1Roślinne produkty lecznicze i suplementy diety stosowane w zaburzeniach pracy ośrodkowego układu nerwowego oraz w stanach wyczerpania fizycznego i umysłowego Anna Kiss
Z analizy sytuacji zdrowotnej ludności Polski opracowanej przez Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego - Państwowy Zakład Higieny (NIZP-PZH) na podstawie badań prowadzonych w Europie (UE 27 oraz Szwajcaria, Islandia i Norwegia) wynika, że każdego roku 164,8 miliona mieszkańców Unii Europejskiej (38,2%) cierpi z powodu zaburzeń zdrowia psychicznego. Do najczęstszych dysfunkcji układu nerwowego zaliczone zostały m.in. zaburzenia lękowe (14%), bezsenność (7%) i depresja (6,9%). W Polsce zaburzenia nastroju mogą dotyczyć blisko 1 miliona osób w wieku produkcyjnym. Zaburzenie lękowe uogólnione to jedno z najczęściej spotykanych u pacjentów zaburzeń psychicznych, charakteryzujące się uczuciem ciągłego niepokoju, który bywa powiązany m.in. ze wzmożonym napięciem mięśni, łatwym męczeniem się, problemami z koncentracją, drażliwością oraz zaburzeniami snu. Te ostatnie należą z kolei do najczęstszych problemów zdrowotnych populacji osób dorosłych, szczególnie dotyczy to kobiet i osób po 65. roku życia. Ankieta epidemiologiczna Centrum Badania Opinii Społecznej (CBOS) z roku 1996 wykazała, że częste trudności z zasypianiem dotyczyły 24% ogółu badanych Polaków powyżej 16. roku życia. Stwierdzono też częste przedwczesne budzenie bądź brak uczucia wypoczęcia. Główną przyczyną tych dolegliwości był zły stan psychiczny. Kolejnym zaburzeniem jest depresja, stan od zauważalnego i przejściowego obniżenia nastroju (może trwać kilka chwil, godzin, a nawet kilka dni), aż do zaburzeń głębokich. Osoby cierpiące na stany depresyjne czują przygnębienie, smutek, obniżony nastrój, bardzo często skarżą się na obniżony poziom energii, uczucie zmęczenia, mają też trudności z zasypianiem, wybudzają się wcześnie i mają kłopoty z ponownym zaśnięciem. Według badań Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) na zaburzenie depresyjne może w Polsce cierpieć do 5% populacji, a na zaburzenia lękowe około 4%.
W terapii najczęściej stosowane są benzodiazepiny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, agoniści receptora serotoninowego 5-HT1A, inhibitory monoaminooksydazy (monoamine oxidase, MAO) oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI). Wszystkie mają jednak bardziej lub mniej nasilone działania niepożądane.
Szereg surowców roślinnych jest stosowany w zaburzeniach pracy ośrodkowego układu nerwowego (OUN), szczególnie w sytuacji, gdy nie są to schorzenia organiczne i nasilenie objawów nie wymaga leczenia farmakologicznego. Zaletą preparatów roślinnych jest ich wielokierunkowe działanie i praktycznie brak działań niepożądanych, natomiast minus to nie zawsze gwarantowana jakość preparatów, zwłaszcza suplementów diety, w których zawartość związków czynnych może nie odpowiadać wartości deklarowanej. Najczęściej stosowanymi surowcami są m.in. ziele dziurawca, kłącze różeńca, korzeń kozłka, szyszki chmielu i ziele męczennicy.
Ziele dziurawca
Roślina macierzysta
Dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum L.
Rodzina
Dziurawcowate (Hypericaceae)
Surowiec leczniczy
Ziele dziurawca (Hyperici herba)
Nazwa angielska
St. John's wort
Występowanie
Bardzo powszechny w Europie i Ameryce Północnej, do której został zawleczony
Rycina 1.1. Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum L.)
Fot. Profotokris/123R
Składniki czynne, standaryzacja
Ziele dziurawca zawiera wiele związków, które mają udokumentowaną aktywność biologiczną. Zalicza się do nich bardzo charakterystyczne dla tego surowca naftodiantrony (hiperycyna, pseudohiperycyna), a także pochodne floroglucynoli - hiperforynę i adhiperforynę (ryc. 1.2). W surowcu obecne są także bardziej rozpowszechnione flawonoidy - pochodne flawonoli (kwercytryna, izokwercytryna, hiperozyd, rutozyd i 3-O-glukuronid kwercetyny) oraz rzadkie biflawonoidy, np. biapigenina czy amentoflawon (występujące głównie w kwiatach).
Rycina 1.2. Struktura chemiczna wybranych związków czynnych występujących w zielu dziurawca zwyczajnego
Zawartość naftodiantronów w surowcu wynosi od 0,03 do 0,3% i jest związana ze stanem rozwoju rośliny oraz udziałem w suszu łodyg, które nie zawierają powyższych związków. Z kolei hiperforyna i jej pochodne występują w największych ilościach w niedojrzałych owocach, a w mniejszych - w czasie kwitnienia rośliny, kiedy zbierany jest surowiec. Związki te są nietrwałe przy dostępie powietrza i światła, a ich zawartość może się wahać od 2 do 5% w surowcu roślinnym i od 0 do 6% w ekstraktach handlowych.
Flawonoidy mogą osiągać do 4% zawartości w surowcu, który zawiera też olejek eteryczny (bez znaczenia farmakologicznego) oraz ślady ksantonów.
Według Farmakopei Polskiej XII surowiec powinien zawierać nie mniej niż 0,08% sumy hiperycyn w przeliczeniu na hiperycynę.
Badania in vitro i in vivo
Jednym z postulowanych mechanizmów działania preparatów z dziurawca jest hamowanie aktywności enzymu monoaminooksydazy (MAO), który jest odpowiedzialny za katabolizm amin biogennych. Jednak główny składnik - hiperycyna - w nowszych badaniach okazał się nieaktywny. Wśród flawonoidów tylko aglikony kwercetyna i kemferol były aktywne, a przełożenie tych efektów na warunki in vivo u człowieka budzi wątpliwości.
Kwercetyna wykazywała też powinowactwo do receptora dopaminergicznego D4, a amentoflawon - do receptora benzodiazepinowego, porównywalnie do diazepamu. W badaniach in vivo frakcja flawonoidowa w teście wymuszonego pływania skracała czas spędzony nieruchomo przez zwierzęta i efekt ten był porównywalny z działaniem imipraminy, leku o działaniu przeciwdepresyjnym. Frakcja flawonoidów w badaniach na modelu zwierzęcym podawana przez dwa tygodnie powodowała obniżenie stężenia hormonu adrenokortykotropowego (adrenocorticotropic hormone, ACTH) oraz kortykosteronu.
Z kolei hiperycyna hamowała receptor dopaminergiczny D3 oraz receptor hormonu uwalniającego kortykotropinę (kortykoliberyny) związany z odpowiedzią na stres. Wyciąg z dziurawca, jak i sama hiperycyna wykazywały działanie antydepresyjne na zwierzęcym modelu wymuszonego pływania. Stwierdzono, podobnie jak dla frakcji flawonoidów, obniżenie stężenia hormonu adrenokortykotropowego oraz kortykosteronu. Co ciekawe, działanie samej hiperycyny lub pseudohiperycyny było słabsze, kiedy podawano zwierzętom oczyszczone jednorodne związki, natomiast połączenie z występującymi w ekstrakcie procyjanidynami (same nie wykazują aktywności farmakologicznej) bardzo zwiększało aktywność poprzez wzrost rozpuszczalności i biodostępności tych związków. W takich warunkach hiperycyna wykazywała aktywność w dawce 0,028 mg/kg m.c., a pseudohiperycyna w dawce 0,166 mg/kg m.c. Ponadto flawonoidy, w tym hiperozyd (galaktozyd kwercetyny), zwiększały rozpuszczalność naftodiantronów.
W bardziej szczegółowych badaniach na modelu zwierzęcym stwierdzono, że podawanie wyciągu w dawce 500 mg/kg m.c. oraz hiperycyny w dawce 0,2 mg/kg m.c. po 8 tygodniach prowadziło do obniżenia w hipokampie stężenia mRNA hormonu uwalniającego kortykotropinę i mRNA receptora 5-HT1A. Efekt był porównywalny z imipraminą stosowaną w stężeniu 15 mg/kg m.c.
Ponadto zwrócono uwagę na rolę związków z grupy floroglucynoli (hiperforyny i pochodnych) na aktywność farmakologiczną wyciągu. Bogate w hiperforyny są zwłaszcza wyciągi uzyskane poprzez ekstrakcję CO2 w stanie nadkrytycznym, dla których wykazano wpływ hamujący na wychwyt zwrotny neurotransmiterów. Izolowane hiperforyna i adhiperforyna w stężeniach mikromolarnych wpływały hamująco na wychwyt zwrotny serotoniny, norepinefryny oraz dopaminy. Mechanizm tego działania jest najprawdopodobniej związany z wpływem tych związków na kanał Na+ bądź transporter Na+/H+, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia jonów sodu. Podawanie zwierzętom hiperforyny w dawkach od 5 do 20 mg/kg m.c. potwierdziło działanie skracające czas bezruchu w teście wymuszonego pływania. Powyższe badania wskazują, że floroglucynole odgrywają ważną rolę w działaniu preparatów z dziurawca, chociaż wyciągi pozbawione tej grupy związków nadal wykazywały aktywność farmakologiczną. W pełni udokumentowana jest natomiast rola floroglucynoli w interakcjach preparatów z dziurawca z innymi lekami (indukcja aktywności cytochromów).
Kolejne badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzęcym modelu chronicznego stresu wywołanego kortykosteronem wykazały, że stosowanie przez 3 tygodnie wyciągu zawierającego 0,34% hiperycyny, 4,1% hiperforyn, 5% sumy flawonoidów oraz 10% sumy procyjanidyn w dawce 30 mg/kg m.c. znosiło latencję pobierania pożywienia oraz skracało czas spędzony nieruchomo przez zwierzęta w teście wymuszonego pływania.
Opisane badania wskazują, że wyciąg dziurawca może wpływać m.in. na układ hormonalny podwzgórze-przysadka-nadnercza (hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA). Normalizacja aktywności osi HPA u chorych na depresję może być jednym ze wskaźników skuteczności farmakoterapii. Jednocześnie mamy lek, którym jest cały wyciąg niemieszczący się w paradygmacie: jeden związek - jedna aktywność. Mamy tu przypadek, że każdy związek wykazuje wielokierunkowe działanie, a poszczególne składniki mogą nasilać aktywność pozostałych.
Badania kliniczne
Wyciągi z ziela dziurawca są bardzo ciekawe ze względu na problem z jednoznacznym wskazaniem związków czynnych i mechanizmu działania. Mamy tu przykład dobrze udokumentowanego w badaniach klinicznych działania w słabo i średnio nasilonych stanach depresyjnych, przy jednoczesnym niepełnym obrazie mechanizmu działania.
W 2016 roku opublikowano wyniki metaanalizy badań klinicznych dla monopreparatów zawierających wyciągi z ziela dziurawca (zawierających 0,3% hiperycyny i 1-4% hiperforyny, 320 mg/dzień) vs placebo lub inny lek przeciwdepresyjny. Obejmowała ona 35 badań klinicznych (6993 pacjentów) trwających 4-12 tygodni. Wykazano, że preparaty z dziurawca są skuteczne w łagodzeniu epizodów depresyjnych łagodnych i umiarkowanych [F32.0 i F33.1 wg klasyfikacji chorób psychicznych z depresją ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th edition)] w porównaniu z grupą otrzymującą placebo bądź inny lek przeciwdepresyjny. Dodatkowo grupa stosująca preparaty z dziurawca zgłaszała mniej działań niepożądanych vs grupa przyjmująca syntetyczne antydepresanty. Wyciągi z ziela dziurawca powodowały poprawę u 56% pacjentów w porównaniu z 36% poprawy w grupie placebo. Był to około 3-punktowy spadek vs placebo oceniany skalą HAM-D, czyli kwestionariuszem depresji Hamiltona (Hamilton Depression Rating Scale) stosowanym w monitorowaniu stanu psychicznego pacjenta w trakcie leczenia antydepresyjnego. Ponadto zaobserwowano remisję u 38% pacjentów vs 27% w grupie placebo. Wyniki te potwierdziły obserwacje z metaanalizy z roku 2008 opublikowanej w Cochrane Database - obejmowała ona 29 badań klinicznych (5489 pacjentów), w których udokumentowano skuteczność preparatów z dziurawca wobec placebo lub standardowej farmakoterapii. Warto zaznaczyć, że preparaty z dziurawca powodowały mniej działań niepożądanych i były lepiej tolerowane przez pacjentów. Ponadto badania skuteczności krótkoterminowej (do 12 tygodni) farmakoterapii stanów depresyjnych, w tym popularnych trójpierścieniowych antydepresantów, selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny oraz wyciągów z ziela dziurawca, wykazały, że wszystkie były efektywne, z tym że różnica między terapią a placebo nie była bardzo wyraźna. Jednak leczenie stanów depresyjnych preparatami z dziurawca nie ma pełnej akceptacji lekarzy, z wyjątkiem lecznictwa niemieckiego. Być może na opinię specjalistów ma wpływ jakość preparatów, która nie zawsze jest na najwyższym poziomie.
Przeciwwskazania, działanie niepożądane i interakcje
Działania niepożądane były wykazywane jedynie u 1-3% biorących udział w badaniach klinicznych i dotyczyły objawów ze strony przewodu pokarmowego oraz reakcji alergicznych i - co ważne - nie było różnic w obserwowanych działaniach niepożądanych z grupą otrzymującą placebo. Nie należy łączyć leczenia preparatami z ziela dziurawca z inną terapią związkami o działaniu antydepresyjnym, gdyż zwiększa to ryzyko działań niepożądanych. Preparaty z dziurawca, ze względu na obecność naftodiantronów, mogą powodować uczulenie na światło, jednak jest to rzadko obserwowane.
Z uwagi na wpływ na cytochrom P450 (indukcja aktywności CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i glikoproteiny P) preparaty z dziurawca mogą też wpływać na stężenie innych leków we krwi. Dlatego nie powinno się łącznie stosować preparatów z dziurawca z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, immunosupresantami (np. cyklosporyna, takrolimus), lekami nasercowymi (digoksyna) czy antykoagulantami (np. warfaryna).
Preparaty dostępne na polskim rynku
Status EMA
Ze względu na wystarczającą liczbę badań klinicznych preparaty zawierające suche wyciągi z ziela dziurawca, spełniające wymogi farmakopealne, mają status leków o udokumentowanym działaniu (well-established use) w: (1) leczeniu epizodów depresyjnych o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (ekstrahent: etanol 80%); (2) krótkoterminowym łagodzeniu objawów depresyjnych o małym nasileniu (ekstrahent: etanol 50-60%). W przypadku preparatów zawierających wyciągi płynne, nalewki lub sproszkowany surowiec mają one status leków tradycyjnych (traditional use) w łagodzeniu objawów przejściowego napięcia/wyczerpania nerwowego.
Na polskim rynku są dostępne monopreparaty zawierające:
- Wyciąg suchy 60% etanolowy z ziela dziurawca - Deprim: 1 tabl. powlekana zawiera 60 mg wyciągu; dawkowanie: 2 tabl. 3-4 × dziennie, co odpowiada 360-480 mg wyciągu/dobę; Apatinac: 1 tabl. zawiera 184 mg wyciągu; dawkowanie: 1 tabl. 1-2 × dziennie, co odpowiada 184-368 mg wyciągu/dobę; Perhip: 1 kaps. zawiera 137 mg wyciągu, co odpowiada 0,45 mg sumy hiperycyn; dawkowanie: 1-2 kaps. dziennie, co odpowiada 137-274 mg wyciągu/dobę.
Jednocześnie należy podkreślić, że obecnie wyżej wymienione preparaty są niedostępne.
- Intrakt [etanolowy wyciąg ze świeżego ziela dziurawca (1:1), rozpuszczalnik ekstrakcyjny: etanol 96%] - Intractum Hyperici Phytopharm: zawiera 4,65 g/5 ml; dawkowanie: 4 × dziennie po 5 ml.
- Sproszkowany surowiec - Hyperherba: 1 tabl. zawiera 330 mg surowca; dawkowanie: 1 tabl. 3 × dziennie.
Na polskim rynku dostępny jest też szereg suplementów diety.
Kłącze różeńca
Roślina macierzysta
Różeniec górski Rhodiola rosea L. (syn. Sedum rhodiola DC., Sedum rosea L.)
Rodzina
Gruboszowate (Crassulaceae)
Surowiec leczniczy
Kłącze różeńca (Rhodiolae rhizoma)
Nazwa angielska
Arctic root, golden root
Występowanie
Naturalnie występuje na terenach północnych (Skandynawia, Syberia) lub wysokogórskich (Karpaty, Ałtaj). Surowiec był prawdopodobnie stosowany do celów leczniczych już przez Wikingów
Rycina 1.3. Różeniec górski (Rhodiola rosea L.)
Fot. Ideastudios/123RF
Składniki czynne, standaryzacja
Kłącze zawiera szereg związków z grupy polifenoli zaliczanych do różnych grup chemicznych: fenyloetanoidów, fenylopropanoidów, flawonoidów i proantocyjanidyn (galoilowane prodelfinidyny). Surowiec charakteryzuje się zapachem przypominający olejek różany, wynikającym z obecnością monoterpenów: geraniolu i rozyrydolu. Występują też nielotne glikozydy monoterpenów: rozyrydyna i rodiolozydy A-E. Główne związki czynne surowca to fenyloetanoid - salidrozyd (glukozyd tyrozolu) - oraz fenylopropanoidy (glikozydy alkoholu cynamonowego): rozyna, rozawina i rozaryna (tzw. rozawiny) (ryc. 1.4). Salidrozyd występuje też w innych gatunkach z rodzaju Rhodiola, natomiast rozawiny są charakterystyczne dla Rhodiola rosea. Preparaty zawierające ekstrakty z różeńca górskiego powinny zawierać minimum 3% rozawin i 0,8-1% salidrozydu. Zawartości tych związków w zależności od kraju uprawy lub naturalnego zbioru bardzo różnią się między sobą. Dodatkowo zawartość sumy rozawin może być różna z uwagi na ich rozkład w czasie niewłaściwego przygotowania czy przechowywania preparatów. Jednak głównym problemem związanym z jakością preparatów jest fakt, iż ze względu na ograniczony obszar występowania obecnie surowiec pozyskuje się głównie z Azji Środkowej z gór Ałtaju. Z jednej strony prowadzi to do wyniszczenia stanowisk naturalnych, z drugiej sprzyja zafałszowaniom innymi, łatwiej dostępnymi i trudnymi do rozróżnienia morfologicznego gatunkami z rodzaju Rhodiola (R. crenulata, R. sachalinensis, R. kirilowii, R. quadrifida). Warto wspomnieć, że gatunek R. crenulata jest uważany za roślinę leczniczą w tradycyjnej medycynie chińskiej (głównie w schorzeniach układu krążenia), ale jest zanieczyszczeniem w preparatach europejskich czy amerykańskich. W przebadanych 30 produktach (nalewki, kapsułki, tabletki) z rynku europejskiego, 37% próbek było najpewniej zafałszowane, a tylko 23% produktów zawierało deklarowaną ilość salidrozydu i sumy rozawin. Co ciekawe, analizy wykonane przez ukraińskich badaczy wykazały, że większość oryginalnych próbek surowca zebranego w Karpatach i na Ałtaju jest bardzo dobrej jakości, ale już w handlowych nalewkach z surowca obserwowano rozkład substancji czynnych. Wskazuje to na spory problem jakości preparatów z kłącza różeńca górskiego.
Rycina 1.4. Struktura chemiczna wybranych związków czynnych występujących w kłączu różeńca górskiego
Badania in vitro i in vivo
Niewątpliwie, ze względu na wysoką zawartość związków polifenolowych, wyciągi z różeńca wykazują silne działanie antyoksydacyjne. Efekt ten był obserwowany w przypadku różnych wyciągów z zastosowaniem różnych linii komórkowych (in vitro), w tym komórek neuronalnych. Mechanizm tego działania nie jest całkiem jasny, ale nie jest związany z indukcją enzymów antyoksydacyjnych. Poza działaniem cytoprotekcyjnym wyciągi z różeńca działają głównie antydepresyjnie i antystresowo. Wyciąg z różeńca standaryzowany na zawartość salidrozydu (4%) w badaniu na zwierzęcym modelu chronicznej, średnio nasilonej depresji powodował zwiększenie stężenia serotoniny oraz liczby neuronów w hipokampie prawie do poziomu zwierząt kontrolnych (bez wywołanej depresji). Działanie anksjolityczne wyciągu (w dawkach 25-75 mg/kg m.c.) zostało potwierdzone na modelu zwierzęcym z wykorzystaniem uniesionego labiryntu krzyżowego (elevated plus maze) czy czasu zastygania w bezruchu (freezing behavior). Efekt był znamienny statystycznie, zwłaszcza w najwyższej dawce, i porównywalny do diazepamu (w dawce 2 mg/kg m.c.). Przy czym nie stwierdzono zaburzeń w ruchliwości zwierząt ani działania sedacyjnego, co zostało potwierdzone słabym wiązaniem wyciągu i jego składników z receptorem GABA.
Wyciąg standaryzowany na 3% rozawiny i 1% salidrozydu (dawki 5-20 mg/kg m.c.) wykazywał działanie "adaptogenne" i przeciwlękowe w testach wymuszonego pływania (skrócenie czasu bezruchu w sposób porównywalny z wyciągiem z ziela dziurawca oraz wydłużenie czasu pływania) oraz zwiększał aktywność zwierząt (wydłużony czas czuwania). Co ciekawe, wśród związków występujących w ekstrakcie najsilniejszą aktywność wykazywał salidrozyd, rozawiny były mniej aktywne, ale nasilały działanie salidrozydu. Znaczenie całego kompleksu związków czynnych korzeni Rhodiola rosea potwierdzono w badaniu wydolności fizycznej na modelu zwierzęcym. Aktywny był tylko wyciąg z kłącza R. rosea (zawierający 3,02% rozawiny i 0,89% salidrozydu), podczas gdy wyciąg z R. crenulata (zawierał tylko salidrozyd - 2,05%) nie wpływał na wydolność zwierząt. Po podaniu wyciągu z R. rosea odnotowano też wyższą zawartość adenozynotrifosforanu (ATP) w mitochondriach komórek mięśni szkieletowych badanych zwierząt po wysiłku vs grupa kontrolna oraz grupa otrzymująca wyciąg z R. crenulata.
Mechanizmy działania wyciągu nie są do końca jasne. Można wykluczyć znaczący wpływ na układ GABA-ergiczny oraz na aktywność monoaminooksydazy (działanie in vitro w dość wysokich dawkach). Stwierdzono natomiast w badaniu na zwierzętach (króliki), u których wywołano stres przez unieruchomienie, że 7-dniowe doustne podawanie wyciągu z różeńca lub salidrozydu powodowało obniżenie (stymulowanej warunkami stresu) stężenia we krwi kinazy p-SAPK/p-JNK (stress-activated protein kinase/Jun N-terminal protein kinase), tlenku azotu (NO) i kortyzolu. Wszystkie te czynniki są charakterystyczne dla przewlekłego stresu, który zaburza homeostazę układu HPA.
Badania z udziałem 26 zdrowych ochotników wykazały, że podawanie 600 mg wyciągu (standaryzowanego na 3% rozawiny) dziennie przez 4 tygodnie powodowało zwiększoną wydolność w niektórych testach psychomotorycznych w stosunku do grupy otrzymującej placebo. Natomiast nie stwierdzono wpływu na parametry biochemiczne, takie jak stężenia kortyzolu czy enzymów antyoksydacyjnych.
Badania kliniczne
Badania kliniczne preparatów zawierających wyciąg(i) z korzenia różeńca odnoszą się głównie do ich zastosowania jako środków antystresowych, zmniejszających uczucie zmęczenia oraz zmniejszających objawy obniżonego nastroju.
Wyniki badań klinicznych wskazują na polepszenie samopoczucia: zmniejszenie napięcia, poprawę nastroju, a także zmniejszenie uczucia zmęczenia i poprawę funkcji poznawczych. Większość badań była wykonywana wobec grupy placebo, a grupa badana otrzymywała standaryzowane ekstrakty. Niemniej większość badań prowadzono na grupach poniżej 100 osób.
Metaanaliza monopreparatów zawierających wyciąg z różeńca górskiego, która obejmowała 11 badań klinicznych (503 pacjentów), przeprowadzonych wobec placebo, potwierdziła, że preparaty są skuteczne w poprawie wydolności fizycznej, poznawczej oraz w łagodzeniu objawów stresu i zmęczenia. Warto przy tym zaznaczyć, że w większości grupa badana obejmowała osoby zdrowe, poddane stresowi, wysiłkowi fizycznemu lub deklarujące uczucie zmęczenia. W dwóch badaniach pacjenci mieli zdiagnozowaną średnio nasiloną depresję. W niektórych badaniach stwierdzono ponadto spadek stężenia kortyzolu oraz białka ostrej fazy (C-reactive protein, CRP), co świadczyło o zmniejszeniu stanu zapalnego.
Niemniej jednak powyższe dane są niewystarczające do uznania preparatów z kłącza różeńca górskiego jako leków roślinnych o dobrze udokumentowanym działaniu.
Przeciwwskazania, działanie niepożądane i interakcje
Preparaty z różeńca są dobrze tolerowane i nie powodują działań niepożądanych. Natomiast istnieje ryzyko interakcji z innymi lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy, w szczególności na układ serotoninergiczny. Nie ma potencjalnego ryzyka interakcji na poziomie wpływu na cytochrom P450.
Preparaty dostępne na polskim rynku
Status EMA
Z uwagi na niewystarczającą liczbę badań klinicznych preparaty zawierające wyciągi z kłącza różeńca mają status leków tradycyjnych (traditional use) zmniejszających objawy stresu, takie jak zmęczenie.
Na polskim rynku są dostępne tylko suplementy diety w formie monopreparatów lub preparatów złożonych. W związku z problemami z tożsamością i jakością surowca preparaty te powinny być stosowane z pewną ostrożnością.
Suplementy diety zawierają m.in.: 250 mg wyciągu z korzenia różeńca górskiego (2,5 mg salidrozydu, 7,5 mg rozawin) (1-3 × dziennie); 225 mg wyciągu z korzenia z korzenia różeńca górskiego (2,4 mg salidrozydu, 7,2 mg rozawin) (1-2 × dziennie); 400 mg ekstraktu z korzenia różeńca górskiego (4 mg salidrozydu) (1 × dziennie).
Korzeń kozłka
Roślina macierzysta
Kozłek lekarski Valeriana officinalis L.
Rodzina
Przewiertniowate (Caprifoliaceae)
Surowiec leczniczy
Korzeń kozłka (Valerianae radix)
Nazwa angielska
Valerian
Występowanie
Naturalnie występuje na terenie Europy i Azji. Uprawiany dla celów leczniczych
Rycina 1.5. Kozłek lekarski (Valeriana officinalis L.)
Fot. Horndesign/Pixabay
Rycina 1.6. Korzeń kozłka lekarskiego
Fot. Franziska Krause/Dreamstime
Skladniki czynne, standaryzacja
W Polsce korzeń kozłka jest pozyskiwany z gatunku Valeriana officinalis, jednego z 250 gatunków z rodzaju Valeriana. Inne znane, ale niestosowane w Europie gatunki to: V. edulis, V. japonica, V. indica i V. wallichii. Korzeń kozłka charakteryzuje się nieprzyjemnym zapachem związanym z obecnością kwasów walerianowego i izowalerianowego, powstających podczas suszenia surowca.
Mimo że działanie uspokajające korzenia kozłka jest dobrze udokumentowane, wciąż trwają badania nad wskazaniem związków czynnych tego surowca. Wysuszone korzenie zawierają olejek eteryczny (0,5-2%), głównie octan bornylu, a także towarzyszące: kamfen, walerenal, walerianol, octan myrtenylu, izowalerian bornylu, borneol, ponadto związki seskwiterpenowe (0,3-0,8%), takie jak kwasy walerenowy, acetoksywalerenowy, hydroksywalerenowy i waleranon (o charakterze ketonu). Surowiec jest też bogaty (do 2%) w estry irydoidowe, tzw. walepotriaty (m.in. waltrat, dihydrowaltrat, izowaltrat). Pozaeuropejskie gatunki kozłka są bogate głównie w walepotriaty, natomiast nie zawierają lub zawierają nieduże ilości kwasu walerenowego, np. pochodząca z Meksyku V. edulis zawiera do 8% walepotriatów, co nie jest obecnie uznawane jako korzystne terapeutycznie.
Przez dłuższy czas uważano estrowe irydoidowe za główne związki czynne surowca. Walepotriaty wykazują na modelu zwierzęcym działanie uspokajające na OUN, lecz także mogą działać mutagennie ze względu na obecność połączeń eterowych. Jednak w wyciągach handlowych kozłka walepotriaty występują w znikomych ilościach, natomiast mogą być obecne aktywne biologicznie produkty rozpadu irydoidów - tzw. baldrynale, które dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, ale nie są związkami trwałymi. Ostatnie badania preparatów wskazują na niską zawartość tych związków.
W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania cytotoksycznego wyciągów z korzeni kozłka lekarskiego. Niemniej nie należy polecać preparatów z gatunków bardzo bogatych w walepotriaty.
W nowszych badaniach wskazano, że za aktywność wyciągów mogą odpowiadać też lignany (hydroksypinorezynol) o zawartości do 0,2% oraz flawonoidy (hesperydyna i linaryna).
Farmakopea Polska XII wymaga, aby surowiec zawierał nie mniej niż 0,4% olejku eterycznego i nie mniej niż 0,17% sumy seskwiterpenów w przeliczeniu na kwas walerenowy.
Rycina 1.7. Struktura chemiczna wybranych związków czynnych występujących w korzeniu kozłka
DAWKOWANIE
W lecznictwie stosuje się najczęściej wyciągi wodno-etanolowe i wodne (napary). Zwykle podaje się od 200 do 600 mg wyciągu na 0,5 do 1 godziny przed snem w celu ułatwiania zasypiania oraz od 600 do 1800 mg dziennie w stanach napięcia nerwowego. Dawkowanie preparatów złożonych zależy od zawartości innych składników (- tab. 1.1).
Badania in vitro i in vivo
Badania in vitro wskazują, że główny mechanizm działania wyciągów z korzenia kozłka jest związany ze zwiększeniem uwalnia oraz hamowaniem wychwytu zwrotnego kwasu ?-aminomasłowego (GABA). Ponadto wyciągi oddziałują z receptorem GABAA w miejscu wiązania się benzodiazepin, a także wykazują powinowactwo do innych jego podjednostek. Ligandami wiążącymi się w miejscu wiązania benzodiazepin są takie składniki wyciągu jak np. 6-metyloapigenina (6-MA). Borneol, składnik olejku eterycznego, wykazuje słabe powinowactwo do receptora GABA-ergicznego i jest składnikiem występującym w niskim stężeniu zarówno w surowcu, jak i w olejku, gdzie dominuje octan bornylu. Natomiast kwas walerenowy i waleranon wykazują powinowactwo do receptora GABAA, ale nie w miejscu wiązania się benzodiazepin (dość słabe powinowactwo), tylko do podjednostki ? tego receptora (?2 i zwłaszcza ?3). Wyciągi z surowca wykazywały także powinowactwo i aktywację receptora adezynowgo A1, czym można tłumaczyć działanie ułatwiające zasypianie. Wykazano, że za działanie wyciągu na ten receptor mogą odpowiadać związki z grupy lignanów, w tym przede wszystkim 4'-O-glukozyd 9-O-(6''-deoksysacharozylo)oliwilu. Jednak nowsze badania nie wykazały obecności wyżej wymienionego związku w surowcach z różnych źródeł, podważając znaczenie wpływu preparatów z kozłka na ten receptor.
Z badań in vitro wynika, że seskwiterpeny, a wśród nich zwłaszcza kwas walerenowy, wiążą się z receptorem serotoninowym 5-TH5A, działając jako częściowy agonista z wartością IC50 (half-maximal inhibitory concentration) równą 17,2 ?M. Receptor ten może być zaangażowany w dobowy rytm snu i czuwania. Z kolei powinowactwo do receptora 5-TH1A wykazano dla lignanu 8'-hydroksypinorezynolu.
Wiele badań na zwierzętach potwierdza działanie uspokajające, ułatwiające zasypianie i spazmolityczne wyciągów z surowca. Główne związki czynne surowca - kwas walerenowy i walerenon - w dawkach doustnych 10 mg/kg m.c. wykazywały działanie uspokajające i przeciwlękowe (anksjolityczne). Dalsze badania na zwierzętach wykazały, że inne związki, takie jak flawonoidy, w tym specyficznie 2(S)-7-O-ramnoglukozyd hesperetyny [2(S)-hesperydyna], wyizolowany z wyciągu z kozłka i podawany w dawce od 2 do 9 mg/kg m.c., statystycznie znamiennie wydłużały czas snu badanych zwierząt. Natomiast bardziej lipofilna 6-metyloapigenina w dawce 1 mg/kg m.c. wykazywała działanie anksjolityczne. Co ciekawe, jednoczesne podawanie niskich dawek obu flawonoidów lub flawonoidu linaryny z kwasem walerenowym działało synergistyczne na wydłużenia czasu snu badanych zwierząt. Jednak zawartość 6-MA jest dość niska w surowcu i wynosi około 60 ?g/g, stąd trudno ocenić jej znaczenie w działaniu preparatów. Z kolei zawartość kwasu walerenowego waha się od 3 do 12 mg/g, czyli jest od 50 do 200 razy wyższa. Ponadto cechuje się on niezłą biodostępnością w porównaniu np. z flawonoidami - jest wchłaniany w ponad 30% i prawdopodobnie może przechodzić przez barierę krew-mózg. Chociaż kwas walerenowy jest jednym z głównych aktywnych składników wyciągów, ekstrakty o niskiej zawartości tego kwasu również wykazywały działanie uspokajające, co potwierdza działanie addytywne lub synergistyczne wielu składników surowca.
Badania kliniczne
Wskazania do stosowania preparatów z korzenia kozłka to: umiarkowane napięcie nerwowe, sytuacje wzmożonego stresu (jako środek łagodnie uspokajający), trudności z zasypianiem czy niska jakość snu (też w okresie menopauzy), stany skurczowe przewodu pokarmowego (np. wywołane stresem).
Korzeń kozłka to jeden ze starszych leków roślinnych i badania kliniczne nad preparatami zawierającymi wyciągi z tego surowca są jednymi z najliczniejszych. Jednocześnie są one trudne do porównania z uwagi na częsty brak informacji o standaryzacji (czasami standaryzacja na zawartość kwasu walerenowego 0,25-0,8%), składzie i ekstrahencie (np. w badaniu używano kompleksu walepotriatów, inne wyciągi wodne lub wodno-alkoholowe 40-80%). Często badane były też preparaty złożone lub zawierające inny gatunek z rodzaju Valeriana (np. V. edulis standaryzowana na zawartość walepotriatów), a sposób mierzenia skuteczności opierał się na różnych kwestionariuszach, stosowano też różne dawki (najczęściej od 300 do 900 mg ekstraktu dziennie) i czas terapii (zwykle od 2 do 4 tygodni). Skuteczność oceniano wobec placebo lub wobec benzodiazepin (np. flunitrazepam, midazolam, oksazepam). Kolejnym czynnikiem wpływającym na heterogenność wyników było uczestnictwo małej liczby osób, od kilkunastu (najczęściej) do kilkuset, o różnym stopniu nasilenia dolegliwości (zdrowi ochotnicy, kobiety w okresie menopauzy, osoby z nieorganicznymi zaburzeniami snu).
Metaanaliza opublikowana w 2006 roku, obejmująca 16 badań klinicznych (1093 pacjentów) oceniających skuteczność w łagodzeniu problemów z zasypianiem, w których dawka wyciągów z kozłka (większość preparatów bez informacji o standaryzacji) wahała się od 225 do 1215 mg/dzień, dowiodła pewnej jego skuteczności w poprawie jakości snu.
Nowsze badania kliniczne także potwierdzają tę tendencję.
Przeciwwskazania, działanie niepożądane i interakcje
Preparaty z kozłka potencjalnie nie wykazują działań niepożądanych, gdyż nie wchodzą w interakcje z innymi lekami (brak wpływu na cytochromy CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 i CYP2E1 w warunkach in vivo). Co ważne dla pacjentów, wyciągi nie powodują obniżenia koncentracji i objawów senności następnego dnia, nie notowano też objawów odstawiennych. Preparaty złożone i monopreparaty zawierające korzeń kozłka mogą upośledzać reakcje i nie powinno się kierować pojazdami ani maszynami. Preparaty mogą być stosowane u dzieci powyżej 12. roku życia.
Nie poleca się podawania preparatów z gatunków kozłka bogatych w estry irydoidowe.
Preparaty dostępne na polskim rynku
Status EMA
Tylko preparaty zawierające wyciąg suchy (DER 3-7,4:1), wykonany z użyciem 40-70% etanolu, mają status leków o udokumentowanym działaniu (well-established use) w łagodzeniu napięcia nerwowego oraz w zaburzeniach/obniżeniu jakości snu. Pozostałe przetwory, jak wyciągi wodne, nalewki czy sam sproszkowany surowiec, mają status leku tradycyjnego (traditional use) w łagodzeniu napięcia nerwowego oraz w ułatwianiu zasypiania.
Na polskim rynku są dostępne preparaty roślinne lecznicze jednoskładnikowe zawierające wyciąg z korzenia kozłka, takie jak:
- Nalewki - Krople walerianowe: nalewka z korzenia kozłka (DER 1:4,5-5, etanol 70% v/v); dawkowanie: w stanach napięcia nerwowego 2-3 ml płynu 3 × dziennie, w trudnościach z zasypianiem 2-3 ml płynu na 0,5 do 1 godziny przed snem.
- Suchy wyciąg - Baldivian Noc: 1 tabl. zawiera 441,35 mg suchego wyciągu (etanol 70% v/v); dawkowanie: 1 tabl. na 0,5 do 1 godziny przed snem; Persen Noc: 1 tabl. zawiera 445 mg suchego wyciągu (3-6:1, etanol 70% v/v); dawkowanie: 1 tabl. do 3 × dziennie, w trudnościach z zasypianiem 1 tabl. na 0,5 do 1 godziny przed snem; Valerin forte: 1 tabl. zawiera 200 mg suchego wyciągu (3-6:1, etanol 70% v/v); dawkowanie: w łagodnych stanach napięcia nerwowego i niepokoju 1-2 tabl. 3 × na dzień, w trudnościach z zasypianiem 2-3 tabl. na 0,5 godziny przed snem; Valerin max: 1 tabl. zawiera 360 mg suchego wyciągu (8-11:1, etanol 60% v/v); dawkowanie: w stanach napięcia nerwowego i niepokoju 1 tabl. 3 × na dzień; Valused Noc: 1 tabl. zawiera 200 mg suchego wyciągu (etanol 60% v/v); dawkowanie: w łagodnych stanach napięcia nerwowego i niepokoju 3 tabl. 3 × na dzień, w trudnościach z zasypianiem 1,5-3 tabl. na 1 godzinę przed snem.
- Sproszkowany surowiec - Valdix: 1 tabl. zawiera 400 mg korzenia kozłka; dawkowanie: 1-2 tabl. do 3 × dziennie, w trudnościach z zasypianiem 1-2 tabl. na 0,5 do 1 godziny przed snem.
Preparaty złożone zamieszczono w - tabeli 1.1.
Szyszki chmielu
Roślina macierzysta
Chmiel zwyczajny Humulus lupulus L.
Rodzina
Konopiowate (Cannabaceae)
Surowiec leczniczy
Szyszki chmielu (Lupuli flos)
Nazwa angielska
Hops
Występowanie
Naturalnie występuje na półkuli północnej. Od wieków uprawiany w celu produkcji piwa
Surowiec (kwiaty żeńskie) zawiera olejek eteryczny w ilości od 0,3 do 1,5% (w skład wchodzą głównie związki z grupy seskwiterpenów: humulen, farnezen, kariofilen), tzw. związki gorzkie, które stanowią pochodne acylofloroglucyny (do 15-25%), takie jak lupulon (zaliczany do kwasów ?-goryczowych) i humulon (zaliczany do kwasów ?-goryczowych). W czasie przechowywania surowca dochodzi do rozkładu kwasów goryczowych do lotnego związku (2-metylo-3-buten-2-ol), który wykazuje działanie uspokajające. Prawdopodobnie podczas stosowania poduszek wypełnionych chmielem lub kąpieli z szyszkami chmielu związek ten się uwalniał i to tłumaczyłoby tradycyjne zastosowanie surowca jako środka działającego uspokajająco/relaksująco. Związek ten występuje natomiast w śladowych ilościach w wyciągach/preparatach i raczej nie odgrywa roli w ich działaniu na OUN. W surowcu występują też flawonoidy, w tym chalkony (ksantohumol i desmetyloksantohumol), prenylowane flawony (izoksantohumol, 6-prenylonaryngenina, 8-prenylonaryngenina) oraz garbniki skondensowane (2-4%). 8-Prenylonaryngenina to jeden z najsilniejszych fitoestrogenów, dlatego są prowadzone próby wykorzystania wyciągu z szyszek chmielu w łagodzeniu objawów menopauzy (- rozdz. 9).
Wyciągi z szyszek chmielu są najczęściej składnikiem preparatów złożonych zawierających także wyciągi z korzenia kozłka, ziela męczennicy czy liści melisy.
Rycina 1.8. Struktura chemiczna wybranych związków czynnych występujących w szyszkach chmielu
Badania in vitro i in vivo
Ciekawym kierunkiem działania wyciągów z szyszek chmielu jest wpływ na receptory melatoninowe ML1 i ML2 oraz na receptor serotoninowy 5-HT6. Wykazano, że połączenie wyciągów z szyszek chmielu i korzenia kozłka oddziałuje addytywnie/synergetycznie na receptory melatoninowe, co może tłumaczyć korzystne działanie tego połączenia (badania in vitro). Podanie badanym zwierzętom wyciągu z szyszek chmielu standaryzowanych na zawartość flawonoidów (0,48% sumy flawonoidów) w dawce 250 mg/kg m.c. obniżało temperaturę zwierząt porównywalnie do wzorcowej melatoniny w dawce 50 mg/kg m.c. W obu przypadkach efekt ten był znoszony przez podanie antagonisty receptora ML - luzindolu. Potwierdza to więc ten ciekawy potencjalny kierunek działania preparatów zawierających wyciąg z chmielu, który wiąże się z działaniem ułatwiającym zasypianie poprzez agonistyczny wpływ na receptory melatoninowe.
Jednak najprawdopodobniej główny kierunek działania wyciągów z szyszek chmielu jest związany z wpływem na receptor GABAA. Jeden z głównych składników tego ekstraktu - humulon (kwas ?-goryczowy) - wykazywał działanie modulujące na receptor GABAA, ale nie w miejscu wiązania się benzodiazepin. Podobnie, ale słabiej działały inne pochodne kwasów ?-goryczowych: kohumulon i adhumulon. Z kolei 6-prenylonaryngenina (6-PN) wykazywała wśród przebadanych flawonoidów chmielu najsilniejsze działanie aktywujące receptor GABAA (IC50 ok. 3 ?M), najprawdopodobniej poprzez wiązanie się z podjednostką ? + ? receptora. Inne związki z tej grupy - 8-prenylonaryngenina, izoksantohumol i ksantohumol - wykazywały słabsze działanie (wyraźna aktywność przy stężeniu 30 ?M). Ponadto z badań na zwierzętach wynika, że 6-PN może przechodzić przez barierę krew-mózg i osiągać stężenia aktywne farmakologicznie. Co ciekawe, wykazano, że w warunkach in vitro jednoczesne podanie niskich stężeń (1 ?M) humulonu + izoksantohumolu + 6-PN addytywnie oddziaływało na receptor GABAA.
Podawanie in vivo zwierzętom dawki 20 mg/kg m.c. humulonu powodowało dodatkowe skracanie czasu zasypiania i wydłużenie snu wywołanego fenobarbitalem bądź etanolem. Podobnie działanie zmniejszające ruchliwość zwierząt oraz wydłużające czas snu wywołanego ketaminą zaobserwowano dla wyciągów lipofilnych w dawce 200 i 100 mg/kg m.c. Frakcje zawierające głównie składniki olejku eterycznego, kwasy ? (zwłaszcza) lub kwasy ?, były także aktywne, potwierdzając działanie addytywne/synergistyczne wielu związków. Natomiast ani ekstrakty, ani pojedyncze związki nie wykazują działania przeciwlękowego.
Badania kliniczne
Mimo znacznej liczby badań farmakologicznych i długiej tradycji stosowania szyszek chmielu jako środka uspokajającego i nasennego praktycznie nie ma badań klinicznych dla monopreparatów. Są natomiast dostępne badania dla połączeń. Szczególnie częstym połączeniem jest wyciąg z korzenia kozłka (KK) oraz wyciąg z szyszek chmielu (SC). W badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą porównywano wpływ preparatu złożonego zawierającego wyciągi wodno-alkoholowe z KK 500 mg i SC 120 mg vs monopreparat zawierający tylko wyciąg z kozłka vs placebo. U pacjentów ze zdiagnozowanym nieorganicznym zaburzeniem snu (ICD-10; F51.0 i F51.2) wykazano skuteczność obu preparatów w stosunku do grupy placebo w skracaniu czasu zasypiania. Jednak preparat złożony po 4 tygodniach stosowania skracał średni czas zasypiania z około godziny do 15 minut, podczas gdy monopreparat do 25 minut. Inna badanie wieloośrodkowe z większą liczbą pacjentów, ale niekontrolowane (brak grupy placebo), wskazywało na znaczną poprawę jakości snu, uczucia wypoczęcia oraz zmniejszenie napięcia nerwowego.
Przeciwwskazania, działanie niepożądane i interakcje
Szyszki chmielu mogą zawierać niewielkie ilości 8-prenylonaryngeniny działającej estrogennie, ponadto wykazano, że wyciągi chmielu wpływają na stężenie cukru we krwi, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku stosowania przez diabetyków.
Preparaty złożone zawierające korzeń kozłka mogą upośledzać reakcje, dlatego po ich zażyciu nie powinno się kierować pojazdami oraz maszynami.
Preparaty dostępne na polskim rynku
Status EMA
Preparaty złożone zawierające: (1) suche wyciągi z korzenia kozłka (DER 4-8:1, metanol 45-51%) i szyszek chmielu (DER 3-10:1, metanol 40-51%); (2) suche wyciągi z korzenia kozłka (DER 4-7:1, etanol 70%) i szyszek chmielu (DER 4-8:1, metanol 40%) mają status leku o dobrze udokumentowanym działaniu (well-established use) w łagodzeniu objawów zaburzeń snu. Pozostałe preparaty złożone, zawierające inne wyciągi suche lub płynne z obu surowców, mają status leku tradycyjnego (traditional use) we wskazaniach: (1) łagodzenie objawów średnio nasilonego napięcia nerwowego; (2) jako środek ułatwiający zasypianie.
Analizując preparaty złożone (- tab. 1.1), tylko Lunapret spełnia warunki leku o udokumentowanym działaniu. Pozostałe preparaty kwalifikują się jako leki tradycyjne. Porównując dawkowanie w celu ułatwienia zasypiania (2 tabl. na 1 godz. przed snem), to dawka preparatu Lunapret wynosi 500 mg KK i 120 mg SC, Nervosol TABS - 200 mg KK i 64 mg SC, a Valused Noc - 308 mg KK i 70 mg SC.
Na polskim rynku dostępne są zioła sypkie do zaparzania, mieszaki oraz preparaty złożone (- tab. 1.1). Szyszki chmielu jako surowiec do zaparzania można stosować w dawce 0,5 g 2-4 razy dziennie.
Ziele męczennicy
Roślina macierzysta
Męczennica cielista Passiflora incarnata L.
Rodzina
Męczennicowate (Passifloraceae)
Surowiec leczniczy
Ziele męczennicy (Passiflorae herba)
Nazwa angielska
Passiflora
Występowanie
Naturalnie występuje w rejonach tropikalnych i subtropikalnych obu Ameryk. Obecnie męczennica jest hodowana w Afryce Północnej, we Włoszech i w południowej Francji
Rycina 1.9. Męczennica cielista (Passiflora incarnata L.)
Fot. Tama66/Pixabay
Składniki czynne, standaryzacja
Surowcem stosowanym do produkcji wyciągów jest ziele Passiflora incarnata, natomiast inne gatunki z tego rodzaju, jak np. P. caerulea, P. alata czy P. edulis, uważa się za zanieczyszczenia lub zafałszowania. Ma to istotne znaczenie, ponieważ P. edulis (uprawiana dla jadalnych owoców - marakui) jest bardzo trudna do odróżnienia morfologicznie od P. incarnata, a jej wpływ na OUN jest negowany. Jednocześnie botanicy traktują oba gatunki jako tożsame, a obie nazwy jako synonimy (- http://www.theplantlist.org). Z punktu widzenia fitochemicznego oba gatunki (odmiany?) mają różny skład chemiczny, a P. incarnata jest generalna najbogatsza w charakterystyczne C-glikozydy flawonoidowe.
Głównymi składnikami czynnymi surowca są flawonoidy, wśród których wyróżnia się C-glikozydy apigeniny i luteoliny, takie jak witeksyna (8-C-glukozyd apigeniny), izowiteksyna (6-C-glukozyd apigeniny), orientyna (8-C-glukozyd luteoliny), izoorientyna (6-C-glukozyd luteoliny), wicenina 2 (6,8-C-diglukozyd apigeniny), szaftozyd (8-C-arabinozyd izowiteksyny), izoszaftozyd (6-C-arabinozyd witeksyny), 2''-O-glukozyd izowiteksyny. W niektórych próbkach surowca występuje też swertyzyna (6-C-glukozyd-7-metyloapigeniny). Zawartość flawonoidów w surowcu według Farmakopei Polskiej XII nie powinna być mniejsza niż 1,5%. Drugą ważną grupą są alkaloidy pochodne harmanu. Zawartość harmanu i harminy wynosi odpowiednio 0,012 i 0,007%, a więc jest śladowa.
Nie ma jednoznacznej zgody co do związków czynnych surowca. Mimo iż wykazano, że powyższe alkaloidy są inhibitorami MAO, to ze względu na ich niską zawartość nie uważa się ich za główne związki czynne. Poza alkaloidami i flawonoidami zwraca się także uwagę na maltol, pochodną ?-benzopironu, który może być jednak artefaktem. Z nowszych publikacji wynikało, że z surowca wyizolowano kolejne związki czynne należące do pochodnych benzoflawonu, jednak ich obecność jest uznawana za dyskusyjną, gdyż innym grupom naukowym nie udało się wyizolować tych pochodnych z żadnego surowca pozyskanego z różnych źródeł.
Rycina 1.10. Struktura chemiczna wybranych flawonoidów występujących w zielu męczennicy
Badania in vitro i in vivo
Badania aktywności standaryzowanego wyciągu (na zawartość poszczególnych flawonoidów jak witeksyna czy izowiteksyna) na modelu zwierzęcym wykazały dla dawki 375 mg/kg m.c. działanie przeciwlękowe (anksjolityczne). Przy czym zarówno niższa, jak i wyższa dawka były nieaktywne. Według dalszych badań pewną aktywność wykazuje frakcja bogata w flawonoidy, ale najaktywniejsze działanie dotyczyło frakcji lipofilnej zawierającej niezidentyfikowane składniki. Badania wyciągu o zawartości powyżej 4% flawonoidów, podawanego długoterminowo w dawkach 30, 100 i 300 mg/kg m.c. potwierdziło działanie anksjolityczne, widoczne zwłaszcza w najwyższej dawce. Mechanizm działania wyciągów jest najprawdopodobniej związany z wpływem na przewodnictwo GABA-ergiczne w sposób podobny do działania benzodiazepin. Działanie agonistyczne wobec receptora GABAA wykazano także in vitro. Jednak nie jest dalej jasna rola flawonoidów (i ich biodostępność, metabolity) oraz obecność i struktura innych związków czynnych. Badania dotyczące biodostępności witeksyny wskazują, że jest ona podobnie do innych C-glikozydów flawonoidowych odporna na działania środowiska kwaśnego, alkalicznego oraz enzymów trawiennych i przechodzi w formie niezmienionej do jelita grubego, przy czym wchłanianie w przewodzie pokarmowym sięga zaledwie kilku procent. W jelicie grubym witeksyna jest rozkładana przez enzymy flory jelitowej do apigeniny oraz dalszych metabolitów, takich jak kwasy 3-(4-hydroksyfenylo)-propionowy, 3-fenylopropionowy oraz fenylooctowy, i związki te mogą się wchłaniać. Dostępne badania farmakologiczne dla witeksyny i apigeniny wskazują na potencjalne działanie przeciwlękowe, ale ich mankamentem jest podawanie związków dootrzewnowo, co nie odzwierciedla warunków fizjologicznych.
Badania kliniczne
Surowiec i jego wyciągi są polecane jako środki działające łagodnie uspokajająco, przeciwlękowo (anksjolitycznie), ponadto ułatwiają zasypianie. Trudno ocenić jednoznacznie ich skuteczność, gdyż jest niewiele badań klinicznych odnoszących się do preparatów jednoskładnikowych, większość dotyczy preparatów złożonych. Najczęściej bada się preparaty, które oprócz wyciągów z męczennicy zawierają m.in. wyciągi z kozłka lekarskiego, który ma udowodnioną skuteczność.
W nielicznych badaniach monopreparatów z podwójnie ślepą próbą wobec placebo wykazano skuteczność zbliżoną do dawki oksazepamu 30 mg/dzień.
Były też próby stosowania wyciągów z surowca w terapii odwykowej uzależnienia od opioidów. Wskazuje się również na skuteczność preparatów z ziela męczennicy w bezsenności lub nadpobudliwości u dzieci [także ADHD (attention-deficit hyperactivity disorder, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi)] oraz u osób starszych. Jednocześnie nie do końca zdefiniowane związki czynne i mechanizm działania wydają się przeciwwskazaniem do stosowania u małych dzieci i obecnie poleca się preparaty tylko dla pacjentów powyżej 12. roku życia.
Przeciwwskazania, działanie niepożądane i interakcje
Wyciągi z ziela męczennicy uważane są za bezpieczne, jednak zaleca się ostrożność przy łączeniu ich z lekami syntetycznymi oddziałującymi na OUN.
Preparaty dostępne na polskim rynku
Status EMA
Preparaty zawierające sproszkowaną substancję lub wyciągi płynne z ziela męczennicy (od 25 do 70% etanolu) mają status leków o tradycyjnym zastosowaniu (traditional use) w łagodzeniu objawów stresu i ułatwiających zasypianie.
Na polskim rynku są preparaty roślinne lecznicze jednoskładnikowe, zawierające wyciąg z ziela męczennicy, np. Passiflor Phytopharm: 100 ml syropu zawiera 3,66 g wyciągu płynnego z ziela męczennicy cielistej Passiflora incarnata L. (2:1), rozpuszczalnik ekstrakcyjny: etanol 60% (v/v); dawkowanie: 3-4 × dziennie po 10 ml preparatu.
DAWKOWANIE
1-2 g 1-4 razy dziennie. Wyciągi zależnie od innych składników (- tab. 1.1).
Preparaty złożone zamieszczono w - tabeli 1.1.
Inne surowce
Poza opisanymi wcześniej, do najczęściej stosowanych surowców zalicza się:
- Liść melisy (Melissae folium) pozyskiwany z melisy lekarskiej [Melissa officinalis L., jasnotowate (Lamiaceae)] jest surowcem standaryzowanym na zawartość kwasu rozmarynowego (nie mniej niż 1%). Ponadto surowiec zawiera inne depsydy kwasy kawowego jak kwas melitrykowy A oraz olejek eteryczny o charakterystycznym cytrynowym zapachu związanym z obecnością geranialu (cytralu A) i neralu (cytralu B).
W lecznictwie stosowane są napary lub hydrofilne wyciągi wodno-alkoholowe (20-30% etanolu), rzadziej olejek eteryczny. Wyciągi z surowca oraz olejek eteryczny wykazują działanie rozkurczające i uspokajające. W zwierzęcym modelu in vivo wyciąg wodno-alkoholowy (30%) w dawkach 120, 240 i 360 mg/kg m.c. podawany przez 15 dni per os wykazywał działanie przeciwlękowe w teście podwyższonego labiryntu krzyżowego. Ekstrakt był standaryzowany na zawartość kwasów fenolowych i triterpenów, zawierał 9,3% kwasu rozmarynowego i 16,6% sumy kwasów hydroksycynamonowych oraz 0,17% kwasu oleanolowego i 0,47% kwasu ursolowego.
Z kolei długotrwałe (21 dni) podawanie zwierzętom 20% wyciągu etanolowego (brak standaryzacji) w doustnej dawce 50 i 200 mg/kg m.c. skutkowało ponadto obniżeniem poziomu kortykosteronu we krwi oraz enzymu transaminazy GABA (GABA-T) w homogenacie z zakrętu zębatego hipokampa. Efektem zahamowania aktywności GABA-T, która rozkłada kwas ?-aminomasłowy (GABA), było zwiększone stężenie tego ostatniego i stymulacja GABA-ergiczna (sedacja, działanie przeciwlękowe itp.).
Mankamentem obu badań farmakologicznych był brak grupy kontrolnej otrzymującej wzorcowy lek przeciwlękowy.
Mechanizm działania wyciągów z liści melisy jest najprawdopodobniej związany z zahamowaniem aktywności wspomnianej transaminazy GABA, co wykazano w badaniach in vitro i in vivo (wiele innych surowców o działaniu uspokajającym nie wykazuje tego kierunku działania). Potwierdza to celowość łączenia tego surowca z innymi surowcami, jak np. korzeń kozłka czy szyszki chmielu. Dodatkowo praktycznie nie ma badań klinicznych dla monopreparatów zawierających wyciąg z liści melisy. Wszelkie preparaty lecznicze zawierające surowiec, nalewkę lub ekstrakty alkoholowo-wodne mogą być tradycyjnie stosowane jakoś środki w łagodnych stanach pobudzenia/napięcia nerwowego oraz jako środki ułatwiające zasypianie. W przypadku naparu dawkowanie to 2-3 g surowca do 3 razy dziennie.
Na polskim rynku są dostępne jednoskładnikowe preparaty roślinne lecznicze zawierające wyciąg z liści melisy - Intractum Melissae Phytopharm: 100 ml produktu zawiera 100 ml etanolowego wyciągu ze świeżego ziela melisy (Melissae herbae recentis intractum) (1:1), rozpuszczalnik ekstrakcyjny: etanol 96% (v/v); dawkowanie: 3 × dziennie po 2,5-5 ml preparatu rozcieńczonego w niewielkiej ilości płynu.
Preparaty złożone przedstawiono w - tabeli 1.1.
- Olejek lawendowy jest pozyskiwany z kwiatów lawendy wąskolistnej [Lavandulae flos; Lavandula angustifolia Mill. (syn. Lavandula officinalis), jasnotowate (Lamiaceae)]. Jako główne związki zawiera linalol i octan linalilu - są to najprawdopodobniej związki odpowiedzialne za działanie farmakologiczne olejku. Linalol w stężeniu 30 ?M wykazywał powinowactwo do receptora GABA, a olejek i sam związek zmniejszały ruchliwość badanych zwierząt i działały uspokajająco. Badania kliniczne prowadzone w kierunku zastosowania olejku (doustnie kapsułki, krople lub w inhalacji) jako środka przeciwlękowego i ułatwiającego zasypianie wskazały na pewną skuteczność, ale mała liczba przebadanych pacjentów i różne dawkowanie nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.
Zgodnie z wytycznymi EMA olejek lawendowy może być tradycyjnie stosowany w postaci inhalacji (aromatoterapia) lub doustnie jako środek zmniejszający objawy napięcia nerwowego i ułatwiający zasypianie. Dawkowanie doustne olejku 20-80 mg. Nie powinien być podawany dzieciom poniżej 12. roku życia.
- Ziele owsa (Avenae herba) pozyskiwane z owsa zwyczajnego [Avena sativa L., wiechlinowate (Poaceae)]. Zielone ziele jest tradycyjnie stosowane w przypadku napięcia nerwowego, przy obniżonym nastroju, a także jako środek o potencjalnym działaniu psychostymulującym. Surowiec zawiera saponiny steroidowe oraz C-glikozydy flawonoidowe (- ziele męczennicy). Mechanizm działania oraz skuteczność preparatów z surowca nie są w pełni udowodnione, chociaż potencjalnie wpływają na układ dopaminergiczny.
- Działanie anksjolityczne i uspokajające wykazują wyciągi ze znamion szafranu [Croci stigma; Crocus sativus L., kosaćcowate (Iridaceae)], które pojawiły się na polskim rynku w postaci szeregu suplementów diety. Szafran zawiera olejek eteryczny bogaty w safranol oraz nielotną lipofilną krocetynę. Warto pamiętać, że jest to przyprawa i surowiec często jest zafałszowywany kurkumą lub krokoszem barwierskim.
- Ponadto w mieszankach, preparatach o działaniu uspokajającym, usposabiającym do snu stosuje się takie surowce, jak: kwiat rumianku (wysoka zawartość flawonoidów pochodnych apigeniny), ziele serdecznika (- rozdz. 2), korzeń arcydzięgla (wysoka zawartość furanokumaryn).
Szczególnym przypadkiem jest korzeń kava-kava, syn. korzeń pieprzu metystynowego [Piperis methystici rhizoma; Piper methysticum G. Forst., pieprzowate (Piperaceae)], surowiec o działaniu anksjolitycznym i poprawiającym nastrój. Wywodzi się z Mikronezji i Polinezji, jest stosowany w postaci napoju wodnego lub maceratu w mleku kokosowym jako środek relaksujący podczas spotkań lub ceremonii. W latach 90. ubiegłego wieku preparaty zawierające wyciągi acetonowe lub etanolowe z kava-kava zostały wprowadzone na rynek europejski jako środki o działaniu przeciwlękowym i miały stanowić alternatywę dla preparatów syntetycznych, takich jak benzodiazepiny czy selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Jednak zaczęto odnotowywać przypadki hepatotoksyczności i w latach 2002-2003 Unia Europejska wycofała preparaty z rynku farmaceutycznego. W Polsce od roku 2009 do 2015 wyciągi i roślina były zaliczane do środków odurzających z grupy I-N i dlatego niedopuszczone do obrotu handlowego.
Przypadki hepatotoksyczności były najprawdopodobniej związane ze stosowaniem: (1) preparatów zawierających wyciągi z odmiany surowca bogatego w lipofilne kawalaktony (odmiana "szlachetna" zawiera głównie kawainę) lub pozyskiwane z niewłaściwej części surowca (liście i łodygi zawierają alkaloid pipermetystynę); (2) jako ekstrahentu acetonu lub etanolu - powodowało to ekstrakcję innych hepatotoksycznych związków (alkaloidów?); (3) za wysokich dawek w myśl, że leki roślinne są bezpieczne; (4) jednocześnie innych leków lub etanolu.
W 2007 roku WHO zarekomendowała używanie raczej wyciągów wodnych z surowca, chociaż wśród populacji stosujących regularnie wyciągi wodne z kava-kava odnotowano podwyższony poziom enzymów wątrobowych. Od 2015 na terenie Niemiec przywrócono dostępność wyciągów etanolowych, jednak Komitet ds. Produktów Leczniczych Roślinnych (pracujący w ramach EMA) nadal nie rekomenduje podawania preparatów leczniczych z tego surowca.
Głównymi związkami czynnymi korzenia kava-kava są kawalaktony, zwane także kawapironami, takie jak kawaina, dihydrokawaina, metystycyna, dihydrometystycyna czy jangonina. Surowiec powinien zawierać nie mniej niż 3,5% sumy kawalaktonów.
Jednym z głównych kierunków działania wyciągów z surowca jest działanie GABA-ergiczne, ale nie w miejscu wiązania benzodiazepin. Ponadto poszczególne kawalaktony, przede wszystkim metystycyna i jangonina, w niskich stężeniach mikromolarnych hamowały aktywność monoaminooksydazy (zwłaszcza MAOB). Hamowanie aktywności MAO może zwiększać stężenie neurotransmiterów i przyczyniać się do działania anksjolitycznego surowca.
Skuteczność monopreparatów (różnego typu) w łagodzeniu stanów lękowych (zaburzenie lękowe uogólnione) została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. Wyniki metaanalizy opublikowanej w Cochrane Database obejmowały 7 badań klinicznych (380 pacjentów), w których udokumentowano skuteczność preparatów z kava-kava wobec placebo.
Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych skuteczne były też wyciągi wodne (odpowiadające 250 mg kawalaktonów na dzień), które bardziej odpowiadają tradycyjnej formie. Niemniej jednak, ze względu na małą liczebność grup, stosowanie różnych ekstraktów w różnych dawkach nie pozwala, według EMA, na uznanie preparatów z kava-kava jako środków o dobrze udokumentowanym działaniu w łagodzeniu objawów zaburzeń lękowych uogólnionych.
Na polskim rynku obecnie dostępne są suplementy diety zawierające sproszkowany korzeń bądź ekstrakty z surowca (deklarowana zawartość 30% kawalaktonów). Wziąwszy pod uwagę przytoczone wcześniej dane, nie powinny być one stosowane, szczególnie długotrwale i/lub przez osoby zażywające inne leki/alkohol albo cierpiące na schorzenia wątroby.
Preparaty dostępne na polskim rynku
Na polskim rynku dostępne są pojedyncze zioła do zaparzania, a także mieszanki i preparaty złożone mające status leku roślinnego (- tab. 1.1).
Przykładowy skład preparatów/mieszanek
Nervinex: 1 saszetka 2,0 g zawiera szyszki chmielu 0,4 g, liść melisy 0,4 g, ziele serdecznika 0,4 g, owoc róży 0,4 g, kwiat lawendy 0,2 g, korzeń arcydzięgla 0,2 g; Nervosan fix: 1 saszetka 2,0 g zawiera korzeń kozłka 0,8 g, ziele krwawnika 0,4 g, liść mięty pieprzowej 0,3 g, liść melisy 0,3 g, kwiat rumianku 0,2 g; Zioła uspokajające: 1 saszetka 2,0 g zawiera korzeń kozłka 0,6 g, kwiatostan głogu 0,4 g, liść melisy 0,3 g, szyszki chmielu 0,3 g, liść mięty pieprzowej 0,2 g, kwiat rumianku 0,2 g.
Tabela 1.1.
Przykładowe produkty roślinne lecznicze złożone
Wyciągi
Korzeń kozłka
Szyszki chmielu
Ziele męczennicy
Liść melisy
Dawka dzienna
Extraspasmina, kapsułki
250 mg
-
-
50 mg
1 lub 2 kaps. 1-3 razy
Lunapret, tabletki
250 mg
60 mg
-
-
2 tabl. 1 godz. przed snem
Nervomix Forte, kapsułkia#
210 mg
52,5 mg
-
52,5 mg
2-4 kaps. 3 razy
Neospasmina Noc, syropb
36%
18%
10%
-
15 ml 2-3 razy
Nervosol TABS
100 mg
32 mg
-
-
2 tabl. 3 razy; 2 tabl. 1 godz. przed snem
Nervosol, płync
25%
15%
-
25%
5 ml 1-3 razy
Nerwobonisol, płynd
10%
15%
-
30%
2,5 ml 3 razy
Persen forte, kapsułkie
125 mg
-
-
25 mg
1-2 kaps. 2-3 razy
Sedomix, płyn doustnyf
10%
30%
-
10%
5 ml 3 razy; 5 ml 30 min przed snem
Tabletki uspokajająceg#
170 mg
50 mg
-
50 mg
1 tabl. 2-3 razy
Valused, kapsułki
60 mg
40 mg
40 mg
-
2 kaps. 2-3 razy
Valused Noc Plus, tabletki
154 mg
34,75 mg
20 mg
-
2 tabl. 3 razy; 2 tabl. 0,5-1 godz. przed snem
a Dodatkowo 35 mg ziela dziurawca. b Dodatkowo wyciąg z owocu głogu 36%.c Dodatkowo wyciągi z: korzenia arcydzięgla 20% oraz kwiatu lawendy 15%. d Dodatkowo wyciąg z kwiatu rumianku 15%, nalewka z ziela serdecznika 15%, nalewka z kwiatostanu głogu 15%.e Dodatkowo wyciąg z liści mięty 25 mg.f Dodatkowo wyciąg z ziela owsa 20%, nalewka z ziela dziurawca 10%, nalewka z kwiatostanów głogu 10%, nalewka z owoców róży 10%.g Dodatkowo ziele serdecznika 50 mg.# Preparat zawiera sproszkowany surowiec, nie wyciąg.[Źródło: opracowanie własne]
Surówce roślinne stosowane w stanach wyczerpania fizycznego i umysłowego (tzw. adaptogeny)
Do adaptogenów zalicza się grupę substancji (surowców) roślinnych używanych w celu:
- zwiększenia uwagi i wytrzymałości w czasie trudów;
- zapobiegania/łagodzenia/zmniejszania upośledzeń (osłabienia) i zaburzeń na tle neurohormonalnym i/lub immunologicznym wywołanych stresem.
Surowce z tej grupy, ze względu na ich wielokierunkowe działanie, poleca się rekonwalescentom, osobom pracującym w trudnych warunkach (np. w nocy, w zimnie, w ciągłym stresie) lub mającym częste infekcje. EMA zaleca tego typu surowce w łagodzeniu objawów astenii (stan słabości fizycznej i psychicznej organizmu), takich jak uczycie słabości czy zmęczenia. Najczęściej stosowanymi surowcami są opisane wcześniej kłącze różeńca oraz korzeń żeń-szenia i korzeń eleuterokoka. Stosowane są także surowce, takie jak owoc schizandry, syn. owoc cytryńca chińskiego [Schisandrae fructus; Schisandra chinensis (Turcz.) Baill., araliowate (Araliaceae)], zawierający głównie lignany jak schizandrynę, korzeń witanii ospałej, znany jako ashwagandha [Withaniae radix; Withania somnifera (L.) Dunal, psiankowate (Solanaceae)], zawierający związki steroidowe zwane witanolidami, i korzeń szczodraka krokoszowatego [Leuzeae (Rhapontici) radix; Rhaponticum carthamoides (Wild.) IIjin, astrowate (Asteraceae)], zawierający steroidy z grupy ekdysonów o pewnym działaniu anabolicznym.
Korzeń żeń-szenia
Roślina macierzysta
Żeń-szeń prawdziwy (syn. azjatycki, koreański, właściwy) Panax ginseng C.A. Meyer
Rodzina
Araliowate (Araliaceae)
Surowiec leczniczy
korzeń żeń-szenia (Ginseng radix)
Nazwa angielska
Asian ginseng, Chinese ginseng, Korean ginseng
Występowanie
Naturalnie występuje na terenach górskich wschodniej Azji (Chiny, Korea), gdzie jest też obecnie szeroko uprawiany. Żeń-szeń pięciolistny pochodzi natomiast z kontynentu amerykańskiego (tereny USA i Kanady)
Rycina 1.11. Żeń-szeń prawdziwy (Panax ginseng C.A. Meyer)
Fot. Valeriy Kirsanov/Dreamstime
Rycina 1.12. Żeń-szeń pięciolistny (Panax quinquefolius L.)
Fot. Gale Verhague/Dreamstime2
Składniki czynne, standaryzacja
Korzeń żeń-szenia jest jednym ze starszych surowców leczniczych wywodzących się z medycyny wschodniej i był uważany za panaceum na wszelkie schorzenia. Obecnie surowiec i preparaty z niego nadal są jednymi z najbardziej popularnych i najlepiej sprzedających się. Jednocześnie jest to jeden z najczęściej fałszowanych surowców. Warto zwrócić uwagę, iż inne gatunki: żeń-szeń pięciolistny (Panax quinquefolius L.; Ameryka Północna), Panax notoginseng Burkill. (południowe Chiny) czy Panax japonicus L. (Japonia), również są stosowane w lecznictwie, jednak uważa się je za gorszej jakości (zwłaszcza dwa ostatnie). Często też mogą one stanowić zanieczyszczenia lub zafałszowania żeń-szenia prawdziwego (jeśli niezadeklarowane).
Surowcem może być wysuszony korzeń (określany jako żeń-szeń biały) lub potraktowany parą wodną i następnie wysuszony, nazywany żeń-szeniem czerwonym (karmelizacja cukrów). Według Farmakopei Polskiej XII surowiec powinien zawierać nie mniej niż 0,40% sumy ginsenozydów Rg1, natomiast farmakopealny wyciąg suchy z korzenia - nie mniej niż 4% sumy ginsenozydów Rb1, Rb2, Rc, Rd, Re, Rf, Rg1 i Rg2 w przeliczeniu na ginsenozyd Rg1.
Generalnie korzeń zawiera od 0,5 do 12% bisdesmozydowych saponin triterpenowych typu damaranu (tzw. ginsenozydów) i w mniejszej ilości pochodne kwasu oleanowego, dodatkowo niektóre cząsteczki są estryfikowane kwasem malonowym. Jak do tej pory zidentyfikowano ponad 25 ginsenozydów, przy czym ilościowo dominują ginsenozyd Rg1 (protopanaksatriol) i Rb1 (protopanaksadiol).
Rycina 1.13. Korzeń żeń-szenia
Fot. Jianghongyan/Dreamstime
Badania próbek rynkowych, zarówno preparatów leczniczych, jak i suplementów diety (z Chin, Australii oraz europejskich), wskazały na zgodność większości z nich z wymaganiami farmakopealnymi, chociaż w niektórych przypadkach stwierdzono zanieczyszczenie liśćmi żeń-szenia prawdziwego lub korzeniem P. quinquefolius.
Rycina 1.14. Struktura chemiczna wybranych ginsenozydów występujących w korzeniu żeń-szenia
Badania in vitro i in vivo
Korzeń żeń-szenia oraz pojedyncze ginsenozydy były badane w setkach czy nawet tysiącach eksperymentów in vitro i in vivo, z których można wyróżnić podane poniżej kierunki działania.
1. Wpływ na OUN
Wyciąg z surowca w dawce 20 mg/kg m.c. poprawiał pamięć i zwiększał zdolności zapamiętywania u badanych szczurów. Jednocześnie pojedyncze związki jak ginsenozydy Rg1 i Re (panaksatriole) zapobiegały zaburzeniom pamięci wywoływanych podaniem skopolaminy, natomiast ginsenozyd Rb1 zwiększał wychwyt choliny i wydzielanie acetylocholiny (wpływa na procesy uczenia w OUN) oraz zapobiegał uszkodzeniom neuronów wywołanym niedokrwieniem.
W badaniach z udziałem ludzi wykazano zwiększenie zdolności zapamiętywania, koncentracji, a także zwiększoną odporność na stres związany z nieprzespaną nocą (nadal dobre samopoczucie, dobry nastrój).
2. Wpływ na wydolność organizmu
W badaniach na zwierzętach ekstrakt zwiększał wydolność zwierząt w teście na długość pływania oraz zwiększał odporność na niską temperaturę. Po wysiłku u badanych zwierząt stwierdzono podwyższone stężenie glutationu i zmniejszoną peroksydację lipidów (działanie antyoksydacyjne) w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi.
W badaniach wydolności z udziałem ludzi (zdrowi ochotnicy) ekstrakt wpływał na metabolizm w czasie wysiłku fizycznego, powodując lepsze wykorzystanie tlenu, zmniejszenie stężenia kwasu mlekowego we krwi, jednak w badaniach klinicznych (patrz dalej) nie wykazano wyższości nad grupą otrzymującą placebo.
3. Wpływ na krążenie i serce
W zależności od typu wyciągu obserwowano wzrost (wyciąg wodny) lub spadek (wyciąg eterowy lub etanolowy) ciśnienia tętniczego krwi, jednak w badaniach z udziałem ludzi (też klinicznych) nie wykazano znaczącego wpływu na ciśnienie krwi.
W badaniach in vitro na zwierzętach wykazano działanie kardioprotekcyjne (przy niedokrwieniu), zmniejszenie apoptozy kardiomiocytów, działanie antyoksydacyjne (poprzez aktywację szlaku szlak Nrf2[1]).
4. Wpływ na wydzielanie wewnętrzne
Wyciągi z surowca regulują działanie układu podwzgórze-przysadka-nadnercza (obserwowano zarówno spadek, jak i wzrost stężenia kortykosteronu). Z kolei ginsenozydy hamują indukowany stresem wzrost stężenia kortykosteronu we krwi badanych zwierząt (działanie poprawiające nastrój).
5. Wpływ na poziom glukozy we krwi
W badaniach na zwierzętach ekstrakt powodował wyraźne zmniejszenie stężenia glukozy we krwi oraz zwiększał tolerancję glukozy u zwierząt z wywołaną cukrzycą.
Sam ekstrakt zwiększał transport glukozy, a jeden z głównych ginsenozydów Rg1 zwiększał liczbę receptorów dla insuliny. Działanie hipoglikemiczne wykazywał też ginsenozyd Rb2. W badaniach z udziałem ludzi potwierdzono wpływ korzenia żen-szenia na metabolizm glukozy (zdrowi ochotnicy) oraz poprawę poziomu glukozy u osób z cukrzycą typu 2. Należy zwrócić uwagę, iż surowiec raczej nie jest stosowany w tym kierunku.
6. Wpływ na układ immunologiczny
W badaniach na zwierzętach wykazano, że ekstrakty pobudzają pierwotną i wtórną odpowiedź immunologiczną poprzez wzrost liczby komórek NK (natural killer, komórki naturalnie cytotoksyczne), limfocytów T, a także produkcję interferonu. W badaniach na myszach stwierdzono wzrost odporności na zakażenie Pseudomonas aeruginosa.
W badaniach z udziałem ludzi wykazano zwiększenie chemotaksji neutrofilów, zwiększenie liczby limfocytów, wzrost aktywności komórek NK (zdrowi ochotnicy).
Farmakokinetyka: ginsenozyd Rg1 wchłania się szybko w górnym odcinku przewodu pokarmowego w około 20%, 60% dawki wydzielana jest z żółcią, a około 24% z moczem. Związek występuje we krwi w formie glukuronidów. Podobnie zachowują się inne związki z tej grupy.
Badania kliniczne
Badania kliniczne preparatów zawierających wyciąg(i) z korzenia żeń-szenia odnoszą się do różnych dolegliwości, przede wszystkim do ich zastosowania jako środków zmniejszających uczucie zmęczenia, poprawiających funkcje poznawcze, wydolność czy działających immunomodulująco, a także jako środków wzmacniających dla ludzi starszych. Szereg metaanaliz potwierdził skuteczność preparatów żeń-szenia w części dolegliwości.
Korzeń żeń-szenia jest przede wszystkim uznawany za środek poprawiający funkcje poznawcze i nastrój. Badania kliniczne, w tym metaanaliza z 2010 roku, ze względu na dużą heterogenność nie pozwalała na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków, jednak wykazała pewną skuteczność tych preparatów w poprawie funkcji poznawczych (podawanie wyciągu w dawce 200 mg/dziennie przez 4 tygodnie poprawiało pamięć roboczą w porównaniu z grupą placebo). W przypadku oceny wpływu na zwiększenie wydolności fizycznej (8 badań klinicznych) i zmniejszenie uczucia zmęczenia (4 badania kliniczne) wykazano skuteczność jedynie w tym drugim przypadku. Należy jednak podkreślić, iż grupy badane były nieliczne i analizowano preparaty zawierające wyciągi lub sproszkowany surowiec z różnych gatunków (Panax ginseng, P. quinquefolius i P. notoginseng) w różnych dawkach.
Metaanaliza badań klinicznych z 2019 roku monopreparatów zawierających wyciąg lub sproszkowany korzeń żeń-szenia, która obejmowała 7 badań klinicznych (308 pacjentów w średnim wieku z takimi dolegliwościami, jak: cukrzyca typu 2, hiperlipidemia, zespół metaboliczny itp.), przeprowadzonych wobec placebo, potwierdziła, że preparaty wykazują działanie zmniejszające stężenie markerów stanu zapalnego (IL-6 i TNF-?[2]), które mogą być objawem i zarzewiem wielu chorób o podłożu zapalnym u osób osłabionych bądź starszych.
Badano także skuteczność preparatów z żeń-szenia (dwóch gatunków: P. ginseng i P. quinquefolius) w zmniejszaniu objawów/zapadalności na sezonowe infekcje dróg oddechowych vs placebo (9 badań, n = 2058) - nie udało się jednak wyciągnąć jednoznacznych wniosków, co wynikało z heterogenności tych badań. Wskazano na pewną skuteczność w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia infekcji (p < 0,05) oraz w skracaniu czasu trwania objawów. W jednym z badań klinicznych wykazano zwiększenie ekspresji CD4 (koreceptor receptora limfocytów T) i liczby komórek NK (potwierdzając wyniki badań uzyskane na zwierzętach).
Powyższe dane są niewystarczające do uznania preparatów z korzenia żeń-szenia jako leków roślinnych o dobrze udokumentowanym działaniu.
Przeciwwskazania, działanie niepożądane i interakcje
Preparatów z żeń-szenia nie poleca się dzieciom. Należy stosować ostrożnie przy nadciśnieniu, a zwłaszcza przy cukrzycy, ze względu na działanie hipoglikemizujące. Działania niepożądane odnoszą się do objawów ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, uczucie dyskomfortu), bezsenności, uczucia niepokoju. Obserwowano/sugerowano pewne działanie estrogenne preparatów z żeń-szenia, ale badania kliniczne nie wykazały wpływu na hormony płciowe zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.
Preparaty dostępne na polskim rynku
Status EMA
Z uwagi na niewystarczającą liczbę badań klinicznych preparaty zawierające wyciągi z korzenia żeń-szenia prawdziwego mają status leków tradycyjnych (traditional use) zmniejszających objawy słabości fizycznej i psychicznej organizmu oraz zmęczenia.
Na polskim rynku są dostępne tylko suplementy diety w formie monopreparatów lub preparatów złożonych. W związku z problemami z tożsamością i jakością surowca preparaty te powinny być stosowane z pewną ostrożnością.
Suplementy diety zawierają m.in.:
- 250 mg ekstraktu z korzenia żeń-szenia właściwego (Panax ginseng) (2 × dziennie);
- 100 mg standaryzowanego wyciągu z żeń-szenia GGE (Panax ginseng) zawierającego 8% ginsenozydów (1 × dziennie);
- 200 mg ekstraktu z korzenia żeń-szenia właściwego (4% ginsenozydów) i 200 mg ekstraktu z korzenia żeń-szenia syberyjskiego (Eleutherococcus senticosus) (1 × dziennie);
- 200 mg ekstraktu z żeń-szenia właściwego (Panax ginseng) i 250 mg ekstraktu z żeń-szenia amerykańskiego (Panax quinquefolius) (1 × dziennie);
- sproszkowany korzeń żeń-szenia (Panax ginseng) 500 mg (1-2 × dziennie).
DAWKOWANIE
Odpowiednik 0,5-2 g wysuszonych korzeni, 200-600 mg ekstraktu.
Korzeń żeń-szenia syberyjskiego (korzeń eleuterokoka)
Roślina macierzysta
Eleuterokok kolczasty Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim. (syn. Acanthopanax senticosus Rupr. et Maxim.)
Rodzina
Araliowate (Araliaceae)
Surowiec leczniczy
Korzeń eleuterokoka (Eleutherococci radix)
Nazwa angielska
Siberian ginseng
Występowanie
Naturalnie występuje na terenach wschodniej Azji (Rosja, Chiny, Korea, Japonia). Obecnie szeroko uprawiany, także w Europie. W Rosji trenerzy zalecali zawodnikom suplementowanie preparatami z korzeniem eleuterokoka jako środkami zwiększającymi wydolność i wytrzymałość organizmu oraz poprawiającymi percepcję
Rycina 1.15. Eleuterokok kolczasty [Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim.]
Fot. Repina Tatyana/inaturalist.org
Składniki czynne, standaryzacja
Korzeń eleuterokoka, w odróżnieniu od korzenia żeń-szenia, zawiera saponiny w małych ilościach. Skład chemiczny surowca jest bardzo zróżnicowany i jako związki czynne (nazywane zwyczajowo eleuterozydami) występują tu lignany: syringarezynol, jego glukozyd (tzw. eleuterozyd E1) i diglukozyd (tzw. eleuterozyd E); proste pochodne fenylopropanu: syringina (4-O-glukozyd syringeniny, tzw. eleuterozyd B), kwas chlorogenowy, aldehyd koniferylowy; kumaryny: izofraksydyna i jej glukozyd (tzw. eleuterozyd B1). Według Farmakopei Polskiej XII surowiec powinien zawierać nie mniej niż 0,08% sumy eleuterozydu B i eleuterozydu E.
Rycina 1.16. Struktura chemiczna wybranych związków występujących w korzeniu eleuterokoka
Badania in vitro i in vivo
Surowiec i jego preparaty są obecnie stosowane w stanach stresu, obniżonej wydolności fizycznej i umysłowej, w łagodzeniu objawów grypy oraz jako wsparcie procesu rekonwalescencji.
1. Odporność na czynniki stresogenne
Wyciągi z surowca zwiększały odporność na przebywanie na wysokościach, w zmiennych temperaturach, na promieniowanie UV (zdrowi ochotnicy). Ponadto podawanie zdrowym ochotnikom wyciągu przez 30 dni powodowało zmniejszenie napięcia (ciśnienie, tętno) w sytuacji stresogennej vs grupa placebo.
Wyciąg zmniejszał działanie toksyczne różnych czynników chemicznych i fizycznych (badanie na zwierzętach).
2. Wpływ na wydolność fizyczną i funkcje OUN
Badania w tym kierunku były prowadzone już w latach 60. i 70. ubiegłego wieku, w dużej mierze w Związku Radzieckim. Wykazano, że podawanie wyciągu z surowca skraca czas snu zwierząt wywołany heksobarbitalem czy eterem (działanie stymulujące). Ponadto w badaniach in vitro na komórkach PC12 wykazano działanie neuroochronne eleuterozydu B poprzez zahamowanie apoptozy neuronów.
W badaniach na zwierzętach wykazano, że podanie wyciągu powodowało zwiększenie wydolności zwierząt w testach wymuszonego pływania, wspinania czy biegania.
Wykazano lepsze wykorzystanie tlenu i poprawę percepcji (zdrowi ochotnicy).
3. Działanie immunomodulujące
Wykazano, że wyciągi z surowca wzmagają fagocytozę, aktywację limfocytów T, indukują produkcję cytokin: IL-1, IL-6 (stężenie od 10-100 ?g/ml), a także zwiększają produkcję interferonu. Jednocześnie, w przypadku indukowanego stanu zapalnego, wyciąg, jak i eleuterozydy mają zdolność hamowania wydzielania cytokin prozapalnych (podobnie jak wyciągi z jeżówki; - rozdz. 3). Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały po podawaniu wyciągu z surowca (4 tygodnie) wzrost limfocytów T oraz komórek NK.
Ponadto wyciągi z eleuterokoka działają przeciwwirusowo, hamując replikację rinowirusa oraz wirusa grypy typu A (prawdopodobnie poprzez indukcję interferonu).
Badania kliniczne
Jest niewiele badań klinicznych dla korzenia eleuterokoka (część ma charakter pilotażowy) i/lub często dotyczą one kombinacji surowców o działaniu zmniejszającym objawy infekcji czy o działaniu adaptogennym. Takim przykładem jest badanie kliniczne oceniające wpływ na funkcje poznawcze preparatu łączonego zawierającego 270 mg wyciągów z Rhodiola rosea, Schisandra chinensis i Eleutherococcus senticosus, standaryzowanego na zawartość rodiolozydu (0,32%), rozawiny (0,5%), tyrozolu (0,05%), schizandryny (0,37%), ?-schizandryny (0,24%) oraz eleuterozydów B i E (0,15%). Preparat podawano kobietom zgłaszającym ciągłe napięcie nerwowe związane ze stresem, które stwierdzały (ocena subiektywna) zwiększoną uwagę i szybkość pracy pomimo stresujących warunków (vs grupa placebo). Inne badania kliniczne podważają jednak znaczenie samego wyciągu z eleuterokoka w poprawie funkcji poznawczych i zmniejszeniu odczucia zmęczenia.
Wykonano szereg badań klinicznych w Związku Radzieckim (lata od 1960-1985), które wskazują na pozytywne działanie na wydolność fizyczną i zdolności poznawcze, jednakże wiele z nich było wykonanych bez próby placebo, co nie pozwala wyciągnąć jednoznacznych wniosków.
Przeciwwskazania, działanie niepożądane i interakcje
Eleuterokok kolczasty może powodować bezsenność, drażliwość, tachykardię czy bóle głowy. Z tego względu należy unikać stosowania preparatów u osób cierpiących na bezsenność, nadciśnienie tętnicze czy arytmię. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży i dzieci poniżej 12. roku życia. Przyjmuje się, że eleuterokok kolczasty może wchodzić w interakcje z lekami przeciwpsychotycznymi i środkami uspokajającymi. Ze względu na potencjalne działanie na poziom insuliny w organizmie nie zaleca się stosowania u osób przyjmujących leki przeciwcukrzycowe.
Preparaty dostępne na polskim rynku
Status EMA
Z uwagi na niewystarczającą liczbę badań klinicznych preparaty zawierające wyciągi z korzenia eleuterokoka mają status leków tradycyjnych (traditional use) zmniejszających objawy słabości fizycznej i psychicznej organizmu oraz zmęczenie.
Na polskim rynku są dostępne tylko suplementy diety w formie monopreparatów lub preparatów złożonych, zawierające przykładowo:
- 200 mg ekstraktu z korzenia żeń-szenia syberyjskiego (1 × dziennie);
- 400 mg ekstraktu z korzenia żeń-szenia syberyjskiego (2 × dziennie);
- sproszkowany korzeń (Eleutherococcus senticosus) 850 mg (2 × dziennie).
Piśmiennictwo
Ogólne
Hammen C.: Depresja. Gdańskie Wydawnictwo Psychologiczne, Gdańsk 2006.
Kostowski W.: Współczesne kierunki badań nad patomechanizmem stresu i depresji i ich znaczenie w kształtowaniu poglądów na działanie leków przeciwdepresyjnych. Psychiatria 2004, 1(2), 63-71.
Sieradzki A., Kiejna A., Rymaszewska J.: Epidemiologia zaburzeń snu w Polsce i na świecie - przegląd piśmiennictwa. Sen 20002, 2(1), 33-38.
Stasiuk J., Burkiewicz A., Kozłowski D., Afeltowicz Z.: Zaburzenie lękowe uogólnione - rozpoznawanie, objawy oraz leczenie farmakologiczne. Geriatria 2014, 8, 264-267.
Wojtyniak B., Goryński P. (red.): Sytuacja zdrowotna ludności Polski i jej uwarunkowania. Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego - Państwowy Zakład Higieny, Warszawa 2018.
World Health Organization: Depression and Other Common Mental Disorders Global Health Estimates. World Health Organization, Geneva 2017.
Surowce
Awad R., Levac D., Cybulska P. i wsp.: Effects of traditionally used anxiolytic botanicals on enzymes of the ?-aminobutyric acid (GABA) system. Can J Physiol Pharmacol 2007, 85, 933-942.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-lavandula-angustifolia-miller-aetheroleum-lavandula-angustifolia-miller-flos_en.pdfhttps://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-lavandula-angustifolia-miller-aetheroleum-lavandula-angustifolia-miller-flos_en.pdf (data dostępu 11.02.2021).
https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-melissa-officinalis-l-folium_en.pdfhttps://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-melissa-officinalis-l-folium_en.pdf (data dostępu 05.08.2013).
https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-piper-methysticum-g-forst-rhizoma_en.pdfhttps://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-piper-methysticum-g-forst-rhizoma_en.pdf (data dostępu 13.04.2018).
Ibarra A., Feuillere N., Roller M. i wsp.: Effects of chronic administration of Melissa officinalis L. extract on anxiety-like reactivity and on circadian and exploratory activities in mice. Phytomedicine 2010, 17, 397-403.
Kuchta K., Schmidt M., Nahrstedt A.: German kava ban lifted by court: the alleged hepatotoxicity of kava (Piper methysticum) as a case of ill-defined herbal drug identity, lacking quality control, and misguided regulatory politics. Planta Med 2015, 81(18), 1647-1653.
Prinsloo D., van Dyk S., Petzer A., Petzer J.P.: Monoamine Oxidase Inhibition by Kavalactones from Kava (Piper Methysticum). Planta Med 2019, 85(14-15), 1136-1142.
Sarris J., Laporte E., Schweitzer I.: Kava: a comprehensive review of efficacy, safety, and psychopharmacology. Aust N Z J Psychiatry 2011, 45, 27-35.
Yoo D., Choi J., Kim W. i wsp.: Effects of Melissa officinalis L. (lemon balm) extract on neurogenesis associated with serum corticosterone and GABA in the mouse dentate gyrus. Neurochem Res 2011, 36, 250-257.
Chmiel zwyczajny
Abourashed E.A., Koetter U., Brattström A.: In vitro binding experiments with a Valerian, Hops and their fixed combination extract (Ze91019) to selected central nervous system receptors. Phytomedicine 2004, 11, 633-638.
Benkherouf A.Y., Eerola K., Soini S.L., Uusi-Oukari M.: Humulone Modulation of GABAA Receptors and Its Role in Hops Sleep-Promoting Activity. Front Neurosci 2020, 14, 594708.
Benkherouf A.Y., Logrén N., Somborac T. i wsp.: Hops compounds modulatory effects and 6-prenylnaringenin dual mode of action on GABAA receptors. Eur J Pharmacol 2020, 873, 172962.
Benkherouf A.Y., Soini S.L., Stompor M., Uusi-Oukari M.: Positive allosteric modulation of native and recombinant GABAA receptors by hops prenylflavonoids. Eur J Pharmacol 2019, 852, 34-41.
Butterweck V., Brattstroem A., Grundmann O., Koetter U.: Hypothermic effects of hops are antagonized with the competitive melatonin receptor antagonist luzindole in mice. J Pharm Pharmacol 2007, 59, 549-552.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-valeriana-officinalis-l-radix-humulus-lupulus-l-flos-revision-1_en.pdf (data dostępu 05.02.2020).
Koetter U., Schrader E., Käufeler R, Brattström A.: A randomised, double-blind, placebo-controlled, prospective clinical study to demonstrate clinical efficacy of a fixed valerian hops extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Phytoher Res 2007, 21, 847-851.
Schiller H., Forster A., Vonhoff C. i wsp.: Sedating effects of Humulus lupulus L. extracts. Phytomedicine 2006, 13, 535-541.
Dziurawiec zwyczajny
Apaydin E.A., Maher A.R., Shanman R. i wsp.: A systematic review of St. John's wort for major depressive disorder. Syst Rev 2016, 5(1), 148.
Butterweck V., Christoffel V., Nahrstedt A. i wsp.: Step by step removal of hyperforin and hypericin: activity profile of different Hypericum preparations in behavioral models. Life Sci 2003, 73(5), 627-639.
Butterweck V., Hegger M., Winterhoff H.: Flavonoids of St. John's Wort reduce HPA axis function in the rat Planta Med 2004 Oct, 70(10), 1008-1011.
Butterweck V., Jürgenliemk G., Nahrstedt A., Winterhoff H.: Flavonoids from Hypericum perforatum show antidepressant activity in the forced swimming test. Planta Med 2000, 66(1), 3-6.
Butterweck V., Petereit F., Winterhoff H., Nahrstedt A.: Solubilized hypericin and pseudohypericin from Hypericum perforatum exert antidepressant activity in the forced swimming test. Planta Med 1998, 64(4), 291-294.
Butterweck V., Winterhoff H., Herkenham M.: St John's wort, hypericin, and imipramine: a comparative analysis of mRNA levels in brain areas involved in HPA axis control following short-term and long-term administration in normal and stressed rats. Mol Psychiatry 2001, 6(5), 547-564.
Crupi R., Mazzon E., Marino A. i wsp.: Hypericum perforatum treatment: effect on behaviour and neurogenesis in a chronic stress model in mice. BMC Complement Altern Med 2011, 11, 7.
Linde K., Berner M.M., Kriston L.: St John's wort for major depression. Cochrane Database Syst Rev 2008, 2008(4): CD000448.
Linde K., Kriston L., Rücker G. i wsp.: Efficacy and acceptability of pharmacological treatments for depressive disorders in primary care: systematic review and network meta-analysis. Ann Fam Med 2015, 13(1), 69-79.
Schmidt M., Butterweck V.: The mechanisms of action of St. John's wort: an update. Wien Med Wochenschr 2015, 165, 229-235.
Kozłek lekarski
Benke D., Barberis A., Kopp S. i wsp.: GABA A receptors as in vivo substrate for the anxiolytic action of valerenic acid, a major constituent of valerian root extracts. Neuropharmacology 2009, 56(1), 174-181.
Bent S., Padula A., Moore D. i wsp.: Valerian for Sleep: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Med 2006, 119, 1005-1012.
Bos R., Woerdenbag H.J., Hendriks H., Scheffer J.J.C.: Composition of the Essential Oils from Underground Parts of Valeriana officinalis L. s.l. and Several Closely Related Taxa. Flavour Fragr J 1997, 12, 359-370.
Dietz B.M., Mahady G.B., Pauli G.F., Farnsworth N.R.: Valerian extract and valerenic acid are partial agonists of the 5-HT5a receptor in vitro. Brain Res Mol Brain Res 2005, 138, 191-197.
Fernández S., Wasowski C., Paladini A.C., Marder M.: Sedative and sleep-enhancing properties of linarin, a flavonoid-isolated from Valeriana officinalis. Pharmacol Biochem Behav 2004, 77, 399-404.
Gao X.Q., Björk L.: Valerenic acid derivatives and valepotriates among individuals, varieties and species of Valeriana. Fitoterapia 2000, 71, 19-24.
Gurley B.J., Gardner S.F., Hubbard M.A. i wsp.: In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther 2005, 77(5), 415-426.
Marder M., Viola H., Wasowski C. i wsp.: 6-Methylapigenin and hesperidin: new valeriana flavonoids with activity on the CNS. Pharmacol Biochem Behav 2003, 75, 537-545.
Murphy K., Kubin Z.J., Shepherd J.N., Ettinger R.H.: Valeriana officinalis root extracts have potent anxiolytic effects in laboratory rats. Phytomedicine 2010, 17, 674-678.
Neuhaus W., Trauner G., Gruber D. i wsp.: Transport of a GABAA Receptor Modulator and Its Derivatives from Valeriana officinalis L. s. l. Across an in vitro Cell Culture Model of the Blood-Brain Barrier. Planta Med 2008, 74, 1338-1344.
Ortiz J.G., Nieves-Natal J., Chavez P.: Effects of Valeriana Officinalis Extracts on [3H]Flunitrazepam Binding, Synaptosomal [3H]GABA Uptake, and Hippocampal [3H]GABA Release. Neurochem Res 1999, 24(11), 1373-1378.
Sampath C., Haug K., Thanei S. i wsp.: Pharmacokinetics of Valerenic Acid in Rats after Intravenous and Oral Administrations. Planta Med 2012, 78, 575-581.
Sendker J., Lechtenberg M., Hensel A.: An Unsuccessful Attempt to Confirm the Occurrence of 4'-O-?-d-Glucosyl-9-O-(6?-deoxysaccharosyl)olivil in Valerian Root. Planta Med 2020, 86(15), 1133-1139.
Shinjyo N., Waddell G., Green J.: Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders-A Systematic Review and Meta-Analysis. J Evid Based Integr Med 2020, 25, 2515690X20967323.
Męczennica cielista
Elsas S.-M., Rossi D.J., Raber J. i wsp.: Passiflora incarnata L. (Passionflower) extracts elicit GABA currents in hippocampal neurons in vitro, and show anxiogenic and anticonvulsant effects in vivo, varying with extraction method. Phytomedicine 2010, 17, 940-949.
Grundmann O., Wang J., McGregor G.P., Butterweck V.: Anxiolytic Activity of a Phytochemically Characterized Passiflora incarnata Extract is Mediated via the GABAergic System. Planta Med 2008, 74, 1769-1773.
Holbik M., Krasteva S., Mayer N. i wsp.: Apparently No Sedative Benzoflavone Moiety in Passiflorae Herba. Planta Medica 2010, 76(7), 662-664.
Jawna-Zboińska K., Blecharz-Klin K., Joniec-Maciejak I. i wsp.: Passiflora incarnata L. Improves Spatial Memory, Reduces Stress, and Affects Neurotransmission in Rats. Phytother Res 2016, 30, 781-789.
Sampath C., Holbik M., Krenn L., Butterweck V.: Anxiolytic Effects of Fractions Obtained from Passiflora incarnata L. in the Elevated Plus Maze in Mice. Phytother Res 2011, 25, 789-795.
Wohlmuth H., Penman K.G., Pearson T., Lehmann R.P.: Pharmacognosy and chemotypes of passionflower (Passiflora incarnata L.). Biol Pharm Bull 2010, 33(6), 1015-1018.
Różeniec górski
Abidov M., Crendal F., Grachev S. i wsp.: Effect of extracts from Rhodiola rosea and Rhodiola crenulata (Crassulaceae) roots on ATP content in mitochondria of skeletal muscles. Bull Exp Biol Med 2003, 136(6), 585-587.
Cayer C., Ahmed F., Filion V. i wsp.: Characterization of the Anxiolytic Activity of Nunavik Rhodiola rosea. Planta Med 2013, 79, 1385-1391.
Chen G.Q., Zeng Y.S., Qu Z.Q. i wsp.: The effects of Rhodiola rosea extract on 5-HT level, cell proliferation and quantity of neurons at cerebral hippocampus of depressive rats. Phytomedicine 2009, 16, 830-838.
Hung S.K., Perry R., Ernst E.: The effectiveness and efficacy of Rhodiola rosea L.: A systematic review of randomized clinical trials. Phytomed 2011, 18(4), 235-244.
Jówko E., Sadowski J., Długołęcka B. i wsp.: Effects of Rhodiola rosea supplementation on mental performance, physical capacity, and oxidative stress biomarkers in healthy men. J Sport Health Sci 2018, 7, 473-480.
Khokhlova K., Zdoryk O.: Authentication of Rhodiola rosea, Rhodiola quadrifida and Rhodiola rosea liquid extract from the Ukrainian market using HPTLC chromatographic profiles. Nat Prod Res 2020, 34(19), 2842-2846.
Marchev A.S., Koycheva I.K., Aneva I.Y., Georgiev M.I.: Authenticity and quality evaluation of different Rhodiola species and commercial products based on NMR-spectroscopy and HPLC. Phytochem Anal 2020, 31(6), 756-769.
Panossian A., Hambardzumyan M., Hovhanissyan A., Wikman G.: The adaptogens Rhodiola and Schizandra modify the response to immobilization stress in rabbits by suppressing the increase of phosphorylated stress-activated protein kinase, nitric oxide and cortisol. Drug Target Insights 2007, 2, 39-54.
Panossian A., Nikoyan N., Ohanyan N. i wsp.: Comparative study of Rhodiola preparations on behavioral despair of rats. Phytomedicine 2008, 15, 84-91.
Perfumi M., Mattioli L.: Adaptogenic and Central Nervous System Effects of Single Doses of 3% Rosavin and 1% Salidroside Rhodiola rosea L. Extract in Mice. Phytother Res 2007, 21, 37-43.
Tao H., Wu X., Cao J. i wsp.: Rhodiola species: A comprehensive review of traditional use, phytochemistry, pharmacology, toxicity, and clinical study. Med Res Rev 2019, 39(5), 1779-1850.
van Diermen D., Marston A., Bravo J. i wsp.: Monoamine oxidase inhibition by Rhodiola rosea L. roots. J Ethnopharmacol 2009, 122(2), 397-401.
Żeń-szeń prawdziwy i żeń-szeń syberyjski
Antonelli M., Donellia D., Firenzuoli F.: Ginseng integrative supplementation for seasonal acute upper respiratory infections: A systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med 2020, 52, 102457.
Aslanyan G., Amroyan E., Gabrielyan E. i wsp.: Double-blind, placebo-controlled, randomised study of single dose effects of ADAPT-232 on cognitive functions. Phytomedicine 2010, 17, 494-499.
Davydov M., Krikorian A.D.: Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Maxim. (Araliaceae) as an adaptogen: a closer look. J Ethnopharmacol 2000, 72(3), 345-393.
Geng J., Dong J., Ni H. i wsp.: Ginseng for cognition. Cochrane Database Syst Rev 2010, 12, CD007769.
Govindaraghavan S.: Multiple ginsenosides ratios pattern - A pointer to identify Panax ginseng root extracts adulterated with other plant parts? Fitoterapia 2017, 121, 64-75.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-panax-ginseng-ca-meyer-radix_en.pdf (data dostępu 25.03.2014).
https://www.ema.europa.eu/en/documents/herbal-report/final-assessment-report-eleutherococcus-senticosus-rupr-et-maxim-maxim-radix_en.pdf (data dostępu 25.03.2014).
Mohammadi H., Hadi A., Kord-Varkaneh H. i wsp.: Effects of ginseng supplementation on selected markers of inflammation: A systematic review and meta-analysis. Phytother Res 2019, 33(8), 1991-2001.
