? Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.

Wydawca: Stella Nowośnicka-Pawlitko

Redaktor merytoryczny: Monika Gołaszewska

Producent: Anna Bączkowska

Struktury chemiczne przygotowano za PubChem: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/

Projekt okładki i stron tytułowych: Katarzyna Konior/bluemango.pl

Ilustracja na okładce: Jolygon/iStock

Opracowanie graficzne wzorów: Magdalena Preder

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A. Michał Latusek

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022r. (Wydanie I)

Warszawa 2022

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-22533-9

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.048

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

ul. G. Daimlera 2

02-460 Warszawa

pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: br.pzwl@pwn.pl

Autorzy

prof. dr hab. n. med. Janusz Rybakowski

Katedra i Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Członek korespondent Polskiej Akademii Nauk

* * *

dr n. med. Katarzyna Bliźniewska-Kowalska

Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. n. med. Monika Dmitrzak-Węglarz

Katedra Psychiatrii

Zakład Genetyki w Psychiatrii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Dominika Dudek

Katedra Psychiatrii

Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Jagielloński - Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Piotr Gałecki

Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Bogusław Habrat

Polskie Towarzystwo Badań Nad Uzależnieniami

dr hab. n. med. Janusz Heitzman, prof. nadzw.

Klinika Psychiatrii Sądowej

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Jan Jaracz

Katedra i Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Marek Jarema

III Klinika Psychiatryczna

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr hab. n. med. Jakub Kaźmierski, prof. nadzw.

Katedra Gerontologii

Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

prof. dr hab. Małgorzata Kossut

Instytut Biologii Doświadczalnej im. M. Nenckiego w Warszawie

Polska Akademia Nauk

prof. dr hab. n. med. Robert Krysiak

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Marek Krzystanek

Katedra Psychiatrii i Psychoterapii

Klinika Rehabilitacji Psychiatrycznej

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

prof. dr hab. n. med. Katarzyna Kucharska

Instytut Psychologii

Uniwersytet Kardynała Stefana Wyszyńskiego w Warszawie

dr hab. n. med. Piotr Maciejak

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr n. med. Radosław Magierski

Katedra Gerontologii

Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Sławomir Murawiec

Poradnia Zdrowia Psychicznego Harmonia LuxMed w Warszawie

dr hab. n. med. Artur Pałasz

Katedra Histologii i Embriologii

Zakład Histologii

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

dr hab. n. med. Joanna Pawlak

Katedra Psychiatrii

Zakład Genetyki w Psychiatrii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Barbara Remberk

Klinika Psychiatrii Dzieci i Młodzieży

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Filip Rybakowski

Katedra i Klinika Psychiatrii Dorosłych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Jerzy Samochowiec

Katedra i Klinika Psychiatrii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Marcin Siwek, prof. nadzw.

Katedra Psychiatrii

Zakład Zaburzeń Afektywnych

Uniwersytet Jagielloński - Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Agnieszka Słopień

Katedra Psychiatrii

Klinika Psychiatrii Dzieci i Młodzieży

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. n. med. Tomasz Sobów, prof. nadzw.

Centrum Terapii DIALOG

dr n. med. Tomasz Szafrański

Klinika Psychiatrii

Wydział Medyczny

Uczelnia Łazarskiego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Łukasz Święcicki

II Klinika Psychiatryczna

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr n. med. Anna Wasik

Katedra Psychiatrii

Zakład Zaburzeń Afektywnych

Uniwersytet Jagielloński - Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Adam Wichniak

III Klinika Psychiatryczna

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr n. med. Aleksandra Wierzbicka

Zakład Neurofizjologii Klinicznej

Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

dr hab. inż., lek. Dariusz Włodarek, prof. nadzw.

Katedra Dietetyki

Instytut Nauk o Żywieniu Człowieka

Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Marcin Wojnar

Katedra i Klinika Psychiatryczna

Warszawski Uniwersytet Medyczny

lek. Krzysztof Wojtasik-Bakalarz

Katedra Psychiatrii

Zakład Zaburzeń Afektywnych

Uniwersytet Jagielloński - Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Tomasz Wolańczyk

Klinika Psychiatrii Wieku Rozwojowego

Warszawski Uniwersytet Medyczny

Przedmowa

Oddajemy w ręce P.T. Czytelników książkę pt. Psychofarmakologia kliniczna. Omawiane jest w niej zastosowanie środków farmakologicznych w leczeniu zaburzeń psychicznych. Publikacja została przygotowana przez zespół wybitnych polskich specjalistów, głównie psychiatrów, ale i farmakologów oraz neurobiologów.

Ostatnie kompleksowe opracowanie psychofarmakologii klinicznej w naszym kraju miało miejsce 40 lat temu, a redaktorami dzieła byli profesorowie Wojciech Kostowski i Stanisław Pużyński [1]. Od tej pory w psychofarmakologii klinicznej zadziało się wiele rzeczy. Za najważniejsze w tym względzie można uznać lata 90. ubiegłego wieku, kiedy to nastąpił wielki rozwój nowych generacji leków przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych i normotymicznych.

Autorzy niniejszego opracowania chcieliby, aby zawartość książki jak najlepiej odzwierciedlała rewolucję farmakologiczną trwającą w psychiatrii od ponad 70 lat. Spowodowała ona wielką transformację w leczeniu zaburzeń psychicznych, które obecnie niewiele się różni od stosowanego w innych dziedzinach medycyny. Dzięki rozwojowi psychofarmakologii i obecności niezwykłych leków, których istnienia w pierwszej połowie XX wieku nikt się nie spodziewał, mamy możliwość wielce skutecznej pomocy chorym z licznymi zaburzeniami psychicznymi. Jest to niezwykle gratyfikujące dla lekarza uprawiającego współczesną psychiatrię.

Przejawem podobieństwa do chorób spotykanych w innych dziedzinach medycyny mogłoby być również powszechne zgłaszanie się osób z zaburzeniami psychicznymi do lekarza psychiatry i akceptacja przez nie terapii farmakologicznej. Okazuje się jednak, że nie udało się jeszcze do końca przezwyciężyć negatywnych stereotypów i stygmatyzacji związanych z chorobami psychicznymi, co może stanowić pewną przeszkodę w podjęciu skutecznego leczenia. Pewien sukces w tym zakresie związany z "oswojeniem" depresji czy choroby afektywnej dwubiegunowej osiągnięto dzięki akcjom społecznym i zaangażowaniu chorujących osób powszechnie znanych i popularnych.

Leczenie farmakologiczne zaburzeń psychicznych musi brać pod uwagę kontekst psychospołeczny indywidualnego pacjenta. W niniejszej publikacji aspekt ten uwzględniono poprzez omówienie postępowania psychoterapeutycznego wspomagającego leczenie farmakologiczne. Psychoterapia w istotny sposób wzmacnia skuteczność farmakoterapii, a w niektórych zaburzeniach psychicznych może nawet pełnić podstawową funkcję terapeutyczną. Należy jednak pamiętać, że w większości zaburzeń psychicznych postępowanie psychoterapeutyczne nie jest w stanie zupełnie zastąpić prawidłowo prowadzonego leczenia farmakologicznego.

Niektórzy historycy psychiatrii uważają, że swoją świetność psychofarmakologia ma już za sobą [2]. Rzeczywiście, w dwóch ostatnich dekadach można zaobserwować pewne spowolnienie we wprowadzaniu nowych leków psychotropowych. Ale nowe leki nieustannie się pojawiają, mimo że część z nich nawiązuje do już istniejących i stanowi ich "ulepszenie". Efektem tego jest systematyczne poszerzanie możliwości optymalnego i spersonalizowanego leczenia zaburzeń psychicznych. Tak więc, pojawiające się pogłoski o upadku psychofarmakologii, parafrazując Marka Twaina, można uważać za "mocno przesadzone".

W imieniu autorów

Janusz Rybakowski

Piśmiennictwo

Kostowski W., Pużyński S.: Psychofarmakologia doświadczalna i kliniczna. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa, I wydanie 1980, II wydanie 1986.

Shorter E.: The rise and fall of the age of psychopharmacology. Oxford University Press, New York 2021.

Wykaz wybranych akronimów

AD (Alzheimer's disease) - choroba Alzheimera

ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) - zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi

AMPA - kwas ?-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowy

APA (American Psychiatric Association) - Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne

ARFID (avoidant restrictive food intake disorder) - zaburzenie unikania lub ograniczania przyjmowania pokarmów

AZA - alkoholowy zespół abstynencyjny

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - czynnik neurotrofowy pochodzenia mózgowego

BED (binge eating disorder) - zespół kompulsywnego jedzenia

BMI (body mass index) - wskaźnik masy ciała

BN (bulimia nervosa) - bulimia psychiczna (syn. żarłoczność psychiczna)

BZD - benzodiazepiny

CBD (cannabidiol) - kannabidiol

CBT (cognitive-behavioral psychotherapy) - psychoterapia poznawczo-behawioralna

CRF (corticotropin-releasing factor; syn. corticotropin-releasing hormone, CRH) - czynnik uwalniający kortykotropinę, kortykoliberyna

ChAD - choroba afektywna dwubiegunowa

CYP450 - cytochrom P450

DLB (dementia with Lewy bodies) - otępienie z ciałami Lewy'ego

DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) - Diagnostyczny i Statystyczny Podręcznik Zaburzeń Psychicznych

DTD (difficult-to-treat depression) - depresja trudna do leczenia

EMA (European Medicines Agency) - Europejska Agencja Leków

EPS (extrapyramidal symptoms) - objawy pozapiramidowe

EW - elektrowstrząsy

FDA (Food and Drug Administration) - Agencja Żywności i Leków

GABA (?-aminobutyric acid) - kwas ?-aminomasłowy

GAD (generalized anxiety disorder) - zespół lęku uogólnionego (uogólnione zaburzenie lękowe)

GSK-3? (glycogen synthase kinase-3?) - syntaza kinazy glikogenu 3?

ICD (International Classification of Diseases) - Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób i Problemów Zdrowotnych

JP - jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa, AN)

LAI (long-acting injectable) - iniekcje o przedłużonym działaniu

LN - leki normotymiczne

LPD - leki przeciwdepresyjne

LPP - leki przecipsychotyczne

MAOI (monoamine oxidase inhibitors) - inhibitory monoaminooksydazy

MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine) - 3,4-metylenodioksymetamfetamina

MRI (magnetic resonance imaging) - obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego

NaSSA (noradrenergic and specific serotonergic antidepressants) - leki o działaniu noradrenergicznym i specyficznie serotonergicznym

NbN (neuroscience-based nomenclature) - nomenklatura oparta na neuronauce

NDRI (norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors) - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy

NMDA (N-methyl-D-aspartate acid) - kwas N-metylo-D-asparaginowy

NMS (neuroleptic malignant syndrome) - złośliwy zespół neuroleptyczny

NPS [novel (new) psychoactive substance] - nowe substancje psychoaktywne

NRI (norepinephrine reuptake inhibitors) - selektywne inhibitory wychwytu noradrenaliny

OCD (obsessive-compulsive disorder) - zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne

PDD (Parkinson's disease dementia) - otępienie w chorobie Parkinsona

Pgp - glikoproteina P

PTP - Polskie Towarzystwo Psychiatryczne

PTSD (posttraumatic stress disorder) - zespół stresu pourazowego

RIMA (reversible inhibitors of monoamine oxidase A) - inhibitory odwracalne monoaminooksydazy A (MAO-A)

SAD (schizoaffective disorder) - zaburzenia schizoafektywne

SARI (serotonin antagonist and reuptake inhibitors) - antagoniści receptorów serotoninowych i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

SNRI (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors) - inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny

SPA - substancja psychoaktywna

SSRI (selective serotonin reuptake inhibitors) - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

SUD (substance use disorder) - zaburzenia używania substancji psychoaktywnych

THC (tetrahydrocannabinol) - tetrahydrokannabinol

TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (tricyclic antidepressants, TCA)

TMS (transcranial magnetic stimulation) - przezczaszkowa stymulacja magnetyczna

TRD (treatment-resistant depression) - depresja lekooporna

TRS (treatment-resistant schizophrenia) - schizofrenia lekooporna

WHO (World Health Organization) - Światowa Organizacja Zdrowia

ZDN - zaburzenia depresyjne nawracające

1Rys historyczny psychofarmakologii klinicznejJanusz Rybakowski

1 Narodziny psychofarmakologii klinicznej

Psychofarmakologię kliniczną można zdefiniować jako dziedzinę wiedzy zajmującą się stosowaniem środków farmakologicznych dla leczenia określonych objawów psychopatologicznych. W takim aspekcie narodziny psychofarmakologii klinicznej wyznaczają daty dwóch publikacji naukowych z przełomu lat 40. i 50. XX wieku.

Chronologicznie starsza jest praca australijskiego psychiatry Johna F. Cade'a (1912-1980) z 1949 roku w "Medical Journal of Australia" [1]. Jej autor prowadził badania nad biologicznymi przyczynami zaburzeń psychicznych, a obiektem doświadczalnym były świnki morskie. Cade stwierdził, że mocz będących w stanie maniakalnym chorych wykazywał szczególną toksyczność dla świnek morskich. Doszedł do wniosku, że prawdopodobnie u takich chorych występuje nadmiar moczanów i dla weryfikacji tej hipotezy należałoby podać świnkom "czystą" sól moczanową, najlepiej w postaci dobrze rozpuszczalnego moczanu litu. Jakież było jego zdziwienie, gdy po podaniu moczanu litu następowało wyraźne zmniejszenie objawów toksyczności i uspokojenie zwierząt. Co więcej, okazało się, że podobny efekt, czyli uspokojenie i zapadnięcie w stan podobny do letargu, można było uzyskać po podaniu węglanu litu. Wskazywało to wyraźnie na działanie jonów litu na zachowanie zwierząt. W dalszym etapie swych dociekań Cade przeprowadził eksperyment kliniczny na sobie samym - zażywał węglan litu. Gdy okazało się, że nie doprowadziło to do zatrucia, zdecydował się na podanie go 10 chorym z ostrymi i przewlekłymi stanami maniakalnymi. Rezultaty były nadspodziewanie dobre. Chociaż nie można było wykluczyć spontanicznej remisji u niektórych chorych z ostrymi objawami manii, na uwagę zasługiwała istotna poprawa u pacjentów, u których objawy maniakalne utrzymywały się przez wiele miesięcy. Badacz nawet spekulował, czy w etiologii choroby nie ma znaczenia niedobór litu. Publikację Cade'a można uznać za pierwsze wykazanie skutecznej farmakoterapii stanu maniakalnego.

Praca Cade'a poprzedzała o 3 lata publikację francuską, której pierwszym autorem był psychiatra pracujący w szpitalu św. Anny w Paryżu, Jean Delay (1907-1987). Dotyczyła ona zastosowania chlorpromazyny u pacjentów z objawami psychotycznymi (głównie w przebiegu schizofrenii) [2]. Uprzednio, francuski chirurg Henri Laborit (1914-1995) wykazał, że chlorpromazyna wywiera działanie "przeciwstresowe" i normalizujące czynność układu neurowegetatywnego [3]. Obserwacje zespołu Delaya dowiodły natomiast, że lek ten wywiera wpływ terapeutyczny na fundamentalne manifestacje zaburzeń psychicznych, jakimi są objawy psychotyczne. Skłoniło to do nazwania chlorpromazyny lekiem neuroleptycznym, od greckiego słowa lepto, mogącego znaczyć "poprawiam" (czynność układu nerwowego). Termin "neuroleptyczny" przechodził później różne modyfikacje, jak np. "wielki środek uspokajający" (major tranquilizer), by w końcu uzyskać najbardziej adekwatną nazwę "przeciwpsychotyczny" (antipsychotic). Niektórzy uważają zresztą, że to właśnie praca Delaya i wsp. wyznacza początek psychofarmakologii, jako że dotyczy wynalezienia skutecznego leczenia objawów psychotycznych, najbardziej spektakularnych symptomów w psychiatrii.

2 Rozwój leków przeciwpsychotycznych

Po odkryciu przeciwpsychotycznego działania chlorpromazyny w ciągu kilku lat nastąpiła popularyzacja tego leku w wielu krajach, stanowiąca przejaw rozpoczynającej się swego rodzaju "kopernikańskiej" farmakologicznej rewolucji w psychiatrii. W ojczyźnie leku, Francji, chlorpromazyna była znana jako Largactil, w USA występował on pod nazwą Thorazine, w Niemczech jako Megaphen, a w Polsce - Fenactil. Istotnym krokiem w dziedzinie leków przeciwpsychotycznych było wprowadzenie do lecznictwa psychiatrycznego w końcu lat 50. XX wieku haloperidolu, leku przeciwpsychotycznego o strukturze butyrofenonowej [4]. Przez wiele lat nie bardzo wiedziano jednak, co stanowi biochemiczną podstawę jego działania, aż w roku 1963 szwedzki psychofarmakolog Arvid Carlsson (1923-2018), późniejszy laureat Nagrody Nobla (2000), wykazał, że zarówno chlorpromazyna, jak i haloperidol działają poprzez modyfikację dopaminergicznego układu mózgu [5]. Po uzyskaniu bardziej szczegółowych danych na temat tego układu, w późniejszych latach wykazano, że główny farmakologiczny mechanizm działania leków przeciwpsychotycznych polega na blokowaniu przez nie receptorów dopaminergicznych D2.

Chlorpromazyna, lek o strukturze fenotiazynowej, zapoczątkowała prace nad syntezą alifatycznych, piperazynowych i piperydynowych pochodnych fenotiazyny, mogących mieć działanie przeciwpsychotyczne. Już w latach 50. pojawiły się takie substancje, jak: perfenazyna, trifluoperazyna i flufenazyna, będące piperazynowymi pochodnymi fenotiazyny. Ostatni z tych leków stał się jednocześnie pierwszym, w odniesieniu do którego opracowano w latach 60. preparat w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu (long-acting injectable, LAI). Natomiast w roku 1959, wychodząc z założenia o podobieństwie struktury chemicznej tioksantenu do fenotiazyn, wprowadzono pierwszą pochodną tioksantenu - chlorprotiksen, a w latach 60. tiotiksen, klopentiksol i flupentiksol. Te dwie ostatnie substancje i ich pochodne są nadal jednymi z najbardziej popularnych w Europie leków stosowanych w postaci LAI [6].

Haloperidol, będący jednym z pierwszych leków przeciwpsychotycznych, jest aktualnie jednym z najczęściej stosowanych leków psychotropowych. Popularny jest również preparat haloperidolu LAI. Synteza tego leku była zasługą wybitnego lekarza i naukowca belgijskiego Paula Janssena (1926-2003), założyciela firmy farmaceutycznej Janssen Pharmaceutica. Jego badania doprowadziły też do wprowadzenia w latach 90. ubiegłego wieku pierwszego po klozapinie atypowego leku przeciwpsychotycznego, risperidonu.

Oprócz pochodnych fenotiazyny, tioksantenu i butyrofenonu, należy jeszcze wspomnieć o lekach przeciwpsychotycznych o strukturze benzamidowej. Za debiut pierwszego leku przeciwpsychotycznego o tej strukturze można uznać rok 1968, kiedy do lecznictwa psychiatrycznego został wprowadzony sulpiryd [7]. Najważniejszym jego następcą w zakresie leków przeciwpsychotycznych stał się obecny od początku lat 90. amisulpryd, który został uznany za lek przeciwpsychotyczny nowej generacji. W europejskim badaniu EUFEST (EUropean First Episode Schizophrenia Trial) amisulpryd okazał się, obok olanzapiny, lekiem najbardziej skutecznym terapeutycznie i poprawiającym funkcjonowanie u chorych z pierwszym epizodem schizofrenii [8]. Z innych pochodnych benzamidowych można wymienić tiapryd, mający słabe działanie przeciwpsychotyczne i stosowany głównie jako lek uspokajający, zwłaszcza u osób w starszym wieku, oraz moklobemid, lek przeciwdepresyjny, inhibitor monoaminooksydazy (monoamine oxidase, MAO) i jedyny będący w użyciu przedstawiciel tzw. inhibitorów odwracalnych MAO-A (reversible inhibitors of monoamine oxidase A, RIMA).

Szczególne miejsce wśród leków przeciwpsychotycznych zajmuje klozapina. Lek został wprowadzony do psychiatrii na początku lat 70., mimo że badania przedkliniczne nie wskazywały jednoznacznie na jego własności neuroleptyczne. Natomiast obserwacja działania klinicznego klozapiny zadawała kłam powszechnie panującemu poglądowi mówiącemu, że efekt przeciwpsychotyczny musi pociągać za sobą objawy ze strony układu pozapiramidowego. Krótko po wprowadzeniu, w 1975 roku w Finlandii u pacjentów leczonych klozapiną wystąpiła epidemia agranulocytozy, obejmująca 16 przypadków, spośród których 8 osób zmarło z powodu wtórnej infekcji. Dlatego klozapina została na kilka lat wycofana, a następnie ponownie wprowadzona z zaleceniem ścisłej i częstej kontroli układu białokrwinkowego [9].

W końcu lat 80. wprowadzono klozapinę do leczenia schizofrenii w USA, gdzie lek przeżył drugą młodość. Po pierwsze, potwierdzono jej skuteczność terapeutyczną w schizofrenii lekoopornej, tj. takiej, w której dotychczas stosowane leki przeciwpsychotyczne nie były efektywne. Badania nad mechanizmem działania klozapiny wykazały, że lek ma działanie wieloreceptorowe, a istotnym jego elementem, obok działania na układ dopaminergiczny, jest wpływ na układ serotonergiczny. Z tego względu klozapina została sklasyfikowana jako lek przeciwpsychotyczny nowej generacji i prekursor atypowych leków neuroleptycznych. Po drugie, obserwacje działania leku w chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD) i schizoafektywnej doprowadziły do wniosku, że klozapina posiada niewątpliwe własności normotymiczne. Zasugerowano to w artykule z 1995 roku, którego pierwszym autorem był Carlos Zarate [10]. Klozapina stała się więc pierwszym lekiem przeciwpsychotycznym o uznanych własnościach normotymicznych (mood stabilizing), które to leki omawiane będą w jednym z kolejnych podrozdziałów.

Stosowanie klozapiny w schizofrenii lekoopornej pozostaje aktualne, mimo wprowadzenia nowych leków przeciwpsychotycznych. Wskazuje się także na jej skuteczność w ciężkich i lekoopornych postaciach choroby schizoafektywnej oraz choroby afektywnej dwubiegunowej. U chorych na schizofrenię wykazano, że klozapina ma działanie przeciwsamobójcze oraz zmniejsza przyjmowanie substancji psychoaktywnych, zwłaszcza o charakterze psychostymulującym. Pojawiają się też zalecenia dotyczące jej stosowania na wcześniejszych etapach leczenia schizofrenii. Według europejskiego badania OPTIMISE (OPtimization of Treatment and Management of Schizophrenia in Europe) klozapinę można włączyć już po dwóch nieefektywnych cyklach leczenia za pomocą leków przeciwpsychotycznych [11].

Lata 90. ubiegłego wieku to czas wprowadzania tzw. atypowych leków przeciwpsychotycznych. Pierwszym z tej grupy był risperidon, następnie olanzapina, kwetiapina, ziprasidon, sertindol i asenapina. W odniesieniu do schizofrenii leki te działają na szersze spektrum objawów psychopatologicznych - obok objawów psychotycznych wywierają wpływ terapeutyczny na objawy deficytowe i afektywne. Wszystkie mają działanie przeciwmaniakalne, a niektóre posiadają ewidentne własności normotymiczne. W porównaniu z klasycznymi lekami neuroleptycznymi wywołują mniej objawów pozapiramidowych, natomiast niektóre, głównie klozapina i olanzapina, mogą powodować znaczne objawy metaboliczne.

Na początku XXI wieku do grupy leków przeciwpsychotycznych stosowanych w lecznictwie psychiatrycznym wszedł aripiprazol, pierwszy częściowy agonista receptorów dopaminergicznych D2. Pojawiły się też inne środki o specyficznym działaniu na receptory dopaminergiczne, takie jak brekspiprazol, kariprazyna czy lurasidon, nazywane niekiedy lekami przeciwpsychotycznymi trzeciej generacji. W odniesieniu do niektórych wykazano działanie normotymiczne (aripiprazol) oraz przydatność w leczeniu depresji w przebiegu ChAD (lurasidon, kariprazyna). Szereg atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak risperidon, olanzapina, aripiprazol i paliperidon, stało się dostępnych w postaci LAI. Wzrosła również tendencja do stosowania takich preparatów u chorych na schizofrenię we wczesnym okresie choroby, a nawet po przebyciu pierwszego epizodu psychotycznego.

Blokowanie receptorów dopaminergicznych typu D2 uważane jest wciąż za podstawowy mechanizm działania przeciwpsychotycznego. Nie potwierdzono ostatecznie takiego działania w odniesieniu do agonisty metabotropowych receptorów glutaminianergicznych typu 2/3. Terapeutyczne działanie pimawanseryny, odwrotnego agonisty receptora serotonergicznego 5-HT2A, wykazano w psychozach, chorobie Parkinsona, natomiast próby ewentualnego zastosowania w schizofrenii są na bardzo wczesnym etapie.

W pierwszej dekadzie XXI wieku zrealizowano duże badania po obu stronach Atlantyku dotyczące porównania skuteczności leków przeciwpsychotycznych w schizofrenii. Badanie wykonane w USA miało akronim CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), natomiast badanie europejskie - EUFEST (EUropean First Episode Schizophrenia Trial). W pierwszym porównywano olanzapinę, kwetiapinę, risperidon i ziprasidon z perfenazyną u 1493 pacjentów ze schizofrenią przewlekłą. Okres 18 miesięcy badania ukończyło 26% pacjentów. W drugim porównywano przez okres roku olanzapinę, kwetiapinę, amisulpryd i ziprasidon z małymi dawkami haloperidolu u 498 chorych z pierwszym epizodem schizofrenii. Badanie ukończyło 59% pacjentów. W obu projektach wykazano największą skuteczność olanzapiny. W badaniu EUFEST podobny do olanzapiny wynik w zakresie poprawy funkcjonowania uzyskał amisulpryd. W CATIE nie wykazano istotnych różnic między lekami atypowymi a perfenazyną, a w badaniu EUFEST haloperidol okazał się gorszy w porównaniu z lekami atypowymi, jeśli chodzi o czas pozostawania w leczeniu i objawy uboczne [8,12].

3 Rozwój leków przeciwdepresyjnych

W roku 1952, tym samym, w którym zespół Delaya opisał przeciwpsychotyczne działanie chlorpromazyny, do leczenia gruźlicy wprowadzono lek o nazwie iproniazyd. U osób go otrzymujących zauważono spektakularny wpływ preparatu na stan psychiczny, o charakterze działania euforyzującego i socjalizującego. W prasie pojawiły się opisy pacjentów m.in. szpitala Seaview (Staten Island) "tańczących na korytarzach szpitalnych pomimo dziur w płucach". Po kilku latach wykazano, że iproniazyd jest inhibitorem enzymu MAO rozkładającego aminy biogenne, przez co powoduje zwiększenie ich zawartości w mózgu. W 1958 roku amerykański psychiatra Nathan Kline (1916-1983) stwierdził przeciwdepresyjne działanie iproniazydu, przez co lek ten stał się prekursorem leków przeciwdepresyjnych, inhibitorów MAO [13]. Wśród tych inhibitorów największą popularność zyskały wprowadzone wkrótce tranylcypromina i fenelzyna, stosowane w niektórych krajach (nie w Polsce) do chwili obecnej. W roku 1992 do lecznictwa psychiatrycznego wszedł moklobemid, odwracalny inhibitor MAO-A (RIMA), który jest używany w naszym kraju.

W następstwie odkrycia działania chlorpromazyny badano również inne związki o strukturze trójpierścieniowej w kierunku ich efektu psychotropowego. Szwajcarski psychiatra Roland Kuhn (1912-2005) oceniał związek G22355, pochodną iminodibenzylu, nazwany później imipraminą. Stwierdzając brak efektu przeciwpsychotycznego tego preparatu, wykazał jego silne działanie przeciwdepresyjne, co opisał w roku 1957 [14]. Imipramina stała się prekursorem wprowadzonych wkrótce leków przeciwdepresyjnych o strukturze trójpierścieniowej (TLPD; tricyclic antidepressants, TCA), takich jak amitriptylina, klomipramina czy doksepina. Po kilku latach wykazano, że leki te hamują wychwyt zwrotny amin biogennych (noradrenaliny i serotoniny).

Inhibitory MAO oraz TLPD początkowo nazywano lekami tymoleptycznymi od greckich słów: thumos - nastrój i lepto - poprawiam. Stopniowo jednak w odniesieniu do tych leków i ich następców o takim działaniu przyjęła się nazwa "leki przeciwdepresyjne".

W latach 60. sformułowano katecholaminową i serotoninową koncepcję patogenezy depresji, dla której punktem wyjścia było działanie inhibitorów MAO oraz TLPD powodujących zwiększenie stężenia tych substancji w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W 1965 roku psychiatra amerykański Joseph Schildkraut (1934-2006) postulował deficyt noradrenaliny w depresji i jej nadmiar w manii [15]. Natomiast w roku 1969 psychiatra brytyjski Alec Coppen (1923-2019) oraz psychofarmakolodzy radzieccy Izjasław Łapin (1930-2012) i Grigorij Oxenkrug zaproponowali koncepcję terapeutycznego działania leków przeciwdepresyjnych związanego ze wzrostem aktywności serotonergicznej w OUN [16,17]. Po 10 latach koncepcja ta przyczyni się do opracowania nowej rodziny leków przeciwdepresyjnych.

Mechanizm działania TLPD upatrywano we wzmożeniu neuroprzekaźnictwa noradrenergicznego i serotonergicznego, związanego z blokowaniem wychwytu zwrotnego tych neuroprzekaźników z przestrzeni synaptycznej. Wybitny polski psychofarmakolog Jerzy Vetulani (1936-2017), pracujący w latach 70. XX wieku na uniwersytecie Vanderbilt w Nashville, wysunął również hipotezę, że działanie przeciwdepresyjne związane jest z reakcją adaptacyjną receptorów noradrenergicznych (tzw. down-regulacją receptorów ?) komórek nerwowych występującą dopiero po pewnym czasie stosowania leków przeciwdepresyjnych, co może tłumaczyć pewne "opóźnienie" efektu terapeutycznego tych leków [18].

Na przełomie lat 60. i 70. XX wieku badacze hiszpańscy zapoczątkowali stosowanie klomipraminy, jednego z TLPD o dominującym działaniu na układ serotonergiczny, w zespołach obsesyjno-kompulsyjnych. Badaniom tym przewodził Juan José López-Ibor Ali?o (1941-2015), późniejszy prezes Światowego Towarzystwa Psychiatrycznego (World Psychiatric Association, WPA) w latach 1999-2002. W tym samym okresie wykazano także terapeutyczne działanie pierwszego TLPD - imipraminy - w zespole lęku napadowego. Główne zasługi w tym względzie położył Donald Klein (1928-2019), nazywany przez niektórych "ojcem psychofarmakologii amerykańskiej", będący również twórcą teorii patogenetycznej tego zaburzenia, zwanej suffocation false alarm theory [18].

Początek lat 80. to inauguracja leków przeciwdepresyjnych z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI). Ich opracowanie stanowi pokłosie serotoninowej koncepcji depresji. Za ojczyznę SSRI można uznać Szwecję, dzięki zaangażowaniu wspomnianego już wybitnego psychofarmakologa z Göteborga, Arvida Carlssona. Pierwszym lekiem z tej grupy była zimelidyna, która wkrótce została wycofana z powodu przypadków zespołu Guillaina-Barrégo, opisanych w przebiegu jej podawania. Natomiast fluwoksamina, obecna na rynku od roku 1984, jest z powodzeniem stosowana do chwili obecnej [19]. W połowie lat 80. wprowadzono do leczenia depresji bupropion, lek o dominującym działaniu na układ dopaminergiczny (inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy).

Koniec lat 80. XX wieku przyniósł zainicjowanie stosowania w USA leku z grupy SSRI, fluoksetyny, pod handlową nazwą Prozac. Fakt ten można uznać za wydarzenie kulturowe w tym kraju. Szczególną cechą fluoksetyny był spektakularny efekt terapeutyczny w depresjach o lekkim nasileniu, które z reguły były kwalifikowane do leczenia psychoterapeutycznego. Obecności tego leku na rynku amerykańskim towarzyszył olbrzymi oddźwięk medialny, a oceny tego zjawiska miały często ekstremalnie przeciwny charakter. W roku 1990 w magazynie "Newsweek" Prozac został okrzyknięty "pigułką roku" (pill of the year). W tym samym roku w konkurencyjnym magazynie "Time" przytoczono pierwsze obserwacje kliniczne wskazujące, że zażywanie tego leku może zwiększać tendencję do zachowań agresywnych i samobójczych.

Magiczne słowo "Prozac" zawarte jest w tytułach licznych książek. W 1993 roku psychiatra Peter Kramer napisał Listening to Prozac, gdzie zawarł szereg interesujących obserwacji. Jedna z nich dotyczy np. możliwości uzyskania w trakcie terapii fluoksetyną pożądanych zmian osobowości, wymagających często znacznie dłuższego postępowania psychoterapeutycznego. Kramer wyrażał jednak obawę, czy lek ten nie zapoczątkuje dziedziny tzw. psychofarmakologii kosmetycznej, związanej z modyfikacją objawów psychopatologicznych o minimalnym nasileniu. W 1995 roku książka została wydana w polskim tłumaczeniu pt. Wsłuchując się w Prozac. Przełom w psychofarmakoterapii depresji. W kolejnych latach ukazały się książki pisane przez psychiatrów o nastawieniu sceptycznym, takie jak Talking back to Prozac oraz Beyond Prozac. W pierwszej z nich mówi się o wadach fluoksetyny, w drugiej o możliwości poprawiania układu serotoninowego, niekoniecznie przy zastosowaniu tego leku. Książkę Prozac nation, napisała Elizabeth Wurtzel, w której opisuje ona zmaganie się z objawami depresji leczonej za pomocą tego leku, również w kontekście swej aktywności pisarskiej. Książka stanowiła kanwę do powstania w 2001 roku filmu pod tym samym tytułem. Druzgocącą krytykę leku zawiera natomiast książka Prozac backlash. Overcoming the dangers of Prozac, Zoloft, Paxil, and other antidepressants with safe, effective alternatives. Tekst, którego tytuł można przetłumaczyć jako "atak na Prozac", zawiera wielce negatywną ocenę leków z grupy SSRI i wskazuje na niebezpieczeństwa związane z ich stosowaniem. Z kolei publikacja Better than Prozac mówi o nowej generacji leków psychotropowych, których wypracowanie uwzględnia osiągnięcia neurobiologii i genetyki molekularnej [18].

Oprócz wspomnianych już fluwoksaminy i fluoksetyny, trzy leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI (sertralina, paroksetyna, citalopram) wprowadzono w pierwszej połowie lat 90., a escitalopram w 2001 roku. Leki te do tej pory stanowią najczęściej używaną grupę leków przeciwdepresyjnych. Oprócz stosowania w depresji, znalazły one szerokie zastosowanie w różnych zespołach lękowych, takich jak zespół obsesyjno-kompulsyjny, zespół lęku napadowego, zespół lęku społecznego oraz zespół lęku uogólnionego. W połowie lat 90. wprowadzono wenlafaksynę i mirtazapinę, leki o "podwójnym" działaniu, czyli podobnie jak TLPD o wpływie zarówno na układ serotonergiczny, jak i noradrenergiczny. Wenlafaksyna zapoczątkowała grupę inhibitorów wychwytu serotoniny i noradrenaliny (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), podczas gdy mirtazapinę określa się jako lek o akronimie NaSSA (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, lek o działaniu noradrenergicznym i specyficznie serotonergicznym) [18].

Ważnym dla dyskusji nad depresją okazały się lata 2009-2010, kiedy ukazały się trzy książki na ten temat. W pierwszej z nich (The emperor's new drugs. Exploding the antidepressant myth) Irving Kirsch podważa wyniki badań nad lekami przeciwdepresyjnymi, w większości których, według niego, nie stwierdzono istotnej ich przewagi nad placebo. Twierdzi, że wykazała to m.in. jego metaanaliza opublikowana w piśmie "Epidemiologia e Psichiatria Sociale". W książce Manufacturing depression. The secret history of a modern disease Gary Greenberg wskazuje na znaczenie rozpoznawania depresji i stosowania leków przeciwdepresyjnych jako główny czynnik socjalnego sukcesu psychiatrii w ostatnich latach. Wreszcie w publikacji Anatomy of an epidemics. Magic bullets, psychiatric drugs, and the astonishing rise of mental illness in America Robert Whitaker zwraca uwagę, że w następstwie rozwoju diagnostyki psychiatrycznej i psychofarmakologii liczba osób z zaburzeniami psychicznymi w USA uległa na przestrzeni 20 lat podwojeniu. W szczególności wskazuje na problem rokowania długoterminowego, nie zauważając jednak, że to właśnie zagadnienie stanowi ważną część wysiłków badawczych i terapeutycznych w zakresie psychofarmakologii klinicznej [18].

Najważniejsze leki przeciwdepresyjne wdrożone w XXI wieku to duloksetyna (2004), agomelatyna (2009) i wortioksetyna (2013). Wejściu na rynek każdego z nich towarzyszyły atrakcyjne dane firmowe o specyfice działania na określone objawy depresji oraz wyjątkowości mechanizmu farmakologicznego. Tak więc duloksetynę (lek z grupy SNRI) promowano ze względu na potencjalny efekt przeciwbólowy, agomelatynę, działającą na receptory melatonergiczne MT1 i MT2, z uwagi na wpływ na zaburzenia rytmów biologicznych i sen, a wortioksetynę, lek wieloreceptorowy (oprócz SSRI, częściowy agonista receptorów serotonergicznych 5-HT1A i 5-HT1B oraz antagonista receptorów 5-HT3, 5-HT1D i 5-HT7) na możliwość korzystnego działania na funkcje poznawcze [18].

Jednym z ciekawszych osiągnięć psychofarmakologii XXI wieku było wykazanie przeciwdepresyjnego działania wlewu ketaminy, substancji używanej do znieczulenia oraz nadużywanej w celach rekreacyjnych. W roku 2006 ukazała się praca, której pierwszym autorem był Carlos Zarate, wspomniany już przy okazji pierwszego opisania normotymicznego działania klozapiny. Stosując metodę podwójnie ślepej próby z użyciem placebo, wykazano, że jednorazowy wlew ketaminy, antagonisty receptora glutaminianergicznego NMDA (N-methyl-D-aspartate, N-metylo-D-asparaginian), 0,5 mg/kg masy ciała, powoduje szybką poprawę, a nawet całkowite ustąpienie objawów depresji. Wśród pacjentów z depresją lekooporną, u 1/3 obserwowano remisję objawów, a u 2/3 zmniejszenie się ich już w ciągu 24 godzin po infuzji [20]. Ta sama grupa badawcza opisała też korzystne efekty wlewu ketaminy jako dodatku do leków normotymicznych (litu lub walproinianu) u pacjentów z depresją w przebiegu ChAD. Doświadczenia z ketaminą, obok wskazania na patogenetyczne znaczenie układu glutaminianergicznego, podważyły koncepcję koniecznego "opóźnienia" w działaniu leków przeciwdepresyjnych. W wielu badaniach stwierdzono również, że wlew ketaminy powoduje szybkie ustąpienie myśli samobójczych. Dla podtrzymania efektu ketaminy zaczęto stosować wlewy wielokrotne i powstało wiele specjalistycznych ośrodków (zwłaszcza w USA i Kanadzie) wykonujących takie procedury. W ostatnich latach istotnym krokiem w zakresie terapii ketaminą było opracowanie tego leku w postaci donosowej.

4 Rozwój leków normotymicznych

Lek normotymiczny oznacza: normalizujący lub stabilizujący zaburzenia nastroju, co odpowiada używanemu obecnie w literaturze anglosaskiej pojęciu mood stabilizer. Nazwa "normotymiczny" na określenie leków zapobiegającym nawrotom epizodów w chorobach afektywnych została spopularyzowana w naszym kraju w drugiej połowie lat 90. ubiegłego wieku i jest używana w polskim piśmiennictwie psychiatrycznym oraz najważniejszych polskich podręcznikach psychiatrii.

Prototypem leku normotymicznego jest jon litu. W roku 1963 angielski psychiatra Geoffrey Hartigan (1917-1968) wykazał, że długotrwałe stosowanie litu zapobiega występowaniu nawrotów stanów manii i depresji w chorobie afektywnej jedno- i dwubiegunowej. W następnym roku podobne obserwacje przedstawił duński psychiatra Poul Christian Baastrup (1918-2002). W latach 1970-1973 przeprowadzono w Danii, Wielkiej Brytanii i USA osiem badań kontrolowanych z zastosowaniem placebo dotyczących skuteczności profilaktycznej litu. Analiza wykazała, że nawroty manii lub depresji wystąpiły średnio u 30% pacjentów stosujących lit oraz u 70% chorych otrzymujących placebo. Pierwszym autorem tej analizy był Mogens Schou (1918-2005), najwybitniejszy badacz stosowania litu drugiej połowy XX wieku. Obecnie uważa się, że lit jest lekiem pierwszego rzutu dla zapobiegania nawrotom ChAD i wykazuje największą skuteczność w tym zakresie w porównaniu z innymi lekami normotymicznymi. Obok działania normotymicznego, stosowanie litu zapobiega samobójstwom, a także wywiera efekt neuroprotekcyjny, przeciwwirusowy (w odniesieniu do wirusów opryszczki) oraz immunomodulacyjny [21].

Drugim w kolejności chronologicznej po licie lekiem normotymicznym stał się walproinian. Własności przeciwdrgawkowe walproinianów zostały odkryte w sposób przypadkowy w roku 1963, gdy substancje te były stosowane jako vehiculum dla badania innych leków przeciwpadaczkowych. W drugiej połowie lat 60. walproiniany zaczęto stosować we Francji w celu leczenia padaczki. Okazało się, że mają one szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego i są skuteczne we wszystkich rodzajach napadów, łącznie z napadami nieświadomości. Na przełomie lat 60. i 70. pojawiły się pierwsze doniesienia autorów francuskich, którym przewodził Pierre Lambert, na temat działania amidu kwasu walproinowego zapobiegającego nawrotom ChAD - działanie określone z języka francuskiego jako thymorégulatrice [22]. Badania kliniczne w latach 80. dotyczące normotymicznego efektu amidu kwasu walproinowego wykonano w II Klinice Psychiatrycznej Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie pod kierownictwem Stanisława Pużyńskiego (1936-2015). Badania w USA przeprowadzono w latach 90. z użyciem diwalproinianu (divalproex) stanowiącego równomolarne połączenie kwasu walproinowego i walproinianu sodu. Stwierdzono w nich istotne działanie terapeutyczne i profilaktyczne tego leku w odniesieniu do stanów maniakalnych, w związku z czym został on zaakceptowany do leczenia ChAD.

Na przełomie wieków XX i XXI nastąpił znaczny wzrost stosowania walproinianów kosztem zmniejszenia używania litu, co miało miejsce zarówno w Europie, jak i w USA. W roku 2010 badacze europejscy opublikowali wyniki przeprowadzonego badania o akronimie BALANCE (Bipolar Affective Disorder Lithium/ANtiConvulsant Evaluation), w którym porównywano skuteczność profilaktyczną monoterapii walproinianem, monoterapii litem i kombinacji obu leków przez okres 2 lat. Nawrót choroby wystąpił u 54% pacjentów stosujących leczenie skojarzone, u 59% otrzymujących lit i u 69% przyjmujących walproinian. Wskazuje to na lepszy efekt monoterapii litu w porównaniu z monoterapią walproinianem oraz najlepszą efektywność leczenia skojarzonego [23].

Karbamazepina została wprowadzona do lecznictwa w roku 1963 jako lek przeciwpadaczkowy. Do dziś należy do podstawowych leków przeciwpadaczkowych i jest szeroko stosowana w leczeniu większości rodzajów padaczki, z wyjątkiem napadów małych, będąc lekiem z wyboru w napadach psychosensorycznych i psychomotorycznych pochodzących z płata skroniowego i układu limbicznego. W latach 70. w Japonii, pod kierownictwem wybitnego psychiatry i psychofarmakologa Teruo Okumy (1926-2010), zaczęto badać jej skuteczność w chorobach afektywnych. Opisano korzystne wyniki podawania karbamazepiny w stanach maniakalnych i wysunięto sugestię co do możliwości jej działania profilaktycznego w ChAD. W Europie karbamazepina stała się pierwszym lekiem normotymicznym alternatywnym w stosunku do soli litu. Badanie MAP (Multicenter Study of Long-term Treatment of Affective or Schizoaffective Psychoses) wykonane w Niemczech porównywało skuteczność profilaktyczną litu i karbamazepiny przez okres 2,5 lat. Wykazano, że lit był bardziej skuteczny w klasycznej ChAD, podczas gdy karbamazepina w jej postaciach atypowych (m.in. ze współchorobowością psychiatryczną oraz urojeniami niezwiązanymi z nastrojem) [24].

Po wspomnianych powyżej lekach przeciwpadaczkowych, następne w kolejności do wejścia w grono leków normotymicznych stały się atypowe leki przeciwpsychotyczne, z których jako pierwszą należy wymienić klozapinę. Już w latach 70. ubiegłego wieku, gdy klozapina używana była tylko w Europie, obserwowano jej korzystne działanie u pacjentów z chorobami afektywnymi, zwłaszcza w stanie maniakalnym. Działanie przeciwmaniakalne klozapiny zostało potwierdzone w badaniach amerykańskich w pierwszej połowie lat 90., przy czym najlepsze wyniki uzyskiwano w stanach o znacznym nasileniu, z objawami psychotycznymi i mieszanymi. Okazało się również, że przy stosowaniu długotrwałym, klozapina wywiera efekt profilaktyczny w ciężkich postaciach ChAD i choroby schizoafektywnej, dotychczas opornych na leczenie środkami normotymicznymi i innymi lekami neuroleptycznymi. W roku 1995 badacze amerykańscy doszli do wniosku, że klozapina posiada niewątpliwe własności normotymiczne [10].

Kolejnym przedstawicielem grupy leków normotymicznych stała się olanzapina. Jest analogiem strukturalnym klozapiny, a jej własności normotymiczne zostały potwierdzone w wielu kontrolowanych badaniach dotyczących głównie jej skuteczności terapeutycznej w stanie maniakalnym oraz działania profilaktycznego w ChAD. Wykazano istotną skuteczność terapeutyczną monoterapii olanzapiną w stanie maniakalnym, jak również wysoką efektywność profilaktyczną takiego leczenia, bardziej w odniesieniu do stanów maniakalnych niż depresyjnych, zwłaszcza u chorych, u których olanzapina była skuteczna w okresie ostrego epizodu maniakalnego. W depresji w przebiegu ChAD stwierdzono skuteczność terapeutyczną olanzapiny przy skojarzeniu z fluoksetyną [24].

Interesujące obserwacje miały miejsce po wprowadzeniu do lecznictwa psychiatrycznego kwetiapiny. Okazało się, że normotymiczne własności kwetiapiny obejmują jej działanie lecznicze oraz profilaktyczne w odniesieniu zarówno do epizodów maniakalnych, jak i depresyjnych. Na uwagę zasługuje zwłaszcza przeciwdepresyjne działanie kwetiapiny w ChAD i w większości międzynarodowych standardów terapeutycznych monoterapia tym lekiem jest obecnie zalecana jako postępowanie pierwszego rzutu w leczeniu ostrego epizodu depresji w przebiegu ChAD [24].

Zakwalifikowanie aripiprazolu do grupy leków normotymicznych miało miejsce po zakończeniu dwuletniego kontrolowanego badania skuteczności profilaktycznej monoterapii aripiprazolem w ChAD. Uzyskane wyniki wykazały efektywność leku w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych, aczkolwiek wniosek ten uzyskano na podstawie niewielkiego odsetka pacjentów, którzy ukończyli badanie. Stwierdzono również, że aripiprazol, w dawkach 15-30 mg/dobę wykazuje działanie przeciwmaniakalne, a jego małe dawki mogą wzmacniać działanie leków przeciwdepresyjnych w depresji lekoopornej [24].

W 2010 roku, w badaniu trwającym 2 lata wykazano, że risperidon w postaci LAI w monoterapii wykazał istotne działanie zapobiegające nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów z ChAD typu I (ze stanami maniakalnymi), spełniając kryteria dla leku normotymicznego. Uprzednio korzystne długoterminowe działanie risperidonu w ChAD stwierdzano, gdy lek dodawano do litu lub walproinianu. Risperidon jest też uznanym środkiem stosowanym w leczeniu zespołów maniakalnych [24].

Lamotrigina została wprowadzona na początku lat 90. XX wieku do leczenia padaczki, zwłaszcza napadów częściowych u dzieci i dorosłych, i w tym wskazaniu jest z powodzeniem stosowana do chwili obecnej. Natomiast jej działanie normotymiczne zostało udowodnione na przełomie wieków, głównie w profilaktyce i leczeniu epizodów depresji w ChAD. Ze wszystkich leków normotymicznych ma ona najsilniejsze działanie przeciwdepresyjne, stąd uważana jest za lek normotymiczny normalizujący nastrój "ku górze" (depresja ? eutymia), czyli mood stabilizer from below. Lamotrigina nie ma działania przeciwmaniakalnego, natomiast w odróżnieniu od leków przeciwdepresyjnych nie indukuje pojawienia się epizodów maniakalnych [24].

Lek normotymiczny (mood stabilizer) można zdefiniować jako skuteczny w ostrym epizodzie manii i/lub depresji oraz mający działanie profilaktyczne (zapobiegające nawrotom), co zostało udowodnione poprzez obserwację trwającą co najmniej rok. Lek taki nie powinien również powodować pogorszenia w żadnym z istotnych elementów choroby afektywnej dwubiegunowej. Nie spełniają więc takiego kryterium typowe leki przeciwpsychotyczne, mające działanie depresjogenne, oraz leki przeciwdepresyjne, mogące sprzyjać wystąpieniu stanów maniakalnych. Autor niniejszego rozdziału przedstawił w roku 2007 propozycję podziału leków normotymicznych opartą na chronologii ich wprowadzenia. Leki, takie jak lit (lata 60.) oraz wprowadzone w latach 1970-1980 walproiniany i karbamazepina, uznał jako leki normotymiczne I generacji. W roku 1995 wykazano normotymiczne działanie atypowego leku neuroleptycznego, klozapiny, a w latach późniejszych takich leków, jak: olanzapina, kwetiapina, aripiprazol i risperidon oraz nowego leku przeciwpadaczkego, lamotriginy. Z tego względu powyższe atypowe leki neuroleptyczne oraz lamotriginę można traktować jako leki normotymiczne II generacji [25].

Najbliższy kwalifikacji jako kolejny lek normotymiczny II generacji jest lurasidon, ponieważ wykazano jego korzystne działanie w epizodzie depresji w przebiegu ChAD oraz działanie profilaktyczne przy podawaniu długoterminowym, również, gdy był stosowany jako monoterapia. Można też wspomnieć o takich lekach przeciwpadaczkowych, jak: gabapentyna, topiramat i pregabalina, w stosunku do których nie wykazano właściwości normotymicznych, gdy stosowane były w monoterapii. Natomiast istnieją dane wskazujące, że środki te, dodane do uznanych leków normotymicznych, mogą wzmacniać ich działanie terapeutyczne. To samo dotyczy prawdopodobnie leku prokognitywnego, memantyny [26].

5 Rozwój leków anksjolitycznych

Termin "leki anksjolityczne" pochodzi od łacińskich słów: anxietas oznaczającego niepokój i lysis - uwolnienie. W ostatnich latach to właśnie określenie jest najczęściej używane w odniesieniu do leków o działaniu uspokajającym i przeciwlękowym.

Dawna nazwa "leki sedatywne" pochodzi od łacińskiego słowa sedatio - uspokojenie. Do lat 50. lekami takimi były niemal wyłącznie barbituraty. Pierwszym z nowych leków sedatywnych niebędących pochodną barbituratów był meprobamat, wprowadzony w roku 1955. Odpowiedzialnym za jego syntezę był Frank Berger (1913-2008), farmakolog pochodzenia czechosłowackiego, pracujący w firmie amerykańskiej. Meprobamat zyskał wielką popularność jako nowy lek uspokajający, a w odróżnieniu od barbituratów nazywanych lekami sedatywnymi, ze względu na działanie uspokajające (określane jako "trankwilizujące", od łacińskiego słowa tranquillus - spokojny), zyskał miano minor tranquilizer.

Jednak prawdziwy przełom w zakresie leków anksjolitycznych nastąpił po wprowadzeniu pochodnych benzodiazepiny - chlordiazepoksydu w 1960 roku i diazepamu w 1963 roku. Ich syntezy dokonał w USA Leo Sternbach (1908-2005), chemik polskiego pochodzenia, absolwent Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, który wyemigrował do USA w roku 1941. W późniejszych latach Sternbach uczestniczył w opracowaniu takich znanych pochodnych benzodiazepiny, jak: flurazepam, flunitrazepam, nitrazepam i klonazepam.

W latach 70. ubiegłego wieku pochodne benzodiazepiny stanowiły jedne z najczęściej przepisywanych leków na świecie z uwagi na ich przydatność w leczeniu stanów lękowych, a także w bezsenności, niepokoju, napięciu mięśniowym, abstynencyjnym zespole alkoholowym czy premedykacji do zabiegów chirurgicznych. Zauważono też, że pewien odsetek chorych wykazuje tendencję do uzależnienia od tych leków. Wykazano również, że mechanizm działania benzodiazepin polega na wzmaganiu aktywności układu GABA-ergicznego poprzez działanie na receptory GABAA. Na przełomie lat 70. i 80. wprowadzono triazolową pochodną benzodiazepiny, alprazolam, który w tej grupie leków zaczął zyskiwać coraz większą popularność.

W latach 90., w związku z wdrożeniem do lecznictwa psychiatrycznego leków z grupy SSRI i ich promocją do leczenia zaburzeń lękowych, zaczęto wyolbrzymiać potencjał uzależniający benzodiazepin i zniechęcać do ich stosowania. Przykładem pewnej hipokryzji nazewniczej było nazwanie zespołu odstawienia po benzodiazepinach withdrawal syndrome, a po lekach z grupy SSRI - discontinuation syndrome. Indoktrynacja lekarzy i pacjentów w tym zakresie była tak skuteczna, że niektórzy chorzy bardziej zaczęli się bać uzależnienia od benzodiazepin niż cierpienia z powodu objawów, które leki te mogłyby skutecznie łagodzić [27].

Mimo tych problemów benzodiazepiny stanowią nadal jedne z najczęściej używanych leków zarówno w chorobach psychicznych, jak i w medycynie somatycznej. Ich zaletą jest szybkie działanie przeciwlękowe (już po kilku minutach) i dobra tolerancja somatyczna. Benzodiazepiny mogą być stosowane w leczeniu krótko- i długoterminowym. Ich potencjał uzależniający jest prawdopodobnie wyolbrzymiany i przy prawidłowym stosowaniu można temu skutecznie zapobiec [27].

Z leków anksjolitycznych o innym mechanizmie działania można wymienić pochodną azapironu, buspiron, wprowadzony w 1986 roku, będący agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A i antagonistą receptorów dopaminowych D3 i D4. W odróżnieniu od benzodiazepin, buspiron nie wpływa na układ GABA-ergiczny, nie ma potencjału uzależniającego, a jego działanie przeciwlękowe przejawia się po 2 tygodniach.

6 Rozwój leków prokognitywnych

Terminem "leki prokognitywne" określa się środki poprawiające funkcje poznawcze (od łacińskiego czasownika cognosco - poznaję). Nazwa ta jest obecnie najczęściej używana. Stosowane jest również określenie "leki nootropowe", od greckich słów: nous - rozum i trepein - skierować, które pół wieku temu, w roku 1972, zaproponował rumuński badacz Corneliu Giurgea (1923-1995).

Leki prokognitywne obejmują wiele grup środków, w tym substancje wykorzystywane dla poprawy pamięci i skuteczności nauki, stosowane również u osób zdrowych, a także środki pobudzające, podawane w narkolepsji oraz zespole deficytu uwagi z nadruchliwością (attention deficit hyperactivity disorder, ADHD). Do pierwszej grupy należy piracetam, zsyntetyzowany przez Giurgea w roku 1964. Do dziś jest on szeroko stosowany, też przez osoby zdrowe, np. studentów, w celu poprawy zdolności uczenia się. Mechanizm działania piracetamu jest prawdopodobnie związany z jego wpływem na układy glutaminianergiczny i cholinergiczny. Do środków tego rodzaju zalicza się substancje poprawiające krążenie mózgowe, np. winpocetynę, nicergolinę oraz nimodipinę, lecytynę i leki ziołowe, m.in. otrzymywane z miłorzębu japońskiego (Ginkgo biloba).

Wśród leków pobudzających stosowanych w leczeniu narkolepsji i hipersomnii najważniejszy jest modafinil, wprowadzony w roku 1994. Mechanizm działania modafinilu polega prawdopodobnie na jego działaniu na układ dopaminergiczny (inhibitor transportera dopaminy) i struktury mózgowe związane z czuwaniem. W leczeniu ADHD od wielu lat stosowany jest metylofenidat oraz pochodne amfetaminy, a roku 2002 wprowadzona została atomoksetyna, będąca inhibitorem transportera noradrenaliny.

Wśród leków prokognitywnych szczególne znaczenie miało wprowadzenie w latach 90. środków mogących modyfikować przebieg choroby Alzheimera (Alzheimer's disease, AD). Inicjujące w tym zakresie były leki działające na układ cholinergiczny, powodujące wzmożenie aktywności tego układu poprzez hamowanie enzymu esterazy acetylocholinowej i stymulację receptorów muskarynowych. Pierwszym takim lekiem była tauryna, która po kilku latach została wycofana z powodu objawów ubocznych. Natomiast leki wprowadzone po taurynie, takie jak donepezil, riwastigmina i galantamina, są z powodzeniem stosowane do chwili obecnej. Były to pierwsze środki, które, jak się okazało, mogą spowalniać dynamikę przebiegu AD [28]. W roku 2003 do leczenia tej choroby została wprowadzona memantyna, której głównym mechanizmem działania jest blokowanie receptorów glutaminianergicznych NMDA. U wielu chorych z AD stosuje się obecnie leczenie skojarzone za pomocą memantyny i inhibitorów esterazy acetylocholinowej (głównie donepezilu). Najlepsze efekty uzyskuje się przy rozpoczęciu leczenia we wczesnym stadium choroby.

W ostatnich latach w leczeniu choroby Alzheimera testowane są substancje o charakterze przeciwciał monoklonalnych mających zapobiegać gromadzeniu się amyloidu ?. Pierwszy przedstawiciel tej grupy, adukanumab, został zatwierdzony w USA przez Food and Drug Administration (FDA) w czerwcu 2021 roku, mimo szeregu kontrowersji związanych z krytycznymi opiniami ekspertów.

Na zakończenie...

Historia psychofarmakologii klinicznej liczy sobie sensu stricto około 70 lat: 73 lata - jeżeli weźmie się pod uwagę pracę Cade'a [1], a 70 lat upłynęło od artykułu Delaya i wsp. [2]. Wprowadzenie leków psychotropowych jest odpowiedzialne za "kopernikańską" rewolucję farmakologiczną w psychiatrii, która dokonała całkowitej zmiany oblicza tej dziedziny. Odkryto bowiem zadziwiające własności środków chemicznych mogących w sposób efektywny wpływać terapeutycznie na objawy psychopatologiczne. Jeszcze 100 lat temu nikt nie przypuszczał, że będziemy świadkami takiego przełomu. W rezultacie tego psychiatria dokonała reorientacji swego paradygmatu terapeutycznego, upodobniając się do niezabiegowych dziedzin medycyny.

Mimo wielkiej kumulacji wiedzy na temat czynności mózgu przebiegającej wraz z rozwojem współczesnej psychofarmakologii, działanie większości leków psychotropowych można nadal interpretować w kontekście ich wpływu na neuroprzekaźniki mózgowe (ich podtypy, receptory, transportery itp.). Wśród leków przeciwpsychotycznych dotyczy to ich działania głównie na układ dopaminergiczny, ale i serotonergiczny. Profil leków przeciwdepresyjnych można z kolei wyjaśniać w kontekście ich wpływu na mózgową serotoninę i katecholaminy (noradrenalinę i dopaminę), a efekt przeciwdepresyjny ketaminy - działaniem na układ glutaminianergiczny. Leki stosowane w chorobie Alzheimera oddziałują na układ cholinergiczny lub glutaminianergiczny (memantyna). Nadal mało jest eksplikacji działania leków psychotropowych opartej na bardziej podstawowych procesach patogenetycznych danej choroby. Przykładem takiej interpretacji może być np. wiązanie efektu leków przeciwdepresyjnych z ich pobudzającym wpływem na neurogenezę w OUN [29].

W epoce współczesnej psychofarmakoterapii nastąpił również znaczny rozwój metod psychoterapeutycznych. Prawdopodobnie największe znaczenie dla psychiatrii ma terapia poznawczo-behawioralna, której twórca, Aaron Beck, odszedł w roku 2021 w wieku 100 lat. Początkowo miała ona główne zastosowanie dla terapii depresji, ale w dalszych latach, przy jej dynamicznym rozwoju, uległa rozszerzeniu na wiele innych schorzeń. Wprowadzono także wiele metod specyficznych dla poszczególnych zaburzeń, czego przykładem może być np. terapia interpersonalna i rytmów społecznych (interpersonal and social rhythm therapy, IPSRT) w leczeniu ChAD. Większość doświadczeń wskazuje, że farmakoterapia i psychoterapia w leczeniu zaburzeń psychicznych stanowią metody komplementarne i wzajemnie się wspomagające. W każdym przypadku istotne jest postępowanie psychoedukacyjne, wskazujące na ewentualne korzyści z odpowiedniego stosowania leków psychotropowych. Psychoterapia w istotny sposób wzmacnia skuteczność farmakoterapii, aczkolwiek u większości pacjentów nie jest w stanie jej całkowicie zastąpić. Tak więc leczenie farmakologiczne zaburzeń psychicznych należy prowadzić w sposób spersonalizowany, w kontekście danego pacjenta i jego rodziny, i przy odpowiednim wsparciu psychoterapeutycznym.

Jeśli chodzi o perspektywy rozwoju psychofarmakologii, to wydaje się, że można wyróżnić trzy kierunki:

> Pierwszy to opracowanie nowych leków, których profil farmakologiczny stanowi konfigurację odpowiedniego działania na neuroprzekaźniki mózgowe mające udział w patogenezie danej choroby. Jest to nadal stosowane m.in. przy wprowadzaniu nowych leków przeciwpsychotycznych, np. lumateperonu.

> Drugi kierunek to zaprojektowanie środków związanych z nie-neuroprzekaźnikowymi mechanizmami patogenetycznymi choroby, np. zaburzeniami neuroplastyczności, układu odpornościowego czy osi stresu. Można oczekiwać, że w przyszłości w tym celu przydatne będą również informacje uzyskane z badań genetyczno-molekularnych.

> Trzecim podejściem może być reaktywacja środków kiedyś stosowanych, ale z różnych względów zapomnianych, czego przykładem są najnowsze doświadczenia z lekami o działaniu psychodelicznym (od greckich słów: psyche - umysł i delos widoczny), głównie w leczeniu zaburzeń depresyjnych i lękowych [30].

Perfekcyjne uprawianie współczesnej psychofarmakologii pozwala na osiągnięcie znakomitych efektów u większości pacjentów z zaburzeniami psychicznymi. Zawsze jednak pozostaje pewien odsetek chorych z efektem słabym lub niepełnym. Należy mieć nadzieję, że wprowadzenie nowych środków psychotropowych pozwoli pomóc tym najtrudniejszym pacjentom.

Piśmiennictwo

1. Cade J.F.K.: Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 1949; 36: 349-352. 2. Delay J., Deniker P., Harl J.-M.: Utilisation en thérapeutique psychiatrique d'une phénothiazine d'action centrale elective. Ann Méd-Psychol 1952; 110: 112-131. 3. Laborit H., Huguenard P., Alluaume R.: Un nouveau stabilisateur neurovégétatif, le 4560 RP. Presse Med 1952; 60: 206-208. 4. Divry P., Bobon J., Collard J. i wsp.: Etude et expérimentations cliniques du R 1625 ou halopéridol, nouveau neuroleptique et "neurodysleptique". Acta Neurol Psychiatr Belg 1959; 59: 337-366. 5. Carlsson A., Lindqvist M.: Effect of chlorpromazine or haloperidol on the formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine on mouse brain. Acta Pharmacol Toxicol 1963; 20: 140-144. 6. Lassen N.: Die Geschichte der Thioxanthene. w: Pharmakopsychiatrie im Wandel der Zeit (red. O.K. Linde). Tilia-Verl. Mensch und Medizin, Klingenmünster 1988: 170-183. 7. Justin-Besançon L.: Die Benzamide - Entdeckung und Entwicklung in der Psychiatrie. w: Pharmakopsychiatrie im Wandel der Zeit (red. O.K. Linde). Tilia-Verl. Mensch und Medizin, Klingenmünster 1988: 349-371. 8. Kahn R.S., Fleischhacker W.W., Boter H. i wsp.: Effectiveness of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: an open randomised clinical trial. Lancet 2008; 371: 1085-1097. 9. Stille G., Fischer-Cornelssen K.: Die Entwicklung von Clozapin (Leponex) - ein Mysterium? w: Pharmakopsychiatrie im Wandel der Zeit (red. O.K. Linde). Tilia-Verl. Mensch und Medizin, Klingenmünster 1988: 333-348. 10. Zarate C.A., Tohen M., Banov M.D. i wsp.: Is clozapine a mood stabilizer? J Clin Psychiatry 1995; 56: 108-112. 11. Kahn R.S., Winter van Rossum I., Leucht S. i wsp.: Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study. Lancet Psychiatry 2018; 5: 797-807. 12. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. i wsp.: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med 2005; 353: 1209-1223. 13. Kline N.: Clinical experience with iproniazid (marsilid). J Clin Exp Psychopathol 1958; 19(2 Suppl 1): 72-78; discussion 78-79. 14. Kuhn R.: Über die Behandlung depressiver Zustände mit einem Iminodibenzyl-Derivat (G 22355). Schweiz Med Wochenschr 1957; 87: 1135-1140. 15. Schildkraut J.J.: The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of the supporting evidence. Am J Psychiatry 1965; 122: 509-522. 16. Coppen A.: Defects in monoamine metabolism and their possible importance in the pathogenesis of depressive syndromes. Psychiatr Neurol Neurochir 1969; 72: 173-180. 17. Lapin I.P., Oxenkrug G.F.: Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect. Lancet 1969; 7586: 132-136. 18. Rybakowski J.: Pół wieku obserwacji uczestniczącej w psychiatrii. Część III. Psychofarmakologia. Psychiatr Pol 2020; 54: 845-864. 19. Jaracz J., Rybakowski J.: Fluwoksamina - najdłużej stosowany lek z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny. Farmakoter Psychiatr Neurol 2006; 22: 167-175. 20. Zarate C.A. Jr., Singh J.B., Carlson P.J. i wsp.: A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry 2006 Aug; 63(8): 856-864. 21. Rybakowski J.: Leczenie litem - stan wiedzy na rok 2020. Psychiatr Pol 2020; 54: 1047-1066. 22. Lambert P.A., Borselli S., Marcou G. i wsp.: Action thymorégulatrice a long terme de Depamide dans la psychose maniaco-dépressive. Ann Med Psychol 1971; 2: 442-447. 23. BALANCE investigators and collaborators, Geddes J.R., Goodwin G.M., Rendell J. i wsp.: Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomized open-label trial. Lancet 2010; 375: 385-395. 24. Rybakowski J.: Lit - niezwykły lek w psychiatrii. Termedia, Poznań 2019. 25. Rybakowski J.K.: Two generations of mood stabilizers. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 709-711. 26. Rybakowski J.K.: Meaningful aspects of the term 'mood stabilizer'. Bipolar Disord 2018; 20: 391-392. 27. Balon R., Starcevic V., Silberman E. i wsp.: The rise and fall and rise of benzodiazepines: a return of the stigmatized and repressed. Braz J Psychiatry 2020; 42: 243-244. 28. McGlennon B.M., Dynan K.B., Passmorre A.P.: Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 471-480. 29. Santarelli L., Saxe M., Gross C. i wsp.: Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 2003; 301: 805-809. 30. Dos Santos R.G., Bouso J.C., Hallak J.E.: Hallucinogens/psychedelics resurrected as new tools in psychiatric therapy. Braz J Psychiatry 2021; 43: 119-120.

2Anatomia funkcjonalna mózguMałgorzata Kossut

Znajomość funkcjonalnej anatomii mózgowia (czyli części układu nerwowego zawartej w czaszce) jest niezbędna dla zrozumienia neuronalnego podłoża funkcji psychicznych. W niniejszym rozdziale omówione będą w wielkim skrócie i z naciskiem na role w funkcjach poznawczych jego części, wyróżnicowane już we wczesnym rozwoju embrionalnym: kresomózgowie, międzymózgowie, śródmózgowie, móżdżek, most i rdzeń przedłużony.

1 Ogólna organizacja ośrodkowego układu nerwowego

Impulsy czuciowe docierają z narządów zmysłów do mózgu poprzez odpowiednie nerwy czaszkowe i wstępujące drogi czuciowe rdzenia kręgowego. Sygnały sterujące ruchem docierają z mózgu do mięśni poprzez nerwy czaszkowe, drogę korowo-rdzeniową (piramidową), drogę boczną (z jądra czerwiennego, siateczkowatego, wzgórka górnego i jąder przedsionkowych).

Wszystkie drogi czuciowe, od receptorów zmysłowych przez jądra wzgórza do kory mózgowej, połączenia wewnątrzkorowe, wychodzące z kory do struktur podkorowych, wszystkie drogi ruchowe aż do motoneuronów II stopnia w rdzeniu kręgowym, z wyjątkiem połączeń GABA-ergicznych tworzonych przez zwoje podstawne, są glutaminianergiczne. Te dwa neuroprzekaźniki, glutaminian i kwas ?-aminomasłowy (GABA), zapewniają szybką transmisję synaptyczną. Przetwarzanie sygnału opiera się na skomplikowanych interakcjach szybkiej transmisji synaptycznej z wpływami z długoaksonalnych układów neuromodulacyjnych (dopaminergicznego, noradrenergicznego, cholinergicznego, serotonergicznego), endogennych opioidów i kannabinoidów oraz hormonów wytwarzanych przez podwzgórze, przysadkę mózgową, nadnercza, jądra i jajniki.

2 Kresomózgowie - półkule mózgu

Kora mózgu człowieka zawiera około 16 mld neuronów, czyli 19% wszystkich neuronów mózgu, i stanowi 80% masy mózgu [1]. Większą część półkul mózgowych pokrywa tzw. kora nowa (neocortex), zbudowana z sześciu warstw. Pozostała kora, tzw. allocortex, tworzona przez formację hipokampa i zakręt przyhipokampowy oraz korę śródwęchową, jest zbudowana z 3-5 warstw [2]. W korze neurony pobudzeniowe są glutaminianergiczne, a neurony hamujące - GABA-ergiczne. Tradycyjnie wyróżnia się w każdej półkuli 43 pola kory o charakterystycznej budowie i układzie włókien mielinowych według klasyfikacji stworzonej na początku XX wieku przez Korbiniana Brodmanna. Nowa parcelacja kory, opracowana z zastosowaniem badań rezonansowych i konektomiki, wyróżnia około 200 pól o odmiennej budowie komórkowej, funkcji i połączeniach [3].

Specyfikę funkcjonalną nadają korze aferenty ze struktur podkorowych, przede wszystkim ze wzgórza (np. kora wzrokowa, słuchowa itp.). Natomiast specyfikę rodzaju aktywacji nadają korze dochodzące do niej włókna układów neuromodulacyjnych - cholinergiczne (z jądra podstawnego wielkokomórkowego Meynerta), noradrenergiczne (z jądra miejsca sinawego), dopaminergiczne (z pola brzusznego nakrywki) i serotonergiczne (z jąder szwu) (ryc. 2.1). Każdy rodzaj neuromodulatorowych włókien aferentnych ma swoisty wpływ na funkcjonowanie różnych obszarów kory, sterujących np. uwagą, emocjami czy pamięcią. Sterują także regulacją snu i czuwania. Transmisja sygnału przez układy neuromodulacyjne odbywa się i przez synapsy, i przez transmisję objętościową, docierając w ten sposób także do receptorów pozasynaptycznych. Poziom neuromodulatorów w korze jest nieco zróżnicowany. Acetylocholina ma wyższy poziom w płatach skroniowych i czołowych niż potylicznych i ciemieniowych [4]. Unerwienie dopaminergiczne jest skierowane przede wszystkim do kory czołowej i skroniowej [5]. Z kolei unerwienie serotonergiczne i noradrenergiczne jest obfite również w korze potylicznej i ciemieniowej [6]. Część włókien z miejsca sinawego oprócz noradrenaliny zawiera dopaminę i rzutuje do hipokampa [7].

Struktury mózgu połączone są skomplikowanymi i rozbudowanymi systemami włókien nerwowych. Istota biała stanowi mniej więcej 50% objętości półkul mózgu. Zmielinizowane aksony tworzą 135 000 km połączeń, a ich układ wskazuje na regionalizację obszarów istoty szarej kory sterujących funkcjami poznawczymi, wykonawczymi i emocjami. W połączeniach biegnących w obrębie półkul mózgu wyróżniamy włókna:

> projekcyjne;

> spoidłowe;

> kojarzeniowe [2].

Rycina 2.1. Schemat układów neuromodulacyjnych

Źródło: modyfikacja za O'Callaghan C., Walpola I.C., Shine J.M.: Neuromodulation of the mind-wandering brain state: the interaction between neuromodulatory tone, sharp wave-ripples and spontaneous thought. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2021 Feb; 376(1817): 20190699.

Struktury podkorowe półkul mózgu to zwoje podstawne, przedmurze, hipokamp i ciało migdałowate:

> Hipokamp to struktura zaangażowana w powstawianie pamięci i jej przypominanie [8]. Bierze udział zarówno w pamięci operacyjnej, jak i długotrwałej, epizodycznej i semantycznej. Obfita sieć połączeń wiąże hipokamp przede wszystkim z obszarami kory asocjacyjnej, które dają do niego projekcje poprzez korę śródwęchową, z niektórymi jądrami wzgórza (jądro przednie) i podwzgórza (ciała suteczkowate) oraz z ciałem migdałowatym [2]. Drugą ważną funkcją hipokampa jest orientacja w przestrzeni - dzięki zwrotnym połączeniom pomiędzy hipokampem a korą śródwęchową następuje integracja informacji pomiędzy układem komórek siatki (grid cells) kory śródwęchowej a komórkami miejsca hipokampa [9]. Hipokamp dostaje własne unerwienie cholinergiczne z jąder przegrody, noradrenergiczne z miejsca sinawego, dopaminergiczne z pola brzusznego nakrywki, a serotonergiczne z jąder szwu [2].

> Przedmurze to nadal tajemnicza, bardzo cienka struktura, mająca połączenia ze wszystkim obszarami kory. Sugerowana jest jej rola w procesie świadomości.

> Zwoje (jądra) podstawne to zajmujący znaczną część wnętrza półkul zespół GABA-ergicznych jąder, które hamują się nawzajem, a pętle neuronalne łączą je z korą ruchową. Część zwojów podstawnych nazywana prążkowiem umożliwia prawidłowe funkcjonowanie układu ruchowego - glutaminianergiczne aksony z kory pobudzają neurony prążkowia, które hamują neurony gałki bladej, co powoduje zmniejszenie hamowania przez nią jąder brzusznych wzgórza, dających projekcję pobudzeniową do kory przedruchowej. Dłuższa pętla obejmuje jeszcze jądro niskowzgórzowe. Prążkowie ma własne interneurony cholinergiczne oraz połączenia zwrotne z dopaminergiczną istotą czarną śródmózgowia. Unerwienie serotonergiczne dostaje z jąder szwu, a noradrenergiczne z miejsca sinawego. Oprócz roli w sterowaniu motoryką jest ośrodkiem istotnym przy powstawaniu uzależnień, gdy wytwarza się nawyk. Przednia część zwojów podstawnych jest natomiast bardzo ważna dla funkcjonowania psychicznego. Jądro półleżące, część układu nagrody o kluczowej roli w powstawaniu uzależnień, jest brzuszną częścią prążkowia, dostającą unerwienie dopaminergiczne z pola brzusznego nakrywki. Część brzuszna gałki bladej (ventral pallidum) jest składnikiem układu nagrody i jednym z ośrodków przyjemności mózgu, związanym z zachowaniem sterowanym motywacją i z emocjami. Dostaje ona unerwienie z części siatkowatej istoty czarnej. Ta część zwojów podstawy tworzy tzw. pętlę limbiczną [2].

Zwoje podstawy mózgu są odpowiedzialne za uczenie się zautomatyzowanych aktów ruchowych niewymagających świadomej kontroli; stanowią ważny ośrodek pamięci proceduralnej. Są też istotne w uczeniu się prawidłowości i następstwa zdarzeń, takich jak proste warunkowanie czy powstawanie nawyków, a także odgrywają istotną rolę w umiejętności podświadomego rejestrowania regularności, odczytywaniu wskazówek niewerbalnych i w uzależnieniach.

> Ciało migdałowate to najważniejszy ośrodek układu limbicznego. Kompleks ciała migdałowatego składa się z 13 jąder o zróżnicowanej budowie, funkcji i połączeniach. Aferenty dochodzą do ciała migdałowatego z różnych obszarów wzgórza, kory czuciowej, hipokampa, kory przedczołowej brzuszno-przyśrodkowej, kory zakrętu obręczy, kory retrosplenialnej i z jądra szlaku samotnego. Poprzez prążek krańcowy ciało migdałowate rzutuje do podwzgórza i pnia mózgu. Unerwienie cholinergiczne dostaje z jądra podstawnego Meynerta, noradrenergiczne z miejsca sinawego, a dopaminergiczne z pola brzusznego nakrywki i z istoty czarnej. Odgrywa kluczową rolę w emocjach i pamięci emocjonalnej, stanach lękowych i wywołanej strachem agresji [10].

3 Międzymózgowie - wzgórze, nadwzgórze i podwzgórze

Wzgórze składa się z bardzo wielu jąder, dających projekcje do kory mózgowej. W ten sposób wzgórze reguluje dopływ informacji do kory. Wśród kilku wyjątków jest jądro siatkowate, którego GABA-ergiczne aksony regulują pobudliwość innych jąder wzgórza. Czuciowe jądra projekcyjne wzgórza unerwiają odpowiednie obszary czuciowe kory i z nich dostają projekcję zwrotną. Jądra ruchowe otrzymują aferenty z jąder podstawnych i móżdżku, a unerwiają korę ruchową. Jądra asocjacyjne i przyśrodkowe dają projekcje do obszarów asocjacyjnych kory płata czołowego, kory limbicznej i płata skroniowego. Jądra śródblaszkowe dostają unerwienie z układu aktywującego pnia mózgu i neuronów podwzgórza wytwarzających oreksyny; poprzez rozsianą projekcję regulują stan czuwania kory. Jądra linii środkowej są związane z układem limbicznym. Wzgórze dostaje projekcję cholinergiczną z pnia mózgu, z neuronów położonych w jądrze konarowo-mostowym i jądrze bocznym nakrywki [2].

Nadwzgórze zawiera produkującą melatoninę szyszynkę, kontrolującą rytm dobowy. Znajduje się w nim też kompleks jąder uzdeczki, który odgrywa istotną rolę w regulacji wydzielania dopaminy przez istotę czarną i pole brzuszne nakrywki. Dzięki temu jest ważną częścią obwodów neuronalnych zaangażowanych w proces uczenia się [2].

Podwzgórze jest składającą się z wielu jąder strukturą sterującą podstawowymi funkcjami życiowymi i kontrolującą homeostazę organizmu. Należy do układu limbicznego i integruje ośrodkowy układ nerwowy, układ autonomiczny i hormonalny. Leżące po stronie brzusznej jądra ciał suteczkowatych dostają bezpośrednią projekcję z hipokampa i są istotne w pamięci. Podwzgórze wpływa na aktywność szyszynki i przysadki mózgowej [2].

4 Układ limbiczny

Szereg struktur podkorowych i korowych, silnie połączonych pomiędzy sobą, tworzy tzw. układ limbiczny, związany z regulacją emocji i zachowań emocjonalnych oraz z pamięcią emocjonalną. W jego skład wchodzą ciała migdałowate, hipokamp, przegroda, podwzgórze, jądro przednie wzgórza, zakręt przyhipokampowy, zakręt obręczy i zakręty oczodołowe kory [2].

Śródmózgowie. Od strony grzbietowej położone są ważne ośrodki czuciowe - wzgórki czworacze górne (odruchy wzrokowe) i dolne (odruchy słuchowe). Poniżej, w nakrywce śródmózgowia znajdują się m.in. dopaminergiczna istota czarna i pole brzuszne nakrywki śródmózgowia oraz liczne jądra nerwów czaszkowych. Ważną strukturą śródmózgowia jest istota szara okołowodociągowa, modulująca uczucie bólu poprzez serotonergiczne wpływy jądra wielkiego szwu [2].

Móżdżek. Struktura ta zawiera 85% wszystkich neuronów mózgu [1]. Zajmuje się kontrolą ruchów, koordynacją aktywności mięśni podczas ruchów złożonych, automatyzacją ruchów i utrzymywaniem równowagi. Od lat jest postulowana rola móżdżku w pamięci, dowiedziono kluczową jego funkcję w powstawaniu prostego odruchu warunkowego u królika. Móżdżek nie ma unerwienia cholinergicznego ani własnych neuronów cholinergicznych. Unerwienie noradrenergiczne dostaje z miejsca sinawego, a serotonergiczne z jąder szwu [2].

Pień mózgu. Oprócz jąder nerwów czaszkowych zawiera strukturę wpływającą na stan wzbudzenia całego mózgowia. W pniu mózgu znajduje się twór siatkowaty, który pełni szczególną funkcję w aktywacji mózgu i w świadomości. Zbudowany jest z rozproszonych skupisk neuronów, otoczonych biegnącymi w różnych kierunkach aksonami. Neurony tworu siatkowatego dostają somatyczne i trzewne informacje czuciowe, powodując poczucie działania różnego rodzaju bodźców, jednak bez ich specyficznej identyfikacji. Wstępujące sygnały twór siatkowaty wysyła do jąder śródblaszkowych wzgórza (a stamtąd do kory) oraz do podwzgórza, a zstępujące do rdzenia kręgowego. W skład tworu siatkowatego wchodzą ośrodki oddychania, krążenia, regulacji napięcia mięśniowego i modulacji bólu. Twór siatkowaty jest częścią wstępującego układu aktywującego mózgu. Nowe dane wskazują na rolę przyśrodkowego i bocznego jądra przyramiennego oraz jądra komorowo-mostowego nakrywki w indukcji stanu przytomności. Uszkodzenie tych struktur powoduje nieodwracalną śpiączkę. Wstępujący układ aktywujący zawiera, oprócz układu siatkowatego, szereg jąder pnia mózgu i śródmózgowia - jądro miejsca sinawego, grzbietowe i przyśrodkowe jądra szwu, istotę czarną i pole brzuszne nakrywki oraz położone w brzusznej części półkul mózgowych jądra podstawy mózgu [2,11].

5 Obszary asocjacyjne kory mózgowej

- Kora przedczołowa

Największym obszarem asocjacyjnym kory mózgowej jest kora przedczołowa, część płata czołowego połączona z przyśrodkowo-grzbietowym jądrem wzgórza. Jej rolą jest odgórna kontrola zachowania; generuje zachowania planowane i zamierzone sekwencje działań, inaczej mówiąc, jest podłożem funkcji wykonawczych [12]. Steruje selektywną uwagą, wyborem strategii i oceną sytuacji. Posługuje się przy tym pamięcią operacyjną i pamięcią długotrwałą. Ponadto inicjuje zachowania moralne i zachowania społeczne [13]. Część oddziaływań kory przedczołowej ma charakter hamowania aktywności innych struktur, co ogranicza reakcje impulsywne (oparte na natychmiastowych pobudzeniach lub wzmocnieniach). Jest to niezbędne do generacji zachowań opartych na przewidywaniu skutków [12].

Kora przedczołowa ma zwrotne połączenie z prawie wszystkimi strukturami korowymi i podkorowymi. Informacje czuciowe otrzymuje poprzez połączenia z asocjacyjnymi obszarami zmysłowymi (nie z pierwotnymi reprezentacjami). Komendy ruchowe wysyła do pierwszorzędowej kory ruchowej poprzez korę przedruchową. Ma bezpośrednie i pośrednie połączenia z układem limbicznym [2]. Największy obszar kory przedczołowej to grzbietowo-boczna kora przedczołowa. Jest ona związana z pamięcią operacyjną, pamięcią epizodyczną, funkcjami wykonawczymi, takimi jak planowanie i przerzutność, a także z uwagą. Brzuszno-boczna kora przedczołowa, czyli zakręt czołowy dolny, to w lewej półkuli pole Broca, a w prawej obszar ważny przy hamowaniu wykonania zadań. Kora oczodołowo-czołowa to najsłabiej poznany obszar kory przedczołowej. Postulowana jest jej rola w integracji informacji zmysłowej i odczuciach hedonistycznych (dysfunkcja może prowadzić do depresji). Kora oczodołowo-czołowa jest zaangażowana w podejmowanie decyzji dotyczących zachowań emocjonalnych i związanych z nagrodą (reprezentacji wartości nagrody). Biegun czołowy (BA10) jest supramodalnym obszarem asocjacyjnym. Jego sugerowana rola to metapoznanie, mentalizacja i koordynacja wykonywania wielu działań równocześnie (multitasking). Przyśrodkowa kora przedczołowa ma silne związki z układem limbicznym. Jej aktywację obserwowano przy zapamiętywaniu i przypominaniu, przy podejmowaniu decyzji i monitorowaniu konfliktu. Ma też wpływ na układ trzewny i motorykę jelit. Z kolei brzuszno-przyśrodkowa kora przedczołowa to obszar, w którym łączą się emocje i świadoma kontrola zachowania. Pełni funkcję w rozumieniu siebie, samoświadomości, jest podstawą osobowości człowieka. Pozwala na zrozumienie zachowań emocyjnych innych osób; na niej opiera się poznanie społeczne [14].

Rycina 2.2. Parcelacja kory przedczołowej

Źródło: modyfikacja za [15].

Istniejące w literaturze uogólnienie funkcjonalnego zaangażowania kory przedczołowej mówi, że kora grzbietowa i kora przednia służą do tzw. cool functions, czyli rozumienia abstrakcyjnych relacji pomiędzy obiektami, natomiast kora brzuszna i kora tylna mają hot functions, czyli ich rolą jest integrowanie czynników motywacyjnych z funkcjami wykonawczymi [14,15].

- Tylna kora ciemieniowa

Tylna kora ciemieniowa integruje informację wzrokową z somatosensoryczną i ruchową. Współdziała z korą przedczołową, z którą ma silne zwrotne połączenia. Tylna kora ciemieniowa jest miejscem kluczowym dla przekształcenia wejścia czuciowego w odpowiedź ruchową. Jest krytyczna przy uwadze, zwłaszcza uwadze przestrzennej, świadomości przestrzennej, poczuciu położenia swojego ciała, poczuciu położenia kończyn w stosunku do siebie i jego zmian podczas ruchu. Ponadto jest zaangażowana w pamięci operacyjnej, planowaniu ruchów, naśladowaniu ruchów (neurony lustrzane), odczuwaniu liczebności i umiejętnościach matematycznych.

Uszkodzenia tylnej kory ciemieniowej mogą powodować syndrom Bálinta (symultanagnozja, apraksja okoruchowa, ataksja wzrokowa), utratę świadomości pozycji ciała oraz nieuwagę stronną. Na przyśrodkowej stronie półkuli znajduje się przedklinek, duży obszar kory związany z wyobraźnią wzrokowo-przestrzenną, pamięcią autobiograficzną, myśleniem o sobie [2].

- Skroniowa kora asocjacyjna

Skroniowa kora asocjacyjna jest uważana za szczególną specjalizację mózgu naczelnych. Steruje złożonymi zachowaniami, takimi jak kategoryzacja i konceptualizacja, a u ludzi - językiem, przede wszystkim jego stroną semantyczną. Mózg ludzi odróżnia od mózgu szympansa nie tylko wielkość tego obszaru, lecz także odmienny, szczególnie rozbudowany wzorzec połączeń pomiędzy polami korowymi. Dolna część płata skroniowego zawiera brzuszną drogę wzrokową z obszarami, w których dokonuje się identyfikacja widzianych obiektów, takie jak zakręt wrzecionowaty (twarze) i zakręt okołohipokampalny (obiekty).

Styk trzech płatów: ciemieniowego, skroniowego i potylicznego, to multimodalna kora asocjacyjna o zróżnicowanych półkulowo funkcjach. W prawej półkuli jest głównym węzłem brzusznej sieci uwagowej, steruje orientacją na nowe bodźce, w lewej obejmuje związany z mową zakręt kątowy i pole Wernickego. Jest on istotny dla tworzenia teorii umysłu, przyjmowania perspektywy drugiej osoby i dla empatii. Ma ważną rolę w odczuciu własnego ciała, odróżnieniu go od innych, ucieleśnianiu (embodiment). Integruje informacje wzrokowe, słuchowe i somatosensoryczne oraz z układu limbicznego [16].

- Kora wyspowa

Wyspa jest strukturą o bardzo złożonej aferentacji, integrującą informacje: somatosensoryczną, trzewną, smakową, węchową, westybularną oraz z układu limbicznego [17]. Z jednej strony za ważną rolę wyspy uważa się interocepcję i kontrolę procesów homeostatycznych poprzez układ autonomiczny, z drugiej - jej obszar grzbietowo-przedni jest połączony z korą przedczołową, korą zakrętu obręczy oraz korą ciemieniową i jest zaangażowany w kontrolę poznawczą (ryc. 2.3). Kolejny obszar, brzuszno-przedni, połączony z obszarami limbicznymi, pełni funkcję w procesach afektywnych. Środkowa wyspa jest obszarem smakowo-węchowym i jest aktywowana przez np. bodźce wywołujące wstręt. Okolice tylnej wyspy - połączone z obszarami somatosensorycznymi - przetwarzają informacje somatosensoryczne, trzewne i westybularne, pozwalając na świadomość własnego ciała [17]. Tak zwany social touch, czyli delikatny dotyk, jest transmitowany przez cienkie włókna C i pobudza neurony wyspy. To wyładowanie koreluje z subiektywnym odczuciem pieszczoty [18]. Obszar ten jest także aktywowany przez uczucie bólu, zarówno fizycznego, jak i mentalnego. Można powiedzieć, że jesteśmy dalecy od zrozumienia funkcjonowania kory wyspowej.

Rycina 2.3. Wyspa - obszary o różnej funkcji

Źródło: modyfikacja za Nieuwenhuys R.: The insular cortex: a review. Prog Brain Res 2012; 195: 123-163.

6 Sieci funkcjonalne mózgu

Żadna funkcja mózgu z zakresu tzw. wyższych czynności nerwowych nie opiera się na tylko jednej strukturze. Nowoczesna neuroanatomia funkcji psychicznych widzi w nich efekt działania współzależnych sieci struktur mózgowych. Sieci mogą się dynamicznie zmieniać i obejmować szeroko rozmieszczone obszary mózgu. W ten sposób wiele funkcji może działać na tym samym podłożu strukturalnym.

Nowe techniki obrazowania struktury mózgu pozwalają na mapowanie obszarów anatomicznych i połączeń pomiędzy nimi z milimetrową dokładnością, dając obraz możliwych sieci funkcjonalnych i konektomu mózgu. Konektom, czyli połączenia strukturalne, w połączeniu z fMRI (functional magnetic resonance imaging, funkcjonalny rezonans magnetyczny), pokazuje ośrodki sieci funkcjonującej w wykonywaniu określonego, badanego zadania. Współaktywacja struktur anatomicznych mówi o ich zaangażowaniu w jedną funkcję, o wytworzeniu przez nie sieci do wykonania konkretnego zadania. Zadanie wywołuje integrację i zależne od kontekstu włączenie różnych sieci i ich dynamiczną rekonfigurację. Mimo uwarunkowań narzucanych sieciom przez ograniczenia strukturalne integracja zależna od kontekstu podczas zadań poznawczych pozwala na dywergencję pomiędzy sieciami strukturalnymi a funkcjonalnymi. Nazywa się to zdegenerowanym mapowaniem (many-to-one) funkcji do struktury i jest podstawową cechą sieci w mózgu. Tak zdefiniowanych sieci może być w mózgu bardzo wiele, np. brzuszna i grzbietowa sieć uwagi, sieć pamięci operacyjnej, sieć rozpoznawania przedmiotów, sieć somatomotoryczna itp. [19,20].

Wyróżnia się także trzy sieci o mniej specyficznym charakterze:

> Sieć aktywności spoczynkowej, nazywana też siecią trybu domyślnego (default mode network, DMN), została rozpoznana na podstawie badań tomografii pozytonowej (positron emission tomography, PET) [21]. W jej skład wchodzą m.in.: tylna część zakrętu obręczy, przedklinek i część kory przedczołowej; fragmenty płacika ciemieniowego w okolicy zakrętu kątowego; fragmenty płatów skroniowych. Aktywność tych obszarów rośnie w czasie spoczynku, podczas wewnętrznego, swobodnego strumienia myśli, który pojawia się w stanie zrelaksowania, a także snucia wyobrażeń i wspomnień autobiograficznych, natomiast obniża podczas rozwiązywania zadań poznawczych, skupienia uwagi czy aktywacji percepcji [22] (ryc. 2.4).

Rycina 2.4. Sieć aktywności spoczynkowej: a - obszary o obniżonej aktywności podczas wykonywania zadania percepcyjnego, b - obszary o podwyższonej aktywności podczas wspomnień autobiograficznych

Źródło: modyfikacja za Dickerson B., Eichenbaum H.: 2009 The Episodic Memory System: Neurocircuitry and Disorders. Neuropsychopharmacology 2009; 35(1): 86-104.

> Centralna sieć wykonawcza, nazywana też siecią czołowo-ciemieniową, jest uruchamiana podczas ukierunkowanego działania i wysiłku poznawczego. Jej główne węzły to grzbietowo-boczna kora przedczołowa i kora ciemieniowa tylna. Kiedy aktywuje się centralna sieć wykonawcza, zanika aktywacja sieci aktywności spoczynkowej. Im lepiej centralna sieć wykonawcza jest zintegrowana z innymi, bardziej specyficznymi sieciami, tym lepiej są wykonywane zadania poznawcze.

> Sieć istotności - jej rola to wybiórcze wzmacnianie ważnych dla jednostki bodźców zewnętrznych i uaktywnianie centralnej sieci wykonawczej w celu ich dalszej obróbki. Główne jej węzły to przednia część wyspy i przednia część kory obręczy (ryc. 2.5). W przedniej części kory wyspy są dwa obszary funkcjonalne:

- grzbietowy - połączony z korą czołową, korą obręczy, korą ciemieniową, który jest zaangażowany w kontrolę poznawczą;

- brzuszny - połączony z obszarami limbicznymi, zaangażowany w procesy afektywne [20].

Rycina 2.5. Uniwersalne sieci mózgu

Źródło: modyfikacja za Mulders P.C., van Eijndhoven P.F., Schene A.H. i wsp.: Resting-state functional connectivity in major depressive disorder: A review. Neurosci Biobehav Rev 2015 Sep; 56: 330-344.

Strukturę, z którą połączonych jest dużo sieci, nazywa się hubem (węzłem). Huby ludzkiego mózgu o największej liczbie połączeń to brzuszny przedklinek i tylna część zakrętu obręczy.

7 Przykłady neuroanatomicznego podłoża funkcji specyficznych dla ludzkiego mózgu

- Język i mowa

Na podstawie danych uzyskanych w przeciągu ostatnich trzydziestu lat dzięki obrazowaniu mózgu, rejestracji wyładowań neuronów, magnetoencefalografii i zewnętrznej manipulacji aktywnością mózgu powstał nowy model funkcjonalnej neuroanatomii mowy i języka.

Historyczny już, klasyczny model Broca-Wernickego-Lichtheima-Geschwinda, oparty na autopsjach, miał charakter modułowy. Model ten, dominujący przez poprzednie stulecie, przechodzi teraz w model sieciowy. Między innymi udowodniono, że pole Broca składa się z kilku obszarów o różnych funkcjach. Nie ma zgody co do dokładnej lokalizacji pola Wernickego ani co do tego, że jest on jedynym obszarem rozumienia słów [23]. Udowodniono, że na rozumienie mowy składa się kilka procesów. Metaanaliza danych MRI ujawniła, że selektywnie na słowa odpowiada obszar zakrętu skroniowego górnego położony do przodu od pola Wernickego [24]. W klasycznym modelu brakowało przede wszystkim zrozumienia obwodów neuronalnych, połączeń między licznymi okolicami mózgu zaangażowanymi w funkcje językowe. Nowy sieciowy model oparty jest na koncepcji równoległych i wzajemnie połączonych dróg przesyłania i obróbki informacji, obejmujących i korę, i struktury podkorowe. W 2004 roku Hickok i Poeppel [25] zaproponowali model dwóch strumieni, grzbietowego i brzusznego. Strumień brzuszny w obu półkulach mózgu prowadzi - poprzez włókna torebki ostatniej - od bieguna skroniowego do obszarów kory leżących u podstawy mózgu, w płacie potylicznym i skroniowym, i obsługuje proces mapowania dźwięków słów do ich konceptualnych reprezentacji. Strumień grzbietowy, dominujący silnie w lewej półkuli, prowadzi od tylnej części zakrętu skroniowego górnego do zakrętu czołowego dolnego, poprzez pęczek łukowaty i górny pęczek podłużny śródmózgowia. Strumień ten służy do integracji słuchowo-ruchowej, czyli mapowania dźwięków słów do reprezentacji ruchów artykulacyjnych. Na strukturach tego strumienia opiera się także werbalna pamięć robocza. Pomiędzy strumieniami zachodzi nieustanna kooperacja i integracja.

Zrozumienie zdania wymaga analizy znaczenia słów i składni. Badania fMRI zidentyfikowały ośrodki aktywowane przy takich analizach i sugerują istnienie dwóch, położonych w lewej półkuli, sieci skroniowo-czołowych: semantycznej i syntaktycznej:

> sieć semantyczna obejmuje środkowe i tylne części górnego i środkowego zakrętu skroniowego oraz pola BA45 i BA47 w zakręcie czołowym dolnym, połączone drogą brzuszną;

> sieć syntaktyczna (składniowa), która analizuje złożoną strukturę zdania, obejmuje tylną część zakrętu skroniowego górnego i bruzdy skroniowej górnej, połączone z polem BA44 w zakręcie czołowym dolnym poprzez drogę grzbietową [25].

Badania przy użyciu metod o dobrej rozdzielczości czasowej pozwoliły na prześledzenie kolejności aktywacji struktur kory w procesie zrozumienia słyszanego zdania. Do 100 ms od pojawienia się bodźca słuchowego trwa obróbka akustyczno-fonologiczna w korze słuchowej i planum temporale; następnie informacja przesyłana jest do bruzdy skroniowej górnej i zakrętu skroniowego górnego; do 200 ms trwa w tych obszarach i w wieczku czołowym początkowe rozwikłanie struktury zdania. W okresie od 300 do 500 ms semantyczne i składniowe elementy zdania są równolegle przetwarzane przez sieć semantyczną i syntaktyczną (składniową) w lewej półkuli. Od około 600 ms następuje okres interpretacji, w którym dołącza analizowana przez ośrodki prawej półkuli informacja o prozodii. Hubem, który w tym okresie integruje i współdziała w utrzymywaniu w krótkotrwałej pamięci znaczenia słów w całej aktywowanej sieci semantycznej, jest zakręt skroniowy środkowy.

Rycina 2.6. Schemat sieci miejsc kory mózgowej zaangażowanych w czytanie

Źródło: modyfikacja za Dehaene S.: Reading in the Brain: The New Science of How We Read. Penguin Books, London 2010.

W przypadku czytania oczywiście najpierw jest aktywowana kora wzrokowa w obu półkulach mózgu, ale już po 150 ms napisane słowa aktywują miejsce w lewym zakręcie wrzecionowatym. W zakręcie tym jest okolica, której uszkodzenie powoduje czystą aleksję, zupełną niezdolność czytania. Neurony w tym obszarze reagują na litery i napisane słowa. Stamtąd informacja przechodzi do sieci semantycznej i jest analizowana tak jak mowa [26].

Słowa aktywują specyficzne dla siebie miejsca w korze mózgowej. Semantyczny atlas mózgu pokazały doświadczenia fMRI, w których badani słuchali powtarzanych kilkukrotnie audycji radiowych. Analiza położenia wzrostu sygnału BOLD (blood-oxygenation-level-dependent) przy każdym słowie wykazała, że reakcje na słowa należące do jednej kategorii semantycznej (np. dotykowe, słuchowe, numeryczne, uczucia itd.) grupują się w jednym miejscu kory skroniowej lub czołowej. Jeśli kategoria słów związana jest z jakąś modalnością czuciową, to ich lokalizacja jest w pobliżu odpowiedniej kory czuciowej. Niespodziewanym wynikiem było to, że taki sam wzorzec znaleziono w obu półkulach mózgu, a nie tylko w lewej, co jednak jest w zgodzie z obustronnym położeniem sieci semantycznej strumienia brzusznego. Co więcej, kiedy powtórzono doświadczenie w wariancie, w którym badani nie słuchali, ale czytali tekst tych samych audycji, "słownik w mózgu" był niemal identyczny [27].

- Liczby i matematyka

Człowiek posiada zmysł numeryczny, zdolność przybliżonego szacowania ilości. Ma ją też wiele zwierząt. Zdolność posługiwania się liczebnościami i liczbami ma swoje podłoże neuroanatomiczne, a nieprawidłowe funkcjonowanie obszarów kory mózgowej związanych z przetwarzaniem informacji o liczbach powoduje dyskalkulię lub akalkulię.

Udowodniono istnienie w ludzkim mózgu analogowej reprezentacji liczb, z wartościami wzrastającymi od lewej do prawej strony (w kulturach czytających od lewej do prawej). Tę reprezentację nazwano "umysłową osią liczbową" i przyjmuje się jej rolę w elementarnych działaniach arytmetycznych [28]. Mózgowa lokalizacja osi liczbowej to bruzda śródciemieniowa, której obszar jest bardzo złożony funkcjonalnie, występują w nim reakcje na bodźce wzrokowe, przedsionkowe, dotykowe, słuchowe, zwłaszcza w relacji do głowy. Funkcjonalnie i anatomicznie wyróżnia się wiele pól na obu ścianach bruzdy. Umysłowa oś liczbowa jest zlokalizowana we fragmencie ściany bruzdy śródciemieniowej nazywanym segmentem poziomym. Badania fMRI pokazały, że jest on aktywowany przez wszystkie działania arytmetyczne. Reaguje na liczby arabskie, liczby napisane słowem lub mówione. Opóźnioną w stosunku do kory ciemieniowej aktywację obserwowano także w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej.

Rycina 2.7. Struktury kory mózgowej zaangażowane w poznanie matematyczne

Źródło: modyfikacja za Dehaene S., Piazza M., Pinel P., Cohen L.: Three parietal circuits for number processing. Cogn Neuropsychol 2003; 20(3): 487-506.

Z kolei zapisy wyładowań neuronów w mózgach pacjentów z padaczką, u których prowadzono rejestrację czynności elektrycznej mózgu w celu lokalizacji ogniska epileptycznego, pozwoliły na znalezienie małego obszaru w zakręcie skroniowym dolnym, którego neurony reagowały, gdy pacjenci patrzyli na liczby (a nie na liczby zapisane słowem). Położony jest on w pobliżu obszaru reagującego wybiórczo na litery. Zarówno litery, jak i liczby są konceptem młodym ewolucyjnie, istniejącym od kilku tysięcy lat, jest więc mało prawdopodobne, że obszary te wykształciły swoją funkcję w procesie ewolucji. Nieder i Dehaene [28] proponują koncepcję "neuronalnego recyklingu", według której byłyby one wytwarzane u każdej osoby od początku, poprzez respecjalizację neuronów z obszaru zakrętu wrzecionowatego, reagujących na złożone kształty.

Prosta arytmetyka aktywuje obszary poza klasycznymi obszarami językowymi. Osoby z afazją i demencją semantyczną nie muszą mieć zaburzeń rozumienia liczb ani operacji algebraicznych. Wysuwano jednak sugestię, że wyższa matematyka wymaga aktywacji sieci językowej. Ta koncepcja została niedawno przetestowana i sfalsyfikowana - stwierdzono bowiem, że zadania dotyczące algebry, analizy, geometrii i topologii aktywują obustronną sieć obszarów przedczołowych, ciemieniowych i leżących w dolnym płacie skroniowym w miejscach innych niż sieć semantyczna [29].

Na zakończenie...

Nowe metody badawcze, przede wszystkim obrazowanie mózgu rezonansem magnetycznym, pozwoliły na pogłębienie i rozszerzenie klasycznej neuroanatomii. Dzięki nim spojrzeliśmy na neuroanatomię funkcjonalną inaczej - poprzez koncepcję sieci funkcjonalnych, rekonfigurujących się dynamicznie zależnie od kontekstu. Robotyzacja i komputeryzacja cięcia seryjnych skrawków mózgu, ich zbierania i rekonstrukcji przebiegu wyznakowanych fluorescencyjnie wypustek pojedynczych neuronów w mózgach zwierząt laboratoryjnych, przynosi zupełnie nieoczekiwane wyniki. Zidentyfikowano nowe typy neuronów i znaleziono połączenia anatomiczne, o których wcześniej nie było wiadomo, pomimo ogromnej liczby badań wykonanych na mózgach gryzoni. Wydaje się, że takie badania będą niedługo możliwe także na ludzkim mózgu i pomogą w zrozumieniu neuroanatomicznego podłoża szeregu ciekawych zjawisk. Na przykład zaobserwowane w korze mózgu myszy bardzo długie aksony, rozgałęziające się i tworzące drzewka końcowe w różnych funkcjonalnie obszarach kory, mogą być strukturą inicjującą przeorganizowania mózgu zachodzące w procesach kompensacji funkcji po udarze, a także zmiany plastyczne obserwowane przy deprywacji zmysłowej.

Piśmiennictwo

1. Azevedo F.A.C., Carvalho L.R.B., Grinbegr L.T. i wsp.: Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain. J Comp Neurol 2009; 513: 532-541. 2. Narkiewicz O., Moryś J.: Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna. PZWL, Warszawa 2003: 365. 3. Glasser M.F., Coalson T.S., Robinson E.C. i wsp.: A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature 2016; 536(7615): 171-178. 4. Picciotto M.R., Higley M.J., Mineur Y.S.: Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron 2012; 76(1): 116-129. 5. Levitt P., Rakic P., Goldman-Rakic P.: Region-specific distribution of catecholamine afferents in primate cerebral cortex: a fluorescence histochemical analysis. J Comp Neurol 1984 Jul 20; 227: 23-36. 6. Beliveau V., Ganz M., Feng L. i wsp.: A high-resolution In Vivo atlas of the human brain's serotonin system. J Neurosci 2017 Jan 4; 37(1): 120-128. 7. Takeuchi T., Duszkiewicz A.J., Sonneborn A. i wsp.: Locus coeruleus and dopaminergic consolidation of everyday memory. Nature 2016; 537(7620): 357-362. 8. Greicius M.D., Krasnow B., Boyett-Anderson J.M. i wsp.: Regional analysis of hippocampal activation during memory encoding and retrieval: fMRI study. Hippocampus 2003; 13(1): 164-174. 9. Moser M.B., Rowland D.C., Moser E.I.: Place cells, grid cells and memory. Cold Spring Harb Perspect Biol 2015; 7(2): a021808. 10. Janak P.H., Tye K.M.: From circuits to behaviour in the amygdala. Nature 2015; 517(7534): 284-292. 11. Aston-Jones G., Chen S., Zhu Y., Oshinsky M.L.: A neural circuit for circadian regulation of arousal. Nat Neurosci 2001 Jul; 4(7): 732-738. 12. Miller E.K., Cohen J.D.: An integrated theory of prefrontal cortex function. Annu Rev Neurosci 2001; 241: 167-202. 13. Greene J.D., Nystrom L.E., Engell A.D. i wsp.: The neural bases of cognitive conflict and control in moral judgment. Neuron 2004 Oct 14; 44(2): 389-400. 14. Passingham R.E.: Understanding the prefrontal cortex. Oxford University Press, Oxford 2021. 15. Szczepanski S.M., Knight R.T.: Insights into human behavior from lesions to the prefrontal cortex. Neuron 2014; 83(5): 1002-1018. 16. Saxe R., Kanwisher N.: People thinking about thinking people: the role of the temporo-parietal junction in "Theory of Mind". w: Social neuroscience: Key readings (red. J.T. Cacioppo, G.G. Berntson). Psychology Press, Hove 2005: 171-182. 17. Uddin L.Q., Nomi J.S., Hebert-Seropian B. i wsp.: Structure and function of the human insula. Clin Neurophysiol 2017; 34(4): 300-306. 18. Bjornsdotter M., Loken L., Olaussen H. i wsp.: Somatotopic organization of gentle touch processing in the posterior insular cortex. J Neurosci 2009; 29: 9314-9320. 19. Bressler S.L., Menon V.: Large-scale brain networks in cognition: emerging methods and principles. Trends Cogn Sci 2010 Jun; 14(6): 277-290. 20. Jurewicz K.: Sieci spoczynkowe i ich rola w zrozumieniu organizacji funkcjonalnej mózgu. Kosmos 2020; 69: 105-121. 21. Shulman G.L., Corbetta M., Fiez J.A. i wsp.: Searching for activations that generalize over tasks. Hum Brain Mapp 1997; 5(4): 317-322. 22. Greicius M.D., Krasnow B., Reiss A.L., Menon V.: Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proc Natl Acad Sci U S A 2003 Jan 7; 100(1): 253-258. 23. Nasios G., Dardiotis E., Messinis L.: From Broca and Wernicke to the neuromodulation era: insights of brain language networks for neurorehabilitation. Behav Neurol 2019 Jul 22; 2019: 9894571. 24. Binder R.J.: Current Controversies on Wernicke's Area and its Role in Language. Curr Neurol Neurosci Rep 2017 Aug; 17(8): 58. 25. Hickok G., Poeppel D.: Towards a functional neuroanatomy of speech perception. Trends Cogn Sci 2000 Apr; 4(4): 131-138. 26. Dehaene S.: Inside the letterbox: how literacy transforms the human brain. Cerebrum 2013 Jun 3; 2013: 7. 27. Huth A.G., de Heer W.A., Griffiths T.L. i wsp.: Natural speech reveals the semantic maps that tile human cerebral cortex. Nature 2016 Apr 28; 532(7600): 453-458. 28. Nieder A., Dehaene S.: Representation of number in the brain. Annu Rev Neurosci 2009; 32: 185-208. 29. Amalric M., Dehaene S.: Origins of the brain networks for advanced mathematics in expert mathematicians. Proc Natl Acad Sci U S A 2016; 113(18): 4909-4917.

3Podstawy neurochemii ośrodkowego układu nerwowego Piotr Maciejak

1 Wprowadzenie

Nie można ustalić jednej definicji terminu "neurochemia", ale w sensie opisowym można powiedzieć, że jest to dział neuronauki, który skupia się na procesach chemicznych zachodzących w komórkach nerwowych. Procesy te biorą udział w kontroli szeregu procesów fizjologicznych leżących u podstaw tak fundamentalnych zjawisk, jak: neuroplastyczność, neurogeneza czy różnicowanie fenotypowe komórek układu nerwowego. Możliwie najgłębsze poznanie mechanizmów stojących za procesami neurochemicznymi budzi także pewne nadzieje na lepsze rozumienie oraz odwracanie procesów patologicznych leżących u podstaw dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN), stwarzając możliwość wypracowania efektywnych narzędzi terapeutycznych, w tym farmakologicznych. Jednocześnie trzeba pamiętać, że dotychczasowa historia psychofarmakologii zdaje się wskazywać również na niebagatelną rolę przypadku w poszukiwaniu użytecznych rozwiązań farmakologicznych, pozwalając tym samym na zerwanie z liniowością procesu myślenia i ułatwiając w ten sposób akcelerację poznawczą. Przykładami takich leków mogą być chlorpromazyna, imipramina czy iproniazyd, których pierwotnie planowane zastosowanie było odległe od ich ostatecznych wskazań klinicznych.

Podwaliny współczesnej neurochemii, rozumianej jako analiza interakcji pomiędzy mediatorami chemicznymi (neuroprzekaźnikami) a strukturami receptorowymi, sięgają początku XX wieku, kiedy dzięki badaniom Johna Newporta Langleya i jego studenta Thomasa R. Elliotta rozpoznano reguły rządzące przekazywaniem informacji w obrębie unerwienia współczulnego [1].

Obecnie wiemy, że mózg ludzki jest jedną z najbardziej złożonych struktur posiadających spoistość funkcjonalną. Składa się z ponad 86 mld neuronów i 85 mld pozostałych komórek niebędących neuronami, zróżnicowanych pod kątem morfologii. Integralność funkcjonalna możliwa jest dzięki komunikacji między tymi złożonymi układami komórkowymi. Odbywa się ona na poziomie przekazywania sygnału elektrycznego - albo bezpośrednio za pomocą synaps elektrycznych lub pośrednio poprzez sygnał chemiczny z wykorzystaniem specyficznych neuroprzekaźników w obrębie synaps chemicznych.

Na poziomie molekularnym synapsa jest fundamentalną jednostką komunikacji neuronalnej, do prawidłowego funkcjonowania której konieczna jest obecność wzajemnie współpracujących neuroprzekaźników, transporterów i receptorów błonowych, kanałów jonowych oraz białek transdukujących sygnał. Patrząc z perspektywy całych sieci neuronalnych, prawidłowe przekazywanie sygnału jest także warunkiem koniecznym do jego integracji, co z kolei pozwala na modulowanie zunifikowanych procesów w obrębie OUN, umożliwiając organizmom odczuwanie, interpretowanie bodźców oraz interakcję ze środowiskiem.

Przy próbie rozumienia całokształtu mechaniki przekazywania sygnałów między komórkami układu nerwowego należy pamiętać, że funkcjonalna "maszyneria" niezbędna do prawidłowej komunikacji opiera się na tzw. synapsie trójdzielnej, w której oprócz dwóch kontaktujących się ze sobą neuronów także astrocyty są niezbędnym elementem prawidłowego zarządzania procesem transdukcji sygnału. Dodatkowo warto wprowadzić rozróżnienie pomiędzy bezpośrednią neurotransmisją a neuromodulacją i neuroregulacją.

> W najprostszym ujęciu, neurotransmisja opiera się na oddziaływaniu uwolnionych neuroprzekaźników, które ostatecznie wywołują zmiany elektrofizjologiczne, określane jako pobudzające lub hamujące potencjały postsynaptyczne. Rolę tę zwykle odgrywają związki o budowie monoamin, aminokwasów lub neuropeptydów. Rolę neurotransmisyjną przypisuje się ponadto mediatorom o charakterze dyfuzyjnym, wśród których wymienia się związki o budowie gazowej, takie jak tlenek węgla (CO), siarkowodór (H2S) czy tlenek azotu (NO).

> Istnieje też grupa związków, takich jak neurotrofiny, cytokiny, chemokiny, puryny, adenozyna czy adenozynotrifosforan (ATP), które w kontekście przekazywania sygnałów pełnią funkcję neuromodulacyjną, a więc taką, która sprowadza się do modyfikowania odpowiedzi generowanej przez neuroprzekaźniki.

> Mamy również szereg związków o zróżnicowanej budowie chemicznej (np. steroidy krążące w OUN), syntetyzowanych przez różne populacje komórek, którym można przypisać właściwości neuroregulacyjne. Związki te mogą wpływać na pobudliwość tych komórek.

Interesujących danych dotyczących znaczenia i roli neuroprzekaźników dostarczają badania rekonstruujące ewolucję układów nerwowych, które wskazują, że w pewnym zakresie odgrywają one swoją komunikacyjną rolę wśród wszystkich żywych organizmów, mimo iż do osiągania podobnych efektów funkcjonalnych mogą być używane różne zestawy narzędzi molekularnych. Do neuroprzekaźników o najdłuższej historii ewolucyjnej należą m.in. acetylocholina (Ach), serotonina, histamina, dopamina (DA) i kwas ?-aminomasłowy (?-aminobutyric acid, GABA), przy czym trzeba nadmienić, że istnieją przesłanki, aby sądzić, iż zgrupowania komórek komunikujących się między sobą za pomocą peptydów pojawiły się w ewolucji przed synapsami [2].

Jak wcześniej wspomniano, w procesie neurotransmisji sygnałów chemicznych kluczową funkcję pełnią receptory, które pozwalają przetworzyć sygnały o tym charakterze w zintegrowaną odpowiedź błony presynaptycznej, postsynaptycznej oraz kolejnych etapów transdukcji sygnału. Uwzględniając fizjologię i budowę molekularną, zasadniczo można wyróżnić dwa rodzaje receptorów:

> jonotropowe - są bezpośrednio odpowiedzialne za przepływy prądów jonowych w poprzek błony komórkowej, indukując powstanie odpowiedzi pobudzającej lub hamującej w neuronach efektorowych;

> metabotropowe - pośrednio wpływają na właściwości bioelektryczne błon komórkowych poprzez aktywację białek wiążących nukleotydy guanidynowe (białek G), uruchamiając kaskady sygnałów wewnątrzkomórkowych, które mogą ostatecznie skutkować indukcją odpowiedzi pobudzających lub hamujących.

Opisując elementy komunikacji synaptycznej w kontekście ich potencjalnego znaczenia dla użyteczności psychofarmakologicznej, trzeba mieć pełną świadomość, że ten poziom analizy może być niewystarczający. Odzwierciedleniem takiej sytuacji jest efektywność kliniczna wybranych grup leków normotymicznych, którym nie można wprost przypisać wspólnego mechanizmu działania na poziomie interakcji neuroprzekaźnik-receptor. Świadczyć to może także o tym, że wspólnych mechanizmów należy poszukiwać na innych poziomach integracji sygnału, oraz sugeruje, iż poszukiwanie nowych rozwiązań farmakologicznych nie może się ograniczać do prostej interakcji ligand-receptor.

W jeszcze szerszym ujęciu, ważnym i wciąż trwającym procesem było uświadomienie sobie, że redukcyjna próba interpretacji fizjologii OUN poprzez pryzmat interakcji między dwoma kontaktującymi się komórkami nerwowymi jest dalece niewystarczająca. W świetle współczesnej wiedzy na temat czynności funkcjonalnej sieci neuronalnych wiemy, że podlegają one dodatkowym prawom złożonych systemów sieciowych, które nie są prostą sumą interakcji poszczególnych komórek je budujących. Brak przyjęcia takiej perspektywy może prowadzić do pewnego dyskomfortu poznawczego, kiedy poprzez deficyty klasycznie definiowanych neuroprzekaźników staramy się wyjaśnić złożone zaburzenia funkcji OUN. W tym kontekście współczesny pogląd na rolę neuroprzekaźników dynamicznie ewoluuje i obecnie znacznie przekracza standardową definicję tego pojęcia jako substancji chemicznych biorących udział w przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami nerwowymi oraz między komórkami nerwowymi a efektorami (pod postacią mięśni gładkich czy komórek gruczołowych). Na przykład zaobserwowano, że przynajmniej w odniesieniu do niektórych przekaźników mogą one działać bezpośrednio także jako czynniki epigenetyczne [3].

Poszukując najodpowiedniejszych rozwiązań farmakologicznych, które mogą mieć zastosowanie w leczeniu chorób OUN, należy mieć na uwadze, że efektorowe działanie poszczególnych neuroprzekaźników należy analizować kompleksowo. Aktywność poszczególnych przekaźników nie ogranicza się wyłącznie do obszaru synaps. W wielu przypadkach można mówić o zjawisku neurotransmisji objętościowej, która pozwala na interakcję neuroprzekaźnik-receptor również poza obszarem synapsy, zapewniając pobudzenie lub hamowanie toniczne. W efekcie mamy do czynienia z pewną stymulacją toniczną tworzącą kontekst funkcjonalny dla fazowego uwalniania neuroprzekaźnika do szczeliny synapsy. Zbiorcza analiza tych oddziaływań prawdopodobnie pozwoli na lepsze zrozumienie roli poszczególnych przekaźników.

Ponadto nie powinno oceniać się funkcji poszczególnych neuroprzekaźników bez uwzględnienia istniejących oddziaływań z innym przekaźnikami i modulatorami. Jednym z przykładów takiego rodzaju podstawowej interakcji jest wzajemna kontrola poprzez receptory ulokowane na neuronach dla innych układów neuroprzekaźnikowych (heteroreceptory), co pozwala na regulowanie ich wychwytu zwrotnego, syntezy i uwalniania. Może to mieć istotne przełożenie na efekty kliniczne wybranych leków. Jako przykład można przytoczyć odkrycie istotnej regulacji funkcji układu dopaminowego przez presynaptyczne heteroreceptory serotoninowe (5-HT), co - jak się wydaje - może mieć pewne znaczenie dla redukcji działań niepożądanych neuroleptyków atypowych.

Dodatkowo znaczenie poszczególnych neuroprzekaźników dla fizjologii OUN należy oceniać łącznie z innymi mechanizmami regulującymi potencjał elektrochemiczny błon komórkowych, takimi jak aktywność funkcjonalna kanałów jonowych czy wydajność energetyczna mitochondriów, które pośród wielu zadań regulują również stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego, co zwrotnie może modyfikować skład i aktywność receptorową. W szerszym ujęciu mechanizmy te zaangażowane są też w procesy neuroplastyczne, które mogą zmieniać kontekstowo skuteczność interakcji receptor-ligand. Tego typu mechanizmy regulatorowe mogą rozpoczynać się od najprostszych reakcji związanych z ilością i wrażliwością receptorów, poprzez bardziej kompleksowe zjawiska plastyczności homeostatycznej i metaplastycznej. Dobrym przykładem takiego zjawiska jest skalowanie synaptyczne, kiedy w odpowiedzi na wcześniejsze doświadczenie aktywności sieci dochodzi do przebudowy strukturalno-funkcjonalnej, wpływając na skuteczność odpowiedzi synaptycznej. Z praktycznego punktu widzenia dane te wskazują, że efektywność działania farmakologicznego należy oceniać w kontekście układu dynamicznego, a nie stacjonarnego.

Wspomniana interakcja receptor-ligand jest też ściśle uzależniona od składu podjednostkowego receptorów, których z kolei zróżnicowana dystrybucja w obrębie OUN powoduje zróżnicowaną odpowiedź w obrębie poszczególnych struktur tego układu - daje to więc nieustającą nadzieję na projektowanie leków o w miarę selektywnym działaniu.

Funkcjonalne znaczenie poszczególnych neuroprzekaźników wynika także z faktu, że wchodzą one w interakcje z różnie ulokowanymi receptorami, nie tylko w odniesieniu do struktur mózgu, ale i do lokalizacji komórkowej. Receptory zgromadzone głównie na zakończeniach dendrytycznych będą modyfikować szeroko rozumiane zjawisko plastyczności synaptycznej. Receptory zlokalizowane na ciele neuronów będą brać udział w modyfikacji syntezy i uwalniania neuroprzekaźników, które to procesy mogą odbywać się w pewnym fizycznym oddaleniu od miejsca ich działania. Natomiast receptory zgromadzone na zakończeniach aksonalno-aksonalnych mogą bezpośrednio wpływać na pobudzanie lub hamownie potencjału czynnościowego.

Biorąc powyższe pod uwagę, można przyjąć, że określone neuroprzekaźniki, ich uwalnianie, wychwyt zwrotny oraz metabolizm pełnią funkcję swoistych "narzędzi" używanych do osiągania nadrzędnych celów narzucanych przez wymogi sieci neuronalnych. Na przykład istnieją dane potwierdzające, że nie można przypisywać stałych funkcjonalnych ról odgrywanych przez określone neuroprzekaźniki. Z takim zjawiskiem mamy do czynienia w przypadku hamującego neuroprzekaźnika GABA, który w okresie rozwojowym OUN pełni funkcję neuroprzekaźnika pobudzającego. Z podobnymi przypadkami możemy mieć do czynienia w sytuacjach, kiedy patologiczna przebudowa adaptacyjna układów neuronalnych sprawia, że oczekiwana odpowiedź farmakologiczna może przybierać odwrotny, paradoksalny skutek. Istnieją także dane przedkliniczne, podkreślające możliwość funkcjonowania populacji zwierząt knock out - pozbawionych syntezy wybranych neuroprzekaźników, np. 5-HT [4]. Zjawisko takie wskazuje na szerokie możliwości adaptacyjne układów neuronalnych, osiągających swoje nadrzędne cele funkcjonalne innymi środkami komunikacyjnymi.

Samo pojęcie agonisty i antagonisty przyjmuje umowną postać w świetle działania związków mających charakter ago-antagonistów, których kierunkowe działanie - pobudzające lub hamujące - zależy od kontekstu funkcjonalnego receptora w danej chwili. Próba naśladowania tradycyjnej roli poszczególnych neuroprzekaźników dodatkowo komplikuje się w świetle wiedzy wskazującej na możliwość syntetyzowania agonistów stronniczych (zjawisko selektywności funkcjonalnej), które - posiadając powinowactwo do miejsca dokowania dla określonych receptorów - wykazują biwalentną możliwość uruchamiania alternatywnych szlaków wewnątrzkomórkowych.

Te wszystkie obserwacje pozwalają zadać pytanie, na ile nasze obecne działania psychofarmakologiczne są w pełni uświadomione, a na ile opieramy się na procesach czarnej skrzynki. Niemniej wydaje się, że z takiej kompleksowej perspektywy powinniśmy patrzeć w trakcie poszukiwania skutecznych leków psychotropowych, mając nadzieję na przełamanie pewnej stagnacji w rozwoju nowych terapii chorób mózgu. Jak dotąd posługujemy się ograniczonym zakresem działań służących przywróceniu fizjologicznych warunków pracy OUN. Gros leków stosowanych aktualnie w leczeniu zaburzeń OUN bazuje na mechanizmie naśladowania obecności lub braku określonego neuroprzekaźnika poprzez:

> stosowanie ich prekursorów;

> łączenie się określonych ligandów z odpowiednimi receptorami (o charakterze agonistów, antagonistów, ago-antagonistów, odwrotnych agonistów, agonistów stronniczych, modulatorów allosterycznych);

> modyfikację procesów ich syntezy, wychwytu zwrotnego oraz metabolizmu.

Trudno jest realnie oszacować rzeczywistą liczbę związków, które pełnią funkcję neuroprzekaźnika, zwłaszcza w sytuacji, kiedy jego definicja zmienia się w czasie. Obecnie znanych jest ponad 100 związków, które podejrzewamy o odgrywanie takiej roli. Tylko na bardzo nieliczną grupę spośród nich, w sposób uświadomiony, wpływamy, projektując leki psychotropowe. Istnieje wiele możliwości ich grupowania, najbardziej intuicyjny podział dotyczy budowy chemicznej (tab. 3.1). W dalszej części rozdziału ten sposób klasyfikacji zostanie zastosowany do prezentacji neuroprzekaźników, co do których mamy największą wiedzę dotyczącą możliwości ich wykorzystania w leczeniu chorób OUN.

Tabela 3.1. Wybrane neuroprzekaźniki pogrupowane pod kątem budowy chemicznej

Aminokwasy

Kwas glutaminowy

Kwas asparginowy

Kwas ?-aminomasłowy (GABA)

Glicyna

D-Seryna

Aminy biogenne

Katecholaminy

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Indoloaminy

Serotonina

Histamina

Estry

Acetylocholina

Gazy

Tlenek azotu (NO)

Tlenek węgla (CO)

Siarkowodór (H2S)

Lipidy

Endokannabinoidy

Anandamid (AEA)

2-Arachidonyloglicerol (2-AG)

Neurosteroidy

Pregnenolon

Dehydroepiandrosteron (DHEA)

Progesteron

Allopregnanolon

Peptydy

Endogenne opioidy

Neuropeptyd Y (NPY)

Substancja P

Kortykoliberyna (CRF)

Oreksyna

Somatostatyna

Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP)

Wazopresyna

Oksytocyna

Związki purynowe

Adenozyno-5?-trifosforan (ATP)

Adenozyna

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD+)

2 Neuroprzekaźniki o budowie aminokwasowej

Grupą neuroprzekaźników dominującą w sensie ilościowym w sygnalizacji pomiędzy komórkami OUN są neuroprzekaźniki o budowie aminokwasowej, takie jak kwas glutaminowy (GLU), kwas ?-aminomasłowy (GABA) oraz seryna i glicyna. Stężenia osiągane przez nie są średnio trzy rzędy wyższe od pozostałych neuroprzekaźników, takich jak np. acetylocholina (Ach) czy dopamina (DA), lecz nie tylko ilościowa dominacja determinuje ich szczególne znaczenie dla funkcji OUN. Budowa aminokwasowa powoduje, że należy je postrzegać jako czynniki sprzęgające stan metaboliczny komórek układu nerwowego z rolą czysto sygnalizacyjną. Rozdzielanie tych punktów widzenia często prowadzi do trudności w całościowym opisaniu ich znaczenia dla funkcji OUN. Na przykład GLU, będąc elementem cyklu przemian glutaminian-glutamina, może pełnić funkcję paliwa energetycznego oraz być jednym z głównych graczy w procesie usuwania cząstek amoniaku. Z tymi procesami wiąże się także jego potencjał do anaplerotycznego uzupełniania zużywalnych elementów cyklu Krebsa. Dodatkowo GLU ma kluczowe znaczenie jako prekursor GABA oraz jako główny gracz biorący udział w utrzymywaniu równowagi wzbudzenia komórek OUN.

Rycina 3.1. Struktura chemiczna kwasu glutaminowego (GLU)

GLU uważany jest za podstawowy neuroprzekaźnik pobudzający, od którego ilości ściśle zależy cały arsenał działań - od procesów plastycznych w obrębie OUN, aż po działanie neurotoksyczne wynikające z nadmiernego pobudzenia receptorów dla GLU. W pewnym sensie, na drugim funkcjonalnym biegunie znajduje się przekaźnictwo GABA-ergiczne, którego aktywność postrzegana jest jako podstawowy czynnik hamujący aktywność OUN. Oprócz hamowania, transmisja GABA-ergiczna umożliwia w pewnym zakresie wzajemną synchronizację wyładowań grup neuronów oraz powstawanie rytmów oscylacyjnych. W szerszym kontekście hamujące właściwości GABA pozwalają na poprawę stosunku sygnału do szumu podczas pobudzenia wywołanego przez bodźce biologiczne, co jest bardzo istotne dla procesów neuroplastycznych. Powszechne uczestnictwo neuroprzekaźników aminokwasowych w przemianach metabolicznych powoduje, że trudno jest wyodrębnić osobne szlaki neuronalne charakterystyczne wyłącznie dla nich. Mimo to dużą ekspresję receptorów dla GLU można zaobserwować w korze mózgu, zwojach podstawy oraz ciele migdałowatym. W przypadku GABA nasilona obecność została odnotowana w zwojach podstawy, podwzgórzu, istocie szarej okołokomorowej oraz hipokampie, w dalszej kolejności także w korze mózgu, ciele migdałowatymi oraz wzgórzu.

W związku z tym, że zarówno GLU, jak i GABA praktycznie nie przenikają przez barierę krew-mózg, istnieje konieczność ośrodkowej syntezy tych aminokwasów albo w formie syntezy de novo, albo jako produktów przemiany w cyklu glutaminian-glutamina. Domeną astrocytów jest aktywność karboksylazy pirogronianowej, enzymu niezbędnego do syntezy szczawiooctanu, który to związek poprzez kolejne etapy przemiany cyklu Krebsa może być przekształcany w ?-ketoglutaran, będący bezpośrednim substratem do powstania GLU. GLU w astrocytach jest przekształcany przez syntetazę glutaminy do glutaminy (GLTM). W kolejnym etapie GLTM może być transportowana do neuronów, gdzie ponownie jest przekształcana do GLU za pomocą glutaminazy, enzymu swoiście neuronalnego. W neuronach GLU może podlegać albo magazynowaniu w pęcherzykach synaptycznych z wykorzystaniem transporterów pęcherzykowych (VGLUT1-3)1, albo jako substrat energetyczny ulegać metabolizmowi w cyklu Krebsa [5].

Uwolniony do szczeliny synaptycznej GLU wchodzi w interakcję ze swoistymi receptorami jono- i metabotropowymi oraz podlega wychwytowi zwrotnemu przez wyspecjalizowane transportery dla aminokwasów pobudzających (EAAT1-5)2 znajdujące się zarówno na neuronach, jak i na astrocytach, przy czym główna pula GLU wychwytywana jest przez komórki glejowe.

Rycina 3.2. Struktura chemiczna kwasu ?-aminomasłowego (GABA)

Synteza GABA zachodzi przy udziale dekarboksylazy glutaminianowej (istnieją dwie izoformy GAD65 i GAD67). Enzym ten prowadzi do dekarboksylacji GLU do GABA i jest zlokalizowany głównie w interneuronach GABA-ergicznych. Nowo powstały GABA gromadzi się w pęcherzykach synaptycznych, a proces ten jest funkcjonalnie powiązany z procesami jego syntezy. Uwolniony do szczeliny synaptycznej GABA wchodzi w interakcje ze swoimi receptorami. Wychwyt zwrotny przerywa obecność GABA w szczelinie synaptycznej, powodując zwrotne przemieszczanie się GABA zarówno do presynaptycznych zakończeń nerwowych, jak i do otaczających je komórek glejowych. W wychwycie GABA pośredniczy białko transportera GABA obecne w presynaptycznych zakończeniach nerwowych (GAT1) i otaczających je komórkach glejowych (GAT3)3. Zwrotnie pobrany przez zakończenia nerwowe GABA może zostać ponownie wykorzystany bezpośrednio jako neuroprzekaźnik. Natomiast pula wychwycona przez astrocyty jest metabolizowana do semialdehydu bursztynowego i jako element dalszych przemian cyklu Krebsa przekształca się w GLTM. Glutamina jest następnie przenoszona z powrotem do neuronu, gdzie jest metabolizowana przez glutaminazę do GLU, który ponownie może być przekształcany w GABA. Ten proces wzajemnych, ciągłych przemian określany jest czasem jako cykl GLU-GABA-GLTM.

Receptory dla GLU i GABA mają swoją specyfikę polegającą głównie na tym, że stanowią je kompleksy funkcjonalne, pozostające pod wpływem wielu miejsc regulatorowych. Klasycznym przykładem takiego miejsca jest miejsce benzodiazepinowe na receptorze GABAA, którego pobudzenie nasila powinowactwo endogennego GABA do miejsca wiązania oraz zwiększa częstotliwość otwarcia kanału jonowego. W przypadku receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) przykładem miejsca regulatorowego może być miejsce wiązania glicyny, która współuczestniczy w aktywacji tego receptora.

Do tej pory wyodrębniono dwie klasy receptorów dla GLU: receptory jonotropowe, będące kanałami kationowymi oraz receptory metabotropowe. Receptory jonotropowe ze względu na selektywne powinowactwo dla określonych ligandów zostały podzielone na receptory: N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), kwasu ?-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA) i kainowe.

> Receptory NMDA zbudowane są z dwóch podjednostek (NR1 i NR2), z których każda może występować w różnych izoformach, dając w ten sposób początek różnym strukturalnie receptorom dla GLU. Funkcjonalne znaczenie tych różnych typów receptorów nie jest obecnie w pełni jasne.

> Podjednostki receptorów AMPA i kainowych określane są z kolei odpowiednio jako mGlu1-7 i KA1,2.

Istotna jest charakterystyka elektrofizjologiczna tych receptorów. W przypadku receptora NMDA do jego aktywacji niezbędna jest koincydencja zdarzeń polegająca na spełnieniu dwóch warunków. Po pierwsze, konieczne jest przyłączenie się GLU do miejsca wiązania na receptorze oraz lokalna depolaryzacja błony komórkowej, przede wszystkim w wyniku pobudzenia receptorów AMPA, które aktywują się z większą łatwością. Otwarcie kanału budującego receptor NMDA daje sposobność do przemieszczania się jonów Na+, K+, a w szczególności Ca2+ zgodnie z gradientem stężeń.

Opisywane właściwości receptora NMDA decydują, że jest on centralnym elementem zaangażowanym w procesy długotrwałej potencjalizacji i depresji synaptycznej (long-term potentiation/long-term depression, LTP/LTD), czyli procesów będących biologicznymi surogatami śladów pamięciowych, a w szerszym sensie - przykładem procesów neuroplastycznych. Dynamika zmian stężenia Ca2+ wewnątrzkomórkowego w odpowiedzi na aktywację receptora NMDA decyduje, czy będzie dochodziło do torowania, czy też hamowania sygnału w pobudzanej synapsie. W największym uproszczeniu można powiedzieć, że szybkie narastanie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca2+ będzie promowało uruchomienie kaskady nasilającej aktywność kinazy białkowej II zależnej od Ca2+/kalmoduliny (CaMKII)4, co będzie się przekładało się na wzrost wrażliwości i ilości receptorów AMPA. W konsekwencji promowanie sygnału synaptycznego będzie występowało już w obecności niższego presynaptycznego wzbudzenia wejściowego. W sytuacji przeciwnej, kiedy dynamika wzrostu Ca2+ jest niższa, dochodzi do aktywacji układu fosfataz, prowadząc do sytuacji odwrotnej do opisanej powyżej. Te przedstawione w uproszczeniu mechanizmy leżą u podstaw najbardziej fundamentalnych zasad rządzących procesami plastyczności synaptycznej, a które są krytyczne zarówno dla przebiegu procesów fizjologicznych, jak i patofizjologicznych obserwowanych np. w przebiegu epileptogenezy czy uzależnień. Trzeba jednak mieć świadomość, że ten rodzaj plastyczności jest tylko jednym z procesów trwałej przebudowy funkcjonalno-strukturalnej na poziomie synapsy. Sieci neuronalne wypracowały dodatkowe zasady regulacji sygnałów istotnych biologicznie, takie jak plastyczność homeostatyczna czy metaplastyczna, które optymalizują przetwarzanie dużej liczby sygnałów przy najniższym koszcie energetycznym.

W związku z istotnym znaczeniem receptora NMDA dla procesów plastycznych kluczowe są czynniki, które modyfikują jego efektywność. Pozytywnymi modulatorami receptora NMDA są wspomniana wcześniej glicyna, a także uwalniana z astrocytów D-seryna. Modulatorami o podobnym charakterze są związki działające poprzez miejsce poliaminowe - spermina i spermidyna. Z kolei antagonistami receptora NMDA są: w miejscu wiązania GLU - AP5 (kwas 2-amino-5-fosfopentanowy), a miejsca glicynowego - 7-chlorokynurenina i 5,7-dichlorokynurenina. Kanał jonowy receptora NMDA jest blokowany przez anestetyki dysocjacyjne: fencyklidynę i ketaminę. Środek przeciwdrgawkowy - dizocylpina (MK-801) - jest częściowym antagonistą miejsca fencyklidynowego. Z receptorem NMDA związane są również specyficzne miejsca dla kationów dwuwartościowych, a mianowicie zależne od napięcia miejsce magnezowe oraz hamujące miejsce cynkowe.

Ważne miejsce w modulacji aktywności układu glutaminianergicznego zajmują metabolity szlaku kynureninowego. Jest to podstawowy szlak katabolizmu egzogennego aminokwasu tryptofanu (TRP), którego wybranym produktem przemian, obok serotoniny (5-HT), pozostaje m.in. kwas chinolinowy, będący silnym agonistą receptora NMDA o silnych właściwościach neurotoksycznych. Jego podwyższone stężenia obserwowane są w przebiegu niektórych chorób OUN, np. w chorobie Alzheimera (Alzheimer's disease) czy w chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD). Odwrotny efekt, neuroprotekcyjny, można przypisać innemu metabolitowi tego szlaku - kwasowi kynureninowemu (kynurenic acid, KYNA). Znaczenie szlaku kynureninowego jest istotne z punktu widzenia poszukiwania nowych rozwiązań farmakologicznych, ponieważ wiąże on ze sobą aktywność 5-HT, GLU oraz stan układu immunologicznego organizmu.

W związku z udowodnionym zaangażowaniem układu glutaminianergicznego w przebieg napadu drgawek, neurodegeneracji, zaburzeń psychotycznych oraz neurotoksyczności związanej z niedotleniem, naturalne było poszukiwanie możliwości wykorzystania potencjału farmakologicznego tkwiącego w modyfikacji receptora NMDA. Niestety, istnieje wiele przeszkód, związanych głównie z wywoływaniem działań niepożądanych kandydatów na leki (jak np. działania dysocjacyjne i psychozomimetyczne antagonistów NMDA), co pomimo dużego potencjału przekłada się na niewielkie praktyczne wykorzystanie tego mechanizmu (np. przez memantynę). W ostatnim czasie obserwacje dotyczące szybkiego działania przeciwdepresyjnego ketaminy (antagonista NMDA) budzą duże nadzieje na rozwinięcie tego kierunku badawczego. Istnieją dane doświadczalne sugerujące, że zmniejszenie aktywności receptorów NMDA przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności receptorów AMPA może częściowo wyjaśniać ten efekt.

Dane doświadczalne wskazują, że pozytywna modulacja tzw. miejsca niewrażliwego na strychninę receptora NMDA może odbywać się także przy udziale aminokwasu glicyny. Działanie to prowadzi do zwiększenia szybkości, z jaką receptory NMDA powracają do stanu po desensytyzacji wywołanej przedłużającą się jego aktywacją. Glicynie przypisuje się ponadto rolę neuroprzekaźnika hamującego w móżdżku i rdzeniu kręgowym. Receptory glicyny odgrywają istotną rolę w przetwarzaniu bodźców czuciowych, percepcji bólu oraz kontroli motorycznej.

Rycina 3.3. Struktura chemiczna glicyny

Oprócz działania na receptory jonotropowe, GLU modyfikuje funkcję OUN także poprzez wpływ na receptory o charakterze metabotropowym, a więc takie, dla których sygnał pomiędzy receptorem a przekaźnikami wewnątrzkomórkowymi odbywa się przy udziale białka G. Zmiany konformacyjne w wyniku przyłączenia liganda, w tym przypadku GLU, prowadzą do dysocjacji podjednostki ? białka G, indukowanej hydrolizą guanozynotrifosforanu (GTP) do guanozynodifosforanu (GDP), czego efektem jest aktywacja kaskady sygnałowej związanej z kinazą białkową C (protein kinase C, PKC) i uwolnienie Ca2+ z siateczki endoplazmatycznej (głównego obok mitochondriów rezerwuaru Ca2+).

Do tej pory rozpoznano trzy grupy receptorów metabotropowych dla GLU:

> grupę I (mGluR1, mGluR5) tworzą receptory, których pobudzenie wiąże się z depolaryzacją błony postsynaptycznej i wzrostem aktywności neuronalnej;

> grupy II (mGluR2, mGluR3) oraz III (mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) - receptory tych grup zlokalizowane są przede wszystkim w obszarze błony presynaptycznej, a ich pobudzenie hamuje uwalnianie różnych neuroprzekaźników.

W tym miejscu warto dodać, że obecność tego typu receptorów odnotowuje się również w obszarze perisynaptycznym, a więc poza bezpośrednim obszarem synapsy [6].

W przypadku GABA rola neurotransmisyjna także jest realizowana poprzez wpływ na receptory jonotropowe GABAA oraz receptory metabotropowe GABAB. Aktywacja receptora GABAA skutkuje nasileniem prądu chlorkowego (Cl-), który - przemieszczając się zgodnie z gradientem stężeń do wnętrza komórki - prowadzi do hiperpolaryzacji błony komórkowej, indukując hamujące potencjały postsynaptyczne. Omawiany receptor jest pentamerem złożonym z trzech głównych podjednostek (?, ? i ?), których kombinacja determinuje istnienie wielu podtypów receptora GABAA i zróżnicowane właściwości elektrofizjologiczne oraz farmakologiczne.

Różnice w regulacji, liczebności i lokalizacji podtypów receptorów GABAA umożliwiają bardzo precyzyjną modulację i dużą różnorodność odpowiedzi na sygnały GABA w całym mózgu. Różnorodność podjednostek jest dodatkowo zwiększana przez alternatywne składanie (splicing) podjednostek. Główna izoforma receptora składa się z dwóch podjednostek ?1, dwóch ?2 i jednej ?2. Chociaż receptory GABAA znajdują się w całym ośrodkowym układzie nerwowym, to ich podjednostkowa dystrybucja w różnych obszarach mózgu może być zróżnicowana. Pojedynczy neuron może wykazywać jednoczesną ekspresję kilku podtypów receptorów GABAA. Dlatego poszukiwania farmakologiczne skupiają się na wskazaniu cząsteczek oddziałujących selektywnie na specyficzny podtyp receptora GABAA, optymalizując w ten sposób efekt terapeutyczny oraz zmniejszając ryzyko wystąpienia niespecyficznych działań niepożądanych. Przykładami takiego typu leków mogą być, w pewnym zakresie, efektywne wobec podjednostki ?1 leki nasenne typu zolpidem.

Receptory GABAA są celem działania benzodiazepin, barbituranów, alkoholu oraz środków znieczulających. Agoniści GABA są powszechnie stosowani jako leki przeciwdrgawkowe, uspokajające i anksjolityczne. Przy czym podstawową wadą niektórych z nich, w tym benzodiazepin i barbituranów, jest możliwość hamowania ośrodka oddechowego i wysoki potencjał uzależniający. Analogi GABA (pregabalina, gabapentyna) stosuje się jako leki przeciwdrgawkowe, anksjolityczne i przeciwbólowe (w bólu neuropatycznym). Przeciwne efekty wywoływać mogą antagoniści receptorów GABA, np. pikrotoksyna lub bikukulina, znajdujący zastosowanie w badaniach przedklinicznych jako związki prodrgawkowe i pobudzające.

Modulacja czynnościowa receptora GABAA przez endogenne ligandy stanowi ważne i nie do końca opisane źródło regulacji funkcji tego receptora. Wykazano, że właściwości endogennych regulatorów tego receptora wykazują niektóre neurosteroidy, a więc związki steroidowe syntetyzowane de novo w układzie nerwowym. Należą do nich np. metabolity progesteronu oraz deoksykortykosteronu, które allosterycznie zmieniają funkcję receptorów GABAA.

Receptor GABAB jest receptorem należącym do białek sprzężonych z białkiem G. Receptory składające się z podjednostek GABAB1 i GABAB2 są zaliczane do powolnych inhibitorów synaptycznych. Lokalizacja receptorów GABAB jest zarówno pre-, jak i postsynaptyczna. Po związaniu się GABA z receptorem następuje wzrost przewodnictwa jonów K+ i zwrotne hamowanie uwalniania głównie GABA. Z kolei pobudzenie receptorów postsynaptycznych prowadzi do hiperpolaryzacji błony neuronu i zahamowania neurotransmisji. Receptory GABAB najobficiej występują we wzgórzu i korze mózgowej. Związki o charakterze agonistycznym wobec receptora GABAB, takie jak baklofen, hydroksymaślan sodu (?-hydroxybutyrate, GHB) oraz np. propofol, znajdują zastosowanie kolejno jako środki zwiotczające mięśnie w przebiegu spastyczności, w leczeniu narkolepsji oraz w indukcji i podtrzymywaniu znieczulenia ogólnego [7].