1Wyrównanie glikemii w cukrzycy typu 2 - ogólne wskazania dla niediabetologów
Alicja Milczarczyk, Edward Franek
Według danych Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF - International Diabetes Federation) na cukrzycę choruje obecnie na świecie ok. 425 mln osób, a prognozy przewidują stały wzrost liczby chorych do 629 mln w 2045 r. W Polsce liczba chorych z cukrzycą wynosi ok. 3 mln, a ponad milion osób nie wie o swojej chorobie. W kaukaskiej grupie etnicznej 85-90% wszystkich przypadków cukrzycy stanowi cukrzyca typu 2. Mimo postępu w rozpoznawaniu i leczeniu cukrzycy najważniejszym problemem pozostają jej przewlekłe powikłania, głównie choroby układu sercowo-naczyniowego, które są najczęstszą przyczyną zgonów i powodują skrócenie długości życia chorych nawet o ok. 12 lat.
Celem leczenia cukrzycy jest nie tylko uzyskanie dobrej kontroli glikemii, lecz także, a może przede wszystkim zapobieganie rozwojowi przewlekłych powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii, które pogarszają jakość życia chorych, są powodem inwalidztwa i przedwczesnych zgonów. Zarówno cele terapeutyczne, jak i samo leczenie cukrzycy typu 2 powinny być zindywidualizowane, uwzględniające wiek pacjenta, czas trwania cukrzycy, obecność przewlekłych powikłań i chorób towarzyszących, ryzyko wystąpienia hipoglikemii oraz motywację chorego i wsparcie ze strony jego otoczenia.
Cele leczenia cukrzycy typu 2
Głównym celem terapii cukrzycy - oprócz kontroli glikemii - jest profilaktyka rozwoju przewlekłych powikłań o charakterze mikro- i makroangiopatii oraz zmniejszenie śmiertelności. Istnieje związek utrzymującej się hiperglikemii z rozwojem przewlekłych powikłań cukrzycy. Przeprowadzone w ostatnich latach badania ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) oraz VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) wykazały, że uzyskanie ścisłej kontroli glikemii nie jest jednak korzystne w każdej grupie chorych, a u pacjentów z wieloletnią cukrzycą typu 2 i obecnością powikłań o charakterze makroangiopatii może nawet zwiększać ryzyko zgonu. Największą korzyść z intensywnego leczenia cukrzycy odnoszą chorzy ze świeżo rozpoznaną cukrzycą lub krótko chorujący, u których nie doszło jeszcze do rozwoju przewlekłych powikłań choroby.
Wiedza uzyskana z powyższych badań była powodem zindywidualizowania celów terapeutycznych u chorych z cukrzycą. Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) w swoich zaleceniach jako ogólny cel wyrównania glikemii podaje wartość HbA1c nie większą niż 7,0% (53 mmol/mol), natomiast w przypadku krótkotrwałej cukrzycy typu 2 nawet niższą niż 6,5% (48 mmol/mol), zaś u chorych w zaawansowanym wieku z obecnością makroangiopatii (przebyty zawał serca, udar mózgu, miażdżyca tętnic obwodowych) i z licznymi chorobami towarzyszącymi rekomenduje wartość HbA1c ? 8% (64 mmol/mol).
Aktualnie coraz więcej uwagi poświęca się problemowi hipoglikemii. Wykazano, że podczas epizodu niedocukrzenia u chorych może wystąpić wydłużenie odstępu QT, co zwiększa ryzyko groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca (m.in. wielokształtnego częstoskurczu komorowego), które mogą powodować niedokrwienie mięśnia sercowego, upośledzać jego kurczliwość i prowadzić do zgonu. Ponadto niedocukrzenie przez aktywację układu współczulnego może skutkować wzrostem ciśnienia tętniczego krwi, zaburzeniami rytmu serca, zmianami hemodynamicznymi oraz indukować wzrost parametrów stanu zapalnego (IL-6, CRP, VEGF), zwiększoną przepuszczalność naczyń i zmiany w układzie krzepnięcia na skutek aktywacji płytek krwi i czynnika VII. Nawracające niedocukrzenia, szczególnie u chorych w podeszłym wieku, mogą nasilać zaburzenia funkcji poznawczych, a w każdej grupie wiekowej, zwłaszcza w przypadku nieświadomości hipoglikemii, być powodem urazów, uszkodzeń kości, stawów, poparzeń czy wypadków komunikacyjnych. Biorąc to pod uwagę, u osób w starszym wieku z licznymi schorzeniami towarzyszącymi zaleca się nie tylko złagodzenie kryteriów wyrównania glikemii, lecz także stopniowe ich osiąganie - w ciągu kilku (2-6) miesięcy.
Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach rekomenduje u chorych z cukrzycą leczonych insuliną, z nieświadomością hipoglikemii bądź epizodem ciężkiej hipoglikemii, wyznaczanie wyższych docelowych glikemii przez okres co najmniej kilku tygodni, aby chociaż częściowo przywrócić odczuwanie objawów hipoglikemii oraz zapobiec jej występowaniu w przyszłości.
Skuteczna profilaktyka przewlekłych powikłań cukrzycy to nie tylko właściwe wyrównanie glikemii, lecz interwencja wieloczynnikowa ukierunkowana również na dobrą kontrolę ciśnienia tętniczego, zaburzeń lipidowych oraz normalizację masy ciała. Rekomendacje PTD dotyczące wyrównania gospodarki lipidowej przedstawiono w tabeli 1.1, a ogólne cele wyrównania ciśnienia tętniczego obejmują wartość ciśnienia skurczowego poniżej 140 mm Hg i rozkurczowego poniżej 90 mm Hg.
Tabela 1.1
Cele wyrównania gospodarki lipidowej
Grupy ryzyka
Frakcje cholesterolu (mg/dl)
Trójglicerydy
(mg/dl)
LDL-chol
nie-HDL cholesterol
HDL-chol
Osoby z cukrzycą bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego
< 70 mg/dl
(< 1,9 mmol/l) lub redukcja o co najmniej 50%, jeżeli wyjściowo stężenie LDL-C w przedziale 70-135 mg/dl (1,9-3,5 mmol/l)
< 100 mg/dl
(2,6 mmol/l)
> 40 mg/dl
(> 1,0 mmol/l)
[dla kobiet wyższe o 10 mg/dl (o 0,275 mmol/l)]
< 150 mg/dl
(< 1,7 mmol/l)
Osoby z cukrzycą wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego
< 100 mg/dl (2,6 mmol/l) lub redukcja o co najmniej 50%, jeżeli wyjściowo stężenie LDL-C w przedziale 100-200 mg/dl (2,6-5,2 mmol/l)
< 130 mg/dl
(3,4 mmol/l)
> 40 mg/dl
(> 1,0 mmol/l)
[dla kobiet wyższe o 10 mg/dl (o 0,275 mmol/l)]
< 150 mg/dl
(< 1,7 mmol/l)
Osoby z cukrzycą małego i umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego
< 115 mg/dl
(3,0 mmol/l)
< 145 mg/dl
(3,7 mmol/l)
> 40 mg/dl
(> 1,0 mmol/l)
[dla kobiet wyższe o 10 mg/dl (o 0,275 mmol/l)]
< 150 mg/dl
(< 1,7 mmol/l)
HDL-chol (high-density lipoprotein) - lipoproteina wysokiej gęstości; LDL-chol (low-density lipoprotein) - lipoproteina niskiej gęstości; nie-HDL cholesterol (non-HDL cholesterol) - cholesterol niezwiązany z lipoproteinami o wysokiej gęstości.
Klasy leków przeciwcukrzycowych
Leczenie świeżo rozpoznanej cukrzycy typu 2 należy rozpocząć od modyfikacji stylu życia oraz monoterapii metforminą. Z uwagi na korzystne efekty metaboliczne związane ze stosowaniem metforminy lek ten jest zalecany na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2. W przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do stosowania metforminy zalecane jest zastosowanie jednego z leków należących do innej grupy - pochodnej sulfonylomocznika, inhibitora DPP-4, inhibitora SGLT-2 lub pioglitazonu. Omawiane poniżej grupy leków stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2 przedstawiono w tabeli 1.2.
Tabela 1.2
Leki stosowane w terapii cukrzycy typu 2 wg PTD, 2018
Metformina
Pochodne SM
Inhibitory
?-glukozydazy
Agoniści receptora GLP-1
Inhibitory
DPP-4
Agoniści
PPAR-?
Inhibitory SGLT-2
Mechanizm działania
Zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie
Zmniejszenie insulinooporności
Zwiększenie wydzielania insuliny
Hamowanie rozkładu wielocukrów w jelicie
Zwiększenie wydzielania insuliny zależnie od hiperglikemii
Zmniejszenie apetytu
Zwiększenie wydzielania insuliny w zależności od nasilenia hiperglikemii
Zwiększenie wrażliwości na insulinę
Indukcja
glukozurii
Siła działania
Duża
Duża
Słaba
Duża
Średnia
Duża
Duża
Wpływ na wydzielanie insuliny
?
??
?
??
?
?
?
Wpływ na lipidogram:
LDL-chol
HDL-chol
TG
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
?
? lub ?
?
?
?
?
?
? lub?
?
?
Wpływ na m.c.
? lub ?
?
?
??
?
?
?
Ryzyko hipoglikemii
?
?
?
?
?
?
?
Najczęstsze działania niepożądane
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Hipoglikemia
Przyrost m.c.
Zaburzenia jelitowe (biegunki, gazy)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)
Istotne nie występują
Obrzęki
Przyrost m.c.
Wzrost ryzyka złamań kości długich
Grzybica narządów płciowych
Nasilone pragnienie
Redukcja ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego
Tak: liraglutyd
Tak: empagliflozyna
Przeciwwskazania
Niewydolność oddechowa i narządowa (serca, mózgu, wątroby, nerek, oddechowa), alkoholizm
Niewydolność serca, wątroby, nerek
Choroby przewodu pokarmowego
Neuropatia żołądkowo-jelitowa
Niewydolność wątroby
Niewydolność serca, wątroby
Rak pęcherza moczowego
Niewydolność nerek
DPP-4 - dipeptydylopeptydaza 4; GLP-1 (glucagon-like peptide 1) - glukagonopodobny peptyd typu 1; m.c. - masa ciała; PPAR-? (peroxisome proliferator-activated receptors) - receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów; SGLT-2 (sodium-glucose co-transporter) - kotransporter sodowo-glukozowy 2
Metformina
Metformina to obecnie najczęściej stosowany lek przeciwhiperglikemiczny należący do grupy pochodnych biguanidu. Mimo że minęło już 60 lat od zastosowania metforminy w praktyce klinicznej, mechanizm jej działania nie został do końca wyjaśniony, a wiedza o nim nadal wzbogacana jest o nowe właściwości wychodzące poza wpływ leku na gospodarkę węglowodanową.
Wiadomo, że metformina zaburza oddychanie komórkowe przez hamowanie kompleksu I mitochondrialnego łańcucha oddechowego, co prowadzi do zmniejszenia produkcji ATP w mitochondriach, czego konsekwencją jest wzrost stosunku AMP do ATP w komórce. W wyniku tego dochodzi do aktywacji enzymu kinazy zależnej od AMP (AMPK - adenosine monophosphate-activated protein kinase), odgrywającego kluczową rolę w utrzymywaniu równowagi energetycznej organizmu. Wszystkie szlaki metaboliczne zużywające energię ulegają zahamowaniu, natomiast zwiększa się produkcja ATP dzięki zwiększonemu wychwytowi glukozy z krwi, nasileniu glikolizy oraz ?-oksydacji kwasów tłuszczowych. Metformina, hamując mitochondrialną dehydrogenazę glicerofosforanową, powoduje zahamowanie wątrobowej produkcji glukozy - glukoneogenezy. Wynikiem tego jest zmniejszenie sekrecji glukozy oraz zwiększenie stężenia mleczanów i glicerolu. Metformina przez wpływ na aktywność kinazy tyrozynowej receptora insulinowego poprawia wrażliwość tkanek obwodowych na działanie insuliny, zwiększając wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe (głównie mięśnie). Ponadto stymuluje zależną od insuliny translokację transporterów glukozy w adipocytach i hepatocytach; pod jej wpływem dochodzi do zmniejszenia wchłaniania glukozy w jelicie cienkim. Dodatkowo metformina zwiększa wrażliwość komórek ? wysp trzustki na hormony inkretynowe. Podkreślenia wymaga fakt, iż działanie metforminy wiąże się nie ze stymulacją wydzielania insuliny przez komórki ? wysp trzustki, ale ze zmniejszeniem insulinooporności, co przekłada się na redukcję tak często obserwowanego u chorych z cukrzycą typu 2 hiperinsulinizmu, a w przypadku leczenia insuliną pozwala na zmniejszenie dobowej dawki hormonu.
Poza efektem przeciwhiperglikemicznym metformina wykazuje działanie plejotropowe. Pod jej wpływem dochodzi do zahamowania lipolizy, zmniejszenia syntezy i nasilenia oksydacji kwasów tłuszczowych. Metformina powoduje zmniejszenie lipogenezy i akumulacji triacylogliceroli w wątrobie oraz obniża stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL (low-density lipoprotein) cholesterolu oraz nieznacznie podwyższa frakcję HDL (high-density lipoprotein) cholesterolu. Korzystny wpływ metforminy na układ krzepnięcia przejawia się przez nasilenie fibrynolizy na skutek obniżenia stężenia inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1 - plasminogen activator inhibitor-1) oraz zmniejszenia adhezji i agregacji płytek krwi.
Z uwagi na zmniejszenie intensywności szlaku metabolicznego z udziałem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1 - insulin-like growth factor-1) i kinazy białkowej treoninowo-serynowej (mTOR - mammalian target of rapamycin) metformina wykazuje działanie przeciwnowotworowe i przeciwstarzeniowe.
W badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazano, że zastosowanie metforminy u osób otyłych z cukrzycą typu 2 w istotny sposób zmniejsza śmiertelność ogólną, liczbę zawałów serca oraz zgonów związanych z cukrzycą. Stosowana w monoterapii nie powoduje hipoglikemii, ponieważ nie stymuluje wydzielania insuliny przez komórki ? wysp trzustki. Wykazuje też neutralny lub redukcyjny wpływ na masę ciała.
Stosowanie metforminy zalecane jest na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2: od monoterapii, przez leczenie skojarzone z innymi lekami doustnymi, aż do leczenia skojarzonego z insuliną w modelu baza-bolus.
Metformina jest przeciwwskazana u osób, u których występuje nadwrażliwość na chlorowodorek metforminy, oraz u chorych z przewlekłą chorobą nerek (GFR < 30 ml/min), ciężką niewydolnością wątroby i serca. Ponadto leku tego nie należy stosować u pacjentów w stanie kwasicy ketonowej, odwodnionych, z ciężkim zakażeniem, wstrząsem, zawałem serca, kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią. Przeciwwskazana jest również u osób z zespołem zależności alkoholowej.
U chorych z przewlekłą chorobą nerek i GFR < 59 ml/min przed rozpoczęciem leczenia metforminą należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej, a dawka początkowa leku nie powinna przekraczać połowy dawki maksymalnej. U każdego chorego przed rozpoczęciem terapii metforminą trzeba oznaczyć GFR, a następnie kontrolować wynik co najmniej raz w roku, natomiast u osób ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia funkcji nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku GFR należy oceniać częściej, np. co 3-6 mies. Zasady stosowania metforminy w zależności od czynności wydalniczej nerek przedstawiono w tabeli 1.3.
Tabela 1.3
Dawkowanie metforminy w zależności od czynności wydalniczej nerek
eGFR (ml/min/1,73 m?)
Maksymalna dawka metforminy
? 60
3000 mg
45-59
2000 mg
30-44
1000 mg
< 30
Stosowanie metforminy przeciwwskazane
eGFR (estimated GFR) - stężenie kreatyniny w surowicy krwi.
Odstawienie metforminy zaleca się co najmniej na 24 godz. przed planowanym zabiegiem operacyjnym oraz na 48 godz. przed badaniami z dożylnym podaniem środka kontrastującego zawierającego jod. Leczenie metforminą można wznowić 48 godz. po zakończeniu badania, po przeprowadzeniu oceny funkcji nerek i stwierdzeniu, że nie uległa ona pogorszeniu.
Działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy to przede wszystkim objawy ze strony przewodu pokarmowego. Mogą występować bóle brzucha, biegunka, nudności, wzdęcia, metaliczny smak w ustach, utrata apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują samoistnie. Aby im przeciwdziałać, należy stopniowo zwiększać dawkę leku, zaczynając od dawki 500 mg podawanej 2-3 razy dziennie w trakcie lub po posiłku. Przy dobrej tolerancji leczenia po 10-15 dniach dawkę można zwiększyć. W przypadku wystąpienia i utrzymywania się działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należy rozważyć zamianę preparatu na formę leku o powolnym uwalnianiu. Maksymalna dawka dobowa metforminy wynosi 3000 mg na dobę, a w przypadku preparatu o powolnym uwalnianiu - 2000 mg. Warto pamiętać, że jedynie metformina o przedłużonym działaniu (podana po kolacji) może znacząco oddziaływać na glikemię w godzinach nocnych i porannych. Metformina krótkodziałająca ma na to za krótki okres półtrwania.
Ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej podczas leczenia metforminą jest bardzo małe (3-10/100 tys. pacjentów), o ile uwzględnia się przeciwwskazania do jej stosowania (w szczególności obecność przewlekłej choroby nerek). Wśród czynników ryzyka kwasicy mleczanowej wymienia się nadużywanie alkoholu, sepsę oraz wstrząs kardiogenny.
Biorąc pod uwagę zaburzone wchłanianie witaminy B12 u chorych leczonych długotrwale metforminą, szczególnie w przypadku obecności niedokrwistości i obwodowej neuropatii, należy okresowo kontrolować stężenie witaminy B12 i rozważyć jej doustną suplementację.
Charakterystykę stosowanych preparatów metforminy przedstawiono w tabeli 1.4.
Tabela 1.4
Charakterystyka preparatów metforminy
Preparat
Eliminacja
Okres półtrwania
Dawkowanie
Sposób podawania
Metformina tabl. 500 mg
850 mg
1000 mg
Wydalana z moczem w postaci niezmienionej
6,5 godz.
500-850 mg
2-3 × dziennie
Dawka maksymalna 3000 mg
W czasie lub po posiłku w dawkach podzielonych
Metformina tabl. o przedłużonym uwalnianiu
500 mg
750 mg
1000 mg
Wydalana z moczem w postaci niezmienionej
6,5 godz.
Dawka początkowa 500 mg
Dawka maksymalna 2000 mg
Raz na dobę w czasie wieczornego
posiłku
Pochodne sulfonylomocznika
Pochodne sulfonylomocznika stymulują wydzielanie insuliny niezależnie od aktualnego stężenia glukozy przez oddziaływanie na ATP-zależne kanały potasowe w komórkach ? wysp trzustki. Związanie się leku z podjednostką SUR1 kanału potasowego ATP-zależnego prowadzi do zamknięcia tego kanału, zahamowania wypływu jonów potasowych i depolaryzacji błony komórkowej. Powoduje to otwarcie kanałów wapniowych i napływ jonów wapnia do wnętrza komórki. Zwiększenie stężenia wapnia w cytozolu komórki ? stymuluje wyrzut insuliny z ziarnistości wydzielniczych. Dodatkowymi efektami działania pochodnych sulfonylomocznika są hamowanie wydzielania glukagonu przez komórki ? wysp trzustki oraz poprawa wrażliwości na insulinę tkanek obwodowych, co może zależeć od pozatrzustkowego działania tej grupy leków lub być efektem zmniejszenia glukotoksyczności.
Pochodne sulfonylomocznika stosuje się u chorych z cukrzycą typu 2 z zachowaną funkcją wydzielniczą komórek ? wysp trzustki w skojarzeniu z metforminą i innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub w monoterapii w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do leczenia metforminą.
Główne działania niepożądane tej grupy leków (niedocukrzenie oraz przyrost masy ciała) wynikają z mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika - stymulacji wydzielania insuliny przez komórki ? wysp trzustki niezależnej od stężenia glukozy. U chorych z przewlekłą chorobą nerek leczenie pochodną sulfonylomocznika (z wyjątkiem glikwidonu) należy przerwać przy obniżeniu eGFR poniżej 45 ml/min. W przypadku kontynuacji leczenia znacznie zwiększa się ryzyko niedocukrzenia z uwagi na gromadzenie aktywnych metabolitów leków. Nasilenie działania hipoglikemizującego pochodnych sulfonylomocznika może wynikać z ich interakcji z innymi lekami (kwasem acetylosalicylowym, warfaryną, sulfonyloamidami), które mogą wypierać je z połączeń z białkami i być powodem niedocukrzenia.
Inne, rzadko występujące działania niepożądane pochodnych sulfonylomocznika to: skórne odczyny alergiczne, zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, granulocytopenia) oraz zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych (zwiększona aktywność aminotransferaz, zapalenie wątroby). Objawy te zazwyczaj mijają po odstawieniu leku.
Stosowanie pochodnych sulfonylomocznika jest przeciwwskazane w cukrzycy typu 1, w śpiączce cukrzycowej, kwasicy ketonowej, w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub nerek oraz w przypadku nadwrażliwości na nie lub sulfonamidy albo na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Od wielu lat trwa dyskusja na temat związku stosowania pochodnych sulfonylomocznika ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych są sprzeczne. Zwraca się uwagę na interakcję nieselektywnych pochodnych sulfonylomocznika z receptorami w układzie krążenia, szczególnie u chorych z cukrzycą powikłaną makroangiopatią. Pochodne sulfonylomocznika starszych generacji (w szczególności glibenklamid), zamykając kanał potasowy w kardiomiocytach, zaburzają mechanizm hartowania mięśnia sercowego przez niedokrwienie (preconditioning). Wybiórczym powinowactwem do receptorów SUR1 w trzustce charakteryzuje się gliklazyd. W badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease-Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) wykazano, że intensywne leczenie hipoglikemizujące oparte na gliklazydzie MR i innych lekach przeciwcukrzycowych zmniejsza ryzyko łącznie analizowanych powikłań mikro- i makronaczyniowych oraz łącznie analizowanych powikłań mikronaczyniowych (głównie dzięki zmniejszeniu ryzyka rozwoju i progresji nefropatii cukrzycowej) w porównaniu ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym. Poza tym badaniem nie dysponujemy wynikami dużych randomizowanych badań klinicznych oceniających wpływ pochodnych sulfonylomocznika na układ sercowo-naczyniowy.
W praktyce klinicznej najczęściej stosowanymi preparatami pochodnych sulfonylomocznika są obecnie gliklazyd o powolnym uwalnianiu oraz glimepiryd. Oba preparaty są refundowane, tanie i dobrze tolerowane przez chorych. Podaje się je 1 raz dziennie, ale w przypadku glimepirydu dostępne są wszystkie dawki od 1 mg do 6 mg, co powoduje, że w przypadku chorych, u których z różnych powodów występują trudności ze stosowaniem się do zaleceń lekarskich, wybierany jest glimepiryd. Natomiast w sytuacji, gdy obawiamy się hipoglikemii - czy to u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, czy u pacjentów w podeszłym wieku lub z przewlekłą chorobą nerek (do stadium zaawansowania 2) - korzystniejszy jest wybór gliklazydu o powolnym uwalnianiu, charakteryzującego się wybiórczym powinowactwem do receptorów SUR1 i brakiem aktywnych metabolitów. W przypadku chorych z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek w stadium zaawansowania powyżej 2 za bezpieczny preparat uznaje się glikwidon, który jest eliminowany z żółcią, a nie z moczem. Kryteria wyboru najczęściej stosowanych preparatów pochodnych sulfonylomocznika w różnych sytuacjach klinicznych przedstawiono w tabeli 1.5, a charakterystykę preparatów pochodnych sulfonylomocznika - w tabeli 1.6.
Tabela 1.5
Kryteria wyboru najczęściej stosowanych preparatów pochodnych sulfonylomocznika w różnych sytuacjach klinicznych
Preparat pochodnych sulfonylomocznika
Trudna współpraca z chorym
Duże ryzyko niedocukrzenia
Powikłania sercowo-naczyniowe
Przewlekła choroba nerek
Podeszły wiek
Gliklazyd o powolnym uwalnianiu
+
+
+
Glimepiryd
+
Glikwidon
+
Tabela 1.6
Charakterystyka preparatów pochodnych sulfonylomocznika
Preparat
Eliminacja
Okres półtrwania
Dawkowanie
Sposób podawania
Gliklazyd tabl.
80 mg
Metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów i wydalany głównie z moczem
10 godz.
Dawka początkowa: 40-80 mg na dobę
Dawka podtrzymująca: 80-160 mg na dobę
Dawka maksymalna: 320 mg na dobę
W 2 dawkach podzielonych, przed śniadaniem i przed kolacją
Gliklazyd tabl. o zmodyfikowanym uwalnianiu
30 mg
60 mg
Metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów i wydalany głównie z moczem
12-20 godz.
Dawka początkowa:
30 mg na dobę Dawka maksymalna: 120 mg na dobę
Jednorazowo, w porze śniadania
Glipizyd tabl.
5 mg
Metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów i wydalany głównie z moczem
2-4 godz.
2,5-5 mg na dobę
Jednorazowo, 30 min przed śniadaniem
Glipizyd tabl. o przedłużonym uwalnianiu
5 mg
10 mg
Metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów i wydalany głównie z moczem
12-16 godz.
Dawka początkowa: 5 mg na dobę
Dawka maksymalna: 20 mg
Jednorazowo, podczas śniadania
Glimepiryd tabl.
1 mg
2 mg
3 mg
4 mg
Metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów i wydalany z moczem i kałem
5-8 godz.
Dawka początkowa: 1 mg na dobę Dawka maksymalna: 6 mg na dobę
Jednorazowo, bezpośrednio przed śniadaniem lub w trakcie śniadania albo innego głównego posiłku
Glikwidon tabl.
30 mg
Metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów i wydalany z kałem
8 godz.
Dawka początkowa: 15 mg na dobę Dawka maksymalna: 120 mg na dobę
Do dawki 60 mg: jednorazowo, na początku śniadania
Przy zwiększaniu dawki:
2-3 × dziennie na początku posiłku
Leki inkretynowe: inhibitory DPP-4, agoniści receptora GLP-1
W warunkach fizjologicznych spożycie pokarmu lub dojelitowe podanie glukozy powoduje większą stymulację wydzielania insuliny przez komórki ? wysp trzustki niż dożylne obciążenie glukozą. Zjawisko to, zw. efektem inkretynowym, odpowiedzialne jest za ok. 50-70% wyrzutu insuliny po spożyciu pokarmu. Głównymi mediatorami efektu inkretynowego są: glukozozależny peptyd insulinotropowy (GIP - glucose-dependent insulinotropic peptide) oraz glukagonopodobny peptyd typu 1 (GLP-1 - glucagon-like peptide 1). U chorych z cukrzycą typu 2 wydzielanie GIP jest zwiększone ze względu na obecność oporności na jego działanie, natomiast sekrecja GLP-1 jest istotnie upośledzona. Dodatkowo aktywność enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4 - dipeptidyl peptidase-4), odpowiedzialnego za rozkład inkretyn, jest zwiększona. Znajomość tych faktów dała podstawy do syntezy leków działających na oś inkretynową, do których należą inhibitory DPP-4 i agoniści receptora GLP-1.
Inhibitory DPP-4 (gliptyny)
Inhibitory DPP-4 (gliptyny) działają przez hamowanie enzymu DPP-4, który w warunkach fizjologicznych powoduje dezaktywację GLP-1 i przez to zwiększają stężenie oraz wydłużają czas działania endogennego GLP-1. W wyniku tego dochodzi do wzrostu wydzielania insuliny w odpowiedzi na bodziec glikemiczny (spożyty posiłek) oraz zmniejszenia wydzielania glukagonu.
Stosowanie inhibitorów DPP-4 zaleca się u pacjentów z cukrzycą typu 2, w monoterapii w przypadku złej tolerancji lub przeciwwskazań do stosowania metforminy lub w terapii skojarzonej z lekami doustnymi i insuliną. Przy zachowanej rezerwie trzustkowej stosowanie gliptyn pozwala uzyskać obniżenie HbA1c o 0,5-0,8%, przy czym efekt terapeutyczny jest tym lepszy, im wyższy jest poziom wyjściowy HbA1c.
Leczenie inhibitorami DPP-4 jest zwykle dobrze tolerowane. Ich stosowanie wiąże się z niskim ryzykiem hipoglikemii oraz neutralnym wpływem na masę ciała. Niedocukrzenie może wystąpić przy leczeniu skojarzonym inhibitorem DPP-4 i pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. W celu uniknięcia hipoglikemii należy zredukować dawkę insuliny lub leku betacytotropowego. Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas leczenia gliptynami, to: infekcje, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany skórne, ostre zapalenie trzustki, bóle oraz zawroty głowy.
Stosowanie inhibitorów DPP-4 jest przeciwwskazane u osób z cukrzycą typu 1, w kwasicy ketonowej, ostrym zapaleniu trzustki, ciężkiej niewydolności wątroby i nerek, w ciąży i w okresie karmienia piersią, u chorych z cukrzycą potransplantacyjną, z zespołami upośledzonej odporności oraz w przypadku nadwrażliwości na gliptyny.
Spośród inhibitorów DPP-4 stosowanych w praktyce klinicznej tylko linagliptyna nie podlega eliminacji przez nerki. Przy klirensie kreatyniny 50-30 ml/min/1,73 m? można ją podawać w dawce niezmienionej, natomiast sitagliptynę, saksagliptynę oraz alogliptynę, w dawce zredukowanej o połowę.
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe inhibitorów DPP-4 zostało ocenione w dużych, wieloośrodkowych randomizowanych badaniach. W badaniu SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania saksagliptyny w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi oraz insuliną, u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej 2 czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykazano neutralny wpływ saksagliptyny na powikłania sercowo-naczyniowe, natomiast w grupie leczonej saksagliptyną odnotowano większą częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Podkreślenia wymaga fakt, iż u chorych z największym ryzykiem hospitalizacji stwierdzono uprzednio podwyższone stężenie peptydu natriuretycznego, niewydolność serca lub przewlekłą chorobę nerek.
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe alogliptyny zostało ocenione w badaniu EXAMINE (Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes) u chorych z cukrzycą typu 2 po przebytym epizodzie ostrego zespołu wieńcowego (zawału serca lub dławicy piersiowej) w okresie 15-90 dni poprzedzających kwalifikację do badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie leczonej alogliptyną nie różnił się znamiennie w porównaniu z komparatorem, spełniając założenie non-inferiority. Również wyniki analizy post hoc nie wykazały istotnych różnic w występowaniu złożonego punktu końcowego, obejmującego śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz hospitalizację z powodu niewydolności serca.
Neutralny wpływ inhibitorów DPP-4 na układ sercowo-naczyniowy potwierdzono w badaniu TECOS (Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes after Treatment with Sitagliptin), oceniającym bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Nie stwierdzono w nim ani zwiększonej częstości zgonów, ani incydentów sercowo-naczyniowych, ani też hospitalizacji z powodu niewydolności serca.
Odpowiedzi na pytanie, jaki wpływ na powikłania sercowo-naczyniowe ma linagliptyna, udzielą wyniki badań CARMELINA (CArdiovascular safety and Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin) oraz CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes).
Podkreślenia wymaga fakt dostarczenia przez omówione powyżej badania danych dotyczących ryzyka ostrego zapalenia trzustki u chorych leczonych inhibitorami DPP-4. Ani w badaniu SAVOR, ani w EXAMINE, ani w TECOS nie wykazano znamiennie częstszego występowania epizodów ostrych zapaleń trzustki w grupie leczonej badanymi inhibitorami DPP-4 w porównaniu z grupami przyjmującymi placebo. Jednakże w charakterystyce produktu leczniczego każdego ze stosowanych preparatów (saksagliptyny, alogliptyny, sitagliptyny oraz linagliptyny) znajduje się zapis o konieczności poinformowania pacjentów o charakterystycznych objawach ostrego zapalenia trzustki przed rozpoczęciem leczenia gliptyną, a w przypadku podejrzenia zapalenia trzustki - o konieczności odstawienia leku. Po potwierdzeniu ostrego zapalenia trzustki nie zaleca się powrotu do leczenia inhibitorem DPP-4. Zalecane jest również zachowanie ostrożności u chorych z zapaleniem trzustki w wywiadzie.
Charakterystykę stosowanych preparatów pochodnych inhibitorów DPP-4 przedstawiono w tabeli 1.7.
Tabela 1.7
Charakterystyka preparatów inhibitorów DPP-4
Preparat
Eliminacja
Czas półtrwania
Dawkowanie
Sposób podawania
Alogliptyna tabl.
12,5 mg
25 mg
Ograniczony metabolizm
60-70% dawki leku wydalane w postaci niezmienionej z moczem
21 godz.
25 mg na dobę
12,5 mg na dobę, gdy GFR ? 30 do ? 50 ml/min
Podczas posiłku lub niezależnie od posiłku
Linagliptyna tabl.
5 mg
Podrzędna rola metabolizmu
Wydalana z kałem (80%) lub moczem (5%)
12 godz.
5 mg na dobę niezależnie od stopnia niewydolności nerek
Niezależnie od posiłków, o każdej porze dnia
Saksagliptyna tabl. 5 mg
Metabolizowana w wątrobie
Wydalana z moczem (75%) i kałem (22%)
2,5-3,1 godz.
5 mg raz na dobę
Niezależnie od posiłków, o każdej porze dnia
Sitagliptyna tabl.
100 mg
Ograniczony metabolizm
Wydalana z moczem (87%) i kałem (13%)
12,4 godz.
100 mg raz na dobę
Podczas posiłku lub niezależnie od posiłku
Wildagliptyna tabl.
50 mg
Metabolizowana głównie w nerkach
Wydalana z moczem (85%) i kałem (15%)
3 godz.
100 mg w 2 dawkach podzielonych rano i wieczorem
50 mg raz na dobę przy GFR < 50 ml/min
Podczas posiłku lub niezależnie od posiłku
DPP-4 - dipeptydylopeptydaza 4; GFR (glomerular filtration rate) - współczynnik przesączania kłębuszkowego.
Agoniści receptora GLP-1
W warunkach fizjologicznych GLP-1 wydzielany przez komórki L dolnego odcinka przewodu pokarmowego w sytuacji podwyższonego stężenia glukozy stymuluje wydzielanie insuliny oraz hamuje sekrecję glukagonu. Dodatkowo wpływa na zwolnienie opróżniania żołądka oraz zwiększenie uczucia sytości i zahamowanie apetytu przez wpływ na oś jelito-mózg.
Agoniści receptora GLP-1 pobudzają sekrecję insuliny zależnie od glukozy (wpływają na fazy I i II wydzielania hormonu), hamują wydzielanie glukagonu, spowalniają opróżnianie żołądka oraz wpływają na podwzgórze, powodując wzrost uczucia sytości i hamowanie głodu, co skutkuje nie tylko obniżeniem glikemii, lecz także redukcją masy ciała. Oprócz działania insulinotropowego agonistów receptora GLP-1 na modelach zwierzęcych wykazano ich pobudzający wpływ na proliferację komórek ? wysp trzustki oraz działanie antyapoptyczne.
W praktyce klinicznej stosowane są 2 grupy leków stymulujących receptor GLP-1: mimetyki receptora GLP-1 oraz analogi GLP-1. Leki obu tych grup, w przeciwieństwie do endogennego GLP-1, nie ulegają szybkiemu rozkładowi przez DPP-4 .
Pierwszym preparatem dopuszczonym do stosowania był eksenatyd, będący syntetyczną wersją eksendyny 4 - substancji wytwarzanej w ślinie jaszczurki helodermy arizońskiej (Heloderma suspectum). Jest on w 53% homologiczny pod względem sekwencji aminokwasów z ludzkim GLP-1. Jego okres półtrwania po podaniu podskórnym wynosi 2-3 godz., a w celu osiągnięcia maksymalnego efektu terapeutycznego jest podawany 2 razy dziennie 60 min przed posiłkiem. Eksenatyd o przedłużonym działaniu do podawania podskórnego 1 raz w tygodniu (eksenatyd LAR) to eksenatyd niekowalencyjnie związany z biodegradowalnym polimerem tworzącym mikrosfery. Taka postać leku umożliwia stopniowe uwalnianie peptydu przez dyfuzję i rozpad mikrosfer, co zapewnia okres półtrwania 5-6 dni.
Liraglutyd jest analogiem GLP-1 o strukturze w 97% homologicznej z ludzkim GLP-1. Modyfikacja łańcucha aminokwasowego polega na substytucji lizyny w pozycji 34 przez argininę i dodaniu przy lizynie w pozycji 26 (przez łącznikowy fragment kwasu glutamowego) 16-węglowego łańcucha kwasu tłuszczowego. Umożliwia to powolne uwalnianie liraglutydu z miejsca podania, pozwala na łączenie się z albuminami osocza, co zwiększa odporność na działanie enzymów oraz wydłuża wydalanie leku przez nerki. Okres półtrwania liraglutydu wynosi 11-15 godz., dzięki czemu możliwe jest jednorazowe podanie leku w ciągu dnia.
Dulaglutyd jest agonistą receptora GLP-1 o przedłużonym działaniu. Składa się z dwóch cząsteczek GLP-1 związanych kowalencyjnie przez mały peptyd z fragmentem Fc przeciwciała IgG, które jest nośnikiem i jednocześnie ogranicza klirens nerkowy leku. Cząsteczki GLP-1 są w 90% homologiczne z ludzkim GLP-1, a modyfikacja aminokwasów (polegająca na zastąpieniu alaniny w pozycji 8 glicyną, glicyny w pozycji 26 glutaminianem, a argininy w pozycji 36 glicyną) zapobiega rozkładowi preparatu przez DPP-4. Okres półtrwania dulaglutydu wynosi ok. 4 dni, co pozwala na podawanie leku 1 raz w tygodniu.
Agoniści receptora GLP-1 mogą być stosowani u chorych z cukrzycą typu 2 w skojarzeniu z metforminą, pochodną sulfonylomocznika, pioglitazonem lub insuliną, ale także w terapii trójlekowej: z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, lub z metforminą i pioglitazonem, lub z metforminą i insuliną.
Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe agonistów receptora GLP-1 oceniane jest w dużych wieloośrodkowych badaniach randomizowanych. Znane są już wyniki badania LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), w którym zastosowanie liraglutydu u chorych z cukrzycą typu 2 z powikłaniami sercowo-naczyniowymi wiązało się z 13-procentową redukcją głównego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem. Było to spowodowane głównie zmniejszeniem śmiertelności sercowo-naczyniowej o 22% w okresie 3,8 roku obserwacji. Na szczególną uwagę zasługuje redukcja śmiertelności całkowitej o 15%. Dodatkową korzyścią, jaką ujawniło badanie LEADER, jest zmniejszenie o 22% ryzyka wystąpienia makroalbuminurii, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z przyczyn nerkowych lub podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy.
U osób otrzymujących lek odnotowano znamienną redukcję odsetka HbA1c o 0,4%, zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego o 1,2 mm Hg, ciśnienia rozkurczowego o 0,6 mm Hg, a masy ciała o 2,3 kg. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie leczonej liraglutydem były objawy ze strony przewodu pokarmowego, natomiast częstość występowania zapalenia trzustki okazała się statystycznie nieznamiennie mniejsza w grupie leczonej liraglutydem w porównaniu z grupą placebo.
W badaniu EXSCEL (Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes) wykazano, iż podawanie 1 raz w tygodniu eksenatydu o przedłużonym uwalnianiu zmniejsza częstość występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem o 9%, a zgonów ze wszystkich przyczyn o 14%, natomiast nie redukuje znamiennie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca i udarów mózgu.
W badaniu ELIXA (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome) u chorych z cukrzycą typu 2 po przebytym ostrym zespole wieńcowym nie wykazano przewagi stosowania liksysenatydu nad placebo w zakresie wpływu na złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, jak również w zakresie śmiertelności sercowo-naczyniowej i ogólnej.
Nadal trwają badania oceniające wpływ innych agonistów receptora GLP-1 na układ sercowo-naczyniowy: REWIND z dulaglutydem oraz HARMONY z albiglutydem.
Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem tą grupą leków są zaburzenia żołądkowo-jelitowe w postaci nudności, wymiotów, biegunki, zaparć, bólów brzucha. W większości przypadków można im zapobiec przez rozpoczęcie leczenia od małych dawek i stopniowe ich zwiększanie. Rzadko są one przyczyną zaprzestania leczenia. Przy leczeniu skojarzonym z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną mogą wystąpić hipoglikemie, dlatego w przypadku wybrania takiej opcji terapeutycznej należy rozważyć redukcję dawki insuliny lub leku ?-cytotropowego. Inne obserwowane działania niepożądane to: świąd w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy, brak apetytu, zakażenia układu moczowego i dróg oddechowych oraz pojedyncze przypadki ostrego zapalenia trzustki.
Stosowanie agonistów receptora GLP-1 jest przeciwwskazane u chorych z cukrzycą typu 1, kwasicą ketonową, gastroparezą, nieswoistym zapaleniem jelit, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek (w przypadku stosowania liraglutydu nie ma konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek), u dzieci i młodzieży poniżej 18. r.ż., pacjentek w ciąży oraz w okresie karmienia piersią.
Charakterystykę stosowanych preparatów agonistów receptora GLP-1 przedstawiono w tabeli 1.8.
