  ZMIANY DYSTRYBUCJI SUBSTANCJI LECZNICZYCH ZWIĄZANE Z WIEKIEM

Dystrybucja leków zależy od zawartości tkanki tłuszczowej, mięśniowej i wody w ciele człowieka oraz od stężenia albumin w surowicy krwi. U osób starszych wraz z wiekiem znacznie zmieniają się proporcje tych składników, istotnie wpływając na dystrybucję leków. Masa tłuszczowa zwiększa się o 20-40%, a masa beztłuszczowa maleje o około 15%, przy czym te zmiany są bardziej wyraźne u kobiet. Następuje stopniowy ubytek ilości wody w organizmie (do kilkunastu procent mniej niż u osób młodych), co wyraża się znacznym zmniejszeniem objętości płynów zewnątrzkomórkowych i spadkiem objętości osocza (o około 8% między 20. a 80. rokiem życia).

W wyniku zwiększenia udziału tkanki tłuszczowej w składzie ciała osób w podeszłym wieku następuje wzrost objętości dystrybucji leków lipofilowych, takich jak: diazepam, chlorodiazepoksyd, amiodaron, haloperydol, chloropromazyna, werapamil, dezimipramina, amitryptylina, barbiturany, klometiazol i teikoplanina oraz opóźnienie ich eliminacji i wydłużenie okresu półtrwania, co grozi kumulacją leku w organizmie (kumulacja powoduje np. senność poranną po stosowaniu benzodiazepin w typowej dawce oraz objawy ze strony układu pozapiramidowego po zbyt szybkim zwiększeniu dawki neuroleptyku).

Z powodu zmniejszenia objętości wody całkowitej w organizmie maleje objętość dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak: antybiotyki aminoglikozydowe, propranolol, atenolol, sotalol, acebutolol, cymetydyna, teofilina, digoksyna, morfina, hydrochlorotiazyd i sole litu, na skutek czego rośnie ich stężenie we krwi. Jednoczesne stosowanie leczenia moczopędnego może jeszcze bardziej zmniejszyć ilość wody w organizmie i nasilić toksyczny efekt tych leków. Jedną z cech starzenia się ośrodkowego układu nerwowego jest zmniejszona reaktywność ośrodka pragnienia w podwzgórzu i słabsze odczuwanie pragnienia. Może to prowadzić do zmniejszenia podaży płynów, a finalnie do odwodnienia, które jest kolejnym czynnikiem zwiększającym stężenie leków.

Z kolei zmniejszenie stężenia albumin w osoczu powoduje mniejsze związanie leków i wzrost ich wolnej frakcji. Nie ma to znaczenia u zdrowych osób w starszym wieku, ale w przypadku nasilenia procesów katabolicznych w przebiegu ostrej choroby oraz u osób z objawami niedożywienia, u których dochodzi do spadku stężenia białka, toksyczne może stać się działanie niektórych dotychczas przyjmowanych leków, takich jak: warfaryna, acenokumarol, ibuprofen, naproksen, amiodaron, digoksyna, pochodne sulfonylomocznika, fenylobutazon i fenytoina.

U osób starszych, zwłaszcza w przebiegu chorób zapalnych, nowotworowych i oparzeń, wzrasta stężenie ?1-kwaśnej glikoproteiny, która wiąże leki, obniżając ich stężenie w osoczu. Dotyczy to ?-adrenolityków, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, chloropromazyny, lidokainy, mianseryny oraz makrolidów.

4.1.4. |  WPŁYW FUNKCJI WĄTROBY NA ELIMINACJĘ LEKU

Wraz z wiekiem zmniejszają się masa wątroby (o 20-30%), liczba hepatocytów i przepływ wątrobowy (o 20-50%), co prowadzi do zwolnienia eliminacji leków i wydłużenia okresu ich półtrwania. Ma to znaczenie w przypadku leków o wysokim współczynniku ekstrakcji, takich jak cyklosporyna, doksepina, imipramina, trimipramina, wenlafaksyna, selegilina, lowastatyna, metoprolol, morfina i werapamil. U osób w starszym wieku zaburzenia biotransformacji leków w wątrobie dotyczą głównie procesów I fazy (utleniania, redukcji oraz hydrolizy) i są wynikiem zmniejszenia aktywności enzymów wątrobowych (cytochromu P450). Obserwuje się zwłaszcza zaburzenia biotransformacji neuroleptyków, leków przeciwdepresyjnych i pochodnych benzodiazepiny. Starzenie się wątroby nie ma natomiast wpływu na procesy II fazy, polegające na wiązaniu leków lub ich metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym bądź na ich przekształcaniu w formy rozpuszczalne w wodzie.

Wiele leków stosowanych u starszych osób bierze udział w hamowaniu niektórych enzymów cytochromu P450 i może blokować działanie innych jednocześnie przyjmowanych substancji leczniczych. Na przykład inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI - selective serotonin reuptake inhibitors) blokują CYP2D6, przez co osłabiają działanie tamoksyfenu i kodeiny, które są aktywowane przez ten enzym. Omeprazol, będąc substratem dla CYP2C19, blokuje go i uniemożliwia aktywację klopidogrelu, czego efektem jest wzrost stężenia pierwszego leku i brak działania drugiego. Z kolei wiekiem i uwarunkowaniami genetycznymi tłumaczy się zmienność odpowiedzi na działanie warfaryny.

4.1.5. |  WPŁYW FUNKCJI NEREK NA ELIMINACJĘ LEKU

Wraz z wiekiem zmniejsza się masa nerek o 20-25% (między 30. a 80. rokiem życia) i maleje liczba kłębuszków nerkowych (o 20-30%), co prowadzi do zmniejszenia filtracji (o 13-46%). Począwszy od 40. roku życia z roku na rok obniżają się klirens kreatyniny o 1,8 ?2,6 mL/min/1,73 m2, cewkowe wydzielanie i reabsorpcja. Można przyjąć, że funkcja nerek u przeciętnego 80-latka pogarsza się o 40% w stosunku do osoby w średnim wieku. Nerki odgrywają istotną rolę w wydalaniu leków lub ich metabolitów rozpuszczalnych w wodzie. Skuteczność eliminacji zależy od wydolności nerek, której miarą jest szacunkowy wskaźnik kłębuszkowej filtracji (eGFR - estimated glomerular filtration rate). U osób w podeszłym wieku stężenie kreatyniny w surowicy krwi nie jest miarodajnym wskaźnikiem funkcji nerek, głównie z powodu niższej produkcji kreatyniny, jak również zmniejszonej aktywności fizycznej i niskiego spożycia mięsa. Z tego względu obecnie w celu oceny filtracji kłębuszkowej nerek zaleca się stosowanie sześcioskładnikowego wzoru MDRD, uwzględniającego wiek, płeć, rasę oraz stężenie kreatyniny, albuminy i mocznika w surowicy krwi, opracowanego w ramach badania Modification of Diet in Renal Disease. Należy jednak pamiętać, że posługiwanie się tym wzorem w formie uproszczonej (który nie uwzględnia stężenia albumin i mocznika) może być obarczone błędem. Za pomocą pełnego wzoru MDRD można wykazać utajone upośledzenie filtracji nerkowej pomimo prawidłowych wartości stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Jest to szczególnie ważne przy ustalaniu zasad terapii (wielkości dawki leku, odstępu między kolejnymi dawkami, drogi podania leku) u osób starszych z niedożywieniem (z niskim stężeniem albumin) oraz z ograniczonymi rezerwami narządowymi, a przez to w większym stopniu narażonych na dekompensację i rozwój pełnej niewydolności nerek w przebiegu schorzeń ostrych lub zaostrzenia przewlekłych. Wiele leków stosowanych w geriatrii jest wydalanych przez nerki; należą do nich m.in.: antybiotyki (aminoglikozydy, wankomycyna, cefalosporyny, penicyliny, sulfonamidy, chinolony), leki kardiologiczne (inhibitory konwertazy, digoksyna, furosemid, tiazydy, klonidyna, metylodopa), niesteroidowe leki przeciwzapalne, metformina, ranitydyna, lit, amantadyna, oksazepam i rysperydon. Konsekwencje stosowania tych leków zależą od stopnia udziału nerek w całkowitej eliminacji leku z organizmu oraz od indeksu terapeutycznego leku (stosunku maksymalnej dawki tolerowanej do minimalnej dawki skutecznej).

4.2. |  ASPEKTY FARMAKODYNAMICZNE

Farmakodynamika leków bada biochemiczne i fizjologiczne efekty substancji leczniczych w miejscu ich działania. Wpływ leku na organizm zależy od stężenia substancji w okolicy receptora, od wzajemnych oddziaływań między lekiem i receptorem oraz od regulacji homeostazy. Leki mogą łączyć się z receptorami na błonie komórkowej, a ich zdolność do związania się z nimi zależy od powinowactwa do receptora. Efekt tego połączenia zależy od tego, czy lek wykazuje aktywność wewnętrzną, uruchamiając określone reakcje (agonista), czy blokuje receptor, nie wywołując żadnej reakcji (antagonista). Niektóre leki konkurują o to samo miejsce w receptorze, wypierając się wzajemnie (antagonista kompetytywny). Wówczas jednoczesne podanie takich konkurujących leków może osłabiać ich działanie.

U osób w podeszłym wieku zmniejsza się liczba receptorów i przekaźników, zmienia się wrażliwość receptorów i tkanek oraz powinowactwo do receptorów. Wpływają na to takie czynniki, jak wiek, płeć, cechy genetyczne i etniczne oraz niektóre choroby. O ile zależne od wieku zmiany farmakokinetyki są do pewnego stopnia możliwe do przewidzenia, o tyle farmakodynamika leków u osób starszych jest znacznie bardziej złożona i nadal wymaga wielu badań. Jak dotąd najwięcej wiadomo o oddziaływaniu leków na ośrodkowy układ nerwowy i układ sercowo-naczyniowy.

Zmiany zachodzące w starzejącym się organizmie polegają na:

- zmniejszeniu wrażliwości chemoreceptorów i baroreceptorów;

- zwiększeniu aktywności układu sympatycznego przy jednoczesnym zmniejszeniu wrażliwości receptorów ? i zachowaniu wrażliwości receptorów ?;

- zwiększeniu wrażliwości na leki o działaniu antycholinergicznym (zwiększone ryzyko zespołu cholinolitycznego);

- zmniejszeniu neuroprzekaźnictwa w obszarze substancji czarnej w mózgu i zwiększeniu wrażliwości receptorów dopaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym (stąd częstsze występowanie objawów pozapiramidowych w przebiegu leczenia neuroleptykami).

W efekcie oddziaływanie zarówno leków pobudzających receptory ? (?-mimetyki), jak i blokujących te receptory (?-blokery) jest słabsze. Zmniejszenie wrażliwości baroreceptorów sprawia, że niektóre leki obniżające ciśnienie tętnicze w różnych mechanizmach zwiększają skłonność do hipotonii ortostatycznej (spadków ciśnienia tętniczego przy nagłej zmianie pozycji lub wskutek długiego przebywania w pozycji stojącej) oraz upadków (np. zmniejszenie wewnątrznaczyniowej objętości płynu pod wpływem diuretyków nie uruchamia odruchowego wzrostu napięcia ściany mięśniowej naczyń). Mniejsza aktywność baroreceptorów nasila także hipotensyjny efekt leków blokujących kanały wapniowe (które obniżają napięcie mięśniówki naczyń).

Działanie przez receptory jest tylko jednym z wielu bardzo różnych mechanizmów oddziaływania leków na organizm. Odrębności działania leków u osób starszych są bardzo złożone i nadal mało poznane. Ponadto w ocenie wpływu leków na organizm należy uwzględniać zmniejszenie rezerw homeostazy, które objawia się zaburzeniami termoregulacji, stabilności postawy (zaburzenia równowagi, upadki), funkcji poznawczych (zespół majaczenia) i motoryki jelit oraz niedożywieniem.

4.3. |  INTERAKCJE POMIĘDZY LEKAMI I NIEKORZYSTNY WPŁYW LEKÓW NA PRZEBIEG CHOROBY

Efektem zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki leków są wzajemne interakcje leków (typu lek-lek) oraz indukowanie objawów chorobowych (typu lek-choroba), które powodują kaskadowe przepisywanie pacjentom w starszym wieku kolejnych substancji leczniczych. Pacjenci ci często chorują na wiele chorób i wymagają leczenia wieloma lekami. Zwykle nie potrafią wymienić nazw wszystkich przyjmowanych leków, rzadko orientują się w ich działaniu i nie zdają sobie sprawy, że mogą wchodzić w interakcje. Co więcej, zdarza się, że w wyniku odbycia wizyt u kilku specjalistów starsze osoby realizują kilka recept, zawierających często te same substancje lecznicze pod różnymi nazwami handlowymi lub substancje, które nie powinny być stosowane łącznie. Zaopatrują się w suplementy lub leki nabywane bez recepty, nie mając świadomości, że nie należy ich przyjmować razem z preparatami przepisanymi przez lekarza. Dlatego zwłaszcza podczas wydawania leków w aptece ważna jest rozmowa z pacjentem i poinformowanie go o możliwych interakcjach leków.

Łączne podawanie leków może prowadzić do dodawania się ich efektów (interakcja agonistyczna) lub do wzajemnego znoszenia działania (interakcja antagonistyczna) (tab. 4.2). Podanie leków wykazujących podobne działania niepożądane prowadzi do sumowania się tych działań. Szczególnym przykładem tego zjawiska jest groźny dla życia zespół serotoninowy rozwijający się w wyniku podania tramadolu i inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Charakterystyczne dla osób starszych jest stosunkowo częste występowanie zespołu cholinolitycznego (z objawami majaczenia) w wyniku połączenia leków o działaniu antycholinergicznym.

TABELA 4.2.

Interakcje leków mające znaczenie w terapii chorób układu krążenia u osób w starszym wieku

Leki podawane łącznie

Sumujące się efekty działania leków

- ?-Blokery

- Niedihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych

- Leki antyarytmiczne klasy I i III

Ujemny efekt inotropowy - osłabienie kurczliwości mięśnia sercowego

- ?-Blokery

- Niedihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych

- Leki antyarytmiczne klasy I i III

- Digoksyna

Zwolnienie akcji serca - ryzyko bradykardii, bloku przedsionkowo-komorowego

- Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI)

- Diuretyki

- ?-Blokery

- ?-Blokery

Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi

- Diuretyki

- Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Zmniejszenie efektu moczopędnego

ACEI (angiotensin-converting enzyme inhibitors) - inhibitory konwertazy angiotensyny.

Innym zjawiskiem jest interakcja pomiędzy lekiem a chorobą. Polega ona na tym, że lek stosowany w leczeniu jednego schorzenia może prowadzić do zaostrzenia objawów innej choroby, co implikuje przepisanie kolejnego preparatu. Taką sytuację nazywa się kaskadowym przepisywaniem leków - dotyczy ona szczególnie często właśnie pacjentów w starszym wieku z wielochorobowością. Nierzadko trudno jest stwierdzić, czy pojawiający się u tych chorych objaw jest wynikiem działania leku, czy jakiejś choroby (tab. 4.3).

TABELA 4.3.

Przykłady kaskady niewłaściwego przepisywania leków

Lek

Skutek kliniczny

Kolejny lek

Kolejny objaw

Kolejny lek

NLPZ

Wzrost ciśnienia tętniczego

Leki przeciwnadciśnieniowe

Dihydropirydynowy bloker kanału wapniowego

Obrzęki goleni (podudzi)

Furosemid

Hydrochlorotiazyd

Objawy dny moczanowej (bóle stawów)

NLPZ

Wzrost ciśnienia tętniczego

Leki przeciwnadciśnieniowe

Pseudoefedryna

Retencja moczu

?-Bloker

Digoksyna

Nudności

Metoklopramid

Objawy pozapiramidowe - parkinsonizm

Madopar

NLPZ

Bóle żołądka, zgaga

Lek blokujący receptor H2

Majaczenie

Haloperydol

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI)

Kaszel

Kodeina

Zaparcia

Środki przeczyszczające

ACEI (angiotensin-converting enzyme inhibitors) - inhibitory konwertazy angiotensyny; NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Ze względu na liczne, opisane wyżej trudności w leczeniu osób starszych obecnie zaleca się, aby planując farmakoterapię u pacjentów w podeszłym wieku, korzystać z takich narzędzi, jak: lista leków potencjalnie niewłaściwych Marka Beersa, narzędzie STOPP (screening tool of older persons' potentially inappropriate prescriptions), narzędzie START (screening tool to alert doctors to right treatment) oraz lista PRISCUS, zawierająca leki, których podawania należy unikać u osób starszych.

Podsumowując: w efekcie procesu starzenia się w organizmie człowieka następują liczne zmiany, w tym zmiany masy tłuszczowej i zawartości wody w składzie ciała oraz stopniowe zmniejszanie się rezerwy funkcjonalnej wielu narządów, co wiąże się z upośledzeniem metabolizmu leków oraz ich eliminacji. Ponadto zmienia się wrażliwość receptorów i zmniejsza nasycenie neuroprzekaźnikami. Zmiany te w istotny sposób wpływają na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków, co sprawia, że leczenie pacjentów w starszym wieku jest trudne i wymaga uwzględnienia wielu czynników, w tym charakterystyki działania leków oraz wskaźników klinicznych. W podejmowaniu dobrej decyzji terapeutycznej mogą pomagać farmaceutom i lekarzom opracowane przez ekspertów narzędzia, takie jak lista Beersa, STOPP-START oraz PRISCUS.

W związku z wielochorobowością, wielolekowością oraz zwiększoną wrażliwością na leki u osób starszych wdrożenie opieki farmaceutycznej mogłoby przyczynić się do optymalizacji leczenia i ograniczenia częstości występowania problemów lekowych w tej grupie wiekowej. Zgodnie z przyjętą w Polsce definicją opieki do prawidłowej jej realizacji niezbędne jest nawiązanie kontaktu z pacjentem. Trudności w komunikacji ze starszymi osobami wynikają z deficytów dotyczących narządów zmysłów wzroku i słuchu, a także problemów z pamięcią, które mogą utrudniać uzyskanie pełnej informacji o chorobach, stosowanym leczeniu i sytuacji socjalnej chorego. W wielu wypadkach kluczowe jest nawiązanie kontaktu z jego rodziną lub opiekunami, gdyż umożliwia to opracowanie optymalnego modelu leczenia i jego wprowadzenie w warunkach domowych. Dane na temat stosowanych leków uzyskane na podstawie analizy recept realizowanych przez chorego nie zawsze są wystarczające, chociaż pozwalają na uniknięcie dublowania dawek substancji leczniczej (zawartej w kilku różnych preparatach handlowych) oraz wychwycenie niekorzystnych interakcji lekowych. Należy jednak pamiętać o ostrożnym informowaniu chorych o możliwych działaniach niepożądanych niektórych skojarzeń lekowych, tak aby nie doprowadzić do całkowitego zaprzestania terapii przez chorych oraz nie podważyć zaufania do lekarza prowadzącego. Opieka farmaceutyczna powinna być prowadzona we współpracy z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej lub lekarzem specjalistą, u którego głównie leczy się pacjent oraz przedyskutowana z pacjentem i jego opiekunem.