1Cykl miesiączkowyAnna Szeliga, Stefania Bochyńska, Anna Kostrzak, Aleksandra Szczęsnowicz, Agata Nowicka, Błażej Męczekalski
Neuroendokrynne podłoże cyklu miesiączkowego
Cykl miesiączkowy jest oparty na złożonej interakcji w obrębie osi podwzgórze-przysadka-jajnik. Oś ta charakteryzuje się trzema następującymi elementami regulacyjnymi [1]:
- podwzgórze: hormon uwalniający gonadotropinę (gonadotropin-releasing hormone; gonadoliberin - GnRH),
- przysadka mózgowa: gonadotropiny (hormon folikulotropowy [follicle stimulating hormone - FSH] i hormon luteinizujący [luteinizing hormone - LH]),
- jajniki: steroidy płciowe i peptydy.
Podwzgórze
Podwzgórze anatomicznie jest częścią międzymózgowia. Składa się z kilkunastu jąder podwzgórzowych, z których każde pełni określoną funkcję. Pomiędzy podwzgórzem a przednim płatem przysadki istnieje komunikacja przebiegająca na drodze krążenia wrotnego przysadki. To połączenie tworzy ultrakrótką pętlę sprzężenia zwrotnego. Komunikacja między podwzgórzem a tylnym płatem przysadki odbywa się za pomocą połączeń nerwowych [2].
Podwzgórze pełni kluczową rolę w integracji podstawowych funkcji, takich jak: regulacja funkcji neurohormonalnych, rozrodczych, seksualnych, termoregulacja, regulacja przyjmowania pokarmów, regulacja ciśnienia tętniczego krwi, regulacja snu.
Główne neuropeptydy wydzielane z podwzgórza, biorące udział w regulacji funkcji rozrodczych, to: kisspeptyna, neurokinina B (NKB), dynorfina (DYN), kortykoliberyna (corticotropin-releasing hormone - CRH), neuropeptyd Y (NPY), galanina (GAL) [3].
Hormon uwalniający gonadotropinę (gonadoliberyna)
Gonadoliberyna została zidentyfikowana w 1971 r. przez Andrzeja (Andrew) Schally'ego i Rogera Guillemina. Naukowcy ci za badania nad neuropeptydami podwzgórzowymi zostali w 1977 r. uhonorowani Nagrodą Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii.
Hormon uwalniający gonadotropinę jest - w sensie budowy biochemicznej - dekapeptydem. Charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (8-10 min), a jego zasadnicza funkcja odnosi się do pozytywnego wpływu na syntezę i wydzielanie obu gonadotropin: hormonu folikulotropowego (follicle stimulating hormone - FSH) i hormonu luteinizującego (luteinizing hormone - LH) [1]. Jest wydzielany w obrębie jądra łukowatego w sposób pulsacyjny. Pulsy w pierwszej fazie cyklu miesiączkowego występują co 60-90 min, natomiast w drugiej fazie - co 120-360 min. Tylko prawidłowe pulsacyjne wydzielanie GnRH (o odpowiedniej częstotliwości i amplitudzie pulsów) skutkuje właściwym pulsacyjnym wydzielaniem obu gonadotropin FSH i LH, a to z kolei zapewnia prawidłową steroidogenezę w jajniku. Inaczej mówiąc: tylko prawidłowe pulsacyjne wydzielanie GnRH jest gwarantem prawidłowego cyklu miesiączkowego. Zaburzenia pulsacyjnego uwalniania GnRH (poza zakres normy częstotliwości i amplitudy) powodują zaburzenia cyklu miesiączkowego, przede wszystkim o typie amenorrhea.
Wydzielanie pulsacyjne jest regulowane zarówno za pomocą sprzężenia zwrotnego, jak również na poziomie podwzgórza przez uwalniane tam neurotransmitery i neuropeptydy [4]. Badania wykazały, że najważniejszą regulacyjną rolę w procesie wydzielania GnRH odgrywa kisspeptyna (KiSS).
Na wydzielanie GnRH modulująco wpływa wiele substancji. Ze względu na budowę biochemiczną można je podzielić na [5]:
- katecholaminy (adrenalina, noradrenalina),
- peptydy (peptydy opioidowe, CRH, NPY, GAL, KISS),
- indolaminy (serotonina, melatonina),
- neurosterydy (allopregnenolon, siarczan dehydroepiandrosteronu [DHEA-S]),
- cytokiny (interleukina 1 [IL-1], interleukina 6 [IL-6]).
Kisspeptyna
W 1996 r. zidentyfikowany został gen kisspeptyny (KiSS1 gene). Pierwotnie używana była nazwa "metastatyna" (metastasis suppressor gene in melanoma cells).
Kisspeptyna jest zbudowana z 54 aminokwasów. Receptor dla niej nosi nazwę GPR54. Nazwa kisspeptyna pochodzi od Hershey chocolate, ponieważ ten peptyd został zidentyfikowany w Hershey (USA). W 2003 r. wykazano, że inaktywująca mutacja GPR54 jest odpowiedzialna za występowanie hipogonadyzmu hipogonadotropowego. Od tego czasu rozpoczęły się intensywne badania nad rolą kisspeptyny w regulacji funkcji rozrodczych [6].
Neurony dla kisspeptyny są zlokalizowane w części przedwzrokowej podwzgórza i odgrywają rolę w estrogennym pozytywnym sprzężeniu zwrotnym, mającym zasadnicze znaczenie w procesie owulacji (surge generator).
Ponadto w 2007 r. odkryto, że w obrębie jądra łukowatego podwzgórza neurony kisspeptyny wykazują koekspresję z neuronami neurokininy B i neuronami dynorfiny - stąd nazwa neurony KNDy. Wykazano, że odgrywają one główną rolę w regulacji wydzielania GnRH. Neurony kisspeptyny i NKB wykazują działanie stymulujące na wydzielanie GnRH, natomiast neurony dynorfiny hamują sekrecję GnRH. Neurony KNDy działają jako generator pulsów GnRH (pulse generator).
Receptory dla kisspeptyny znajdują się na neuronach GnRH. Takie jest podłoże jej regulacyjnego wpływu na wydzielanie GnRH.
Podsumowując, należy zauważyć, że kisspeptyna jest najważniejszym regulatorem wydzielania GnRH [7].
Kortykoliberyna
To neuroprzekaźnik i hormon uwalniany z podwzgórza. Jego funkcją jest pobudzanie wydzielania adrenokortykotropiny (adrenocorticotropic hormone - ACTH). Jest też regulatorem wydzielania GnRH - na modelach zwierzęcych wykazano hamujący wpływ CRH w tym zakresie.
Podwyższone poziomy CRH są elementem patofizjologii podwzgórzowego braku miesiączki i korelują w tej jednostce chorobowej z supresją GnRH [8].
Neuropeptyd Y
To neuroprzekaźnik występujący w rdzeniu przedłużonym, podwzgórzu oraz autonomicznym układzie nerwowym. Jest jednym z regulatorów ośrodka głodu i sytości, jako element metabolicznej kontroli osi podwzgórze-przysadka-jajnik ma także wpływ na wydzielanie GnRH. Neuropeptyd Y wydzielany jest w sposób pulsacyjny. W zależności od podtypu NPY oraz rodzaju pobudzanego receptora neuropeptyd ten może zarówno stymulować, jak i hamować wydzielanie GnRH. Receptory Y1 hamują aktywność neuronów GnRH, podczas gdy postsynaptyczne neurony Y4 ją stymulują [8].
Galanina
Należy do neuropeptydów ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Neurony GnRH zawierają receptory GAL, która jest silnym regulatorem wydzielania gonadoliberyny. Galanina bezpośrednio je hamuje poprzez aktywację kanałów wapniowych sprzężonych przez białko G [9].
Przysadka mózgowa
Anatomia, czynność wydzielnicza
Przysadka mózgowa (hypophysis) mieści się we wgłębieniu siodła tureckiego, struktury będącej częścią trzonu kości klinowej w środkowym dole czaszki. Narząd ten mierzy do 8 mm w wymiarze przednio-tylnym i 12 mm w wymiarze poprzecznym [10].
Anatomicznie przysadka dzieli się na dwa płaty: przedni (adenohypophysis) i tylny (neurohypophysis), rozdzielone przez część pośrednią.
Płat przedni oraz część środkowa przysadki embriologicznie wywodzą się z nabłonka wyścielającego podniebienie wtórne. Płat przedni wytwarza i wydziela do docelowych gruczołów dokrewnych pięć rodzajów hormonów: somatotropowe (somatotropic hormone - STH), gonadotropowe, laktotropowe, kortykotropowe (ACTH) oraz tyreotropowe (thyroid-stimulating hormone - TSH), produkowanych przez wyspecjalizowane frakcje komórek [11].
Część środkowa przysadki wydziela melanotropinę (melanocyte-stimulating hormones - MSH) - hormon, który pobudza komórki barwnikowe do syntezy melaniny, oraz proopiomelanokortynę. Ta z kolei ulega dalszym przekształceniom do ACTH, MSH i lipotropiny odpowiedzialnej za lizę komórek tłuszczowych.
Płat tylny przysadki czynnościowo jest częścią podwzgórza, wykształca się z neuroektodermy. Podwzgórze i płat tylny są anatomicznie połączone przez lejek przysadki (infundibulum). Składa się on głównie z aksonów neuronów podwzgórza leżących w bezpośredniej bliskości naczyń krwionośnych, co umożliwia wydzielanie hormonów do krążenia w płacie tylnym przysadki. Proces ten zachodzi na zasadzie egzocytozy do płynu zewnątrzkomórkowego, wyzwalanej przez różnicę stężeń jonów wapnia w zakończeniach aksonów.
Tabela 1.1. Hormony przedniego płata przysadki i ich funkcje
Grupa hormonów
Wytwarzane hormony
Funkcja w organizmie
Somatotropowe
Hormon wzrostu (GH)
Rozrost organizmu, transport aminokwasów i synteza białek, wzrost poziomu glukozy we krwi, rozkład tłuszczów
Gonadotropowe
Folikulotropina (FSH)
Pobudzanie wzrostu i dojrzewania pęcherzyka jajnikowego oraz wydzielania estrogenu, u mężczyzn pobudzanie spermatogenezy
Hormon luteinizujący (LH)
Podtrzymanie owulacji i produkcji progesteronu, u mężczyzn stymulacja produkcji testosteronu
Laktotropowe
Prolaktyna (PRL)
Zapoczątkowanie i podtrzymanie laktacji, u kobiet karmiących - hamowanie wydzielania estrogenu blokujące menstruację i owulację
Kortykotropowe
Kortykotropina (ACTH)
Wydzielanie hormonów przez korę nadnerczy
Tyreotropowe
Tyreotropina (TSH)
Regulacja metabolizmu organizmu, pobudzanie produkcji hormonów tarczycy
W płacie tylnym przysadki wydzielane do krążenia ogólnego są dwa hormony peptydowe podwzgórza: hormon antydiuretyczny (wazopresyna) (antidiuretic hormone - ADH) oraz oksytocyna [12].
Tabela 1.2. Hormony tylnego płata przysadki i ich funkcje
Hormon
Funkcja w organizmie
Hormon antydiuretyczny (wazopresyna)
Resorpcja wody w kanalikach nerkowych - zagęszczanie moczu
Oksytocyna
Wspomaganie zapłodnienia, stymulacja skurczu mięśni macicy
Gonadotropiny: struktura cząsteczkowa, receptory, mechanizm działania
Komórki produkujące gonadotropiny stanowią 5-15% ogółu komórek przedniego płata przysadki; FSH i LH to hormony glikoproteinowe o strukturze heterodimeru. Ich cząsteczki zbudowane są z dwóch podjednostek - podjednostki alfa składającej się z 92 aminokwasów, która jest strukturą uniwersalną dla grupy hormonów glikoprotein (należą do niej m.in. wspomniane wcześniej TSH oraz gonadotropina kosmówkowa [human chorionic gonadotropin - hCG]), i podjednostki beta, specyficznej dla danego hormonu.
Podjednostki alfa i beta połączone są wiązaniami niekowalencyjnymi. W cząsteczce FSH podjednostka beta jest zbudowana z 111 aminokwasów. Gen kodujący jej powstanie znajduje się na 11. chromosomie. Biologiczny okres półtrwania FSH w osoczu wynosi ok. 150 min. W cząsteczce LH podjednostka beta składa się ze 114 aminokwasów. Gen warunkujący jej syntezę tworzą trzy eksony, a zlokalizowany jest na chromosomie 19. Hormon luteinizujący cechuje się znacznie krótszym od FSH okresem półtrwania, tj. ok. 30 min [13, 14].
Receptory gonadotropin są receptorami serpentynowymi sprzężonymi z cyklazą adenylową przez białko G. Receptory dla FSH znajdują się w jajniku, macicy, a u mężczyzn - w jądrze. Receptory dla LH rozmieszczone są podobnie, głównie w jajniku (u mężczyzn w jądrze), ale również w macicy i gruczołach piersiowych [15, 16].
Gonadotropiny pełnią w organizmie kluczowe funkcje związane z dojrzewaniem płciowym, zapoczątkowaniem i organizacją cyklu miesiączkowego, a w związku z tym - także z rozrodem.
Hormon folikulotropowy u kobiet stymuluje dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych i wydzielanie estrogenów w ich komórkach ziarnistych. Zwiększa także aktywność aromatazy, która odpowiada za przekształcanie androgenów do estrogenów.
Hormon luteinizujący odgrywa rolę w cyklu miesiączkowym poprzez stymulację wydzielania androstendionu w komórkach jajnika i zapoczątkowanie owulacji. Istnieje bezpośredni związek czasowy między wyrzutem LH mniej więcej w połowie cyklu miesiączkowego - trwającym ok. 48 godz. - i wystąpieniem owulacji. Wydarzenia te zwykle dzieli ok. 10 godz. Hormon luteinizujący zwiększa aktywność enzymów proteolitycznych w tkankach jajnika, co osłabia ścianę pęcherzyka i umożliwia uwolnienie oocytu. Po uwolnieniu komórki jajowej z pękniętego pęcherzyka LH odpowiada za luteinizację komórek ziarnistych i wydzielanie progesteronu przez ciałko żółte [17, 18].
Regulacja wydzielania gonadotropin
Czynność wydzielnicza przysadki podlega regulacji przez GnRH uwalnianą z podwzgórza. Impulsy pochodzące z neuronów podwzgórza powodują wydzielenie hormonów przedniego płata przysadki do krążenia wrotnego tego narządu i następnie dalej - do gruczołów obwodowych [19].
Gonadoliberyna to czynnik najsilniej pobudzający wydzielanie gonadotropin. Jest uwalniana z podwzgórza w pulsacyjnym rytmie. Od jego częstotliwości zależy, który z hormonów przysadki zostanie wydzielony do krążenia. Jeżeli GnRH jest wydzielane w pulsach o niskiej częstotliwości, to FSH preferencyjnie będzie uwalniana z przysadki w większych ilościach, natomiast wysoka częstotliwość pulsacji GnRH stymuluje przede wszystkim wydzielanie LH [20-22].
Zaburzenie rytmu wydzielania GnRH może stanowić podłoże różnych dysfunkcji jajnika: np. utrzymujące się w czasie wysokie częstotliwości pulsu GnRH doprowadzają do dysproporcji stężeń LH i FSH w cyklu, co zakłóca owulację w zespole policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome - PCOS).
Gonadotropiny są zależne od działania GnRH już na poziomie ekspresji genów. Ekspresja genu FSH ?, kodującego specyficzną dla tego hormonu podjednostkę, jest stymulowana przez niskie częstotliwości wydzielania GnRH. Podlega ona jednak również regulacji poprzez działanie innych białkowych modulatorów - inhibiny, aktywiny i folistatyny [23].
Inhibina wydzielana jest w jajniku przez warstwę ziarnistą pęcherzyka dominującego oraz ciałko żółte, co przekłada się bezpośrednio na spadek poziomu FSH. Obniżone stężenie FSH uruchamia z kolei mechanizm sprzężeń zwrotnych w osi podwzgórze-przysadka-jajnik i wywołuje reakcję z podwzgórza, polegającą na pulsacyjnym uwalnianiu GnRH.
Aktywiny należące do rodziny transformujących czynników wzrostu (transforming growth factor ? - TGF-ß) bezpośrednio stymulują wydzielanie FSH z przysadki. Udowodniono, że aktywiny są uwalniane na poziomie pęcherzyków antralnych jajnika, to zaś sugeruje, że mogą one wpływać na dojrzewanie pęcherzyków w mechanizmie auto- lub parakrynnym.
Folistatyna to czynnik pośrednio regulujący wydzielanie FSH poprzez blokowanie działania aktywiny [24].
Regulacja wydzielania LH zachodzi głównie przez oś sprzężeń zwrotnych między podwzgórzem, przysadką i tkankami jajnika. Głównym regulatorem wydzielania LH, również na poziomie ekspresji genów, podobnie jak w przypadku FSH, jest GnRH.
Z kolei hormony steroidowe uwalniane z jajnika mają na ogół hamujący wpływ na wydzielanie hormonów tropowych z przysadki oraz gonadoliberyny. Wyjątkiem jest okołoowulacyjny wyrzut LH, który był dotychczas uznawany wyłącznie za wynik działania GnRH; ostatnie badania wykazują jednak, że na wydzielanie LH wpływa także dodatnie sprzężenie z rosnącym do określonego poziomu stężeniem estrogenów w jajniku [25].
Piśmiennictwo
1. Bear M.H., Reddy V., Bollu P.C.: Neuroanatomy, Hypothalamus. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing 2025. 2. Morrison A.E., Fleming S., Levy M.J.: A review of the pathophysiology of functional hypothalamic amenorrhoea in women subject to psychological stress, disordered eating, excessive exercise or a combination of these factors. Clin. Endocrinol. (Oxf), 2021, 95(2), 229-238. doi: 10.1111/cen.14399. 3. McCosh R.B., O'Bryne K.T., Karsch F.J., Breen K.M.: Regulation of the gonadotropin-releasing hormone neuron during stress. J. Neuroendocrinol., 2022, 34(5), e13098. doi: 10.1111/jne.13098. 4. Terasawa E.: Mechanism of pulsatile GnRH release in primates: Unresolved questions. Mol. Cell Endocrinol., 2019, 498, 110578. doi: 10.1016/j.mce.2019.110578. 5. Speroff L., Fritz M.: Kliniczna endokrynologia ginekologiczna i niepłodność. MediPage, Warszawa 2007. 6. Szeliga A., Podfigurna A., Bala G., Meczekalski B.: Decreased neurokinin B as a risk factor of functional hypothalamic amenorrhea. Gynecol. Endocrinol., 2023, 39(1), 2216313. 7. Szeliga A., Meczekalski B.: Kisspeptin modulation of reproductive function. Endocrines, 2022, 3(3), 367-374. doi: 10.3390/endocrines3030029. 8. Roa J., Herbison A.E.: Direct regulation of GnRH neuron excitability by arcuate nucleus POMC and NPY neuron neuropeptides in female mice. Endocrinology, 2012, 153(11), 5587-5599. doi: 10.1210/en.2012-1470. 9. Constantin S., Wray S.: Galanin activates G protein gated inwardly rectifying potassium channels and suppresses kisspeptin-10 activation of GnRH neurons. Endocrinology, 2016, 157(8), 3197-3212. doi:10.1210/en.2016-1064. 10. Bochenek A., Reicher M.: Anatomia człowieka. Tom 2. Trzewa (wyd. 10). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2018. 11. Bochenek A., Reicher M.: Anatomia człowieka. Tom 1. Anatomia ogólna. Kości, stawy i więzadła, mięśnie (wyd. 13). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2019. 12. Ganapathy M.K., Tadi P.: Anatomy, Head and Neck, Pituitary Gland. StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2023. 13. Sadiq N.M., Tadi P.: Physiology, Pituitary Hormones. StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2023. 14. El Sayed S.A., Fahmy M.W., Schwartz J.: Physiology, Pituitary Gland. StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2023. 15. Patel H., Jessu R., Tiwari V.: Physiology, Posterior Pituitary. StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2023. 16. Kreider K.E.: Anatomy and physiology of the hypothalamic-pituitary axis. W: Advanced Practice in Endocrinology Nursing (red. S. Llahana, C. Follin, C. Yedinak, A. Grossman). Springer, Cham 2019, https://doi.org/10.1007/978-3-319-99817-6_12. 17. Dwyer A.A., Quinton R.: Anatomy and physiology of the hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis. W: Advanced Practice in Endocrinology Nursing (red. S. Llahana, C. Follin, C. Yedinak, A. Grossman). Springer, Cham 2019, https://doi.org/10.1007/978-3-319-99817-6_43. 18. Holesh J.E., Bass A.N., Lord M.: Physiology, Ovulation. StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2023. 19. Kara E., Dupuy L., Bouillon C. i wsp.: Modulation of gonadotropins activity by antibodies. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2019, 10, 15. doi: 10.3389/fendo.2019.00015. 20. Palermo R.: Differential actions of FSH and LH during folliculogenesis. Reprod. Biomed. Online, 2007, 15(3), 326-337. doi: 10.1016/s1472-6483(10)60347-1. 21. Skałba P.H.: Endokrynologia ginekologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998. 22. Ganong W.F.: Fizjologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007 23. Konturek S.: Fizjologia człowieka (wyd. 3). Edra Urban & Partner, Wrocław 2019. 24. Orlowski M., Sarao M.S.: Physiology, Follicle Stimulating Hormone. StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2023. 25. Nedresky D., Singh G.: Physiology, Luteinizing Hormone. StatPearls. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2022.
Cykl jajnikowy
Ważne pojęcia:
- Cykl jajnikowy - definiowany jest jako cykliczne zmiany zachodzące w jajniku pod wpływem hormonów wydzielanych przez podwzgórze oraz przysadkę mózgową od menarche do menopauzy.
- Menarche - to pierwsza miesiączka, która typowo występuje u dziewcząt w 10.-16. roku życia, przy czym w Polsce średnia występowania menarche to 12 lat i 9 miesięcy.
- Menopauza - to ostatnie krwawienie miesiączkowe, po którym przez 12 miesięcy nie dochodzi do krwawienia miesiączkowego [1].
Tkanka jajnika
W 6. miesiącu życia płodowego w tkance jajnika znajduje się ok. 7 mln oocytów; w okresie noworodkowym ich liczba spada do 1-2 mln. Szacuje się, że w momencie osiągnięcia dojrzałości płciowej w obu jajnikach znajduje się ok. 400 tys. pęcherzyków, spośród których owulacji ulegnie jedynie ok. 450 [2].
Pęcherzyki primordialne to najmniejsze i najliczniejsze pęcherzyki w jajniku, położone najbardziej obwodowo; zbudowane z oocytu I rzędu, który otacza pojedyncza warstwa wrzecionowatych komórek (w późniejszym rozwoju dadzą one początek komórkom ziarnistym) oraz błona podstawna. W opłaszczonych komórkach jajowych rozpoczyna się pierwszy podział mejotyczny, który zostaje zablokowany w fazie diplotenu, aż do okresu owulacji.
Przekształcenie komórek wrzecionowatych w komórki sześcienne jest oznaką dalszego rozwoju pęcherzyka do stadium pęcherzyka pierwotnego.
W wyniku podziałów komórkowych osłonki pęcherzyka tworzy się różnej grubości pokład komórek, który nosi nazwę warstwy ziarnistej pęcherzyka i syntetyzuje estrogeny (pęcherzyk wtórny, preantralny). Następnie między komórkami ziarnistymi pojawiają się jamki wypełnione płynem pęcherzykowym. Jamki zlewają się ze sobą, tworząc jedną komorę, i spychają komórkę jajową na obwód, do wzgórka jajonośnego (pęcherzyki z jamką - pęcherzyki antralne). Dalsze dojrzewanie pęcherzyka polega na tworzeniu się drugiej osłonki zbudowanej z dużych komórek tekalnych o kwasochłonnej cytoplazmie. Warstw ta jest bogato unaczyniona i odpowiada głównie za syntezę androgenów w odpowiedzi na stymulację LH [2-4].
Całkowicie dojrzały pęcherzyk jajnikowy nosi nazwę pęcherzyka Graafa. Osiąga on wielkość 20-26 mm. W połowie cyklu miesiączkowego dochodzi do dokończenia pierwszego podziału mejotycznego oraz rozpoczęcia drugiego podziału mejotycznego w oocycie. Oocyt drugiego rzędu wchodzi w drugi podział mejotyczny, który również zostaje zahamowany - tym razem na etapie metafazy drugiej. Tuż przed pęknięciem wydziela pierwsze ciałko kierunkowe, które zawiera 23 chromosomy. W ten sposób komórka jajowa pozbywa się nadmiaru materiału genetycznego i przekształca się w oocyt drugiego rzędu.
W takiej postaci komórka jajowa zostaje uwolniona do jamy otrzewnej podczas owulacji. Kontynuacja drugiego podziału mejotycznego jest uzależniona od procesu zapłodnienia [2].
Fazy rozwoju pęcherzyka pierwotnego do pęcherzyka Graffa z pęcherzyka można podzielić na trzy części (cały proces zajmuje ok. 85 dni). Większość rozwoju przebiega w fazie niezależnej od gonadotropin. Rekrutowanych jest 20-30 pęcherzyków pierwotnych (rekrutacja). Pęcherzyki osiągają w tym procesie stan gotowości, który umożliwia dalszy wzrost w odpowiedzi na stymulację FSH. Jeśli stymulacja gonadotropinami jest odpowiednia (faza zależna od gonadotropin), jeden z pęcherzyków podlegających procesowi rekrutacji (mających na swojej powierzchni najwięcej receptorów dla FSH) zostaje wyselekcjonowany (selekcja), a następnie, dominując nad innymi pęcherzykami antralnymi, kieruje je do procesu apoptozy (dominacja) [4].
Teoria dwóch komórek
Hormony steroidowe w jajniku produkowane są w osłonce pęcherzyka. Zbudowana jest ona z dwóch warstw komórek: ziarnistych i tekalnych. Komórki tekalne mają na powierzchni receptory dla LH, pod wpływem stymulacji produkują androgeny, które następnie transportowane są do komórek ziarnistych i podlegają procesowi aromatyzacji do estrogenów pod wpływem FSH (ryc. 1.1) [5].
Rycina 1.1. Teoria dwóch komórek
FSH - hormon folikulotropowy; LH - hormon luteinizujący.
Cykl jajnikowy
Jest on wynikiem cyklicznego wydzielania i interakcji między hormonami osi podwzgórze-przysadka-jajnik. Celem każdego cyklu jest:
- osiągnięcie dojrzałości przez pęcherzyk dominujący, owulacji oraz przygotowanie komórki jajowej do zapłodnienia,
- indukcja zmian strukturalnych w docelowych tkankach (macica, jajowody, pochwa), aby umożliwić zapłodnienie i implantację,
- wspomaganie wczesnej ciąży.
Okres trwania cyklu jajnikowego to zwykle 28 dni (20-45 dni).
Fazy cyklu jajnikowego
Cykl jajnikowy dzielimy na trzy fazy:
1. Faza folikularna - selekcja i dojrzewanie pęcherzyka dominującego.
2. Faza owulacyjna - uwolnienie komórki jajowej i luteinizacja komórek ziarnistych pękniętego pęcherzyka.
3. Faza lutealna - powstawanie ciałka żółtego; kończy się regresją ciałka żółtego lub ciążą.
Jajnik ma dwie główne funkcje: produkcję żeńskich gamet (gametogeneza) oraz wsparcie dojrzewających gamet poprzez steroidogenezę.
W pierwszych miesiącach po wystąpieniu menarche oś podwzgórze-przysadka-jajnik nie jest w pełni zsynchronizowana, co skutkuje desynchronizacją procesów zachodzących w jajniku oraz cykli bezowulacyjnych, które mogą mieć różny czas trwania. W okresie dojrzewania oś podwzgórze-przysadka-jajnik staje się w pełni funkcjonalna.
Skomplikowana sieć oddziaływań między hormonami wydzielanymi przez podwzgórze i przysadkę wywołuje cykliczne zmiany w tkance jajnika, skutkując wystąpieniem prawidłowego cyklu jajnikowego. Fluktuacje hormonów wydzielanych przez jajnik powodują w dalszej kolejności przemiany w tkance endometrialnej, przygotowując macicę do potencjalnej implantacji blastocysty. Cykl miesiączkowy u kobiety w wieku reprodukcyjnym może trwać od 20 do 45 dni, jednak mianem regularnych miesiączek określamy cykle trwające 28 dni +/- 7 (21-35 dni). Cykle krótsze niż 21 dni i dłuższe niż 35 są klasyfikowane jako nieregularne miesiączki [6].
Faza folikularna
Faza folikularna (inaczej proliferacyjna) trwa od pierwszego dnia miesiączki do momentu osiągnięcia dojrzałości przez pęcherzyk dominujący. Pod wpływem atrezji ciałka żółtego oraz spadku stężenia estradiolu i progesteronu pod koniec fazy lutealnej poprzedniego cyklu dochodzi do wzrostu częstotliwości pulsów GnRH w podwzgórzu, co prowadzi do stymulacji przysadki i do wzrostu wydzielania FSH. Poziom FSH zaczyna roznąć pod koniec poprzedniego cyklu jajnikowego i osiąga największe stężenie w pierwszym tygodniu fazy folikularnej następnego cyklu (ryc. 2.2) [7].
Hormon folikulotropowy stymuluje dojrzewanie 5-7 pęcherzyków antralnych. W trakcie tego procesu dochodzi do selekcji jednego pęcherzyka z największą liczbą receptorów dla FSH. Wzrastające stężenie estradiolu oraz inhibiny A wydzielanej przez rozrastającą się osłonkę ziarnistą pęcherzyka dominującego prowadzi następnie w pętli sprzężenia zwrotnego do zahamowania wydzielania FSH, spadku stężenia i amplitudy pulsów LH. Spadek FSH w połowie fazy folikularnej odbiera możliwość stymulacji innym pęcherzykom antralnym i prowadzi do ich atrezji [8].
Rycina 1.2. Fluktuacje hormonalne w cyklu miesiączkowym [4]
FSH - hormon folikulotropowy; LH - hormon luteinizujący; 17-?-E2 - estradiol.
Pęcherzyk dominujący podlega dalszej stymulacji, wydzielając duże ilości estradiolu oraz inhibiny A, rosnąc ok. 2 mm/dobę i osiągając ostatecznie rozmiary 20-26 mm. W czasie dominacji pęcherzyka FSH stymuluje powstawanie receptorów dla LH w jajniku oraz odpowiada za rozpoczęcie przygotowania endometrium do potencjalnej implantacji blastocysty [9].
Okres okołoowulacyjny i owulacja
Stężenie estradiolu osiąga swój pik ok. 24 godz. przed owulacją. To w tym momencie (ok. 36 godz. poprzedzających owulację) dochodzi do unikalnego w organizmie człowieka zjawiska, jakim jest zmiana sprzężenia zwrotnego ujemnego (hamowanie wydzielania LH przez hormony steroidowe jajnika) na sprzężenie zwrotne dodatnie między LH i estradiolem. Proces ten prowadzi do niemal 10-krotnego wzrostu stężenia LH oraz nieco mniejszego piku stężenia FSH. W tym okresie częstotliwość pulsów LH utrzymuje się mniej więcej na poziomie jednego na godzinę, niemniej ich amplituda znacząco wzrasta.
Wzrost stężenia LH stymuluje dokończenie pierwszego podziału mejotycznego w komórce jajowej, dodatkowo wzmaga lokalną sekrecję aktywatora plazminogenu i innych cytokin niezbędnych w procesie pękania pęcherzyka, powoduje również wzrost ciśnienia wewnątrz pęcherzyka jajnikowego. Pęknięcie pęcherzyka i uwolnienie oocytu z jajnika następuje około 36 godz. po osiągnięciu piku wydzielania LH i FSH.
Jeszcze przed uwolnieniem komórki jajowej komórki ziarniste osłonki pęcherzyka podlegają procesowi luteinizacji oraz zaczynają produkować progesteron. Rozpoczęcie jego produkcji odpowiada za zatrzymanie piku LH (zmniejszenie częstotliwości pulsów LH) [10].
Faza lutealna
Faza lutealna trwa zwykle 14 dni. W tym czasie dochodzi do powstawania ciałka żółtego. Jest ono strukturą składającą się z wielu elementów. Elementem podstawowym, odpowiadającym za syntezę hormonów steroidowych, są steroidogenne komórki lutealne. Niemniej ok. 70% całej populacji komórek ciałka żółtego stanowią komórki nielutealne. Należą do nich: komórki śródbłonka, leukocyty i fibroblasty. Leukocyty są źródłem cytokin, takich jak interleukina 1? (IL-1?) oraz czynnik martwicy nowotworów ? (tumor necrosis factor ? - TNF-?). Ponadto są źródłem enzymów cytolitycznych, prostaglandyn i czynników wzrostu, zaangażowanych w angiogenezę, steroidogenezę i luteolizę. Komórki śródbłonka są z kolei źródłem endoteliny-1 (EDN-1), która wydzielana jest w odpowiedzi na zmiany w przepływie krwi i jej ciśnieniu. Endotelina-1, według wielu źródeł, to potencjalny mediator luteolizy. Spadek stężenia naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor - VEGF) podczas obumierania ciałka żółtego prowadzi do zahamowania angiogenezy [4].
Zasadniczym elementem procesu luteinizacji komórek ziarnistych jest angiogeneza. Zachodzi ona w powstającym ciałku żółtym i stanowi odpowiedź na wysokie stężenie LH. Mediatorami tego procesu są VEGF oraz angioproteiny produkowane przez luteinizowane komórki ziarniste.
Stopniowy wzrost stężenia progesteronu w fazie lutealnej osiąga szczyt w jej połowie (odpowiada to momentowi implantacji w przypadku, gdy dochodzi do zapłodnienia). Wzrost stężenia progesteronu powoduje spadek pulsacyjnego wydzielania LH w połowie fazy lutealnej do ok. 1 na 4 godz.
Gdy dochodzi do implantacji, trofoblast zarodka zaczyna wydzielać wysokie stężenia hCG. Ponieważ podjednostka alfa hCG jest identyczna z podjednostką alfa LH, produkowane przez zarodek hCG powoduje stymulację ciałka żółtego oraz zwiększoną produkcję progesteronu. Sprawia to, że nie dochodzi do atrofii ciałka żółtego i w dalszym ciągu produkuje ono progesteron, który jest kluczowy do utrzymania ciąży. W trakcie pierwszych 8-12 tygodni ciąży ciałko żółte jest głównym źródłem progesteronu, potem jego rolę przejmuje łożysko [11].
Jeśli nie dochodzi do zagnieżdżenia blastocysty, następuje spadek ekspresji VEGF oraz angioproteiny-1, co prowadzi do rozpadu naczyń i luteolizy, a to ostatecznie - do atrofii ciałka żółtego.
Stopniowy spadek progesteronu i estradiolu wynikający z atrofii ciałka żółtego powoduje odblokowanie podwzgórza oraz wzrost wydzielania GnRH. Stymulujące działanie GnRH wywołuje następnie wzrost wydzielania FSH i rekrutację pęcherzyków w czasie późnej fazy lutealnej/wczesnej fazy folikularnej [11].
Piśmiennictwo
1. Conti M., Chang R.J.: Endocrinology: Adult and Pediatric (wyd. 7), 2016 2. Jama miednicy. W: Anatomia człowieka: podręcznik dla studentów (red. O. Narkiewicz, S. Wójcik, J. Dziewiątkowski). Tom 3. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010. 3. Bręborowicz G., Położnictwo i ginekologia. Tomy 1-2. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa. 4. Fritz M.A., Speroff L.: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility (wyd. 8). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2011. 5. Skałba P.: Endokrynologia ginekologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa. 6. Holesh J.E., Bass A.N., Lord M.: Physiology, Ovulation. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing, 2024. 7. Konturek S.: Fizjologia człowieka (wyd. 3). Edra Urban & Partner, Wrocław 2019. 8. Richards J.S.: The Ovarian Cycle. Vitam. Horm., 2018, 107, 1-25. doi: 10.1016/bs.vh.2018.01.009. PMID: 29544627. 9. Grygoruk C., Sieczyński P., Ratomski K. i wsp.: Select aspects of oogenesis and folliculogenesis. Med. Stud Stud. Med. 2013, 29(2), 199-202. doi: 10.5114/ms.2013.36894. 10. Reed B.G., Carr B.R.: The normal menstrual cycle and the control of ovulation. W: Endotext (red. K.R. Feingold, B. Anawalt, M.R. Blackman i wsp.). MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA) 2000. 11. Thiyagarajan D.K., Basit H., Jeanmonod R.: Physiology, Menstrual Cycle. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing 2025.
Cykl endometrialny
Definicja i znaczenie
Cyklem endometrialnym określa się cykliczne zmiany, którym podlega błona śluzowa macicy (endometrium) podczas cyklu menstruacyjnego u kobiet w okresie rozrodczym. Zmiany te obejmują przygotowanie do implantacji zarodka oraz utrzymania ciąży, a w przypadku braku zapłodnienia - menstruację, zwaną również miesiączką. Endometrium zatem odgrywa kluczową rolę w procesie reprodukcji człowieka, a prawidłowy przebieg cyklu endometrialnego jest jednym z istotnych aspektów płodności kobiety.
Regulacja cyklu endometrialnego zachodzi za pośrednictwem hormonów płciowych: estrogenów (w szczególności 17?-estradiolu) i progesteronu, a także poprzez lokalne czynniki molekularne i komórkowe. Celem tego rozdziału jest omówienie fizjologicznych mechanizmów kontrolujących cykl endometrialny oraz przedstawienie charakterystyki endometrium w poszczególnych fazach cyklu menstruacyjnego.
Budowa endometrium [1, 2]
Endometrium zbudowane jest z jednowarstwowego nabłonka walcowatego, pokrywającego blaszkę właściwą błony śluzowej (podścielisko). Podścielisko można podzielić na warstwę czynnościową (stratum functionale), które ulega cyklicznym zmianom w czasie trwania cyklu menstruacyjnego, oraz warstwę podstawową (stratum basale). W podścielisku znajdują się: komórki tkanki łącznej, komórki macierzyste, gruczoły cewkowe oraz naczynia krwionośne.
W zależności od fazy cyklu komórki podścieliska przyjmują odmienną morfologię. Początkowo kształtem przypominają fibroblasty, mają dobrze rozwiniętą siateczkę śródplazmatyczną szorstką i aparat Golgiego, zawierają niewielką ilość cytoplazmy, a jądro komórkowe jest wydłużone. Po wystąpieniu owulacji komórki te się różnicują, co jest związane z: zaokrągleniem jądra, zwiększoną liczbą jąderek, rozbudową siateczki śródplazmatycznej szorstkiej i aparatu Golgiego oraz gromadzeniem się glikogenu i lipidów.
Podział cyklu endometrialnego [3-5]
Funkcjonalnie odrębne fazy cyklu endometrialnego są kluczowe dla synchronizacji wydarzeń zachodzących w endometrium w stosunku do dojrzewania oocytów, zapłodnienia komórki jajowej i implantacji zarodka.
Cykl endometrialny składa się z trzech faz:
- fazy menstruacyjnej (miesiączkowej),
- fazy proliferacyjnej (wzrostowej),
- fazy sekrecyjnej (wydzielniczej).
Początek fazy menstruacyjnej wyznacza umownie pierwszy dzień cyklu miesiączkowego. Na tym etapie dochodzi do złuszczania się warstwy czynnościowej endometrium na skutek obkurczenia naczyń krwionośnych i niedokrwienia błony śluzowej. Złuszczona tkanka wraz z krwią zostaje wydalona z macicy w ciągu 3-5 dni, a pozostała warstwa podstawowa błony śluzowej ma grubość ok. 0,5 mm.
Po ustaniu krwawienia dochodzi do odbudowy warstwy czynnościowej błony śluzowej w fazie proliferacyjnej. Na skutek wzrostu pęcherzyków jajnikowych zwiększa się poziom estrogenów we krwi, co prowadzi do proliferacji komórek nabłonka i epitelializacji błony śluzowej. Ponadto, pod koniec fazy proliferacyjnej endometrium osiąga grubość 2-3 mm, zwiększa się jego unaczynienie i liczba gruczołów.
Po owulacji (ok. 14. dnia cyklu miesiączkowego), na skutek wydzielania progesteronu przez ciałko żółte, rozpoczyna się faza sekrecyjna, w której endometrium przygotowywane jest do implantacji zarodka. Jego grubość dalej się zwiększa, a gruczoły stają się liczniejsze, szersze i przyjmują spiralny kształt. Spiralne i szersze stają się również naczynia krwionośne, a ich liczebność wzrasta. W komórkach podścieliska endometrium dochodzi do gromadzenia substancji odżywczych, takich jak glikogen i lipidy. Gdy nie dojdzie do zapłodnienia, naczynia krwionośne się obkurczają na skutek spadku poziomu hormonów steroidowych, w szczególności progesteronu, i następuje faza menstruacyjna.
Regulacja hormonalna cyklu endometrialnego
Rola estrogenów i progesteronu oraz ich receptorów w cyklu endometrialnym [6-10]
Estradiol jest hormonem steroidowym wywierającym największy wpływ na endometrium w fazie proliferacyjnej i przyczynia się do namnażania komórek w błonie śluzowej. Receptor estrogenowy (estrogen receptor - ER) występuje w dwóch izoformach: ER? i ER?. Obie są zlokalizowane w jądrach komórkowych komórek nabłonka gruczołowego i podścieliska endometrium w fazie proliferacyjnej, natomiast w fazie sekrecyjnej ich ekspresja się zmniejsza; ER? jest dodatkowo zlokalizowany w komórkach endotelialnych naczyń krwionośnych w błonie śluzowej macicy.
Ekspresja receptora progesteronowego (progesterone receptor - PR) utrzymuje się w warstwie podstawowej endometrium na stałym poziomie podczas trwania cyklu miesiączkowego. Receptor ten ma dwie główne izoformy: PRA oraz PRB. W trakcie fazy proliferacyjnej PR, podobnie jak ER, jest zlokalizowany w jądrze komórkowym komórek nabłonka i podścieliska endometrium. Podczas fazy sekrecyjnej ekspresja PR zmniejsza się w nabłonku gruczołowym, natomiast utrzymuje się na stałym poziomie w komórkach podścieliska warstwy czynnościowej, w szczególności w pobliżu naczyń krwionośnych.
Progesteron uczestniczy w przekształceniu komórek podścieliska w wyspecjalizowane wydzielnicze komórki w procesie zwanym decidualizacją. Komórki te przyjmują zaokrąglony kształt i dochodzi w nich do syntezy składników odżywczych, takich jak glikogenu, oraz prolaktyny i białka wiążącego insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (insulin-like growth factor-binding protein 1 - IGFBP-1). Proces decidualizacji jest zależny od wewnątrzkomórkowej produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cyclic adenosine monophosphate - cAMP). W przeciwieństwie do większości ssaków u człowieka zachodzi on cyklicznie, niezależnie od implantacji zarodka, jest kluczowy dla jego odżywienia oraz ochrony po zagnieżdżeniu.
W fazie wydzielniczej progesteron wpływa na obniżenie poziomu estradiolu we krwi, indukując enzym dehydrogenazę 17?-hydroksysteroidową, która konwertuje estradiol do estronu. Gdy nie dojdzie do zapłodnienia, następuje regresja ciałka żółtego, spadek poziomu progesteronu i menstruacja.
Rola androgenów i glikokortykoidów [11-14]
Poza estrogenami i progesteronem, również androgeny i glukokortykoidy wpływają na funkcjonowanie błony śluzowej macicy podczas cyklu miesiączkowego. W komórkach podścieliska endometrium dochodzi do ekspresji receptora androgenowego, zarówno w warstwie podstawowej w czasie trwania całego cyklu, jak i w warstwie czynnościowej w fazie proliferacyjnej. Androgeny wywierają wpływ na regulację proliferacji komórek w endometrium oraz ich decidualizację.
Receptor glukokortykoidowy ulega ekspresji w komórkach podścieliska i endotelialnych w endometrium. Glukokortykoidy uczestniczą w hamowaniu angiogenezy, dlatego odgrywają rolę w prawidłowym procesie menstruacji, a ponadto wpływają na regulację proliferacji i decidualizacji komórek w endometrium.
Proces menstruacji i jego mechanizmy
Spadek poziomu progesteronu jako przyczyna menstruacji [15-17]
Menstruacja rozpoczyna się, gdy nie dojdzie do zapłodnienia i ciałko żółte zanika, a w związku z tym spada poziom progesteronu. Obniżony poziom tego hormonu jest związany z wystąpieniem stanu zapalnego na skutek indukcji czynnika transkrypcyjnego (nuclear factor ?-light-chain-enhancer of activated B cells - NF-?B), który reguluje ekspresję genów zaangażowanych w proces zapalny. Progesteron wywiera działanie inhibitorowe na NF-?B, a zniesienie tego oddziaływania dzięki spadkowi poziomu tego hormonu skutkuje zwiększoną ekspresją prozapalnych cytokin (IL6, TNF) i chemokin (CCL2, CXCL8). Ponadto zwiększa się poziom endometrialnej cyklooksygenazy 2 (COX2), odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn, np. PGF2?. Podwyższony poziom prozapalnych mediatorów w endometrium skutkuje rekrutacją leukocytów i aktywacją metaloproteinaz macierzy komórkowej (matrix metalloproteinases - MMP) oraz degradacją macierzy pozakomórkowej.
Udział metaloproteinaz macierzy pozakomórkowej w degradacji macierzy pozakomórkowej [18-19]
Metaloproteinazy macierzy pozakomórkowej to białka enzymatyczne, które mają aktywność proteolityczną i uczestniczą w lizie macierzy pozakomórkowej podczas menstruacji. Białka te są wytwarzane zarówno przez komórki podścieliska endometrium, jak i przez napływające do macicy leukocyty. Progesteron wykazuje działanie inhibitorowe w stosunku do MMP, np. MMP-1, MMP-3, MMP-9, a ich ekspresja jest zależna od czynnika transkrypcyjnego NF-?B. W szczególności MMP-1 odgrywa istotną rolę w degradacji kolagenu i jego funkcjonowanie jest kluczowe w degradacji błony podstawnej naczyń krwionośnych oraz krwawieniu miesiączkowym. Również MMP-3 jest obecny w tętnicach - jego rolą jest liza kolagenu typu IV, natomiast MMP-9 degraduje zarówno kolagen typu IV, jak i elastynę.
Menstruacja jako stan zapalny - rola cytokin, chemokin i leukocytów [20-21]
Endometrium w trakcie menstruacji wykazuje cechy stanu zapalnego, w tym obrzęk tkanki i napływ komórek układu odpornościowego. Proces ten występuje cyklicznie, jest ściśle regulowany i fizjologiczny dla błony śluzowej macicy podczas krwawienia miesiączkowego. Na skutek spadku poziomu progesteronu następuje zwiększona ekspresja prozapalnych cytokin (IL6, TNF), chemokin (CCL2, CXCL8) i prostaglandyn, co stanowi bodziec do infiltracji leukocytów do błony śluzowej macicy w wyniku chemotaksji.
Neutrofile (granulocyty obojętnochłonne) podczas menstruacji stanowią do 15% całkowitej liczby komórek w endometrium, podczas gdy w pozostałych fazach cyklu miesiączkowego ich liczba jest znikoma. Ich rolą, poza wytwarzaniem MMP, jest również wydzielanie interferonu ? (IFN-?), który przyczynia się do aktywacji makrofagów. Ich liczba także się zwiększa w fazie okołomenstruacyjnej, osiągając wartości zbliżone do neutrofili, a ich funkcją jest produkcja cytokin i proteaz zaangażowanych w przebudowę tkanki.
Stan zapalny w endometrium ulega samoograniczaniu, aby nie doprowadzić do uszkodzenia tkanki i przywrócić jej integralność. Ustąpienie go jest ściśle skoordynowane i wiąże się z ograniczeniem syntezy mediatorów prozapalnych oraz degradacją tych już wyprodukowanych, aby ograniczyć napływ leukocytów. Neutrofile, które uległy apoptozie, są fagocytowane przez makrofagi produkujące dodatkowo przeciwzapalne cytokiny (IL-10, TGF-?) oraz lipoksyny i resolwiny. Po ustąpieniu stanu zapalnego w endometrium, zrekrutowane leukocyty uczestniczą w odbudowie tkanki, usuwając pozostałości komórek apoptotycznych i modulując ekspresję czynników sprzyjających angiogenezie.
Mechanizmy ograniczające krwawienie
Wazokonstrykcja [22]
Spadek poziomu progesteronu powoduje zwężenie światła naczyń krwionośnych (wazokonstrykcją) na skutek skurczu mięśni gładkich w ścianie tętnic spiralnych. Główną rolę w wazokonstrykcji podczas menstruacji odgrywa EDN-1 oraz PGF2?, a zwężenie światła tętnic spiralnych przyczynia się do ograniczenia utraty krwi podczas menstruacji. Nieprawidłowy poziom czynników wazoaktywnych może przyczyniać się do niewystarczającego skurczu naczyń krwionośnych w endometrium, przedłużonego krwawienia i większej utraty krwi w trakcie miesiączki.
Hipoksja - znaczenie w inicjacji procesów naprawczych [23-24]
Podczas cyklu miesiączkowego endometrium jest narażone na cykliczne występowanie niedotlenienia (hipoksji) oraz stresu oksydacyjnego, m.in. na skutek spadku poziomu progesteronu oraz zwężania się naczyń krwionośnych podczas menstruacji. Czynnik indukowany hipoksją 1? (hypoxia-inducible factor 1? - HIF-1?) jest regulatorem odpowiedzi komórkowej na niedotlenienie i przyczynia się do transkrypcji genów zaangażowanych w angiogenezę, metabolizm glukozy oraz przebudowę tkanek. Ulega ekspresji w endometrium w okresie okołomenstruacyjnym i odgrywa zasadniczą rolę w procesie regeneracji błony śluzowej. Czynnik ten wpływa na tworzenie się naczyń krwionośnych poprzez indukcję ekspresji VEGF, a dodatkowo korzystnie oddziałuje na zdolności regeneracyjne komórek macierzystych w endometrium.
Nieprawidłowy poziom HIF-1? w endometrium może mieć związek z wystąpieniem różnych schorzeń - zaobserwowano podwyższony poziom tego czynnika u pacjentek z endometriozą, natomiast jego obniżony poziom może się wiązać z wystąpieniem menorrhagii.
Mechanizmy hemostatyczne i rola czynników krzepnięcia [25]
Proces fibrynolizy w endometrium jest kluczowy w procesie menstruacji oraz ograniczeniu nadmiernej utraty krwi. Podczas miesiączki płytki krwi agregują się w miejscu uszkodzenia naczyń krwionośnych, co stymuluje kaskadę krzepnięcia, która może być aktywowana przez dwie ścieżki: zewnętrzną i wewnętrzną. W obu przypadkach dochodzi do konwersji czynnika X do Xa, co skutkuje konwersją protrombiny do trombiny i utworzenia skrzepu fibrynowego. Jego degradacja zachodzi przy udziale plazminy przekształconej z plazminogenu, m.in. na skutek działania tkankowego aktywatora plazminogenu (tissue plasminogen activator - t-PA) oraz urokinazowego aktywatora plazminogenu (urokinase plasminogen activator - u-PA). Natomiast inhibitor aktywatora plazminogenu (plasminogen activator inhibitor - PAI) hamuje aktywność fibrynolityczną i odgrywa dużą rolę w utrzymaniu hemostazy. W endometrium ekspresji ulegają zarówno t-PA, u-PA, jak PAI, a ich nieprawidłowy poziom, np. nadaktywność układu fibrynolitycznego, może wiązać się z wystąpieniem nadmiernej utraty krwi podczas menstruacji.
Procesy naprawcze - mechanizmy regeneracji nabłonka endometrium po menstruacji [26-27]
Po złuszczeniu się warstwy czynnościowej endometrium w procesie menstruacji dochodzi do jej odbudowy na skutek wzrostu stężenia estrogenów we krwi. W warstwie podstawowej błony śluzowej obecne są liczne komórki macierzyste, które różnicują się do odpowiednich komórek progenitorowych, w tym epitelialnych. Dodatkowo komórki nabłonkowe z pozostałych fragmentów gruczołów w warstwie podstawowej proliferują już w drugim dniu cyklu miesiączkowego, co prowadzi do pokrycia nabłonkiem całej powierzchni błony śluzowej do dnia szóstego. Dla prawidłowej regeneracji błony śluzowej istotne jest wystąpienie hipoksji i ekspresja genów zależnych od HIF-1?, np. VEGF.
Piśmiennictwo
1. Kajihara T., Tanaka K., Oguro T. i wsp.: Androgens modulate the morphological characteristics of human endometrial stromal cells decidualized in vitro. Reprod. Sci., 2014, 21, 372-380. 2. Cornillie F.J., Lauweryns J.M., Brosens I.A.: Normal human endometrium. An ultrastructural survey. Gynecol. Obstet. Invest., 1985, 20, 113-129. 3. Red. Bręborowicz, G. Położnictwo i ginekologia: Tomy 1-2. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2020. 4. Konturek T.: Fizjologia człowieka. Podręcznik dla studentów medycyny. Edra Urban & Partner, Wrocław 2020. 5. Sawicki W., Malejczyk J.: Histologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012. 6. Gellersen B., Brosens J.J.: Cyclic decidualization of the human endometrium in reproductive health and failure. Endocr. Rev., 2014, 35, 851-905. 7. Saunders P.T.K., Critchley H.O.D.: Estrogen receptor subtypes in the female reproductive tract. Rep. Med. Rev., 2002, 10, 149-164. 8. Lecce G., Meduri G., Ancelin M. i wsp.: Presence of estrogen receptor beta in the human endometrium through the cycle: Expression in glandular, stromal, and vascular cells. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 1379-1386. 9. Conneely O.M., Lydon J.P.: Progesterone receptors in reproduction: Functional impact of the A and B isoforms. Steroids, 2000, 65, 571-577. 10. Tseng L., Gurpide E.: Induction of human endometrial estradiol dehydrogenase by progestins. Endocrinology, 1975, 97, 825-833. 11. Cloke B., Christian M.: The role of androgens and the androgen receptor in cycling endometrium. Mol. Cell Endocrinol., 2012, 358, 166-175. 12. Marshall E., Lowrey J., MacPherson S. i wsp.: In Silico analysis identifies a novel role for androgens in the regulation of human endometrial apoptosis. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2011, 96, E1746. 13. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M., Williams A.R.W.: Physiology of the endometrium and regulation of menstruation. Physiol. Rev., 2020, 100, 1149-1179. 14. Rae M., Mohamad A., Price D. i wsp.: Cortisol inactivation by 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase-2 may enhance endometrial angiogenesis via reduced thrombospondin-1 in heavy menstruation. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, 94, 1443-1450. 15. King A.E., Critchley H.O.D., Kelly R.W.: The NF-kappaB pathway in human endometrium and first trimester decidua. Mol. Hum. Reprod., 2001, 7, 175-183. 16. Critchley H.O.D., Jones R.L., Lea R.G. i wsp.: Role of inflammatory mediators in human endometrium during progesterone withdrawal and early pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 84, 240-248. 17. Critchley H.O.D., Kelly R.W., Brenner R.M., Baird D.T.: The endocrinology of menstruation - a role for the immune system. Clin. Endocrinol. (Oxf.), 2001, 55, 701-710. 18. Grzechocińska B., Dabrowski F., Cyganek A. i wsp.: The role of metalloproteinases in endometrial remodelling during menstrual cycle. Ginekol. Pol., 2017, 88, 337-342. 19. Chase A.J., Bond M., Crook M.F., Newby A.C.: Role of nuclear factor-kappa B activation in metalloproteinase-1, -3, and -9 secretion by human macrophages in vitro and rabbit foam cells produced in vivo. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2002, 22, 765-771. 20. Critchley H.O.D., Maybin J.A., Armstrong G.M., Williams A.R.W.: Physiology of the endometrium and regulation of menstruation. Physiol. Rev., 2020, 100, 1149-1179. 21. Salamonsen L.A., Lathbury L.J.: Endometrial leukocytes and menstruation. Hum. Reprod. Update, 2000, 6, 16-27. 22. Martínez-Aguilar R., Kershaw L.E., Reavey J.J. i wsp.: Hypoxia and reproductive health: The presence and role of hypoxia in the endometrium. Reproduction, 2021, 161, F1-F17. 23. Dai W., Guo R., Na X. i wsp.: Hypoxia and the endometrium: An indispensable role for HIF-1? as therapeutic strategies. Redox. Biol. 2024, 73. 24. Critchley H.O.D., Osei J., Henderson T.A. i wsp.: Hypoxia-inducible Factor-1? expression in human endometrium and its regulation by prostaglandin E-Series prostanoid receptor 2 (EP2). Endocrinology, 2006, 147, 744-753. 25. Jain V., Chodankar R.R., Maybin J.A., Critchley H.O.D.: Uterine bleeding: How understanding endometrial physiology underpins menstrual health. Nat. Rev. Endocrinol., 2022, 18, 290. 26. Chan R.W.S., Schwab K.E., Gargett C.E.: Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biol. Reprod., 2004, 70, 1738-1750. 27. Ludwig H., Metzger H.: The re-epithelization of endometrium after menstrual desquamation. Arch. Gynakol., 1976, 221, 51-60.
2Badania obrazowe w ginekologiiArtur Czekierdowski
Wprowadzenie
Podstawą postawienia prawidłowej diagnozy u kobiet z problemami ginekologicznymi są wywiad i badanie kliniczne. Jednakże w celu potwierdzenia lub wykluczenia chorób podejrzewanych na tej podstawie niezbędne staje się wykorzystanie wyników różnych metod obrazowania zmian w narządzie rodnym. W obrazowaniu takim najważniejszą rolę odgrywają obecnie:
- badanie ultrasonograficzne (USG),
- badanie w tomografii komputerowej (TK),
- obrazowanie w rezonansie magnetycznym (RM),
- pozytonowa tomografia emisyjna (PET).
Wymienione wyżej badania obrazowe wykorzystywane są szeroko nie tylko w ocenie fizjologicznej funkcji narządów takich jak macica czy jajniki, ale też przede wszystkim w diagnostyce różnicowej zmian chorobowych w miednicy mniejszej u kobiet [1, 2, 3]. Precyzyjne obrazowanie umożliwia również szczegółową analizę pochodzenia takich zmian, czyli odpowiedź na pytanie, czy są one związane z narządem rodnym, czy może raczej dotyczą innych narządów, np. przewodu pokarmowego bądź układu moczowego, lub czy nie są to zmiany zlokalizowane pozaotrzewnowo [4]. Współczesne obrazowanie metodami USG, TK, RM i PET wykorzystywane jest również szeroko w ginekologii onkologicznej w celu precyzyjnego wstępnego różnicowania różnego typu zmian niezłośliwych i złośliwych macicy oraz jej przydatków [5, 6].
Skuteczność diagnostyczna wszystkich metod obrazowania ginekologicznego zależna jest nie tylko od jakości używanego sprzętu, lecz także od umiejętności osoby badającej lub odczytującej wynik badania. Istotny jest również skład badanej populacji kobiet - jeśli np. w grupie pacjentek z niskim ryzykiem guza złośliwego występują w większości przypadków zmiany łatwe do sklasyfikowania za pomocą danej metody obrazowania, to wartości predykcyjne testu takie jak czułość i swoistość będą wysokie. Z drugiej strony, gdy badana populacja zawiera znaczny odsetek kobiet z guzami trudnymi do sklasyfikowania, tak jak to się zdarza w ośrodkach ginekologii onkologicznej, to wartości predykcyjne każdej metody badania obrazowego będą znacząco niższe. Podobna sytuacja wystąpi w populacji obejmującej tylko przypadki z zaawansowaną chorobą nowotworową. W tej grupie różne metody obrazowania będą prawdopodobnie miały wyższe wartości predykcyjne niż wśród kobiet ze zmianami niezłośliwymi [8].
Rosnąca złożoność metod obrazowania stanowi wyzwanie nie tylko dla ginekologów, ale też dla radiologów i onkologów, którzy - aby korzystać z tych narzędzi w sposób klinicznie skuteczny i opłacalny - powinni poznać współczesne możliwości oraz ograniczenia tych metod. Ostatecznym celem jest zaoferowanie bezpiecznego i skutecznego badania, które dostarczy klinicznie istotnych informacji dotyczących wyboru postępowania indywidualnego i optymalnego dla danej pacjentki. W niniejszym rozdziale zostaną omówione wady i zalety oraz wskazania do wykorzystania różnych wymienionych wyżej metod obrazowania w zależności od objawów klinicznych i rodzaju choroby zlokalizowanej w narządzie rodnym u kobiet.
Zaburzenia miesiączkowania i diagnostyka niepłodności kobiecej
Badanie USG jest obecnie podstawową metodą obrazowania zmian w narządzie rodnym w ocenie zaburzeń miesiączkowania i w diagnostyce wybranych przyczyn niepłodności kobiecej. W czasie badania należy uwidocznić trzon i szyjkę macicy oraz oba jajniki. Niezależnie od wieku i od fazy cyklu miesiączkowego zalecana jest ocena echostruktury oraz wymiarów macicy i jajników w dwóch prostopadłych przekrojach. Rycina 2.1 przedstawia schemat obrazowania macicy i przydatków macicy w przekrojach podłużnym i poprzecznym.
Rycina 2.1. Schemat obrazowania macicy i jajników w badaniu USG w dwóch prostopadłych przekrojach - podłużnym (strzałkowym) i poprzecznym
Przykład obrazowania prawidłowego trzonu macicy w badaniu USG przezpochwowym w przekroju podłużnym przedstawia rycina 2.2.
Rycina 2.2. Przekrój strzałkowy macicy w badaniu przezpochwowym USG. Strzałki pionowe wskazują na granicę pomiędzy endometrium i myometrium, a strzałka pozioma - na cienką białą linię, która odpowiada jamie macicy
Zmiany obecne w jamie macicy, takie jak mięśniaki podśluzówkowe czy polipy endometrialne, mogą być również stosunkowo łatwo uwidocznione w badaniu USG trzonu macicy [9, 10]. Przykład obrazowania polipa endometrialnego wykrytego w czasie diagnozowania przyczyn niepłodności przedstawia rycina 2.3.
Rycina 2.3. Przykład obrazowania USG polipa endometrialnego w jamie macicy. Markery wskazują na obrys zewnętrzny tej zmiany
W badaniu USG jajniki są zwykle dobrze widoczne obok trzonu macicy i nad naczyniami biodrowymi, a w grupie kobiet przed menopauzą zawierają owalne pęcherzyki wzrastające. W fizjologicznym cyklu do 10. dnia cyklu w jednym z jajników pojawia się pęcherzyk dominujący, większy niż inne i mierzący zazwyczaj ok. 10 mm. Do czasu jajeczkowania zarówno on, jak i pęcherzyki niedominujące zwiększają swoje rozmiary; wymiary pęcherzyka dominującego przed owulacją osiągają zwykle 20-25 mm [11]. Po menopauzie jajniki są nie tylko mniejsze i najczęściej nie zawierają widocznych pęcherzyków; Mają obniżoną w stosunku do otaczających struktur echogeniczność i dlatego niekiedy mogą być uwidocznione w badaniu USG w typowej ich lokalizacji nad naczyniami biodrowymi. Rycina 2.4 przedstawia przykład obrazowania ultrasonograficznego jajników u kobiet w wieku rozrodczym i po menopauzie.
Rycina 2.4. Przykład obrazowania USG prawidłowych jajników, w tym jajnika z pęcherzykiem dominującym (a) i jajnika z drobnymi pęcherzykami (b) u pacjentki miesiączkującej
Rycina 2.5 prezentuje typowy obraz atroficznych jajników u kobiety po menopauzie.
Rycina 2.5. Typowy obraz USG hipoechogenicznych jajników (pionowe strzałki) bez widocznych pęcherzyków u kobiety po menopauzie. Oba jajniki położone są w typowym miejscu nad naczyniami biodrowymi
Stosunkowo często w grupie kobiet w wieku pomenopauzalnym uwidocznienie jajników nie jest jednak możliwe ze względu na ich małe rozmiary i na cienie akustyczne z położonych obok pętli jelita [12]. W takich przypadkach należy obustronnie uwidocznić około czterocentymetrowy odcinek naczyń biodrowych w miejscu typowego położenia jajników (tzw. dołek jajnikowy).
W grupie pacjentek po przebytych operacjach, w szczególności po cięciach cesarskich, o ile jajniki są niewidoczne w typowym położeniu, należy dodatkowo wykonać obrazowanie sondą przezbrzuszną okolicy nad spojeniem łonowym. Może się tam bowiem znajdować jajnik lub zmiana jajnikowa przesunięta z miednicy mniejszej przez zrosty pooperacyjne. Korzystne jest w takich wypadkach wykonanie badania USG sondą przezbrzuszną Convex najlepiej z wypełnionym, nawet częściowo, pęcherzem moczowym. W grupie kobiet po menopauzie również w innych, stosunkowo częstych przypadkach, takich jak np. współwystępowanie guzów trzonu macicy, jajniki mogą być trudne lub często niemożliwe do oceny w badaniu USG nawet wykonywanym sondą przezbrzuszną. Ponadto w przydatkach macicy u kobiet po menopauzie nawet w ok. 10% przypadków mogą zostać zdiagnozowane różnego typu bezobjawowe małe zmiany w przydatkach macicy [13]. Najczęstsze z nich to gładkościenne jednokomorowe torbiele proste o maksymalnym wymiarze < 50 mm. Zmiany tego typu przeważnie utrzymują się albo zmniejszają swoje rozmiary i zwykle do 50% takich torbieli zanika w dwuletnim okresie obserwacji. Małe proste cysty w przydatkach macicy kobiety po menopauzie zazwyczaj nie wymagają wykonywania kontrolnego badania USG, szczególnie jeśli ich średnica nie przekracza 3 cm [14].
W normalnych warunkach jajowody najczęściej nie są w badaniach obrazowych widoczne. Ich ocena, w tym zwłaszcza badanie ich drożności, wymaga podania kontrastu - przeważnie płynu do jamy macicy. Płynem tym może być sterylny roztwór soli fizjologicznej, różne typy środków kontrastowych lub specjalny żel piankowy [15]. Rycina 2.6 przedstawia badanie kontrastowe jamy macicy i drożności jajowodów przy wykorzystaniu roztworu żelu piankowego w obrazowaniu USG w skali szarości (a) i po podaniu roztworu soli fizjologicznej w badaniu z kolorowym Dopplerem (b).
Rycina 2.6. Histerosalpingosonografia (HSSG) - obrazowanie wczesnej fazy przepływu kontrastu piankowego przez jajowód (strzałki pionowe [a]) i nieco później uwidocznienie przepływu kontrastu przez oba jajowody w badaniu z kolorowym Dopplerem (strzałki poziome [b])
Obrazowanie zmian zapalnych w ginekologii
Rozpoznanie infekcji miednicy u kobiet jest oparte na wywiadzie chorobowym i badaniu klinicznym wskazującym na obecność bólu w miednicy oraz podwyższonej temperatury ciała, a niekiedy również na stwierdzeniu obecności wydzieliny zapalnej w pochwie.
Badania obrazowe są wymagane w dwóch sytuacjach związanych z podejrzeniem zapalenia narządu rodnego. Pierwsza z nich to ostra faza zapalenia i silny ostry ból w podbrzuszu, gdzie wyzwaniem jest różnicowanie infekcji w przydatkach macicy z zapaleniem wyrostka robaczkowego, infekcją dróg moczowych czy powikłaniami po pęknięciu albo skręceniu torbieli jajnika [16]. W drugiej sytuacji badanie to należy wykonać po upływie kilku lub nawet kilkunastu dni od początku procesu zapalnego, który mógł pozostawać niezauważony. Pacjentki takie zgłaszają się często z rozpoznaniem przewlekłego bólu i niekiedy także nieokreślonego guza w miednicy [17]. Zmiany zdiagnozowane w miednicy niezależnie od wieku pacjentki należy różnicować z nowotworami złośliwymi jajnika. Objawy przedmiotowe i wyniki badań obrazowych miednicy, takich jak USG, TK i/lub RM sugerują wtedy zwykle wstępną diagnozę [18]. Rycina 2.7 przedstawia trzy przykłady obrazowania ultrasonograficznego różnego typu zmian zapalnych w zlokalizowanych przydatkach macicy i w miednicy mniejszej.
Metodami z wyboru w grupie kobiet z niejasną przyczyną bólów w dole brzucha mogą być TK lub RM [19, 20]. W obrazowaniu ostrych i przewlekłych zmian zapalnych szczególnie przydatna jest TK, jeśli wyniki badania USG są niejasne oraz w nagłych i trudnych do diagnozy przypadkach wymagających interwencji chirurgicznej. Rycina 2.8 przedstawia przykład obrazowania ropnia w okolicy przedkrzyżowej w badaniu TK.
Rycina 2.7. Obraz dwóch zmian zapalnych przydatków macicy w badaniu USG: a) wodniak jajowodu; b) ropień jajnikowo--jajowodowy; c) niezapalna wielokomorowa cystyczna zmiana śluzowa w wyrostku robaczkowym
Rycina 2.8. Zmiany zapalne obrazowane w miednicy mniejszej w badaniu TK - ropień jajowodu (czerwone strzałki)
Należy w tym miejscu zaznaczyć, że w niepowikłanych stanach zapalnych w miednicy mniejszej rola obrazowania USG, TK i RM jest stosunkowo niewielka, ponieważ w takich sytuacjach metody te mają relatywnie niską czułość i specyficzność. Ponadto wynik badania ultrasonograficznego jest w znacznym stopniu zależny nie tylko od doświadczenia lekarza stosującego tę metodę obrazowania, ale i od czynników związanych z pacjentką, takich jak np. otyłość czy zrosty pooperacyjne [21]. Pomimo tych ograniczeń ocena ultrasonograficzna zmian w narządzie rodnym jest zalecana w celu wykrycia objawów powikłań pozapalnych lub w celu diagnostyki różnicowej stanów zapalnych z innymi chorobami. Obrazowanie w badaniu TK w stanach zapalnych miednicy u kobiet ma pewne ograniczenia związane ze stosunkowo słabym różnicowaniem tkanek, a powtarzanie tego badania naraża pacjentki na negatywne skutki promieniowania. Niespecyficzne wyniki obrazowania TK mogą również prowadzić do błędnej interpretacji rodzaju zmian patologicznych w miednicy [22]. W tej sytuacji, w szczególnie trudnych przypadkach preferowaną metodą obrazowania powinien być rezonans magnetyczny [23]. Metoda ta zapewnia wysoką rozdzielczość obrazu, umożliwia znacznie lepszą niż TK charakterystykę tkanek miękkich i nie wykorzystuje promieniowania jonizującego. Przykład obrazowania ropnia jajnikowo-jajowodowego w tomografii RM przedstawia rycina 2.9.
Rycina 2.9. Przykład obrazowania RM w prezentacji T2-zależnej zmiany cystycznej wielokomorowej zlokalizowanej w rzucie prawych przydatków macicy (strzałki). Gładkie ściany wewnętrzne, brak zmian krwotocznych w guzie i obrzęk poszerzonego jajowodu z niewielką ilością tkanki tłuszczowej wskazują na prawdopodobną obecność ropnia jajnikowo-jajowodowego
Dostępne obecnie nowe techniki obrazowania trójwymiarowego w RM skracają czas pozyskiwania danych, co jest szczególnie ważne w nagłych i wymagających szybkich decyzji przypadkach. W takich sytuacjach (pomimo że obrazowanie w RM nie jest pierwszorzutową metodą diagnostyczną), to - szczególnie gdy wyniki badania USG i TK są niejednoznaczne - RM powinien być wykorzystywany jako narzędzie rozwiązywania problemów diagnostycznych [24]. Oczekiwanie na wykonanie badań obrazowych miednicy nie powinno jednak w żadnym wypadku opóźniać rozpoczęcia terapii celowanej, w tym antybiotykoterapii, zwłaszcza gdy występują objawy bólowe i są obecne biochemiczne wskaźniki procesu zapalnego.
Endometrioza
Endometrioza jest zależną od zaburzeń hormonalnych i uwarunkowaną wieloczynnikowo chorobą spotykaną w każdej grupie wiekowej kobiet, a jej częstość występowania ocenia się na jedną na dziewięć kobiet [25]. Nadal jednak zdiagnozowanie tej choroby przy użyciu konwencjonalnej metody chirurgicznej, jaką obecnie jest laparoskopia, zajmuje przeciętnie ok. 6,4 roku [26]. Nieinwazyjne obrazowanie umożliwia szybszą diagnozę, zmniejszając opóźnienia diagnostyczne, a także ryzyko i koszty operacji.
Prawidłowo zdiagnozowane pacjentki są coraz częściej leczone farmakologicznie, a w rosnącym odsetku przypadków można uniknąć leczenia operacyjnego lub odłożyć leczenie zabiegowe w czasie. Ultrasonografia przezpochwowa jest podstawową metodą obrazowania endometriozy w narządach kobiecej miednicy, w tym przede wszystkim - endometriozy głęboko naciekającej (deep infiltrating endometriosis - DIE). Połączenie danych z wywiadu i z badania ginekologicznego z wynikiem oceny ultrasonograficznej wykonanej przez doświadczonego specjalistę, a w ostatnich czasach uzupełniane analizą przy wykorzystaniu metod sztucznej inteligencji (artifitial inteligence - AI), znacząco poprawia dokładność rozpoznawania endometriozy u tych kobiet [27]. Badanie USG umożliwia wykrycie większości typowych postaci tej choroby, takich jak: torbiele czekoladowe jajników, adenomioza w trzonie macicy, głęboko naciekająca endometrioza w miednicy mniejszej oraz endometrioza w bliźnie po cięciu cesarskim [28]. Przykłady takich zmian przedstawione są na rycinie 2.10.
Rycina 2.10. Typowe postacie endometriozy w badaniu USG a) cysta czekoladowa jajnika; b) adenomioza w mięśniu macicy; c) endometrioza głęboko naciekająca widoczna za szyjką macicy i w jamie Douglasa [białe strzałki]; d) typowa endometrioza w bliźnie po cięciu cesarskim widoczna jako guz o nierównym obrysie na dwóch prostopadłych przekrojach w badaniu sondą liniową)
Na obecność endometriozy w miednicy może wskazywać też nieprawidłowe położenie jajników, w tym dość rzadko spotykane stykanie się ich ze sobą, które w piśmiennictwie anglojęzycznym zostało nazwane kissing ovaries, czyli "całujące się jajniki". Rycina 2.11. przedstawia przykład obrazowania takich zmian wskazujących na zrosty w miednicy mniejszej i prawdopodobną obecność ognisk DIE.
Rycina 2.11. Przykład bardzo bliskiego położenia obu jajników (strzałki ukośne), nazwanych "całującymi się jajnikami" (kissing ovaries). Poziome strzałki wskazują na małe hipoechogeniczne zmiany cystyczne w prawym jajniku. Obraz taki sugeruje wysokie prawdopodobieństwo endometriozy i zrostów
W 2016 r. opublikowano pierwszy obszernie uzgodniony konsensus ekspertów Międzynarodowej Grupy ds. Analizy Endometriozy Głębokiej (International Deep Endometriosis Analysis - IDEA) zawierający terminy, definicje i sposoby pomiaru zmian związanych z DIE narządu rodnego u kobiet. Badanie ultrasonograficzne kobiety z podejrzeniem takiej formy endometriozy należy wykonywać w usystematyzowany sposób, a pomiary zmian również powinny być przeprowadzone w sposób standaryzowany [29]. Terminologia stosowana przy opisywaniu lokalizacji różnych postaci endometriozy (endometrioma, adenomioza, zrosty miednicy) powinna być jednolita i zgodna z zaleceniami IDEA.
Adenomioza, czyli endometrioza wewnętrzna, jest zlokalizowana w błonie mięśniowej trzonu macicy. Postać ta przez kilkadziesiąt lat była uważana za klasyczną chorobę wieloródek, najczęściej w wieku > 40 lat, u których występują bóle i obfite krwawienia miesiączkowe [30]. Adenomiozę diagnozowano praktycznie jedynie po usunięciu macicy, jednak obecnie scenariusz epidemiologiczny całkowicie się zmienił. Choroba ta jest bowiem coraz częściej rozpoznawana u młodych kobiet z bólem w miednicy i podbrzuszu, z nieprawidłowymi krwawieniami z macicy, u pacjentek z niepłodnością lub nawet bez objawów klinicznych [31]. W obrazowaniu zmian podejrzanych o obecność adenomiozy wykorzystuje się przede wszystkim ultrasonografię przezpochwową i tomografię rezonansu magnetycznego, dzięki którym możliwa jest precyzyjna diagnostyka obecności ognisk endometriozy w trzonie macicy.
W 2015 r. grupa ekspertów w zakresie USG w ginekologii nazwana akronimem MUSA (morphological uterus sonographic assessment) opublikowała uzgodnioną opinię własną dotyczącą aktualnych definicji cech ultrasonograficznych adenomiozy macicy [32]. Według grupy MUSA najważniejsze cechy wskazujące na obecność adenomiozy to:
- przerwana strefa połączenia endo-myometrium,
- nieregularny obrys strefy połączenia endo-myometrium,
- asymetryczne pogrubienie błony mięśniowej macicy,
- trzon macicy o kształcie kulistym,
- hiperechogeniczne linie i gruczoły pod endometrium,
- torbiele błony mięśniowej trzonu macicy,
- wyspy hiperechogeniczne,
- obfite i chaotyczne unaczynienie,
- cienie w kształcie wachlarza.
Przykład obrazowania USG różnych postaci zmian i towarzyszących im cech adenomiozy w trzonie macicy przedstawia rycina 2.12.
Rycina 2.12. Przykład obrazowania adenomiozy trzonu macicy w badaniu USG. Adenomioza jest widoczna jako asymetryczne pogrubienie tylnej ściany, artefakty tzw. wachlarza cieni (strzałki pionowe) i subtelne małe torbiele (strzałki poziome) w błonie mięśniowej trzonu macicy
Jedna z najbardziej charakterystycznych cech adenomiozy, która jest widoczna w badaniu USG w błonie mięśniowej trzonu macicy u większości chorych, to obecność małych cyst, zwykle o średnicy 1-3 mm [33]. Uzgodniony w 2022 r. i aktualny konsensus ekspertów z grupy MUSA podaje następujące definicje i zalecenia odnośnie do oceny takich zmian w badaniu USG [34]:
- cysty to zaokrąglone zmiany w obrębie myometrium,
- zawartość może być bezechogeniczna, hipoechogeniczna lub mieszana,
- cysty takie mogą być otoczone hiperechogeniczną obwódką,
- każdy rozmiar torbieli w mięśniu macicy jest istotny - nie ma minimalnego lub maksymalnego rozmiaru takiej zmiany,
- hiperechogeniczna obwódka wokół zmiany nie musi być obecna,
- zalecane jest badanie z kolorowym Dopplerem w celu różnicowania naczyń krwionośnych od torbieli w mięśniu macicy.
Przykład obrazowania powiększonego trzonu macicy i ognisk adenomiozy w RM przedstawia rycina 2.13.
Rycina 2.13. Badanie macicy w RM i typowy obraz ognisk adenomiozy (strzałki) w prezentacji T2-zależnej na przekroju podłużnym
W różnicowaniu zmian związanych z endometriozą badanie USG ma stosunkowo wysoką czułość i swoistość, które wynoszą odpowiednio 83% i 89%. Nietypowe postacie, w tym endometrioza naciekająca pętle jelita (DIE) czy postać drobnoguzkowa rozsiana w jamie otrzewnej, są jednak najczęściej bardzo trudne lub niemożliwe do wykrycia. Ta postać została zdefiniowana jako endometrioza naciekająca otrzewną na głębokość > 5 mm. Zmiany w tej grupie to guzki naciekające odbytnicę, więzadła maciczno-krzyżowe (uterosacral ligament - USL), sklepienie pochwy, przegrodę odbytniczo-pochwową (RVS) i/lub pęcherz moczowy [35]. Do wykrywania różnych form DIE zaproponowano wiele metod obrazowania, w tym USG, TK i RM. Nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na przydatność ich sekwencyjnego stosowania. Ponadto wybór badania zmian w miednicy w TK naraża pacjentki w wieku rozrodczym na promieniowanie. W przypadku DIE, dla wykrywania zmian na więzadłach maciczno-krzyżowych, w przegrodzie odbytniczo-pochwowej, w sklepieniach pochwy czy w ścianie pęcherza moczowego, czułość i swoistość przezpochwowego badania USG wahają się według różnych badaczy od 53% do 93% [36]. W odniesieniu do skuteczności diagnostycznej badania przezpochwowego USG czy oceny w RM w wykrywaniu postaci endometriozy głęboko naciekającej odbytnicę i esicę, łączna czułość, swoistość oraz wartości ilorazu szans dodatnich i ujemnych (LR+ i LR-) obu metod były podobne. Czułość testu dla RM i USG w wykrywaniu ognisk DIE wynosiła ok. 85%, a swoistość odpowiednio - 95% i 96% [36].
W przypadku kobiet diagnozowanych z powodu niepłodności endometrioza powinna być podejrzewana na podstawie dokładnie zebranego wywiadu i/lub badania fizykalnego. Badania obrazowe odgrywają istotną rolę nie tylko w diagnozie tej choroby, lecz również w kwalifikacji pacjentek do odpowiedniego dla nich leczenia. W rękach doświadczonego specjalisty badanie ultrasonograficzne jest równie dobre lub nawet lepsze od tomografii komputerowej w diagnozowaniu różnych typów zmian endometrioidalnych, w tym trudnych do wykrycia postaci DIE [37].
Z wyjątkiem nielicznych i szczególnych przypadków obrazowanie w TK nie odgrywa obecnie znaczącej roli w rutynowej ocenie endometriozy u kobiet. Badania kontrastowe TK mogą być jednak niekiedy przydatne do diagnozowania trudnych sytuacji, np. takich jak blokady moczowodu czy zwężenia pętli jelita lub w ocenie zrostów w miednicy mniejszej spowodowanych przez ogniska DIE. W tych przypadkach pomocna może być również tzw. wirtualna kolonoskopia. W połączeniu z obrazowaniem w tomografii rezonansu magnetycznego można w tej metodzie potwierdzić przedoperacyjne rozpoznanie obecności głęboko naciekającej postaci endometriozy w jelitach. W jednym z badań klinicznych znaleziono ponad 70% zmian w odbytnicy i 60% guzków w esicy, które infiltrowały błonę mięśniową jelita i powodowały zarówno poszerzenia, jak też zwężenia światła pętli jelitowych [38].
Obrazowanie guzków endometriodalnych i zrostów metodą RM może oferować wyższą niż w innych metodach obrazowania skuteczność wykrywania ognisk endometriozy typu DIE. Przykład obrazowania w różnych prezentacjach rezonansu magnetycznego zmian w narządzie rodnym - adenomiozy w trzonie macicy oraz torbieli endometrialnych - przedstawia rycina 2.14.
Rycina 2.14. Badanie w RM miednicy i zmian cystycznych w jajniku 48-letniej pacjentki z endometriozą głęboko naciekającą i z torbielami czekoladowymi jajnika: a) typowy obraz ognisk DIE (strzałki poziome) za szyjką macicy w prezentacji T2-zależnej na przekroju podłużnym; b) typowy obraz cyst czekoladowych jajnika w prezentacji T1-zależnej (strzałki) w przekroju poprzecznym miednicy mniejszej u tej samej chorej
W ostatnich latach udokumentowano bardzo dobrą korelację kontrastowego obrazowania w RM o wysokiej rozdzielczości z wynikami diagnostycznej laparoskopii. Wykorzystywano zarówno rezonans z polem 1,5 tesli (T), jak i z polem 3 T. Przy stosowaniu oceny zmian w wysokiej rozdzielczości 3 T, tzn. analizy serii warstw o grubości 1 mm oraz wlewów kontrastu dożylnego do wizualizacji pęcherza moczowego, a także żelowego kontrastu dopochwowego i doodbytniczego dla lepszej wizualizacji przegrody odbytniczo-pochwowej, możliwa stała się ocena stadium zaawansowania endometriozy DIE jeszcze przed zabiegiem operacyjnym [39]. Współczesne metody obrazowania specjalistycznego w RM i ukierunkowanego na diagnostykę endometriozy powinny być rozważane przede wszystkim w grupie kobiet, u których nie można wykonać badania przezpochwowego USG i/lub jego wyniki są niejasne. Zaletą obrazowania zmian w RM jest nie tylko panoramiczny widok miednicy i zdolność wykrywania zmian położonych nad miednicą, lecz również precyzyjna lokalizacja guzków, które należy usunąć w czasie operacji. W małych i trudnych do oceny zmianach związanych z DIE możliwe jest też niekiedy wykrycie w RM złogów żelaza pochodzącego z rozpadu hemoglobiny [40]. Znakowanie markerami molekularnymi ognisk endometriozy pozostaje jednak ograniczone diagnostycznie z powodu braku odpowiedniego i unikalnego markera dla ektopowego endometrium.
W ostatnich latach zaproponowano nowy rodzaj i nazwę specjalistycznego, ukierunkowanego na diagnostykę endometriozy badania w RM. Nazwano je eMRI (od endometriosis - magnetic resonance imaging); ma ono w przypadkach głębokiej i jajnikowej endometriozy czułość 91-93,5% oraz swoistość 86-87,5%. Wartości predykcyjne wskazują na wysoką przydatność tej stosunkowo nowej metody obrazowania dla diagnozy i planowania zabiegu chirurgicznego. Odpowiednia standaryzacja sekwencji w RM powoduje, że wyniki obrazowania są niezależne od osoby wykonującej to badanie, ale jego szerokie wykorzystanie ograniczają znacznie wyższe koszty [42]. Innym ograniczeniem metody jest obserwacja, że bardzo małe i powierzchowne zmiany nie mogą być jeszcze skutecznie wykrywane. Oznacza to, że negatywny wynik badania w eMRI nie wyklucza obecności endometriozy. Pomimo tych ograniczeń specjalistyczne badanie w eMRI jest obecnie zalecane do coraz szerszego stosowania w praktyce klinicznej.
Upowszechnienie obrazowania w eMRI zoptymalizuje standardy i protokoły, a standaryzowane systemy raportowania korelujące z anatomią chirurgiczną ułatwią interdyscyplinarne konsultacje przed zabiegami operacyjnymi. Diagnostyka endometriozy za pomocą eMRI powinna zmniejszyć liczbę powtarzanych u jednej pacjentki operacji, przynosząc tym chorym znaczącą poprawę zdrowia psychicznego i fizycznego.
Obrazowanie w RM z podaniem kontrastu umożliwia obecnie wykrycie następujących zmian związanych z DIE:
- wszczepów powierzchownych na jelicie i pęcherzu moczowym,
- zrostów w miednicy mniejszej,
- naciekania więzadła maciczno-krzyżowego,
- naciekania przegrody odbytniczo-pochwowej, w tym głębokości naciekania ściany odbytnicy,
- naciekania ściany pęcherza moczowego,
- zajęcia jajników i/lub jajowodów.
- uszkodzenia moczowodu.
Prosta ocena ekspresji zarówno pojedynczych markerów, jak i ich kombinacji charakteryzuje się niewystarczającą czułością w wykrywaniu różnych typów endometriozy i w różnicowaniu jej od zmian pozapalnych. Ponadto swoistość testów biochemicznych jest zbyt niska, co w praktyce uniemożliwia skuteczne różnicowanie tych zmian. W diagnostyce trudnych postaci endometriozy wyniki badań klinicznych wskazują na przydatność nowych narzędzi diagnostycznych opartych na wykorzystaniu metod AI, analizujących niezależne dane, takie jak ekspresja markerów endometriozy, ocenę wyniku badania w eMRI oraz wnioski ze specjalistycznego i ukierunkowanego na poszukiwanie ognisk endometriozy badania USG przezpochwowego [42].
Diagnostyka obrazowa zespołu bólowego w miednicy
Najczęstszymi ginekologicznymi przyczynami ostrego bólu miednicy u kobiet niebędących w ciąży są:
- choroby zapalne miednicy mniejszej,
- pęknięte torbiele jajników,
- skręt jajnika,
- zmiany zwyrodnieniowe albo skręcenie uszypułowanego mięśniaka gładkokomórkowego macicy.
Przykład oceny ultrasonograficznej 25-letniej pacjentki z silnymi bólami w dole brzucha z powodu skręconej torbieli jajnika przedstawia rycina 2.15.
Rycina 2.15. Typowy obraz w badaniu USG przezpochwowym skręconej torbieli krwotocznej jajnika u 25-letniej chorej: a) zwraca uwagę bardzo skąpe unaczynienie (strzałka) zmiany o litej echostrukturze spowodowanej skrzepami krwi; b) widoczny jest zmieniony krwotocznie i martwiczo guz jajnika i kilkukrotne skręcenie jego szypuły (strzałki poziome)
W grupie pacjentek zgłaszających się z ostrym bólem w miednicy objawy kliniczne mogą być spowodowane zmianami chorobowymi nie tylko w narządzie rodnym, ale również w układzie pokarmowym lub w drogach moczowych. Ze względu na różnorodność metod diagnostycznych prawidłowa ocena tych pacjentek stanowi wyzwanie kliniczne. Z drugiej strony, poronienie albo pęknięta ciąża pozamaciczna są najczęstszymi przyczynami powodującymi ostry ból miednicy w grupie pacjentek ciężarnych. Obrazowanie USG jest obecnie pierwszoplanową metodą diagnostyczną w takich sytuacjach ze względu na szeroką dostępność, wysoką czułość tego badania w przypadku najczęstszych przyczyn choroby oraz na brak narażenia na promieniowanie jonizujące [43]. Tomografia komputerowa może być wykonana dodatkowo, jeśli wyniki badania USG są niejednoznaczne lub jeśli początkowo nie jest podejrzewana choroba narządu rodnego. Z kolei obrazowanie w RM stanowi zwykle przydatną metodę drugorzutową wykorzystywaną w dalszej charakterystyce zmian w miednicy, najczęściej po wykonaniu USG lub TK. W takich przypadkach metoda ta jest bardziej przydatna niż TK nie tylko dzięki brakowi promieniowania jonizującego, ale i z uwagi na doskonałe obrazowanie różnic kontrastu w tkankach miękkich oraz możliwość obrazowania wielopłaszczyznowego [44].
Nieprawidłowe krwawienia z macicy i krwawienia po menopauzie
Nieprawidłowe krwawienia z jamy macicy są jednym z najczęściej zgłaszanych objawów przez kobiety kierowane na ginekologiczne badanie obrazowe narządu rodnego. Większość takich pacjentek ma zmiany czynnościowe lub niezłośliwe, które wymagają określonego postępowania. Rozrosty nowotworowe w jamie lub w trzonie macicy są relatywnie rzadką przyczyną nieprawidłowego krwawienia w grupie kobiet przed menopauzą. Jedną z najczęstszych przyczyn tego objawu w grupie kobiet nieciężarnych przed menopauzą są zaburzenia hormonalne, takie jak hiperandrogenemia lub hiperprolaktynemia. Przyczyną może być również stosowanie środków antykoncepcyjnych w formie tabletek, plastrów czy wkładek wewnątrzmacicznych. W takich sytuacjach metody obrazowania macicy są zalecane w celu potwierdzenia lub wykluczenia zmian anatomicznych, takich jak np. obecność mięśniaka podśluzówkowego, polipa endometrialnego czy adenomiozy [45]. Należy jednak pamiętać, że wykryte wymienione wyżej zmiany mogą, ale nie muszą, być pierwotną przyczyną nieprawidłowego krwawienia z macicy.
Badanie USG jest obecnie podstawową metodą wstępnej oceny różnych przyczyn nieprawidłowych krwawień z jamy macicy. W szczególności w grupie kobiet przed menopauzą i po możliwe jest różnicowanie zmian związanych z atrofią oraz w różnymi typami rozrostów wewnątrz i wokół endometrium. Badanie to umożliwia także wiarygodne różnicowanie grup niskiego i wysokiego ryzyka obecności raka endometrium w populacji kobiet z krwawieniami z macicy po menopauzie [46]. Prawidłowe różnicowanie stopnia zagrożenia nowotworem złośliwym umożliwia z kolei dostosowanie metod leczenia do indywidualnych potrzeb każdej pacjentki.
Przykładem przydatności badania USG w trudnych przypadkach jest obrazowanie zmian w jamie macicy w czasie terapii tamoksifenem. Rycina 2.16a przedstawia endometrium atroficzne, a 2.16b - zmiany o mieszanej echogeniczności, które jednak nie są specyficzne. Zmiany takie mogą np. pojawiać się po wyłyżeczkowaniu jamy macicy wykonywanym jeden raz lub więcej u tej samej pacjentki.
Rycina 2.16. Przykład obrazowania zanikowego endometrium (strzałki pionowe [a]) i zmian zanikowych, ale o mieszanej echogeniczności w jamie macicy (b) u pacjentki leczonej od 5 lat tamoksifenem po przebytym raku piersi. Strzałki wskazują na zmiany cystyczne (płynowe), a żółta kreska - na sugerowany sposób pomiaru grubości endometrium (12 mm) w takim przypadku
Na podstawie największych do tej pory badań wieloośrodkowych grupa ekspertów International Endometrial Tumor Analysis (IETA) zaproponowała w 2010 r. ujednoliconą terminologię i definicje obrazowania USG zmian w błonie śluzowej trzonu macicy [47]. W 2022 r. opublikowała nowy konsensus w sprawie oceny wyników badań ultrasonograficznych zmian w endometrium i w jamie macicy. Zaproponowano również nowy, wieloczynnikowy model prognostyczny, który umożliwia prawidłową i szybką diagnostykę typowych zmian fizjologicznych i patologicznych [48]. Przedstawiony przez grupę IETA nowy model prognostyczny może być stosowany u pacjentek zarówno w wieku przedmenopauzalnym, jak i po menopauzie, zwłaszcza w grupie kobiet z niewidocznym lub niemierzalnym w badaniu USG endometrium.
Model wykorzystuje szereg prostych parametrów, w tym: wiek, wskaźnik masy ciała (Body Mass Index - BMI) i wynik badania USG grubości endometrium oraz sześć innych, precyzyjnie zdefiniowanych przyczyn krwawienia z jamy macicy w różnych grupach wiekowych kobiet. W szczególności należy ocenić: obecność tzw. przejaśnienia brzegu endometrium, ocenę cechy "kolor" w badaniu dopplerowskim, echostrukturę endometrium (heterogenną, asymetryczną lub cystyczną), niejednorodny cystyczny obraz błony śluzowej trzonu macicy oraz endometrium, które było niewidoczne w badaniu USG. Zastosowanie tego modelu umożliwiło precyzyjne różnicowanie wielu zmian, takich jak:
- atrofia,
- polipy endometrialne i mięśniaki podśluzówkowe,
- nowotwory złośliwe endometrium,
- przerost atypowy lub przerost bez atypii,
- zmiana w fazie proliferacyjnej i sekrecyjnej cyklu,
- zapalenie błony śluzowej macicy.
W symulacji teoretycznej przy założeniu, że planowane jest wykonanie maksymalnie 20 pilnych biopsji w celu wykrycia jednej chorej na raka endometrium, model ten ma wyższą dokładność diagnostyczną w porównaniu z próbami wykonywania biopsji u wszystkich kobiet po menopauzie oraz w porównaniu z pomiarami grubości endometrium dla wartości granicznych, np. dla 3, 4 lub 7 mm.
W przypadkach trudnych, a zwłaszcza gdy endometrium nie może być precyzyjnie uwidocznione w badaniu USG, należy rozważyć badanie kontrastowe z wlewem soli fizjologicznej lub wykonanie biopsji aspiracyjnej, np. typu Pipelle albo histeroskopii diagnostycznej z pobraniem próbek endometrium [49]. Taki sposób postępowania wydaje się zarówno bezpieczny, jak i opłacalny. Inne metody obrazowania, w tym przede wszystkim badanie przy wykorzystaniu RM i TK, nie odgrywają obecnie znaczącej roli w pierwotnym różnicowaniu przyczyn krwawienia z macicy u kobiet po menopauzie. Metody te zostaną jednak omówione w dalszej części rozdziału, gdyż powinny być stosowane do oceny stopnia zaawansowania i inwazji nowotworów złośliwych w trzonie macicy, jak również do diagnostyki nawrotu raka endometrium.
Obrazowanie guzów jajnika
Podstawowym badaniem obrazowym zmian w przydatkach macicy, w tym guzów jajnika, jest obecnie ocena ultrasonograficzna [50]. Badanie ultradźwiękowe, o ile to możliwe, należy wykonywać drogą przezpochwową, ale w przypadku obecności błony dziewiczej powinno się wykorzystać badanie sondą przezodbytniczą. Jest to szczególnie istotne w przypadkach podejrzenia małych zmian przydatkowych oraz w badaniach pacjentek z obfitą podskórną tkanką tłuszczową w podbrzuszu. Zmiany w narządzie rodnym przekraczające 10-15 cm w maksymalnym wymiarze również wymagają badania sondą przezbrzuszną. Istotne jest, aby w takim przypadku uprzedzić pacjentkę o konieczności wypełnienia jej pęcherza moczowego, sugerując przyjęcie na minimum 2 godz. przed badaniem USG 1-1,5 l płynów.
Badanie to powinno być przeprowadzone w zaplanowanej i logicznej sekwencji [51].
W wykonanym poprawnie badaniu obrazowym narządów miednicy u kobiet należy w opisie zawsze podać następujące informacje:
- umiejscowienie, wymiary i echostruktura obu jajników,
- prawdopodobne pochodzenie zmian przydatkowych, charakter i lokalizacja w odniesieniu do przylegających struktur miednicy,
- obecność innych zmian w miednicy,
- obecność wolnego płynu w miednicy oraz wolnego płynu w jamie otrzewnej.
Schemat istotnych klinicznie elementów obecnych w guzie jajnika, które należy każdorazowo ocenić w badaniu obrazowym, przedstawia rycina 2.17.
Rycina 2.17. Schemat guza jajnika i elementów, które należy ocenić w badaniu obrazowym guza
Guzy w przydatkach macicy wykryte w badaniu USG trzeba oceniać systematycznie, najlepiej po uwidocznieniu zmiany od jednego do drugiego jej bieguna. Następnie, po obróceniu sondy o 90°, zalecane jest uwidocznienie trzech prostopadłych przekrojów guza oraz pomiar długości (D), szerokości (S) i wysokości (W). Rycina 2.18 przedstawia przykład pomiaru cysty jajnika w trzech prostopadłych wymiarach.
Rycina 2.18. Przykład pomiaru cysty jajnika w trzech prostopadłych płaszczyznach: a) przekrój strzałkowy (SAG); b) przekrój poprzeczny (TRANS). Strzałki pionowe - długość i szerokość, strzałki poziome - wysokość
Objętość guza w ml lub cm3 można obliczyć na kalkulatorze albo automatycznie, przy wykorzystaniu oprogramowania aparatu, np. według wzoru dla elipsoidy obrotowej:
V = D (cm) × S (cm) × W (cm) × 0,532,
gdzie: V - objętość, D - długość, S - szerokość, W - wysokość jajnika.
Graniczne wartości prawidłowej objętości jajnika według klasyfikacji podanej przez DePriesta i wsp. to 20 cm3 u kobiet przed menopauzą oraz 10 cm3 po menopauzie [52].
Liczba wykrytych zmian jest również ważna w diagnostyce różnicowej, gdyż guzy złośliwe są znacznie częściej wielokomorowe i obustronne. Jednostronność zmiany w żadnym jednak wypadku nie wyklucza nowotworu złośliwego i to niezależnie od jego rozmiarów. Brak uwidocznienia jajników, szczególnie u kobiet po menopauzie i u pacjentek otyłych, wskazuje na konieczność wykorzystania sondy przezbrzusznej do oceny narządów w miednicy. W badaniu dużych czy olbrzymich guzów jajnika trzeba pamiętać, że zakres obrazowania sondy przezpochwowej jest ograniczony zwykle do maksymalnych wymiarów zmiany nieprzekraczających 12-15 cm, i w takich sytuacjach należy wykorzystać również sondę przezbrzuszną.
Badanie najlepiej przeprowadzić, zaczynając od oceny miednicy przy wypełnionym pęcherzu moczowym w celu oceny struktur i zmian leżących ponad spojeniem łonowym. Kolejnym elementem oceny USG jest obrazowanie narządów miąższowych jamy brzusznej, przestrzeni wokół aorty oraz węzłów chłonnych zlokalizowanych przy naczyniach biodrowych i węzłów okołoaortalnych. Niezależnie od rodzaju wykonanego badania obrazowego należy w takich przypadkach zwrócić uwagę nie tylko na wymiary guza, ale też na regularność lub jej brak w ocenie ścian wewnętrznych oraz obrysy zewnętrznego konturu takiej zmiany [53]. W guzach olbrzymich, czyli tych, które wypełniają całe podbrzusze lub całą jamę brzuszną, niezbędne jest wykonanie badania TK - nie tylko miednicy i jamy brzusznej, lecz także narządów klatki piersiowej [54].
W grupie kobiet ze zmianami wykrytymi w przydatkach macicy szczególnie istotny jest problem prawidłowego różnicowania małych bezobjawowych zmian, które mogą niekiedy wykazywać cechy znacznie zwiększające ryzyko istnienia guza złośliwego jajnika. Nie są to tylko wymieniane najczęściej wyrośla brodawkowate w wewnętrznej ścianie cysty czy unaczynienie widoczne w przegrodzie zmiany wielokomorowej, ale też różnego typu małe zmiany lite lub cystyczno-lite z nieprawidłowymi, chaotycznie ułożonymi naczyniami [55]. Prawdopodobieństwo nowotworu złośliwego, szczególnie u kobiet z guzami jajnika o złożonej echogeniczności, jest znacznie wyższe niż w gładkościennych cystach jedno- lub wielokomorowych.
Rycina 2.19. Przykład obrazowania w TK olbrzymiego guza jajnika u 74-letniej pacjentki: a) obraz czołowy i boczny badania TK całego ciała - widoczny jest guz wypełniający jamę brzuszną; b) obrazowanie TK wątroby w przekroju poprzecznym uwidoczniło liczne przerzuty nowotworu złośliwego (strzałki) u tej samej chorej
Analiza dostępnych danych wskazuje, że mniej niż 10% ginekologów ma kompetencje eksperckie w zakresie oceny guzów jajnika [56]. Wyniki wielu badań klinicznych wskazują, że ocena guza jajnika wykonana przez mniej doświadczonych lekarzy stosunkowo często skutkuje niską dokładnością diagnostyczną, a tym samym - nieodpowiednim wykorzystaniem zasobów opieki zdrowotnej, niepotrzebnymi operacjami i opóźnioną diagnozą guza złośliwego [57]. Eksperci Międzynarodowej Grupy Analizy Guzów Jajnika (International Ovarian Tumor Analysis - IOTA) zasugerowali, że można by uniknąć nawet > 25% operacji zmian w jajnikach, gdyby dostępna była specjalistyczna ocena ultrasonograficzna guza przed ewentualnym zabiegiem [58]. Z pewnością miałoby to wpływ nie tylko na zdrowie pacjentek, lecz również na znaczne oszczędności w kosztach opieki zdrowotnej. W związku z tym istnieje zdecydowana potrzeba poprawy dokładności diagnostycznej w różnicowaniu złośliwych i niezłośliwych zmian jajnika w grupie lekarzy wykonujących ginekologiczne badanie USG i niebędących ekspertami.
Oznaczanie ekspresji markera CA 125 (cancer antigen 125) wprowadzone w 1980 r. oraz ocena stężenia w surowicy krwi antygenu HE4 (human epididymis protein 4) wykorzystywana od 2012 r. w diagnostyce guzów jajnika wskazują, że oba te markery są najczęściej obecne w podwyższonych lub wręcz wysokich stężeniach we krwi chorych z zaawansowanymi kliniczne typami nowotworów złośliwych jajnika [59]. Jednakże we wczesnych stopniach zaawansowania klinicznego takich zmian ekspresja obu antygenów we krwi w większości przypadków nie wykazuje odchyleń od normy [60]. Ponadto w grupie kobiet z małymi guzami złośliwymi jajnika stężenia obu tych markerów w surowicy krwi oceniane osobno lub kombinacji znanej jako test bądź algorytm oceny ryzyka obecności raka nabłonkowego jajnika (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm - ROMA) są najczęściej prawidłowe [61]. Z tego powodu różnicowanie guzów jajnika należy prowadzić na podstawie wyników badań obrazowych, w tym przede wszystkim wykorzystując specjalistyczną ultrasonografię ginekologiczną. Do analizy danych obrazowych i klinicznych konieczna jest albo ocena eksperta, albo poprawne wykorzystanie jednego z nowoczesnych modeli prognostycznych. Najbardziej przydatne i zweryfikowane klinicznie modele zostały opracowane przez IOTA. Są to obecnie przede wszystkim: metoda "prostych deskryptorów", "prostych reguł" (simple rules - SR) i "ryzyka prostych reguł" (simple rules risk - SRR) oraz wielopoziomowy model ADNEX (Assessment of Different Neoplasias in the Adnexa) [62].
Innym systemem opisywania i klasyfikacji guzów przydatków macicy, szczególnie zalecanym dla lekarzy radiologów, może być zaproponowany przez zespół ekspertów grupy IOTA i Amerykańskiego Towarzystwa Radiologicznego (American College of Radiologists - ACR) system klasyfikacji O-RADS (Ovarian Reporting and Data System) [63]. Ścieżka postępowania wzorowana jest na już istniejących systemach klasyfikacji zmian obrazowych m.in. dla: raka piersi (Breast Imaging Reporting and Data System - BI-RADS), raka prostaty (Prostate Imaging Reporting and Data System - PI-RADS) czy raka tarczycy (Thyroid Imaging Reporting and Data System - TI-RADS). Leksykon ten ma na celu ujednolicenie terminologii i nazewnictwa zmian w jajnikach i w przydatkach macicy u kobiet oraz jednocześnie przedstawia sugestie postępowania w celu optymalizacji wyników leczenia tych chorych.
Zarówno w modelach grupy IOTA, jak i w systemie O-RADS należy zakwalifikować badaną w ultrasonografii zmianę do jednego z przedstawionych w tabeli 2.1 pięciu typów morfologicznych.
Tabela 2.1. Ultrasonograficzna ocena pięciu głównych kategorii zmian cystycznych w jajniku
Typ zmian w jajnikach
Obraz w ultrasonografii
Cysta jednokomorowa bez elementów litych
Cysta jednokomorowa z elementem litym
Cysta wielokomorowa bez elementów litych
Cysta wielokomorowa z częścią/częściami litymi
Zmiana lita
Badanie USG guza jajnika wykonywane przez specjalistę w dziedzinie ultrasonografii ginekologicznej często umożliwia postawienie specyficznej diagnozy. Dla przykładu, jest to możliwe w większości przypadków guzów przydatków macicy, takich jak torbiele dermoidalne, endometrialne czy cysty ciałka żółtego. Jednakże część guzów może sprawiać problemy nawet doświadczonym specjalistom wykonującym ginekologiczne badania USG. Przykłady takich trudnych do różnicowania guzów jajnika i przydatków macicy to:
- guzy jajnika o granicznej złośliwości,
- gruczolakotorbielaki z elementami litymi,
- niektóre mięśniaki podsurowicówkowe,
- silnie unaczynione i rzadkie guzy jajnika, takie jak struma ovarii czy sertolioma,
- guzy pozaotrzewnowe oraz pochodzące z innych narządów, takie jak sarcoma, lymphoma, wychodzący z krezki jelita gastrointestinal stromal tumor (GIST) czy schwannoma, czyli guz z otoczek nerwów obwodowych.
Rycina 2.20 przedstawia przykłady kilku z trudnych do wstępnego różnicowania guzów jajnika. W takich przypadkach precyzyjna ocena ryzyka istnienia nowotworu złośliwego jest niezwykle trudna [55].
Rycina 2.20. Trudne do różnicowania w badaniu USG guzy jajnika. Od góry - dwie zmiany o niskim ryzyku: a) śluzowy guz wielokomorowy, prawdopodobnie niezłośliwy, ale w badaniu histopatologicznym rak o granicznej złośliwości; b) obraz typowej cysty czekoladowej, ale w badaniu histopatologicznym guz endometrioidalny o granicznej złośliwości (strzałki wskazują na element lity). Od dołu - dwie zmiany o wysokim ryzyku: c) wyrośla brodawkowate w guzie cystyczno-litym jajnika sugerujące obecność guza o granicznej złośliwości, w badaniu mikroskopowym torbielakogruczolakowłókniak surowiczy jajnika oraz d) silnie unaczyniony mały guz lity (śr. ok. 38 mm) o wysokim ryzyku obecności zmiany złośliwej - w badaniu mikroskopowym potwierdzono obecność niezłośliwego guza z komórek Sertoliego
W wymienionych trudnych do wstępnej klasyfikacji przypadkach ocena ryzyka obecności zmiany złośliwej w guzie jajnika może być dokonywana przy wykorzystaniu różnych systemów prognostycznych, takich jak wspomniana wcześniej metoda SR oraz model ADNEX [64, 65]. Obie metody cechuje wysoka przydatność kliniczna, która została już wielokrotnie zweryfikowana w badaniach wieloośrodkowych [66, 67]. Metoda "prostych reguł" grupy IOTA oparta jest na wykorzystaniu oceny ultrasonograficznej obecności lub braku pięciu cech guzów niezłośliwych nazywanych cechami "B" (od benign - niezłośliwy) oraz pięciu cech guzów złośliwych "M" (od malignant - złośliwy). Tabela 2.2 przedstawia przykłady i definicje cech B i M widocznych w badaniu USG guzów jajnika.
Tabela 2.2. Ocena ultrasonograficzna cech B i M w guzach jajnika
Cechy guza niezłośliwego "B" (benign)
B1 - cysta jednokomorowa
B2 pole lite < 7 mm w ścianie cysty
B3 - cienie akustyczne
B4 - gładkościenna cysta < 10 cm
B5 - brak naczyń w guzie/zmianie
Cechy guza złośliwego "M" (malignant)
M1 - nieregularny. W obrysie guz lity
M2 - obecność wodobrzusza
M3 - ? 4 wyrośli brodawkowatych
M4 - guz cystyczno lity > 100 mm
M5 - nasilone unaczynienie guza
Jeżeli zmiana ma tylko jedną cechę B lub więcej , to jest najprawdopodobniej niezłośliwa, a jeżeli ma tylko jedną cechę M lub więcej, to jest najprawdopodobniej złośliwa. Ograniczeniem metody SR jest to, że w 20-25% przypadków guzów jajnika występują albo obie cechy B i M jednocześnie, albo w badanej zmianie nie ma żadnej z nich. W takiej sytuacji guz nie może być sklasyfikowany metodą SR i należy zastosować inny test prognostyczny.
W 2016 r. grupa IOTA zaproponowała nowy model wykorzystania metody SR niezależnie od obecności lub braku cech B i M oraz oceny prawdopodobieństwa obecności guza złośliwego w zależności od kombinacji tych cech [68]. Metodę tę nazwano - jak wspomniano wcześniej - oceną "ryzyka prostych reguł (SRR). Tabela 2.3 przedstawia wskazówki do kalkulacji ryzyka guza złośliwego jajnika w zależności od jednoczesnej obecności lub braku różnych cech B i M w badanym w USG guzie.
Tabela 2.3. Ocena prawdopodobieństwa złośliwego guza jajnika w zależności od obecności lub braku ultrasonograficznych cech B i M oraz od ich współwystępowania (zmodyfikowane wg ref. nr 68). Klasyfikacja ryzyka w zależności od liczby cech B i M
Cechy B i M
Obserwowany % guzów złośliwych
Indywidualne ryzyko istnienia guza złośliwego
Ryzyko obecności guza złośliwego
Brak cech M oraz > 2 cech B
1/175 (0,6%)
< 0,01-0,29%
Bardzo niskie ryzyko
- Brak cech M i dwie cechy B
- Brak cech M i jedna cecha B
20/1560 (1,3%)
0,19-2,7%
1,2-3,1%
Niskie ryzyko
Brak cech M i jedna cecha B z wyjątkiem B1
60/722 (8,3%)
2,4-15,2%
Ryzyko
- Brak cech B i M
- Równa liczba cech B i M
- > 0 cech M oraz więcej cech B niż M
451/1096 (41,1%)
27,5-48,7%
5,6-78,1%
1,3-28,4%
Podwyższone ryzyko
Więcej cech M niż cech B
1133/1295 (87,5%)
42,0-> 99,9%
Bardzo wysokie ryzyko
Zaletą wykorzystania metod SR i SRR grupy IOTA jest przede wszystkim ich rzeczywista prostota oceny zmian w jajniku możliwa dla każdej pacjentki. Oznacza to, że nie ma potrzeby używania kalkulatora ani komputera czy też skomplikowanych modeli matematycznych. W obu przypadkach nie ma też wymogu oceny stężenia markerów nowotworowych. Metody kalkulacji ryzyka zmiany złośliwej jajnika za pomocą SR czy SRR często są już dostępne w wysokiej klasy aparatach USG. Rycina 2.21 przedstawia przykład wyniku oceny prawdopodobieństwa nowotworu złośliwego w metodzie SRR grupy IOTA w guzie jajnika, w którym stwierdzono jednocześnie jedną cechę B (cienie akustyczne, B3) i jedną cechę M (cztery wyrośla brodawkowate, M3). Klasyczna metoda SR nie może być wykorzystana ze względu na jednoczesną obecność cech B i M, ale zastosowanie modelu SRR wskazuje, że w przypadku kombinacji cech B i M w guzie ryzyko zmiany złośliwej jest podwyższone i wynosi 25%.
Rycina 2.21. Wynik oceny prawdopodobieństwa obecności nowotworu złośliwego w guzie jajnika metodą SRR wg grupy IOTA. W guzie w badaniu USG stwierdzono jednoczesną obecność jednej cechy B (zielony kolor, B3) i jednej cechy M (czerwony kolor, M3). Taka kombinacja cech w modelu SRR związana jest z podwyższonym ryzykiem nowotworu złośliwego wynoszącym 25% (strzałka)
Wprowadzony w 2014 r. przez grupę IOTA wspomniany wcześniej model prognostyczny ADNEX umożliwia nie tylko prostą, dychotomiczną klasyfikację guza jajnika jako prawdopodobnie "złośliwy" albo prawdopodobnie "niezłośliwy", ale też jest do tej pory zarówno pierwszym, jak również jedynym algorytmem prognozowania wielopoziomowego prawdopodobieństwa obecności czterech różnych typów nowotworów złośliwych jajnika [65]. Są to:
- guzy o granicznej złośliwości,
- raki jajnika w I stopniu zaawansowania klinicznego,
- nowotwory złośliwe w II-IV stopniu zaawansowania według Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique - FIGO),
- guzy przerzutowe do jajnika.
Model ADNEX zawiera trzy zmienne kliniczne oraz sześć zmiennych ultrasonograficznych, które przedstawiono w tabeli 2.4.
Tabela 2.4. Zmienne kliniczne i ultrasonograficzne w modelu ADNEX grupy IOTA
Zmienna
Interpretacja/przykład
Wiek pacjentki (lata)
14-100
Badanie w ośrodku onkologicznym
TAK/NIE
Stężenie markera CA125 we krwi (IU/ml)
0-20 tys.
Maksymalny wymiar zmiany (mm)
Maksymalny wymiar części litej (mm)
Obecność 10 lub więcej komór w guzie
Liczba wyrośli brodawkowatych (0, 1, 2, 3 > 3)
Obecność cieni akustycznych (TAK/NIE)
Wodobrzusze (wolny płyn powyżej miednicy) TAK/NIE
Należy zaznaczyć, że znajomość stężenia antygenu CA 125 w czasie badania USG i korzystania z modelu ADNEX nie jest konieczna, szczególnie w zmianach o niskim ryzyku guza złośliwego. Marker ten ma znaczenie przede wszystkim w różnicowaniu guzów w II-IV stopniu zaawansowania klinicznego według FIGO oraz w guzach przerzutowych do jajnika. Model ADNEX jest dostępny bezpłatnie na wielu platformach internetowych, a także od wielu lat pozostaje dostępny w wysokiej klasy aparatach ultrasonograficznych. Rycina 2.22 przedstawia przykład wykorzystania modelu ADNEX grupy IOTA do oceny prawdopodobieństwa obecności nowotworu złośliwego dla zmiany cystyczno-litej o maksymalnym wymiarze 20 mm z częścią litą o maksymalnym wymiarze 6 mm.
Rycina 2.22. Przykład oceny prawdopodobieństwa obecności guza złośliwego w małej cystyczno-litej zmianie jajnika u 20-letniej pacjentki w modelu ADNEX. Maksymalny wymiar zmiany to 20 mm, część lita ma maksymalny wymiar 6 mm i nie jest znane stężenie antygenu CA125 we krwi. Kolor zielony wskazuje na prawdopodobieństwo obecności zmiany niezłośliwej. Ryzyko zmiany złośliwej (kolory żółty, pomarańczowy, czerwony i brązowy) przed testem (baseline risks) wynosiło ok. 32%, a po zastosowaniu modelu ADNEX (patients risks) spadło do 19,2%, ale jest nadal wysokie
W oryginalnym opisie wykorzystania modelu ADNEX przy założeniu granicznej wartości prawdopodobieństwa 10% dla różnicowania guzów złośliwych i niezłośliwych czułość testu ADNEX wynosiła 96,5%, a specyficzność - 71,3% [65]. W grupie kobiet z guzami jajnika prawidłowe wykorzystanie modeli prognostycznych grupy IOTA, w tym przede wszystkim metody SRR czy modelu ADNEX, może wpływać na optymalizację decyzji co do wyboru albo obserwacji zmiany bądź decyzji o leczeniu operacyjnym. W tym ostatnim przypadku istotny jest wybór metody o minimalnej inwazyjności np. minilaparotomii czy laparoskopii lub - przy wysokim ryzyku guza złośliwego - laparotomii pośrodkowej wykonywanej w ośrodku specjalizującym się w ginekologii onkologicznej [69]. Może mieć to wpływ na zredukowanie liczby niepotrzebnych zabiegów operacyjnych oraz na obniżenie częstości powikłań po leczeniu dobranym indywidualnie dla pacjentki [70].
Alternatywą dla modelu ADNEX, zalecaną szczególnie radiologom, jest opracowany przez grupę IOTA i ekspertów ACR wspomniany wcześniej system klasyfikacji i zarządzania ryzykiem O-RADS [71], oparty na ocenie cech morfologicznych guzów jajnika, który w uaktualnionej wersji z 2022 r. wyróżnia sześć kategorii związanych z prawdopodobieństwem obecności guza złośliwego [72]. Są to:
- kategoria 0 - ocena niepełna, wymaga innej metody obrazowania,
- kategoria 1 - prawidłowy jajnik,
- kategoria 2 - guz prawie na pewno niezłośliwy (ryzyko nowotworu złośliwego < 1%),
- kategoria 3 - niskie ryzyko złośliwości (ryzyko od 1% do < 10%),
- kategoria 4 - ryzyko guza złośliwego pośrednie (od 10% do < 50%),
- kategoria 5 - wysokie ryzyko guza złośliwego (> 50%).
Pomimo coraz szerszego wykorzystywania wymienionych wyżej modeli prognostycznych głównymi przyczynami pojawiania się licznych nadal przypadków błędnej diagnostyki pozostają zbyt małe doświadczenie osób wykonujących badania obrazowe oraz brak wiedzy o fizjologii zmian jajnikowych występujących w różnych okresach życia kobiety. Błędy te mogą polegać zarówno na "przediagnozowaniu", jak i na "niedodiagnozowaniu" obecności guza złośliwego i zdarzają się nawet w specjalistycznych centrach referencyjnych. Brak znajomości zasad współczesnej klasyfikacji guzów jajnika uwidocznionych w badaniach obrazowych często wzbudza niepotrzebny niepokój zarówno lekarza, jak i pacjentek. Istotny jest również aspekt ekonomiczny, czyli zbędne w przypadku większości prostych zmian zlecanie ponownych badań ultrasonograficznych w zbyt krótkim odstępie czasu. Wciąż jest też powszechne nieuzasadnione wykonywanie znacznie droższych niż ocena w USG innych badań obrazowych, takich jak TK i RM.
Innym problemem jest to, że opisy wyników zbyt często jeszcze nie odpowiadają aktualnie obowiązującym kryteriom i pozostawiają wiele do życzenia. Dla przykładu, zarówno w TK, jak i w RM często spotykany opis zmiany przydatków macicy to "cysta jajnikowa" lub "guz w podbrzuszu", najczęściej bez sugestii radiologa wykonującego badanie obrazowe co do dalszego postępowania. Nieprawidłowe rozpoznanie typu zmiany lub brak analizy ryzyka obecności guza złośliwego może skutkować zbyt radykalnym postępowaniem, czyli skierowaniem pacjentki na niepotrzebny zabieg operacyjny z powodu zmiany cystycznej jajnika, którą można z powodzeniem obserwować. Z drugiej strony - co również ciągle zbyt często ma miejsce - zdarza się zlekceważenie podejrzanego obrazu rzekomej "cysty" w guzie cystyczno-litym. Może to być z kolei przyczyną wydłużenia od kilku do nawet kilkunastu miesięcy czasu od rozpoznania do właściwego leczenia chirurgicznego chorych z nowotworami złośliwymi jajnika. Przykład obrazowania USG takich wysoce podejrzanych o obecność nowotworu złośliwego obustronnych zmian cystyczno-litych jajników przedstawia rycina 2.23.
Rycina 2.23. Przykład zmian cystyczno-litych obu jajników nieprawidłowo zakwalifikowanych do obserwacji u 16-letniej pacjentki. Zwracają uwagę unaczynione nierówne w obrysie wyrośla brodawkowate wewnątrz obu guzów (strzałki). W modelu ADNEX grupy IOTA całkowite prawdopodobieństwo obecności w zmianie nowotworu złośliwego jajnika wynosi aż 77,3%
Zmiany opisane na rycinie 2.23 lekarze ginekolodzy wykryli po raz pierwszy u 14-letniej pacjentki, gdy miały maksymalny wymiar po ok. 5 cm, i następnie obserwowali przez ponad 2 lata. Oceniane seryjnie we krwi stężenia markerów CA 125 (w dniu badania w klinice - 18 IU/ml) i HE4 (56 pmol/L) pozostawały w czasie obserwacji niskie. Dla tych wartości stężenia obu markerów prawdopodobieństwo obecności guza złośliwego w wykorzystywanym przez ginekologów algorytmie ROMA wynosiło tylko 9,5% przy progowej wartości wysokiego ryzyka dla tego testu wynoszącej w grupie kobiet przed menopauzą > 11,4%. W czasie skierowania pacjentki na konsultację do Kliniki Ginekologii Onkologicznej oba guzy cystyczno-lite miały już maksymalne wymiary odpowiednio 10 i 12 cm. W badaniu USG obu zmian kalkulacja ryzyka w modelu ADNEX grupy IOTA wskazuje na bardzo wysokie prawdopodobieństwo obecności zmiany złośliwej równe 77,3%. Jednocześnie model ADNEX wskazuje na wysoce prawdopodobną (ryzyko równe 52,9%) obecność w obu podobnych morfologicznie zmianach nowotworów o granicznej złośliwości. Po usunięciu obu guzów rozpoznanie to potwierdzono następnie w badaniu mikroskopowym (stopień zaawansowania według FIGO IB).
Badanie dopplerowskie unaczynienia guzów jajnika
Wykorzystanie ultrasonografii dopplerowskiej i kolorowego obrazowania przepływu krwi w narządach miednicy wymaga doświadczenia badającego i umiejętności odpowiedniego ustawienia aparatu. W ocenie jakościowej zalecane jest wykorzystanie trybu kolorowego Dopplera albo alternatywnie tzw. Dopplera mocy (inna nazwa to power Doppler), jeżeli tylko jest dostępny. W tym trybie można wykrywać nawet bardzo wolny przepływ krwi o szybkościach < 3-5 cm/s. Ustawienia położnicze kolorowego Dopplera nie są odpowiednie do badania ginekologicznego. W badaniu unaczynienia guzów jajnika częstość powtarzania pulsów (pulse repetition frequency - PRF) powinna być ustawiona w granicach 0,3-0,6 kHz, a nie jak w badaniu macicy czy endometrium - na 0,9 kHz [1]. Jednocześnie czułość wykrywania koloru (tzw. gain) należy ustawić na możliwie najwyższym poziomie wykrywającym wolny przepływ krwi, ale niepowodującym jeszcze pojawiania się artefaktów rozbłysku (tzw. flash artifact). Rycina 2.24 przedstawia przykład prawidłowego i nieprawidłowego ustawienia czułości aparatu w badaniu z kolorowym Dopplerem.
Rycina 2.24. Przykład nieprawidłowego i prawidłowego ustawienia wzmocnienia i czułości detekcji przepływu naczyniowego (gain) w badaniu z kolorowym Dopplerem: a) widoczny jest artefakt "rozbłysku" (strzałki) odpowiadający poruszającemu się płynowi; b) widoczne jest obfite centralne unaczynienie małej owalnej zmiany litej, histologicznie raka endometrioidalnego jajnika FIGO IA
Trapezoidalna bramka pola obrazowania wykorzystywana w trybie kolorowego Dopplera lub Dopplera mocy powinna być relatywnie mała, a w dużych zmianach - ustawiona tylko w najbardziej unaczynionej części guza. Badanie cech przepływu krwi przy wykorzystaniu Dopplera pulsacyjnego oraz próby oceny maksymalnej lub średniej szybkości przepływu krwi, a także ocena wartości indeksów pulsacji (pulsatility index - PI) czy indeksu oporu (resistance index - RI) nie są obecnie zalecane w praktyce klinicznej, gdyż od ponad 30 lat wiadomo, że mają bardzo niską przydatność we wstępnym różnicowaniu guzów jajnika [73].
Ze względu na fakt, że opisana ocena cech unaczynienia zmian przydatkowych może być trudna dla mniej doświadczonych badających eksperci z IOTA, zaproponowali praktyczny, półilościowy i niezależny od typu posiadanego aparatu USG sposób oceny unaczynienia guzów jajnika [1]. W systemie tym unaczynienie zmian litych oceniane jest punktowo w skali od 1 do 4 poprzez nadanie im wartości cechy "kolor". Tabela 2.5 przedstawia definicje i przykłady sposobu oceny cechy "kolor" w guzach.
Tabela 2.5. Definicje obrazowania unaczynienia guza jajnika ocenianego jako cecha "kolor" według grupy IOTA
Definicja cechy "kolor"
Przykład unaczynienia guza
"Kolor" [1] - brak uwidocznionego przepływu w naczyniach w badaniu z kolorowym Dopplerem
"Kolor" [2] - jedynie minimalny przepływ w zrębie lub wewnątrz przegród (do dwóch naczyń na jednym przekroju)
"Kolor" [3] - umiarkowany lub średni przepływ krwi (powyżej dwóch naczyń)
"Kolor" [4] - obfite unaczynienie zmiany
Przydatność zastosowania klasyfikacji unaczynienia guza zaproponowana przez grupę IOTA została już wielokrotnie zweryfikowana w badaniach wieloośrodkowych. Wykazano, że metoda ta nie tylko daje powtarzalne wyniki w rękach lekarzy o różnym poziomie doświadczenia w badaniach USG guzów jajnika, ale też może być wykorzystywana w półilościowej ocenie unaczynienia nowotworu zarówno w obrazowaniu dwu-, jak i trójwymiarowym [74]. W przypadku wątpliwości co do liczby widocznych w zmianie naczyń, w tym np. gdy trudno zdecydować, czy jest to cecha "kolor" 2, czy 3, należy według ekspertów grupy IOTA wybrać wyższą kategorię tej cechy.
Inne metody obrazowania guzów jajnika
Tomografia komputerowa jest zalecana w diagnostyce różnicowej trudnych do oceny ultrasonograficznej guzów jamy brzusznej lub miednicy [75]. Przy podejrzeniu zmiany złośliwej jajnika metodę tę można wykorzystać w celu oceny rozsiewu nowotworu w jamie brzusznej i zmian w klatce piersiowej [76]. Charakterystyczne objawy sugerujące wysokie prawdopodobieństwo obecności raka jajnika w badaniu TK obejmują:
- nieregularności lub pogrubienie ściany > 3 mm,
- wyrośla brodawkowate w wewnętrznej ścianie guza,
- wzmacniające się kontrastem elementy lite,
- mikrozwapnienia w gruczolakorakach surowiczych.
Rycina 2.25 przedstawia przykład obrazowania w TK narządów jamy brzusznej u chorej z cystyczo-litym guzem jajnika.
Rycina 2.25. Seryjne przekroje cystyczno-litego guza jajnika w obrazowaniu TK
Dokładność diagnostyczna obrazowania w TK w wykrywaniu wszczepów wewnątrzotrzewnowych waha się od 70% do 90%. Metoda ta w zmianach przerzutowych < 10 mm ma jednak dość niską czułość, ocenianą według różnych źródeł na 25-50%, szczególnie jeśli zmiany te umiejscowione są na powierzchni lub na krezce jelita [77]. Pomimo wykorzystywania środków kontrastujących podobne trudności spotykane są w ocenie ewentualnej obecności zmian przerzutowych w przestrzeni podprzeponowej. W niektórych przypadkach chorych ze złośliwymi guzami jajnika badanie TK może być zastąpione przez znacznie tańsze, nieinwazyjne badanie USG [78]. Niezbędne jest jednak odpowiednie wyszkolenie i doświadczenie badającego lekarza. Ocena eksperta w ultrasonografii ginekologicznej pozwala w tych przypadkach nie tylko na precyzyjną lokalizację i pomiary przerzutów raka jajnika w miednicy i w jamie brzusznej, ale nawet na korelację obrazu ze skalą Fagotti [79].
Badanie guzów przydatków macicy metodą RM odgrywa ważną rolę jako dodatkowe obrazowanie trudnych do klasyfikacji zmian wykrytych w badaniu USG lub TK [80]. Rycina 2.26 przedstawia przykład obrazowania wielkokomorowego cystyczno-litego guza jajnika w RM w prezentacji T2-zależnej.
Rycina 2.26. Seryjne przekroje cystyczno-litego guza jajnika w obrazowaniu RM w prezentacji T2-zależnej. Część lita guza oznaczona jest strzałkami
W badaniach Hottat i wsp. z 2020 r. czułość i swoistość modelu prognostycznego opartego na pięciu cechach widocznych w badaniu RM w diagnozowaniu złośliwych guzów przydatków macicy wynosiły odpowiednio 95,5% i 86,6% [81]. Wykorzystanie dodatkowej metody oceny na obrazach RM w prezentacji ważonej dyfuzji (diffusion weighted imaging - DWI) z mapowaniem pozornego współczynnika dyfuzji (apparent diffusion coefficient - ADC) nie zmieniło istotnie czułości (95,7%) testu, ale wyraźnie poprawiło jego specyficzność, która wzrosła do 93,3%.
W badaniu RM guza jajnika obecność wzmacniającej się kontrastem części litej jest głównym czynnikiem istotnym w stratyfikacji ryzyka obecności zmiany złośliwej [82]. W przypadku braku części litych widocznych w tej metodzie obrazowania prawdopodobieństwo guza złośliwego jest bliskie 0%. Rezonans magnetyczny cechuje się wyższą niż USG swoistością, co oznacza, że wynik negatywny badania częściej wyklucza obecność nowotworu złośliwego w porównaniu z obrazowaniem zmian w ultrasonografii. Pozwala to na znaczące klinicznie obniżenie liczby przypadków z rozpoznaniem fałszywie dodatnim, a tym samym - na uniknięcie narażenia kobiet z niezłośliwym guzem jajnika na zbyt rozległy zabieg operacyjny. Z drugiej strony, pacjentki z wysokim ryzykiem nowotworu złośliwego mogą być odpowiednio szybko skierowane na konsultację specjalistyczną i dalsze leczenie w ośrodkach ginekologii onkologicznej.
Należy jednak pamiętać, że jajniki u kobiet przed menopauzą ulegają ciągłym zmianom; mogą pojawiać się w nich małe lub większe cysty, które zmieniają się cyklicznie. Niektóre z tych cyst mogą mieć grube, nieregularne ściany ze wzmocnieniem echa widocznym w badaniu RM, a zmiany takie są w stanie naśladować cechy spotykane w nowotworach złośliwych. Z tego powodu w różnicowaniu guzów jajnika metodą RM zalecane jest obecnie wykorzystanie ujednoliconych systemów klasyfikacji zmian przydatkowych, takich jak modele ADNEX-MRI (Assessment of Different Neoplasias in the Adnexa Magnetic Resonance Imaging) oraz O-RADS-MRI (Ovarian-Adnexal Reporting and Data System Magnetic Resonance Imaging) [84, 85). Pierwszy z nich został zaproponowany przez ekspertów grupy IOTA, drugi to uzgodniony konsensus radiologów europejskich i amerykańskich. System O-RADS-MRI zawiera wszystkie istotne deskryptory i definicje obrazów prawidłowych jajników oraz zmian w jajnikach, a także sugeruje dalsze postępowanie po wykryciu różnego typu zmian w przydatkach macicy [86]. W omawianym algorytmie klasyfikacyjnym możliwa jest ocena prawdopodobieństwa obecności zmiany złośliwej na podstawie cech budowy guza połączona z analizą charakterystyki intensywności sygnału oraz z wykorzystaniem wzorców wzmacniania echa z części litych zmian.
Opis kategorii zmian w przydatkach macicy nadawanych w modelu ADNEX-MRI jest oparty na przedstawionych poniżej parametrach:
- kategoria 1 - brak guza przydatków,
- kategoria 2 - guz niezłośliwy, tylko torbielowaty, z obecnością zmian endometrioidalnych bądź tłuszczowych; lub brak wzmocnienia ściany w guzie bez elementów litych; lub niskie echo sygnału na obrazach RM w prezentacji ważonej dyfuzji, DWI bądź w prezentacji T2-zależnej w obrębie części litej; lub guz lity z krzywą typu 2 lub niewykonalną i brakiem wzmocnienia ściany,
- kategoria 3 - zmiana prawdopodobnie niezłośliwa wykazująca wzmocnienie echa ściany w guzach bez części litych lub krzywa intensywności sygnału czasowego typu 1 w części litej,
- kategoria 4 - guz nieokreślony z krzywą intensywności sygnału czasowego typu 2 w obrębie części litej i wzmocnienie kontrastowe ściany,
- kategoria 5 - guz prawdopodobnie złośliwy zawierający implanty otrzewnowe lub obraz krzywej intensywności sygnału czasowego typu 3 w elementach litych zmiany.
Z uwagi na swoją obszerność oraz na niezwykłą precyzję w omawianiu szczegółów diagnostyki obrazowej w RM guzów jajnika dokładne przedstawienie algorytmu klasyfikacji guzów jajnika i systemu nazwanego O-RADS-MRI znajduje się poza tematyką tego rozdziału. Warto jednak się z nimi zapoznać, gdyż w ostatnich latach opublikowano już wiele wyników badań wskazujących na przydatność O-RADS-MRI i jego wyższe wartości predykcyjne w porównaniu z starszymi metodami oceny guzów w RM [85]. Wdrożenie i upowszechnienie takiego jednolitego systemu raportowania zakłada standaryzację komunikacji między radiologami a lekarzami kierującymi pacjentki na badanie RM. Celem jest wybór optymalnego dla danej chorej postępowania w zależności od wyniku oceny obrazów RM w tym nowoczesnym systemie klasyfikacyjnym.
Badania obrazowe guzów jajnika - podsumowanie
- Specjalistyczne badanie ultrasonograficzne jest metodą obrazowania z wyboru w diagnostyce różnicowej guzów przydatków macicy w każdej grupie wiekowej kobiet.
- Badanie to jest prostsze, szybsze, tańsze i łatwiej dostępne niż tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny.
- Obrazowanie ultrasonograficzne guzów jajnika nie ma przeciwwskazań, jest bezpieczne, a w rękach wykwalifikowanego specjalisty zapewnia prawidłową diagnozę w zdecydowanej większości przypadków.
- Około 8% guzów przydatkowych, takich jak zmiany o granicznej złośliwości, niektóre gruczolakotorbielakowłókniaki czy niektóre zmiany lite, może być bardzo trudne do poprawnego zróżnicowania nawet przez najbardziej doświadczonych w ultrasonografii ginekologicznej ekspertów. Zmiany takie wymagają wykorzystania dodatkowych metod obrazowania, takich jak badanie w TK lub RM, których opisy powinny być zgodnie z obecnymi wytycznymi.
- Nowoczesne systemy klasyfikacyjne, które mają udokumentowaną przydatność kliniczną i mogą być wykorzystywane w obrazowaniu i opisywaniu wyników badania guzów jajnika w rezonansie magnetycznym to ADNEX-MRI i O-RADS-MRI.
Metody obrazowania nowotworów trzonu macicy
Mięśniaki macicy
Mięśniaki gładkokomórkowe macicy są estrogenozależnymi guzami trzonu macicy, które w różnych okresach życia mogą występować nawet u 50-60% kobiet [87]. Podstawową metodą obrazowania mięśniaków macicy w diagnostyce ginekologicznej jest ultrasonografia. Typowy obraz mięśniaka w badaniu USG to owalny guz lub guzy o mieszanej, głównie obniżonej w stosunku do trzonu macicy, echogeniczności oraz z obwodowym lub centralnym, ale relatywnie skąpym unaczynieniem. Często spotykane są też nieregularnie ułożone cienie akustyczne widoczne wewnątrz guza lub za tylną ścianą zmiany [88]. Rycina 2.27 przedstawia typowy obraz mięśniaków macicy w badaniu USG sondą przezbrzuszną i obraz guza w trakcie laparotomii.
Rycina 2.27. Typowy obraz mięśniaków macicy o owalnym kształcie i ze skąpym centralnym unaczynieniem w badaniu USG sondą przezbrzuszną z kolorowym Dopplerem (a) i w czasie zabiegu operacyjnego (b)
Nie tylko jednak w badaniu USG, ale również w obrazowaniu metodą RM niektóre mięśniaki mogą mieć nietypowy wygląd, niekiedy hiperechogeniczny, niekiedy cystyczny, mogą być też centralnie, a nie obwodowo i chaotycznie, unaczynione [89, 90]. Obecność wymienionych cech, szczególnie w dużych guzach trzonu macicy, może powodować znacznego stopnia trudności diagnostyczne w różnicowaniu z mięsakami macicy i z guzami wychodzącymi z innych narządów [91]. Przykłady obrazowania USG takich nietypowych mięśniaków przedstawia rycina 2.28.
Rycina 2.28. Nietypowe obrazy mięśniaków macicy w badaniu USG: a) mały mięśniak "komórkowy" z drobnymi cystami; b) mały mięśniak "naczyniowy" z obfitym centralnym unaczynieniem; c) mały mięśniak lipoidowy o nietypowej budowie (strzałki) i o wysokiej echogeniczności; d) duży mięśniak naczyniowy śr. ok. 10 cm ze znacznego stopnia degeneracją cystyczną (strzałki)
Niewielkich rozmiarów guzy lite trzonu macicy również mogą powodować trudności diagnostyczne. Przykłady takich zmian przedstawia rycina 2.29.
Rycina 2.29. Przykład obrazowania USG dwóch guzów o echostrukturze podobnej do mięśniaków macicy. Po stronie lewej (a) uszypułowany lity guz śr. ok. 4 cm zlokalizowany obok prawidłowego prawego jajnika (strzałki) sugerujący obecność uszypułowanego mięśniaka podsurowicówkowego. Po stronie prawej (b) guz lity z centralnym unaczynieniem. W badaniu mikroskopowym w obu przypadkach stwierdzono nowotwory ze zrębu (guzy stromalne) macicy o nieznanym potencjale złośliwienia (STUMP)
W pierwszym przypadku badanie USG sondą przezpochwową uwidoczniło owalny guz lity śr. ok. 4 cm zlokalizowany obok prawidłowego prawego jajnika. W drugim przypadku guz miał ok. 5 cm średnicy i wychodził z dna macicy. Obie zmiany miały typowe wewnętrzne cienie akustyczne oraz były skąpo unaczynione. W badaniu mikroskopowym okazały się guzami o nieznanym potencjale złośliwienia, wychodzącymi ze zrębu macicy (smooth muscle tumors of uncertain malignant potential - STUMP).
Powyższe przykłady ilustrują trudności diagnostyczne obrazowania i diagnostyki różnicowej w tego typu zmianach. Wskazują też, że metoda obrazowania i doświadczenie osoby wykonującej badanie USG w nietypowych guzach macicy mają podstawowe znaczenie dla diagnostyki różnicowej oraz wyboru postępowania optymalnego dla danej pacjentki. Prawidłowe rozpoznanie różnicowe tego typu guzów umożliwia:
- obserwację małych i bezobjawowych zmian,
- w przypadku dużych i/lub objawowych guzów mogą być wykorzystane inne metody terapeutyczne, takie jak:
- laparoskopowa morcelacja;
- mioliza;
- embolizacja tętnic macicznych;
- termoablacja mięśniaków za pomocą ultradźwięków o wysokiej intensywności (high intensity focused ultrasound - HIFU).
Ocena typu unaczynienia mięśniaków macicy jest ważnym czynnikiem wykorzystywanym w praktyce klinicznej dzięki obserwacji, że efekty działania zogniskowanych ultradźwięków o wysokiej intensywności lub wykorzystania embolizacji tętnic macicznych są mniej skuteczne w przypadku mięśniaków skąpo unaczynionych [92, 93]. W trudnych do oceny przypadkach guzów trzonu macicy kluczowe jest różnicowanie między atypowymi mięśniakami gładkokomórkowymi a mięsakami macicy. Dla przykładu, cienie akustyczne wewnątrz zmiany i za zmianą oraz cienie w kształcie wachlarza są charakterystyczne dla niezłośliwych zmian myometrium, takich jak mięśniaki i adenomioza, jednak - dość rzadko - spotykane są też w guzach złośliwych, takich jak mięsaki macicy [94].
Mimo że TK i RM nie są metodami z wyboru w diagnostyce większości przypadków chorych z mięśniakami macicy, to jednak guzy tego typu często wykrywane zostają przypadkowo w czasie oceny narządów jamy brzusznej i miednicy w badaniu obrazowym przeprowadzanym z innych powodów. W badaniu TK lub RM widoczny jest zwykle w takich przypadkach lity guz w podbrzuszu lub w miednicy albo powiększona i nieregularna w obrysie macica [95]. Typowy obraz mięśniaka trzonu macicy w tomografii rezonansu magnetycznego wykonywanej z powodów innych niż dolegliwości ze strony narządu rodnego przedstawia rycina 2.30.
Rycina 2.30. Przykład obrazowania tomograficznego w RM jamy brzusznej i miednicy u pacjentki z mięśniakiem macicy (strzałki)
Praktyczne wykorzystanie obrazowania TK lub RM w różnicowaniu mięśniaków i mięsaków macicy ma też istotne ograniczenia, do których należą:
- obecność wielu mięśniaków macicy u jednej pacjentki, co powoduje, że bezpośrednia korelacja zmian patologicznych z obrazem TK lub RM może być trudna,
- zmienność cech budowy różnych mięśniaków u jednej pacjentki, która może prowadzić do potencjalnego błędu w rozpoznaniu,
- utrudniona ocena różnych elementów struktury zmiany w obrębie niejednorodnego guza,
- brak wiarygodnych, opartych na odpowiedniej liczbie przypadków, danych wieloośrodkowych porównujących cechy obrazowania, które precyzyjnie pozwalają różnicować mięśniaki i mięsaki macicy.
Mięsaki macicy
Mięsaki macicy są stosunkowo rzadko występującymi nowotworami złośliwymi narządu rodnego u kobiet. Guzy te w badaniach obrazowych mogą być bardzo trudne do różnicowania z mięśniakami macicy. Mięsaki macicy są zwykle większe niż mięśniaki gładkokomórkowe, co oznacza, że w przypadkach współistnienia w trzonie macicy różnych nowotworów, w tym mięsaka z mięśniakiem lub z kilkoma mięśniakami, zwykle to mięsak jest największym z nich guzem [96]. W badaniu ultrasonograficznym około 2/3 tych zmian jest zlokalizowanych w ścianie trzonu, 1/5 to guzy podśluzówkowe, a tylko 1/10 to zmiany podsurowicówkowe. Guzy takie najczęściej jednak są pojedyncze, co zdarza się w 50-75% przypadków [97].
Mięsaki zrębu endometrium charakteryzują się nieregularnym guzowatym wzrostem obejmującym zarówno endometrium, jak i myometrium. Rozmiary tych guzów są zmienne, ale większość z nich ma średnicę 5-10 cm. Niezróżnicowane mięsaki endometrium w badaniu USG nierzadko przypominają polipowaty guz, który zniekształca jamę macicy i może naciekać leżące obok myometrium [98].
W badaniu USG mięsaki gładkokomórkowe mają najczęściej mieszaną, zwykle obniżoną echogeniczność, a ich kontury zewnętrzne są przeważnie nieregularne w obrysie, chociaż niektóre guzy tego typu mogą mieć gładki obrys [98]. Typowy obraz sonograficzny mięsaka macicy przedstawia rycina 2.31.
Rycina 2.31. Przykład obrazowania mięsaka macicy w badaniu USG sondą przezpochwową. Zmiana ma maksymalny wymiar ok. 105 mm, niejednolitą echogeniczność, gładki obrys konturów zewnętrznych oraz tylko skąpe i obwodowe unaczynienie widoczne w badaniu z kolorowym Dopplerem
Przykłady obrazowania ultrasonograficznego innych, nietypowych i z tego względu podejrzanych o nowotwór złośliwy guzów błony mięśniowej trzonu macicy przedstawia rycina 2.32.
Rycina 2.32. Przykład badania USG dwóch nietypowych mięsaków macicy: a) guz cystyczno-lity o maksymalnym wymiarze ok. 120 mm w dwóch prostopadłych przekrojach; strzałki wskazują na degenerację cystyczną guza; b) guz zlokalizowany za trzonem macicy (strzałki) w jamie Douglasa. W badaniu mikroskopowym w obu przypadkach stwierdzono mięsaki gładkokomórkowe zrębu macicy
Pomimo wielu opisanych do tej pory objawów, które mają być charakterystyczne dla mięsaków w różnych metodach obrazowania, znane jest nakładanie się tych cech w mięsakach macicy i w mięśniakach gładkokomórkowych [99]. W przypadku obrazowania mięsaków najczęściej wymieniane, jednak niecharakterystyczne, cechy guza to:
- budowa lita,
- mieszana echogeniczność lub niejednorodna morfologia guza,
- obecność zmian degeneracyjnych,
- nieregularne kontury zewnętrzne,
- brak naczyń albo centralne i chaotycznie ułożone unaczynienie.
Ta ostatnia cecha wzbudza liczne kontrowersje, gdyż centralnie zlokalizowane i chaotycznie unaczynienie widoczne w badaniach obrazowych i w dopplerowskiej ocenie przepływu krwi w guzie nie przesądza ostatecznie o jego typie. W badaniach Ludovisi i wsp. stwierdzono, że około 1/4 mięsaków gładkokomórkowych wykazywała minimalne lub nieobecne unaczynienie. Wyniki innych badań wskazują, że częstość występowania minimalnego centralnego unaczynienia w mięsakach macicy lub wręcz brak go widocznego w badaniu USG może wynosić nawet do 35% [100].
Wykorzystanie badania w RM lub TK przy podejrzeniu mięsaka macicy jest uzasadnione nie tylko w celu wstępnego różnicowania między guzami niezłośliwymi i złośliwymi trzonu macicy, lecz również wykrycia ewentualnej obecności przerzutów do innych narządów [101, 102]. Rycina 2.33 przedstawia przykład obrazowania mięsaka macicy w badaniu TK miednicy u 54-letniej chorej.
Rycina 2.33. Przykład obrazowania w TK narządów jamy brzusznej i dużego guza w trzonie macicy, który okazał się mięsakiem gładkokomórkowym. Strzałki wskazują na gładki obrys konturów zewnętrznych guza
Rak endometrium
Rak endometrium jest najczęściej występującym guzem złośliwym w kobiecym narządzie rodnym, a liczba diagnozowanych rocznie nowych przypadków w Polsce dochodzi do 6200 [103]. Badania kliniczne i epidemiologiczne wskazują, że ok. 10% kobiet z krwawieniem pomenopauzalnym może chorować na ten nowotwór złośliwy. Przed wprowadzeniem badania USG praktycznie wszystkie kobiety z krwawieniem pomenopauzalnym poddawane były zabiegowi rozszerzenia kanału szyjki i wyłyżeczkowania jamy macicy w celu potwierdzenia lub wykluczenia obecności nowotworu złośliwego. Od ponad 30 lat istnieją jednak liczne dowody naukowe na to, że przezpochwowe badanie USG z oceną endometrium może wiarygodnie różnicować kobiety z wysokim i niskim ryzykiem raka endometrium [104]. Dane literaturowe wskazują, że u 96% kobiet z tym nowotworem grubość endometrium wynosi 5 mm lub więcej (czułość 96%) w porównaniu z 8% kobiet bez tego nowotworu i niestosujących hormonalnej terapii zastępczej (swoistość 92%) oraz w porównaniu z 23% kobiet bez raka i ją stosujących (swoistość 77%). Oznacza to, że u kobiety po menopauzie z krwawieniem z dróg rodnych, która nie stosuje hormonalnej terapii zastępczej przed wykonaniem testu, jakim jest badanie USG przezpochwowe, prawdopodobieństwo wystąpienia raka endometrium wynosi 10%. Po wykonaniu takiego badania ryzyko raka błony śluzowej trzonu macicy spada do < 1%, jeśli oceniana na przekroju strzałkowym grubość endometrium nie przekracza 4 mm [105].
Przykłady obrazowania typowych zmian związanych z przerostami błony śluzowej trzonu macicy oraz z rakiem endometrium w przezpochwowym badaniu USG przedstawia rycina 2.34.
Rycina 2.34. Obrazowanie w badaniu USG przezpochwowym zmian rozrostowych w jamie macicy: a) przerost endometrium (biała kreska, grubość endometrium to 22 mm); b) naczynia krwionośne polipa endometrialnego (strzałka), płyn w jamie macicy i pomiar grubości dla pojedynczych warstw endometrium (1,8 mm oraz 2 mm); c) pomiar guza - raka endometrialnego w jamie macicy; d) typowy obraz zaawansowanego raka endometrium z unaczynionymi centralnie częściami litymi (strzałki poziome) i z płynem w jamie macicy (strzałki pionowe)
Chore na raka endometrium mają w większości przypadków dobre rokowanie, jeżeli guz jest ograniczony do polipów endometrialnych albo gdy nie przekracza granicy endometrium-myometrium i to niezależnie od typu histologicznego. Z drugiej strony, wiadomo, że znaczna część, szacowana na co najmniej 40% przypadków, zmian o wysokim ryzyku związanym m.in. z mutacją genu kodującego białko p53 może już mieć niewidoczne w badaniach obrazowych zmiany przerzutowe w węzłach chłonnych i/lub w otrzewnej [106]. Dotyczy to w szczególności podtypu raka surowiczego i zmian, które w badaniach obrazowych są ograniczone do polipa lub jamy macicy. Obecność przerzutów odległych powoduje, że w rzeczywistości są to nowotwory złośliwe endometrium w III stopniu zaawansowania klinicznego.
W obrazowaniu zmian rozrostowych w błonie śluzowej trzonu macicy obraz narządu powinien zostać powiększony tak, aby widoczny był tylko trzon macicy. Taki obraz jest odpowiedni do opisu morfologii ultrasonograficznej endometrium w badaniu w skali szarości zgodnie z kryteriami i definicjami zaproponowanymi w 2010 r. przez grupę IETA [107]. Przykład obrazowania macicy w płaszczyźnie strzałkowej i pomiary istotnych elementów przedstawia rycina 2.35.
Rycina 2.35. Badanie USG przezpochwowe i przykład pomiaru rozmiarów trzonu macicy oraz zmian wokół endometrium w płaszczyźnie strzałkowej. Skróty i białe linie oznaczają: A - pomiar wysokości macicy, czyli wymiaru przednio-tylnego (A-P); B - grubość obu warstw endometrium i C - minimalną odległość ewentualnego nacieku zmiany nowotworowej od zewnętrznego brzegu macicy
Zalecany jest pomiar minimalnego marginesu wolnego od nacieku nowotworu endometrium mierzony w dowolnej płaszczyźnie, w której odległość od guza do błony surowiczej trzonu macicy wydaje się minimalna, w tym przypadku w płaszczyźnie strzałkowej. Rozmiary guza złośliwego endometrium, głębokość inwazji błony mięśniowej i zajęcie zrębu szyjki macicy nie mogą być określone na podstawie badania klinicznego [108]. W związku z tym badania obrazowe, w tym USG i RM, powinny być obecnie standardowo wykorzystywane w ocenie przedoperacyjnej w celu identyfikacji kobiet wymagających mniej lub bardziej rozległego zabiegu, w tym usunięcia węzłów chłonnych miednicy i węzłów przyaortalnych.
Wykorzystanie analizy unaczynienia w badaniu z kolorowym Dopplerem jest również ważnym elementem oceny zmian złośliwych wykrytych w jamie i w trzonie macicy. W badaniu dopplerowskim ważne jest dostosowanie PRF do wartości pomiędzy 0,3 a 0,9 kHz w celu zapewnienia maksymalnej czułości wykrywania przepływu naczyniowego, ale bez widocznego artefaktu rozbłysku [107]. Podobnie jak w guzach jajnika, do oceny unaczynienia zmian wewnątrz i wokół endometrium zalecana jest półilościowa, subiektywna metoda przepływu krwi za pomocą cechy "kolor". Rycina 2.35 przedstawia proponowany przez grupę ekspertów IETA sposób oceny cechy "kolor" w zmianach nowotworowych wychodzących z błony śluzowej trzonu macicy.
Modele prognostyczne wykorzystujące wyniki badania USG mogą oceniać liczbowo ryzyko raka endometrium, a wiele z nich zostało zweryfikowanych w ośrodkach zewnętrznych [109]. W badaniach klinicznych grupy IETA oceniano cechy ultrasonograficzne raków błony śluzowej trzonu macicy w guzach endometrium z niskim lub z wysokim ryzykiem zmian przerzutowych. Wyższy stopień zaawansowania klinicznego i niski stopień zróżnicowania histologicznego raka najczęściej były związane z większymi rozmiarami guzów, ocenianymi jako objętość albo pośrednio jako grubość endometrium. Innymi istotnymi cechami widocznymi w badaniu USG są: uwidocznienie nieregularnego obrysu granicy pomiędzy endometrium a myometrium, zwiększone unaczynienie zmiany oraz częsta obecność wieloogniskowego i centralnego unaczynienia guza [110].
Rycina 2.36. Przykład oceny unaczynienia zmian nowotworowych w endometrium i w trzonie macicy za pomocą półilościowej cechy "kolor" według grupy IETA: a) brak naczyń w zmianie to cecha "kolor 1"; b) skąpe unaczynienie - w praktyce 1-2 naczynia (strzałki) to cecha "kolor 2"; c) średnie unaczynienie (strzałki) to cecha "kolor 3"; d) obfite unaczynienie guza endometrium to cecha "kolor 4"
Cechy różnicujące przypadki chorych na raka endometrium o niskim i wysokim ryzyku zmian przerzutowych to:
- wymiary guza, w tym grubość i objętość endometrium,
- ocena unaczynienia za pomocą cechy "kolor" według grupy IETA,
- układ naczyń w guzie - naczynia pojedyncze lub wieloogniskowy, centralny typ unaczynienia,
- ocena strefy przejściowej pomiędzy błoną śluzową a błoną mięśniową trzonu macicy.
Zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej (PTGO) badanie TK lub RM należy wykonać w przypadkach przedoperacyjnej oceny zmian w miednicy i jamie brzusznej u chorych na raka błony śluzowej trzonu macicy [111]. Oba badania obrazowe należy przeprowadzić przed i po dożylnym i/lub po doustnym podaniu środka kontrastowego. Dodatnie doustne środki kontrastowe są przydatne do wykrywania zmian nowotworowych w jelitach i otrzewnej, zwapnień w guzach oraz do różnicowania zmian i węzłów chłonnych w przestrzeni aorty z pętlami jelitowymi. W badaniach TK i RM zmiany na otrzewnej o szerokości ponad 10 mm w osi krótkiej są zwykle dobrze widoczne. W metodzie tej jednak implanty guzków na otrzewnej < 5-10 mm mogą być trudne do wykrycia, zwłaszcza jeśli nie towarzyszy im wodobrzusze [112]. W przypadkach węzłów chłonnych mierzonych w osi krótkiej ich rozmiar jest > 10 mm lub w przypadku zmian morfologicznych, takich jak zaokrąglony kształt węzła lub jego martwica, należy podejrzewać obecność przerzutów guza złośliwego do tak zmienionych węzłów chłonnych. Wadą TK jest narażenie pacjentki na promieniowanie jonizujące, co sugeruje wykorzystanie alternatywnego obrazowania zmian związanych z rakiem endometrium także w RM [113].
W grupie kobiet chorych na raka endometrium w ocenie zmian wewnątrz i wokół błony śluzowej trzonu macicy w badaniu RM należy pamiętać, że protokół obrazowania powinien być dostosowany do oceny ryzyka przerzutów do węzłów chłonnych. Naciekanie błony mięśniowej macicy należy ocenić przy wykorzystaniu obrazów osiowo-skośnych i obrazowania ze wzmocnieniem kontrastowym [114]. W tym celu należy wykorzystać wiele komplementarnych sposobów obrazowania dostępnych dla tej metody badania, takich jak:
- sekwencje T1- i T2-zależne,
- obrazowanie w prezentacji ważonej dyfuzji - DWI,
- pomiary pozornego współczynnika dyfuzji i mapy dyfuzji,
- sekwencje LAVA (liver acquisition with volume acceleration) po podaniu kontrastu.
W badaniu w RM wykorzystywane są przede wszystkim dwie sekwencje. Pierwsza z nich to tzw. obrazowanie T1-zależne, w którym widoczne są obrazy o wysokim kontraście pomiędzy tkankami o podobnej zawartości wody i tłuszczu [114]. Obrazy w prezentacji T1 po podaniu kontrastu umożliwiają wykrywanie zmian otrzewnowych. Na obrazach tych tkanki tłuszczowe są jasne, a obszary z dużą ilością wody - ciemne. W sekwencjach T2-zależnych obszary z dużą ilością wody są jasne, a tkanki tłuszczowe - ciemne [115]. Rycina 2.37 przedstawia przykład obrazowania tego samego złośliwego guza macicy w obu sekwencjach.
Rycina 2.37. Obrazowanie w RM guza złośliwego endometrium w sekwencji T1-załeżnej (a) i T2-zależnej (b)
Sekwencje RM z dynamicznym wzmocnieniem kontrastowym (dynamic contrast enhancement - DCE) i z DWI odzwierciedlają zmiany w natlenieniu, perfuzji i fizjologii mikrostruktury guza [116]. Obrazowanie tymi technikami dostarcza ilościowych i półilościowych parametrów, które mogą być potencjalnie wykorzystane jako biomarker charakterystyki guza. Zmiany w mikrośrodowisku nowotworu złośliwego na poziomie molekularnym wyprzedzają zmiany morfologiczne, które można uwidocznić w konwencjonalnym badaniu RM. Dynamiczne wzmocnienie kontrastowe, czyli obrazowanie RM po dożylnym wstrzyknięciu kontrastu jest przydatne w ocenie dobrze unaczynionych guzów [117]. Analiza półilościowa obrazów DCE pośrednio ocenia rozkład kontrastu z gadolinem poprzez pomiar wzmocnienia tkankowego w czasie. Obrazowanie dyfuzyjne to funkcjonalna technika RM, która umożliwia ocenę tkanek i ich mikrośrodowiska poprzez analizę ruchów cząsteczek wody, bez konieczności stosowania środków kontrastowych. Opiera się ona na obserwacji stałego i losowego ruchu wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych cząsteczek wody, tzw. ruchów Browna. W tkankach zdrowych i zmienionych chorobowo ruch cząsteczek wody może być zmniejszony, co oznacza ograniczoną dyfuzję, lub zwiększony, co oznacza swobodną dyfuzję [118].
Sposoby dyfuzji zależne są od rodzaju tkanki, interakcji wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych oraz różnych stanów patologicznych, takich jak np. zapalenie czy niedokrwienie. Ilościowa analiza mikrozmian w guzach nowotworowych w badaniu RM jest możliwa na podstawie obserwacji zmian ADC. Seryjne pomiary wartości ADC i DWI można wykorzystać do oceny zmian w liczbie komórek guza w czasie, w odpowiedzi na leczenie [119]. Sekwencja LAVA to stosunkowo nowa technologia obrazowania RM o wysokiej rozdzielczości, w której możliwe jest uzyskiwanie obrazów zmian narządowych w różnym czasie po podaniu kontrastu dożylnego [120]. Cechy takich zmian mogą być wyświetlane w częstszych niż standardowe sekwencjach, które można wykorzystywać w obrazowaniu dynamicznego wzmocnienia w zmianach chorobowych.
Przykłady obrazowania w RM zmian związanych z rakiem endometrium w sekwencjach LAVA i DWI przedstawia rycina 2.38.
Rycina 2.38. Przykład obrazowania w RM guza złośliwego w trzonie macicy (strzałki) i narządów miednicy po podaniu kontrastu w sekwencji LAVA (a) i DWI (b)
Badania obrazowe w raku endometrium - podsumowanie
- Pomiar grubości endometrium w badaniu ultrasonograficznym jest prostą i dokładną metodą oceny ryzyka obecności nowotworu złośliwego endometrium, przy czym grubość endometrium < 4 mm wskazuje na niskie ryzyko, a > 5 mm - na wysokie.
- Ocena morfologii błony śluzowej trzonu macicy w badaniu ultrasonograficznym w skali szarości z wlewem kontrastu do jamy macicy lub bez niego nie może wiarygodnie różnicować typu histologicznego rozrostów endometrium.
- Rola ultrasonografii 3D, badanie unaczynienia za pomocą power Dopplera czy też spektralnej ultrasonografii dopplerowskiej, w tym pomiarów indeksu pulsacji PI czy indeksu oporu RI w odniesieniu do przewidywania zmian złośliwych w endometrium, ma obecnie wartość jedynie eksperymentalną.
Nowotwory złośliwe szyjki macicy
Nowotwory złośliwe szyjki macicy we wczesnych stopniach zaawansowania klinicznego nie są widoczne w badaniach obrazowych, jednakże ocena zmian w szyjce powinna być wykonywana w czasie każdego przezpochwowego USG. Ocena taka pomaga w wykryciu lub w wykluczeniu stosunkowo dużych bądź nietypowych zmian, które mogą znajdować się wewnątrz lub wokół szyjki macicy. Badanie USG endowaginalne i/lub przezodbytnicze również może być w takich sytuacjach wykorzystane, o ile jest wykonywane przez odpowiednio przeszkolonego w ginekologii onkologicznej i ultrasonografii specjalistę. Rycina 2.39 przedstawia przykład obrazowania małego raka szyjki macicy uwidocznionego w USG przezpochwowym.
Rycina 2.39. Przykład obrazowania małego raka szyjki macicy w badaniu USG przezpochwowym w skali szarości (a) i z kolorowym Dopplerem (b). Strzałki wskazują na obecność zmiany o obniżonej echogeniczności w okolicy ujścia zewnętrznego kanału szyjki. Zmiana ta jest centralnie i chaotycznie unaczyniona
W badaniu USG rak szyjki macicy w zaawansowanej klinicznie postaci może sprawiać trudności w diagnostyce różnicowej z innymi nowotworami złośliwymi narządu rodnego. Rycina 2.40 przedstawia przykład obrazowania USG przezpochwowego i przezbrzusznego u 26-letniej pacjentki z rakiem szyjki macicy, u której wstępnie rozpoznawano guz wielkokomorowy cystyczno-lity jajnika, a po badaniu USG sondą przezbrzuszną i przed odesłaniem chorej do Kliniki Ginekologii Onkologicznej nie wykonano nawet badania we wziernikach.
Rycina 2.40. Przykład obrazowania dużego guza w podbrzuszu u 26-letniej pacjentki. W badaniu mikroskopowym stwierdzono raka szyjki macicy. Obraz zmian widoczny w badaniu USG przezpochwowym z kolorowym Dopplerem (a) i wynik oceny guza sondą przezbrzuszną (b)
W przypadku stwierdzonego guza złośliwego w szyjce macicy obrazowanie w tomografii rezonansu magnetycznego jest obecnie badaniem zalecanym w celu wstępnej oceny zmian w miednicy mniejszej [121]. Rezonans magnetyczny ma wyższą przydatność niż badanie USG, gdyż pozwala na uwidocznienie w wysokiej rozdzielczości nie tylko szyjki i trzonu macicy, ale także struktur otaczających macicę. Wykorzystanie różnych sekwencji RM umożliwia różnicowanie nawet małych zmian w szyjce macicy i w miednicy mniejszej w tej grupie kobiet. Nieprawidłowe cechy wykryte w obrazowaniu RM to:
- powiększenie szyjki macicy,
- pogrubienie jej błony śluzowej,
- całkowite lub częściowe zatarcie granicy części śródmiąższowej,
- znaczne wzmocnienie sygnału z obszaru szyjki macicy.
Badanie metodą RM odgrywa obecnie istotną rolę w przedoperacyjnym określaniu stopnia zaawansowania nowotworów szyjki macicy, gdyż może wykrywać obecność powiększonych węzłów chłonnych oraz ocenić zakres zmian naciekowych w przymaciczach [122]. Przykłady obrazowania zmian spotykanych u chorych na raka szyjki macicy w badaniu RM przedstawia rycina 2.41.
Rycina 2.41. Przykład obrazowania zmian u chorej na raka szyjki macicy w badaniu RM: a) naciekanie prawego przymacicza (strzałki) w prezentacji T2-zależnej; b) obrazowanie zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych (strzałki) w miednicy w prezentacji T1-zależnej
Rezonans magnetyczny może być wykorzystany opcjonalnie w przypadku oceny po konizacji szyjki macicy z powodu raka w stopniu T1a z wolnymi od nowotworu marginesami potwierdzonymi w badaniu mikroskopowym [122]. Taka kompleksowa analiza wyników badań obrazowych odgrywa obecnie istotną rolę w planowaniu dalszego leczenia chorych z nowotworami złośliwymi szyjki macicy.
Obrazowanie USG powinno być wykonywane przed badaniem w RM w celu wykrywania lub wykluczania nawrotów raka szyjki w szczycie pochwy u pacjentek po przebytym leczeniu chirurgicznym bądź po terapii skojarzonej [123]. Przykłady wyników oceny ultrasonograficznej kikuta pochwy u kobiet po radykalnym usunięciu macicy i przydatków z powodu raka szyjki w przezpochwowym badaniu USG przedstawia rycina 2.42.
Rycina 2.42. Obrazowanie USG prawidłowego i nieprawidłowego kikuta pochwy u chorych po leczeniu chirurgicznym i po radioterapii z powodu raka szyjki macicy: a) kikut pochwy o wym. ok. 23 × 18 × 16 mm ma gładki obrys (strzałki i linie przerywane), obniżoną echogeniczność oraz bardzo skąpe i głównie obwodowe unaczynienie widoczne w badaniu z kolorowym Dopplerem; b) przykład obrazowania wznowy raka szyjki macicy (recurrent cancer) w kikucie pochwy. Markery wskazują na centralne i chaotycznie ułożone naczynia u pacjentki ze wznową guza złośliwego szyjki macicy
W 2018 r. FIGO zmieniła klasyfikację zaawansowania klinicznego raka szyjki macicy, która obecnie uwzględnia ocenę zmian zarówno w badaniach obrazowych, jak i w badaniu histologicznym [124]. W celu wstępnego określenia stopnia zaawansowania miejscowego obrazowanie za pomocą ultrasonografii przezpochwowej lub przezodbytniczej i/lub rezonansu magnetycznego powinno ocenić rozmiary guza, głębokość inwazji zrębu i zasięg ewentualnego naciekania przymacicz. W przypadku miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy zalecane jest również wykonanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET-TK) lub TK w celu identyfikacji zmian przerzutowych w węzłach chłonnych oraz ewentualnych przerzutów odległych.
W związku z tym zaktualizowane w 2023 r. wytyczne dwóch towarzystw naukowych: Europejskiego Towarzystwa Onkologii Ginekologicznej (European Society of Gynaecological Oncology - ESGO) i Europejskiego Towarzystwa Radioterapii i Onkologii (European Society for Radiotherapy and Oncology - ESTRO) dotyczące raka szyjki macicy zalecają wykonanie szeregu badań obrazowych [125]. W ramach podstawowego badania diagnostycznego w celu oceny miejscowego zasięgu guza i lokalizacji przerzutów wskazane jest obecnie obrazowanie narządów miednicy w rezonansie magnetycznym miednicy oraz wykonanie radiografii klatki piersiowej i/lub tomografii komputerowej klatki piersiowej/brzucha/miednicy bądź pozytonowej tomografii emisyjnej całego ciała. Wybór metody obrazowania u poszczególnych pacjentek jest zwykle uzależniony od prawdopodobnego stadium zaawansowania guza złośliwego według klasyfikacji FIGO, oceny ryzyka obecności przerzutów odległych oraz lokalnego dostępu do różnych metod obrazowania.
Ultrasonografia przezpochwowa i/lub przezodbytnicza albo tomografia rezonansu magnetycznego umożliwiają nie tylko określenie lokalizacji i rozmiarów guza, lecz także precyzyjną ocenę głębokości naciekania ściany pęcherza moczowego i/lub odbytnicy. Obie metody obrazowania mają również wysoką swoistość w potwierdzaniu obecności przerzutowych węzłów chłonnych miednicy. Niestety, w żadnej dostępnej obecnie metodzie obrazowania nie można w sposób pewny wykluczyć istnienia przerzutów z powodu niewystarczającej czułości w wykrywaniu zmian o małej objętości [126]. W przypadkach chorych na raka szyjki we wczesnym stadium klinicznego zaawansowania (stopnie od T1a do T2a1, z wyjątkiem T1b3) i z brakiem zmian widocznych w badaniu USG lub w RM w węzłach chłonnych należy rozważyć wykonanie oceny chirurgiczno-patologicznej [127]. We wszystkich innych sytuacjach zalecane jest wykonanie albo TK ze wzmocnieniem kontrastowym, albo badania PET z kontrastem 18F-fluorodeoksyglukozy w połączeniu z TK(PET-TK) w celu oceny rozsiewu choroby nowotworowej poza węzłami chłonnymi [128].
W grupie chorych z miejscowo zaawansowanym rakiem szyjki macicy (stopnie T1b2 i wyższy, z wyjątkiem T2a1) lub we wczesnych klinicznie postaciach raka ze zmienionymi węzłami chłonnymi wykrytymi w badaniu USG lub RM, zalecane jest obecnie wykonanie TK lub PET-TK w celu oceny ewentualnej obecności przerzutów odległych, w tym zmian w węzłach chłonnych okołoaortalnych i w klatce piersiowej. Wykonanie badania obrazowego metodą PET-TK jest rekomendowaną opcją również w grupie kobiet zakwalifikowanych do pierwotnej chemioradioterapii [129].
Obrazowanie zmian przerzutowych nowotworów złośliwych narządu rodnego w miednicy i w jamie brzusznej
Przerzuty do odległych narządów są ważnym czynnikiem determinującym długość przeżycia chorych. Z tego względu wykrycie przerzutów związane jest z istotnymi zmianami w rokowaniu dla kobiet z nowotworami narządu rodnego. Węzły chłonne są częstym miejscem przerzutów tych nowotworów, a według różnych źródeł, w czasie rozpoznania guza złośliwego przerzuty w węzłach chłonnych występują u ok. 56% kobiet z rakiem jajnika, 7-30% kobiet z rakiem endometrium oraz u 10-14% kobiet z rakiem szyjki macicy. Skuteczność wykrywania zmian nowotworowych w węzłach chłonnych w obecnie stosowanych metodach obrazowania związana jest z rozmiarami tych zmian oraz częstością występowania przerzutów do węzłów chłonnych w zależności od stadium klinicznego zaawansowania guza złośliwego [130]. Przykład obrazowania ultrasonograficznego w przypadku zmienionego przerzutowo węzła chłonnego uwidocznionego w powłoce jamy brzusznej nad spojeniem łonowym przedstawia rycina 2.43.
Rycina 2.43. Przykład obrazowania USG w skali szarości (a) i w badaniu z kolorowym Dopplerem (b) powiększonego węzła chłonnego z okolicy pachwinowej u chorej na raka szyjki macicy. W badaniu sondą liniową w zmienionym węźle chłonnym widoczne jest zatarcie typowej dla warstwy korowej i rdzeniowej echostruktury (strzałki pionowe [a]) oraz chaotyczne i centralne unaczynienie charakterystyczne dla zmian przerzutowych (strzałka pozioma [b])
Identyfikacja zmienionych chorobowo węzłów chłonnych w miednicy nie jest jednak zwykle łatwym zadaniem. Niezwykle trudne jest zwłaszcza znalezienie przerzutów o małej objętości lub mikroprzerzutów przy użyciu dowolnego rodzaju obrazowania; nadal stanowi ono wyzwanie kliniczne [131]. Węzły uwidocznione w badaniu obrazowym mogą być prawidłowe, reaktywne lub zmienione patologicznie. Ich cechy są oceniane na podstawie rozmiarów, kształtu, echogeniczności, obrysu zewnętrznego, jednorodności echostruktury oraz typu unaczynienia. W ocenie węzłów chłonnych wykorzystywane są obecnie komplementarne metody obrazowania, w tym przezpochwowe i przezbrzuszne badanie USG, ocena w badaniu TK, w RM oraz badanie metodą fuzji obrazowania PET-TK [132].
Wśród wymienionych wyżej sposobów obrazowania zmian w węzłach chłonnych związanych z obecnością guza złośliwego w narządzie rodnym badanie USG wyróżnia się szeregiem zalet. Jednak mimo że jest to metoda powszechnie dostępna, bezpieczna i stosunkowo tania, to jej rola w ocenie przerzutów do węzłów chłonnych w nowotworach jajnika, endometrium i szyjki macicy nie została do tej pory doceniona. W 2025 r. grupa międzynarodowych ekspertów zaproponowała wiele precyzyjnych kryteriów oraz sposób raportowania wyników badania zmian w węzłach chłonnych u kobiet ze złośliwymi nowotworami narządu rodnego [133]. Badanie USG może być szczególnie przydatne w praktyce klinicznej w przypadku wykrycia podejrzanego węzła lub węzłów chłonnych, przede wszystkim ze względu na wysoką swoistość tej metody obrazowania.
Na podstawie obrazu ultrasonograficznego zmiany można również zasugerować i wykonać biopsję typu tru-cut albo gruboigłową biopsję celowaną guza, co z kolei pozwala uniknąć dodatkowych i często znacznie droższych metod obrazowania [134]. Jednocześnie należy jednak pamiętać o stosunkowo niskiej czułości badań obrazowych, w tym USG, w wykrywaniu małych zmian przerzutowych w węzłach chłonnych. Wynik fałszywie negatywny może niekorzystnie wpływać na wybór dalszego postępowania klinicznego dla chorej ze zmianami nieuwidocznionymi w wybranym badaniu obrazowym. Oznacza to, że USG wydaje się lepsze w wykrywaniu już istniejących zmian przerzutowych w węzłach chłonnych niż do ich wykluczenia. Niska czułość tego badania w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych w złośliwych guzach narządu rodnego może w istotnym stopniu ograniczyć wykorzystanie tej metody obrazowania. Z wymienionych wyżej powodów, w przypadku negatywnego wyniku badania USG w ocenie możliwych zmian w węzłach chłonnych należy rozważyć wykorzystanie innych metod. W takich przypadkach trzeba jednak założyć, że czułość obrazowania zmienionych węzłów chłonnych w TK (43-50%) i RM (55-60%) w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych w guzach złośliwych macicy i jajnika jest niewiele wyższa [135, 136].
Przyczyny niskiej czułości badań obrazowych w wykrywaniu zmian przerzutowych w węzłach chłonnych kobiet ze złośliwymi nowotworami narządu rodnego:
- relatywnie niska częstość występowania zajęcia węzłów chłonnych we wczesnych stadiach choroby nowotworowej,
- obecność mikroprzerzutów lub przerzutów o małej objętości (< 5 mm3), które są praktycznie niemożliwe do wykrycia we współcześnie wykorzystywanych metodach badań obrazowych,
- zależność wiarygodności badania obrazowego zmian w węzłach chłonnych od jakości wykorzystywanego sprzętu,
- zależność wyniku badania od wiedzy eksperta, bez względu na wykorzystywaną metodę.
Pozytonowa tomografia emisyjna i tomografia komputerowa
Badanie PET-TK, znane również jako pozytonowa tomografia emisyjna/tomografia komputerowa, to technika obrazowania medycznego łącząca dwie metody: pozytonową tomografię emisyjną z tomografią komputerową. W badaniu PET wstrzykiwana jest do krwiobiegu niewielka ilość radioaktywnego materiału znacznikowego, zazwyczaj w postaci glukozy. Marker ten gromadzi się w obszarach ciała o wysokiej aktywności metabolicznej, przede wszystkim takich jak guzy i przerzuty nowotworowe. Skaner PET wykrywa promieniowanie emitowane przez znacznik i tworzy obrazy tkanek oraz zmian o wysokiej aktywności metabolicznej. Jednoczasowe badanie pacjentki w TK wykorzystuje promieniowanie rentgenowskie do tworzenia warstwowych obrazów przekrojów ciała. Badanie TK dostarcza niezależnych od PET informacji o rozmiarach i lokalizacji guzów. Dzięki połączeniu obrazowania obu metod w tym samym badaniu skany PET-TK pozwalają zarówno na ocenę zmian metabolicznych, jak i zmian strukturalnych w czasie jednej sesji obrazowania [137].
Rola obrazowania w tomografii pozytonowej połączonej z tomografią komputerową w diagnostyce nawrotów nowotworów złośliwych narządu rodnego u kobiet pozostaje kontrowersyjna. W badaniu tym niektóre nowe czynniki prognostyczne, m.in. tzw. objętość metaboliczna guza i widoczne w badaniu PET-TK przerzutowe węzły chłonne u chorych na raka endometrium, związane są z niekorzystnym rokowaniem [138]. W grupie tej odnotowano po leczeniu pierwotnym znacznie skrócony okres do ujawnienia się wznowy guza złośliwego, a całkowita długość przeżycia była znacząco niższa. Przykład obrazowania metodą PET-TK przerzutów raka jajnika w miednicy przedstawia rycina 2.44.
Rycina 2.44. Przykład obrazowania dwóch zmian przerzutowych (strzałki) w miednicy metodą PET-TK u chorej na raka jajnika
Wyniki nowych badań wskazują, że wykorzystanie metody PET-TK i "objętości metabolicznej guza" jest skuteczniejsze diagnostycznie niż badanie za pomocą RM w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych u chorych na raka endometrium. Jednak pomimo że metoda PET-TK wykazuje wysoką czułość w wykrywaniu przerzutów do węzłów chłonnych u chorych na raka endometrium, to ma jednocześnie tylko umiarkowaną dokładność i znaczny odsetek wyników fałszywie pozytywnych [139]. Z drugiej strony, negatywna wartość predykcyjna jest wysoka, co wskazuje na potencjalną przydatność tej metody obrazowania w wyborze pacjentek, u których można w czasie operacji usuwania macicy pominąć rozszerzone usuwanie węzłów chłonnych.
W zaleceniach co do wyboru sposobu obrazowania należy jednak pamiętać, że żadna z wymienionych wyżej metod nie ma możliwości wykluczenia przerzutów o małej objętości w węzłach okołoaortalnych. W przypadkach z niezmienionymi węzłami chłonnymi okołoaortalnymi widocznymi w obrazowaniu TK lub PET-TK należy rozważyć ocenę stopnia zaawansowania choroby poprzez chirurgiczne usunięcie tej grupy węzłów chłonnych. W celu zmniejszenia liczby fałszywie dodatnich wyników badań obrazowych i uniknięcia wyboru nieodpowiedniej metody leczenia zalecane jest obecnie wykonanie biopsji pod kontrolą USG lub TK w każdej trudnej do oceny zmianie zlokalizowanej poza macicą [140].
Metody sztucznej inteligencji we wspomaganiu badań obrazowych zmian nowotworowych narządu rodnego u kobiet
W ostatnich latach dzięki cyfryzacji danych i łatwym do obsługi aplikacjom na smartfony oraz powszechnemu korzystaniu z Internetu bardzo popularne stały się różne zastosowania sztucznej inteligencji. Obecnie metody te są wykorzystywane we wszystkich grupach społecznych i w większości krajów świata. W ciągu ostatnich 10 lat, wraz ze stałym postępem w zakresie gromadzenia dużych zbiorów danych, powstawaniem nowych algorytmów, wzrostem mocy obliczeniowej procesorów i z upowszechnieniem technologii internetowej, AI doskonale poradziła sobie w różnych dziedzinach z wieloma skomplikowanymi problemami. Należą do nich m.in. klasyfikacja obrazów i identyfikacja twarzy, rozpoznawanie mowy, automatyczne tłumaczenie różnych języków oraz usprawnianie opieki zdrowotnej [141].
Pojawienie się AI w diagnostyce i planowaniu leczenia chorych oznacza kluczową zmianę w ewolucji medycyny spersonalizowanej. "Uczenie maszynowe", "głębokie uczenie" czy "konwolucyjne sieci neuronowe" to nazwy metod wykorzystywanych w AI, które znalazły już zastosowanie w niemal wszystkich dziedzinach medycyny [142]. Są obecnie coraz szerzej wykorzystywane w diagnostyce i w planowaniu leczenia kobiet z nowotworami złośliwymi narządu rodnego, takich jak rak endometrium, rak jajnika czy rak szyjki macicy [143]. Wymienione wyżej najnowocześniejsze technologie analizy danych zmieniają fundamenty opieki nad chorymi na raka, zwiastując zmianę paradygmatu w kierunku coraz szerszego zastosowania metod diagnostycznych opartych na niespotykanej dotąd precyzji. Radiomika wzbogaca te możliwości, oferując szybką i precyzyjną analizę skomplikowanych obrazów medycznych, identyfikując wzorce nowotworów, które wymykają się ocenie "gołym okiem" [144]. Taka nowoczesna analiza danych i wyników badania obrazowego znacznie poszerza istniejącą metodologię charakteryzowania nowotworów i zapewnia zaawansowaną i precyzyjną analizę zachowania oraz progresji nowotworów złośliwych w narządzie rodnym u kobiet.
W obecnie wykorzystywanych badaniach obrazowych, takich jak RM czy TK, mamy do czynienia z informacjami wielowymiarowymi, a wymóg ich transformacji do jednowymiarowych danych wejściowych może stwarzać istotne problemy. Przykładem mogą być radiogramy, które są zwykle dwuwymiarowe, ale już obrazy objętościowe TK i z RM są trójwymiarowe lub nawet czterowymiarowe. Wielowymiarowość danych pojawia się np. w przypadku dynamicznego wolumetrycznego obrazowania kontrastowego albo obrazowania funkcjonalnego w RM [145]. Wieloparametryczne dane z łączonych ze sobą różnych metod badań obrazowych mogą być jeszcze bardziej złożone i wielowymiarowe. Przykładami są nie tylko następujące po sobie różne sekwencje obrazowania RM, ale też badanie w TK o podwójnej energii czy analiza wyniku fuzji PET i TK. W takich sytuacjach, w celu dalszej oceny metodami AI, obraz można transformować w jednowymiarowy wektor z każdym wierszem lub kolumną informacji dołączoną do następnego obrazu. Należy w tym miejscu zaznaczyć, że wraz ze wzrostem liczby cech czy elementów transformowanych do ich jednowymiarowej reprezentacji uczenie algorytmu AI staje się coraz trudniejsze, a metody te stają się znacznie bardziej kosztowne [146].
Rycina 2.45 przedstawia schemat analizy obrazów z badania USG, które po odpowiedniej segmentacji mogą być poddane ocenie przy wykorzystaniu metod AI, w tym przypadku głębokiej sieci neuronowej, w celu budowy modelu prognostycznego przydatnego w automatyzacji i optymalizacji prognozowania zmian złośliwych jajnika dla różnych modeli klasyfikacyjnych.
Rycina 2.45. Schemat blokowy wykorzystania metod AI i głębokich sieci neuronowych w analizie obrazów USG guzów jajnika. Jako dane wejściowe wykorzystano trzy rodzaje obrazów USG (kolumna po stronie lewej), od góry do dołu to: sparowane obrazy w skali szarości przedstawiające guzy w dwóch prostopadłych płaszczyznach; obrazy z oceną unaczynienia guzów oraz sparowane obrazy w skali szarości przedstawiające części lite guza jajnika w dwóch prostopadłych płaszczyznach. Po wstępnej segmentacji (preprocessing) dane analizowane są kolejnych etapach przez sieć neuronową. Po walidacji modelu w zestawie testowym model predykcyjny AI może skutecznie wspomagać prognozowanie typu nowotworu jajnika w nowej grupie pacjentek
W opublikowanych przez Christiansena i wsp. najnowszych wynikach międzynarodowych wieloośrodkowych badań wykorzystano sieci neuronowe (deep neural networks - DNN) i analizę zestawu danych z ponad 17 000 obrazów ultrasonograficznych od ponad 3600 pacjentek z 20 ośrodków w ośmiu krajach [147]. Modele DNN wykazały wysoką wydajność w różnych ośrodkach, systemach ultrasonograficznych, diagnozach histologicznych i grupach wiekowych pacjentek, znacznie przewyższając zarówno ekspertów, jak i nie-ekspertów we wszystkich analizowanych parametrach prognostycznych. Ponadto w retrospektywnej symulacji postępowania wsparcie diagnostyczne oparte na wykorzystanych metodach AI zmniejszyło liczbę skierowań do ekspertów o 63%; w przypadku badanej grupy kobiet z 52% w obecnej praktyce do 19% po wykorzystaniu oceny metodami AI. Jednocześnie istotnie wzrosła wydajność diagnostyczna w badanej grupie, a w statystyce oceniającej zarazem precyzję i czułość testu zaobserwowano wzrost dokładności z 77,4% (opinia eksperta) do 83% (model DNN). Wyniki te sugerują, że wykorzystanie modeli prognostycznych opartych na metodach głębokiego uczenia wykazuje silne zdolności do uogólniania i posiada dokładność diagnostyczną powyżej poziomu eksperta [147].
W innym z najnowszych badań dotyczących wykorzystania metod AI w diagnostyce ultrasonograficznej guzów jajnika u kobiet Geysels i wsp. podjęli próbę wykorzystania, opartych na sieciach DNN w automatycznej selekcji danych, do wieloparametrycznego i wielopoziomowego modelu predykcyjnego ADNEX grupy IOTA [148]. Skonstruowany w tych badaniach model prognostyczny ADNEX-AI był niezależny od oceny wykonującego badanie USG i miał wysoką zdolność dyskryminacji zmian złośliwych i niezłośliwych jajnika, która była tylko nieznacznie niższa niż skuteczność prawidłowego diagnozowania tych samych guzów przez ekspertów w ultrasonografii ginekologicznej wprowadzających "ręcznie" dane do modelu ADNEX. Wartości pola powierzchni pod krzywą AUC (area under the curve) dla modeli ADNEX-AI i ADNEX wynosiły odpowiednio 0,930 i 0,945. Model ADNEX-AI miał jednak lepszą kalibrację i znacząco obniżał współczynnik zmienności diagnozy w zależności od ośrodka, w którym były wykonywane badania.
Pomimo że metody wykorzystujące AI w diagnostyce obrazowej wymagają szerokiej zewnętrznej weryfikacji, to nie podlega wątpliwości ich zdolność do szybkiego przetwarzania ogromnych zbiorów danych. W ginekologii onkologicznej otwiera to nowe perspektywy w zrozumieniu złożonej dynamiki powstawania i rozwoju guzów złośliwych narządu rodnego [149]. Metody AI już teraz umożliwiają klinicystom znalezienie i analizę istotnych informacji wykorzystywanych nie tylko w celu wczesnego rozpoznawania nowotworu, ale i wyboru optymalnych strategii leczenia chorych.
Badania obrazowe w ginekologii - podsumowanie
Współczesne obrazowanie zmian chorobowych w ginekologii, a zwłaszcza w ginekologii onkologicznej, powinno być oparte na strategii diagnostyki spersonalizowanej. Podobne próby osiągnięcia maksymalnej precyzji mają miejsce w wyborze i zastosowaniu odpowiednich metod leczniczych w chirurgii onkologicznej czy w chemioradioterapii w leczeniu kobiet z nowotworami złośliwymi narządu rodnego. Przezpochwowe badanie USG to w tej chwili podstawowa metoda diagnostyki różnicowej większości zmian spotykanych w narządzie rodnym u kobiet. Wykorzystanie RM w ginekologii jest obecnie zalecane przede wszystkim w różnego rodzaju zmianach trudnych do różnicowania w ultrasonografii ginekologicznej oraz w badaniu tomografii komputerowej. Należą do nich m.in.:
- diagnostyka przyczyn niepłodności, w tym wad wrodzonych macicy,
- różnicowanie zmian nowotworowych macicy i przydatków,
- ocena różnych typów endometriozy w jamie brzusznej i w miednicy u kobiet,
- diagnostyka różnicowa przyczyn zespołu bólowego w miednicy.
W interpretacji wyników badań obrazowych w ginekologii należy pamiętać o możliwym wpływie informacji klinicznej na ocenę subiektywną badającego. Zazwyczaj w skierowaniu na badania obrazowe narządu rodnego u kobiet oczekiwane jest podanie istotnych informacji klinicznych, takich jak np. wiek, ostatnia miesiączka, ból miednicy lub poziomy markerów nowotworowych w surowicy. Jeśli dane te są znane przed odczytaniem wyniku badania obrazowego, to istnieje ryzyko, że świadomie lub nieświadomie informacje kliniczne mogą pomóc badającemu zarówno na etapie percepcji, jak i interpretacji. Jednak wadą takiego sposobu postępowania jest to, że percepcja obrazu może być zaburzona przez informacje kliniczne. Z drugiej strony, test diagnostyczny może zostać odczytany jako pierwszy, następnie wynik powinien być skonfrontowany z informacjami klinicznymi, a wynik badania obrazowego - odczytany i ponownie zweryfikowany jeszcze przed wykonaniem ostatecznego opisu wyniku badania. W diagnostyce ginekologicznej metody AI już dziś pozwalają nie tylko na minimalizację ryzyka błędu diagnostycznego, lecz również na precyzyjną interpretację wyników badań obrazowych w celu zaplanowania optymalnej terapii [150].
Piśmiennictwo
1. Timmerman D., Valentin L., Bourne T.H. i wsp.: Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of adnexal tumors: A consensus opinion from the international ovarian tumor analysis (IOTA) group. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2000, 16(5), 500-505. 2. Shetty M.: Imaging of a pelvic mass: Uterine. Semin ultrasound CT MR. 2023, 44(6), 528-540. doi: 10.1053/j.sult.2023.10.005. 3. Engbersen M.P., Van Driel W., Lambregts D., Lahaye M.: The role of CT, PET-CT, and MRI in ovarian cancer. Br. J. Radiol., 2021, 94, 20210117. doi: 10.1259/bjr.20210117. 4. Fischerova D., Culcasi C., Gatti E. i wsp.: Ultrasound assessment of the pelvic sidewall, methodological consensus opinion. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2025, 65(1), 94-105. doi: 10.1002/uog.29122. 5. Lakany M., Sharif A., Alazzam M. i wsp.: Intraoperative ultrasound as a decision-Making tool in modern gynecologic oncology. J. Pers. Med., 2025, 15(7), 296. doi: 10.3390/jpm15070296. 6. Kitajima K.: Updates and advances for gynecologic imaging. J. Obstet. Gynaecol., Res. 2025, 51(8), e70025. doi: 10.1111/jog.70025. 7. Schmidt H.G., Norman G.R., Mamede S, Magzoub M.: The influence of context on diagnostic reasoning: A narrative synthesis. of experimental findings. J. Eval. Clin. Pract., 2024, 30(6), 1091-1101. doi: 10.1111/jep.14023. 8. Chua K.J.C., Patel R.D., Trivedi R. i wsp.: Accuracy in referrals to gynecologic oncologists based on clinical presentation for ovarian mass. Diagnostics (Basel), 2020, 10(2), 106. doi: 10.3390/diagnostics10020106. 9. Lakabi R., Harth S., Meinhold-Heerlein I. i wsp.: Diagnosis and classification of uterine fibroids. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2025, 171(2), 566-573. doi: 10.1002/ijgo.70538. 10. Clark T.J., Stevenson H.: Endometrial Polyps and Abnormal Uterine Bleeding (AUB-P): What is the relationship, how are they diagnosed and how are they treated? Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2017, 40, 89-104. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2016.09.005. 11. Re C., Mignini Renzini M., Rodriguez A. i wsp.: From a circle to a sphere: The ultrasound imaging of ovarian follicle with 2D and 3D technology. Gynecol. Endocrinol., 2019, 35(3), 184-189. doi: 10.1080/09513590.2018.1522297. 12. DePriest P.D., Shenson D., Fried A. i wsp.: A morphology index based on sonographic findings in ovarian cancer. Gynecol. Oncol., 1993, 51(1), 7-11. doi: 10.1006/gyno.1993.1238. 13. Mansour S., Hamed S., Kamal R.: Spectrum of ovarian incidentalomas: Diagnosis and management. Br. J. Radiol., 2023, 96(1142), 20211325. doi: 10.1259/bjr.20211325. 14. Ohya A., Fujinaga Y.: Magnetic resonance imaging findings of cystic ovarian tumors: Major differential diagnoses in five types frequently encountered in daily clinical practice. Jpn. J. Radiol., 2022, 40(12), 1213-1234. doi: 10.1007/s11604-022-01321-x. 15. Xydias E.M., Emmanouil V., Koutini M. i wsp.: Comparison of HyFoSy, HyCoSy and X-Ray hysterosalpingography in the assessment of tubal patency in women with infertility: A systematic review and meta-analysis. Med. Sci. (Basel)., 2025, 13(3), 168. doi: 10.3390/medsci13030168. 16. Frasca D.J., Jarrio C.E., Perdue J.: Evaluation of acute pelvic pain in women. Am. Fam. Physician, 2023, 108(2), 175-180. 17. Speer L.M., Mushkbar S., Erbele T.: Chronic pelvic pain in women. Am. Fam. Physician, 2016, 93(5), 380-387. 18. Grinberg K., Sela Y., Nissanholtz-Gannot R.: New insights about Chronic Pelvic Pain Syndrome (CPPS). Int. J. Environ. Res. Public. Health, 2020, 17(9), 3005. doi: 10.3390/ijerph17093005. 19. Shetty M., Acute pelvic pain: Role of Imaging in the diagnosis and management. Semin. Ultrasound CT MR, 2023, 44(6), 491-500. doi: 10.1053/j.sult.2023.10.004. 20. Bharwani N., Tirlapur S.A., Balogun M. i wsp.: MRI reporting standard for chronic pelvic pain: Consensus development. Br. J. Radiol., 2016, 89(1057), 20140615. doi: 10.1259/bjr.20140615. 21. Patel M.D., Young S.W., Dahiya N.: Ultrasound of pelvic pain in the nonpregnant woman. Radiol. Clin. North Am., 2019, 57(3), 601-616. doi: 10.1016/j.rcl.2019.01.010. 22. Basile A., Failla G., Gozzo C.: Pelvic congestion syndrome. Semin. Ultrasound CT MR, 2021, 42(1), 3-12. doi: 10.1053/j.sult.2020.07.001. 23. Yew K.S., George M.K., Allred H.B.: Acute abdominal pain in adults: Evaluation and diagnosis. Am. Fam, Physician, 2023, 107(6), 585-596. 24. Franco P.N., García-Baizán A., Aymerich M. i wsp.: Gynaecological causes of acute pelvic pain: Common and not-so-common imaging findings. Life (Basel), 2023, 13(10), 2025. doi: 10.3390/life13102025. 25. Smolarz B., Szyłło K., Romanowicz H.: Endometriosis: Epidemiology, classification, pathogenesis, treatment and genetics (review of literature). Int. J. Mol. Sci., 2021, 22(19), 10554. doi: 10.3390/ijms221910554. 26. Harder C., Velho R.V., Brandes I. i wsp.: Assessing the true prevalence of endometriosis: A narrative review of literature data. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2024, 167(3), 883-900. doi: 10.1002/ijgo.15756. 27. Avery J.C., Deslandes A., Freger S.M. i wsp.: Imagendo Study Group. Noninvasive diagnostic imaging for endometriosis part 1: A systematic review of recent developments in ultrasound, combination imaging, and artificial intelligence. Fertil. Steril., 2024, 121(2), 164-188. doi: 10.1016/j.fertnstert.2023.12.008. 28. Rolla E.: Endometriosis: Advances and controversies in classification, pathogenesis, diagnosis, and treatment. F1000Res., 2019, 8. doi: 10.12688/f1000research. 29. Guerriero S., Condous G., van den Bosch T. i wsp.: Systematic approach to sonographic evaluation of the pelvis in women with suspected endometriosis, including terms, definitions and measurements: A consensus opinion from the International Deep Endometriosis Analysis (IDEA) group. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2016, 48(3), 318-332. doi: 10.1002/uog.15955. 30. Habiba M., Guo S.W., Benagiano G.: Adenomyosis and abnormal uterine bleeding: Review of the evidence. Biomolecules, 2024, 14(6), 616. doi: 10.3390/biom14060616. 31. Vannuccini S., Meleca C., Toscano F. i wsp.: Adenomyosis diagnosis among adolescents and young women with dysmenorrhoea and heavy menstrual bleeding. Reprod. Biomed. Online, 2024, 48(5), 103768. doi: 10.1016/j.rbmo.2023.103768. 32. Van den Bosch T., Dueholm M., Leone F.P. i wsp.: Terms, definitions and measurements to describe sonographic features of myometrium and uterine masses: A consensus opinion from the Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) group. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2015, 46(3), 284-98. doi: 10.1002/uog.14806. 33. Exacoustos C., Lazzeri L., Martire F.G. i wsp.: Ultrasound findings of adenomyosis in adolescents: Type and grade of the disease. J. Minim. Invasive Gynecol., 2022, 29(2), 291-299.e1. doi: 10.1016/j.jmig.2021.08.023. 34. Harmsen M.J., Van den Bosch T., de Leeuw R.A. i wsp.: Consensus on revised definitions of Morphological Uterus Sonographic Assessment (MUSA) features of adenomyosis: Results of modified Delphi procedure. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2022, 60(1), 118-131. doi: 10.1002/uog.24786. 35. Guerriero S., Saba L., Pascual M.A. i wsp.: Transvaginal ultrasound vs magnetic resonance imaging for diagnosing deep infiltrating endometriosis: Systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2018, 51(5), 586-595. doi: 10.1002/uog.18961. 36. Kanti F.S., Gorak Savard R., Bergeron F. i wsp.: Transvaginal ultrasound and magnetic resonance imaging in the diagnosis of endometrioma: A systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy studies. J. Obstet. Gynaecol., 2024, 44(1), 2311664. doi: 10.1080/01443615.2024.2311664. 37. Thomassin-Naggara I., Zoua C.S., Bazot M. i wsp.: ENDOVALIRM study group. Diagnostic MRI for deep pelvic endometriosis: Towards a standardized protocol? Eur. Radiol., 2024, 34(12), 7705-7715. doi: 10.1007/s00330-024-10842-0. 38. Bazot M., Kermarrec E., Bendifallah S., Dara? E.: MRI of intestinal endometriosis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol., 2021, 71, 51-63. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2020.05.013. 39. Yap S.Z.L., Leathersich S., Lu J. i wsp.: Pelvic MRI staging of endometriosis at 3 T without patient preparation or anti-peristaltic: Diagnostic performance outcomes. Eur. J. Radiol., 2018, 105, 72-80. doi: 10.1016/j.ejrad.2018.05.020 40. Rogalska A., Brukało K.: Diagnostic tools for endometriosis in Poland: A comparative assessment of reliability and out-of-pocket costs. J. Clin. Med., 2025, 14(14), 4935. doi: 10.3390/jcm14144935. 41. Thomassin-Naggara I., Dolciami M., Chamie L.P. i wsp.: ESUR endometriosis working group. ESUR consensus MRI for endometriosis: protocol, lexicon, and compartment-based analysis. Eur. Radiol., 2025, 35(11), 7272-7286. doi: 10.1007/s00330-025-11611-3. 42. Moro F., Giudice M.T., Ciancia M. i wsp.: Application of artificial intelligence to ultrasound imaging for benign gynecological disorders: Systematic review. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2025, 65(3), 295-302. doi: 10.1002/uog.29171. 43. Boccatonda A., Tiraferri V., De Meis L. i wsp.: Role of ultrasound in the evaluation of patients with acute pelvic pain. Intern Emerg. Med., 2025, 20(5), 1339-1351. doi: 10.1007/s11739-025-03982-8. 44. Somberg Gunther M., Kanmaniraja D., Kobi M., Chernyak V.: MRI of acute gynecologic conditions. J. Magn. Reson. Imaging, 2020, 51(5), 1291-1309. doi: 10.1002/jmri.27002. 45. Lebduska E., Beshear D., Spataro B.M.: Abnormal uterine bleeding. Med. Clin. North Am., 2023, 107(2), 235-246. doi: 10.1016/j.mcna.2022.10.014. 46. Van Den Bosch T., Verbakel J.Y., Valentin L. i wsp.: Typical ultrasound features of various endometrial pathologies described using International Endometrial Tumor Analysis (IETA) terminology in women with abnormal uterine bleeding. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2021, 57(1), 164-172. doi: 10.1002/uog.22109. PMID: 32484286. 47. Leone F.P., Timmerman D., Bourne T. i wsp.: Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of the endometrium and intrauterine lesions: A consensus opinion from the International Endometrial Tumor Analysis (IETA) group. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2010, 35(1), 103-112. doi: 10.1002/uog.7487. 48. Wynants L., Verbakel J.Y.J., Valentin L. i wsp.: The risk of endometrial malignancy and other endometrial pathology in women with abnormal uterine bleeding: An ultrasound-based model development Study by the IETA Group. Gynecol. Obstet. Invest., 2022, 87(1), 54-61. doi: 10.1159/000522524. 49. Vroom A.J., Timmermans A., Bongers M.Y. i wsp.: Diagnostic accuracy of saline contrast sonohysterography in detecting endometrial polyps in women with postmenopausal bleeding: Systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2019, 54(1), 28-34. doi: 10.1002/uog.20229. 50. Roseland M.E., Maturen K.E., Shampain K.L. i wsp.: Adnexal mass imaging: Contemporary guidelines for clinical practice. Radiol. Clin. North Am., 2023, 61(4), 671-685. doi: 10.1016/j.rcl.2023.02.002. 51. De Robertis V., Bilardo C.M., Abu-Rustum R. i wsp.: Collaborators. ISUOG Practice Guidelines: Point-of-care ultrasound in obstetrics and gynecology. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2025. doi: 10.1002/uog.70122 52. DePriest P.D., van Nagell J.R. Jr, Gallion H.H. i wsp.: Ovarian cancer screening in asymptomatic postmenopausal women. Gynecol. Oncol., 1993, 51(2), 205-209. doi: 10.1006/gyno.1993.1273. 53. Betts L.J., Johnson K., Bassette E. i wsp.: Bilateral ovarian torsion due to a giant mucinous cystadenoma, contralateral mature teratoma, and paratubal cyst in a young adult. Cureus, 2023, 15(9), e44913. doi: 10.7759/cureus.44913. 54. Heilbrun M.E., Olpin J., Shaaban A.: Imaging of benign adnexal masses: characteristic presentations on ultrasound, computed tomography, and magnetic resonance imaging. Top Magn. Reson. Imaging, 2010, 21(4), 213-223. doi: 10.1097/RMR.0b013e31823d7ffb. 55. Valentin L., Ameye L., Savelli L. i wsp.: Adnexal masses difficult to classify as benign or malignant using subjective assessment of gray-scale and Doppler ultrasound findings: Logistic regression models do not help. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2011, 38(4), 456-465. doi: 10.1002/uog.9030. 56. Sayasneh A., Kaijser J., Preisler J. i wsp.: Accuracy of ultrasonography performed by examiners with varied training and experience in predicting specific pathology of adnexal masses. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2015, 45(5), 605-612. doi: 10.1002/uog.14675. 57. Knafel A., Banas T., Nocun A. i wsp.: The prospective external validation of International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Simple rules in the hands of level i and ii examiners. Ultraschall. Med., 2016, 37(5), 516-523. doi: 10.1055/s-0034-1398773. 58. Van Calster B., Bourne T., Froyman W. i wsp.: Diagnostic accuracies of the ultrasound and magnetic resonance imaging ADNEX scoring systems for ovarian Adnexal mass: Systematic review and meta-analysis. Acad. Radiol., 2021, 28(11), 1643-1644. doi: 10.1016/j.acra.2021.07.031. 59. Terlikowska K.M., Dobrzycka B., Witkowska A.M. i wsp.: Preoperative HE4, CA125 and ROMA in the differential diagnosis of benign and malignant adnexal masses. J. Ovarian. Res., 2016, 9(1), 43. doi: 10.1186/s13048-016-0254-7. 60. Stephens A.N., Hobbs S.J., Kang S.W. i wsp.: Utility of a multi-marker panel with ultrasound for enhanced classification of adnexal Mass. Cancers (Basel), 2024, 16(11), 2048. doi: 10.3390/cancers16112048. 61. Czekierdowski A., Stachowicz N., Smolen A. i wsp.: Performance of IOTA simple rules risks, ADNEX Model, subjective assessment compared to CA125 and HE4 with ROMA Algorithm in discriminating between benign, borderline and stage i malignant Adnexal lesions. Diagnostics (Basel), 2023, 13(5), 885. doi: 10.3390/diagnostics13050885 62. Timmerman D., Planchamp F., Bourne T. i wsp.: ESGO/ISUOG/IOTA/ESGE Consensus Statement on preoperative diagnosis of ovarian tumors. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2021, 58(1), 148-168. doi: 10.1002/uog.23635 63. Andreotti R.F., Timmerman D., Strachowski L.M. i wsp.: O-RADS US risk stratification and management system: A consensus guideline from the ACR Ovarian-Adnexal Reporting and Data System Committee. Radiology, 2020, 294(1), 168-185. doi: 10.1148/radiol.2019191150 64. Timmerman D., Testa A.C., Bourne T. i wsp.: Simple ultrasound-based rules for the diagnosis of ovarian cancer. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2008, 31(6), 681-690. doi: 10.1002/uog.5365 65. Van Calster B., Van Hoorde K., Valentin L. i wsp.: International Ovarian Tumour Analysis Group. Evaluating the risk of ovarian cancer before surgery using the ADNEX model to differentiate between benign, borderline, early and advanced stage invasive, and secondary metastatic tumours: Prospective multicentre diagnostic study. BMJ, 2014, 349, g5920. doi: 10.1136/bmj.g5920. 66. Gareeballah A., Gameraddin M., Alshoabi S.A. i wsp.: The diagnostic performance of International Ovarian Tumor Analysis: Simple Rules for diagnosing ovarian tumors - A systematic review and meta-analysis. Front Oncol, 2025, 14, 1474930. doi: 10.3389/fonc.2024.1474930. 67. Moro F., Momi M., Ledger A. i wsp.: IOTA 6 Collaborators. External validation of ultrasound-based models for differentiating between benign and malignant adnexal masses: A nationwide prospective multicenter study (IOTA phase 6). Am. J. Obstet. Gynecol., 2025, 233(6), 629.e1-629.e13. doi: 10.1016/j.ajog.2025.07.017. 68. Timmerman D., Van Calster B., Testa A. i wsp.: Predicting the risk of malignancy in adnexal masses based on the Simple Rules from the International Ovarian Tumor Analysis group. Am. J. Obstet. Gynecol., 2016, 214(4), 424-437. doi: 10.1016/j.ajog.2016.01.007. 69. Sisodia R.M., Del Carmen M.G., Boruta D.M.: Role of minimally invasive surgery in the management of adnexal masses. Clin. Obstet. Gynecol., 2015, 58(1), 66-75. doi: 10.1097/GRF.0000000000000086. 70. Bouchard-Fortier G., Gien L.T., Sutradhar R. i wsp.: Impact of care by gynecologic oncologists on primary ovarian cancer survival: A population-based study. Gynecol. Oncol., 2022, 164(3), 522-528. 71. Andreotti R.F., Timmerman D., Strachowski L.M. i wsp.: O-RADS US risk stratification and management system: A consensus guideline from the ACR Ovarian-Adnexal Reporting and Data System Committee. Radiology, 2020, 294(1), 168-185. doi: 10.1148/radiol.2019191150. 72. Strachowski L.M., Jha P., Phillips C.H. i wsp.: O-RADS US v2022, An update from the American College of Radiology's Ovarian-Adnexal Reporting and Data System US Committee. Radiology, 2023, 308(3), e230685. doi: 10.1148/radiol.230685. 73. Valentin L.: Gray scale sonography, subjective evaluation of the color Doppler image and measurement of blood flow velocity for distinguishing benign and malignant tumors of suspected adnexal origin. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1997, 72(1), 63-72. doi: 10.1016/s0301-2115(96)02661-9. 74. Sladkevicius P., Jokubkiene L., Timmerman D. i wsp.: Vessel morphology depicted by three-dimensional power Doppler ultrasound as second-stage test in adnexal tumors that are difficult to classify: Prospective diagnostic accuracy study. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2021, 57(2), 324-334. doi: 10.1002/uog.22191. 75. Prajapati P., Nakrour N., Shenoy-Bhangle A.S. i wsp.: Adnexal masses: A compendium of established radiological signs. Abdom. Radiol. (NY), 2025, 50(7), 3293-3304. doi: 10.1007/s00261-024-04669-y. 76. Hu T.W.Y., Nie D., Gou J.H., Li Z.Y.: Predictive significance of preoperative CT findings for suboptimal cytoreduction in advanced ovarian cancer: A meta-analysis. Cancer Manag. Res., 2018, 10, 2019-2030. doi: 10.2147/CMAR.S166658. 77. Cortés García B.Y., Sollozo-Dupont I., Torres Gómez E.A. i wsp.: Computed tomography-based prediction of interval cytoreduction in advanced ovarian cancer. Int. J. Gynecol. Cancer, 2025, 35(1), 100011. doi: 10.1016/j.ijgc.2024.100011. 78. Testa A.C., Ludovisi M., Mascilini F. i wsp.: Ultrasound evaluation of intra-abdominal sites of disease to predict likelihood of suboptimal cytoreduction in advanced ovarian cancer: A prospective study. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2012, 39(1), 99-105. doi: 10.1002/uog.10100. 79. Fischerova D., Smet C., Scovazzi U. i wsp.: Staging by imaging in gynecologic cancer and the role of ultrasound: An update of European joint consensus statements. Int. J. Gynecol. Cancer, 2024, 34(3), 363-378. doi: 10.1136/ijgc-2023-004609. 80. Anthoulakis C., Nikoloudis N., Pelvic MRI as the "gold standard" in the subsequent evaluation of ultrasound-indeterminate adnexal lesions: A systematic review. Gynecol. Oncol., 2014, 132(3), 661-668. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.10.022. 81. Hottat N.A., Van Pachterbeke C., Vanden Houte K. i wsp.: Magnetic resonance scoring system for assessment of adnexal masses: Added value of diffusion-weighted imaging including apparent diffusion coefficient map. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2021, 57(3), 478-487. doi: 10.1002/uog.22090. 82. Rockall A.G., Jalaguier-Coudray A., Thomassin-Naggara I.: MR imaging of the Adnexa: Technique and imaging acquisition. Magn. Reson. Imaging Clin. N. Am., 2023, 31(1), 149-161. doi: 10.1016/j.mric.2022.09.002. 83. Thomassin-Naggara I., Dabi Y., Florin M. i wsp.: O-RADS MRI SCORE: An essential first-step tool for the characterization of adnexal masses. J. Magn. Reson. Imaging., 2024, 59(3), 720-736. doi: 10.1002/jmri.28947. 84. Cui L., Xu H., Zhang Y.: Diagnostic accuracies of the ultrasound and magnetic resonance imaging ADNEX scoring systems for ovarian adnexal mass: Systematic review and meta-analysis. Acad. Radiol., 2022, 29(6), 897-908. doi: 10.1016/j.acra.2021.05.029. 85. Zhang Q., Dai X., Li W., Systematic review and meta-analysis of O-RADS Ultrasound and O-RADS MRI for risk assessment of ovarian and adnexal lesions. AJR Am. J. Roentgenol., 2023, 221(1), 21-33. doi: 10.2214/AJR.22.28396. 86. Sadowski E.A., Thomassin-Naggara I., Rockall A. i wsp.: O-RADS MRI risk stratification system: Guide for assessing adnexal lesions from the ACR O-RADS Committee. Radiology, 2022, 303(1), 35-47. doi: 10.1148/radiol.204371. 87. Giuliani E., As-Sanie S., Marsh E.E.: Epidemiology and management of uterine fibroids. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2020, 149(1), 3-9. doi: 10.1002/ijgo.13102. 88. Lakabi R., Harth S., Meinhold-Heerlein I. i wsp.: Diagnosis and classification of uterine fibroids. Int. J. Gynaecol. Obstet., 2025, 171(2), 566-573. doi: 10.1002/ijgo.70538. 90. Awiwi M.O., Badawy M., Shaaban A.M. i wsp.: Review of uterine fibroids: Imaging of typical and atypical features, variants, and mimics with emphasis on workup and FIGO classification. Abdom. Radiol. (NY), 2022 Jul, 47(7), 2468-2485. doi: 10.1007/s00261-022-03545-x. 91. Horowitz J.M., Lopes Vendrami C., Velichko Y.S. i wsp.: Uterine sarcoma or degenerating fibroid? Validating the new consensus Magnetic Resonance Imaging algorithm for evaluating atypical uterine masses. J. Comput. Assist. Tomogr., 2025, 49(1), 57-63. 92. Łoziński T., Filipowska J., Gurynowicz G. i wsp.: Non-invasive therapeutic use of High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) with 3 Tesla Magnetic Resonance Imaging in women with symptomatic uterine fibroids. Ginekol. Pol., 2017, 88(9), 497-503. doi: 10.5603/GP.a2017.0091. 93. Vannuccini S., Petraglia F., Carmona F. i wsp.: The modern management of uterine fibroids-related abnormal uterine bleeding. Fertil. Steril., 2024, 122(1), 20-30. doi: 10.1016/j.fertnstert.2024.04.041. 94. Awiwi M.O., Badawy M., Shaaban A.M. i wsp.: Review of uterine fibroids: Imaging of typical and atypical features, variants, and mimics with emphasis on workup and FIGO classification. Abdom. Radiol. (NY), 2022, 47(7), 2468-2485. doi: 10.1007/s00261-022-03545-x. 95. Crane E.P., Fenlon E.P., Ascher S.M. i wsp.: Evaluation of the viability of untreated leiomyomas using computed tomography-detected calcification patterns. J. Comput. Assist. Tomogr., 2022, 46(1), 6-10. doi: 10.1097/RCT.0000000000001245. 96. Barral M., Placé V., Dautry R. i wsp.: Magnetic resonance imaging features of uterine sarcoma and mimickers. Abdom. Radiol. (NY), 2017, 42(6), 1762-1772. doi: 10.1007/s00261-017-1076-9. 97. DeMulder D., Ascher S.M., Uterine Leiomyosarcoma: Can MRI differentiate leiomyosarcoma from benign leiomyoma before treatment? AJR Am. J. Roentgenol., 2018, 211(6), 1405-1415. doi: 10.2214/AJR.17.19234. 98. Oh J., Park S.B., Park H.J., Lee E.S.: Ultrasound features of uterine sarcomas. Ultrasound Q., 2019, 35(4), 376-384. doi: 10.1097/RUQ.0000000000000454. 99. Barral M., Placé V., Dautry R. i wsp.: Magnetic resonance imaging features of uterine sarcoma and mimickers. Abdom. Radiol. (NY), 2017, 42(6), 1762-1772. doi: 10.1007/s00261-017-1076-9. 100. Ludovisi M., Moro F., Pasciuto T. i wsp.: Imaging in gynecological disease (15): Clinical and ultrasound characteristics of uterine sarcoma. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2019, 54(5), 676-687. doi: 10.1002/uog.20270. 101. Bolan C., Caserta M.P.: MR imaging of atypical fibroids. Abdom. Radiol. (NY), 2016, 41(12), 2332-2349. doi: 10.1007/s00261-016-0935-0. 102. Jondal D.E., Wang J., Chen J. i wsp.: Uterine fibroids: Correlations between MRI appearance and stiffness via magnetic resonance elastography. Abdom. Radiol. (NY), 2018, 43(6), 1456-1463. doi: 10.1007/s00261-017-1314-1. 103. https, //onkologia.pacjent.gov.pl/pl/kompendium-chorob-nowotworowych/endometrium/epidemiologia#:~: text=Trendy%20zachorowalności%20w%20ostatniej%20dekadzie,kobiet (dostęp: 14.12.2025). 104. Long B., Clarke M.A., Morillo A.D.M. i wsp.: Ultrasound detection of endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding: Systematic review and meta-analysis. Gynecol. Oncol., 2020, 157(3), 624-633. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.01.032. 105. Wong A.S., Lao T.T., Cheung C.W. i wsp.: Reappraisal of endometrial thickness for the detection of endometrial cancer in postmenopausal bleeding: A retrospective cohort study. BJOG, 2016, 123(3), 439-46. doi: 10.1111/1471-0528.13342. 106. Jamieson A., Thompson E.F., Huvila J. i wsp.: p53abn Endometrial Cancer: Understanding the most aggressive endometrial cancers in the era of molecular classification. Int. J. Gynecol. Cancer, 2021, 31(6), 907-913. doi: 10.1136/ijgc-2020-002256. 107. Leone F.P., Timmerman D., Bourne T. i wsp.: Terms, definitions and measurements to describe the sonographic features of the endometrium and intrauterine lesions: A consensus opinion from the International Endometrial Tumor Analysis (IETA) group. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2010, 35(1), 103-112. doi: 10.1002/uog.7487. 108. Heremans R., Van Den Bosch T., Valentin L. i wsp.: IETA Consortium. Ultrasound features of endometrial pathology in women without abnormal uterine bleeding: Results from the International Endometrial Tumor Analysis study (IETA3). Ultrasound Obstet. Gynecol., 2022, 60(2), 243-255. doi: 10.1002/uog.24910. 109. Arezzo F., Fanizzi A., Mancari R. i wsp.: A Radiomic-based model to predict the depth of myometrial invasion in endometrial cancer on ultrasound images. Sci. Rep., 2025, 15(1), 15901. doi: 10.1038/s41598-025-00906-6. 110. Alcazar J.L., Pineda L., Martinez-Astorquiza-Corral T. i wsp.: Transvaginal/transrectal ultrasound for assessing myometrial invasion in endometrial cancer: A comparison of six different approaches. J. Gynecol. Oncol., 2015, 26, 201-207. doi: 10.3802/jgo.2015.26.3.201. 111. Sznurkowski J.J., Rys J., Kowalik A. i wsp.: The Polish Society of Gynecological Oncology Guidelines for the diagnosis and treatment of endometrial carcinoma. J Clin. Med., 2023, 12(4), 1480. doi: 10.3390/jcm12041480. 112. Lantsman T., Jansen C., Larson E. i wsp.: An evaluation of the utility of computed tomography in high-risk endometrial cancer surveillance. Cancer Treat. Res. Commun., 2024, 39, 100812. doi: 10.1016/j.ctarc.2024.100812. 113. Rizzo S., Femia M., Buscarino V. i wsp.: Endometrial cancer: An overview of novelties in treatment and related imaging keypoints for local staging. Cancer Imaging, 2018 Dec 4, 18(1), 45. doi: 10.1186/s40644-018-0180-6. 114. Keles D.K., Evrimler S., Merd N., Erdemoglu E.: Endometrial cancer: The role of MRI quantitative assessment in preoperative staging and risk stratification. Acta Radiol., 2022 Aug, 63(8), 1126-1133. doi: 10.1177/02841851211025853. 115. Bi Q., Chen Y., Chen J. i wsp.: Predictive value of T2-weighted imaging and dynamic contrast-enhanced MRI for assessing cervical invasion in patients with endometrial cancer. A meta-analysis. Clin. Imaging, 2021, 78, 206-213. doi: 10.1016/j.clinimag.2021.05.014. 116. Ota T., Tsuboyama T., Onishi H. i wsp.: Diagnostic accuracy of MRI for evaluating myometrial invasion in endometrial cancer: A comparison of MUSE-DWI, rFOV-DWI, and DCE-MRI. Radiol. Med., 2023, 128(6), 629-643. doi: 10.1007/s11547-023-01635-4. 117. Lee M.S., Moon M.H., Kim T.M. i wsp.: Contrast-enhanced MRI in women with endometrial cancer: Dynamic versus single-phase acquisitions. Clin. Med. Insights Oncol., 2023, 17, 11795549231207833. doi: 10.1177/11795549231207833. 118. Satta S., Dolciami M., Celli V. i wsp.: Quantitative diffusion and perfusion MRI in the evaluation of endometrial cancer: Validation with histopathological parameters. Br. J. Radiol., 2021, 94(1125), 20210054. doi: 10.1259/bjr.20210054. 119. Reyes-Pérez J.A., Villase?or-Navarro Y., Jiménez de Los Santos M.E. i wsp.: The apparent diffusion coefficient (ADC) on 3-T MRI differentiates myometrial invasion depth and histological grade in patients with endometrial cancer. Acta Radiol., 2020, 61(9), 1277-1286. doi: 10.1177/0284185119898658. 120. Tao J., Wang Y., Liang Y., Zhang A.: Evaluation and monitoring of endometrial cancer based on magnetic resonance imaging features of deep learning. Contrast Media Mol. Imaging., 2022, 519-592. doi: 10.1155/2022/5198592. 121. Fields E.C., Weiss E.: A practical review of magnetic resonance imaging for the evaluation and management of cervical cancer. Radiat. Oncol., 2016, 11, 15. doi: 10.1186/s13014-016-0591-0. 122. Huang J.W., Song J.C., Chen T. i wsp.: Making the invisible visible: Improving detectability of MRI-invisible residual cervical cancer after conisation by DCE-MRI. Clin. Radiol., 2019, 74(2), 166.e15-166.e21. doi: 10.1016/j.crad.2018.10.013. 123. Fischerova D., Smet C., Scovazzi U. i wsp.: Staging by imaging in gynecologic cancer and the role of ultrasound: An update of European joint consensus statements. Int. J. Gynecol. Cancer, 2024, 34(3), 363-378. doi: 10.1136/ijgc-2023-004609. 124. Lee S.I., Atri M.: 2018 FIGO Staging System for uterine cervical cancer: Enter cross-sectional imaging. Radiology, 2019, 292(1), 15-24. doi: 10.1148/radiol.2019190088. 125. Cibula D., Raspollini M.R., Planchamp F. i wsp.: ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with cervical cancer - Update 2023. Int. J. Gynecol. Cancer, 2023, 33(5), 649-666. doi: 10.1136/ijgc-2023-004429. 126. Kusmirek J., Robbins J., Allen H. i wsp.: PET/CT and MRI in the imaging assessment of cervical cancer. Abdom. Imaging, 2015, 40(7), 2486-511. doi: 10.1007/s00261-015-0363-6. 127. Lura N., Wagner-Larsen K.S., Ryste S. i wsp.: Tumor ADC value predicts outcome and yields refined prognostication in uterine cervical cancer. Cancer Imaging, 2025, 25(1), 23. doi: 10.1186/s40644-025-00828-6. 128. Larson M., Lovrec P., Sadowski E.A., Pirasteh A.: PET/MRI in gynecologic malignancy. Radiol. Clin. North Am., 2023, 61(4), 713-723. doi: 10.1016/j.rcl.2023.02.013. 129. Perrone A.M., Dondi G., Coe M. i wsp.: Predictive role of MRI and 18F FDG PET response to concurrent chemoradiation in T2b cervical cancer on clinical outcome: A retrospective single center study. Cancers (Basel), 2020, 12(3), 659. doi: 10.3390/cancers12030659. 130. Borges A.C., Veloso H., Galindo P. i wsp.: Role of ultrasound in detection of lymph-node metastasis in gynecological cancer: Systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2024, 64(2), 155-163. doi: 10.1002/uog.27633. 131. Luo T., Xia Z., Guo Y. i wsp.: Application of fluorescent tracers in ovarian cancer surgical navigation: A systematic review and meta-analysis. World J. Surg. Oncol., 2025, 23(1), 319. doi: 10.1186/s12957-025-03967-z. 132. Ramanathan S., Tirumani S.H., Ojili V.: Nodal metastasis in gynecologic malignancies: Update on imaging and management. Clin. Imaging, 2020, 59(2), 157-166. doi: 10.1016/j.clinimag.2019.11.006. 133. Fischerova D., Gatti E., Culcasi C. i wsp.: Ultrasound assessment of lymph nodes for staging of gynecological cancer: Consensus opinion on terminology and examination technique. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2025, 65(2), 206-225. doi: 10.1002/uog.29127. 134. Asp M., Mockute I., M?sbäck A. i wsp.: Tru-cut biopsy in gynecological cancer: Adequacy, accuracy, safety and clinical applicability. J. Multidiscip. Healthcare, 2023, 16, 1367-1377. doi: 10.2147/JMDH.S396788. 135. Adam J.A., van Diepen P.R., Mom C.H. i wsp.: [18F]FDG-PET or PET/CT in the evaluation of pelvic and para-aortic lymph nodes in patients with locally advanced cervical cancer: A systematic review of the literature. Gynecol. Oncol., 2020, 159(2), 588-596. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.08.021. 136. Chow S., Karam A.: Role of sentinel lymph node biopsy for gynecologic cancers. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2022, 34(1), 15-19. doi: 10.1097/GCO.0000000000000766. 137. Brunetti J.: PET/CT in gynecologic malignancies. Radiol. Clin. North Am., 2013, 51(5), 895-911. doi: 10.1016/j.rcl.2013.05.006. 138. Dejanovic D., Hansen N.L., Loft A.: PET/CT variants and pitfalls in gynecological cancers. Semin. Nucl. Med., 2021, 51(6), 593-610. doi: 10.1053/j.semnuclmed.2021.06.006. 139. Liu D.D., Li J., Li X. i wsp.: Prognostic value of metabolic tumor volume and total lesion glycolysis from 18F-FDG PET/CT in lymph node metastases and risk stratification of endometrial carcinoma. J. Gynecol. Oncol., 2019, 30(6), e89. doi: 10.3802/jgo.2019.30.e89. 140. Verschuere H., Froyman W., Van den Bosch T. i wsp.: Safety and efficiency of performing transvaginal ultrasound-guided tru-cut biopsy for pelvic masses. Gynecol. Oncol., 2021, 161(3), 845-851. doi: 10.1016/j.ygyno.2021.03.026. 141. Kim J.J., Merrill K. Jr., Collins Ch.: AI as a friend or assistant: The mediating role of perceived usefulness in social AI vs. functional AI. Telemat. Inform., 2021, 64, https: //doi.org/10.1016/j.tele.2021.101694. 142. Gore J.C.: Artificial intelligence in medical imaging. Magn. Reson. Imaging, 2020, 68, A1-A4. doi: 10.1016/j.mri.2019.12.006. 143. Shrestha P., Poudyal B., Yadollahi S. i wsp.: A systematic review on the use of artificial intelligence in gynecologic imaging - Background, state of the art, and future directions. Gynecol. Oncol., 2022, 166, 596-605. 144. Yan H., Huang G., Yang Z. i wsp.: Machine learning-based multiparametric magnetic resonance imaging radiomics model for preoperative predicting the deep stromal invasion in patients with early cervical cancer. J. Imaging Inform. Med., 2024, 37(1), 230-246. doi: 10.1007/s10278-023-00906-w. 145. Benjamini D., Basser P.J.: Multidimensional correlation MRI. NMR Biomed., 2020, 33(12), e4226. doi: 10.1002/nbm.4226. 146. Restaino S., De Giorgio M.R., Pellecchia G. i wsp.: Artificial Intelligence in gynecological oncology from diagnosis to surgery. Cancers (Basel), 2025, 17(7), 1060. doi: 10.3390/cancers17071060. 147. Christiansen F., Konuk E., Ganeshan A.R. i wsp.: International multicenter validation of AI-driven ultrasound detection of ovarian cancer. Nat. Med., 2025, 31(1), 189-196. doi: 10.1038/s41591-024-03329-4. 148. Geysels A., Garofalo G., Timmerman S. i wsp.: ADNEX-AI: Automated extraction of ultrasound predictors for interpretable ovarian cancer risk stratification. NPJ Precis. Oncol., 2025. doi: 10.1038/s41698-025-01215-x. 149. Moro F., Ciancia M., Zace D. i wsp.: Role of Artificial Intelligence applied to ultrasound in gynecology oncology: A systematic review. Int. J. Cancer., 2024, 155(10), 1832-1845. doi: 10.1002/ijc.35092. 150. Takita H., Kabata D., Walston S.L. i wsp.: A systematic review and meta-analysis of diagnostic performance comparison between generative AI and physicians. NPJ Digit. Med., 2025, 8(1), 175. doi: 10.1038/s41746-025-01543-z.
