Autorzy

Prof. dr hab. n. med. Tomasz Paszkowski

III Katedra i Klinika Ginekologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Prof. dr hab. n. med. Violetta Skrzypulec-Plinta

Katedra Zdrowia Kobiety

Zakład Zdrowia Reprodukcyjnego i Seksuologii

Wydział Nauk o Zdrowiu w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr n. med. Agnes Frankel

Klinika Dr. Frankel's

Prof. dr hab. n. med. Hanna Karakuła-Juchnowicz

I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej Interwencji

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Dr n. o zdr. Aleksandra Krupa

Zakład Zdrowia Reprodukcyjnego i Seksuologii

Wydział Nauk o Zdrowiu w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Lek. Mariusz Łukaszuk

Klinika Novique

Prof. dr hab. n. med. Magdalena Olszanecka-Glinianowicz

Zakład Promocji Zdrowia i Leczenia Otyłości

Wydział Nauk Medycznych w Katowicach

Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Dr n. med. Maciej Paszkowski, prof. uczelni

III Katedra i Klinika Ginekologii

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Lek. Izabela Stachura

I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej Interwencji

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Lek. Tomasz Szawłoga

I Klinika Psychiatrii, Psychoterapii i Wczesnej Interwencji

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Dr hab. n. med. Ewa Wielosz, prof. uczelni

Klinika Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej

Wydział Lekarski

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

Dr n. o zdr. Katarzyna Zborowska

Katedra Psychiatrii i Psychologii Klinicznej i Środowiskowej

Akademia WSB w Dąbrowie Górniczej

1Epidemiologia i symptomatologia menopauzy

Aleksandra Krupa, Violetta Skrzypulec-Plinta

Wprowadzenie

Współczesna nomenklatura medyczna dotycząca menopauzy oraz okresów ją poprzedzających opiera się na precyzyjnym powiązaniu dynamiki cyklu miesiączkowego z czynnością pęcherzykową jajników oraz profilami hormonów gonadotropowych i steroidowych.

Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO - World Health Organization) kluczowe znaczenie mają następujące definicje:

? menopauza naturalna: definiowana jako trwałe i nieodwracalne ustanie miesiączkowania w wyniku utraty aktywności pęcherzykowej jajników; rozpoznanie ma charakter retrospektywny i może zostać postawione dopiero po upływie 12 kolejnych miesięcy amenorrhoea (braku krwawień), przy założeniu braku innych przyczyn patologicznych (np. zaburzeń endokrynologicznych) lub fizjologicznych (np. laktacji);

? ostatnie krwawienie miesiączkowe (FMP - final menstrual period): możliwe do zidentyfikowania wyłącznie z perspektywy co najmniej rocznej obserwacji; punkt ten stanowi granicę między okresem przejściowym a pomenopauzą;

? menopauza jatrogenna: ustanie krwawień miesiączkowych będące następstwem interwencji medycznych, takich jak obustronna ooforektomia lub jatrogenne wygaszenie czynności jajników za pomocą chemioterapii bądź radioterapii;

? postmenopauza: okres życia kobiety następujący po FMP, niezależnie od tego, czy menopauza miała charakter naturalny czy indukowany;

? okołomenopauza (perimenopauza): obejmuje czas bezpośrednio poprzedzający FMP, w którym pojawiają się kliniczne i hormonalne cechy zbliżającej się menopauzy oraz pierwszy rok następujący po ustaniu miesiączek.

Klasyfikacja STRAW + 10

System oceny starzenia się układu rozrodczego kobiet (STRAW - Stages of Reproductive Aging Workshop), zaktualizowany w wersji STRAW + 10, stanowi obecnie złoty standard oceny starzenia rozrodczego zdrowych kobiet. Model ten dzieli proces na siedem stadiów, przyjmując FMP za punkt odniesienia (stadium 0).

Stadia przejściowe oraz kryteria ilościowe:

1. Wczesny okres przejściowy (stadium -2): definiowany przez zwiększoną zmienność długości cyklu, rozumianą jako różnica 7 dni w długości kolejnych cykli, utrzymująca się (nawracająca) w ciągu 10 kolejnych cykli.

2. Późny okres przejściowy (stadium -1): charakteryzuje się występowaniem amenorrhoea trwającej 60 dni oraz stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH - follicle-stimulating hormone) powyżej 25 IU/l.

3. Wczesna postmenopauza (stadium +1): podzielona na podetapy (+1a, +1b, +1c) odzwierciedlające narastanie stężenia FSH i spadek stężenia estradiolu aż do ich stabilizacji (zwykle ok. 2 lata po FMP).

Znaczenie biomarkerów i ograniczenia systemu

Poza oceną kliniczną cyklu STRAW + 10 uznaje znaczenie parametrów pomocniczych:

? FSH: główny biomarker; stężenie powyżej 25 IU/l jest charakterystyczne dla późnego okresu przejściowego;

? hormon antymüllerowski (AMH - anti-Müllerian hormone): uznany za jeden z najbardziej obiecujących markerów rezerwy pęcherzykowej, korelujący z odległością czasową od FMP (niższe stężenia sugerują bliskość menopauzy); ograniczeniem pozostaje brak międzynarodowej standaryzacji oznaczeń;

? inhibina B i liczba pęcherzyków antralnych (AFC - antral follicle count): stężenie inhibiny B oraz liczba pęcherzyków antralnych ulegają systematycznemu obniżeniu wraz z progresją stadiów;

? objawy naczynioruchowe: mają charakter wyłącznie opisowy; ze względu na brak ścisłej synchronizacji ze zmianami hormonalnymi nie stanowią samodzielnego kryterium definiującego stadium.

Należy podkreślić, że system STRAW + 10 nie ma zastosowania u kobiet stosujących egzogenną terapię hormonalną oraz u pacjentek z istotną patologią macicy lub jajników, co utrudnia wiarygodną ocenę cyklu i parametrów biochemicznych.

Kryteria starzenia się układu rozrodczego według STRAW + 10 przedstawiono w tabeli 1.1.

Epidemiologia menopauzy

Wiek wystąpienia naturalnej menopauzy

Średni wiek wystąpienia naturalnej menopauzy (ANM - age at natural menopause) w ujęciu globalnym wynosi około 50 lat. Opiera się na metaanalizach wielonarodowych grup, choć odnotowuje się istotną zmienność międzyregionalną. Zgodnie ze standardami WHO za prawidłowy zakres wieku wystąpienia naturalnej menopauzy przyjmuje się przedział 45-55 lat. Większość kobiet na świecie spędza obecnie ponad jedną trzecią życia w okresie postmenopauzalnym, co generuje istotne wyzwania dla zdrowia publicznego w zakresie profilaktyki chorób przewlekłych.

Różnice geograficzne i etniczne

Analizy epidemiologiczne wskazują na wyraźną zależność średniego wieku wystąpienia naturalnej menopauzy od tła etnicznego i lokalizacji geograficznej. Porównanie ANM w różnych regionach świata przedstawia się następująco:

? Europa: 50,5 roku;

? Australia: 51,2 roku;

? USA: 49,1 roku;

? Iran: 48,5 roku;

? Azja: 48,7 roku;

? Afryka: 48,3 roku;

? Ameryka Łacińska: 47,2 roku;

? Bliski Wschód: 47,3 roku.

Mediana ANM w krajach wysoko rozwiniętych (USA, Australia, Europa) jest systematycznie wyższa niż w regionach rozwijających się (Afryka, Azja, Bliski Wschód). Istotną zmienność wewnątrzpopulacyjną wykazano m.in. w Chinach, gdzie wiek menopauzy ściśle koreluje z poziomem rozwoju społeczno-ekonomicznego regionu oraz wzorcami stylu życia.

Trendy sekularne i urbanizacja

Wyniki współczesnych badań (np. obejmujących blisko 90 tysięcy kobiet w Chinach) wskazują na istnienie tak zwanego trendu sekularnego (secular trend), polegającego na stopniowym przesuwaniu się wieku menopauzy w kierunku późniejszym. Odnotowuje się również różnice między obszarami zurbanizowanymi a wiejskimi, wynikające z odmiennych dochodów i struktury zawodowej.

Kliniczne znaczenie wieku wystąpienia menopauzy

Wiek wystąpienia menopauzy ma kluczowe znaczenie dla stratyfikacji ryzyka chorób przewlekłych. Zarówno wczesne, jak i późne ustanie czynności jajników wiąże się z odmiennym profilem zagrożeń zdrowotnych:

1. Wczesny wiek wystąpienia menopauzy - zwiększone ryzyko następujących chorób:

? choroba niedokrwienna serca i inne schorzenia sercowo-naczyniowe;

? cukrzyca typu 2;

? osteoporoza i złamania niskoenergetyczne;

? zaburzenia poznawcze.

2. Późny wiek wystąpienia menopauzy - zwiększone ryzyko następujących chorób:

? nowotwory hormonozależne:

- rak piersi,

- rak endometrium,

- rak jajnika.

Czynniki determinujące wiek wystąpienia naturalnej menopauzy

Wiek wystąpienia naturalnej menopauzy jest wynikiem złożonych interakcji między czynnikami genetycznymi, demograficznymi, prokreacyjnymi oraz stylem życia.

Determinanty wczesnej menopauzy

Do czynników zwiększających prawdopodobieństwo wcześniejszego wygaśnięcia czynności jajników należą:

? status socjoekonomiczny:

- niski poziom wykształcenia i dochodów;

? styl życia:

- palenie tytoniu (jeden z najsilniejszych czynników modyfikowalnych),

- niedowaga: niski wskaźnik masy ciała (BMI - body mass index);

? historia prokreacji:

- bezdzietność (nierództwo),

- brak stosowania doustnej antykoncepcji,

- nieregularne cykle miesiączkowe;

? stan zdrowia:

- nadciśnienie tętnicze,

- przebyte incydenty sercowo-naczyniowe.

Determinanty późnej menopauzy

Późniejsze wystąpienie ANM (często po 55. roku życia) wykazuje związek z następującymi zmiennymi:

? historia prokreacji:

- wielorództwo,

- długotrwała laktacja,

- stosowanie doustnej antykoncepcji;

? parametry metaboliczne:

- nadwaga i otyłość (szczególnie otyłość centralna),

- hiperlipidemia;

? status socjoekonomiczny:

- wyższy poziom wykształcenia.

Przedwczesna niewydolność jajników i wczesna menopauza

Pierwotna niewydolność jajników (POI - primary ovarian insufficiency) oraz wczesna menopauza stanowią kliniczne spektrum przedwczesnego wygasania funkcji rozrodczej i hormonalnej jajników. Stan ten wiąże się z istotnie odmiennym profilem ryzyka zdrowotnego w porównaniu z menopauzą występującą w wieku fizjologicznym.

Epidemiologia i definicje

W nomenklaturze medycznej terminy przedwczesna menopauza (premature menopause), pierwotna niewydolność jajników (POI) oraz przedwczesna niewydolność jajników (POF - premature ovarian failure) są często stosowane zamiennie w odniesieniu do ustania czynności jajników przed 40. rokiem życia.

? Przedwczesna menopauza: dotyczy około 1% populacji kobiet przed 40. rokiem życia.

? Wczesna menopauza: rozpoznawana, gdy FMP występuje między 40. a 45. rokiem życia; stan ten dotyczy nawet 8% populacji kobiet.

Etiopatogeneza przedwczesnej niewydolności jajników i wczesnej menopauzy

Etiologia POI ma charakter wieloczynnikowy, obejmujący uwarunkowania genetyczne, immunologiczne, jatrogenne oraz środowiskowe. Mimo szerokiej diagnostyki u znacznej części pacjentek etiologia pozostaje idiopatyczna.

? Czynniki genetyczne: odpowiadają za około 13% przypadków POI. Kluczową rolę odgrywają aberracje chromosomu X (np. zespół Turnera, mozaicyzm) oraz mutacje w genie FMR1 (zespół łamliwego chromosomu X).

? Choroby autoimmunologiczne: POI często współistnieje z innymi jednostkami o podłożu immunologicznym, takimi jak: choroba Hashimoto, cukrzyca typu 1, reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), celiakia, choroba Crohna czy niedoczynność kory nadnerczy.

? Czynniki jatrogenne: przedwczesne wygasanie czynności jajników może być wynikiem obustronnej ooforektomii, radioterapii miednicy mniejszej lub chemioterapii (szczególnie lekami alkilującymi).

? Zakażenia i metabolizm: do rzadszych przyczyn należą infekcje (świnka, gruźlica miednicy, oophoritis) oraz wrodzone wady metaboliczne (np. galaktozemia, niedobór aromatazy).

Czynniki ryzyka i determinanty kliniczne

Identyfikacja czynników ryzyka ma kluczowe znaczenie dla profilaktyki i wczesnej stratyfikacji pacjentek.

? Palenie tytoniu: wykazuje silny efekt antyestrogenny. Toksyczne wielopierścieniowe węglowodory zawarte w dymie tytoniowym bezpośrednio uszkadzają komórki rozrodcze, przyspieszając apoptozę pęcherzyków.

? Masa ciała (BMI): istnieje ścisła korelacja między niedowagą a wczesną menopauzą. U kobiet z BMI niższym lub równym 18,5 kg/m2 ryzyko wystąpienia menopauzy przed 45. rokiem życia jest o 30% wyższe. U pacjentek z BMI poniżej 17,5 w wieku 18 lat ryzyko to wzrasta do 50%.

? Wywiad menstruacyjny: czynniki takie jak wczesna menarche (? 11 lat), nierództwo oraz krótkie, regularne cykle w młodości (18-22 lata) predysponują do wcześniejszego wygasania czynności jajników.

? Schorzenia współistniejące: napady padaczkowe mogą zaburzać oś podwzgórze-przysadka-gonady, prowadząc do cykli anowulacyjnych i przyspieszonej menopauzy.

? Determinanty wczesnorozwojowe: niska masa urodzeniowa oraz zaburzenia wzrastania wewnątrzmacicznego korelują z mniejszą wyjściową pulą pęcherzyków pierwotnych.

Konsekwencje kliniczne i metaboliczne

Niedobór estrogenów w młodym wieku prowadzi do wielu powikłań somatycznych i neuropsychologicznych:

? Układ krążenia i metabolizm: zwiększone ryzyko choroby niedokrwiennej serca oraz przedwczesnej śmierci. Analizy (m.in. z Korei Płd.) wskazują na wyższe stężenia cholesterolu całkowitego oraz HbA1c u kobiet z POI, niezależnie od BMI.

? Układ kostny: przyspieszona utrata gęstości mineralnej kości (BMD - bone mineral density) prowadząca do wczesnej osteoporozy i złamań.

? Funkcje kognitywne: do 70% pacjentek zgłasza deficyty poznawcze (tzw. brain fog), zaburzenia pamięci werbalnej i spowolnienie reakcji, często już w pierwszym roku po FMP.

? Zdrowie psychiczne i sen: zwiększona zapadalność na depresję, zaburzenia nastroju oraz chroniczne zaburzenia snu obniżające jakość życia.

W tabeli 1.2 przedstawiono etiologię i czynniki ryzyka POI.

Zasady postępowania terapeutycznego

Kluczowym elementem opieki nad pacjentką z POI lub wczesną menopauzą jest wdrożenie substytucji hormonalnej.

? Zalecenia: kobiety z POI powinny otrzymywać hormonalną terapię menopauzalną lub złożone preparaty antykoncepcyjne przynajmniej do czasu osiągnięcia średniego wieku naturalnej menopauzy (ok. 50 lat).

? Dawkowanie: u kobiet z POI konieczne jest stosowanie wyższych dawek estrogenów niż w standardowej terapii pomenopauzalnej, aby zapewnić adekwatną ochronę układu kostnego i naczyniowego.

? Droga podania: preferowany jest 17-?-estradiol podawany drogą transdermalną, ze względu na mniejszy wpływ na syntezę wątrobową czynników krzepnięcia i profil lipidowy.

Menopauza jatrogenna

Menopauza jatrogenna jest stanem wynikającym z interwencji medycznych prowadzących do trwałego ustania czynności hormonalnej jajników przed osiągnięciem wieku menopauzy. Do głównych przyczyn zalicza się obustronną ooforektomię (menopauza chirurgiczna), chemioterapię oraz radioterapię miednicy mniejszej.

Definicje i ramy czasowe

W ujęciu klinicznym jatrogenna utrata funkcji jajników jest klasyfikowana w zależności od wieku pacjentki w momencie interwencji:

? przedwczesna menopauza jatrogenna: utrata funkcji przed 40. rokiem życia (dotyczy ok. 1% populacji kobiet).

? wczesna menopauza jatrogenna: wystąpienie między 40. a 45. rokiem życia.

Szacuje się, że menopauza przed 30. rokiem życia występuje u jednej na 250 kobiet, a przed 40. rokiem życia - u jednej na 100 kobiet.

Neurobiologiczne aspekty menopauzy chirurgicznej

Nagłe przerwanie produkcji estradiolu i progesteronu w wyniku ooforektomii indukuje kaskadę zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). W modelach doświadczalnych wykazano, że chirurgiczne usunięcie gonad prowadzi do:

? zmian strukturalnych: procesów apoptozy i autofagii neuronów w obrębie kory przedczołowej, podwzgórza oraz ciała migdałowatego;

? reakcji glejowej: proliferacji mikrogleju oraz astrocytów;

? zaburzeń neurochemicznych: upośledzenia transmisji GABA-ergicznej.

Powyższe mechanizmy stanowią podłoże obserwowanych klinicznie zaburzeń nastroju oraz deficytów poznawczych, które u pacjentek po menopauzie chirurgicznej przebiegają gwałtowniej niż w przypadku menopauzy naturalnej.

Ryzyko sercowo-naczyniowe i metaboliczne

Jatrogenny deficyt estrogenów w młodym wieku drastycznie modyfikuje profil ryzyka sercowo-naczyniowego. W badaniu WISE wykazano, że u młodych kobiet z niedoborem estrogenów (w tym po ooforektomii) ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest siedmiokrotnie wyższe w porównaniu z rówieśnicami o zachowanej czynności jajników.

Kluczowe dane epidemiologiczne wskazują na:

? zwiększenie ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD - atherosclerotic cardiovascular disease);

? wpływ chorób współistniejących: efekt ten ulega wzmocnieniu u kobiet z cukrzycą typu 2 oraz u kobiet rasy czarnej;

? zmiany metaboliczne: badania sugerują związek menopauzy chirurgicznej z podwyższeniem stężenia cholesterolu całkowitego oraz hemoglobiny glikowanej (HbA1c), niezależnie od wieku i BMI.

Funkcje poznawcze i aspekty psychospołeczne

Około 70% kobiet po jatrogennej menopauzie zgłasza subiektywne zaburzenia pamięci, które mogą przybrać postać łagodnych zaburzeń poznawczych. Ryzyko otępienia i parkinsonizmu jest istotnie wyższe u kobiet z nieleczoną menopauzą jatrogenną.

W tabeli 1.3 przedstawiono konsekwencje jatrogennej utraty czynności jajników.

Postępowanie terapeutyczne w menopauzie jatrogennej

Ze względu na gwałtowny spadek stężeń hormonów pacjentki po ooforektomii lub leczeniu gonadotoksycznym wymagają substytucji hormonalnej.

? Zalecenia: stosowanie hormonoterapii do czasu osiągnięcia średniego wieku naturalnej menopauzy (50 lat).

? Dawkowanie: konieczne jest stosowanie wyższych dawek estrogenów w celu ochrony układów naczyniowego, kostnego i nerwowego.

? Indywidualizacja: wybór preparatu i drogi podania musi uwzględniać ryzyko zakrzepowo-zatorowe.

Symptomatologia

Objawy naczynioruchowe

Objawy naczynioruchowe (VMS - vasomotor symptoms), obejmujące uderzenia gorąca oraz poty nocne, stanowią najbardziej reprezentatywny zespół dolegliwości okresu menopauzalnego występujący u 75-85% kobiet. Objawy te często inicjowane są już w fazie perimenopauzy, a mediana czasu trwania VMS o nasileniu umiarkowanym i ciężkim wynosi 7,4 roku, co wskazuje na ich przewlekły charakter i istotną ingerencję w jakość życia oraz aktywność zawodową pacjentek. Odnotowuje się różnice etniczne w przebiegu klinicznym: u kobiet rasy kaukaskiej dominują klasyczne VMS, natomiast u pacjentek pochodzenia azjatyckiego częściej raportowane są towarzyszące dolegliwości mięśniowo-szkieletowe.

Patofizjologia i neurobiologia

Podłoże VMS jest ściśle związane z deficytem estrogenów i wtórną deregulacją ośrodka termoregulacji w podwzgórzu. Kluczowym mechanizmem jest nadaktywność neuronów KNDy (kisspeptyna, neurokinina B, dynorfina). W warunkach hipoestrogenizmu dochodzi do zwężenia strefy termoneutralności - zakresu temperatur, w którym organizm nie uruchamia mechanizmów utraty lub zachowania ciepła. Nawet minimalne wahania temperatury rdzennej wyzwalają u kobiet gwałtowną reakcję w postaci rozszerzenia naczyń skórnych i pocenia się. Zjawisku temu towarzyszą wyrzuty hormonów luteinizujących (LH - luteinizing hormone) oraz peptydów z rodziny proopiomelanokortyny (POMC - proopiomelanocortin). Równolegle obserwuje się zmiany w układach monoaminergicznych: spadek dostępności serotoniny oraz wzrost ekspresji receptorów 5-HT2A, co moduluje wrażliwość ośrodka termoregulacyjnego.

Implikacje ogólnoustrojowe

Objawy naczynioruchowe korelują z zaburzeniami snu, co prowadzi do wtórnych zaburzeń nastroju i chronicznej deprywacji snu. Dane pochodzące z badań wskazują na związek nasilonych VMS z niekorzystnym profilem sercowo-naczyniowym, niezależnie od stężenia estradiolu. U kobiet z nasilonymi objawami częściej stwierdza się:

? zwiększoną grubość kompleksu intima-media tętnic szyjnych;

? nasiloną zwapniałą miażdżycę aorty;

? upośledzoną rozszerzalność naczyń zależną od przepływu.

Dodatkowo ekspozycja na związki organiczne o charakterze dioksynopodobnym (DLCs) może nasilać antyestrogenne mechanizmy i wpływać na długoterminowe ryzyko zgonu u kobiet po menopauzie.

Menopauzalny zespół urogenitalny

Termin menopauzalny zespół urogenitalny (GSM - genitourinary syndrome of menopause) obejmuje postępujące zmiany w obrębie sromu, pochwy oraz dolnych dróg moczowych wynikające z niedoboru estrogenów.

Manifestacja kliniczna i urologiczna

Na poziomie cytologicznym dochodzi do zaniku nabłonka, utraty elastyczności tkanek oraz spadku ukrwienia. Pacjentki zgłaszają suchość, pieczenie, świąd, krwawienia kontaktowe oraz dyspareunię. W badaniu fizykalnym stwierdza się atrofię warg sromowych, zwężenie przedsionka pochwy oraz kruchość błony śluzowej. Komponent urologiczny obejmuje:

? LUTS (lower urinary tract symptoms):

- parcia naglące,

- częstomocz,

- nykturię,

- dysurię;

? nietrzymanie moczu - w okresie pomenopauzalnym dominują postaci:

- naglące nietrzymanie moczu (UUI - urge urinary incontinence),

- mieszane nietrzymanie moczu (MUI - mixed urinary incontinence);

? nawrotowe zapalenie układu moczowego (ZUM): dotyczy około 20% kobiet po menopauzie; wynika ze zmian mikrobioty pochwowej i spadku integralności urotelium.

W tabeli 1.4 przedstawiono objawy podmiotowe i przedmiotowe menopauzalnego zespołu urogenitalnego.

Zaburzenia psychologiczne, kognitywne i neurologiczne

Zaburzenia psychologiczne oraz kognitywne w okresie około- i pomenopauzalnym są ściśle powiązane z deficytem estrogenów oraz wtórną przebudową układów neuroprzekaźnikowych i osi stresu. Przedwczesny i przedłużony niedobór estrogenów stanowi kluczowy czynnik etiologiczny niekorzystnych następstw neurologicznych, obejmujących zaburzenia emocjonalne, deficyty pamięciowe oraz podwyższone ryzyko procesów otępiennych (tab. 1.5).

Podłoże neurobiologiczne

Sieć receptorów estrogenowych (ER - estrogen receptors) w ośrodkowym układzie nerwowym pełni funkcję systemu nadrzędnego. Wysoką ekspresję ER stwierdza się w korze przedczołowej, hipokampie, ciele migdałowatym oraz tylnej korze obręczy. Spadek estrogenemii wpływa na:

? sygnalizację wewnątrzkomórkową: modyfikację aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA - hypothalamic-pituitary-adrenal axis) i stężeń kortyzolu;

? neurotransmisję: zmianę aktywności układów serotoninergicznego, cholinergicznego i GABA-ergicznego;

? bioenergetykę neuronów: spadek transportu glukozy przez barierę krew-mózg (BBB - blood-brain barrier) oraz upośledzenie funkcji mitochondriów.

Funkcje poznawcze i zaburzenia nastroju

Szacuje się, że 70% kobiet w okresie menopauzy zgłasza pogorszenie pamięci, co klinicznie odpowiada obrazowi łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI - mild cognitive impairment). Objawy te często manifestują się już w pierwszym roku po ostatniej miesiączce (FMP - final menstrual period). Estradiol wykazuje działanie neuroprotekcyjne poprzez hamowanie tworzenia amyloidu ? oraz poprawę przepływu mózgowego.

Zmiany metaboliczne i ryzyko sercowo-naczyniowe

Okres menopauzalny wiąże się z gwałtowną przebudową metaboliczną, której dominantami są wzrost depozytów trzewnej tkanki tłuszczowej oraz narastająca insulinooporność (tab. 1.6).

Zespół metaboliczny i gospodarka węglowodanowa

U kobiet po menopauzie obserwuje się redystrybucję tkanki tłuszczowej z obszaru gynoidalnego do obwodu brzusznego (otyłość centralna), co sprzyja rozwojowi zespołu metabolicznego (MetS) oraz niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD/MAFLD).

? Insulinooporność: brak estrogenów upośledza wydzielanie insuliny przez komórki ? trzustki oraz redukuje wrażliwość tkanek obwodowych (mięśnie szkieletowe, wątroba) na ten hormon.

? Ryzyko cukrzycy typu 2: zależność między wiekiem wystąpienia menopauzy a ryzykiem cukrzycy typu 2 ma charakter krzywoliniowy (kształt litery U) - najwyższe ryzyko odnotowuje się przy menopauzie przedwczesnej (< 40. r.ż.).

? Objawy naczynioruchowe a metabolizm: obecność nasilonych objawów naczynioruchowych wiąże się z 18-procentowym wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy.

Dyslipidemia i ryzyko sercowo-naczyniowe

Wygasanie czynności jajników prowadzi do ukształtowania się aterogennego profilu lipidowego, charakteryzującego się wzrostem stężeń cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL i triglicerydów przy jednoczesnym spadku stężenia cholesterolu frakcji HDL. Estrogeny wykazują plejotropowe działanie ochronne na naczynia krwionośne poprzez regulację produkcji tlenku azotu (NO) i prostaglandyn. Ich niedobór skutkuje:

? upośledzeniem wazodylatacji zależnej od śródbłonka;

? aktywacją procesów prokoagulacyjnych;

? wzrostem ciśnienia tętniczego.

Tkanka tłuszczowa okołosercowa

U kobiet w okresie pomenopauzalnym objętość tkanki tłuszczowej epikardialnej (EAT - epicardial adipose tissue) wzrasta o 9,9%, a parakardialnej (PAT - paracardial adipose tissue) o 20,7% w porównaniu z okresem przedmenopauzalnym. Stanowi to bezpośredni czynnik ryzyka choroby wieńcowej, niezależny od ogólnego wskaźnika BMI.

Układ mięśniowo-szkieletowy

Zaburzenia układu kostnego w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym wynikają z gwałtownego zachwiania równowagi procesów przebudowy kości, co prowadzi do przyspieszonej resorpcji i rozwoju osteoporozy. Najwyższa dynamika utraty masy kostnej przypada na okres od 1-3 lat przed FMP do około 5-10 lat po jej wystąpieniu.

Kluczowe czynniki obniżające BMD obejmują:

? niedobór estrogenów (przyspieszenie obrotu kostnego);

? predyspozycje genetyczne i zaawansowany wiek;

? zaburzenia stanu odżywienia (zarówno BMI < 18,5, jak i otyłość);

? farmakoterapię jatrogenną (np. glikokortykosteroidy).

Inne objawy somatyczne

Niedobór estrogenów wywołuje liczne objawy wielonarządowe, które mimo że nie powodują bezpośredniego zagrożenia życia, drastycznie obniżają jego jakość (tab. 1.7).

Narząd wzroku

U około 60% kobiet po menopauzie rozpoznaje się zespół suchego oka objawiający się pieczeniem i zapaleniem powierzchni oka. Jednocześnie obserwuje się wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP - intraocular pressure), co w połączeniu z nadciśnieniem tętniczym zwiększa ryzyko jaskry.

Zaburzenia snu i nastroju

Bezsenność i fragmentacja snu inicjowane są często już w perimenopauzie. Przewlekła deprywacja snu jest markerem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego oraz zaburzeń nastroju.

Układ moczowy i nefrologia

Hipoestrogenizm sprzyja rozwojowi nawrotowych zakażeń układu moczowego (ZUM - u ok. 20% pacjentek) oraz kamicy nerkowej. Spadek stężenia estrogenów prowadzi do wzrostu kalciurii (wydalania wapnia) i zmniejszenia wydalania cytrynianów, co skutkuje wzrostem częstości kamicy nerkowej o 25-35%.

Piśmiennictwo

1. Ambikairajah A., Walsh E., Cherbuin N.: A review of menopause nomenclature. Reprod. Health, 2022; 19. https://doi.org/10.1186/s12978-022-01336-7.

2. Davis S., Baber R.: Treating menopause - MHT and beyond. Nat. Rev. Endocrinol., 2022; 18: 490-502. https://doi.org/10.1038/s41574-022-00685-4.

3. Duralde E., Sobel T., Manson J.: Management of perimenopausal and menopausal symptoms. BMJ, 2023; 382. https://doi.org/10.1136/bmj-2022-072612.

4. Fang Y., Liu F., Zhang X. i wsp.: Mapping global prevalence of menopausal symptoms among middle-aged women: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health, 2024; 24. https://doi.org/10.1186/s12889-024-19280-5.

5. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. i wsp.: Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012; 97 (4): 1159-1168. https://doi.org/10.1210/jc.2011-3362.

6. Nelson S., Davis S., Kalantaridou S.: Anti-Müllerian hormone for the diagnosis and prediction of menopause: a systematic review. Hum. Reprod. Update, 2023; 29: 327-346. https://doi.org/10.1093/humupd/dmac045.

7. Research on the menopause: report of a WHO scientific group [meeting held in Geneva from 8 to 12 December 1980]. https://iris.who.int/items/0b1727c5-04d0-459a-99ac-6268a0be41f9.

8. ?erbănescu L., Mirea S., Ionescu P. i wsp.: Involuntary urine loss in menopause-a narrative review. J. Clin. Med., 2025; 14. https://doi.org/10.3390/jcm14217664.

9. Sochocka M., Karska J., Pszczołowska M. i wsp.: Cognitive decline in early and premature menopause. Int. J. Mol. Sci., 2023; 24. https://doi.org/10.3390/ijms24076566.

10. Wang M., Kartsonaki C., Guo Y. i wsp.: Factors related to age at natural menopause in China: results from the China Kadoorie Biobank. Menopause, 2021; 28: 1130-1142. https://doi.org/10.1097/gme.0000000000001829.