Organizacja opieki medycznej nad kobietą w ciąży - Grzegorz H. Bręborowicz, Mirosław Wielgoś, Krzysztof Czajkowski
Organizacja opieki medycznej nad kobietą w ciąży
Grzegorz H. Bręborowicz, Mirosław Wielgoś, Krzysztof Czajkowski
Opieka zdrowotna nad kobietą w okresie ciąży, podczas porodu oraz w połogu stanowi zasadniczą treść położnictwa, jednej z podstawowych dziedzin medycyny. Pojęcie "położnictwo" w ostatnich kilkudziesięciu latach jest wypierane przez określenie "perinatologia", które ma szersze znaczenie i obejmuje okres prekoncepcyjny, ciążę, połóg oraz wczesny okres życia dziecka.
Podstawowe cele opieki związanej z prokreacją obejmują:
- przygotowanie kobiety do rozrodu pod względem zdrowotnym i psychicznym;
- prewencja, wykrywanie i zajmowanie się czynnikami ryzyka oraz innymi problemami, które mają niekorzystny wpływ na przebieg ciąży;
- zapewnienie opieki, edukacji i pomocy kobiecie ciężarnej oraz jej rodzinie;
- zajmowanie się dolegliwościami związanymi z ciążą;
- stały nadzór nad przebiegiem ciąży (kliniczny i laboratoryjny), pozwalający na prawidłowe zakwalifikowanie ciężarnej do grupy niskiego lub wysokiego ryzyka;
- opracowywanie standardów postępowania klinicznego i organizacyjnego w najczęstszych powikłaniach ciąży;
- zbieranie informacji dotyczących przebiegu i zakończenia ciąży, pozwalające na kontrolę jakości świadczonych usług.
Autorzy większości analiz oceniających opiekę perinatalną twierdzą jednoznacznie, że w grupie ciężarnych, które z niej nie korzystają, częstość występowania powikłań w przebiegu ciąży jest istotnie większa.
Jak już wspomniano, jednym z celów opieki perinatalnej jest opracowywanie standardów postępowania klinicznego i organizacyjnego w wybranych sytuacjach klinicznych. W większości krajów są one opracowywane przez krajowe towarzystwa naukowe związane z położnictwem. W Polsce standardy przygotowuje Ministerstwo Zdrowia oraz Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników, niemniej w codziennej pracy klinicznej wykorzystuje się również standardy opracowywane przez towarzystwa położników w USA, Kanadzie i Wielkiej Brytanii. Istotną rolę w pracach nad tego typu dokumentami odgrywa również Światowa Organizacja Zdrowia (WHO), która w ostatnich kilkudziesięciu latach opublikowała ponad 400 dokumentów dotyczących ciąży. Najbardziej istotną cechą standardów powinna być ich aktualność. W związku z szybkim postępem w diagnostyce i terapii dokumenty te powinny być regularnie weryfikowane i modyfikowane, odpowiednio do nowych informacji pochodzących z badań naukowych i obserwacji klinicznych (niektóre towarzystwa robią to co kilka lat).
Kontrola jakości opieki perinatalnej jest możliwa jedynie przez regularne porównywanie wskaźników ją charakteryzujących.
Podstawowe wskaźniki oceny jakości opieki perinatalnej przedstawiono niżej:
Umieralność okołoporodowa - wszystkie urodzenia martwe i zgony noworodków w pierwszym tygodniu życia, których masa ciała wynosiła co najmniej 500 g lub (gdy nie jest znana urodzeniowa masa ciała) urodzonych po 22. tygodniu ciąży, lub osiągających długość ciała co najmniej 25 cm (od szczytu czaszki do pięty). Współczynnik umieralności noworodków - liczba zgonów noworodków (od porodu do 27. dnia po porodzie) na 1000 żywych urodzeń. Współczynnik umieralności niemowląt - liczba zgonów niemowląt (tj. dzieci w wieku 0-1 rok) w danym przedziale czasowym przypadająca na 1000 żywych urodzeń. Umieralność wczesna (noworodkowa) stanowi około 70% ogólnej umieralności niemowląt. Współczynnik umieralności matek - liczba zgonów matek w przeliczeniu na 100 tys. urodzeń żywych. Rozkład wieku ciążowego, w którym nastąpił poród. Rozkład masy ciała noworodków po porodzie. Rozkład rodności. Częstość porodów z ciąż wielopłodowych. Rozkład wieku matek. Sposób ukończenia ciąży. Odsetek porodów przedwczesnych - liczba porodów ukończonych między 22. a 37. tygodniem ciąży.
W ramach Unii Europejskiej powstał projekt EURO-PERISTAT, którego zadaniem jest kontrola jakości opieki perinatalnej w krajach członkowskich oraz w Norwegii. W ramach tego projektu zbiera się dane, które pozwalają na obliczenie wartości 11 wskaźników podstawowych (wymienionych powyżej) oraz 24 dodatkowych, takich jak: zachorowalność matek, częstość palenia tytoniu w ciąży, rozkład porodów w zależności od wieku ciążowego, częstość nacinania krocza w trakcie porodu itp.
Ocena stanu organizacji opieki perinatalnej w Polsce
Opieka perinatalna w Polsce bazuje na oddziałach położniczych i noworodkowych na poziomie szpitali. Gabinety specjalistyczne oraz poradnie lekarza rodzinnego zapewniają opiekę kobietom w ciąży i po porodzie. Na poziomie miast wojewódzkich oprócz poradni dla kobiet i dzieci istnieją wojewódzkie szpitale zespolone, a w ośrodkach akademickich - kliniki położnictwa, perinatologii, patologii ciąży i neonatologii.
Zasady opieki perinatalnej w Polsce opierają się na rozporządzeniach Ministerstwa Zdrowia. Najważniejszymi dokumentami w tym zakresie są:
- rozporządzenie dotyczące ciąży o przebiegu fizjologicznym i powikłanym;
- rozporządzenie w sprawie wykazu prac uciążliwych, niebezpiecznych lub szkodliwych dla zdrowia kobiet w ciąży i kobiet karmiących dziecko piersią;
- rozporządzenie w sprawie standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej.
Uzupełnieniem wymienionych wyżej dokumentów są liczne rekomendacje opracowane przez ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników, dotyczące określonych sytuacji klinicznych. Rekomendacje są zaleceniami opartymi na najnowszych badaniach i obserwacjach klinicznych. W szczególnych sytuacjach możliwe jest odstępstwo od nich, które powinno być zawsze precyzyjnie uzasadnione w historii choroby ciężarnej.
Do połowy lat 90. XX wieku parametry charakteryzujące opiekę perinatalną (położniczą i neonatologiczną) były bardzo niekorzystne dla naszego kraju. Umieralność okołoporodowa i umieralność noworodków należały do najwyższych w Europie. Sytuacja ta stała się bodźcem do zaproponowania w 1995 roku Programu Poprawy Opieki Perinatalnej w Polsce, którego głównym celem było obniżenie okołoporodowej zachorowalności i umieralności matek, płodów i noworodków przez wprowadzenie trójpoziomowego systemu opieki perinatalnej. Jego funkcjonowanie ujęto w skali regionalnej, dzieląc role w zależności od możliwości kadrowych oraz wyposażenia oddziałów położniczych.
Według przyjętych założeń system opieki perinatalnej powinien spełniać następujące funkcje:
- leczenie pacjentów;
- określanie czynników ryzyka;
- konsultacje;
- uczestniczenie w przepływie informacji;
- zapewnienie i koordynacja transportu matki i noworodka;
- edukacja społeczeństwa i grup zawodowych;
- prowadzenie badań naukowych;
- dostarczanie i wdrażanie nowych metod i technologii;
- kontrola jakości postępowania i osiąganych wyników leczenia;
- przewodnictwo we wdrażaniu i rozwoju programów promocji i ochrony zdrowia;
- analiza kosztów opieki.
Ocena stopnia ryzyka dokonana w okresie ciąży lub ocena stanu noworodka stanowią podstawę skierowania ciężarnej lub noworodka do jednostki perinatalnej opieki zdrowotnej na odpowiednim poziomie. Poziom pierwszy zapewnia opiekę zdrowotną noworodkom i ciężarnym, u których ciąża przebiega prawidłowo, poziom drugi - opiekę ciężarnym, płodom i noworodkom obciążonym umiarkowanym ryzykiem położniczym i neonatologicznym, natomiast poziom trzeci - opiekę ciężarnym, płodom i noworodkom obciążonym wysokim ryzykiem.
Wprowadzony Program Poprawy Opieki Perinatalnej w Polsce przyczynił się do bardzo istotnej poprawy wskaźników charakteryzujących jakość opieki nad matką, płodem i noworodkiem. Umieralność okołoporodowa kobiet stanowi jeden ze wskaźników rozwoju cywilizacyjnego danego kraju. Obecnie w Polsce wynosi ona około 4:100 tys. rodzących. Średnia w Unii Europejskiej to 6:100 tys., co oznacza, że w zakresie opieki nad zdrowiem ciężarnej znajdujemy się w Europie na bardzo dobrym miejscu. Wskaźnik umieralności okołoporodowej w 1999 roku wynosił 10,8? i ulegał stopniowemu obniżaniu, osiągając wartość 4,35? w 2018 roku. Podobną tendencję obserwuje się w umieralności i zachorowalności noworodków - w 2018 roku współczynnik umieralności wynosił 3,8?, a współczynnik umieralności niemowląt (tzw. umieralność wczesna) - 2,8?. Częstość porodów noworodków z małą urodzeniową masą ciała jest stabilna w ostatnich latach i waha się w granicach 6,0-6,4%. Również częstość obumarć wewnątrzmacicznych nie uległa istotnym zmianom. Niekorzystnym zjawiskiem jest stały wzrost częstości wykonywanych cięć cesarskich: w 1999 roku wynosiła ona 18,1%, natomiast w 2019 roku już około 50%; w wielu szpitalach wartość ta została znacznie przekroczona.
Ocena czynników ryzyka
Dokładne i szczegółowe rozpoznanie zaburzeń rozwijających się w okresie ciąży lub wikłających jej przebieg ma istotne znaczenie dla zapewnienia efektywnej opieki przedporodowej. Jednym z elementów tego postępowania jest formalne zdefiniowanie takich czynników ryzyka, które pozwoliłyby na zakwalifikowanie danej ciąży do odpowiedniej grupy ryzyka, stosownie do jej przebiegu i wymaganej opieki położniczej. Jak już wspomniano, wykrywanie i ocena czynników ryzyka jest jednym z podstawowych celów współczesnej opieki perinatalnej.
Początkowa ocena ryzyka ciążowego obejmuje kompleksowy wywiad lekarski (ogólny, położniczy i psychosocjalny), badanie fizykalne oraz badania laboratoryjne wykonywane przed zajściem w ciążę i w czasie jej trwania. Powinna ona dostarczyć lekarzowi prowadzącemu informacji, czy dana kobieta ciężarna powinna być zaliczona, czy nie do grupy ryzyka. Oceny tej należy dokonać w trakcie rutynowych wizyt w ramach opieki prenatalnej. W przypadku wielu kobiet właściwa interwencja może zmienić stopień zagrożenia podczas ciąży. Kobiety należące do grupy ryzyka wymagają częstszych wizyt w ośrodkach opieki perinatalnej.
Czynniki ryzyka najczęściej określa się w odniesieniu do następujących powikłań występujących w przebiegu ciąży:
- obumarcie w okresie okołoporodowym;
- wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu;
- zagrożenie porodem przedwczesnym;
- objawy zagrożenia płodu lub kombinacja powyższych.
W praktyce klinicznej zagrożenie ciąży najczęściej określa się przez stwierdzenie określonych czynników ryzyka. W tabeli 1 przedstawiono listę czynników ryzyka powikłań okołoporodowych zdefiniowanych w Rozporządzeniu Ministra Zdrowia z 16 sierpnia 2018 roku. U ciężarnej, u której stwierdza się czynnik ryzyka mający niekorzystny wpływ na przebieg ciąży, należy rozpocząć ukierunkowaną terapię, która może zapobiec stwierdzonemu powikłaniu lub leczyć je. Na przykład ciężarna o masie ciała powyżej 85 kg jest obciążona ryzykiem wystąpienia cukrzycy oraz nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą, dlatego w tym kierunku należy zaplanować badania diagnostyczne i w konsekwencji ewentualną terapię.
Tabela 1. Czynniki ryzyka w skriningu perinatalnym (Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 sierpnia 2018 roku)
Czynniki ryzyka identyfikowane na podstawie wywiadu przeprowadzonego podczas ciąży lub przed porodem:
? choroby ciężarnej, w szczególności choroby układu krążenia, nadciśnienie tetnicze, choroby nerek, choroby neurologiczne, zaburzenia psychiczne i zaburzenia zachowania, choroby wątroby, cukrzyca, zaburzenia krzepnięcia, trombofilia, zespół antyfosfolipidowy, otyłość
? zakażenie wirusem HIV lub HCV
? stan po leczeniu niepłodności lub po co najmniej dwóch następujących po sobie poronieniach samoistnych lub po porodzie przedwczesnym
? uprzednie urodzenie dziecka martwego lub w zamartwicy
? przebyty poród noworodka o urodzeniowej masie ciała większej niż 4000 g lub noworodka z bardzo małą lub ekstremalnie małą masą ciała
? ciąża wielopłodowa
? wystąpienie krwawień przed porodem, stan po powikłaniach w postaci łożyska przodującego lub przedwczesnego oddzielenia łożyska
? stan po operacjach macicy i dolnego odcinka układu rozrodczego, uszkodzeniach dróg rodnych, atonii macicy albo po krwotokach poporodowych, drgawkach, stanach zatorowo-zakrzepowych lub przebytym wynicowaniu macicy
? pierworódka < 18. roku życia lub > 35. roku życia
? wieloródka > 40. roku życia lub wieloródka po urodzeniu 4 dzieci
? przewlekłe zakażenie u ciężarnej lub jego podejrzenie, lub wystąpienie temperatury ciała > 38°C więcej niż 1 raz w okresie ciąży
? używanie substancji psychoaktywnych, produktów leczniczych, alkoholu lub nikotyny w czasie ciąży i w okresie bezpośrednio poprzedzającym ciążę
Czynniki ryzyka identyfikowane w czasie ciąży oraz przed porodem na podstawie badania:
? wartość ciśnienia skurczowego wyższa niż 140 mm Hg lub rozkurczowego wyższa niż 90 mm Hg, białkomocz > 0,3 g/dobę
? przybór masy ciała większy niż 500 g/tydzień w ostatnim trymestrze ciąży
? odmiedniczkowe zapalenie nerek
? niedokrwistość
? cukrzyca
? zakażenie wirusem różyczki
? przebyte lub trwające krwawienie z dróg rodnych
? konflikt serologiczny
? nieadekwatna wielkość macicy lub wielkość dziecka do czasu trwania ciąży (problemy z precyzyjnym ustaleniem terminu porodu, ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu, makrosomia płodu, wielowodzie, małowodzie, mięśniaki macicy, ciąża wielopłodowa, niewspółmierność matczyno-płodowa)
? zagrażający poród przedwczesny (przedwczesne skurcze macicy, niewydolność cieśniowo-szyjkowa)
? nieprawidłowa lokalizacja łożyska
? ciąża wielopłodowa z patologicznie położonymi płodami
? przekroczenie 41. tygodnia ciąży lub niepewność co do terminu porodu
? dodatni wynik posiewu w kierunku paciorkowców ?-hemolizujących grupy B (GBS)
? położenie inne niż główkowe powyżej 37. tygodnia ciąży
? więcej niż dwa rozpoznane porody fałszywe
Śródporodowe czynniki ryzyka:
? przedłużone odpływanie płynu owodniowego (> 24 godz.)
? zaburzenia czynności skurczowej macicy
? opryszczka genitalna
? konieczność indukcji lub stymulacji porodu
? krwotok śródporodowy
? obecność smółki lub krwi w płynie owodniowym
? temperatura ciała > 38°C
? okołoporodowa utrata krwi w ilości przekraczającej 500 ml w czasie 24 godz. lub obniżenie wartości hematokrytu o 10% względem wartości wyjściowej
? wypadnięcie lub przodowanie pępowiny
? zatrzymanie łożyska w jamie macicy
? wstrząs
? pęknięcie krocza III lub IV stopnia
? wynicowanie macicy
? pęknięcie macicy
Czynniki ryzyka występujące u płodu lub noworodka:
? pępowina dwunaczyniowa
? naczynia błądzące
? wady rozwojowe
? masa ciała noworodka < 2500 g
? zaburzenia czynności serca płodu
? ocena w skali Apgar < 7 punktów w 5. minucie po urodzeniu
? uraz okołoporodowy
? zaburzenia oddychania
HIV (human immunodeficiency virus) - ludzki wirus niedoboru odporności; HCV - wirusowe zapalenie wątroby typu C.
Opieka przedporodowa nad kobietą w ciąży o prawidłowym przebiegu
Dążenie do stałej poprawy opieki perinatalnej w Polsce było podstawą do przygotowania rekomendacji dotyczących opieki przedporodowej. Zostały one przygotowane pod auspicjami Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego przez specjalistów z zakresu medycyny perinatalnej, a następnie zatwierdzone przez Ministra Zdrowia. Zasadnicze elementy tych rekomendacji przedstawiono poniżej.
Poradnictwo przedkoncepcyjne
W optymalnych warunkach każda ciąża powinna być planowana. W czasie porady przedkoncepcyjnej powinno się zebrać dokładny wywiad dotyczący przebytych lub istniejących chorób ogólnoustrojowych. Istotne znaczenie ma dokładne zebranie wywiadu rodzinnego, szczególnie dotyczącego wad genetycznych i wrodzonych, strat ciąż, cukrzycy, nadciśnienia, chorób układowych i autoimmunologicznych. W zakresie chorób ginekologicznych należy zwrócić uwagę na ewentualne wady układu moczowo-płciowego, obecność mięśniaków, zmiany w przydatkach, przebyte zakażenia oraz leczenie niepłodności, a także na stosowaną antykoncepcję. W wywiadzie położniczym należy uzyskać informacje na temat przebiegu i sposobu zakończenia ciąż, powikłań połogu oraz dane dotyczące urodzonych dzieci (masa ciała, stan pourodzeniowy, urazy, wady, rozwój psychomotoryczny).
Podczas wizyty przedkoncepcyjnej pacjentka powinna uzyskać informacje dotyczące:
- przyjmowania kwasu foliowego na co najmniej 2 miesiące przed planowaną koncepcją;
- wykonania badań podstawowych (grupa krwi, morfologia, badanie ogólne moczu), badania w kierunku toksoplazmozy i różyczki oraz innych ukierunkowanych badań;
- ewentualnych szczepień ochronnych (różyczka, WZW).
Badanie ginekologiczne w czasie porady powinno obejmować ocenę cytologiczną (jeśli nie była ona wykonana w ciągu ostatnich 6 miesięcy) oraz ewentualne leczenie zmian na szyjce i stanów zapalnych.
Należy omówić z pacjentką zagadnienia związane z przyzwyczajeniami dietetycznymi, przyjmowanymi lekami (stale i doraźnie), aktywnością zawodową, fizyczną oraz potencjalnie szkodliwymi czynnikami występującymi w środowisku pracy i domowym.
Pacjentkę należy poinformować o rodzaju planowanej opieki, przebiegu ciąży i sytuacjach ryzykownych (np. RTG w drugiej fazie cyklu) oraz konieczności unikania zakażeń czy urlopów planowanych w krajach o odmiennym klimacie.
Powinno się dokonać wstępnej kwalifikacji pacjentki z uwzględnieniem czynników ryzyka. W przypadku współistnienia chorób przewlekłych mogących wikłać ciążę przed planowaną koncepcją należy skierować pacjentkę na konsultację specjalistyczną. W tych sytuacjach ciąża powinna być zaplanowana w okresie remisji lub ustabilizowania przebiegu choroby.
Opieka podczas ciąży
Zamieszczony w tabeli 2 harmonogram wizyt w okresie ciąży dla zdrowych kobiet jest zdeterminowany przez cel każdej wizyty (świadczenia profilaktyczne wykonywane przez lekarza lub położną oraz badania diagnostyczne). Harmonogram ten jest elementem rozporządzenia Rady Ministrów dotyczącego standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej.
Zakres badań biofizycznych zamieszczony w harmonogramie jest opisany w części poświęconej diagnostyce (podrozdziały 6.4-6.6).
Tabela 2. Harmonogram badań w trakcie ciąży o przebiegu prawidłowym (Rozporządzenie Rady Ministrów z dnia 3 kwietnia 2017 roku)
Termin badania
Świadczenia profilaktyczne wykonywane przez lekarza lub położną i działania w zakresie promocji zdrowia
Badania diagnostyczne i konsultacje medyczne
1
2
3
Do 10. tygodnia ciąży lub chwili pierwszego zgłoszenia się
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Określenie wzrostu, masy ciała i wskaźnika BMI
3. Ocena ryzyka ciążowego
4. Propagowanie zdrowego stylu życia
5. Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
6. Badanie piersi
7. Przekazanie informacji o możliwości wykonania badań w kierunku chorób uwarunkowanych genetycznie
8. W przypadku opieki sprawowanej przez położną obowiązkowa konsultacja położnika
9. Zebranie danych dotyczących zdrowego stylu życia i nawyków żywieniowych, w tym spożywania alkoholu i innych używek
1. Grupa krwi i Rh, jeśli ciężarna nie posiada odpowiednio udokumentowanego badania grupy krwi
2. Przeciwciała odpornościowe
3. Morfologia krwi
4. Badanie ogólne moczu
5. Badanie cytologiczne, jeśli nie było wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy
6. Badanie VDRL
7. Badanie stężenia glukozy we krwi na czczo, ewentualnie OGTT u kobiet z czynnikami ryzyka GDM
8. Badanie w kierunku HIV i HCV
9. Zalecenie kontroli stomatologicznej
10. Badanie w kierunku toksoplazmozy (IgG i IgM), jeśli ciężarna nie przedstawi wyniku potwierdzającego występowanie przeciwciał IgG sprzed ciąży
11. Badanie w kierunku różyczki (IgG i IgM), jeśli ciężarna nie chorowała lub nie była szczepiona lub w przypadku braku informacji
12. Oznaczenie TSH
11.-14. tydzień ciąży
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
3. Pomiar masy ciała
4. Ocena ryzyka ciążowego
5. Ocena ryzyka i nasilenia objawów depresji
6. Propagowanie zdrowego stylu życia
Badania ultrasonograficzne zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGiP)
15.-20. tydzień ciąży
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
3. Pomiar masy ciała
4. Ocena ryzyka ciążowego
5. Propagowanie zdrowego stylu życia
1. Morfologia krwi
2. Badanie ogólne moczu
18.-22. tydzień ciąży
Badania ultrasonograficzne zgodnie z rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników (PTGiP)
21.-26. tydzień ciąży
Rozpoczęcie edukacji przedporodowej
21.-26. tydzień ciąży
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Ocena czynności serca płodu
3. Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
4. Pomiar masy ciała
5. Ocena ryzyka ciążowego
6. Propagowanie zdrowego stylu życia
7. W przypadku opieki sprawowanej przez położną konsultacja lekarza położnika (24.-26. tydzień ciąży)
1. Badanie stężenia glukozy po doustnym obciążeniu 75 g glukozy (w 24.-28. tygodniu ciąży) - trzypunktowe oznaczenie stężenia glukozy: przed podaniem glukozy (na czczo), po 1 i 2 godz. od podania glukozy
2. Badanie ogólne moczu
3. Przeciwciała anty-D u kobiet Rh(-)
4. U kobiet z ujemnym wynikiem w I trymestrze - badanie w kierunku toksoplazmozy
27.-32. tydzień ciąży
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
3. Ocena czynności serca płodu
4. Pomiar masy ciała
5. Ocena ryzyka ciążowego
6. Propagowanie zdrowego stylu życia
1. Morfologia krwi
2. Badanie ogólne moczu
3. Przeciwciała anty-D u kobiet Rh(-)
4. Badanie ultrasonograficzne zgodnie z rekomendacjami PTGiP
5. W przypadku występowania wskazań - podanie immunoglobuliny anty-D (28.-30. tydzień ciąży)
33.-37. tydzień ciąży
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Badanie położnicze
3. Ocena wymiarów miednicy
4. Ocena czynności serca płodu
5. Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
6. Ocena ruchów płodu
7. Badanie masy ciała
1. Badanie ogólne moczu
2. Morfologia krwi
3. Badanie antygenu HBs
4. Badanie HIV
5. Badanie VDRL, HCV w grupie kobiet ze zwiększonym populacyjnym lub indywidualnym ryzykiem zakażenia
33.-37. tydzień ciąży
8. Badanie gruczołów sutkowych
9. Ocena ryzyka ciążowego
10. Ocena ryzyka i nasilenia objawów depresji
11. Propagowanie zdrowego stylu życia
6. Posiew w kierunku paciorkowców ?-hemolizujących (35.-37. tydzień ciąży)
38.-39. tydzień ciąży
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Badanie położnicze
3. Ocena ruchów płodu
4. Ocena czynności serca płodu
5. Pomiar ciśnienia tętniczego
6. Pomiar masy ciała
7. Ocena ryzyka ciążowego
8. Propagowanie zdrowego stylu życia
9. W przypadku opieki sprawowanej przez położną konsultacja położnika
1. Badanie ogólne moczu
2. Morfologia krwi
Niezwłocznie po ukończeniu 40. tygodnia ciąży
1. Badanie podmiotowe i przedmiotowe
2. Badanie położnicze
3. Ocena ruchów płodu
4. Ocena ryzyka ciążowego
5. Pomiar ciśnienia tętniczego krwi
6. Pomiar masy ciała
7. Przy prawidłowym wyniku KTG i USG oraz przy prawidłowym odczuwaniu ruchów płodu - kolejne badanie za 7 dni, z ponownym KTG i USG. W trakcie tej wizyty należy ustalić datę hospitalizacji, tak aby poród miał miejsce przed końcem 42. tygodnia ciąży; w przypadku odstępstwa od normy - indywidualizacja postępowania
1. Badanie ultrasonograficzne zgodnie z rekomendacjami PTGiP
2. Badanie KTG
GDM (gestational diabetes mellitus) - cukrzyca ciążowa; HCV (hepatitis C virus) - wirus zapalenia wątroby typu C; HIV (human immunodeficiency virus) - ludzki wirus niedoboru odporności; IgG - immunoglobulina typu G; IgM - immunoglobulina typu M; KTG - kardiotokografia; VDRL (veneral disease research laboratory) - mikroskopowy test kłaczkowania; PTGiP - Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników; TSH (thyroid-stimulating hormone) - tyreotropina.
Promocja prawidłowych zachowań w okresie ciąży
Żywienie ciężarnej i suplementacja witaminowa
Racjonalne odżywianie w okresie ciąży jest niezwykle istotnym czynnikiem warunkującym prawidłowy rozwój płodu oraz stan zdrowia matki. Uzupełnianie niedoborów żywieniowych powinno się zatem znaleźć w programach opieki perinatalnej. Dokładne informacje na ten temat zamieszczono w podrozdziale 1.6.
Aktywność fizyczna w okresie ciąży
Główne zagrożenie związane z nadmiernym wysiłkiem fizycznym w okresie ciąży polega na podwyższeniu ryzyka porodu przedwczesnego. Zalecane jest dostosowanie wysiłku fizycznego do kondycji fizycznej i dotychczasowych nawyków ciężarnej. Podejmowanie de novo aktywności fizycznej lub zwiększanie jej podczas ciąży jest przeciwwskazane.
W przypadku zawodowego uprawiania przez kobietę sportu lub uprawiania sportów związanych z dużym wysiłkiem fizycznym (siłownia, aerobik) należy ją uprzedzić, że w czasie ciąży może okazać się niezbędne ograniczenie nadmiernego wysiłku.
W okresie ciąży nie zaleca się aktywności, które prowadzą do hipertermii (np. sauna) oraz są obciążone wysokim ryzykiem urazów (surfing, jazda na rolkach czy na łyżwach).
Pacjentkę należy poinformować o sytuacjach, w których powinna ograniczyć wysiłek fizyczny, szczególnie w przypadku wystąpienia objawów poronienia zagrażającego lub zagrożenia porodem przedwczesnym.
Szczepienia w okresie ciąży
W tabeli 3 zawarto informacje na temat dopuszczalnych i niedozwolonych szczepień w okresie ciąży.
Praca zawodowa
Lekarz przyjmujący ciężarną podczas pierwszej wizyty powinien zebrać dokładny wywiad dotyczący aktywności zawodowej pacjentki. Szczególną uwagę należy zwrócić na czynniki szkodliwe związane z zanieczyszczeniem chemicznym środowiska, promieniowaniem elektromagnetycznym, hałasem i obsługą urządzeń będących w ruchu. Ponadto przeciwwskazana jest praca w godzinach nocnych, dłuższa niż 8 godzin dziennie, znacznie obciążająca fizycznie lub psychicznie oraz praca w wymuszonej pozycji (np. na stojąco). Konieczne jest zwrócenie uwagi pacjentki na możliwość zmiany stanowiska pracy, a nawet odsunięcia od aktywności zawodowej, jeśli uzasadnia to stopień zagrożenia lub przepisy prawa. Istotne informacje o pracy zawodowej w okresie ciąży są zawarte w Rozporządzeniu Rady Ministrów z dnia 3 kwietnia 2017 roku dotyczącym wykazu prac uciążliwych, niebezpiecznych lub szkodliwych dla zdrowia kobiet w ciąży i kobiet karmiących dziecko piersią.
Podróże
Prawdopodobnie podróżowanie podczas ciąży nie wywiera istotnego wpływu na jej przebieg. Należy jednak wziąć pod uwagę fakt, że w przypadku wystąpienia urazów mechanicznych niekorzystne skutki dla organizmu mogą być znaczące. Podczas długotrwałej podróży konieczna jest możliwość zmiany pozycji ciała oraz robienia krótkich przerw. Czynnikiem niekorzystnym, szczególnie w przypadku długotrwałych podróży, mogą być mikrourazy i wibracje. Nie zaleca się podróży do krajów tropikalnych ze względu na wysoką temperaturę zewnętrzną oraz ryzyko zakażeń nietypowymi patogenami. Pacjentkę wybierającą się w długą podróż samolotem należy poinformować o konieczności zastosowania leków wspomagających układ krążenia (zmniejszających zastój w naczyniach żylnych) lub specjalnych pończoch uciskowych. W czasie podróży samochodem zalecane jest zapinanie pasów bezpieczeństwa (istnieją specjalne pasy dla ciężarnych) mimo formalnego zniesienia nakazu ich stosowania przez kobiety w ciąży.
Kobietom w końcowych tygodniach ciąży należy odradzić dłuższe podróże samolotami ze względu na możliwość wystąpienia porodu. Przed planowaną podróżą po 32. tygodniu ciąży pacjentka powinna upewnić się, czy zostanie wpuszczona na pokład samolotu konkretnej linii lotniczej (istnieje w tym zakresie duże zróżnicowanie).
Tabela 3. Szczepienia w okresie ciąży
Szczepionka
Stosowanie w okresie ciąży
Komentarz
BCG*
Nie stosować
Nie określono bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży
Cholera
Różne stanowiska uznanych towarzystw naukowych
Nie określono bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży
Hepatitis A
Podać, jeśli wskazana
W niektórych przypadkach stosowana; skonsultuj z lekarzem
Hepatitis B
Podać, jeśli wskazana
Grypa
Podać, jeśli wskazana
W niektórych przypadkach stosowana; skonsultuj z lekarzem
Japońskie zapalenie
mózgu**
Nie stosować
Nie określono bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży
Odra*
Nie stosować***
Zakażenia meningokokowe
Podać, jeśli wskazana
Tylko w przypadku znacznego ryzyka zakażenia
Nagminne zapalenie przyusznic (świnka)*
Nie stosować***
Doustna szczepionka
przeciw polio
Podać, jeśli wskazana
Inaktywowana szczepionka przeciw polio
Podać, jeśli wskazana
W normalnych warunkach należy unikać
Wścieklizna
Podać, jeśli wskazana
Różyczka*
Nie stosować***
Tężec, dur brzuszny
Podać, jeśli wskazana
Nie określono bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży
Krztusiec
Podać, jeśli wskazana
Ospa
Nie stosować
Ospa wietrzna*
Nie stosować
Żółta febra
Podać, jeśli wskazana
Unikać, chyba że występuje wysokie ryzyko
BCG (Bacillus Calmette Guerain) - szczepionka przeciwgruźlicza.* Szczepionka żywa, nie stosować w okresie ciąży.** W sprzeczności z zaleceniami WHO; z jednych doniesień wynika, że szczepionka jest przeciwwskazana w okresie ciąży, a z innych, że może być w tym okresie podawana.*** Unikać zachodzenia w ciążę przez 3 miesiące po podaniu szczepionki.
Pożycie seksualne
Ciąża o prawidłowym przebiegu nie stanowi przeciwwskazania do aktywności seksualnej. W przypadku zakażenia w drogach rodnych lub moczowych kontakty seksualne mogą zwiększać ryzyko poronienia, przedwczesnego pęknięcia błon płodowych i porodu przedwczesnego. Podobne ryzyko mogą nieść ze sobą zbliżenia w przypadku występowania niewydolności szyjki macicy, łożyska przodującego, poronienia zagrażającego i zagrażającego porodu przedwczesnego oraz ciąży wielopłodowej.
Zalecane jest poinformowanie pacjentki o tym, jakie niepokojące objawy mogą świadczyć o powstaniu zagrożenia w wyniku kontaktu seksualnego.
Szkoła rodzenia
Zadaniem szkoły rodzenia jest przygotowanie przyszłej matki i ojca do porodu, połogu i opieki nad noworodkiem. Lekarz kwalifikujący ciężarną do szkoły rodzenia powinien wziąć pod uwagę względne i bezwzględne przeciwwskazania do ćwiczeń w okresie ciąży.
W czasie zajęć teoretycznych ciężarna wraz z ojcem dziecka powinna poznać mechanizm porodu i zasady opieki poporodowej oraz zagadnienia dotyczące okresu karmienia i antykoncepcji po porodzie. Zajęcia praktyczne obejmują naukę gimnastyki ogólnousprawniającej oraz przedstawienie pozycji relaksacyjnych, sposobów oddychania w różnych okresach porodu i zasad parcia. Bardzo ważne zajęcia w trakcie szkoły rodzenia dotyczą poznania zasad pielęgnacji noworodka (bezpieczne chwyty noworodka, kąpiel, układanie noworodka itp.). Szkoła rodzenia powinna ponadto umożliwić zaznajomienie się z salą porodową, w której planuje się odbycie porodu.
Obserwacje zespołów medycznych uczestniczących w porodach jednoznacznie wskazują na lepszą współpracę i lepsze przygotowanie rodzących, które uczestniczyły w zajęciach organizowanych w szkołach rodzenia.
W większości szkół rodzenia program zajęć obejmuje wykłady na temat różnych sytuacji, z jakimi ciężarna może się spotkać po raz pierwszy w okresie ciąży.
ROZDZIAŁ 1
CIĄŻA O PRZEBIEGU PRAWIDŁOWYM
1.1.
Zapłodnienie Leszek Pawelczyk, Monika Serdyńska-Szuster
Zapłodnienie (fertilisatio) jest to proces łączenia i zespolenia jądra gamety męskiej (plemnika) z jądrem gamety żeńskiej (komórki jajowej), prowadzący do powstania struktury potomnej (zygoty). Zapłodnienie nie jest pojedynczym zdarzeniem, lecz ciągiem zmian, w których biorą udział obie, odpowiednio przygotowane komórki płciowe.
1.1.1.
Przygotowanie komórki jajowej do zapłodnienia
Komórka jajowa osiąga średnicę 150-200 mikronów. Otoczona jest przez komórki wieńca promienistego (corona radiata), wytwarzające macierz cytoplazmatyczną bogatą w glikozoaminoglikany, głównie kwas hialuronowy. Kolejną warstwę, bliższą komórce jajowej, stanowi osłonka przejrzysta (zona pellucida). Jest to bezkomórkowa struktura wytworzona z substancji wydzielanych przez samą gametę. Odgrywa ona ważną rolę w procesie zapłodnienia: zawiera receptory dla plemników, reguluje ich aktywność i zapobiega zjawisku polispermii (przenikaniu więcej niż jednego plemnika do gamety żeńskiej). Budowę komórki jajowej gotowej do zapłodnienia przedstawiono na rycinie 1.1.
Procesy przygotowujące gamety do zapłodnienia mają swój początek już w okresie życia wewnątrzmacicznego. Około 19. dnia po zapłodnieniu w zarodkach żeńskich dochodzi do selekcji komórek, z których powstaną jajniki. W pierwotnych gonadach wybrane grupy komórek dadzą początek pierwotnym pęcherzykom jajnikowym, zawierającym komórkę płciową (oogonium). Długi proces ich dojrzewania potrwa do momentu wystąpienia jajeczkowania.
Gotowa do zapłodnienia komórka jajowa jest uwalniana z pęcherzyka dominującego w jajniku. Do momentu owulacji jest w stanie "spoczynku" - chromosomy znajdują się w późnej profazie pierwszego podziału mejotycznego. Szczyt wydzielania hormonu luteinizującego (lutropiny, LH), który następuje 10-16 godzin przed owulacją, umożliwia jego dokończenie. Procesowi temu towarzyszy uwolnienie małego cytoplazmatycznego pęcherzyka, zawierającego niepotrzebny materiał genetyczny. Jest to tzw. pierwsze ciałko kierunkowe, które szybko ulega degeneracji. Uwolniona z pęcherzyka jajnikowego komórka jajowa dostaje się do jajowodu, "przechwycona" po owulacji przez jego strzępki. W świetle jajowodu istnieją odpowiednie warunki dla znajdujących się w nim gamet (komórki jajowej i plemników). Tutaj odbywa się także drugi podział mejotyczny komórki jajowej do stadium metafazy. Po tym podziale materiał genetyczny składa się nie z diploidalnej (n = 46), lecz z haploidalnej liczby chromosomów (n = 23). Dla porównania: uwolnione z jąder plemniki mają już zakończony podział mejotyczny i zawierają zredukowaną liczbę chromosomów (n = 23).
Falowy ruch rzęsek nabłonka jajowodu jest kluczowym czynnikiem w transporcie komórki jajowej. W części bańkowej jajowodu dokonuje się proces zapłodnienia i pierwsze podziały mitotyczne powstałej zygoty. Prawidłowe funkcjonowanie jajowodu w omawianym procesie jest uzależnione od wpływu hormonów jajnikowych i przysadkowych oraz prostaglandyn (głównie PGE i PGF2?). Komórka jajowa, która nie została zapłodniona, obumiera w ciągu 12-24 godzin po owulacji, podczas gdy męskie komórki rozrodcze zachowują żywotność przez ponad 24 godziny (nawet przez ponad 70 godzin).
Rycina 1.1. Budowa komórki jajowej.
1.1.2.
Przygotowanie plemników do zapłodnienia
Pierwotne komórki płciowe męskie (spermatogonia) występują w gonadach już u kilkumiesięcznego płodu. Proces spermatogenezy rozpoczyna się w okresie dojrzewania i trwa około 72 dni. Wyróżnia się następujące kategorie komórek germinalnych: spermatogonie, spermatocyty, spermatydy i spermatozoidy (plemniki). Przemiana spermatyd w plemniki nosi nazwę spermiogenezy. Plemniki powstają w kanalikach nasiennych. Uwolnione z jąder są magazynowane w najądrzach (przez 4-12 dni). Zachowanie optymalnej funkcji plemników wymaga odpowiedniego stężenia testosteronu oraz utrzymania prawidłowej temperatury w mosznie. Budowę plemnika przedstawiono na rycinie 1.2.
Rycina 1.2. Budowa plemnika.
W trakcie ejakulacji 100-200 mln plemników zostaje zdeponowanych w pochwie. W żeńskich narządach płciowych plemniki przedostają się kolejno z pochwy do macicy, a następnie do jajowodu. Szyjka macicy stanowi rezerwuar gamet męskich. Transport plemników jest możliwy dzięki ich własnemu ruchowi i skurczom warstwy mięśniowej narządów, w których się aktualnie znajdują. Ruch w kierunku komórki jajowej jest uzależniony od uwalnianych przez nią substancji chemotaktycznych, ale mechanizm ten nie jest w pełni wyjaśniony. Przyjmuje się, że z całej liczby plemników 10% trafi do szyjki macicy, 1% do macicy, a tylko 0,1% do jajowodu. Ostatecznie tylko kilkaset plemników znajdzie się w okolicy komórki jajowej, a jeden doprowadzi do jej zapłodnienia.
1.1.3.
Penetracja plemników
W czasie wędrówki plemników obserwuje się wzrost ich aktywności ruchowej i dalsze modyfikacje w strukturze błony komórkowej. Zmiany te, nazywane kapacytacją, są niezbędne do uzyskania ostatecznej dojrzałości plemników. Podkreśla się znaczenie ilości i jakości śluzu szyjkowego w tym procesie. Obecność komórek zapalnych lub przeciwciał przeciwplemnikowych w śluzie, a także jego niedostateczna ilość i jakość mają niekorzystny wpływ na dojrzewanie i transport gamet męskich do miejsca zapłodnienia. Proces kapacytacji trwa około 7 godzin i przygotowuje plemniki do reakcji akrosomalnej. Zachodzi ona w bezpośrednim sąsiedztwie komórki jajowej i polega na uwolnieniu enzymów, które pozwalają na penetrację osłonek komórki jajowej. Niezbędny w prawidłowym przebiegu zapłodnienia jest udział hialuronidazy i akrozyny. Inne aktywne białka to: kwaśna proteaza, kolagenaza, ?-glukuronidaza, neuraminidaza i fosfolipaza C, uwalniane z akrosomu w wyniku procesu egzocytozy. Akrosom jest wyspecjalizowanym lizosomem, umiejscowionym tuż pod błoną komórkową w główce plemnika. Aktywność hialuronidazy i zdolność do ruchu umożliwiają plemnikom penetrację przez warstwę komórek wieńca promienistego. Akrozyna i inne enzymy akrosomalne umożliwiają natomiast przeniknięcie zona pellucida. W osłonce przejrzystej wykryto obecność glikozylowanych białek ZP1, ZP2 i ZP3. Odgrywają one ważną rolę w prawidłowym przebiegu procesu zapłodnienia. ZP3 łączy się z receptorem plemnika i ma wpływ na przebieg reakcji akrosomalnej, ZP2 m.in. uniemożliwia wystąpienie zjawiska polispermii, a ZP1 odpowiada za utrzymanie struktury dwóch pozostałych białek.
1.1.4.
Zapobieganie polispermii
Penetrujące plemniki dostają się do przestrzeni okołożółtkowej (między osłonką przejrzystą a błoną komórki jajowej), ale tylko jeden z nich ma zdolność łączenia się z błoną cytoplazmatyczną komórki jajowej. Specyficzne białko obecne w błonie plemnika - fertylina - determinuje prawidłowy przebieg fuzji błon komórkowych obu gamet. Mechanizmy "obronne" zabezpieczają komórkę jajową przed połączeniem z więcej niż jednym plemnikiem. Osłonka przejrzysta zmienia swoje właściwości, a znajdujące się na niej receptory dla plemników ulegają inaktywacji. Jest to tzw. reakcja osłony. Poza tym obserwuje się szybką zmianę potencjału błonowego na powierzchni gamety żeńskiej, wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia i następczą sekrecję proteaz z ziarnistości korowych komórki jajowej. Uwolnienie tych enzymów w procesie egzocytozy modyfikuje środowisko zewnętrzne gamety żeńskiej, a otoczki komórki jajowej stają się nieprzepuszczalne dla plemników. To zjawisko nosi nazwę reakcji korowej.
1.1.5.
Fuzja gamet
Połączenie obu gamet zachodzi między błoną komórki jajowej i błoną pokrywającą tylną część główki plemnika. Powoduje ono dynamiczne zmiany w cytoplazmie gamety żeńskiej. Wykładnikiem aktywacji metabolicznej jest m.in. wzrost stężenia zjonizowanego wapnia w cytozolu komórki jajowej.
Materiał genetyczny plemnika tworzy przedjądrze męskie, a witka ulega zwyrodnieniu. W tym samym czasie w jądrze komórki jajowej zostaje zakończony drugi podział mejotyczny. Tworzy się przedjądrze żeńskie i powstaje drugie ciałko kierunkowe. Oba przedjądrza zawierają haploidalną liczbę chromosomów i są otoczone błoną jądrową. Morfologicznie nie można odróżnić tych struktur. Ostatecznie oba przedjądrza wchodzą ze sobą w ścisły kontakt. Centrosom związany z jądrem plemnika odgrywa w tym procesie znaczącą rolę. Odpowiada za tworzenie struktury mikrotubularnej umożliwiającej zbliżenie i fuzję obu przedjądrzy oraz ich centralne umiejscowienie w cytoplazmie komórki jajowej. Inicjuje również podział mitotyczny diploidalnej struktury potomnej - zygoty. Pierwsze i drugie ciałka kierunkowe zawierają niepotrzebne chromosomy i ostatecznie ulegają degeneracji. Obraz zapłodnionej komórki jajowej z widocznymi przedjądrzami przedstawiono na rycinie 1.3.
Rycina 1.3. Zapłodniona komórka jajowa z widocznymi dwoma przedjądrzami.
Pierwszy podział zarodka prowadzi do powstania dwóch komórek - blastomerów. W drugiej i trzeciej dobie rozwoju - odpowiednio 4 i 8 blastomerów. W czwartej dobie zarodek w stadium moruli (16-64 komórek) osiąga jamę macicy, a w piątej dobie przekształca się w blastocystę (ryc. 1.4). Aktywność genomu rozpoczyna się jeszcze przed implantacją w stadium zarodka ośmiokomórkowego. W czasie przebywania zarodka w jajowodzie błona śluzowa macicy (endometrium) przygotowuje się do procesu zagnieżdżenia blastocysty.
Rycina 1.4. Schemat przebiegu procesu zapłodnienia.
1.1.6.
Następstwa zapłodnienia
Najważniejszym skutkiem zapłodnienia jest przywrócenie diploidalnej liczby chromosomów pochodzących w połowie od matki i w połowie od ojca. Zdeterminowana zostaje również płeć potomka. Chromosom X lub Y pochodzący z plemnika determinuje odpowiednio płeć żeńską lub męską. Pamiętać należy, że rozwój przedimplantacyjny zarodka jest obarczony dużym odsetkiem niepowodzeń. Stadium prawidłowej morfologicznie blastocysty, które jest niezbędnym warunkiem dalszego różnicowania się komórek, osiąga zaledwie 20-30% zarodków.
Poznanie fizjologii zapłodnienia pozwoliło na rozwój technik wspomaganego rozrodu, wykorzystujących towarzyszące temu procesowi zjawiska w warunkach laboratoryjnych. Dzięki temu pary leczące się z powodu niepłodności mają szansę na posiadanie potomstwa.
1.2.1.
Rozwój oraz budowa zarodka i płodu
Anna Roztocka-Kuc
Wyróżniamy trzy główne etapy w rozwoju prenatalnym organizmu ludzkiego:
- przedzarodkowy;
- zarodkowy;
- płodowy.
Okres przedzarodkowy - pierwszy tydzień życia wewnątrzmacicznego
Diploidalna zygota powstała w efekcie zapłodnienia przemieszcza się z jajowodu do jamy macicy. Ulega w tym czasie wielokrotnym podziałom mitotycznym w procesie bruzdkowania (segmentatio). Totipotencjalne komórki macierzyste powstające wskutek tych podziałów nazywamy blastomerami. W 3.-4. dniu rozwoju składająca się z 12-16 blastomerów morula dociera do jamy macicy. Blastomery w procesie kawitacji formują wypełnioną płynem jamę - blastocystę. Skupienie blastomerów na jednym biegunie tworzy embrioblast, czyli tzw. węzeł zarodkowy, z którego powstaną tkanki zarodka. Z blastomerów leżących obwodowo wykształca się trofoblast - struktura dająca początek kosmówce, a następnie łożysku. Czas bruzdkowania jest również czasem przemieszczania się zapłodnionej komórki jajowej w jajowodzie w kierunku macicy. Odbywa się to dzięki ruchom migawek nabłonka wyścielającego jajowód i jego ruchom perystaltycznym (ryc. 1.5).
Między 6. a 7. dniem od zapłodnienia, po zaniku osłonki przejrzystej, dochodzi do zagnieżdżenia (implantacji) jaja płodowego w jamie macicy. Enzymy proteolityczne wytwarzane przez trofoblast ułatwiają wnikanie blastocysty w błonę śluzową trzonu macicy, najczęściej na jego górnej przedniej lub górnej tylnej ścianie. Pod wpływem hormonów oraz samej implantacji endometrium przeistacza się w doczesną, co ułatwia zarodkowi pozyskiwanie substancji odżywczych. W momencie zagnieżdżenia lub w ciągu kilku następnych dni kobieta może doświadczyć plamienia lub krwawienia - tzw. krwawienia okołoimplantacyjnego, które może być błędnie uznane za skąpą miesiączkę.
Pod koniec pierwszego tygodnia rozpoczyna się niezwykle istotny proces inwazji trofoblastu w głąb ściany macicy. Prawidłowa inwazja trofoblastu skutkuje m.in. remodelingiem tętnic spiralnych i prawidłowym rozpoczęciem krążenia matczyno-łożyskowego, koniecznym dla utrzymania ciąży i prawidłowego rozwoju płodu. Nieprawidłowe, zwężone tętnice spiralne mają związek m.in. z takimi patologiami ciąży, jak nadciśnienie indukowane ciążą i wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu.
W pierwszym tygodniu po zapłodnieniu nie jest jeszcze możliwe zdiagnozowanie ciąży na podstawie badania ultrasonograficznego (jedynym objawem może być szerokie endometrium). Po zagnieżdżeniu się blastocysty z trofoblastu wydziela się do krwi gonadotropina kosmówkowa (human chorionic gonadotropin, hCG) - podwyższone stężenie tego hormonu we krwi pozwala na rozpoznanie wczesnej ciąży (już około 9.-10. dnia po zapłodnieniu). W przypadku zagnieżdżenia się blastocysty poza jamą macicy dochodzi do ciąży ektopowej. Implantacja w nieprawidłowym miejscu jamy macicy, np. w okolicy ujścia wewnętrznego szyjki macicy lub okolicy blizny po przebytym cięciu cesarskim, prowadzi do rozwoju patologii, takich jak łożysko przodujące, łożysko wrastające czy ciąża w bliźnie po cesarskim cięciu.
A
B
C
D
Rycina 1.5. Różne stadia rozwoju zarodka: A - stadium 4 komórek; B - stadium 7-8 komórek; C - morula; D - blastocysta.
Okres zarodkowy
Okres zarodkowy rozpoczyna się w 2. tygodniu i trwa do końca 8. tygodnia życia wewnątrzmacicznego. Jest on nazywany etapem organogenezy, gdyż właśnie w tym czasie komórki różnicują się w tkanki i dokonuje się rozwój większości narządów. Zadziałanie w tym okresie czynnika teratogennego może doprowadzić do poronienia lub powstania poważnych wad rozwojowych - embriopatii. Ten etap rozwoju charakteryzuje się szybkim wzrostem zarodka. Początkowo za zaopatrywanie go w substancje odżywcze jest odpowiedzialny pęcherzyk żółtkowy.
8 dni po zapłodnieniu embrioblast dzieli się na epiblast - warstwę zewnętrzną, z której powstanie ektoderma, i hipoblast - warstwę wewnętrzną, przyszłą endodermę. Na tym etapie spłaszczony embrioblast jest nazywany dwuwarstwową tarczą zarodkową. W trofoblaście formuje się warstwa wewnętrzna, utworzona przez intensywnie dzielące się komórki cytotrofoblastu i leżący zewnętrznie syncytiotrofoblast. Z cytotrofoblastu powstają kosmki łożyska oraz warstwa mezodermy pozazarodkowej. Pierwotne kosmki łożyskowe pojawiają się w 13. dniu rozwoju. W 4. tygodniu rozwoju są już one na tyle dojrzałe, że umożliwiają wymianę tlenu i substancji odżywczych między matką i zarodkiem. Syncytiotrofoblast ze względu na duże zdolności proliferacyjne i proteolityczne wnika głęboko w ścianę macicy, dając początek krążeniu matczyno-łożyskowemu (inwazja trofoblastu).
Pierwotny pęcherzyk żółtkowy ograniczony jest obwodowo przez hipoblast i cytotrofoblast. Między cytotrofoblastem a pierwotnym pęcherzykiem żółtkowym powstaje warstwa rozrastającej się mezodermy pozazarodkowej. Między komórkami epiblastu a cytotrofoblastem formuje się jama owodni. Efektem połączenia się trofoblastu z mezodermą pozazarodkową jest powstanie kosmówki - leżącej najbardziej zewnętrznie błony otaczającej struktury jaja płodowego.
Około 12. dnia życia wewnątrzmacicznego blastocysta jest całkowicie zagłębiona w błonie śluzowej macicy (ryc. 1.6). W tym czasie, w efekcie reakcji doczesnowej, komórki endometrium akumulują płyn przesiękowy, glikogen i lipidy. Wkrótce blastocysta połączy się z kosmówką szypułą brzuszną, z której ostatecznie powstanie trójnaczyniowa pępowina. Wraz z końcem 2. tygodnia w odcinku głowowym zarodka powstaje płytka przedstrunowa (lamina prechordalis), dzieląca płytkę zarodkową na biegun głowowy i ogonowy oraz bok lewy i prawy. Na biegunie głowowym powstaje tzw. węzeł pierwotny. Około 14. dnia pośrodkowo na biegunie ogonowym formuje się zagłębienie zwane smugą pierwotną (linea primitiva), które bierze udział w rozwoju struny grzbietowej (notochorda) i trzeciego listka zarodkowego - mezodermy wewnątrzzarodkowej. Rozpoczyna się proces gastrulacji, prowadzący do utworzenia trójblaszkowej tarczy zarodkowej. Komórki mezodermy wewnątrzzarodkowej, powstające w okolicy smugi pierwotnej, przemieszczają się obwodowo i łączą z komórkami mezodermy pozazarodkowej. Ostatecznie epiblast przekształca się w ektodermę, hipoblast - w endodermę, a komórki leżące między nimi tworzą mezodermę. W połowie 3. tygodnia rozwoju warstwa mezodermy rozdziela endo- i ektodermę wszędzie, poza okolicą bieguna głowowego i ogonowego zarodka. W tych miejscach formuje się odpowiednio błona ustno-gardłowa i błona stekowa. Na tym etapie ciąży możliwe jest uwidocznienie w jamie macicy okrągłej, hipoechogennej struktury - pęcherzyka ciążowego (gestational sac, GS). Pęcherzyk ciążowy w macicy jest widoczny w 5. tygodniu ciąży (3 tygodnie po owulacji), najwcześniej w 4. tygodniu i 3. dniu, czyli 3 dni po spodziewanej miesiączce w cyklach 28-dniowych.
Mezodermę wewnątrzzarodkową, w zależności od jej położenia w stosunku do struny grzbietowej, dzielimy na osiową, przyosiową, pośrednią i boczną. W 20. dniu rozwoju mezoderma przyosiowa ulega podziałowi na segmenty zwane somitami. Każdego dnia, aż do końca 5. tygodnia rozwoju, od strony głowowej do ogonowej tworzą się średnio trzy-cztery nowe somity. Tarcza zarodkowa ulega przez to wydłużeniu i poszerzeniu, szczególnie na końcu głowowym. Ostatecznie powstają 42-44 somity. Ich liczba jest wykorzystywana w embriologii do określania dokładnego wieku zarodka. Na początku 4. tygodnia rozwoju mierzący około 4 mm zarodek zaczyna się zginać, formując fałd głowowy i ogonowy. Pod koniec 4. tygodnia każdy somit ulega podziałowi na sklerotom i dermatomiotom. Ze sklerotomów leżących na powierzchni brzuszno-przyśrodkowej powstają kości, chrząstki i więzadła kręgosłupa. Położone grzbietowo-bocznie dermatomiotomy dzielą się na dermatomy, będące zawiązkami skóry właściwej i tkanki podskórnej, oraz na miotomy, z których rozwijają się mięśnie poprzecznie prążkowane. W 4. tygodniu rozwoju w badaniu ultrasonograficznym można uwidocznić zarodek, odróżnić jego koniec głowowy i ogonowy oraz uwidocznić i zmierzyć czynność serca.
Rycina 1.6. Zagnieżdżona w ścianie jamy macicy blastocysta w 12. dniu rozwoju.
Źródło: Sadler T.W.: Langman's medical embryology. Wolters Kluwer 2014.
Efektem procesu gastrulacji jest powstanie trzech podstawowych listków zarodkowych, z których dalej różnicują się wszystkie tkanki i narządy człowieka. Ektoderma daje początek układowi nerwowemu, strukturom ucha wewnętrznego, soczewce, nabłonkowi zmysłowemu, naskórkowi i jego tworom (paznokcie, włosy, gruczoły skóry), szkliwu zębów oraz gruczołowi mlekowemu i części gruczołowej przysadki mózgowej. Z mezodermy przyosiowej powstaną mięśnie, kości kręgosłupa i żeber, chrząstki, tkanka łączna, skóra właściwa i tkanka podskórna. Z mezodermy pośredniej tworzy się układ moczowo-płciowy. Mezoderma boczna różnicuje się w układ sercowo-naczyniowy, tkankę łączną, kości, chrząstki, mięśnie gładkie oraz mięsień sercowy, komórki szpiku kostnego, krwi i limfy, śledzionę oraz korę nadnerczy. Z endodermy wytwarza się nabłonek i gruczoły przewodu pokarmowego. Endodermalne pochodzenie mają także gruczoł tarczowy i przytarczyce, migdałki, nabłonek dróg oddechowych, jamy bębenkowej i trąbki słuchowej oraz częściowo układ moczowo-płciowy, tzn. nabłonek pęcherza moczowego i cewki moczowej, prostata i część pochwy.
Z końcem 4. tygodnia życia zarodka przy udziale somitomerów z mezenchymy tworzą się łuki gardłowe - parzyste struktury przedzielone bruzdami i kieszonkami. Ostatecznie powstaje sześć par łuków, z których każdy posiada własny nerw, tętnicę i mięsień. Łuki gardłowe przekształcają się w narządy i mięśnie szyi oraz formują twarz, a ich wyścielone endodermą kieszonki biorą udział w powstawaniu struktur gardła, ucha środkowego, migdałków, tarczycy, przytarczyc i grasicy. Pod koniec okresu zarodkowego jama wewnątrzzarodkowa ulega podziałowi na jamę otrzewnej, jamę osierdziową i dwie jamy opłucnej.
Rozwój układu sercowo-naczyniowego
W 3. tygodniu rozwoju z komórek smugi pierwotnej wzdłuż linii pośrodkowej zarodka powstają dwa sznury sercotwórcze, przekształcające się w cewy sercowe. Stopniowo cewy ulegają fuzji, tworząc pojedynczą cewę sercową, w której można rozróżnić trzy warstwy - nasierdzie, śródsierdzie i wsierdzie. Wyginanie się cewy prowadzi do uformowania pętli sercowej, która odcinkowo zwęża się i poszerza, kształtując pięć części: pierwotną opuszkę serca, komorę, przedsionek, pień tętniczy i zatokę żylną. Serce jest pierwszym narządem podejmującym funkcję w organizmie zarodka - zaczyna się kurczyć już w 22. dniu życia wewnątrzmacicznego. Między 4. a 7. tygodniem z guzów wsierdziowych powstają przegrody, dzięki którym serce zarodka przyjmuje ostatecznie budowę czterojamową. W przegrodzie międzyprzedsionkowej znajduje się otwór owalny, umożliwiający swobodny przepływ krwi z przedsionka prawego do lewego. Fizjologicznie po porodzie wzrost ciśnienia krwi w przedsionku lewym prowadzi do zamknięcia otworu.
Równolegle z sercem rozwija się jego układ bodźcoprzewodzący. W 21.-22. dniu powstaje węzeł zatokowo-przedsionkowy, co skutkuje pierwszymi skurczami serca. Na początku serce zarodka kurczy się z częstością około 80 razy/minutę. Jego czynność stopniowo przyspiesza aż do 9. tygodnia, kiedy to rejestrujemy skurcze w zakresie od 155 do nawet 195/minutę. Po 9. tygodniu liczba uderzeń serca płodu na minutę zaczyna spadać i do końca ciąży utrzymuje się między 120 a 160. Komórki mezodermy trzewnej, wędrujące z okolic bocznych do końca głowowego zarodka, formują pierwsze wyspy naczyniotwórcze. 18. dnia rozwoju w pęcherzyku żółtkowym powstają wyspy krwiotwórcze, których komórki różnicują się w komórki krwi i komórki endotelium. W 5. tygodniu zaczynają formować się pierwsze naczynia chłonne oraz śledziona, a także rozpoczyna się hematopoeza w wątrobie.
Z przedłużenia cew sercowych powstają dwie aorty pierwotne, ostatecznie łączące się w linii pośrodkowej. Z nich biorą początek tętnice pępowinowe, żółtkowe i międzysegmentowe. Aorta wstępująca i pień płucny powstają w wyniku podziału pnia tętniczego przez przegrodę aortalno-płucną. Łuk aorty rozwija się z tętnicy łuku gardłowego IV, a tętnica płucna z tętnicy łuku gardłowego VI. Podczas życia wewnątrzmacicznego są one ze sobą połączone przewodem tętniczym, dzięki któremu większość krwi z pnia płucnego dostaje się do aorty. Po porodzie przewód tętniczy zarasta, a jego pozostałością jest więzadło tętnicze. W 5. tygodniu rozwoju do zatoki żylnej uchodzą trzy główne parzyste naczynia żylne: żyły żółtkowe, pępkowe i zasadnicze. Z układu żył zasadniczych rozwijają się m.in. układ żył głównych, żyła nieparzysta, ramienno-głowowa lewa, nerkowa lewa i biodrowa wspólna lewa. Żyły pępkowe zaopatrują zarodek w krew utlenowaną. Z połączenia żyły pępkowej z żółtkową powstaje przewód żylny (ductus venosus, DV), prowadzący krew utlenowaną do płodu z ominięciem krążenia wrotnego. Przewód żylny uchodzi do żyły głównej dolnej. Jest to naczynie istotne w diagnostyce prenatalnej - nieprawidłowe przepływy dopplerowskie w DV mogą świadczyć o wadzie płodu.
Układ oddechowy
Układ oddechowy zaczyna powstawać w 4. tygodniu z uchyłka oddechowego, będącego uwypukleniem ściany brzusznej pierwotnego jelita przedniego. Uchyłek wydłuża się w kierunku ogonowym i do momentu pojawienia się przegrody przełykowo-tchawiczej pozostaje w ciągłości z układem pokarmowym. Chrząstki i mięśnie krtani rozwijają się z mezenchymy łuków skrzelowych 4 i 6, a tchawicy - z mezenchymy trzewnej. Stopniowo uchyłek oddechowy rozszerza się dystalnie, tworząc pączek płucny. Pączek płucny w 5. tygodniu rozwoju ulega podziałowi na prawy pączek oskrzelowy, z którego powstają trzy oskrzela główne, i lewy pączek oskrzelowy, dzielący się na dwa oskrzela główne. Z oskrzeli głównych powstają płaty płuc. Drzewo oskrzelowe rośnie i rozgałęzia się przez dychotomiczne podziały, które zachodzą jeszcze po porodzie. Kapilary otaczają spłaszczone komórki nabłonka oddechowego, tworząc tzw. woreczki pęcherzykowe - przyszłe pęcherzyki płucne.
Początkowo płuca mają budowę gruczołową i nie są zdolne do wymiany gazowej. Jest to tzw. stadium rzekomogruczołowe rozwoju płuc, w którym zachodzą podziały i powstają oskrzeliki końcowe. Od 17. tygodnia drzewo oskrzelowe przestaje się dzielić, a oskrzela i oskrzeliki poszerzają się i kanalizują. Proces ten trwa do 25. tygodnia rozwoju i jest nazywany stadium kanalikowym. Pierwsze woreczki pęcherzykowe powstają około 25.-26. tygodnia ciąży, rozpoczynając stadium woreczkowe rozwoju płuc. Około 27. tygodnia w woreczkach pęcherzykowych pojawiają się pneumocyty typu II produkujące surfaktant. Surfaktant umożliwia noworodkowi podjęcie efektywnego oddychania, zapobiegając zapadaniu się pęcherzyków płucnych przy wydychaniu powietrza. Ostatnim etapem rozwoju płuc, który zaczyna się zwykle w okresie okołoporodowym, jest stadium pęcherzykowe - powstawanie pęcherzyków płucnych. Stadium pęcherzykowe trwa średnio do 8.-10. roku życia dziecka i kończy się na etapie około 300 mln pęcherzyków.
Przed urodzeniem płuca płodu są wypełnione płynem owodniowym. Wraz z pierwszymi wdechami stopniowo stają się powietrzne. Trzeciego dnia życia noworodka wszystkie pęcherzyki płucne powinny już ulec rozprężeniu i być zdolne do wymiany gazowej.
Ośrodek oddechowy na dnie komory czwartej w pełni rozwija się w 20.-21. tygodniu ciąży. Pojawiają się wtedy regularne skurcze przepony i ruchy oddechowe, chociaż można je zaobserwować już w 10.-12. tygodniu ciąży.
Układ pokarmowy
Układ pokarmowy zaczyna się formować w 3. tygodniu rozwoju z jelita pierwotnego - endodermalnej cewy powstającej przez częściowe wchłonięcie pęcherzyka żółtkowego do jamy ciała zarodka. Szybki wzrost i fałdowanie się zarodka prowadzą do podziału jelita pierwotnego na cztery części: gardłową, przednią, środkową i tylną. W odcinku głowowym jelito pierwotne jest zamknięte błoną ustno-gardłową, a w odcinku ogonowym - błoną stekową. Ostatecznie obie błony pękają i cewa jelitowa staje się drożna. Z jelita gardłowego powstaje gardło i otaczające je gruczoły. Z odcinka jelita pierwotnego leżącego dystalnie do uchyłku oddechowego, około 4. tygodnia rozwijają się przełyk, żołądek, częściowo dwunastnica, wątroba i trzustka. Wątroba, w której zachodzą procesy krwiotwórcze, znacznie zwiększa swoje rozmiary i masę, wypełniając dużą część jamy ciała zarodka. W 12. tygodniu syntetyzowana jest żółć, która przewodem żółciowym wspólnym dostaje się do przewodu pokarmowego. Do utworzenia wysp trzustkowych (Langerhansa) dochodzi w 3. miesiącu, a w 5. miesiącu rozwoju trzustka podejmuje funkcję wydzielniczą. Jelito środkowe ulega istotnemu wydłużeniu, tworząc pierwotną pętlę jelita. Jest ono połączone z pęcherzykiem żółtkowym przez przewód żółtkowy. Z pętli jelita środkowego powstają: część dalsza dwunastnicy, jelito czcze, kręte, ślepe, okrężnica wstępująca i ? bliższe okrężnicy poprzecznej. Około 6. tygodnia szybki wzrost wątroby i pętli jelit prowadzi do powstania fizjologicznej przepukliny pępkowej. Z jelita tylnego powstają: ? dalsza okrężnicy poprzecznej, okrężnica zstępująca, okrężnica esowata, odbytnica oraz górna część kanału odbytu. Jelito tylne uchodzi do steku, podzielonego przegrodą moczowo-odbytową. Do przodu od przegrody leży pierwotna zatoka moczowo-płciowa, a grzbietowo - kanał odbytowo-odbytniczy.
Układ moczowo-płciowy
Układ moczowy i układ płciowy rozwijają się z mezodermy pośredniej, częściowo wspólnie i w korelacji ze sobą. Powstały z mezodermy pośredniej grzebień moczowo-płciowy ulega podziałowi na sznur nerkotwórczy i sznur płciowy. W okolicy szyjnej różnicują się nefrotomy, tworzące przednercze (pronephros) - przejściowy narząd zanikający około 4. tygodnia. W 5. tygodniu z nefrotomów powstaje śródnercze (mesonephros), w którym zaczynają się tworzyć kłębuszki nerkowe, przekształcające się w ciałka nerkowe, z których wychodzą kanaliki połączone z przewodem śródnerczowym. Od 6. tygodnia śródnercze wydziela mocz. W chwili gdy śródnercze ulega inwolucji, funkcję tę przejmuje nerka ostateczna. Układ zbiorczy nerki powstaje z uwypuklenia przewodu śródnerczowego - pączka moczowodowego. Z pączka rozwijają się kanaliki zbiorcze, przewody brodawkowe, kielichy i miedniczki nerkowe oraz moczowód. Pęcherz i cewka moczowa powstają z endodermalnej wyściółki zatoki moczowo-płciowej.
Pod koniec 5. tygodnia z połączenia pączka moczowodowego z mezodermą nerki ostatecznej powstaje metanephros, tj. nerka ostateczna z podstawowymi strukturami wydalniczymi - nefronami. Prawidłowy rozwój i funkcjonowanie nerek są uzależnione od właściwej współpracy układów wydalniczego i zbiorczego. W 8. tygodniu rozwoju kanalik dystalny nefronu i kanalik nerkowy zbiorczy uzyskują łączność. Około 14. tygodnia rozwoju nerka ostateczna zaczyna wydzielać mocz, przejmując wcześniejszą funkcje śródnercza. Jest on wydalany do jamy owodni, ulega połknięciu przez płód, zostaje wchłonięty, przepływa przez nerki i ponownie ulega wydaleniu. W tym okresie nerka nie wydala jeszcze produktów przemiany materii płodu - zadanie to spełnia łożysko.
Mimo że płeć genetyczna jest ustalona w chwili zapłodnienia, przez pierwsze 8-9 tygodni rozwoju narządy płciowe męskie i żeńskie morfologicznie nie różnią się od siebie. Jest to tzw. stadium niezróżnicowane rozwoju układu płciowego. Około 6. tygodnia pierwotne komórki płciowe pochodzenia endodermalnego przemieszczają się z pęcherzyka żółtkowego do grzebieni płciowych, tworząc pierwotne sznury płciowe. Od tej chwili rozwój gonad męskich i żeńskich przebiega w różny sposób.
U płodów męskich gen SRY znajdujący się na krótkim ramieniu chromosomu Y koduje białko TDF (testis-determining factor). Pod jego wpływem powstają sznury płciowe jądrowe, a także komórki Sertolego, wydzielające czynnik antymüllerowski (anti-müllerian hormone, AMH) oraz komórki Leydiga, które od 8. tygodnia są zdolne do produkcji testosteronu. Ostatecznie około 8. tygodnia ciąży ze sznurów jądrowych powstają jądra, które zwykle do 32. tygodnia zstępują do moszny. Około 3% noworodków męskich urodzonych o czasie ma niezstąpione jedno jądro lub oba jądra. Patologia ta, nazywana wnętrostwem, może prowadzić to poważnych powikłań i powinna być szybko leczona. Przewód śródnerczowy (Wolffa) pod wpływem testosteronu ulega przekształceniu w przewód najądrza, nasieniowód i przewód wytryskowy. U płodów XY pod wpływem AMH zanikają przewody przyśródnerczowe. Prącie powstaje z guzka płciowego.
U płodów żeńskich nieobecność genu SRY powoduje, że pierwotne sznury płciowe ulegają rozpadowi. Ich miejsce zajmuje bogato unaczyniony rdzeń jajnika. W efekcie aktywnej proliferacji komórek nabłonkowych gonady żeńskiej powstają sznury korowe, a z nich pierwotne pęcherzyki zarodkowe, zawierające oogonia i komórki pęcherzykowe. Około 11. tygodnia pod wpływem estrogenów pochodzenia matczynego z przewodów przyśródnerczowych (Müllera) powstają jajowody i macica. U dziewczynek przewody śródnerczowe ulegają inwolucji. Zewnętrzne narządy płciowe (wargi sromowe, łechtaczka oraz przedsionkowa część pochwy) rozwijają się z guzka płciowego pod wpływem estrogenów pochodzenia łożyskowego.
Badaniem nieinwazyjnym, które pozwala na prenatalne ustalenie płci dziecka, jest badanie USG. Rozróżnienie narządów płciowych męskich i żeńskich jest możliwe najwcześniej między 16. a 18. tygodniem ciąży. Natomiast w I trymestrze ciąży, około 10.-11. tygodnia, można z wysokim prawdopodobieństwem (około 80%) przewidywać płeć płodu na podstawie ustawienia tzw. wyrostka płciowego względem kręgosłupa. U płodów płci żeńskiej wyrostek przebiega równolegle do kręgosłupa, u męskich zaś odstaje do góry.
Układ nerwowy
Z końcem 2. tygodnia rozwoju na epiblaście tworzy się zgrubienie - płytka przedstrunowa, która zlewa się ze smugą pierwotną. Z tego połączenia powstaje struna grzbietowa, która stymuluje rozpoczęcie procesu neuralizacji. Efektem neuralizacji jest uformowanie ektodermalnej płytki nerwowej - zawiązka układu nerwowego. W 3. tygodniu życia wewnątrzmacicznego w płytce powstaje zagłębienie, tzw. rynienka nerwowa, ograniczona po bokach fałdami nerwowymi. Fałdy te unoszą się i równolegle zrastają, formując cewę nerwową. Wstępnie cewa nerwowa ma na obu biegunach kontakt z jamą owodniową przez otwory przedni i tylny. Otwór przedni cewy nerwowej ulega zamknięciu około 25. dnia, a tylny - 2-3 dni później. Jest to konieczne do prawidłowego rozwoju ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Defekt zamknięcia otworu przedniego uniemożliwia rozwój mózgowia, prowadząc do wady letalnej - anencefalii (bezmózgowia), a wadliwe zamknięcie otworu tylnego powoduje różnego rodzaju rozszczepy kręgosłupa.
W odcinku głowowym cewy nerwowej w 4. tygodniu powstają trzy pęcherzyki mózgowe pierwotne (przodo-, śród- i tyłomózgowie). W 5. tygodniu życia zarodka kolejne podziały prowadzą do ukształtowania pięciu wtórnych pęcherzyków mózgowych:
- kresomózgowia (telencephalon), z którego ukształtują się półkule mózgowia;
- międzymózgowia (diencephalon);
- śródmózgowia (mesencephalon);
- tyłomózgowia wtórnego (metencephalon);
- rdzeniomózgowia (myelencephalon), tworzącego rdzeń przedłużony.
W 7. tygodniu życia zarodka jest już uformowany pień mózgowia, skupiający ośrodki nerwowe, których działanie warunkuje przeżycie płodu w środowisku zewnętrznym - ośrodek oddechowy, sercowy, naczynioruchowy, ośrodek ssania i połykania. Pień mózgowia zaczyna funkcjonować już w I trymestrze ciąży.
Z ogonowego odcinka cewy nerwowej powstaje rdzeń kręgowy. Kanał cewy nerwowej przekształca się w kanał rdzenia kręgowego, a w odcinku głowowym - w układ komorowy mózgowia. W neuroepithelium - nabłonkowej wyściółce odcinka rdzeniowego cewy - formują się trzy warstwy. W warstwie wewnętrznej (komorowej) powstają neuro- i glioblasty, z warstwy płaszczowej formuje się istota szara, a z brzeżnej - istota biała rdzenia kręgowego. W warstwie płaszczowej w efekcie intensywnej proliferacji neuroblastów powstają blaszki - motoryczna i czuciowa. Z blaszek kształtują się rogi przednie (blaszka motoryczna) i tylne (blaszka czuciowa) rdzenia. Wkrótce między nimi powstają rogi pośrednie, stanowiące część układu nerwowego współczulnego. Obwodowy układ nerwowy - zwoje czuciowe nerwów czaszkowych, zwoje autonomiczne, przykręgowe, nerwy czaszkowe, rdzeń nadnerczy i komórki serii APUD (amine precursor uptake and decarboxylation) rozwijają się z komórek migrujących z grzebieni nerwowych.
W 14. tygodniu w mózgowiu płodu można już rozróżnić płaty czołowy, skroniowy, ciemieniowy i potyliczny. Około 16. tygodnia rozpoczyna się proces mielinizacji włókien nerwowych. W drugiej połowie ciąży szybkie powiększanie się kory mózgowia prowadzi do uformowania się na jej powierzchni bruzd i zakrętów. Coraz bardziej zróżnicowana aktywność i zachowanie płodu jest dowodem na dojrzewanie jego układu nerwowego. 15-tygodniowy płód wykonuje złożone ruchy kończynami, ziewa, połyka oraz ćwiczy odruch ssania. Należy pamiętać, że rozwój strukturalny i czynnościowy całego układu nerwowego jest kontynuowany jeszcze długo po porodzie.
Powstawanie ośrodków układu nerwowego zostało opisane w podrozdziale 6.4.
Narządy zmysłów
Struktury anatomiczne narządów zmysłów powstają w okresie zarodkowym, jednak ich rozwój funkcjonalny zachodzi w drugiej połowie ciąży i po porodzie. Narządy zmysłów rozwijają się w ścisłym powiązaniu ze sobą, co umożliwia ich skoordynowane działanie w przyszłości.
Narząd wzroku
Oczy zaczynają się rozwijać około 22. dnia życia zarodka. Z bocznych uwypukleń międzymózgowia powstają pęcherzyki oczne. W tym samym czasie z ektodermy formują się plakody - zawiązki soczewek. Obie struktury zbliżają się do siebie i w efekcie wpuklenia się plakod do wewnątrz powstają kubki oczne. Warstwa zewnętrzna kubka ocznego różnicuje się w warstwę barwnikową siatkówki, a z warstwy wewnętrznej powstaje siatkówka. W 3. miesiącu życia płodowego można już w niej wyróżnić pręciki i czopki. W 16. tygodniu ciąży pojawiają się u płodu pierwsze ruchy gałek ocznych. W 6. miesiącu oczy płodu przypominają morfologicznie oczy dorosłego człowieka, a płód jest zdolny do odbioru bodźców wzrokowych.
Narząd słuchu i równowagi
Ucho zewnętrzne powstaje z ektodermy i częściowo z mezenchymy. Z bruzdy pierwszego łuku gardłowego kształtuje się przewód słuchowy zewnętrzny. Ze wzgórków usznych utworzonych przez mezenchymę I i II łuku gardłowego formuje się małżowina uszna. Nieprawidłowa morfologia małżowiny usznej jest niewielką wadą, może jednak wskazywać na poważne wady wrodzone narządów wewnętrznych, szczególnie nerek. Struktury ucha środkowego - jama bębenkowa i trąbka słuchowa - mają pochodzenie endodermalne, natomiast kosteczki słuchowe powstają z chrząstek I i II łuku gardłowego. W 4. tygodniu rozwoju w ektodermie leżącej w okolicy tyłomózgowia tworzy się plakoda uszna. Z niej rozwija się pęcherzyk uszny, zawiązek narządu przedsionkowo-ślimakowego. W 6. tygodniu powstaje przewód ślimakowy. W powstawaniu wszystkich części narządu słuchu i równowagi biorą udział komórki mezenchymalne oraz komórki grzebieni nerwowych. Około 25. tygodnia narząd ślimakowy zaczyna stopniowo podejmować swoją funkcję.
Zmysł węchu i smaku
W 4. tygodniu życia zarodka powstają plakody nosowe, z których rozwija się nos i jamy nosowe. Już w 7. tygodniu nabłonek wyściełający te jamy zaczyna się różnicować w nabłonek węchowy. W tym samym czasie powstają pierwsze kubki smakowe.
Rozwój twarzy
Twarz zaczyna się formować około 4. tygodnia życia zarodka z pięciu wyniosłości mezenchymy łuków gardłowych - wyrostka czołowo-nosowego oraz parzystych wyrostków szczękowych i żuchwowych. Między nimi leży zatoka ustna, z której powstanie jama ustna. Wyrostki rosną i stopniowo przybliżają do siebie w linii pośrodkowej. W 8. tygodniu rozwoju twarzoczaszka zarodka jest już w pełni ukształtowana i zaczyna powoli przypominać twarz noworodka.
Rozwój układu endokrynnego
Przysadka mózgowa
Część gruczołowa przysadki mózgowej zaczyna się rozwijać około 3. tygodnia ze zgrubienia ektodermy pierwotnej jamy ustnej. Część nerwowa gruczołu powstaje natomiast z neuroepitelium trzeciej komory międzymózgowia. 12 tygodni po zapłodnieniu przysadka jest już zdolna do syntezy wszystkich swoich hormonów.
Nadnercza
Pierwotna kora nadnerczy powstaje na przełomie 4. i 5. tygodnia ze zgrubienia mezodermy pośredniej. Komórki grzebieni nerwowych około 45. dnia formują zawiązek rdzenia nadnerczy. W 12. tygodniu tzw. wtórna kora nadnerczy wykazuje już budowę warstwową. Od 5. miesiąca rozwój i kształtowanie nadnerczy są zależne od hormonu adrenokortykotropowego (adrenocorticotropic hormone, ACTH) produkowanego przez przysadkę. Wytwarzany przez warstwę pasmowatą kortyzol odgrywa ważną rolę w prawidłowym dojrzewaniu płodu. Wzrost jego wydzielania około 30. tygodnia ciąży pobudza produkcję surfaktantu w płucach, dojrzewanie rdzenia nadnerczy, akumulację glikogenu i glukoneogenezę w wątrobie, a także wpływa na zamknięcie przewodu tętniczego. Efektem jego działania jest też wzrost liczby receptorów insulinowych, ?-adrenergicznych i naskórkowego czynnika wzrostu oraz indukcja wydzielania trijodotyroniny i katecholamin przez płód.
Tarczyca
Zawiązek gruczołu tarczowego powstaje w 4. tygodniu w okolicy dna gardła w efekcie proliferacji komórek nabłonkowych pochodzenia endodermalnego. W 7. tygodniu dwupłatowa tarczyca znajduje się w okolicy szyjnej, brzusznie w stosunku do tchawicy. Pod koniec 3. miesiąca życia zaczyna magazynować jod pochodzący z krążenia matczynego i produkować hormony. Należy pamiętać, że tyroksyna przechodzi przez łożysko, zatem płód ma do niej dostęp, zanim jeszcze sam zacznie ją produkować. Odpowiednio wysokie stężenie hormonów tarczycy, szczególnie tyroksyny (T4), jest konieczne do prawidłowego rozwoju ośrodkowego układu nerwowego człowieka.
Przytarczyce
Te parzyste gruczoły zaczynają swój rozwój w 4. tygodniu. Z trzeciego łuku gardłowego powstaje dolny, a z czwartego górny gruczoł przytarczowy. Przytarczyce podejmują funkcję w II trymestrze ciąży.
Układ kostny i kończyny
Układ kostny rozwija się z mezodermy przyosiowej i bocznej przy udziale komórek grzebienia nerwowego. Pod koniec 4. tygodnia życia zarodka powstają ze sklerotomu komórki mezenchymalne, zdolne do migrowania i różnicowania się w różne typy komórek, m.in. chondro- i osteoblasty oraz komórki tkanki łącznej. Kości powstają w efekcie kostnienia na podłożu błoniastym albo na podłożu chrzęstnym. Kości sklepienia i podstawy czaszki kostnieją na podłożu błoniastym. W tym procesie, przez zagęszczenie się komórek mezenchymy przy udziale kolagenu i substancji międzykomórkowej, powstaje beleczka kostna, wokół której odkładają się komórki kościotwórcze. Kostnienie na podłożu chrzęstnym dotyczy większej części szkieletu, szczególnie kości długich. Komórki mezenchymalne tworzą wstępny model chrzęstny, który następnie kostnieje. Pierwotne ośrodki kostnienia kości długich pojawiają się około 12. tygodnia rozwoju. Kości twarzy powstają z chrząstek dwóch pierwszych łuków gardłowych. W 4. tygodniu formują się na brzuszno-bocznej powierzchni zarodka uwypuklenia, tzw. pączki kończyn, najpierw górnych, a 2 dni później dolnych. Pączki kończyn rosną i w 6. tygodniu ich obwodowe części spłaszczają się, tworząc płytki ręki i stopy. W 7. tygodniu promienie palczaste rozdzielają części dystalne płytek, tworząc zawiązki palców. W trakcie życia wewnątrzmacicznego przez większość czasu kończyny płodu są zgięte w stawach łokciowych i kolanowych.
Skóra
Skóra właściwa rozwija się z mezenchymy leżącej poniżej ektodermy, natomiast naskórek, włosy, paznokcie i gruczoły skórne - z ektodermy. Początkowo zarodek jest pokryty jedną warstwą komórek ektodermy. Około 3. miesiąca zaczyna się tworzyć skóra właściwa, a melanocyty zaczynają wydzielać melaninę w naskórku. Pod koniec 4. miesiąca w naskórku płodu wyróżnić można 4 warstwy: podstawną, kolczystą, ziarnistą i zrogowaciałą. Skóra 20-tygodniowego płodu jest na całej powierzchni pokryta meszkiem włosowym - tzw. lanugo. Początkowo brak tkanki podskórnej powoduje, że skóra płodu jest pomarszczona i przezroczysta. Przeświecające spod niej naczynia krwionośne powodują, że płód przybiera kolor czerwony. Wraz z rozwojem tkanki podskórnej skóra staje się gładka w 7. miesiącu życia i zmienia odcień na bladoróżowy.
Okres płodowy
Okres płodowy rozpoczyna się wraz z pierwszym dniem 9. tygodnia rozwoju i trwa do końca ciąży. Zwykle z wejściem w ten etap długość ciemieniowo-siedzeniowa (crown-rump length, CRL) płodu wynosi 33 mm, a budowa anatomiczna narządów i układów jest już właściwie ustanowiona. Zaczynają one podejmować swoje funkcje, częściowo pokrywając potrzeby metaboliczne płodu. Charakterystycznymi procesami zachodzącymi na początku okresu płodowego są: podjęcie przez wątrobę hematopoezy oraz pojawienie się w kościach kończyn i czaszki punktów kostnienia. Pierwsze tygodnie rozwoju - etap organogenezy - to krytyczny etap rozwoju organizmu ludzkiego. Oznacza to, że narażenie w tym okresie na działanie czynników teratogennych, takich jak promieniowanie jonizujące, infekcje wirusowe i substancje chemiczne, może z dużym prawdopodobieństwem doprowadzić do powstania izolowanej wady lub zespołu wad wrodzonych (ryc. 1.7).
W okresie płodowym tkanki, narządy i układy dojrzewają głównie czynnościowo. Szczególnym układem jest OUN i układ oddechowy, w których zmiany zarówno strukturalne, jak i funkcjonalne zachodzą nadal w trakcie życia płodowego, a także w życiu postnatalnym.
Zadziałanie czynnika teratogennego w okresie płodowym może prowadzić do powstania wad wrodzonych nazywanych fetopatiami, charakteryzujących się najczęściej upośledzeniem funkcji prawidłowo zbudowanego narządu lub układu. Może także skutkować wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrastania płodu (intrauterine growth restriction, IUGR). Patologia ta istotnie zwiększa ryzyko okołoporodowe i śmiertelność noworodków.
W 3. miesiącu rozwoju w badaniu USG u płodu wyraźnie można zobaczyć dłonie i stopy oraz policzyć palce, a także rozróżnić płeć na podstawie wyglądu zewnętrznych narządów płciowych. W 10. tygodniu płód zaczyna połykać płyn owodniowy. W 12. tygodniu pętle jelita tworzące przepuklinę pępkową cofają się do jamy brzusznej. U poronionych 12-tygodniowych płodów wykazano aktywność ruchową, chociaż ruchy te nie są jeszcze odczuwane przez matkę.
U 4-miesięcznego płodu długość CRL wynosi 12-14 cm, a masa ciała 100-150 g. W 16. tygodniu ciąży u płodów żeńskich pojawiają się jajniki, a 2 tygodnie później macica i pochwa. Śledziona podejmuje funkcję krwiotworzenia. Zaczynają kształtować się wyraźne rysy twarzy. Wraz z 16. tygodniem rozpoczyna się proces mielinizacji włókien nerwowych, który jest kontynuowany w życiu postnatalnym - według ostatnich badań nawet w wieku dojrzałym. Między 10. a 12. tygodniem życia wewnątrzmacicznego można zaobserwować u płodu pierwsze ruchy oddechowe. Świadczą one o prawidłowym dojrzewaniu OUN, który zaczyna przystosowywać płód do życia poza macicą. Efektywna wymiana gazów i składników odżywczych przez łożysko między matką i płodem umożliwia szybki wzrost i dojrzewanie płodu.
Płód wzrasta na długość szczególnie szybko w 3., 4. i 5. miesiącu - średnio 5 cm na miesiąc. W okresie zarodkowym najszybciej zwiększa swoje rozmiary odcinek głowowy, stanowiąc połowę długości CRL, natomiast w okresie płodowym wzrost dotyczy szczególnie tułowia i kończyn.
W 5. miesiącu rozwoju wymiar podłużny głowy stanowi około ? długości płodu (przy urodzeniu już tylko ?). W tym czasie płód mierzy około 19 cm długości, waży 300-350 g i jest pokryty meszkiem włosowym oraz mazią płodową. Pierwsze ruchy płodu są odczuwane przez pierwiastki około 20. tygodnia ciąży, a przez wieloródki - 2 tygodnie wcześniej. Ruchy są istotnym markerem dobrostanu płodu, świadczącym o jego żywotności i zapowiadającym prawidłowe dojrzewanie, dlatego ich obserwacja przez ciężarną stanowi łatwą i czułą metodę monitorowania płodu. Wraz z upływem czasu i rozwojem ośrodkowego układu nerwowego, który przejmuje kontrolę nad zachowaniem płodu, jego ruchy stają się rzadsze i mniej intensywne, a bardziej złożone. Także ograniczona przestrzeń w jamie macicy oraz zmniejszająca się pod koniec ciąży ilość płynu owodniowego wpływają na zmniejszenie intensywności ruchów. W 20. tygodniu rozwoju trzustka zaczyna produkować glukagon i insulinę.
Rycina 1.7. Krytyczny okres embriogenezy. Czerwone kropki wskazują miejsca najbardziej podatne w danym okresie na działanie czynników teratogennych. ASD (atrial septal defect) - ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej; OUN - ośrodkowy układ nerwowy; VSD (ventricular septal defect) - ubytek przegrody międzykomorowej.
Płód w 6. miesiącu życia ma długość CRL wynoszącą około 23 cm, waży 600-800 g i pokryty jest cienką warstwą skóry. W 24. tygodniu rozwoju w badaniu USG można zaobserwować odruch ssania. Między 24. a 26. tygodniem płód zaczyna odbierać bodźce słuchowe, a w 28. tygodniu otwiera oczy, które są wrażliwe na światło, o czym świadczy obecność odruchu źrenicznego. Po 24. tygodniu, w związku z zapoczątkowaniem wydzielania surfaktantu, płód ważący zwykle około 1000 g ma szansę na przeżycie w razie porodu przedwczesnego.
W 7. miesiącu rozwoju znacznie rozrasta się tkanka podskórna, CRL wynosi około 27 cm, a masa płodu oscyluje między 1100 a 1500 g. Meszek płodowy wyciera się, skóra jest gładka. W tym okresie szpik kostny przejmuje funkcję krwiotworzenia. W organizmie donoszonego noworodka jest około 300 ml krwi, co stanowi średnio 10% jego masy ciała.
W ostatnich 2 miesiącach ciąży wzrastanie płodu na długość jest wolniejsze, przybiera on natomiast istotnie na masie - średnio 700 g na miesiąc. Jest to spowodowane rozrostem tkanki tłuszczowej, która ostatecznie stanowi nawet 16% masy ciała płodu. Urodzeniowa masa ciała eutroficznego noworodka, zależna m.in. od uwarunkowań genetycznych, wynosi 3000-3600 g, a CRL - około 36 cm. Narządy donoszonego noworodka w chwili przyjścia na świat są na tyle dojrzałe, żeby podjąć swoje funkcje. Wykształcone są także najważniejsze odruchy konieczne do przetrwania poza organizmem matki.
1.2.2.
Rozwój, budowa i hormonalna czynność popłodu
Piotr Oszukowski
Mianem popłodu (adnexa fetalia) określa się struktury morfologiczne funkcjonujące podczas ciąży i umożliwiające prawidłowy jej rozwój. Rola popłodu kończy się w chwili porodu, a jego wydalenie na zewnątrz jamy macicy odbywa się w III okresie porodu.
Do popłodu zalicza się: łożysko, pępowinę oraz błony płodowe: owodnię (amnion), kosmówkę (chorion), omocznię (allantois) i pęcherzyk żółtkowy (saccus vitellinus). Wprawdzie dwie ostatnie spośród wymienionych błon płodowych u człowieka występują jedynie w formie szczątkowej, to jednak omocznia w początkowym okresie rozwoju łożyska odgrywa bardzo istotną rolę w angiogenezie płodowych naczyń krwionośnych łożyska, dlatego łożysko ludzkie zalicza się do łożysk typu omoczniowego.
Łożysko (placenta) jest narządem, który po rozwoju jaja płodowego, a następnie zarodka, umożliwia rozwój płodu, aż do momentu rozwiązania. Łożysko powstaje zarówno ze struktur matczynych (doczesna podstawowa, o której będzie mowa dalej), jak i płodowych (zewnętrzna błona płodowa - kosmówka), a zatem jest niejako narządem wspólnym matki i płodu. Rozwój łożyska jest bardzo złożony i zachodzi w kilku etapach. Po zagnieżdżeniu się jaja płodowego w błonie śluzowej macicy (zagnieżdżenie zwykle następuje około 6.-7. doby po zapłodnieniu) zewnętrzna warstwa otaczająca zarodek tworzy trofoblast. Komórki położone obwodowo zatracają granice międzykomórkowe. W ten sposób powstaje syncytiotrofoblast otaczający do końca ciąży kosmki łożyskowe i oddzielający wraz ze śródbłonkiem naczyń włosowatych i komórkami zrębu kosmków krew płodu od krwi matczynej. Wewnętrzna warstwa trofoblastu zachowuje granice międzykomórkowe i tworzy cytotrofoblast.
W obrębie błony śluzowej ciężarnej macicy również zachodzą przemiany, które ogólnie nazywa się reakcją doczesnową. Od tego momentu błonę śluzową macicy nazywa się błoną doczesnową lub doczesną (decidua), w obrębie której można wyróżnić kilka części. Część doczesnej położona między zarodkiem a błoną mięśniową macicy to doczesna podstawowa (lub podstawna), a część, która pokrywa zarodek od strony światła macicy - doczesna torebkowa. Pozostały fragment wyściełający od wewnątrz macicę nosi nazwę doczesnej ściennej. Na styku trzech wymienionych części doczesnej niektórzy wyróżniają doczesną brzeżną. W okresie rozrastania się syncytiotrofoblastu w głąb doczesnej podstawowej wewnątrz niego zaczynają się pojawiać "puste" przestrzenie, które w przyszłości utworzą tzw. przestrzenie międzykosmkowe łożyska. Będzie w nich krążyła krew matczyna, oddzielona od krwi płodu przez pojedynczą warstwę syncytiotrofoblastu, śródbłonek naczyń włosowatych kosmków łożyskowych oraz komórki zrębu kosmka. Te warstwy będą w przyszłości stanowiły dość cienką tzw. barierę łożyskową, dlatego łożysko ludzkie określa się jako chemomonochorialne (krwiojednokosmówkowe).
Od okresu, w którym komórki cytotrofoblastu zaczynają wnikać do wypustek syncytium, można już mówić o pojawianiu się kosmków pierwotnych. Drugi etap różnicowania się kosmków i pojawienia kosmków wtórnych wiąże się z wnikaniem do nich mezodermy pozazarodkowej, z której powstają wyspy naczyniowe i wyspy krwiotwórcze. Kosmki ostateczne zaś to te, w obrębie których występują już płodowe naczynia krwionośne oraz krew. Pojawienie się naczyń krwionośnych w obrębie kosmków nie oznacza jednak występowania krążenia krwi w tych naczyniach. Aby to mogło nastąpić, od strony zarodka w kierunku naczyń kosmówki wnikają płodowe naczynia pępkowe wraz z omocznią, o czym wspomniano wcześniej. Dopiero po połączeniu się naczyń krwionośnych kosmków z naczyniami krwionośnymi zarodka odżywianie nowo powstającego organizmu, odbywające się do tej pory jedynie na drodze dyfuzyjnej, może zostać zastąpione odżywianiem na drodze krwionośnej.
O wykształconym łożysku u człowieka można mówić dopiero pod koniec I trymestru ciąży. Łożysko pełni wiele niezwykle ważnych funkcji, do których zalicza się m.in.:
- wymianę gazową między matką a płodem;
- dostarczanie substancji budulcowych niezbędnych do prawidłowego rozwoju płodu;
- usuwanie produktów przemiany materii płodu;
- wytwarzanie wielu ważnych hormonów, bez których rozwój ciąży byłby niemożliwy.
O czynności hormonalnej łożyska będzie mowa w dalszej części rozdziału.
Pod koniec ciąży łożysko najczęściej ma kształt owalny, rzadziej okrągły lub nieregularny. Największy wymiar łożyska wynosi 20-25 cm, grubość 2-3 cm, a masa w przybliżeniu 500 g. Powierzchnia płodowa, pokryta owodnią, jest gładka i lśniąca. Przez owodnię przeświecają liczne płodowe naczynia krwionośne, zarówno tętnicze, jak i żylne, przebiegające mniej więcej promieniście od miejsca, w którym pępowina przyczepia się do łożyska, w kierunku części obwodowych narządu. Powierzchnia matczyna, zwrócona w kierunku ściany macicy, jest poprzedzielana wieloma nieregularnie przebiegającymi bruzdami, oddzielającymi od siebie jednostki morfologiczno-czynnościowe łożyska, zwane liścieniami (cotyledones), które występują u człowieka w liczbie kilkudziesięciu (ryc. 1.8).
Liścień jest utworzony przez kosmek podstawny, od którego odchodzi kilka rzędów kosmków pośrednich, a następnie odgałęziają się kosmki obwodowe (inaczej końcowe). W obrębie kosmków obwodowych występują wyłącznie naczynia krwionośne włosowate. Kosmki obwodowe, tzw. kosmki wolne, są zanurzone we krwi matczynej. Do przestrzeni międzykosmkowych krew matki wydostaje się z tętnic ślimakowatych błony śluzowej macicy. To właśnie tu głównie zachodzi proces nazywany wymianą łożyskową. Te kosmki, które przyrastają do tkanek macicy, nazywa się kosmkami kotwiczącymi lub czepnymi. Bruzdy rozdzielające poszczególne liścienie powstają na skutek wpuklania się błony śluzowej macicy między poszczególne liścienie. Warto dodać, że przegrody między liścieniami nie są całkowite, tak więc krew matczyna swobodnie przepływa między wieloma liścieniami i "obmywa" wolne kosmki.
Łożysko jest połączone z płodem przez elastyczny walcowaty przewód, zwany pępowiną (funiculus umbilicalis). Długość pępowiny wynosi zwykle około 60 cm. Zbyt krótka pępowina może utrudniać swobodne poruszanie się płodu w jamie owodni, zbyt długa zaś (powyżej 1 m) często doprowadza do powstania tzw. węzłów prawdziwych, które mogą zamknąć światło naczyń krwionośnych. W obrębie pępowiny pod koniec ciąży występują najczęściej trzy płodowe naczynia krwionośne: dwie tętnice pępkowe oraz jedna żyła pępkowa, owijające się wokół siebie na ogół według reguły śruby lewoskrętnej. Warto zauważyć, że na skutek spiralnego przebiegu naczyń długość tętnic jest przeciętnie o około 30% większa od długości pępowiny. W przypadku gdy występują węzły rzekome naczyń wewnątrz pępowiny, ta różnica długości jest jeszcze większa. Węzły rzekome powstają w efekcie zawiłego przebiegu naczyń wewnątrz pępowiny (ryc. 1.9). Uważa się, że obecność tych węzłów ma wpływ na wytwarzanie płynu owodniowego.
Rycina 1.8. Powierzchnia matczyna preparatu łożyska ludzkiego. Widoczne bruzdy rozdzielają poszczególne liścienie łożyska. Preparat korozyjny wypełnionych chemoutwardzalnym tworzywem (niebarwiony Plastogen G) płodowych naczyń krwionośnych.
Rycina 1.9. Węzeł rzekomy tętnicy pępkowej (W) w obrębie pępowiny, w pobliżu przyczepu pępowiny do łożyska, po wypełnieniu naczyń pępkowych chemoutwardzalnym tworzywem (Plastogen G) i wytrawieniu preparatu w stężonym ługu potasowym. Jaśniejsze tętnice, ciemniejsze żyły.
Naczynia krwionośne otacza niezwykle sprężysta tkanka łączna, zwana galaretą Whartona. Jej funkcja polega na utrzymaniu pełnej drożności naczyń krwionośnych przebiegających w pępowinie nawet podczas ucisku pępowiny przez powiększający się płód. Tętnice pępkowe są to parzyste gałęzie tętnicy biodrowej wewnętrznej. Początkowo przebiegają po wewnętrznej powierzchni przedniej ściany brzucha w kierunku pierścienia pępkowego, a po jego minięciu wnikają do pępowiny. W miejscu przyczepu pępowiny do łożyska dwie tętnice pępkowe zwykle łączą się ze sobą, a następnie dzielą na liczne gałęzie, przebiegające na powierzchni płodowej łożyska, pod owodnią. Poszczególne rozgałęzienia tętnic pępkowych, doszedłszy do konkretnego liścienia, zmieniają kierunek przebiegu na niemal prostopadły w stosunku do powierzchni narządu i ulegając podziałowi na naczynia o coraz mniejszej średnicy, zaopatrują kosmki kolejnych rzędów podziału. W obrębie kosmków obwodowych występują już tylko naczynia krwionośne włosowate, z których powstają żyły łożyska, towarzyszące w obrębie kosmków poszczególnym rozgałęzieniom tętniczym. Na powierzchni płodowej łożyska żyły łączą się w naczynia o coraz większej średnicy, aż wreszcie w miejscu przyczepu pępowiny do łożyska tworzą pojedynczą żyłę pępkową, towarzyszącą w obrębie pępowiny dwóm tętnicom pępkowym. Jest to żyła pępkowa lewa. Żyła pępkowa prawa zanika bowiem we wczesnym okresie życia płodowego. Pod koniec ciąży przez łożysko przepływa w ciągu minuty około 500 ml krwi matczynej i podobna ilość krwi płodu.
Na rycinie 1.10 pokazano od strony płodowej anatomiczny preparat naczyń krwionośnych łożyska i pępowiny wykonany tzw. techniką korozyjną.
Rycina 1.10. Płodowe naczynia krwionośne łożyska (Ł) i pępowiny (P) po wypełnieniu ich chemoutwardzalnym tworzywem (Plastogen G) i wytrawieniu narządu w stężonym ługu potasowym. Jaśniejsze tętnice, ciemniejsze żyły.
Rycina 1.11. Przebieg tętnic (jaśniejsze) i żył (ciemniejsze) na powierzchni płodowej łożyska. Na skrzyżowaniach naczyń krwionośnych widoczny bardziej powierzchowny przebieg tętnic w stosunku do żył. Preparat naczyń krwionośnych płodowych łożyska ludzkiego po wypełnieniu ich chemoutwardzalnym tworzywem (Plastogen G) i wytrawieniu narządu w stężonym ługu potasowym.
Tętnice krzyżujące żyły na powierzchni płodowej łożyska przebiegają bardziej powierzchownie w stosunku do żył (ryc. 1.11). Ma to istotne znaczenie w regulacji przepływu krwi przez naczynia włosowate kosmków łożyskowych, gdyż uciśnięcie żyły tętnicą nieznacznie utrudnia odpływ krwi z naczyń włosowatych, powodując tym samym lepsze wypełnienie krwią i jednocześnie rozszerzenie tych naczyń. Średnica naczyń włosowatych kosmków obwodowych niekiedy dochodzi nawet do 50 ?m. W konsekwencji zwiększa się w ten sposób powierzchnia naczyń, co niewątpliwie usprawnia przechodzenie substancji między matką a płodem.
Po minięciu pierścienia pępkowego żyła pępkowa kieruje się ku wrotom wątroby, gdzie uchodzi do żyły wrotnej wątroby. Część krwi omija jednak krążenie wątrobowe, gdyż przed zespoleniem się żyły pępkowej z żyłą wrotną wątroby ta pierwsza oddaje krótkie naczynie uchodzące bezpośrednio do żyły głównej dolnej. Tym naczyniem jest przewód żylny, zwany także przewodem Arancjusza. Niezależnie od tego, czy krew powracająca z łożyska pokona krążenie wątrobowe, czy je ominie, trafia do żyły głównej dolnej, a stamtąd do prawego przedsionka serca. Ponieważ u płodu płuca nie uczestniczą w wymianie gazowej, krążenie płucne praktycznie nie funkcjonuje. Duża część krwi, która napływa do prawego przedsionka serca, jest kierowana niewielkim uwypukleniem ściany przedsionka (tzw. guzkiem międzyżylnym) do otworu owalnego, łączącego światło prawego przedsionka serca ze światłem lewego przedsionka serca. Dalej krew jest kierowana do lewej komory serca, a następnie do naczyń krwionośnych dużego krwiobiegu. Część krwi, która napłynęła do prawego przedsionka, a nie przedostała się do lewego przedsionka, dostaje się do światła prawej komory serca przez ujście przedsionkowo-komorowe prawe, a stamtąd do pnia płucnego. Nie oznacza to jednak, że cała krew jest kierowana do naczyń krwionośnych krwiobiegu płucnego, ponieważ niejako przedłużeniem pnia płucnego u płodu jest tzw. przewód tętniczy, zwany także przewodem Botalla, łączący pień płucny z aortą. Duża część krwi z pnia płucnego przedostaje się zatem wprost do aorty, czyli do dużego krwiobiegu. Po urodzeniu się dziecka tętnice pępkowe zarastają (powyżej odejścia tętnic pęcherzowych górnych) i powstają z nich więzadła pępkowe przyśrodkowe. Zarasta także żyła pępkowa, która utworzy więzadło obłe wątroby. Zarastają również oba przewody: z przewodu żylnego powstaje więzadło żylne, a z przewodu tętniczego więzadło tętnicze. Pozostałością po płodowym otworze owalnym jest dół owalny, dobrze widoczny od strony przedsionka prawego.
Łożysko jest jednym z niewielu narządów, które nie tylko nie posiadają naczyń chłonnych, lecz także nie są unerwione. Skurcz i rozkurcz naczyń krwionośnych tego narządu odbywa się na drodze humoralnej.
Do najczęściej spotykanych zaburzeń rozwojowych łożyska należą:
- łożysko welonowate (podział naczyń pępkowych jeszcze w obrębie błon płodowych, przed wniknięciem pępowiny do łożyska);
- dodatkowe płaty łożyska;
- łożysko pierścieniowate (ubytek utkania łożyskowego w środkowej części narządu);
- naczynia zbaczające łożyska (przebiegające w obrębie błon płodowych, poza utkaniem łożyskowym).
Te zaburzenia, w których naczynia krwionośne przebiegają poza łożyskiem i pępowiną, mogą być przyczyną krwotoków wewnątrzmacicznych.
U bliźniąt dwuzygotycznych, tj. rozwijających się z dwóch oddzielnie zapłodnionych komórek jajowych, powstają zawsze dwie kosmówki i dwie owodnie. U bliźniąt jednozygotycznych, w zależności od okresu, w którym następuje podział jaja płodowego, popłód może przybierać różne formy. Podział jaja płodowego będzie całkowity, jeśli nastąpi do 4. doby po zapłodnieniu. Wykształcą się wówczas dwie kosmówki i dwie owodnie. Płody będą się rozwijały tak jak w przypadku ciąży dwuzygotycznej. Jeśli zaś podział nastąpi między 4. a 7. dobą (taki podział występuje najczęściej), powstaną dwie owodnie, ale już tylko jedna kosmówka. Jeśli podział nastąpi po 7. dobie od zapłodnienia, będziemy mieli do czynienia z bliźniętami jednokosmówkowymi i jednoowodniowymi. Gdy podział nastąpi po 14. dobie, urodzą się bliźnięta niecałkowicie rozdzielone, potocznie zwane syjamskimi. Wykształcenie się łożysk jednokosmówkowych czasem wiąże się z występowaniem zespoleń naczyniowych międzypłodowych w obrębie wspólnej kosmówki (tętniczych, żylnych lub tętniczo-żylnych). Zespolenia te są często przyczyną niepowodzeń w donoszeniu ciąży, prowadząc do zespołu przetoczenia między bliźniętami (twin to twin transfusion syndrome, TTTS).
Czynność hormonalna łożyska jest bardzo złożona i jeszcze nie do końca poznana. Szczegółowe omówienie przemian hormonalnych w obrębie łożyska daleko wykracza poza ramy tego podrozdziału i dlatego zostaną pokrótce przedstawione jedynie podstawowe hormony.
Gonadotropina kosmówkowa ludzka (human chorionic gonadotropin, hCG), glikoproteina o dużej zawartości węglowodanów, jest jednym z najwcześniej wykrywanych hormonów występujących podczas ciąży. Jej obecność można wykryć we krwi już na początku 2. tygodnia po owulacji i zapłodnieniu, największe stężenie zaś występuje między 60. a 80. dniem ciąży. Później stężenie hCG znacznie spada, ale w połowie III trymestru ponownie osiąga wysokie wartości. Gonadotropina kosmówkowa jest wytwarzana przez komórki trofoblastu, a jej zasadnicza rola polega na stymulacji ciałka żółtego w zakresie syntezy steroidów (progesteronu) do czasu, w którym progesteron będzie produkowany w dostatecznej ilości przez odpowiednio wykształcone łożysko.
Do hormonów glikoproteidowych wytwarzanych w łożysku należy również hormon somatomammotropowy (human chorionic somatomammotropin, hCS), zwany także laktogenem łożyskowym (human placental lactogen, hPL). Rola tego hormonu jest jeszcze mało poznana.
W 1962 roku E. Diczfalusy sformułował teorię dotyczącą biosyntezy hormonów steroidowych w przebiegu ciąży. Według tej teorii ani płód, ani łożysko nie mogą same całkowicie syntetyzować niektórych steroidów. Wprowadzono zatem pojęcie jednostki płodowo-łożyskowej (foetoplacental unit), której istnienie warunkuje prawidłowy przebieg biosyntezy hormonów steroidowych, odbywającej się zarówno przy udziale łożyska, jak i płodu.
Podstawowym prekursorem steroidów syntetyzowanych w jednostce płodowo-łożyskowej jest matczyny cholesterol, ulegający przemianom w łożysku do pregnenolonu i progesteronu. Podstawowe znaczenie progesteronu podczas ciąży polega na zmniejszaniu pobudliwości skurczowej mięśnia macicy i tym samym na umożliwieniu donoszenia ciąży.
Estron i estradiol powstają w łożysku przez konwersję dehydroepiandrosteronu do testosteronu i androstendionu, a następnie ich aromatyzacji do wymienionych wcześniej hormonów. Estriol zaś powstaje przy udziale wątroby płodu w procesie hydroksylacji siarczanu dehydroepiandrosteronu, syntetyzowanego w nadnerczach płodu lub z estronu wytwarzanego w łożysku.
Estrogeny (estron, estriol i estradiol) podczas ciąży stymulują wzrost macicy, zwiększają syntezę białek, elementów kurczliwych oraz substancji bogatych energetycznie.
1.2.3.
Płyn owodniowy
Agata Szpera-Goździewicz
Płyn owodniowy stanowi złożone i dynamiczne środowisko otaczające rozwijający się płód. Jest przejrzystą, żółtawą cieczą wypełniającą worek owodniowy i pełni wiele ważnych funkcji istotnych dla prawidłowego rozwoju ciąży, tzn.:
- chroni przed zakażeniem (ma właściwości antybakteryjne);
- chroni płód w przypadku urazów brzucha matki;
- zabezpiecza sznur pępowinowy przed nadmiernym uciskiem;
- stanowi zbiornik płynu i składników odżywczych dla płodu;
- zapewnia podaż niezbędnych płynów oraz czynników wzrostu, umożliwiających prawidłowy rozwój płuc, przewodu pokarmowego i układu mięśniowo-szkieletowego płodu.
Regulacja objętości płynu owodniowego
Fizjologiczne mechanizmy odpowiedzialne za regulację objętości płynu owodniowego i jego skład nie są w pełni poznane.
Struktury produkujące i resorbujące płyn owodniowy
Za produkcję płynu owodniowego odpowiedzialnych jest kilka struktur, a zakres ich udziału w jego powstawaniu zmienia się wraz z czasem trwania ciąży (tab. 1.1).
Tabela 1.1. Struktury produkujące i resorbujące płyn owodniowy
Trymestr ciąży
Źródła płynu owodniowego
Resorpcja płynu owodniowego
I
? Powierzchnia płodowa kosmówki
? Wydzielanie przez powierzchnię ciała zarodka/płodu
? Transport od matki przez błony płodowe
II
? Mocz płodu
? Płuca płodu
? Połykanie przez płód
III
? Mocz płodu
? Płuca płodu
? Jama ustna płodu
? Jama nosowa płodu
? Połykanie przez płód
? Transport śród- i przezbłonowy
Transport śródbłonowy polega na bezpośredniej wymianie wody i substancji w niej rozpuszczonych między płynem owodniowym i krwią płodu. Odbywa się on przede wszystkim przez małe naczynia płodowe obecne na płodowej powierzchni łożyska. W mniejszym zakresie transport tego typu zachodzi przez sznur pępowinowy i skórę płodu, jednak wymiana przez skórę płodu ustaje wraz z jej keratynizacją (około 22.-24. tygodnia ciąży). Zlokalizowane w błonach płodowych i łożysku akwaporyny (integralne białka błonowe tworzące kanały, przez które transportowana jest woda) odgrywają istotną rolę w tym rodzaju transportu. Ilość płynu podlegająca wymianie śródbłonowej jest zmienna i wynosi 200-500 ml dziennie.
Przezbłonowy transport wody i substancji w niej rozpuszczonych polega na ich wymianie między płynem owodniowym a krwią matki. Wymiana ta odbywa się przez doczesną i mięśniówkę macicy. W przeciwieństwie do transportu śródbłonowego, który zachodzi między dwoma kompartmentami płodowymi, transport przezbłonowy dotyczy wymiany między kompartmentem matczynym i płodowym. Przezbłonowy transport wpływa w niewielkim stopniu na objętość płynu owodniowego, jednak pierwotnie traktowano go jako główny czynnik determinujący objętość płynu owodniowego i jego skład.
Wydalanie moczu przez płód
Dzienna objętość moczu wydalanego przez płód wynosi około 300 ml/kg mc. płodu i ulega stopniowemu zmniejszaniu, począwszy od 14. dnia przed terminem porodu.
Czynność wydzielnicza płuc
Płuca płodu wydzielają około 100-krotnie więcej płynu niż jest to niezbędne dla prawidłowego ich rozwoju. Podczas epizodów ruchów oddechowych płodu nadmiar produkowanego płynu wydostaje się przez tchawicę i częściowo przedostaje do jamy owodniowej, jednak prawie połowa tego płynu (około 170 ml/dobę) jest połykana przez płód.
Połykanie płynu owodniowego przez płód
Znaczenie połykania płynu owodniowego w regulacji jego objętości wzrasta z wiekiem ciążowym. Już pod koniec I trymestru ciąży można zaobserwować odruchy podobne do połykania, jednak pozostają one nie w pełni skoordynowane aż do III trymestru ciąży. Na drodze połykania usuwane jest 200-250 ml płynu/kg mc. płodu/dobę. Niewielkie ilości połykanego płynu owodniowego w przebiegu I i II trymestru ciąży, w porównaniu ze stosunkowo dużą objętością wydalanego przez płód moczu w tym okresie, warunkują stopniowy wzrost objętości płynu owodniowego. Odwrotną sytuację można zaobserwować pod koniec III trymestru ciąży, kiedy to połykanie dominuje nad wydzielaniem moczu przez płód, co przejawia się stopniowym spadkiem objętości płynu owodniowego pod koniec ciąży.
Jama nosowa, jama ustna
Te drogi wymiany płynu owodniowego nieznacznie wpływają na jego objętość.
Właściwości fizyczne, biochemiczne i immunologiczne płynu owodniowego
Właściwości biochemiczne
Płyn owodniowy składa się z wody, która stanowi 98-99% jego objętości, oraz związków organicznych i soli mineralnych, stanowiących pozostałe 1-2%.
Elektrolity
Skład elektrolitów płynu owodniowego w początkowym okresie ciąży jest zbliżony do składu elektrolitów osocza matki, natomiast w miarę trwania ciąży dochodzi do stopniowego spadku liczby jonów Na, Mg, Cl, Ca, fosforanów nieorganicznych i dwuwęglanów oraz wzrostu liczby jonów K.
Białka
Płyn owodniowy w ciąży donoszonej zawiera wszystkie frakcje globulin oraz albuminy i transferyny, ?-fetoproteinę, ?2-mikroglobulinę, fibrynogen, białka wiążące hormony płciowe oraz immunoglobuliny. Skład białek płynu owodniowego zmienia się w czasie trwania ciąży; zaobserwowano m.in. stopniowy spadek wartości liczbowej stosunku albumin do globulin.
Aminokwasy
W płynie owodniowym znajdują się wszystkie aminokwasy niezbędne do syntezy białek. Przeważającą część tych aminokwasów stanowią: lizyna, prolina, alanina, treonina, glicyna, walina, kwas glutaminowy i glutamina. Stężenie większości aminokwasów zmniejsza się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego.
Lipidy
Stężenia lipidów w płynie owodniowym w przebiegu całej ciąży są względnie stałe. W III trymestrze dochodzi jednak do zwiększenia stężenia triglicerydów i fosfolipidów, co wynika z dojrzewania płuc płodu. Dokładna rola lipidów płynu owodniowego nie została do tej pory poznana, jednak niektóre badania wskazują na ich udział w inicjowaniu czynności skurczowej macicy.
Węglowodany
W płynie owodniowym obecna jest glukoza oraz metabolity gospodarki węglowodanowej. Wykazano zmniejszanie się stężenia glukozy w miarę trwania i rozwoju ciąży.
Mocznik i kwas moczowy
Zarówno poziom mocznika, jak i kwasu moczowego w płynie owodniowym wzrastają wraz z wiekiem ciążowym.
Hormony
W skład płynu owodniowego wchodzą hormony: gonadotropina kosmówkowa, prolaktyna, estrogeny, progesteron, kortyzol, testosteron, laktogen łożyskowy, ACTH (adrenocorticotropic hormone, hormon adrenokortykotropowy) oraz hormony tarczycy, których stężenia są zmienne w zależności od okresu ciąży.
Enzymy
Enzymy, które są dość licznie reprezentowane w składzie płynu owodniowego, mogą być pośrednim wykładnikiem funkcji łożyska, a także zaburzeń w funkcjonowaniu organizmu płodu.
Witaminy
Stwierdzono obecność witaminy A (występuje tylko w płynie owodniowym zabarwionym smółką), witaminy B1, witaminy C oraz śladowe ilości kwasu pantotenowego, kwasu foliowego i witaminy E.
Upostaciowane elementy płynu owodniowego
Elementami tego typu wchodzącymi w skład płynu owodniowego mogą być: komórki owodni, komórki płodu, włosy płodu, płytki rogowe, pasma śluzu, grudki bilirubiny, bakterie i grzybnie.
Właściwości fizyczne płynu owodniowego
Płyn owodniowy jest jasną, przejrzystą cieczą, która wraz z czasem trwania ciąży zmienia kolor na opalizujący, a następnie w ciąży donoszonej staje się mleczno-mętna. Właściwości fizyczne płynu owodniowego podlegają zmianom w czasie trwania ciąży i w jej okresie końcowym przedstawiają się następująco:
- masa właściwa - 1,006 g/ml;
- pH - 7,00;
- punkt zamarzania - 0,502°C;
- lepkość - 1;
- osmolalność - 260 mOsm/kg;
- ciśnienie hydrostatyczne - 10 mm Hg.
Immunologia płynu owodniowego
W płynie owodniowym występują czynniki odporności swoistej i nieswoistej.
Obrona immunologiczna nieswoista jest pierwszą barierą stanowiącą ochronę przed patogenami. Składają się na nią: anatomiczne i fizjologiczne bariery, enzymy, peptydy wykazujące działanie przeciwbakteryjne, fagocytoza oraz uwalnianie mediatorów prozapalnych przez neutrofile i makrofagi. Wiele substancji układu obrony nieswoistej wykazujących właściwości przeciwbakteryjne zostało zidentyfikowanych w płynie owodniowym i mazi płodowej. Należą do nich: ?-defensyny, laktoferryna, lizozym, kalprotektyna, inhibitor wydzielniczej proteazy leukocytarnej, psoriazyna, katelicydyna, transferryna, peroksydaza, składniki układu dopełniacza i properdyna.
Obronę immunologiczną swoistą płynu owodniowego stanowią immunoglobuliny, będące wykładnikiem odporności humoralnej. Pochodzą one głównie od matki; minimalne ilości pochodzą od płodu. W największych stężeniach stwierdza się obecność IgG; wykazano także występowanie IgA, IgM oraz IgD.
Objętość płynu owodniowego
W celu określenia ilości płynu owodniowego stosowano różnorodne metody, z których najbardziej popularną było mierzenie ilości płynu owodniowego przez oznaczanie stężeń barwników podawanych doowodniowo.
Ilość płynu owodniowego stopniowo wzrasta wraz z wiekiem ciążowym aż do 31.-33. tygodnia ciąży, po czym obserwuje się istotny spadek jego objętości. W terminie porodu średnia objętość płynu owodniowego wynosi 750 ml, następnie objętość ta gwałtownie maleje. Po 42. tygodniu ciąży średnia objętość płynu owodniowego wynosi około 400 ml (ryc. 1.12, tab. 1.2).
Ultrasonograficzna ocena objętości płynu owodniowego
Dokonuje się rutynowo oceny ilościowej płynu owodniowego w ultrasonograficznych badaniach prenatalnych, ponieważ:
- zmniejszona ilość płynu owodniowego lub jego całkowity brak może sugerować przedwczesne pęknięcie błon płodowych;
- nieprawidłowa ilość płynu owodniowego może sugerować wrodzone wady u płodu (np. atrezja przełyku lub zastawka cewki tylnej), aberracje chromosomowe (np. trisomia 18. pary chromosomów) lub występowanie wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu;
- nieprawidłowa ilość płynu owodniowego może być związana ze zwiększonym ryzykiem położniczym; ocena objętości płynu owodniowego jest jednym z użytecznych parametrów służących do oceny dobrostanu płodu (np. jako składowa profilu biofizycznego).
Ciąża pojedyncza
Badanie ultrasonograficzne jest obecnie jedyną metodą stosowaną powszechnie w praktyce klinicznej w celu półilościowej oceny objętości płynu owodniowego. Wskazaniami do dokonania obiektywnej oceny ilości płynu owodniowego są: koniec III trymestru ciąży, ciąża po terminie porodu oraz stwierdzenie nieprawidłowej objętości płynu owodniowego w ocenie subiektywnej u pacjentek z grupy zwiększonego ryzyka położniczego (tab. 1.3).
Opisano pięć metod ultrasonograficznej oceny ilości płynu owodniowego, jednak najczęściej wykorzystuje się dwie z nich: ocenę wielkości pojedynczej największej kieszonki płynu owodniowego (maximum vertical pocket, MVP) oraz ocenę indeksu płynu owodniowego (amniotic fluid index, AFI).
Rycina 1.12. Objętość płynu owodniowego w przebiegu niepowikłanej ciąży.
Źródło: Brace R.A., Wolf E.J.: Normal amniotic fluid volume changes throughout pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1989; 161(2): 382-388.
Tabela 1.2. Przybliżone granice prawidłowych objętości płynu owodniowego (90% przedział ufności dla prawidłowych objętości płynu owodniowego w przebiegu ciąży)
Tydzień ciąży
5. centyl [ml]
50. centyl [ml]
95. centyl [ml]
20.
200
400
800
33.
400
800
1800
42.
250
550
1200
Tabela 1.3. Wskazania do przeprowadzenia ultrasonograficznej obiektywnej oceny objętości płynu owodniowego
Wskazania matczyne
Wskazania związane z ciążą
? Nadciśnienie tętnicze
? Nadczynność tarczycy
? Sinicza wada serca
? Hemoglobinopatie
? Toczeń rumieniowaty układowy
? Cukrzyca
? Zespół antyfosfolipidowy
? Przewlekła niewydolność nerek
? Nadciśnienie tętnicze ciążowe
? Ograniczenie wzrastania płodu
? Słabsze ruchy płodu
? Izoimmunizacja
? Obumarcie płodu w poprzednich ciążach
? Ciąża wielopłodowa
? Cukrzyca ciążowa
? Przedwczesne pęknięcie błon płodowych
? Przedwczesne oddzielenie łożyska
Największa pojedyncza kieszonka płynu owodniowego (MVP)
MVP jest to wymiar podłużny największej kieszonki płynu owodniowego (wymiar poprzeczny w trakcie pomiaru powinien wynosić co najmniej 1 cm), niezawierającej sznura pępowinowego ani kończyn płodu, mierzony pod odpowiednim kątem w stosunku do macicy, prostopadle do podłogi.
Interpretacja MVP:
- stwierdza się małowodzie, gdy MVP < 2 cm;
- ilość płynu jest prawidłowa, gdy MVP ? 2 cm i < 8 cm;
- stwierdza się wielowodzie, gdy MVP ? 8 cm.
Ta technika pomiaru jest najczęściej wykorzystywana jako składowa profilu biofizycznego płodu. W połączeniu z oceną innych parametrów profilu biofizycznego jest przydatna w monitorowaniu ciąż u pacjentek z grupy zwiększonego ryzyka położniczego.
Indeks płynu owodniowego (AFI)
Ocenę indeksu płynu owodniowego rozpoczyna się od podzielenia macicy na cztery kwadranty; kresę czarną wykorzystuje się do podziału na stronę lewą i prawą, natomiast linia przebiegająca przez pępek dzieli na górne i dolne kwadranty. AFI oblicza się, sumując głębokość (w centymetrach) czterech różnych kieszonek płynowych niezawierających kończyn płodu ani sznura pępowinowego (w czterech kwadrantach macicy). Głowica ultrasonograficzna powinna być ustawiona prostopadle do podłogi. Małowodzie można rozpoznać, gdy AFI wynosi ? 5 cm. Kryteria ultrasonograficzne rozpoznania łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego wielowodzia przedstawiono w tabeli 1.4.
Tabela 1.4. Kryteria ultrasonograficzne rozpoznania łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego wielowodzia
Łagodne wielowodzie
Umiarkowane wielowodzie
Ciężkie wielowodzie
MVP
8-19 cm
12-15,9 cm
? 16 cm
AFI
24-29,9 cm
30-34,9 cm
? 35 cm
MVP (maximal vertical pocket) - maksymalna kieszeń płynowa; AFI (amniotic fluid index) - indeks płynu owodniowego.
Badania wykazały, że posługiwanie się wartościami podawanymi w percentylach zamiast ustalonymi punktami odcięcia (5 i 24 cm) nie poprawia dokładności indeksu płynu owodniowego w rozpoznawaniu małowodzia i wielowodzia.
Przegląd systematyczny randomizowanych badań porównujących AFI z SDP nie wykazał przewagi żadnej z tych metod jako czułego predyktora niekorzystnych wyników położniczych. Niemniej, dokonując pomiarów z wykorzystaniem AFI, diagnozowano znacznie więcej przypadków małowodzia, co w efekcie prowadziło do częstszych interwencji, takich jak indukcja porodu czy cesarskie cięcie, bez jednoczesnej poprawy wyników okołoporodowych. Obie techniki są zbyt słabymi testami diagnostycznymi służącymi do identyfikacji ciąż, które wymagają rozwiązania cesarskim cięciem z powodu nieprawidłowości w zapisach KTG.
W praktyce klinicznej szacowanie objętości płynu owodniowego za pomocą ultrasonografii stosuje się w połączeniu z oceną innych parametrów klinicznych i ultrasonograficznych (np. profil biofizyczny, ultrasonograficzna ocena przypuszczalnej masy płodu, ocena anatomii płodu, niestresowy zapis KTG) w celu pozyskania informacji potrzebnych do zaplanowania postępowania z pacjentką w ciąży wysokiego ryzyka.
Ciąża bliźniacza
W ciąży bliźniaczej, związanej z kilkakrotnie większą zachorowalnością i umieralnością okołoporodową w porównaniu z ciążą pojedynczą, ocena objętości płynu owodniowego jest niezwykle istotną częścią kompleksowego monitorowania jej przebiegu.
Istnieją trzy metody pomiaru objętości płynu owodniowego w ciąży bliźniaczej dwuowodniowej, z których najczęściej wykorzystywana w praktyce klinicznej jest ocena pojedynczej największej kieszonki płynu owodniowego (MVP) w każdym worku owodniowym niezależnie. Wynik interpretuje się osobno dla każdego worka owodniowego, a kryteria prawidłowej ilości płynu owodniowego, małowodzia i wielowodzia są takie same jak w przypadku ciąży pojedynczej.
Wykorzystanie płynu owodniowego w diagnostyce prenatalnej
Ocena kariotypu/DNA płodu
Amniopunkcja jest zabiegiem szeroko wykorzystywanym w diagnostyce aneuploidii oraz innych chorób genetycznych u płodu. Wykonuje się ją zwykle między 15. a 20. tygodniem ciąży. Polega na wprowadzeniu igły punkcyjnej przez powłokę brzuszną matki do jamy owodniowej pod kontrolą USG i pobraniu 20 ml płynu owodniowego, który następnie służy do oceny kariotypu/DNA płodu. Po wycofaniu igły obserwuje się za pomogą USG miejsce wkłucia w celu oceny ewentualnego krwawienia oraz potwierdza się czynność serca płodu. Do powikłań amniopunkcji zalicza się: poronienie (0,1-0,3%), plamienie z dróg rodnych (1-2%), wyciek płynu owodniowego (1,7%), infekcję wewnątrzmaciczną (< 0,1%) oraz uszkodzenie płodu igłą punkcyjną.
Płyn owodniowy można także wykorzystać w diagnostyce prenatalnej wad cewy nerwowej, niektórych wrodzonych defektów metabolicznych i hematologicznych oraz innych chorób genetycznych.
Wykluczenie nieprawidłowości chromosomalnych (trisomia 21., 18. i 13. pary chromosomów) wymaga zastosowania metody QF-PCR (quantitative fluorescence-polymerase chain reaction, ilościowa fluorescencyjna reakcja łańcuchowa polimerazy). Wynik badania jest zwykle dostępny w ciągu 48 godzin od pobrania próbki. Kompleksowe badanie kariotypu trwa 2-3 tygodnie, natomiast czas oczekiwania na wynik badania DNA płodu zależy od typu badanego genu.
Zakażenie wewnątrzmaciczne
W diagnostyce zakażenia wewnątrzmacicznego można wykorzystać ocenę obecności bakterii w hodowli płynu owodniowego, jednak jej zastosowanie w praktyce klinicznej pozostaje ograniczone ze względu na długi okres oczekiwania na ostateczny wynik. Markerami sugerującymi infekcję wewnątrzmaciczną są podwyższone stężenia interleukin i metaloproteinaz, zwiększona liczba leukocytów, niskie stężenia glukozy, zwiększona aktywność esterazy leukocytarnej oraz obecność bakterii w rozmazie barwionym metodą Grama. Odsetek udokumentowanego zakażenia wewnątrzmacicznego jest istotnie wyższy w przypadku porodu przedwczesnego z pękniętymi błonami płodowymi niż w przypadku porodu przedwczesnego z zachowanymi błonami płodowymi.
Od czasu szerokiego wykorzystania technik PCR, pozwalających na szybką diagnostykę, ocena płynu owodniowego uzyskanego na drodze amniopunkcji może być także wykorzystana w prenatalnej diagnostyce zakażenia cytomegalowirusem, parwowirusem B19 i Toxoplasma gondii.
1.3.
Immunologia ciąży Łukasz Wicherek, Agnieszka Lewandowska, Katarzyna Kosińska-Kaczyńska
1.3.1.
Tolerancja immunologiczna matki względem antygenów płodu
Tolerancja immunologiczna matki względem antygenów płodu umożliwia rozwój obcego antygenowo płodu w macicy mimo istnienia sprawnego układu odpornościowego matki, zdolnego do jego odrzucenia. Zagadnienie to wzbudza zainteresowanie uczonych od wielu lat. Wyjaśnienie mechanizmów warunkujących regulację odpowiedzi immunologicznych matki i płodu może mieć określone implikacje kliniczne. Wiedza na ten temat może być przydatna w przyszłości do leczenia nawykowych poronień, stanu przedrzucawkowego czy porodu przedwczesnego.
Historycznie pierwszą koncepcję dotyczącą tego zagadnienia przedstawił w latach 50. XX wieku P.B. Medawar. Sformułował on teorię, że matczyny układ odpornościowy jest w okresie ciąży częściowo zahamowany, antygeny płodu nie są dostateczne mocno prezentowane, a łożysko jest istotnym elementem separującym matkę od płodu. W latach 80. ubiegłego wieku T.G. Wegmann zwrócił uwagę, że w czasie ciąży odporność swoista zostaje ukierunkowana na odpowiedź typu Th2. Te dwie kanoniczne wręcz koncepcje dotyczące podstaw tolerancji immunologicznej matki względem antygenów płodu ulegają ciągłej rozbudowie, co dokonuje się dzięki rozwojowi immunologii. Zaobserwowano, że źródłem cytokin typu 2 są w okresie ciąży głównie komórki NK (natural killer, naturalni zabójcy). W węzłach chłonnych płodu wykazano obecność limfocytów T matki, co zmienia dotychczasowy paradygmat łożyska jako bariery dla układu odpornościowego matki. Stwierdzono, że układ odpornościowy matki rozpoznaje antygeny ojcowskie już w nasieniu. Antygeny ojcowskie mogą być prezentowane przez ekspozycję w nasieniu, na powierzchni komórek zewnętrznego trofoblastu, a także przez mikrochimeryzm. Ostatnio wykazano ponadto, że wewnątrzłonowa ekspozycja płodu na antygeny obce, np. drobnoustrojów kolonizujących drogi rodne, ma związek z mniejszą skłonnością do rozwoju alergii. Wynika z tego, że celem mechanizmów tolerancji układu odpornościowego matki jest nie tylko ochrona dla rozwijającego się płodu, lecz także kształtowanie jego układu odpornościowego. Tolerancję immunologiczną matki względem antygenów płodu należy rozumieć przede wszystkim jako proces ciągły. W czasach gdy powstawały opisane wyżej hipotezy, nie było możliwości bezpiecznej oceny układu odpornościowego płodu - umożliwiły ją dopiero badania krwi pępowinowej.
Układ odpornościowy płodu w czasie ciąży charakteryzuje się zmienną reaktywnością, co wynika z rozwoju dziecka i jego dojrzewania. W początkowym okresie ciąży tworzenie tolerancji immunologicznej dotyczy relacji antygenów ojcowskich pochodzących z nasienia i układu odpornościowego matki. Następnie w wyniku zapłodnienia powstaje zarodek posiadający część antygenów ojcowskich. Tolerancję współtworzą więc komórki implantującego się trofoblastu (mające silne właściwości immunomodulujące) i układ odpornościowy matki, a także mikrośrodowisko implantującego się zarodka, czyli głównie komórki doczesnej. Kolejny etap tego procesu to wzrost aktywności komórek płodu wynikający z uformowania się łożyska i na dalszym etapie rozwoju - pojawienia się zdolnego do działania układu odpornościowego płodu. Na przebieg tego procesu wpływają także dodatkowe czynniki, które mogą zaistnieć w czasie rozwoju ciąży, np. infekcja w drogach rodnych.
Czym innym uwarunkowana jest tolerancja immunologiczna na początku ciąży, a inne mechanizmy decydują o jej funkcjonowaniu pod koniec III trymestru. Jej równowagowy charakter wynika głównie z wieloetapowości mechanizmów odpowiedzialnych za zahamowanie odpowiedzi układu odpornościowego początkowo matki, a później matki i płodu. Proces tolerancji immunologicznej matki względem antygenów płodu jest nie tylko stopniowo narastającym hamowaniem odpowiedzi układu odpornościowego. Prawidłowy rozwój ciąży jest możliwy wyłącznie przy aktywnym współudziale układu odpornościowego matki. Prawidłowe unaczynienie miejsca implantacji, a następnie rozwój łożyska i przebudowa tętnic spiralnych macicy dokonują się przy aktywnym udziale komórek cytotoksycznych matki. Równowaga polega na ściśle kontrolowanym wzbudzeniu odpowiedzi układu odpornościowego matki, a następnie stopniowym rozwoju układu odpornościowego płodu, tak aby mógł rozpoznać i zareagować na antygeny matki. Powstaje wieloetapowa bariera hamująca dalszy rozwój odpowiedzi układu odpornościowego matki, czyli tolerancja immunologiczna matki względem antygenów płodu. Należy spojrzeć na ten proces zgodnie z koncepcją A. Schumacher i A.C. Zenclussen jako na wzajemną akceptację matki i płodu. Taki charakter tego zjawiska uwzględnia potrzeby wynikające z rozwoju płodu. Tylko prawidłowo rozwijający się płód może w miarę wzrostu ciąży współuczestniczyć w powstaniu zjawiska tolerancji immunologicznej. Nieprawidłowości w jego rozwoju będą skutkować zaburzeniami funkcjonowania mechanizmów molekularnych będących podstawą tolerancji. W takim przypadku rosnąca odpowiedź układu odpornościowego matki doprowadzi do poronienia lub porodu przedwczesnego.
Tolerancja to równowaga między pobudzeniem i zahamowaniem odpowiedzi układu odpornościowego, a deregulacja tego procesu może się objawiać także jako nadmierne zahamowanie. Wykazano, że zespół zwłóknienia łożyska (chronic histiocytic intervillositis of unknown etiology, CIUE), który w około 50% prowadzi do wewnątrzłonowej śmierci płodu, jest związany z nadmierną ekspansją limfocytów regulatorowych T (Treg) w doczesnej, a więc nadmiernie wyrażonym zahamowaniem układu odpornościowego matki. Gdy w okresie okołoporodowym odpowiedź matki wyraźnie się nasila, obserwuje się przedwczesne oddzielenie łożyska. Natomiast gdy odpowiedź podczas porodu jest niedostateczna, klinicznie manifestuje się to brakami w utkaniu popłodu, które stwierdza się w III okresie porodu.
Utrzymanie kontroli nad funkcjonowaniem zjawiska tolerancji jest wykładnikiem zdrowia zarówno matki, jak i płodu. Zakończeniem tego procesu jest poród. Aby lepiej zobrazować to zjawisko, porównuje się często ciążę do przeszczepu. Nie należy jednak zapominać, że przeszczep rzadko współtworzy tolerancję względem swoich antygenów, natomiast płód jest aktywnym uczestnikiem tego procesu i wydaje się kontrolować jego natężenie. Niejednoznaczne jest także porównanie zjawiska tolerancji immunologicznej matki względem antygenów płodu do tolerancji towarzyszącej rozwojowi raka. Ognisko nowotworowe tworzy aktywnie tolerancję, w tym przypadku jednak układ odpornościowy gospodarza traci kontrolę nad tym zjawiskiem - obserwuje się utratę odwracalności tego procesu. W okresie ciąży jest to proces w pełni odwracalny, co obserwuje się w czasie porodu, a w zaawansowanej chorobie nowotworowej proces ten ma niestety charakter nieodwracalny.
Poród obywa się wtedy, gdy płód jest już dojrzały, co może oznaczać, że czynnik inicjujący poród jest związany z procesem rozwoju płodu, który zaburza chwilowo równowagę między wzbudzeniem i zahamowaniem odpowiedzi układu odpornościowego w obrębie doczesnej. Chwilowy wzrost aktywności układu odpornościowego zarówno matczynego, jak i płodowego doprowadza do zapoczątkowania ciągu reakcji w ich obrębie, czego ostatecznym skutkiem jest oddzielenie się łożyska i błon płodowych. Zasugerowano więc możliwość przewidywania początku porodu przez ocenę wzrostu populacji makrofagów CD14+CD16-MCP1+ we krwi obwodowej matki. Coraz częściej proponuje się określenie porodu jako "nieinfekcyjnej" reakcji zapalnej.
Przedwczesne pęknięcie błon płodowych (premature rupture of membranes, PROM) jest wynikiem nadmiernej odpowiedzi układu odpornościowego matki. U 70% pacjentek jest ona związana z zakażeniem, a pozostałe przypadki określa się jako "sterylne zapalenie" (sterile inflamation), w którym obserwuje się wzrost aktywności i napływ do dolnego odcinka macicy komórek układu odpornościowego typowych dla nieswoistej reakcji zapalnej, takich jak makrofagi i neutrofile. Ponadto rosną lokalne stężenia wielu chemokin i cytokin wskazujących na dominację fenotypu Th1/Th17 odpowiedzi cytotoksycznej. Nawet wtedy, gdy czynnik inicjujący poród ma charakter infekcyjny, tak jak w przypadku porodu przedwczesnego, obserwuje się aktywację receptorów TLR (toll-like receptor) i uruchomienie całego łańcucha reakcji doprowadzających finalnie do aktywacji komórek układu odpornościowego i ich udziału w dokonaniu się tego porodu.
Chociaż zjawisko tolerancji immunologicznej w okresie ciąży jest badane od 50 lat, nadal pozostaje niewyjaśnione. Nawet wzrost zainteresowania tą problematyką w ostatnim okresie nie doprowadził do precyzyjnego wyjaśnienia tego fenomenu i mechanizmów, które go regulują. Nadal niewiele wiadomo o czynnikach inicjujących lub kontrolujących zmianę natężenia tolerancji immunologicznej, jaka dokonuje się na początku porodu, co w następstwie pobudzenia odpowiedzi układu odpornościowego matki doprowadza do spontanicznego porodu i zapewnia jego fizjologiczny przebieg.
Komórki NK w endometrium i doczesnej
We krwi obwodowej komórki NK stanowią 5-15% leukocytów. Pochodzą głównie ze szpiku, ale ostatnio zasugerowano, że mogą dojrzewać (co jest związane ze zmianą fenotypu) w narządach lub tkankach, które zasiedlają. Obwodowe komórki NK (peripheral NK, pNK) to głównie komórki o fenotypie CD56dimCD16+; około 10% tej populacji stanowią komórki NK o fenotypie CD56highCD16low/-, które zasiedlają m.in. doczesną (decidual NK, dNK). Liczebność populacji komórek dNK w obrębie endometrium zmienia się zależnie od fazy cyklu. W fazie środkowej - sekrecyjnej - jest ich najwięcej, wówczas stanowić mogą nawet do 80% wszystkich leukocytów w endometrium. Chociaż komórki NK znajdujące się w endometrium posiadają odpowiednie receptory, a ich ziarnistości są bogate w perforyny, granzym A i granzym B, to jednak nie wykazują one aktywności litycznej względem komórek trofoblastu. Dowiedziono, że komórki dNK są zdolne do lizy, ale dopiero gdy zostaną wyizolowane z mikrośrodowiska endometrium. Stan ich aktywności nie jest więc ostatecznie fenotypowo zdefiniowany, ale zależy od wpływu mikrośrodowiska endometrium. Wykazano, że TGF-? (transforming growth factor ?, transformujący czynnik wzrostu ?) znajdujący się w mikrośrodowisku endometrium może hamować produkcję interferonu ? (INF-?) przez komórki dNK, modyfikując w ten sposób ich działanie. Wskazuje to również na prawidłowość, że o ostatecznym fenotypie komórek NK i rodzaju aktywności decyduje środowisko, w którym się znajdują (jego profil cytokinowy, aktywność komórek pomocniczych, np. dendrytycznych czy makrofagów).
Prekursorem komórek NK jest komórka ILC typu 1 (innate lymphoid cell, naturalna komórka limfoidalna). Pochodzi ona z komórki hematopoetycznej (hematopoietic stem cell, HSC). Komórkę ILC typu 1 wyróżnia spośród innych komórek tej linii zdolność do reakcji cytotoksycznej. Powstająca z niej obwodowa komórka NK ma zdefiniowany fenotyp cytotoksyczny, posiada w swoich ziarnistościach granzym B i perforyny i jest zdolna do lizy, np. komórek zakażonych wirusem. Nie jest to jednak jej ostateczny fenotyp. W tkankach obwodowych, np. w mikrośrodowisku doczesnej, w odpowiedzi na działające tam chemokiny i cytokiny może zmienić fenotyp, demonstrując właściwości regulatorowe. Mogą one indukować dojrzewanie limfocytów regulatorowych Treg i w ten sposób ograniczyć odpowiedź limfocytów Th1/Th17. W doczesnej może ona dojrzewać w kierunku komórki dNK1, a potem dNK2. W ten sposób może chwilowo tracić zdolność do lizy, ale nabywa zdolność sekrecji wielu cytokin i chemokin. Komórki dNK2 są nawet zdolne do sekrecji cytokin typu 2 (np. TGF-?). Przyjęcie funkcji efektorowej przez komórkę NK jest związane z aktywacją czynnika transkrypcyjnego GATA3, co może pośrednio wskazywać na zmianę fenotypu. Komórka dNK o takich właściwościach staje się jednym z ważniejszych uczestników procesu rozwoju tolerancji (ryc. 1.13). Regulatorowa funkcja komórek dNK nie ogranicza się jedynie do wpływu na rodzaj odpowiedzi układu odpornościowego. Wpływają one także na funkcję komórek trofoblastu (extravillous trophoblast, EVT), regulując zasięg ich inwazji do doczesnej i miometrium, m.in. przez sekrecję VEGF (vascular endothelial growth factor) i PLGF (placental growth factor). Posiadają one receptory KIR (killer Ig-like receptor, immunoglobulinopodobne receptory komórek cytotoksycznych), CD94/NKG2A i ILT2, które rozpoznają HLA-C oraz HLA-G prezentowane przez komórki trofoblastu. Interakcja między KIR a HLA-C ma prawdopodobnie istotne znaczenie w patogenezie preeklampsji. Polimorfizm receptorów KIR wpływa na ryzyko wystąpienia tej patologii. Niektóre kombinacje matczynych KIR i płodowych HLA-C (human leukocyte antygen, antygen ludzkich leukocytów) wiążą się z podwyższonym ryzykiem nawracających poronień i stanu przedrzucawkowego, prawdopodobnie przez wpływ na inwazję trofoblastu. Najwyższe ryzyko dotyczy fenotypu KIR AA, jakkolwiek występuje on jedynie u 30% ciężarnych z preeklampsją.
Rycina 1.13. Zmiany fenotypu komórek NK w doczesnej w miarę rozwoju ciąży. W I trymestrze dominuje fenotyp dNK1 o silnych właściwościach cytotoksycznych. W II trymestrze znaczenia nabiera fenotyp dNK2 o właściwościach regulatorowych, charakteryzujący się zdolnością sekrecji cytokin typu 2. Pobudzenie odpowiedzi układu odpornościowego oznaczono symbolem "+" i kolorem zielonym, natomiast zahamowanie odpowiedzi układu odpornościowego oznaczono symbolem "-" i kolorem granatowym. dNK - komórki NK zasiedlające doczesną; IL - interleukina; INF-? - interferon ?; LMPP (lymphoid-primed multipotent progenitor) - komórka progenitorowa komórek NK; NK (natural killer) - naturalni zabójcy; TGF-? (transforming growth factor ?) - transformujący czynnik wzrostu ?; TNF-? (tumor necrosis factor ?) - czynnika martwicy guza ?.
W II trymestrze ciąży nawet 70% komórek jednojądrzastych w doczesnej to komórki dNK. Kluczem do regulacji poziomu natężenia tolerancji jest interakcja między komórkami dNK a komórkami naciekającego trofoblastu i innymi komórkami regulatorowymi, np. limfocytami Treg. Interakcja tych komórek o właściwościach regulujących dokonuje się w mikrośrodowisku doczesnej i decyduje o ustabilizowaniu stopnia inwazji trofoblastu. Wokół komórek trofoblastu w doczesnej w czasie implantacji gromadzą się komórki dNK, makrofagi i komórki dendrytyczne. Komórki dNK są źródłem chemokiny IL-8, która wpływa na napływ makrofagów i komórek dendrytycznych. Wówczas wśród komórek NK przeważa fenotyp typu 1 - NK1. Mają one zdolność do sekrecji cytokin typu 1. Natomiast po ustabilizowaniu procesu tolerancji i wytworzeniu łożyska wśród komórek dNK zaczyna dominować typ 2 - NK2, które, szczególnie w odpowiedzi na IL-15 i TGF-?, zaczynają wydzielać głównie cytokiny typu 2, takie jak: IL-4, IL-5, IL-13 oraz IL-10. W ostatnich doniesieniach zwraca się uwagę na to, że dominacja odpowiedzi typu 2, szczególnie wyraźna w II trymestrze ciąży, jest wynikiem nie tylko aktywności komórek łożyska czy limfocytów Th2, lecz także komórek NK. Gdy w warunkach in vitro usunięto komórki dNK2 z doczesnej, (w hodowli) w środowisku IL-15 tracą one zdolność do sekrecji cytokin typu 2 i IL-8. W określonych warunkach mogą ostatecznie przyjąć ponownie fenotyp obwodowej komórki NK, a więc komórki o fenotypie cytotoksycznym. Proces jest jednak cały czas kontrolowany i ma charakter odwracalny.
Funkcją komórek dNK jest także koordynacja odpowiedzi układu odpornościowego. Według ostatnich doniesień wskazuje się na kluczową rolę mechanizmów niespecyficznych w tworzeniu "nieinfekcyjnej" reakcji zapalnej, niejako "sterylnej". Taka aktywność ze strony niespecyficznej części układu odpornościowego jest odpowiedzialna zarówno za wytworzenie tolerancji układu odpornościowego matki względem antygenów płodu, jak i za wytworzenie prawidłowego unaczynienia miejsc implantacji i późniejszego łożyska.
Makrofagi w endometrium i doczesnej
Makrofagi są wyspecjalizowaną tkankową populacją komórek pochodzących z obwodowych monocytów. W obrębie endometrium stanowią 20-25% wszystkich leukocytów. Ich umiejscowienie w doczesnej nie jest równomiernie. Najliczniej gromadzą się w miejscu potencjalnej implantacji, a w drugiej kolejności wokół naciekających doczesną komórek trofoblastu. Makrofagi odpowiadają w endometrium za przebudowę mikronaczyń i usuwanie komórek ulegających apoptozie oraz stanowią część niespecyficznej linii obrony przed drobnoustrojami. Podczas kolejnych faz cyklu miesiączkowego ich liczba ulega nieznacznej tylko zmianie, ale gdy rozpocznie się implantacja, liczebność tej populacji zaczyna wzrastać.
Monocyty zasiedlają endometrium w odpowiedzi na działanie takich chemokin, jak CSF-1 (colony stimulating factor, czynnik stymulujący tworzenie kolonii), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1, białko chemotaktyczne monocytów typu 1), MIP-1? (macrophage inflammatory protein 1?, białko zapalne makrofagów 1?) oraz RANTES (regulated on activation, normal T-cells expressed and secreted, czynnik regulowany przez aktywację, podlegający ekspresji i wydzielany przez prawidłowe limfocyty T). Te chemokiny mogą być produkowane zarówno przez komórki endometrium, jak i trofoblastu, a także inne komórki układu odpornościowego (np. dNK). Stopień migracji jest również uzależniony od stężenia estrogenów. Monocyty różnicują się w specyficzne dla danej tkanki makrofagi pod wpływem mikrośrodowiska endometrium.
Można wyróżnić dwa typy makrofagów: M1 i M2. Makrofagi M1 są aktywowane pod wpływem cytokin prozapalnych lub przez lipopolisacharyd (LPS). Charakteryzuje je zdolność do wydzielania TNF-?, IL-8 i IL-12 oraz wzmożona produkcja NO. Uczestniczą w nasilaniu reakcji zapalnej. Makrofagi M1 produkują IL-15, za pomocą której zmieniają profil mikrośrodowiska endometrium. Natomiast w środowisku cytokin IL-4, IL-10, IL-13 lub glikokortykosteroidów makrofagi dojrzewają w kierunku fenotypu M2, który dominuje w takich zjawiskach, jak naprawa tkanek, ograniczanie stanu zapalnego lub tolerancja immunologiczna w okresie ciąży. Markerem zmiany fenotypu na M2 jest także ekspresja receptora MMR (macrophage mannose receptor). Zwiększona ekspresja tego receptora potwierdza hamujące działanie makrofagów w okresie ciąży.
Makrofagi, dzięki sygnałom otrzymywanym od receptora PD-1 (programmed death 1) lub receptorów z rodziny B7 oraz ich ligandów, mogą hamować aktywowane limfocyty T. Produkują wówczas IL-10 i TGF-?. Charakteryzuje je wtedy wyraźna ekspresja IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase, 2,3-dioksygenaza indolaminy) na powierzchni błony komórkowej. Dominacja jednego fenotypu wraz z możliwością jego zmiany to przykład potencjału tkwiącego w mikrośrodowisku endometrium. Ponadto makrofagi są źródłem matrycowych metaloproteinaz MMP-7 i MNP-9, które umożliwiają degradację macierzy międzykomórkowej w czasie implantacji trofoblastu oraz inwazji komórek trofoblastu w obręb miometrium i śródbłonka tętnic spiralnych, a także w czasie porodu, gdy dojrzewa szyjka macicy.
Dynamiczna równowaga makrofagów jest również kontrolowana przez receptory TLR. Pochodzący z bakterii LPS (lipopolisacharyd), który jest ligandem dla receptora TLR-4, może indukować zmianę polaryzacji makrofagów z fenotypu M2 do M1, co niekiedy obserwuje się na początku porodu. Jednym z dobrze poznanych immunosupresyjnych mechanizmów działania progesteronu jest modulacja wewnątrzkomórkowego sygnału z TLR receptorów, czego efektem jest odwrotna reakcja - indukcja fenotypu M2.
Limfocyty T w endometrium i doczesnej
Limfocyty T stanowią 5-20% populacji leukocytów w endometrium. Pod koniec ciąży ich liczebność w obrębie endometrium znacznie wzrasta, nawet o 40-80%. Spośród limfocytów T najliczniejszą subpopulację stanowią komórki CD8+, a wśród nich przeważa fenotyp CD8+CD28-, charakteryzujący się dużą aktywnością cytotoksyczną. Ponadto w doczesnej znajdują się limfocyty Treg o fenotypie CD4+CD25+FOXP3+, limfocyty T TCR?? oraz limfocyty T TCR?? o fenotypie CD4-CD8-.
Limfocyty CD4+ T stanowią istotną część populacji komórkowej swoistej odpowiedzi układu odpornościowego, związanej z utrzymaniem homeostazy w obrębie układu odpornościowego. Limfocyty CD4+T mogą różnicować się w kilka subpopulacji komórkowych, takich jak limfocyty T pomocnicze (helper - Th1, Th2, Th17) i limfocyty T regulatorowe (Treg). Proces różnicowania tych komórek jest kontrolowany przez następujące czynniki transkrypcyjne: T box transcription factor (T-bet), GATA binding protein 3 (GATA3), ROR-related orphan receptor ?t (ROR?t) oraz forkhead box protein 3 (FOXP3). Th1 i Th17 są odpowiedzialne za aktywację odpowiedzi cytotoksycznej, a limfocyty Th2 i Treg głównie hamują odpowiedź typu Th1/Th17. Równowaga między Th1/Th17 a Th2/Treg jest w okresie ciąży przesunięta w kierunku Th2.
Chociaż limfocyty T matki rozpoznają HLA-C płodu, to jednak efektorowe limfocyty T CD8+CD28- w doczesnej mają znacznie zmniejszoną ekspresję perforyn w cytoplazmie w porównaniu z obwodowymi limfocytami T. Mimo że liczba cytotoksycznych komórek matki rozpoznających antygeny płodu w okresie ciąży stopniowo wzrasta, dominacja hamującego profilu w mikrośrodowisku endometrium uniemożliwia właściwą odpowiedź ze strony matczynych limfocytów T.
Limfocyty T regulatorowe (Treg) w okresie ciąży
W okresie ciąży obserwuje się wzrost zarówno w obrębie populacji limfocytów Treg pochodzących z grasicy - nTreg (na?ve Treg), jak i indukowalnych - iTreg (inducuble Treg), do których różnicowania wykorzystuje się ekspresję czynnika transkrypcyjnego Helios z rodziny Ikaros. Rozwój odpowiedniego hamującego fenotypu komórek Treg zachodzi w środowisku TGF-?.
Podczas kolejnych faz cyklu miesiączkowego liczebność populacji limfocytów Treg się zmienia. Wykazano, że wzrost ich liczby jest zależny od stężeń estrogenów i progesteronu oraz że estrogen wywiera wpływ na hamujący potencjał tych limfocytów. Najwyższą liczebność populacji limfocytów stwierdzono tuż przed owulacją, czyli w późnej fazie proliferacyjnej. Bezpośrednio przed owulacją i zaraz po niej liczba limfocytów zaczyna się zmniejszać, a w fazie sekrecyjnej pozostaje na względnie stałym poziomie. U kobiet z poronieniami nawykowymi w wywiadzie nie stwierdza się okołoowulacyjnej zmiany w liczebności tej subpopulacji komórek.
Liczba limfocytów Treg wzrasta znacznie podczas ciąży. Dominuje wśród nich fenotyp obwodowy. W I trymestrze limfocyty Treg stanowią około 10% populacji komórek T w doczesnej, a pod koniec III trymestru - nawet 14%. Ten wzrost można zaobserwować także we krwi obwodowej; ponadto wykazano, że podczas ciąży limfocyty Treg są rekrutowane z obwodu do doczesnej. Ostatnio dowiedziono, że spontaniczny początek porodu jest związany ze zmniejszeniem liczebności populacji komórek Treg w doczesnej (ryc. 1.14).
Rycina 1.14. Rola komórek Treg w powstaniu tolerancji immunologicznej u kobiet w ciąży. Liczebność populacji komórek Treg w doczesnej zmienia się wraz z rozwojem ciąży. Proces ten rozpoczyna się już przed owulacją w odpowiedzi na pobudzenie komórek dendrytycznych przez antygeny ojcowskie w nasieniu. Stopniowo naciek komórek Treg do doczesnej wzrasta. Limfocyty Treg matki przechodzą do węzłów okołoaortalnych płodu. W II i III trymestrze w krwi pępowinowej są obecne także limfocyty Treg płodu. Tuż przed porodem maleje jednak dynamicznie naciek matczynych limfocytów Treg do doczesnej. CIUE (chronic histiocytic intervillositis of unknown etiology) - zespół zwłóknienia łożyska; PROM (premature rupture of membranes) - przedwczesne pęknięcie błon płodowych.
Rycina 1.15. Immunoregulacja podczas preeklampsji. U podstaw rozwoju tej patologii leży nadmierna reakcja układu odpornościowego matki, co potwierdza napływ limfocytów Th17 do doczesnej i wyraźne zmniejszenie liczebności populacji limfocytów Treg w doczesnej, a także w łożysku i krwi pępowinowej. U płodu podczas rozwoju rzucawki obserwuje się zmniejszenie grasicy. IDO (indoleamine-2,3-dioxygenase) - 2,3-dioksygenaza indolaminy; IL - interleukina; NK (natural killer) - naturalni zabójcy; TNF-? (tumor necrosis factor ?) - czynnik martwicy guza ?.
Komórki Treg mają znaczący udział w rozwoju zaburzeń funkcjonowania układu odpornościowego matki w przebiegu zagrażającej rzucawki (ryc. 1.15). Obserwuje się wówczas nadmierną odpowiedź układu odpornościowego matki na antygeny płodu.
Obniżone stężenie limfocytów Treg we krwi obwodowej u ciężarnych z preeklampsją wynika głównie ze zmniejszenia populacji iTreg, natomiast odsetek naturalnych Treg pochodzenia grasicznego nie zmienia się tak istotnie w stosunku do ciąż fizjologicznych. W preeklampsji do doczesnej napływa mniej iTreg i kompensacyjnie wzrasta rekrutacja nTreg. Podwyższone stężenie IL-6 indukuje wzrost populacji limfocytów Th1/Th17. Dodatkowo zwiększone stężenie rozpuszczalnej endogliny, krążącego receptora dla TGF-?, indukuje różnicowanie limfocytów do Th17.
Komórki dendrytyczne w endometrium i doczesnej
Komórki dendrytyczne (dendritic cells, DCs), należące do grupy komórek prezentujących antygen (antigen presenting cells, APC), w endometrium (w doczesnej) stanowią około 2,5% leukocytów. Są one rodzajem łącznika między odpowiedzią swoistą i nieswoistą matczynego układu odpornościowego. Odpowiadają m.in. za tworzenie zjawiska tolerancji immunologicznej zarówno w grasicy, jak i na obwodzie. W endometrium, oprócz niedojrzałych komórek dendrytycznych (CD1a+) znajdują się także komórki dendrytyczne dojrzałe (CD83+). Podczas wszystkich faz cyklu miesiączkowego przeważa subpopulacja niedojrzałych komórek dendrytycznych. Ich naciek rośnie, począwszy od fazy proliferacyjnej cyklu, i jest największy podczas miesiączki.
W okresie ciąży komórki dendrytyczne cechują się wzmożoną ekspresją kostymulującej molekuły B7-2 (CD86) i zwiększoną sekrecją IL-10. Niedojrzałe komórki dendrytyczne patrolują niejako dane tkanki w poszukiwaniu obcych antygenów lub sygnału inicjującego ich dojrzewanie, np. wynikającego z toczącej się reakcji zapalnej. W przypadku inicjacji ich dojrzewania komórki wędrują do węzła, gdzie prezentują antygen limfocytom T. Wykazano, że w wyniku ekspozycji na antygeny ojca w nasieniu aktywowane komórki dendrytyczne wędrują do węzłów okołoaortalnych, w których dokończony zostaje proces dojrzewania limfocytów regulatorowych (Treg). Po wzbudzeniu przez komórki dendrytyczne przechodzą one do endometrium i doczesnej, gdzie lokalnie kontrolują proces tolerancji. Ten moment można uznać za początek tolerancji immunologicznej w ciąży. W modelach zwierzęcych usunięcie komórek dendrytycznych utrudnia implantację i upośledza rozwój łożyska. Wzrost liczby dojrzałych komórek DCs (CD83+) jest charakterystyczny dla dokonującego się poronienia.
Komórki dendrytyczne znajdujące się w endometrium biorą udział w regulacji odpowiedzi układu odpornościowego na dany antygen przez aktywację zarówno limfocytów T, jak i komórek NK. Mają zdolność do polaryzacji odpowiedzi układu immunologicznego w kierunku Th1 lub Th2. W okresie ciąży dominuje odpowiedź w kierunku Th2, co mediują komórki dendrytyczne przez produkcję IL-10. Ponadto produkują one wiele chemokin, w tym IL-8 i MCP-1, determinując rodzaj naciekających endometrium i doczesną leukocytów. Komórki DCs, m.in. przez produkcję IL-15, odgrywają kluczową rolę w funkcjonowaniu komórek dNK. Mają zdolność sekrecji IL-10. Komórki dendrytyczne w doczesnej wydają się uczestniczyć w zachowaniu równowagi między odpowiedzią układu odpornościowego matki a tolerancją względem antygenów płodu.
Komórki prezentujące antygeny (APC) mają istotny wpływ na różnicowanie się limfocytów T oraz kształtowanie ich funkcji, a jednocześnie limfocyty T regulują funkcjonowanie komórek APC. Aktywność doczesnowych DC-SIGN+ APC jest związana z funkcjonowaniem FOXP3+ Treg w przebiegu prawidłowej ciąży. DC-SIGN+ APC stanowią istotną populację komórek w trakcie rozwoju ciąży, prezentując płodowe antygeny i indukując lokalną transformację limfocytów Treg. Ponadto doczesnowe CD 14+ DC-SIGN+ APC wykazują ekspresję CCR7, co sugeruje, że mogą one migrować do lokalnych węzłów chłonnych i również tam indukować różnicowanie limfocytów do Treg. W preeklampsji dochodzi do dysfunkcji komórek DC-SIGN+ APC, co wiąże się ze zmniejszoną ekspresją indukujących tolerancję immunologiczną cząsteczek HLA-G i ILT4.
Wpływ hormonów na komórki układu odpornościowego (tab. 1.5)
Pobudzenie aktywności hormonalnej wzdłuż osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA) oraz wzmożona aktywność współczulnego układu nerwowego towarzyszą implantacji i są także odpowiedzialne za wzbudzenie odpowiedzi układu odpornościowego matki. W miarę wzrostu ciąży obserwuje się dalsze pobudzenie osi HPA. Komórki cytotrofoblastu produkują hormon uwalniający kortykotropinę (corticotropine releasing hormone, CRH). Paradoks, jaki towarzyszy rozwijającej się ciąży, polega z jednej strony na aktywacji supresyjnych mechanizmów układu odpornościowego przez działanie hormonów z pobudzonej osi HPA, a z drugiej na tym, że CRH może bezpośrednio aktywować komórki układu odpornościowego. U kobiet, których ciąża kończy się porodem przedwczesnym, obserwuje się nadmierny wzrost CRH w czasie ciąży. Pobudzenie osi HPA i wpływ aktywujący CRH na układ odpornościowy są najlepiej widoczne w czasie porodu. Na jego prawidłowy przebieg istotnie oddziałuje dodatni wpływ wzrastającego stężenia CRH na aktywację makrofagów.
Wpływ hormonów na aktywność układu odpornościowego jest wielokierunkowy. Praktycznie obrazuje to kliniczny przebieg chorób o podłożu autoimmunologicznym, który zależy od procesu tolerancji immunologicznej matki względem antygenów płodu. W ciąży zmniejsza się natężenie objawów stwardnienia rozsianego, kolagenoz, w tym zapalenia stawów indukowanego kolagenem (collagen-induced arthritis, CIA), doświadczalnego autoimmunizacyjnego zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE), natomiast nasilają się objawy tocznia układowego.
Tabela 1.5. Wpływ hormonów na aktywność poszczególnych komórek układu odpornościowego
Hormon
Komórki układu odpornościowego
Działanie aktywujące
Działanie hamujące
CRH
M
Sekrecja cytokin typu 1
Wzrost ekspresji receptorów TLR
-
hCG
DCs
Ekspansja tDCs
Interakcja z Treg
-
hCG
Treg
Chemotaksja
Ekspansja
-
E2
Treg
Ekspresja FOXP3
Sekrecja IL-10
-
E2
M
-
Sekrecja TNF-?
E3
DCs
-
Zdolność do prezentacji antygenów
E4
Treg
Ekspansja (w trakcie badań)
-
Leptyna
Treg
-
Ekspansja
P4
NK
IL-10
Sekrecja IL-6, TNF-?
i INF-?
P4
Treg
Ekspansja
(wpływ niejednoznaczny)
-
P4
Komórki jednojądrzaste i wielojądrzaste
-
Za pośrednictwem PIBF wielokierunkowy hamujący wpływ na układ odpornościowy
CRH (corticotropine releasing hormone) - hormon uwalniający kortykotropinę; DCs (dendritic cells) - komórki dendrytyczne; FOXP3 (forkhead box P3) - czynnik transkrypcyjny odgrywający istotną rolę w regulacji odpowiedzi odpornościowej; hCG (human chorionic gonadotropin) - ludzka gonadotropina kosmówkowa; IL - interleukina; INF-? - interferon ?; NK (natural killer) - naturalni zabójcy; PIBF (progesterone-induced blocking factor) - czynnik blokujący indukowany przez progesteron; tDCs (tolerogenic dendritic cells) - wzbudzone komórki dendrytyczne; TLR (toll-like receptors) - receptory toll-podobne; TNF-? (tumor necrosis factor ?) - czynnik martwicy guza ?.
Mechanizmy tolerancji immunologicznej w okresie ciąży
Fenomen tolerancji powstaje w sposób hierarchiczny. Taka wieloetapowa konstrukcja warunkuje możliwość kontroli nad zasięgiem tego procesu oraz uwzględnia różnorodność matczynej odpowiedzi skierowanej przeciw antygenom płodu. Wyróżnia się co najmniej cztery etapy tworzenia tolerancji immunologicznej względem antygenów płodu, które zostały omówione poniżej.
Etap I - maskowanie obecności płodu
Na pierwszym etapie komórki trofoblastu maskują swoją obecność przez brak na ich powierzchni klasycznych antygenów zgodności tkankowej HLA-A i HLA-B; w ten sposób komórki trofoblastu nie mogą być rozpoznane przez cytotoksyczne limfocyty T, które do rozpoznania komórki docelowej wymagają restrykcji głównego układu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex, MHC).
