Wstęp
W ostatniej dekadzie dokonał się niewątpliwy przełom w leczeniu chorób alergicznych, zwłaszcza ich ciężkich postaci, związany z odkryciem, rejestracją i coraz szerszą dostępnością terapii biologicznych. Początkowe doświadczenia związane z ciężką astmą alergiczną, w której po raz pierwszy zastosowano przeciwciała monoklonalne skierowane przeciw immunoglobulinom klasy IgE, okazały się bardzo obiecujące, a omalizumab zarejestrowany w Europie w 2005 roku stał się lekiem z wyboru w wybranej grupie pacjentów nie tylko ze względu na udokumentowaną skuteczność, lecz także duże bezpieczeństwo. Rozpoczęło to erę spersonalizowanej, uwarunkowanej zróżnicowaniem endo- i fenotypowym terapii, stając się przyczyną gwałtownego rozwoju badań nad innymi lekami stosowanymi nie tylko w astmie, lecz także w takich schorzeniach alergicznych, jak: pokrzywka, atopowe zapalenie skóry, polipy nosa i wiele innych opisanych w tym podręczniku.
Niewątpliwą zaletą leczenia biologicznego wynikającą ze skuteczności celowanego leczenia jest ograniczenie stosowania glikokortykosteroidoterapii systemowej (sysGKS), często do tej pory traktowanej jako postępowanie z wyboru w wielu ciężkich schorzeniach alergicznych. Coraz częściej podkreśla się jednak efekty uboczne glikokortykosteroidów nawet wówczas, kiedy "wstawki" tych leków stosuje się tylko okresowo. Zwiększa się bowiem świadomość, że istnieje możliwość zastosowania bardzo bezpiecznych, często praktycznie pozbawionych działań niepożądanych i bardzo skutecznych terapii. Jednocześnie leczenie biologiczne pozwoliło na bardziej zindywidualizowane podejście, dając podstawy nie tylko do oceny mechanizmów różnych schorzeń, lecz także identyfikacji biomarkerów umożliwiających przewidywanie prawdopodobieństwa odpowiedzi na leczenie, co stanowi obecnie podstawę spersonalizowanej terapii. Do tego momentu koncepcje dotyczące fenotypów i endotypów różnych schorzeń alergicznych oraz ich heterogenności były niedoceniane oraz praktycznie niewykorzystywane w praktyce klinicznej.
Na leki biologiczne można jednak spojrzeć nie tylko z perspektywy możliwości zastosowania skutecznego leczenia. Okazuje się bowiem, że ich efekty, często niespodziewane, pozwoliły na identyfikację mechanizmów niektórych schorzeń i wgląd w uwarunkowania zaburzonej immunoregulacji, np. nieoczekiwana skuteczność omalizumabu w pokrzywce pozwoliła na potwierdzenie autoimmunologicznego tła tego schorzenia. Przykładów takich jest więcej.
Celem książki jest pokazanie, jak ważnym narzędziem mogą być leki biologiczne nie tylko w leczeniu, lecz także w diagnostyce schorzeń alergicznych, dającym pacjentom szansę na uzyskanie optymalnej opieki.
W części pierwszej podręcznika przedstawione zostaną ogólne informacje o lekach oraz o budowie i mechanizmach działania najważniejszych, stosowanych już preparatów. W kolejnych częściach będą omówione poszczególne jednostki chorobowe, dla których istnieją już zarejestrowane terapie, ale też takie, gdzie w dalszym ciągu trwają poszukiwania skutecznego leczenia.
Wykaz skrótów
AAS (Angioedema Activity Score) - punktacja aktywności obrzęku naczynioruchowego
ABPA (Allergic Broncho-Pulmonary Aspergillosis) - alergiczna aspergiloza oskrzelowo płucna
ABPM (Allergic Broncho-Pulmonary Mycosis) - alergiczna grzybica oskrzelowo- -płucna
ACQ (Asthma Control Questionnaire) - kwestionariusz kontroli astmy
ACS (allergic conjunctivitis symptom) - kwestionariusz objawów alergicznego zapalenia spojówek
ADA (Anti-Drug Antibodies) - przeciwciała przeciwlekowe
ADCC (Antibody dependent cellular cytotoxicity) - cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał
AE (angioedema) - obrzęk naczynioruchowy
AECT (Angioedema Control Test) - test kontroli obrzęku naczynioruchowego
AE-QoL (Angioedema Quality of Life Questionnaire) - kwestionariusz jakości życia pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym
AER (Annual Exacerbation Rate) - roczny wskaźnik zaostrzeń (astmy)
AGA/JTF - American Gastroenterological Association/Join Task Force for Allergy - Immunology Practice Parameters
AI (Idiopathic Anaphylaxis) - anafilaksja idiopatyczna
AKC (Atopic Keratoconjunctivitis) - atopowe zapalenie rogówki i spojówek
AKZS - alergiczne kontaktowe zapalenie skóry
ANA (Antinuclear Antibodies) - przeciwciała przeciwjądrowe
AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) - kwestionariusz astmy badający jakość życia osoby z astmą
ASA (AcetylSalicylic Acid) - kwas acetylosalicylowy
ASST (Autologous Serum Skin Test) - test z surowicą autologiczną
ASUI (Asthma Symptom Utility Index) - wskaźnik kontroli astmy wykorzystujący objawy
AZS - atopowe zapalenie skóry
B2R - receptor typu 2 dla bradykininy
BAT (Basophil Activation Test) - test aktywacji bazofilów
BCR - receptor limfocytów B
BHRA (Basophil Histamine Release Assay) - test uwalniania histaminy z bazofilów
BSA (Body Surface Area) - powierzchnia ciała objęta zmianami
C5aR - receptor dla składowej C5a dopełniacza
CCL (C-C Motif Chemokine Ligand) - cytokina należąca do rodziny CC
CD300a - receptor hamujący komórki tuczne
CDLQI (Children Dermatology Life Quality Index) - wskaźnik jakości życia dzieci z dolegliwościami skórnymi
CIndU (Chronic Inducible Urticaria) - przewlekła pokrzywka indukowana
CRS (Chronic Rhinosinusitis) - przewlekły nieżyt błony śluzowej nosa i zatok przynosowych
CsA - cyklosporyna A
CSU (Chronic Spontaneus Urticaria) - przewlekła pokrzywka spontaniczna
CT - tomografia komputerowa
CU-Q2oL (CU quality of life questionnaire) - kwestionariusz jakości życia chorych na pokrzywkę przewlekłą
cysLT - leukotrieny cysteinylowe
DARPins (Designed Ankyrin Repeat Proteins) - białka z powtórzeniami ankirynowymi
DBPCFC (Double-Blind Placebo-Controlled Food Challenge) - podwójnie ślepa próba prowokacji pokarmem z zastosowaniem placebo
DC (Dendritic Cells) - komórki dendrytyczne
DLQI (Dermatology Life Quality Index) - wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych
dsDNA - dwuniciowy DNA
EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) - Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej
EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology/Global Allergy and Asthma European Network/ /European Dermatology Forum/Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology) - Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej/Globalna Europejska Sieć Alergii i Astmy/Europejskie Forum Dermatologii
EADV (European Academy of Dermatology and Venerology) - Europejska Akademia Dermatologii i Wenerologii
EASI (Eczema Area and Severity Index) - wskaźnik powierzchni i nasilenia wyprysku
ECP (Eosinophil Cationic Protein) - białko kationowe eozynofilów
EGD (Eosinophilic Gastrointestinal Disorders) - choroby eozynofilowe przewodu pokarmowego
EGPA (Eosinophilic Granulomatosis with PolyAngiitis) - eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń
EMA (European Medicines Agency) - Europejska Agencja Leków
EMPD (Extracellular Membrane-Proximal Domain) - zewnątrzkomórkowa proksymalna domena błonowa
EoE (Eosinophilic Esophagitis) - eozynofilowe zapalenie przełyku
EoP (Eosinophil-lineage committed Progenitor cells) - komórki progenitorowe linii eozynofilów
EOT (End of Treatment) - wizyta kończąca terapię
EPO (Eosinophil Peroxidase) - peroksydaza eozynofilowa
EPOS (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps) - europejskie stanowisko w sprawie zapalenia zatok przynosowych i polipów nosa
ESS (Endoscopic Sinus Surgery) - endoskopowa operacja zatok
ETFAD (European Task Force on Atopic Dermatitis) - Europejski Zespół ds. Atopowego Zapalenia Skóry
EUFOREA (The European Forum for Research and Education in Allergy and Airway Diseases) - Europejskie Forum ds. Badań i Edukacji w Alergiach i Chorobach Dróg Oddechowych
Fc?RIIb - podjednostka IIb receptora dla IgG
Fc?RIIIa - podjednostka IIIa receptora dla IgG odpowiedzialnego za wywoływanie zjawiska ADCC
Fc?RI - receptor o wysokim powinowactwie do IgE
FDA (U.S. Food and Drug Administration) - Agencja ds. Żywności i Leków
FeNO - tlenek azotu w powietrzu wydychanym
FESS (Functional Endoscopic Sinus Surgery) - funkcjonalna endoskopowa operacja zatok
FEV1 (Forced Expiratory Flow in one second) - pojemność wydechowa w 1. sekundzie natężonego wydechu
FFA (Free Fatty Acids) - wolne kwasy tłuszczowe
FPE (Food Protein Enteropathy) - enteropatia wywołana pokarmem
FPIES (Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome) - zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy wywołane przez pokarm
FPIP (Food Protein-Induced Proctocolitis) - zapalenie odbytnicy i okrężnicy wywołane przez pokarm
FXIIa - aktywny czynnik XII
GETE (Global Evaluation Of Treatment Effectiveness) - skala oceny skuteczności leczenia (dotyczy leczenia biologicznego astmy)
GINA - Global Initiative for Asthma
GKS - glikokortykosteroidy
GM-CSF (Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor) - czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów/makrofagów
GPA (Granulomatosis with PolyAngiitis) - ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń
GPCR (G Protein Coupled Receptors) - receptory sprzężone z białkiem G
HAE (Hereditary Angioedema) - wrodzony obrzęk naczynioruchowy
HAE-C1-INH - wrodzony obrzęk naczynioruchowy z niedoboru C1-inhibitora (niedobór ten może być ilościowy lub jakościowy)
HES (Hypereosinophilic Syndrome) - zespół hipereozynofilowy
HMWK (High Molecular Weight Kininogen) - wielkocząsteczkowy kininogen
hpf (high power field) - pole pod dużym powiększeniem mikroskopu
HR - receptor dla histaminy (istnieje kilka rodzajów)
HRQoL (Health-Related Quality of Life) - jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia
HSV (Herpes Simplex Viruses) - wirusy opryszczki pospolitej
ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) - cząsteczka adhezyjna
IFN-? - interferon ?
IGA (Investigator's Global Assessment) - ogólna ocena badacza
IL - interleukina
ILC-2 (Group-2 Innate lymphoid cells) - komórki wrodzonej odpowiedzi limfoidalnej typu 2
INCS (IntraNasal CorticoSteroids) - glikokortykosteroidy donosowe
ISS (Itch Severity Score) - punktacja ciężkości świądu w pokrzywce, zakres 0-21
ITT (Intention-to-treat) - populacja zakwalifikowana do leczenia
KD - stała dysocjacji
Kit - receptor dla SCF
LABA (Long Acting ?2 Agonists) - długodziałające ?2-mimetyki
LBi - lek biologiczny
LBmIgE(+) - limfocyty B wykazujące ekspresję IgE
LDH (Lactate Dehydrogenase) - dehydrogenaza mleczanowa
LL-37 - ludzka katelicydyna; peptyd przeciwbakteryjny
LMK - skala Lund-Mackey oceny polipów nosa w tomografii komputerowej
LP - leki przeciwhistaminowe
LP2 - leki przeciwhistaminowe drugiej generacji
LT - limfocyty T
LTE4 - leukotrien E4
LTP (Long-Term Prophylaxis) - profilaktyka długoterminowa
LTRA (LeukoTrienes Receptor Antagonists) - antagoniści receptora dla leukotrienów
LTreg - limfocyty T regulatorowe
MBP (Major Basic Protein) - główne białko zasadowe
MC (Mast Cells) - komórki tuczne
MDC (Macrophage-derived chemokine) - chemokina pochodząca z makrofagów
mIgE - IgE błonowe
MMP (Matrix Metalloproteinase) - metaloproteinaza macierzy
MRGPRX2 - receptor X2 sprzężony z białkiem G związanym z Mas
NCS (Nasal Congestion Score) - ocena przekrwienia błony śluzowej nosa
N-ERD (NSAID's exacerbated respiratory disease) - choroba dróg oddechowych zaostrzana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne
neuADA - przeciwciała neutralizujące
NLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne
NPS (Nasal Polyp Score) - ocena polipów nosa w badaniu endoskopowym
NRS (Numerical Rating Scale) - ocena maksymalnego świądu w skali numerycznej
nsLTP (non-specific Lipid Transfer Proteins) - białka nieswoiście przenoszące lipidy
OFC (Oral Food Challenge) - doustna próba prowokacji
OIT (Oral Immunotherapy) - doustna immunoterapia
OLE (Open Label Extension) - rozszerzone badanie otwarte
oma - omalizumab
PAC (Perennial Allergic Conjunctivitis) - przewlekłe alergiczne zapalenie spojówek
PAF (Platelet-Activating Factor) - czynnik aktywujący płytki
PDLQI (Pediatric Dermatology Life Quality Index) - pediatryczny wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych
PL - program lekowy
PND (Postnasal Drip) - spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła
PNIF (Peak Nasal Inspiratory Flow) - szczytowy przepływ wdechowy przez nos
POEM (Patient Oriented Eczema Measure) - ocena wyprysku zorientowana na pacjenta
preBD FEV1 - FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (pre BronchoDilator FEV1)
poGKS - glikokortykosteroidy doustne
postBD FEV1 - FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela (post BronchoDilator FEV1)
PTS - punktowe testy skórne
Q1W (q. 1 Week) - raz na tydzień
Q2W (q. 2 Weeks) - raz na 2 tygodnie
Q4W (q. 4 Weeks) - raz na 4 tygodnie
Q8W (q. 8 Weeks) - raz na 8 tygodni
QxW - co × tygodni
RCT (Randomised Clinical Trials) - randomizowane badania kliniczne
RWE (Real World Evidence) - codzienna praktyka kliniczna
S. aureus (Staphylococcus Aureus) - gronkowiec złocisty
SCF (Stem Cell Factor) - czynnik komórek macierzystych
SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) - ocena ciężkości przebiegu AZS
SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) - kwestionariusza jakości życia szpitala św. Jerzego
sIgE - swoiste immunoglobuliny klasy IgE
SP - substancja P
sST2 - rozpuszczalna forma receptora dla IL-33
ST2 - podjednostka receptora dla IL-33
sysGKS - glikokortykosteroidy systemowe
TARC (Thymus and Activation-Regulated Chemokine) - białko z grupy chemokin CC (obecnie CCL-17)
TCS (Topical CorticoSteroids) - glikokortykosteroidy miejscowe (do stosowania na skórę)
tetranor-PGDM - 11,15-dioxo-9?hydroxy-2,3,4,5-tetranorprostan-1,20-dioic acid
TEWL (Transepidermal Water Loss) - przeznaskórkowa utrata wody
TF (Tissue Factor) - czynnik tkankowy
TG - tyreoglobulina
tIgE - IgE całkowite
TNF-? (Tumor Necrosing Factor) - czynnik martwicy nowotworów ?
TPO (Thyroid Peroxidase) - tyreoperoksydaza
TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) - limfopoetyna zrębu grasicy
UAS7 (Urticaria Activity Score) - punktacja aktywności pokrzywki
UCT (Urticaria Control Test) - test kontroli pokrzywki
UPSIT (The University of Pennsylvania Smell Identification Test) - obiektywny test węchu Uniwersytetu w Pensylwanii
VAS (Visual Analogue Scale) - skala wzrokowo-analogowa
VKC (Vernal Keratoconjunctivitis) - wiosenne zapalenie spojówek i rogówki
WAO (World Allergy Organisation) - Światowa Organizacja Alergii
WB - test Western blot
wGKS - wziewne glikokortykosteroidy
3.Leki biologiczne stosowane w alergologii - charakterystyka ogólna
W tej części książki przedstawione zostaną ogólne informacje o lekach oraz o budowie i mechanizmach działania poszczególnych preparatów.
3.1. Przeciwciała anty-IgE
3.1.1. Omalizumab (Xolair?)
Omalizumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG1? selektywnie wiążące fragment C?3 wolnych IgE [3]. Po raz pierwszy lek został zarejestrowany przez FDA (U.S. Food and Drug Administration) w 2003 roku we wskazaniu: ciężka astma alergiczna.
Wskazania rejestracyjne
Omalizumab jest obecnie zarejestrowany w leczeniu:
- ciężkiej astmy alergicznej u dorosłych, młodzieży i u dzieci w wieku od 6. roku życia,
- przewlekłej, opornej na leczenie pokrzywki spontanicznej u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszych),
- ciężkiego, przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami (CRSwNP - Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps) u dorosłych.
Podawanie leku (schemat dawkowania)
Lek podawany jest podskórnie za pomocą ampułkostrzykawki. Dawka zależy od wskazań rejestracyjnych (rozpoznania). W astmie i CRSwNP jest ona wyliczana w oparciu o masę ciała pacjenta (wyrażoną w kg) oraz stężenie całkowitego IgE i może wynieść od 75 do 600 mg podawanych raz na 2 lub 4 tygodnie (nomogramy dawkowania znajdują się w ChPL omalizumabu). Natomiast w leczeniu pokrzywki dawka jest stała i wynosi 300 mg co 4 tygodnie. Możliwe jest samodzielne podawanie leku przez pacjenta.
Stosowanie w ciąży i w okresie karmienia
W badaniu EXPECT obejmującym 250 ciężarnych kobiet z astmą wykazano, że lek jest względnie bezpieczny w okresie ciąży (kategoria B bezpieczeństwa zgodnie z FDA) [4]. W oparciu o zapisy ChPL, o ile jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży (nie dotyczy tzw. programu lekowego1 B.44). Przeciwciała anty-IgE przenikają do mleka kobiety karmiącej, ale ponieważ w badaniu EXPECT obejmującym 154 niemowląt nie obserwowano działań niepożądanych, a dodatkowo wiadomo, że podawane doustnie immunoglobuliny IgG ulegają proteolizie w przewodzie pokarmowym, uważa się, że można rozważyć stosowanie omalizumabu także w okresie laktacji (nie dotyczy programu lekowego B.44). Również dokument GINA 2022 podkreśla, że leczenie omalizumabem u kobiet w ciąży nie wiąże się z ryzykiem wad wrodzonych u płodu.
Bezpieczeństwo
Leczenie omalizumabem uważa się za bezpieczne. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych należą bóle głowy i lokalne reakcje w miejscu podania leku. Często pojawiają się również zawroty głowy, bóle stawów i bóle w nadbrzuszu. Z powodu obaw dotyczących wpływu terapii omalizumabem na występowanie schorzeń nowotworowych i pasożytniczych bardzo istotne są wyniki trwających 5 lat badań, które objęły grupę prawie 8 tys. pacjentów. Potwierdziły one bezpieczeństwo leku w kontekście zachorowań na nowotwory [5]. W innych pracach wykluczono z kolei większą skłonność do infestacji pasożytniczych [6]. Obserwacji poddaje się natomiast w dalszym ciągu wpływ omalizumabu na schorzenia układu sercowo-naczyniowego [7]. Chociaż analiza 25 badań nie potwierdziła zwiększonego ryzyka zachorowalności na chorobę zakrzepowo-zatorową, to ze względu na ograniczenia dotyczące oceny wyników uznano, że pacjentów, do czasu uzyskania większej liczby danych, należy informować o ewentualnym ryzyku działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. W badaniach klinicznych rzadko odnotowywano reakcje anafilaktyczne. Jednak na podstawie bazy danych zbierającej informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania omalizumabu w astmie po jego wprowadzeniu do obrotu występowanie reakcji uogólnionych oszacowano na 0,20%. Kolejne obserwacje nie potwierdziły tak dużego ryzyka - zostało ono ocenione na 0,09% [8]. Reakcje anafilaktyczne najczęściej pojawiały się po pierwszych 3 podaniach leku w ciągu 2 godzin od wykonania iniekcji. W 2018 roku Komisja Europejska udzieliła zgody na samodzielne podawanie omalizumabu w warunkach domowych niezależnie od wskazań do stosowania leku.
Kontynuacja/zakończenie terapii
Nie ma badań, które pozwalają na ustalenie, jak długo należy kontynuować leczenie. Do tematu przerwania terapii należy jednak podchodzić ostrożnie, ponieważ są doniesienia o wtórnej nieskuteczności po powrocie do leczenia z powodu pogorszenia kontroli choroby [9]. Do kwietnia 2022 roku w Polsce po 2 latach terapia omalizumabem musiała być obowiązkowo zawieszona, a chory był dalej obserwowany pod kątem kontroli choroby. Obowiązujące od 1.05.2022 roku zapisy zniosły tę konieczność i obecnie o ewentualnym zawieszeniu leczenia lub jego zakończeniu decyduje lekarz prowadzący. Uważa się, że ocena skuteczności terapii powinna być dokonywana po minimum 12 tygodniach (w Polsce zgodnie z zapisami programu lekowego pierwsza wizyta monitorująca skuteczność terapii odbywa się po 24 tygodniach). Są jednak doniesienia o tym, że u części chorych obserwuje się późną odpowiedź i pełen efekt terapii ma miejsce dopiero po roku. Obowiązujące standardy nie określają ścisłych kryteriów skuteczności terapii. W ocenie bierze się pod uwagę wiele parametrów: jakość życia i kontrolę astmy (zobiektywizowane dzięki kwestionariuszom, np. AQLQ - Asthma Quality of Life Questionnaire i ACQ - Asthma Control Questionnaire), zużycie doustnych GKS (poGKS), redukcję/odstawienie tych leków, a także zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń, w tym wymagających wizyt na SOR lub hospitalizacji. Korzysta się również z 5-stopniowej skali oceny kontroli astmy - GETE (Global Evaluation Of Treatment Effectiveness).
W tym przypadku można uzyskać następujące wyniki:
- pełna kontrola astmy,
- wyraźna poprawa kontroli,
- zauważalna, ale ograniczona kontrola,
- brak znaczącej zmiany,
- pogorszenie kontroli astmy.
GETE stanowi złożony wskaźnik obejmujący wiele aspektów oceny odpowiedzi na leczenie. Należą do nich: odczucia pacjenta, informacje o przebiegu astmy z dokumentacji medycznej, wyniki badań spirometrycznych i pomiarów szczytowego przepływu wydechowego (PEF), obecnie pojawiające się objawy astmy czy zużycie leków doraźnych. Przyjęto, że leczenie można uznać za skuteczne u chorych, u których uzyskano pełną lub wyraźną poprawę kontroli astmy [10].
W Polsce zgodnie z zapisami programu lekowego w ocenie skuteczności leczenia bierze się pod uwagę wszystkie wymienione elementy.
Przeciwwskazania do stosowania
Jedynym przeciwwskazaniem do stosowania omalizumabu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Interakcje z innymi produktami leczniczymi
Z farmakologicznego punktu widzenia nie ma powodów, aby oczekiwać interakcji z innymi zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy lub CRSwNP. Ponieważ enzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w klirensie omalizumabu, istnieje niewielka możliwość interakcji typu lek-lek.
Mechanizm działania
Omalizumab to rekombinowane, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty-IgE klasy IgG1?, selektywnie wiążące fragment C?3 wolnych IgE [3]. Uwięzione w kompleksach IgE-anty IgE przeciwciała nie mogą wiązać się ze swoistymi receptorami o wysokim i niskim powinowactwie (odpowiednio Fc?RI i Fc?RII/CD23). Dodatkowo po podaniu omalizumabu dochodzi do dysocjacji IgE związanych ze swoistym receptorem o wysokim powinowactwie, co powoduje szybkie zahamowanie aktywacji komórek tucznych i ustąpienie związanych z tym objawów [12].
Po dłuższym czasie stosowania omalizumabu (7-10 tygodni) dochodzi do regulacji w dół odpowiednich receptorów, ze zmniejszeniem ich gęstości na powierzchni komórek. Uważa się to za podstawowy, kluczowy dla skuteczności terapii mechanizm działania leku zarówno w schorzeniach alergicznych, jak i niezależnych od atopii. Leczenie anty-IgE prowadzi też do zmniejszenia powierzchniowej ekspresji receptora dla IL-4 oraz redukcji stężenia zarodkowego C? mRNA limfocytów B, co łącznie prowadzi do osłabienia reakcji tych komórek na stymulację antygenową i hamuje dalsze wytwarzanie IgE.
Dla pełnego zrozumienia mechanizmów działania omalizumabu konieczna jest znajomość podstawowych informacji dotyczących immunoglobulin E oraz ich receptorów.
Wolne IgE znajdują się w krążeniu w bardzo małym stężeniu. Wynika to z krótkiego okresu półtrwania przeciwciał niezwiązanych ze swoistymi receptorami (2 dni), a także z niewielkiej liczby LB zaangażowanych w syntezę IgE, odbywającą się głównie miejscowo w tkankach eksponowanych na alergeny. Wytwarzane przeciwciała w większości natychmiast silnie wiążą się z Fc?RI na komórkach tucznych, dzięki czemu ich okres półtrwania wydłuża się do ok. 2 tygodni. Wyróżnia się dwa rodzaje receptorów dla IgE - o wysokim i o niskim powinowactwie, odpowiednio Fc?RI i Fc?RII/CD23.
Receptor o wysokim powinowactwie ma dwie izoformy (ryc. 3.1): typ 1, tetramer (?-?-?2) znajduje się na komórkach tucznych (MC - mast cells) i bazofilach. W stanie stacjonarnym receptory te związane są na stałe ze swoistymi dla różnych antygenów cząsteczkami IgE. Typ 2, trimer (?-?2) znajduje się natomiast na komórkach Langerhansa, komórkach dendrytycznych (DC), monocytach, eozynofilach i płytkach. Rolą komórek prezentujących antygen (APC) jest umożliwienie transportu alergenów wychwytywanych przez związane z receptorami IgE do obwodowych węzłów chłonnych oraz inicjowanie tam odpowiedzi immunologicznej. Istnieje również krótka, rozpuszczalna forma receptora o wysokim powinowactwie (łańcuch ? Fc?RI). Uwalniana jest ona z powierzchni DC po krzyżowym związaniu Fc?RI przez alergen, a jej zadaniem, ze względu na to, że wiąże IgE oraz kompleksy alergen/IgE, jest blokowanie aktywacji MC i bazofilów. Jeśli więc forma ta obecna jest w wysokim stężeniu, może być regulatorem negatywnym, wyhamowującym odpowiedź alergiczną (naturalnie występujący analog omalizumabu).
Również receptory o niskim powinowactwie (Fc?RII/CD23) znajdują się na wielu różnych komórkach. Do konstytucjonalnej ekspresji (CD23a) dochodzi jednak tylko na limfocytach B, podczas gdy forma indukowalna (CD23b) obecna jest na limfocytach T, DC, monocytach, makrofagach, neutrofilach, eozynofilach, komórkach nabłonka jelit i układu oddechowego oraz na płytkach.
Rycina 3.1.
Receptory dla IgE i komórki, na których się znajdują
Fc?RI - receptory o wysokim powinowactwie, Fc?RII - receptory o niskim powinowactwie (CD23), sFc?RI - rozpuszczalna forma receptora, MC - komórki tuczne, DC - komórki dendrytyczne, LC - komórki Langerhansa, CD23a - receptor z ekspresją konstytucjonalną, CD23b - forma indukowalna receptora
Rola CD23:
- ułatwienie wychwytywania i prezentacji antygenu - proces ten może być miejscowy i ograniczony do nabłonka. CD23 odpowiadają tu za transport kompleksów alergen/IgE ze szczytu komórek nabłonka do powierzchni podstawno-bocznej, co umożliwia alergenom wziewnym i pokarmowym kontakt z komórkami tucznymi w obrębie błon śluzowych. Zaangażowane w ten proces mogą być jednak również limfatyczne narządy centralne. W tym przypadku za transport kompleksów IgE-antygen odpowiadają krążące LB, które w obrębie śledziony transferują antygen do dendrycytów, pozwalając na jego wychwycenie, przetworzenie i prezentację przez APC,
- regulacja wytwarzania IgE przez LB - podobnie jak w przypadku Fc?RI również CD23 mogą mieć formę rozpuszczalną (sCD23). W przypadku związania receptorów CD23 przez IgE dalsza synteza przeciwciał zostaje zahamowana, podczas gdy cząsteczki sCD23 są sygnałem dla wytwarzania tych przeciwciał,
- wpływ na wzrost i różnicowanie LB.
Należy pamiętać, że w trakcie leczenia omalizumabem obserwuje się obniżenie stężenia wolnego IgE, natomiast w związku z tym, że powstające kompleksy omalizumab-IgE w surowicy mają dłuższy czas eliminacji niż wolne IgE, a metody pomiarowe nie pozwalają na odróżnienie IgE wolnych od związanych, mierzalne stężenie IgE w trakcie terapii może paradoksalnie wrosnąć 3-6-krotnie. Dlatego wartość ta nie może być używana do monitorowania skuteczności leczenia. Dopiero po około 1 roku od przerwania terapii stężenie IgE wraca do wartości wyjściowych.
Omalizumab może też wpływać na wyniki innych badań alergologicznych. W związku z terapią obserwuje się:
- istotną redukcję odpowiedzi w punktowych testach skórnych,
- redukcję stężenia free IgE (mało istotne w codziennej praktyce, ponieważ badanie jest trudno dostępne i wykorzystywane jedynie w badaniach naukowych),
- zafałszowanie wyników sIgE (poza badaniem metodą ImmunoCAP) [13],
- zmniejszenie liczby eozynofilów.
Bardzo istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa jest to, że omalizumab łączy się jedynie z free IgE, nie może natomiast wiązać przeciwciał połączonych już z Fc?RI. Dzięki temu podanie leku nie wiąże się z ryzykiem wywołania degranulacji komórek tucznych i bazofilów. Inny mechanizm obserwowany jest w przypadku receptorów CD23 znajdujących się na LB. W tym przypadku lek może łączyć się z kompleksem CD23/przeciwciało IgE, w konsekwencji prowadząc do redukcji wytwarzania przez te komórki nowych IgE, a nawet wywołując całkowitą anergię limfocytów B. W tym samym mechanizmie omalizumab może też blokować prezentację antygenu i jego transport zależne od interakcji CD23/IgE.
Wpływ omalizumabu na zapalenie alergiczne
Pod wpływem omalizumabu dochodzi do obniżenia stężenia free IgE i liczby receptorów dla IgE, co bezpośrednio wpływa na odpowiedź alergiczną.
Obserwuje się wówczas [14, 15]:
- zahamowanie wczesnej i późnej fazy reakcji alergicznej wynikające ze zmniejszenia liczby receptorów Fc?RI bezpośrednio zależnego od stopnia redukcji stężenia free IgE. W zależności od rodzaju komórek efekt ten widoczny jest po różnym czasie - w przypadku bazofilów wystarcza zaledwie ok. 7 dni, aby uzyskać zmniejszenie liczby receptorów o 73%, podczas gdy w obrębie MC liczba ta istotnie (o 90%) zmniejsza się dopiero po 70 dniach [16],
- redukcję liczby eozynofilów we krwi obwodowej, a także ich napływu do miejsca zapalenia,
- redukcję liczby LT CD3+, CD4+ i CD8+,
- redukcję liczby i anergię LB,
- zmniejszone wytwarzanie free IgE,
- zahamowanie prezentacji antygenów przez komórki APC,
- wzrost liczby limfocytów Treg,
- ograniczenie transportu kompleksów antygen/IgE ze światła przewodu pokarmowego i układu oddechowego.
Wiadomo, że omalizumab wpływa jednak nie tylko na reakcje alergiczne. Badania potwierdzają korzystny wpływ leku na remodeling oskrzeli (pośredni i bezpośredni wpływ na mięśniówkę gładką dróg oddechowych) i odporność przeciwwirusową. Przeciwciała anty-IgE wykorzystywane są też w leczeniu niezależnych od atopii zmian pokrzywkowych i polipów nosa. Mechanizm działania omalizumabu w tych schorzeniach opisano poniżej.
Wpływ omalizumabu na remodeling oskrzeli
Omalizumab przez wpływ na limfocyty Th2, eozynofile i komórki tuczne powoduje redukcję wytwarzania przez te komórki TGF-?1, IL-4 i IL-13 - cytokin zaangażowanych w proces remodelingu. Przeciwciała anty-IgE wpływają też na proces przebudowy ścian oskrzeli przez bezpośrednie oddziaływanie na miocyty, które są dodatkowym istotnym źródłem IL-4 i IL-13. Pod wpływem omalizumabu dochodzi do redukcji wytwarzania cytokin T2 przez komórki mięśni gładkich układu oddechowego. Obserwuje się również zahamowanie skurczu mięśni, a także zmniejszenie wytwarzania przez miocyty kolagenu typu I i III. [14, 17, 18] (ryc. 3.2).
Rycina 3.2.
Wpływ pośredni (A - eozynofile, limfocyty Th2 oraz mastocyty) i wpływ bezpośredni (B - miocyty mięśniówki gładkiej oskrzeli) przeciwciał IgE na cytokiny biorące udział w procesie remodelingu (TGF-?1, IL-5, IL-13, IL-4)
Mechanizm działania omalizumabu w polipach nosa i w chorobie dróg oddechowych zaostrzanej przez niesteroidowe leki przeciwzapalne (N-ERD - NSAIDs-Exacerbated Respiratory Disease)
Wyróżnia się dwa podstawowe fenotypy przewlekłego nieżytu nosa z polipami nosa lub zatok przynosowych (CRSwNP - Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps). W Europie dominuje typ eozynofilowy (85%), podczas gdy w Azji w 70-80% przeważają nacieki neutrofilowe. Niemniej niezależnie od rodzaju zapalenia u większości chorych stwierdza się podwyższone stężenie IgE, znacząco większe w tkance polipów w porównaniu z niezmienioną błoną śluzową nosa. Do niedawna uważało się, że do wydzielania immunoglobulin dochodzi głównie w szpiku, do którego z ośrodków namnażania wędrują zróżnicowane komórki plazmatyczne. Obecnie wiadomo, że głównym miejscem syntezy IgE w polipach nosa jest błona śluzowa, zwłaszcza w miejscach, gdzie doszło do jej uszkodzenia lub kontaktu z alergenem. Dodatkowo w alergicznym nieżycie nosa, astmie i polipach nosa lokalne środowisko sprzyja przełączaniu klas, co prowadzi do klonalnej ekspansji limfocytów B wytwarzających IgE.
W przeciwieństwie do alergicznego nieżytu nosa, w którym IgE są oligoklonalne i reagują wyłącznie ze swoistymi alergenami, w polipach nosa dochodzi do miejscowego wytwarzania poliklonalnych IgE, specyficznych dla wielu antygenów i pochodzących z wielu klonów LB. Mogą być wytwarzane zarówno w mechanizmach alergicznych, jak i niezależnych od statusu atopii. Istotną rolę odgrywają również białka wydzielane przez Staphylococcus aureus, przede wszystkim enterotoksyny. Z jednej strony, uszkadzając błonę śluzową powodują one uwalnianie alarmin i aktywację ILC-2, z drugiej zaś, ze względu na właściwości superantygenów, klonalnie aktywują limfocyty T i B w sposób niezależny od ich specyficzności antygenowej. Na obu ścieżkach dochodzi do rozwoju lub wzmocnienia odpowiedzi typu 2, w tym istotnego wzrostu tIgE, a także miejscowej aktywacji eozynofilów i pojawienia się nadreaktywności oskrzeli. Poliklonalne IgE niezależnie od powinowactwa neutralizują działanie swoistych IgE, ponieważ wytwarzane w dużych ilościach powodują "zalewanie" znajdujących się na komórkach tucznych receptorów dla IgE, przez co swoiste przeciwciała związane z receptorami na komórkach tucznych mogą znajdować się zbyt daleko od siebie, aby krzyżowo móc związać alergen. Klinicznie obserwuje się, że chorzy z polipami nosa nie zawsze reagują na swoiste antygeny, a w obiektywnych testach prowokacji donosowej reakcja jest często słabo wyrażona, chociaż w rzeczywistości wielu z pacjentów uczulonych jest na alergeny wziewne. Taka osłabiona odpowiedź alergiczna umożliwia kolonizację błony śluzowej nosa przez S. aureus i aż u ok. 78% chorych w tkankach polipów stwierdza się obecność IgE swoistych dla białek S. aureus.
Poliklonalne IgE nie mają zdolności wywołania reakcji nadwrażliwości typu I, a więc nie są zdolne do wywołania anafilaksji, niemniej ich obecność powoduje utrzymywanie się przewlekłego stanu zapalnego w obrębie błon śluzowych.
Odrębną grupę stanowią chorzy z nadwrażliwością na NLPZ (N-ERD). U tych osób stwierdza się szczególnie wysokie stężenie IgE w tkance polipów, które koreluje z ciężkością choroby określaną przez liczbę koniecznych zabiegów operacyjnych. W tej grupie stwierdza się również wysoki stopień zapalenia eozynofilowego [19].
Podsumowując, w polipach nosa znaczenie mogą mieć wprawdzie sIgE (u połowy chorych stwierdza się towarzyszące uczulenie), niemniej najistotniejsze są przeciwciała wytwarzane w związku z kolonizacją dróg oddechowych przez S. aureus: w tym przede wszystkim przeciwciała powstające w związku z poliklonalną aktywacją LB przez superantygeny, co prowadzi do pojawienia się i utrzymywania przewlekłego stanu zapalnego.
Kluczowa rola IgE w mechanizmie zapalenia wyjaśnia znaczenie omalizumabu w leczeniu polipów nosa. Wyniki badań potwierdzają, że stosowanie anty-IgE w tej grupie chorych prowadzi do anergii LB, a także do indukcji apoptozy eozynofilów i zahamowania wytwarzania innych markerów zapalenia typu 2 (GM-CSF, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13). Z kolei w podgrupie chorych z nadwrażliwością na NLPZ terapia anty-IgE wpływa na kluczowy marker dysregulacji komórek tucznych u osób z nadwrażliwością na NLPZ - LTE4 w moczu po prowokacji aspiryną. Stosowanie leku prowadzi do zmniejszenia zarówno podstawowego stężenia LTE4 (często obserwowanego już w pierwszym dniu terapii), jak i redukcji jego wzrostu po prowokacji aspiryną [12]. Co więcej, w ciągu 7 dni obserwuje się istotne zmniejszenie obwodowej eozynofilii i stężenia periostyny. Uważa się, że w tym przypadku znaczenie ma supresja MC wynikająca ze zmniejszenia liczby Fc?RI, z redukcją wytwarzania PGD2.
