1Regulacja laktacjiMaria Wilińska
Mleko matki jest złożonym i dynamicznym płynem biologicznym, który zapewnia dziecku prawidłowe wzrastanie i rozwój. Jest to jednak możliwe tylko wtedy, gdy laktacja funkcjonuje prawidłowo, czyli kiedy organizm kobiety wytwarza odpowiednią objętość mleka zawierającego optymalne ilości czynników odżywczych i biologicznie czynnych. Udana laktacja wymaga znacznego rozrostu i różnicowania się struktur piersi w czasie ciąży i po porodzie.
Chociaż ponad 80% ciężarnych w Polsce deklaruje zamiar karmienia piersią, odsetek kobiet będących w stanie karmić wyłącznie piersią przez pierwsze 6 miesięcy życia dziecka zgodnie z zaleceniami Amerykańskiej Akademii Pediatrii (American Academy of Pediatrics, AAP) i Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization, WHO) wynosi zaledwie 4-15% [1]. Niedobór pokarmu może spowodować u dziecka hipernatremię i niedobory żywieniowe, a w konsekwencji - nieprawidłowy rozwój [2].
Częstość występowania niewydolności laktacyjnej może być znacznie wyższa, ponieważ 40-50% kobiet w USA i 60-90% kobiet na całym świecie, w tym w Polsce, podaje niewystarczającą ilość mleka jako główny powód włączenia mieszanki sztucznej przed ukończeniem przez dziecko 6. miesiąca życia [3-5].
Przyczyny niedostatecznej ilości pokarmu są wieloczynnikowe. Hipoplazja gruczołów piersiowych, schorzenia i wcześniejsze operacje piersi są czynnikami, które istotnie przyczyniają się do niewydolności laktacyjnej. Ponadto opisano liczne czynniki społeczne, psychologiczne i behawioralne związane z wczesnym zaprzestaniem karmienia piersią [6, 7].
Znacznie mniej doceniana i słabiej rozumiana jest rola, jaką odgrywają genetyka matki i modyfikowalne czynniki, takie jak bilans energetyczny, dieta i ekspozycje środowiskowe na na grę hormonalną w organizmie kobiety, fizjologię laktacji i zdolność do skutecznego karmienia piersią [8]. Dlatego warto poznać i zrozumieć fizjologię rozwoju gruczołów piersiowych, zmiany zachodzącej w piersiach podczas ciąży oraz wpływ wybranych sytuacji na początek i przebieg laktacji.
Rozwój gruczołów piersiowych
Okres płodowy
Rozwój gruczołów piersiowych płodu rozpoczyna się już w 4.-6. tygodniu ciąży. W tym czasie na brzusznej powierzchni zarodka rozwijają się sparowane zgrubienia nazywane listewką mlekową lub grzebieniem gruczołu mlekowego. Zgrubienia ektodermy zlokalizowane są symetrycznie, układając się wzdłuż linii przebiegającej od dołu pachowego (fossa axillaris) do trójkąta udowego (trigonum femorale). W 6.-7. tygodniu życia płodowego listewki mleczne skracają się i zagęszczają w małe guzki. Zanikają one w trakcie rozwoju, z wyjątkiem okolicy piersiowej. Pod koniec I trymestru guzki w okolicy piersiowej wnikają do embrionalnej tkanki łącznej, tworząc pączek sutka. W II trymestrze pączek sutka zaczyna się powiększać i rozgałęziać, dając wtórne pąki nabłonkowe, które rosną w głąb mezenchymy. Następuje podział poprzeczny na 15-20 sznurów komórkowych, z których powstają przewody mlekowe. W trakcie rozwoju zarodka zawiązki przewodów rozgałęziają się, tworząc drobne przewodziki. Każdy z nich różnicuje się w część pęcherzykowatą, wydzielniczą, przewodową i wyprowadzającą. Na skutek wrastania mezenchymy zapadnięte zgrubienie ektodermy w miejscu ujścia przewodów wyprowadzających uwypukla się i powstaje brodawka sutkowa. Otaczająca ją skóra zawierająca liczne melanocyty tworzy otoczkę brodawki o ciemniejszym zabarwieniu. Z komórek mezenchymy rozwijają się tkanka łączna, tkanka tłuszczowa oraz komórki mięśniowe, tworząc zrąb gruczołu. Pod koniec II trymestru ustala się podstawowa struktura gruczołu sutkowego.
Około 8. miesiąca życia płodowego zawiązki przewodów mlekowych uzyskują światło. Po urodzeniu rozwijający się gruczoł sutkowy składa się z funkcjonującej sieci płatów sutkowych i rozgałęzionych przewodów mlecznych otoczonych tkanką łączną [9, 10].
Okres noworodkowy
Gruczoły sutkowe noworodka pozostają jednakowe u obu płci. Składają się z części gruczołowej, niewielkiej ilości tkanki łącznej, brodawki, sutka i otoczki. U noworodków gruczoł mlekowy ma średnicę około 1 cm. Po urodzeniu, pod wpływem działania hormonów łożyska i prolaktyny, następuje przejściowe obrzmienie i powiększenie gruczołów piersiowych oraz - niekiedy - wydzielanie substancji podobnej do siary. Zjawisko to występuje bez względu na płeć, a jego mechanizm jest podobny do tego, który zachodzi u kobiet w ciąży. Ustępuje w pierwszych tygodniach życia.
Gdy wpływy hormonów matczynych ustępują, gruczoł sutkowy noworodka ulega stymulacji pod wpływem hormonów własnych. Niemowlęta płci żeńskiej w wieku 2-4 miesięcy cechują się wyższym stężeniem estradiolu niż chłopcy, co jest pozytywnie skorelowane z wielkością gruczołu piersiowego dziewczynek [11]. Do około 2. roku życia gruczoły piersiowe nadal się rozwijają. Otoczka ciemnieje w pigmentacji.
Wyszczególnia się trzy etapy zmian morfologicznych w postaci rozgałęziających się przewodów mlecznych oraz cztery etapy dojrzewania nabłonka wydzielniczego pęcherzyków mlecznych. Taka budowa jest zachowana aż do rozpoczęcia dojrzałości płciowej. Od około 2. roku życia aż do okresu dojrzewania gruczoł sutkowy pozostaje bowiem nieaktywny [12-16].
Okres dojrzewania (pokwitania)
Dalszy rozwój gruczołu piersiowego - związany z jego funkcją - wystąpi u dziewcząt w okresie pokwitania. Oprócz wzajemnego oddziaływania na siebie listków zarodkowych, czyli ektodermy z mezenchymą, istotny wpływ na dalszy rozwój sutków wywierają hormony oraz niektóre czynniki wzrostu. W tym okresie w gruczołach piersiowych rozpoczynają się intensywne zmiany. Zewnętrznym objawem dojrzewania u dziewcząt jest powiększenie piersi (thelarche). Powiększone gruczoły piersiowe są trzeciorzędową cechą płciową. Zmiany hormonalne w okresie dojrzewania są stymulowane poprzez aktywność osi podwzgórze-przysadka-gonady (hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPG), zapoczątkowaną przez pulsacyjne zwiększenie wydzielania gonadoliberyny (gonadotropin-relasing hormone, GnRH) przez podwzgórze. Pod wpływem GnRH zwiększa się wydzielanie lutropiny (luteinizing hormone, LH) i folikulotropiny (folicle-stimulating hormone, FSH) przez przysadkę. Gonady pod wpływem LH i FSH powiększają się i zaczynają wydzielać hormony płciowe, głównie estrogeny. Proces ten zwany jest gonadarche. Pod wpływem estrogenów jajnikowych gruczoły piersiowe rozwijają się, przede wszystkim poprzez tworzenie się nowych przewodów mlecznych. W momencie pojawienia się cyklicznej czynności jajników (cykli miesiączkowych) na skutek stymulacji progesteronem następuje różnicowanie przewodów mlecznych i zrazików. Proces ten kończy się przed upływem drugiej dekady życia. Na tym etapie zatrzymuje się rozwój gruczołu piersiowego nieczynnego, czyli gruczołu kobiety, która nigdy nie była w ciąży [17].
Dalsze rozwój i różnicowanie nabłonka laktacyjnego pęcherzyków mlecznych, wyrażające się zdolnością do produkcji mleka, następują tylko podczas ciąży pod wpływem hormonów ciążowych.
Okres dojrzewania płciowego i jednocześnie rozwoju piersi trwa od 2 do 5 lat. Do oceny prawidłowego rozwoju gruczołów piersiowych używa się pięciostopniowej skali Tannera i Marshalla [18]. Około 30% dziewcząt, zwłaszcza późno rozpoczynających miesiączkowanie, stadium pełnego rozwoju piersi (V stopień) osiąga dopiero w trakcie ciąży. Niekiedy gruczoły piersiowe mogą się rozwijać niesymetrycznie. Jeżeli nie przekracza to jednego stopnia rozwojowego, uważane jest za fizjologię [19].
Cykle laktacji
Laktacja jest cyklicznym procesem następujących po sobie okresów: wzrastania, czyli mammogenezy, następnie laktogenezy I i wydzielania, czyli okresów laktacji i inwolucji gruczołu piersiowego. Układ endokrynny odgrywa zasadniczą rolę w synchronizacji i przebiegu tych etapów zarówno bezpośrednio, poprzez wpływ na rozwój gruczołu i jego funkcjonowanie, jak też pośrednio, poprzez stymulację metabolizmu, aby dostarczyć energię do wystarczającej produkcji mleka dla dziecka [20].
Mammogeneza i laktogeneza I
Mammogeneza ciążowa obejmuje intensywną proliferację przewodów mlecznych i powstawanie nowych pęcherzyków mlecznych. Pierwsze zauważalne zmiany następują w 10. tygodniu ciąży. Około 12. tygodnia liczba zrazików gruczołu piersiowego w wyniku podziału dystalnych przewodów mlecznych i zwiększającej się powierzchni nabłonka laktacyjnego istotnie wzrasta. Gruczoł piersiowy wyraźnie powiększa swoją objętość. Wzrost objętości gruczołów piersiowych jest zróżnicowany u poszczególnych kobiet i są to zmiany wyraźne już w I trymestrze. Ten wzrost objętości piersi spowodowany kontynuacją rozwoju gruczołu piersiowego pozostaje pod dominującym wpływem laktogenu łożyskowego i trwa nadal po urodzeniu dziecka.
Gruczoł piersiowy kobiety w okresie dojrzałej laktacji zawiera przeciętnie dziewięć przewodów mlecznych uchodzących do otoczki. Dalej od otoczki przewody te rozgałęziają się, by wniknąć w głąb tkanki tłuszczowej, tworząc kompleks gruczołowo-tłuszczowy. Przewody mleczne stają się coraz węższe i kończą się pęcherzykami mlecznymi, w których nabłonku wydzielniczym zachodzi proces produkcji mleka (ryc. 1.1).
Rycina 1.1. Schemat budowy pęcherzyka mlecznego. Na podstawie: [21].
Rycina 1.2. Schemat budowy nabłonka laktacyjnego w pierwszych dniach po porodzie. Na podstawie: [22].
Dojrzałe laktocyty są zdolne do produkcji mleka. Proces ten następuje już w drugiej połowie ciąży. To specyficzne mleko zwane siarą ma odmienny skład od mleka dojrzałego, powstającego już po urodzeniu dziecka. Jest gęste, żółte i zawiera duże stężenie sodu, chloru i białek. Białka te, w szczególności laktoferyna i sIgA, wykazują się silnym działaniem immunoprotekcyjnym. Chronią płód przed patogenami dróg rodnych matki oraz innymi drobnoustrojami obecnymi w środowisku, w którym żyje matka. W porównaniu z mlekiem dojrzałym siara zawiera mniej laktozy i potasu. Laktoza, dzięki otwartym połączeniom między komórkami nabłonka mlecznego, może swobodnie dyfundować do krwi matki zgodnie z różnicą stężeń (ryc. 1.2). Nie jest metabolizowana w organizmie kobiety, ale swobodnie wydalana z moczem ciężarnej. Na podstawie stężenia laktozy w moczu kobiety można ocenić proces laktogenezy I podczas ciąży. Wydalanie to jest równoległe ze stężeniem prolaktyny w surowicy krwi i wyraźnie narasta podczas ciąży, w szczególności od 18. tygodnia jej trwania. Na tej podstawie określono objętość produkowanej siary na 30 ml/d.
Wraz ze wzrastaniem stężenia laktozy, prolaktyny i produkcją siary powiększeniu ulega otoczka brodawki piersiowej.
Laktogeneza I jest kontrolowana przez hormony kobiety ciężarnej. Najsilniej na wzrastanie, różnicowanie się i proces wydzielania mleka w gruczole piersiowym wpływają estrogeny, progesteron i prolaktyna. Dużą rolę w tym procesie odgrywają też hormon wzrostu i insulina. Glikokortykoidy (glucocorticoids, GK) w tym okresie wpływają głównie na rozrost mezenchymy gruczołu piersiowego.
Wysokie stężenie progesteronu podczas ciąży silnie hamuje produkcję mleka w gruczole piersiowym. Wpływ hormonów na poszczególne okresy rozwoju i funkcjonowania gruczołu piersiowego przedstawia ryc. 1.3.
Rycina 1.3. Hormonalna kontrola rozwoju gruczołu piersiowego i laktacji podczas ciąży i po porodzie. Na podstawie: [23].
Laktogeneza II
Laktogeneza II jest określana jako obfita produkcja mleka przez gruczoł piersiowy matki po porodzie. Jej start następuje w pierwszych dniach po rozwiązaniu i jest niezależny od odciągania mleka w tym czasie. Jest odczuwana przez kobiety jako nagły przypływ pokarmu wypełniający piersi. Pozostaje pod silnym wpływem hormonów. Jedne z nich działają bezpośrednio, stymulując nabłonek laktacyjny do produkcji mleka, inne wpływają pobudzająco na metabolizm kobiety, dostosowując go do potrzeb laktacji. Silnym sygnałem dla laktogenezy II jest wysokie stężenie prolaktyny, która poprzez spadek stężenia progesteronu zyskuje możliwość działania. Zanik progesteronu następuje wraz z usunięciem łożyska. Obfitą produkcję mleka obserwuje się około 30-40 godzin po porodzie.
U kobiet z pozostawionymi resztkami łożyska laktogeneza II jest opóźniona, co wiąże się z utrzymującą się aktywnością progesteronu uwalnianego z łożyska. Laktogeneza II ma też związek z zacieśnieniem połączeń między komórkami nabłonka laktacyjnego. Uszczelnianie nabłonka laktacyjnego następuje nie tylko wskutek spadku stężenia progesteronu, ale też pod wpływem wysokiego stężenia GK. Transport paracelularny stopniowo zanika, co powoduje zmiany w składzie mleka. Zmniejszają się w nim stężenia białka i sodu, narasta zaś zawartość tłuszczu, laktozy, potasu i cytrynianu. Objętość produkowanego mleka od 3. do 4. doby gwałtownie wzrasta, docelowo osiągając wartość 750-800 ml/d przed końcem pierwszego miesiąca laktacji.
Synteza i wydzielanie mleka
Jak wspomniano powyżej, nagły wzrost wytwarzania mleka w 2.-3. dobie po porodzie jest niezależny od odciągania mleka. Jednak aby utrzymać produkcję mleka przez długi czas, dalsza laktacja wymaga systematycznego opróżniania piersi. Kiedy laktacja jest ustabilizowana, produkcja mleka zależy od systematycznego opróżniania gruczołów piersiowych albo przez aktywnie ssące dziecko, albo poprzez odciąganie pokarmu laktatorem. Jest procesem hormonozależnym. Ssanie stymuluje wydzielanie oksytocyny przez tylny płat przysadki mózgowej matki. Hormon ten obkurcza włókna mięśniowe okalające pęcherzyk mleczny. Skurcz miocytów powoduje natomiast przesunięcie mleka do przewodów mlecznych.
Rycina 1.4. przedstawia cykliczne zmiany w laktocytach podczas laktacji. Po opróżnieniu piersi następuje produkcja mleka, stymulowana przez prolaktynę. Pod jej wpływem dochodzi do wzrostu produkcji białek mleka, ?-laktoalbuminy i kazeiny. Wraz z wypełnieniem pęcherzyków mlecznych przez mleko produkcja ?-laktoalbuminy obniża się, zaś stężenie tłuszczu i laktoferyny narasta. Opróżnienie piersi z udziałem oksytocyny jest kolejnym bodźcem do produkcji prolaktyny i cykl się powtarza.
Rycina 1.4. Cykliczne zmiany aktywności nabłonka laktacyjnego podczas karmienia piersią. Na podstawie: [24].
Inwolucja
Proces ustawania produkcji mleka pozostaje pod silnym wpływem hamujących bodźców autokrynnych. Do zmian wstecznych w gruczole piersiowym dochodzi, gdy ustaje karmienie piersią lub gdy zaprzestano odciągania pokarmu z gruczołu piersiowego. Czynnikami wyzwalającymi zahamowanie laktacji są przepełnienie pęcherzyków i przewodów mlecznych mlekiem oraz brak stymulacji hormonalnej, normalnie obecnej podczas ssania. Zastój mleka w gruczole piersiowym wyzwala wiele mechanizmów wiodących do martwicy komórek nabłonka mlecznego, a nawet zmian strukturalnych gruczołu. Swój udział w apoptozie mają takie czynniki, jak ?-laktoalbumina i kompleks STAT 3 oraz lokalna inaktywacja GK, lamininy, kompleksu STAT 5 i integryn. W badaniach eksperymentalnych udokumentowano, że przyspieszona apoptoza następuje nawet w obecności prolaktyny i GK.
Wobec przepełnienia gruczołów piersiowych dochodzi do obniżenia stężenia głównych hormonów prolaktogennych, tj. GK i prolaktyny. Synteza białek mleka i laktozy się zmniejsza. Ciekawym zjawiskiem jest wzrost stężenia laktoferyny, która staje się markerem inwolucji gruczołu piersiowego.
Endokrynologia laktacji
Jak już wspomniano, rozwój i dojrzewanie gruczołu piersiowego, podobnie jak wydzielanie mleka, pozostają pod silnym wpływem hormonów. Podczas ciąży laktogen łożyskowy, progesteron, prolaktyna i estrogeny kontrolują wzrastanie i różnicowanie przewodów mlecznych, pęcherzyków mlecznych, parenchymy gruczołu piersiowego, jego struktur mięśniowych, brodawki piersiowej i otoczki. Oksytocyna wpływa na wydzielanie mleka poprzez obkurczanie włókien mięśniowych okalających pęcherzyk mleczny. Progesteron jest aktywny podczas ciąży, wpływając na dojrzewanie i różnicowanie gruczołu piersiowego, a obniżenie jego stężenia we krwi kobiety po prawidłowym porodzie wyzwala laktogenezę II.
Prolaktyna
Budowa strukturalna prolaktyny jest zbliżona do hormonu wzrostu. Masa cząsteczkowa wynosi 23 kDa. Prolaktyna jest syntetyzowana w podwzórzu i wydzielana do krążenia przez tylny płat przysadki mózgowej.
Podczas ciąży prolaktyna pobudza wzrost gruczołów sutkowych i wywołuje laktację. Działa także na gonady, komórki limfoidalne i wątrobę - narządy te mają swoiste receptory. U kobiet karmiących piersią prolaktyna hamuje wydzielanie FSH i LH, blokując owulację i menstruację, szczególnie w pierwszych miesiącach po porodzie. Podwzgórze hamuje wydzielanie prolaktyny, wydzielając prolaktostatynę (dopaminę), której receptory typu D2 są obecne na laktotrofach (komórkach wydzielających prolaktynę).
Karmienie piersią stymuluje wydzielanie prolaktyny z przysadki mózgowej matki. W trakcie karmienia stężenie prolaktyny we krwi dosyć szybko rośnie, a po karmieniu stopniowo opada. Jeżeli czas pojedynczego karmienia jest dostatecznie długi oraz jeżeli liczba karmień w ciągu doby jest odpowiednio duża, stężenie prolaktyny we krwi kobiety utrzymuje się na poziomie, który uniemożliwia owulację. A więc to, czy kobieta karmiąca piersią zajdzie w ciążę, czy nie, zależy od tego, ile czasu trwa jedno karmienie, oraz tego, jak często w ciągu doby (także w nocy) kobieta karmi dziecko. Im dłużej trwa karmienie i im częściej karmi, tym zajście w ciążę jest mniej prawdopodobne.
Prolaktyna jest krytycznie ważna dla procesu wyzwalania i utrzymania laktacji. Zastosowanie inhibitora prolaktyny - bromokryptyny - bezpowrotnie hamuje laktację w tym cyklu laktacyjnym. Ten hamujący wpływ nie przechodzi na następną ciążę.
Na początku laktacji stężenie prolaktyny we krwi kobiety karmiącej jest wyższe niż na dalszych etapach karmienia piersią. W utrwalonej laktacji stężenie bazowe prolaktyny nie jest wysokie i zależy w dużym stopniu od wypełnienia gruczołu piersiowego. Regularne ssanie, czyli opróżnianie piersi, jest bardzo istotne dla cyklicznego wydzielania prolaktyny. Już sama stymulacja brodawek piersiowych, nawet bez ssania, wywołuje wyrzut prolaktyny. Szczytowe stężenie następuje po 45 minutach od rozpoczęcia aktu ssania.
Prolaktyna wykazuje też rytm dobowy. Wyrzut hormonu jest większy w nocy w porównaniu z porą dzienną.
Prolaktyna znajduje się też w mleku matki. Dzięki połączeniu się z receptorem na komórkach nabłonkowych laktocytów następuje jej transport do pęcherzyków mlecznych.
Wysokie stężenie prolaktyny koreluje z takimi stanami jak obrzęk gruczołu piersiowego, proces wydzielania mleka i wzrost stężenia tłuszczów w mleku. Prolaktyna, poprzez zwiększanie stężenia kluczowych enzymów lipogenezy, aktywuje szlaki lipogeniczne zarówno lokalnie, w gruczole piersiowym, jak też ogólnoustrojowo. Odgrywa bowiem kluczową rolę w koordynacji metabolizmu między tkanką tłuszczową kobiety a gruczołem piersiowym.
Podaż leków stymulujących wydzielanie prolaktyny zwiększa produkcję mleka u kobiet, ale tylko tych z ograniczoną laktacją. W trakcie laktacji odpowiedź na prolaktynę się zmniejsza. Istnieją udane próby stymulacji niedostatecznej laktacji poprzez podaż rekombinowanego analoga prolaktyny (human recombinant prolactin, rhPRL).
Receptor prolaktyny
Prolaktyna łączy się ze swoim receptorem (prolactin receptor, PRLR) na powierzchni laktocytu, co wywołuje pobudzenie ścieżki uruchamiającej proces wytwarzania mleka. Dochodzi do pobudzenia genów kodujących wytwarzanie białek mleka kobiecego, kazeiny i ?-laktoalbuminy (ryc. 1.5).
PRLR należy do rodziny receptorów cytokinowych. Jest uruchamiany podczas porodu i pozostaje aktywny przez cały proces laktacji. Jego działanie jest wzmacniane przez równoległą aktywację receptorów dla glikokortykoidów. Przyłączenie prolaktyny do receptora aktywuje kinazę JAK2, która z kolei uruchamia fosforylację i czynniki transkrypcyjne STAT5a i STAT5b. STAT5 to rodzina silnych białek sygnałowych. Ich fosforylacja powoduje odłączenie białek od receptora prolaktyny i przesunięcie ich do jądra komórkowego, gdzie aktywują geny promotorowe regulujące produkcję białek mleka (ryc. 1.6).
Rycina 1.5. Wewnątrzkomórkowa sygnalizacja hormonalna w laktocycie podczas laktacji. Na podstawie: [25].
W pobudzaniu procesów transkrypcyjnych w jądrze komórkowym białka STAT5 działają synergistycznie z receptorem glikokortykoidów. Produkcja białek mleka z aminokwasów stymulowana przez zaktywowane geny odbywa się na terenie szorstkiego retikulum endoplazmatycznego.
Znaczącą rolę w przekazywaniu sygnału z receptora prolaktyny na ścieżkę sygnałową JAK2 i STAT5 odgrywają czynniki zewnątrzkomórkowe, w szczególności laminina. Białko to kontroluje zdolność prolaktyny do pobudzania swoistego receptora. Ta ścieżka jest przerywana przez zastój mleka w gruczole piersiowym, co wiedzie do martwicy laktocytów.
Rycina 1.6. Ścieżka przekazywania sygnału w laktocycie podczas laktacji. Na podstawie: [26].
Glikokortykoidy
Glikokortykoidy odgrywają istotną rolę we wszystkich etapach rozwoju gruczołu mlecznego podczas ciąży oraz wywierają bezpośredni stymulujący wpływ na wyzwolenie laktogenezy II i utrzymanie laktacji po porodzie. Mają także korzystne pośrednie działanie na laktację poprzez regulacyjną rolę w produkcji tłuszczów, laktozy i białek.
U ludzi głównym endogennym kortykosteroidem regulującym laktację jest kortyzol. W krążeniu jest związany z białkiem (corticosteroid binding globulin, CBG), tworząc kompleks, który jest nieaktywny. Stężenie CBG obniża się w okresie okołoporodowym, co zwiększa dostępność wolnego kortyzolu dla procesu laktogenezy II poprzez możliwość połączenia z receptorem dla GK w gruczole piersiowym. W dojrzałej laktacji, w porównaniu z okresem ciąży, stężenie kortyzolu się obniża.
Glikokortykosteroidy wpływają na laktację nie tylko poprzez stymulację wzrastania i różnicowania się gruczołu piersiowego podczas ciąży i produkcję białek mleka po porodzie, ale też pośrednio - poprzez regulację metabolizmu glukozy. Po porodzie wpływają na zacieśnienie połączeń między komórkami nabłonka laktacyjnego w pęcherzyku mlecznym, co uszczelnia go i zapobiega transportowi dużych cząstek z krwi do mleka matki. W ustabilizowanej laktacji, tak jak prolaktyna, stymulują procesy jądrowe produkcji białek mleka, kazeiny i ?-laktoalbuminy oraz przeciwdziałają zjawiskom przyspieszonej apoptozy laktocytów.
Działanie zaktywowanego receptora GK przebiega podobnie jak ścieżka prolaktyny, poprzez opisane wyżej czynniki cytozolowe, pobudzające procesy transkrypcyjne w jądrze komórkowym, wiodąc finalnie do produkcji białek mleka w retikulum endoplazmatycznym.
Z receptorem GK może się wiązać także progesteron. Połączenie to podczas ciąży blokuje procesy wytwarzania białek mleka. Wiązanie progesteronu z receptorem jest słabsze niż GK, ale wobec jego wysokiego stężenia podczas ciąży skutecznie blokuje dostęp GK. Progesteron zatem skutecznie hamuje laktogenezę podczas ciąży. W okresie okołoporodowym stężenie GK bardzo wzrasta, a stężenie progesteronu wraz z usunięciem łożyska gwałtownie się obniża. Ta sytuacja sprzyja odblokowaniu laktacji, dlatego start laktogenezy II jest możliwy i następuje zazwyczaj w drugiej dobie po porodzie.
Hormon wzrostu
Jest to strukturalnie pojedyncza nić polipeptydowa o ciężarze 23 kDa, syntetyzowana w przednim płacie przysadki mózgowej. Hormon wzrostu (human growth hormone, hGH) stymuluje laktację u kobiet zdrowych oraz u kobiet z niedostateczną laktacją, w szczególności po porodzie przedwczesnym. Mechanizmy działania hGH są synergistyczne z prolaktyną i GK. Poza bezpośrednim działaniem na produkcję mleka hGH wpływa też pośrednio na laktogenezę poprzez regulowanie metabolizmu, w szczególności poprzez udostępnianie glukozy z organizmu kobiety do jej mleka.
Laktogen łożyskowy
Laktogen łożyskowy, znany również jako somatomammotropina kosmówkowa (human chorionic somatomammotropin, hCS), jest hormonem produkowanym w dużych ilościach przez syncytiotrofoblast łożyska. Laktogen łożyskowy wykazuje aktywność podobną do prolaktyny. Jest uwalniany do organizmu matki, docierając do płodu jedynie w niewielkich ilościach. W budowie jest bardzo zbliżony do hormonu wzrostu oraz prolaktyny, ponieważ prawdopodobnie wywodzą się ze wspólnej cząsteczki progenitorowej.
W zakresie laktacji podczas ciąży silnie stymuluje procesy wzrastania, rozwoju i różnicowania gruczołu piersiowego. Stymuluje procesy laktacji, ale tylko podczas ciąży. Podaż eksperymentalna laktogenu łożyskowego podczas laktacji po porodzie nie przynosi efektu.
Oksytocyna
Potencjalnie mleko w gruczole piersiowym jest produkowane ciągle. Jeżeli nie jest odciągane i zalega w pęcherzykach i przewodach mlecznych, to - jak napisano powyżej - dochodzi do inwolucji nabłonka laktacyjnego i zmniejszenia produkcji mleka. Oksytocyna jest kluczowym hormonem stymulującym wypływ mleka w drodze odruchu oksytocynowego. Dzięki cyklicznemu opróżnianiu gruczołów piersiowych produkcja mleka jest ciągle możliwa. Brak opróżniania piersi i zaleganie pokarmu prowadzą do zahamowania laktacji. Zaleganie pokarmu przez dłuższy czas powoduje nadmierne rozciąganie przewodów mlekowych, co może prowadzić do uszkodzenia brodawek piersiowych, zapalenia piersi, a nawet ropnia piersi (ryc. 1.4).
Odruch oksytocynowy to odruch neurohormonalny wywołany drażnieniem i pobudzaniem brodawek piersiowych, co powoduje wysłanie dośrodkowymi drogami neuronalnymi sygnału do podwzgórza. Efektem tego działania jest wyrzut oksytocyny. Komponenta neuronalna odruchu obejmuje więc przekazanie bodźca z obwodu do podwzgórza, część hormonalna natomiast - uwolnienie oksytocyny. Oksytocyna jest transportowana do gruczołu piersiowego i wywiera lokalny wpływ na komórki mioepitelialne opasujące pęcherzyk mleczny (ryc. 1.1). Sygnałem do odruchu oksytocynowego jest nie tylko ssanie piersi, ale też bodźce emocjonalne, jak widok płaczącego dziecka czy myśl o głodnym dziecku.
Oksytocyna jest małym peptydem zbudowanym z dziewięciu aminokwasów, powstałym z rozszczepienia proprehormonu produkowanego w jądrach nadwzrokowym i przykomorowym podwzgórza. Po modyfikacjach biochemicznych jest przekazywana do tylnego płata przysadki mózgowej, gdzie jest magazynowana. Kiedy zostaje uruchomiona neuronalna ścieżka sygnałowa, oksytocyna jest uwalniana do krążenia kobiety. Dociera do receptorów zlokalizowanych zarówno na przewodach mlecznych, jak i komórkach mioepitelialnych pęcherzyków mlecznych. Połączenie oksytocyny z receptorem powoduje skrócenie włókien mięśniowych, co zwiększa ciśnienie wewnątrz przewodów mlecznych. Następuje wyciskanie mleka z pęcherzyków i przewodów mlecznych w kierunku brodawki sutkowej. Zidentyfikowano wiele peptydów, które - podobnie jak oksytocyna - mają zdolność obkurczania i rozkurczania przewodów mlecznych, nawet w sytuacjach stresu.
Różnice w średnicy przewodów mlecznych (szersze podczas wypływu mleka, węższe po opróżnieniu piersi) oraz nasilenie przepływu mleka w przewodach mlecznych podczas ssania można obserwować w badaniu USG. Badanie to może służyć także ocenie wypełnienia gruczołu mlecznego. Podczas jednoczesnego pozyskiwania mleka z obu piersi opisywane zmiany szerokości przewodów mlecznych i przepływ pokarmu w obu piersiach są równoległe i symetryczne. To oznacza, że obie piersi reagują porównywalnie na bodźce neurohormonalne (ryc. 1.7).
Rycina 1.7. Zmiany w przepływie mleka (USG) w gruczołach piersiowych podczas odciągania pokarmu z obu piersi. Na podstawie: [27].
Krążenie oksytocyny
Oksytocyna uwolniona do krwiobiegu kobiety nie wraca do ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ jest blokowana przez barierę krew-mózg. Stężenia oksytocyny w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi kobiety pozostają niezależne od siebie i są różne. Oksytocyna jest ponadto produkowana lokalnie w mięśniu macicy i błonach płodowych.
Hormon ten wykazuje się wielostronnym oddziaływaniem biologicznym, głównie odgrywając rolę w stymulacji i nasileniu porodu. Mięsień macicy jest bardzo wrażliwy na oksytocynę. Podatność macicy na oksytocynę zwiększają estrogeny i progesteron. Jej główna rola podczas porodu przypada na II okres. Neuroendokrynny odruch Fergusona polega na cyklu skurczów porodowych macicy, zainicjowanych przez nacisk główki płodu na szyjkę macicy i ściany pochwy, co powoduje wyrzut oksytocyny. Odruch Fergusona jest inaczej nazywany odruchem wyparcia płodu.
Kobiety rodzące drogami natury cechują się wyższym stężeniem oksytocyny i prolaktyny w porównaniu z pacjentkami rodzącymi drogą cięcia cesarskiego. Na pulsacyjne wydzielanie oksytocyny duży wpływ ma przystawienie dziecka do piersi tuż po porodzie naturalnym, co rzadziej odbywa się po cięciu cesarskim.
Postępowanie z dzieckiem po porodzie jest bardzo ważne dla regulacji stężenia hormonów w organizmie kobiety. Hormony wpływają na wiele procesów związanych z drogami rodnymi, porodem, pierwszym karmieniem i laktacją, a także rozwojem relacji matki z dzieckiem.
Jak już wspomniano, podczas karmienia następuje wyrzut oksytocyny. Wypływ mleka z piersi obserwuje się także między karmieniami. Już po 60 sekundach ssania i odciągania pokarmu następują wyrzut oksytocyny i wypływ mleka. Wypływ ten trwa 50 do 150 sekund po jednorazowym piku stężenia oksytocyny.
Uwalnianie oksytocyny podczas laktacji cechuje się rytmem dobowym. Pozostaje większe w ciągu dnia, w nocy zaś znacznie się zmniejsza.
Z porównania obrazów USG piersi podczas karmienia oraz odczuć matki karmiącej wynika, że nie wszystkie epizody wyrzutu pokarmu widoczne w USG są odczuwane przez matkę.
Wrażliwość piersi na dotyk istotnie narasta podczas porodu, co ułatwia wydzielanie mleka w odpowiedzi na kontakt z dzieckiem, ssanie piersi lub podciśnienie generowane przez laktator. Masaż brodawek piersiowych także wyzwala uwolnienie oksytocyny. Kontakt skóra do skóry jest kolejnym silnym bodźcem do wyrzutu tego hormonu. Kobiety, które miały zapewniony nieprzerwany kontakt z dzieckiem tuż po urodzeniu, karmią dłużej. Wypływ mleka zachodzi spontanicznie także pod wpływem różnych innych bodźców, jak sama myśl o karmieniu, widok dziecka, jego zapach, dotyk, uśmiech, głos. Podobne odczucia mają kobiety odciągające pokarm laktatorem.
Oksytocyna zmniejsza stężenie kortyzolu, zwiększa uwalnianie prolaktyny, wywiera efekt uspokajający, obniża ciśnienie krwi, zwiększa tolerancję bólu, a nawet przyspiesza gojenie się ran. Zachowanie matki także podlega wpływom oksytocyny. Kobiety, które karmią powyżej 9 tygodni, łatwiej znoszą niedogodności okresu poporodowego. Są spokojniejsze, bardziej zrelaksowane, bardziej ufne, mają większą tolerancję wobec monotonii trybu życia i większą otwartość na poznawanie nowych osób. Oksytocyna kontroluje ciało migdałowate w mózgu, strukturę związaną z fobiami społecznymi i autyzmem. Dzieci z autyzmem mają zaburzoną gospodarkę oksytocyny. Cechują się obniżonym stężeniem tego hormonu oraz peptydów pokrewnych.
Donosowa podaż oksytocyny kobiecie karmiącej może odgrywać pewną pozytywną rolę w pierwszym okresie laktacji, ale efekt ten nie utrzymuje się dłużej. Z tego powodu substytucyjna podaż oksytocyny celem stymulacji laktacji nie weszła do szerszej praktyki klinicznej.
Istnieje wiele czynników hamujących odruch wypływu mleka stymulowany oksytocyną. Największe znaczenie mają negatywne psychiczne i emocjonalne bodźce, w szczególności strach, niepewność, poczucie zagrożenia i nadmierny stres. Stany te powodują zmniejszenie wypływu mleka o ponad połowę w stosunku do objętości optymalnej.
Odruch wypływu mleka jest hamowany przez adrenalinę. Jest to hormon stresu, wydzielany podczas reakcji walki i zagrożenia. Zmniejsza produkcję oksytocyny i ogranicza wypływ mleka, w rezultacie pogarszając laktację.
Oksytocyna cechuje się bardzo krótkim, mniej więcej dwuminutowym okresem półtrwania, dlatego pomiar stężenia w surowicy nie jest przydatny w procesie określania laktacji. Jej stężenie różni się w zależności od miejsca pobrania próbki krwi i jest najwyższe w żyłach szyjnych w porównaniu z naczyniami obwodowymi. Oksytocyna jest inaktywowana przez oksytocynazy krwi [28].
Progesteron
Głównym źródłem progesteronu podczas ciąży jest łożysko. Jego zasadniczą rolą podczas ciąży jest utrzymanie macicy w stanie spoczynku. Stężenie progesteronu podczas porodu kobiet, w przeciwieństwie do innych ssaków, pozostaje wysokie i obniża się dopiero po usunięciu łożyska.
Progesteron podczas ciąży blokuje syntezę białek mleka oraz laktozy w gruczole piersiowym poprzez blokowanie receptora prolaktyny i GK. Zanik stężenia progesteronu wraz z wydobyciem łożyska z jamy macicy podczas porodu powoduje odblokowanie produkcji białek mleka, laktozy i innych składników. Proces laktogenezy II uwarunkowany działaniem hormonów prolaktogennych zostaje tym samym uruchomiony.
W normalnych warunkach progesteron jest szybko metabolizowany i usuwany z organizmu kobiety po porodzie. Niemniej jednak potrzeba około 30-40 godzin na takie obniżenie stężenia progesteronu, aby proces laktogenezy II się uaktywnił.
Utrzymujące się wysokie stężenie progesteronu z powodu zatrzymania resztek łożyska lub podaży egzogennej podtrzymuje stan inhibicji laktogenezy II.
Progesteron jest hormonem lipofilnym, odkładającym się w tkance tłuszczowej. U kobiet otyłych jego stężenie w organizmie opada wolniej, co może być istotnym czynnikiem opóźniającym laktogenezę II.
Egzogenna podaż małych dawek progesteronu podczas laktacji nie wywiera już tak istotnego wpływu na produkcję mleka. Zjawisko to zostało wykorzystane w terapii antykoncepcyjnej. Podobnie powrót krwawień miesiączkowych nie hamuje laktacji.
Insulina
Insulina jest hormonem niezbędnym podczas ciąży do rozwoju gruczołu piersiowego i doskonalenia funkcji nabłonka laktacyjnego pęcherzyka mlecznego. Insulina stymuluje dojrzewanie nabłonka laktacyjnego, co przygotowuje pęcherzyk mleczny do produkcji mleka. Po porodzie obecność insuliny i kortyzolu jest niezbędna do zamknięcia szerokich połączeń między komórkami nabłonka laktacyjnego. Stymuluje syntezę białek mleka, tym samym nasilając laktację.
Podczas laktacji stężenie insuliny w organizmie kobiety się obniża. Mimo to hormon ten nadal wywiera istotny wpływ na aktywność enzymów uczestniczących w przemianie węglowodanów i tłuszczów kobiety oraz produkcji mleka.
Regulacja autokrynna
Jak wiadomo, częstość karmienia piersią wywiera istotny wpływ na długość laktacji. Częste opróżnianie gruczołów piersiowych stymuluje laktację, zwiększając produkcję mleka. Obserwacja ta dowodzi istnienia mechanizmu autokrynnego regulacji procesu wytwarzania mleka. W sposób bezpośredni wskazuje, że dużą rolę odgrywają tu rytm i stopień opróżnienia gruczołu piersiowego [29].
Zwrotny inhibitor laktacji (feedback inhibitor of lactation, FIL) jest białkiem serwatkowym o masie 7,5 kDa, produkowanym endogennie przez laktocyty. Produkcja w gruczole piersiowym ułatwia regulację produkcji mleka w stopniu zależnym od jego ilości. Zwrotny inhibitor laktacji zmniejsza syntezę białek mleka i laktozy. Udokumentowano wzrost wydzielania FIL w okresie pełnego wypełnienia piersi i spadek jego stężenia wraz z opróżnianiem gruczołów piersiowych. Produkcja FIL reaguje na zmiany w składzie mleka pozostającego w gruczole piersiowym. Receptor dla FIL znajduje się w części szczytowej laktocytów.
Mechanizmy działania pętli sprzężenia zwrotnego FIL na produkcję białek mleka nie są w pełni poznane. Zaobserwowano, że hamowanie laktacji następuje, jeśli pierś nie jest opróżniana z mleka przez okres przekraczający sześć godzin. W przypadku opróżnienia piersi włączają się centralne mechanizmy stymulacji laktacji, głównie hormonalne, których efektem jest produkcja białek mleka, a po mniej więcej 4-6 godzinach - także tłuszczów.
Dodatkowe opróżnianie piersi laktatorem zwiększa produkcję mleka, ale ten efekt jest istotnie wyraźny dopiero po około dwóch tygodniach regularnego odciągania pokarmu. To oznacza, że w procesie stymulacji laktacji większe znaczenie może mieć jakość opróżniania piersi z zalegającej ilości mleka niż częstość przystawiania dziecka do piersi (lub odciągania pokarmu laktatorem).
Funkcjonowanie gruczołu piersiowego podczas laktacji
Wielkość gruczołu piersiowego
Powiększanie się piersi podczas ciąży i laktacji jest związane z naturalnym procesem przygotowywania się gruczołu piersiowego do funkcji wytwarzania i wydzielania mleka. Niezależnie od wielkości piersi przed ciążą średni przyrost objętości gruczołu wynosi około 200 ml. Rozpoczyna się w pierwszych tygodniach ciąży i trwa jeszcze przez pierwszy miesiąc laktacji. Jak opisano powyżej, proces przebiega z proliferacją pęcherzyków mlecznych, przewodów mlecznych i rozrostem parenchymy gruczołu piersiowego. W kolejnych miesiącach laktacji gruczoł piersiowy zmniejsza się, osiągając wielkość sprzed ciąży około 15. miesiąca laktacji, przy zachowanej produkcji mleka.
Zmiana objętości piersi przed karmieniem i po nim może w przybliżeniu odzwierciedlać objętość pozyskanego mleka, zaś przyrost objętości od czasu bezpośrednio po karmieniu do czasu przed karmieniem koresponduje z wielkością produkcji mleka.
Inicjacja syntezy mleka i pomiar wielkości laktacji
W okresie ciąży podczas laktogenezy I w laktocytach jest produkowana laktoza, która nie jest wydzielana do mleka, a reabsorbowana do krwi matki i wydalana z moczem. U kobiet nieciężarnych stężenie laktozy we krwi jest śladowe. Laktoza obecna we krwi kobiety ciężarnej pochodzi z produkcji w nabłonku laktacyjnym. Tym samym laktoza we krwi ciężarnej oraz jej wydalanie z moczem są wskaźnikami procesu laktogenezy I. U kobiet, u których nie obserwuje się powiększania gruczołów piersiowych podczas ciąży oraz nie ma wzrostu laktozurii, nie obserwuje się laktogenezy I. Stężenia laktozy we krwi i w moczu kobiety ciężarnej korelują ze sobą (ryc. 1.8).
Rycina 1.8. Zależność między stężeniem laktozy we krwi i moczu podczas ciąży. Na podstawie: [30].
Wypełnienie piersi
Odczucie matki pierwszego po porodzie wypełnienia piersi jest sygnałem, że rozpoczęła się laktogeneza II. Ocena ta jest łatwo dostępna, ale subiektywna, co w porównaniu z pomiarem objętości produkowanego mleka czy wskaźników biochemicznych czyni ją mniej przydatną. Uczucie wypełnienia piersi bywa mylone z obrzękiem piersi, spowodowanym nagromadzeniem płynu w ich śródmiąższu.
Obiektywny pomiar objętości mleka nie jest prosty. Wydaje się, że tylko odciąganie mleka, co jest uzasadnione w przypadku chorych lub przedwcześnie urodzonych noworodków, pozwala na określenie wielkości laktacji.
Test wagowy
Pomiar masy ciała przed karmieniem i po nim jest użyteczną metodą oceny ilości pobranego przez dziecko mleka. Nie odzwierciedla produkcji mleka, wskazuje tylko na zdolność dziecka do pobierania pokarmu. W przypadku dziecka chorego, noworodka z obniżonym napięciem mięśniowym czy dziecka urodzonego przedwcześnie w okresie dojrzewania umiejętności ssania i koordynacji z oddychaniem i przełykaniem mamy do czynienia z nieefektywnym ssaniem. Dla niedoświadczonych, zwłaszcza młodych matek oraz kobiet, które urodziły przedwcześnie, test wagowy może być stresujący.
Test wagowy pozostaje jednak standardem klinicznym i badawczym objętości pobieranego pokarmu. Noworodek jest ważony w tych samych warunkach przed karmieniem piersią i po nim (odzież, smoczek, czujniki i cewniki, jeśli znajduje się na oddziale intensywnej terapii noworodków [OITN) na dokładnych wagach cyfrowych. Przyjmuje się, że każdy gram przyrostu masy ciała po karmieniu jest równoważny 1 ml spożycia mleka (1 ml = 1 g). Liczne badania wykazały dokładność, wykonalność i akceptowalność wzorców masy ciała do pomiaru objętości spożycia mleka podczas jednego karmienia oraz efektywności karmienia w czasie, gdy są wykonywane przez przeszkolony personel badawczy, klinicystów i samych rodziców karmiących [31-33].
Narzędzia obserwacyjne, takie jak przystawienie, rytm ssania, słyszalne połykanie, obserwacja brodawki sutkowej po karmieniu, poziom komfortu rodzica karmiącego, potrzeba pomocy w stabilizacji pozycji dziecka podczas karmienia i wskaźniki kliniczne, takie jak słyszalne połykanie, nie są dokładnymi miarami spożycia mleka [34].
Parametry biochemiczne laktogenezy
Pomiar parametrów biochemicznych laktogenezy i ich dynamika w czasie odzwierciedlają rzeczywisty etap i natężenie produkcji mleka. Markerami tymi są laktoza, sód, chlor, kwas askorbinowy i białko. Stężenie tych substancji zmienia się gwałtownie wraz z uruchomieniem laktogenezy II. W szczególności laktoza jest przydatnym markerem inicjacji laktacji z uwagi na jej unikalną obecność w mleku matki. Jest substancją osmotycznie czynną, dlatego wraz ze wzrostem jej zawartości następuje przemieszczenie wody do aparatu Golgiego w laktocytach celem wyrównania stężeń. Dlatego wzrost stężenia laktozy w mleku pociąga za sobą nagły wzrost objętości mleka (ryc. 1.7).
Pomiar stężenia laktozy jest szczególnie przydatny w sytuacji wątpliwości co do laktacji, kiedy dziecko nie do końca opróżnia pierś albo gdy piersi są ciągle powiększone, na przykład w zapaleniu gruczołu mlekowego.
Rycina 1.9. Stężenie markerów laktacji w mleku ludzkim w pierwszych pięciu dniach laktacji. Na podstawie: [35].
Szybkie obniżanie się stężenia sodu i chloru w mleku kobiecym jest związane z zacieśnianiem się przestrzeni, tzw. luźnych połączeń, między komórkami nabłonka laktacyjnego. Kwas askorbinowy, białko i laktoza są transportowane poprzez endocytozę z aparatu Golgiego. Kwas askorbinowy, podobnie jak laktoza, zwiększa swoje stężenie w mleku w kolejnych dniach laktacji, zaś stężenie białka się obniża.
Zmienność zawartości tłuszczu mlecznego jako funkcję wypełnienia piersi przedstawia ryc. 8.1. Zawartość tłuszczu w mleku, a tym samym gęstość kaloryczna są najniższe, gdy pierś jest wypełniona, a najwyższe - gdy pierś jest prawie opróżniona. Długie okresy bez usuwania mleka skutkują mlekiem o dużej objętości i niskiej zawartości tłuszczu, podczas gdy częste usuwanie mleka wiąże się z mniejszymi objętościami mleka o wyższej zawartości tłuszczu [36]. Zawartość tłuszczu i związków rozpuszczalnych w lipidach wzrasta więc wraz z opróżnianiem piersi [37].
Rycina 1.10. Zawartość tłuszczu w mleku w funkcji opróżniania piersi. Na podstawie: [6]
Przegląd faz cyklu laktacyjnego
Objętość piersi dynamicznie zmienia się podczas cyklu: ciąża, laktacja, zakończenie laktacji. Co prawda obserwuje się znaczne różnice między kobietami, ale schemat pozostaje podobny.
Pod wpływem hormonów ciążowych dochodzi do proliferacji nabłonka laktacyjnego i rozrostu przewodów mlecznych, co prowadzi do powiększenia gruczołów piersiowych. Po porodzie dalsze powiększanie gruczołów piersiowych spowodowane jest nie tylko kontynuacją rozwoju pęcherzyków mlecznych i dróg wyprowadzających mleko, ale też nagłym wzrostem objętości mleka. Różnica w objętości piersi w ciągu doby przed karmieniem i po nim może się zmieniać ponad pięciokrotnie. Przy wyłącznym karmieniu piersią i cyklicznym opróżnianiu piersi laktacja od 2. do 6. miesiąca pozostaje na stałym poziomie. Podobnie stabilizuje się wielkość piersi. Spadek objętości piersi następuje stopniowo po 6 miesiącach karmienia piersią. Początkowo jest to spowodowane utratą tkanki tłuszczowej piersi, dopiero w dalszej kolejności zmniejszeniem produkcji mleka. Do diety dziecka wchodzi żywność uzupełniająca, a większość niemowląt przesypia posiłek nocny. Te zmiany stymulują inwolucję nabłonka mlecznego i zmniejszanie wielkości piersi. Jednak, nawet jeśli wielkość piersi powraca do stanu sprzed ciąży, kontynuacja karmienia piersią powoduje, że nabłonek mleczny zachowuje zdolność produkcji mleka jeszcze przez długi czas. Wielkość piersi po zaprzestaniu karmienia piersią pozostaje taka jak przed ciążą. Laktacja nie powoduje ani zwiększenia, ani zmniejszenia gruczołu piersiowego.
Rycina 1.11. Średnie zmiany w objętości piersi podczas fizjologicznej laktacji w okresie ciąży, laktacji i po jej zakończeniu. Na podstawie: [8].
Czynniki zaburzające laktację fizjologiczną
U kobiet, które urodziły o czasie, wystąpienie laktogenezy II w prawidłowym czasie i optymalnym natężeniu decyduje w dużym stopniu o powodzeniu karmienia piersią. Kobiety, u których doszło do opóźnienia laktogenezy II, zazwyczaj karmią piersią krócej, niezależnie od wstępnych deklaracji i zamiarów. W kolejnych tygodniach duży wpływ na wielkość produkcji mleka będzie miała systematyczność w przystawianiu do piersi. Prawidłowe wyzwolenie i utrzymanie laktogenezy II są krytycznie ważne dla długości karmienia piersią. W przypadku porodu przedwczesnego sytuacja jest o wiele bardziej złożona. Mimo że dochodzi do takich samych procesów w gruczołach piersiowych jak po porodzie o czasie, czyli rozwinięcia anatomicznego i funkcjonalnego pęcherzyków mlecznych, wzrostu stężenia prolaktyny i spadku stężenia progesteronu, to istnieje wiele czynników opóźniających laktogenezę II.
Kolejność porodu
Liczne badania i obserwacje kliniczne wskazują, że kobiety rodzące po raz pierwszy mają mniejszą objętość mleka w porównaniu z wieloródkami. Później odczuwają obrzmienie piersi związane z napływem pokarmu, co świadczy o późniejszym początku laktogenezy II. Pierwsze dziecko zazwyczaj jest karmione piersią krócej niż kolejne dzieci tej samej matki.
Rodzaj porodu
Dane w piśmiennictwie odnośnie do wpływu rodzaju porodu dokonującego się w terminie na długość laktacji są niespójne. W przypadku cięcia cesarskiego (CC) tylko planowe, elektywne CC nie wywiera negatywnego wpływu na laktację. Podobnie skład mleka kobiecego po elektywnym cięciu cesarskim nie różni się istotnie od tego po porodzie fizjologicznym, zwłaszcza jeśli kobieta jest mocno zmotywowana do karmienia piersią. Cięcie nagłe, nieplanowane, jest zazwyczaj związane z opóźnionym początkiem laktogenezy II. Podobnie opóźnione w czasie jest odczucie nagłego wypełnienia piersi u tych kobiet. Różnice są najbardziej zauważalne w pierwszych pięciu dniach po porodzie. Później wiele innych czynników wpływa na wielkość produkcji mleka. W przypadkach porodów o czasie udokumentowano, że stężenia oksytocyny i prolaktyny we krwi rodzącej po nagłym CC w porównaniu z porodem drogami natury są mniejsze. Należy też uwzględnić hamujący laktogenezę II wpływ leków anestetycznych używanych do CC.
Otyłość matek
Wiele badań wskazuje na otyłość matek jako czynnik zaburzający początek laktogenezy II i skracający okres karmienia piersią [39]. Kobiety z podwyższonym BMI rzadziej zamierzają karmić piersią. Jeżeli planują karmić, to przez okres krótszy niż kobiety z BMI w normie. Kobiety z nadwagą lub otyłością rzadziej rozpoczynają karmienie piersią, zazwyczaj później, rzadziej też karmią wyłącznie piersią i robią to przez krótszy czas.
Kobiety otyłe nie wykazują takiego wzrostu stężenia prolaktyny w pierwszych dniach po porodzie jak kobiety zdrowe. Dochodzą jeszcze trudności techniczne przystawiania do piersi, powodujące nieefektywność ssania i słabszą stymulację laktacji. Mleko matek otyłych cechuje się innym składem niż mleko matek z prawidłową masą ciała [40].
Kobiety te powinny zostać otoczone specjalną wielokierunkową opieką, aby skutecznie wyzwolić i utrzymać laktację [41].
Więcej o karmieniu piersią przez kobiety z otyłością w rozdziale 15: Wpływ otyłości matki na przebieg karmienia piersią, skład pokarmu kobiecego i rozwój dzieci.
Cukrzyca matki
Laktogeneza II u kobiet z cukrzycą typu 1 (insulinozależną) jest opóźniona. To powoduje istotne problemy z efektywnym nakarmieniem dziecka piersią przez pierwsze tygodnie laktacji. Problemy z wystarczającą ilością pokarmu występują w większym stopniu u kobiet z niestabilną glikemią. Nie jest jasna patogeneza tego zjawiska. Możliwe, że niedobór glukozy we krwi kobiety karmiącej zaburza produkcję laktozy w gruczole piersiowym, co bezpośrednio wpływa na objętość mleka, inicjację i utrzymanie laktacji.
Cukrzyca typu I jest czynnikiem ryzyka porodu przedwczesnego, porodu operacyjnego i opóźnionego przystawienia do piersi. Noworodki matek cukrzycowych mają zwiększone ryzyko hipoglikemii, co bywa częstym powodem karmienia sztucznego od urodzenia. Z badań wynika, że noworodki matek cukrzycowych w porównaniu ze zdrową populacją są częściej separowane od matek, z opóźnieniem przystawiane do piersi i z mniejszą częstością w ciągu doby. Wiele z tych noworodków wymaga obserwacji i diagnostyki na oddziale patologii noworodka, a niekiedy także na oddziale intensywnej terapii noworodka.
Noworodki matek z cukrzycą typu 2 są także krócej karmione z porównaniu z noworodkami matek z cukrzycą ciążową. Różnice z populacją zdrową zmniejszają się, jeżeli poród odbył się drogami natury, a matka z cukrzycą typu 2 przystawiła dziecko do piersi na pierwsze karmienie.
Dla kobiety z cukrzycą karmienie piersią jest ważne. Udokumentowano, że nawet krótkie karmienie przez kobiety z cukrzycą ciążową poprawia metabolizm glukozy. Karmienie piersią zmniejsza ryzyko cukrzycy typu 2 u kobiet po przebytej cukrzycy ciążowej [42].
Więcej informacji na ten temat w rozdziale 18: Karmienie naturalne u kobiet chorujących na cukrzycę.
Pozostawione resztki łożyska
Pierwsze wzmianki w piśmiennictwie odnośnie do zahamowania laktogenezy II spowodowanego pozostawionymi resztkami łożyska pochodzą z roku 1981 [43]. Dopiero po zabiegowym usunięciu resztek popłodu u kobiet wystąpiło obrzmienie piersi zwiastujące początek laktogenezy II. Przyczyną opóźnienia produkcji mleka jest w takich przypadkach utrzymujące się wydzielanie progesteronu przez fragmenty łożyska, który przetrwale hamuje receptory dla prolaktyny i glikokortykoidów.
Stres porodowy
U wielu kobiet ból i stres porodowy są silnymi inhibitorami laktogenezy II. Kortyzol jest biochemicznym markerem stresu. Jego stężenie w ślinie kobiet w trakcie porodu wskazuje na nasilenie dyskomfortu. U wieloródek wysokie stężenie kortyzolu koreluje ze znacząco późniejszym początkiem laktogenezy w porównaniu z kobietami z prawidłowym stężeniem tego hormonu. Kobiety rodzące pierwsze dzieci cechują się wyższym stężeniem kortyzolu w porównaniu z wieloródkami. Nieplanowane, nagłe CC dodatkowo opóźnia laktację.
Opóźnienie w opróżnieniu piersi
Istnieje powszechne przekonanie, że systematyczne opróżnianie piersi niezwłocznie po porodzie poprzez przystawienie dziecka lub użycie laktatora przyspiesza początek laktogenezy II. Badania kliniczne nie potwierdzają tej tezy. U kobiet z czynnikami ryzyka opóźnienia laktacji po CC wczesne odciąganie pokarmu nie zwiększyło produkcji mleka w pierwszych trzech dobach laktacji [44]. Co więcej, udokumentowano negatywny wpływ intensywnego wczesnego odciągania pokarmu na długość karmienia piersią. Pozyskiwanie siary w pierwszych godzinach po urodzeniu wcześniaka jest ze wszech miar korzystne dla dziecka w aspekcie realizacji minimalnego żywienia troficznego, ale nie należy oczekiwać przyspieszenia laktogenezy II. Warto zadbać, aby matka odciągała siarę delikatnie, najlepiej ręcznie, do pojemników o małej (2-5 ml) objętości, odprężona, najlepiej z partnerem, przy dziecku, przy zapewnieniu intymnej atmosfery.
Opóźniona laktogeneza i brak laktacji
Opóźniony start laktogenezy II wiąże się z krótszym okresem karmienia piersią, nawet jeśli matka planowała długie karmienie naturalne [45]. W obecności czynników hamujących wyzwolenie laktacji uprzednia motywacja matki niestety nie wywiera tak korzystnego wpływu na powodzenie w karmieniu piersią, jak to się dzieje w warunkach optymalnych. Sytuacje kliniczne, w których dochodzi do opóźnienia lub zablokowania laktacji, przedstawiają tab. 1.1 i 1.2.
W przypadku karmienia wcześniaków wśród czynników sprzyjających laktacji szczególną pozycję zajmuje kangurowanie [47]. Mimo że wcześniaki mają ograniczone umiejętności ssania, próby przystawiania do piersi podczas kangurowania i ssanie pustej piersi (tzw. ssanie bez pozyskiwania pokarmu, zwane nieodżywczym) wydają się bezpieczne w stosunku do ryzyka aspiracji [48]. Wyzwalanie u dziecka nawet pojedynczych elementów stymulacji aparatu orofacjalnego (odruchu szukania, otwierania ust, wysuwania języka, wciągania brodawki piersiowej) oraz dostarczenie bodźców zapachowych i smakowych mleka [49] mogą się przyczynić, oprócz wielu korzystnych aspektów zdrowotnych, do poprawy produkcji mleka i kształtowania właściwego mikrobiomu przewodu pokarmowego dziecka.
Tabela 1.1. Czynniki opóźnienia laktacji u kobiet rodzących o czasie [46]
Czynnik
Przyczyna
Możliwe rozwiązania
Pozostawione resztki łożyska
Przetrwałe podwyższone stężenie progesteronu
Usunięcie resztek łożyska
Uprzednie zabiegi operacyjne i naświetlania
Zniekształcenia, przerwanie drożności przewodów mlecznych i zaburzenia unerwienia
Niewystarczająca stymulacja
Osłabienie/Brak wydzielania mleka
Delikatny masaż piersi, odciąganie mleka w obecności dziecka, odciąganie jednoczasowe z obu piersi
Cięcie cesarskie
Zaburzenie gospodarki hormonalnej
Wsparcie informacyjne
Leki używane w znieczuleniu porodu
Hamujący wpływ leków
Dobór leków o korzystnych właściwościach farmakologicznych oraz dobór sposobu podania
Otyłość matki
Przetrwały progesteron, trudności techniczne w przystawieniu do piersi
Wsparcie w przystawianiu do piersi, antagoniści progesteronu (?)
Cukrzyca typu 1
Wsparcie i informacja
Niedobór prolaktyny
Brak pobudzania genów produkujących białka mleka
Stymulatory wydzielania prolaktyny (domperidon, metoclopramid)
Leki, hormony
Zahamowanie wytwarzania mleka lub wypływu mleka
Dobór leków o korzystnych właściwościach farmakologicznych oraz dobór sposobu podania; oksytocyna
Nieodciąganie mleka
Autokrynny mechanizm hamowania laktacji spowodowany zastojem pokarmu
Niezwłoczne i systematyczne przystawianie do piersi / odciąganie pokarmu
Niedobór gruczołu
-
-
Tabela 1.2. Czynniki opóźnienia laktacji u kobiet rodzących przedwcześnie (opracowanie własne)
Czynnik
Przyczyna
Możliwe rozwiązania
Słaby rozwój gruczołu piersiowego
Skrócony okres ciąży
Systematyczne odciąganie pokarmu
Stres, zmęczenie
Zahamowanie wypływu pokarmu
Zarządzanie stresem i techniki relaksacyjne
Rozdzielenie dziecka i matki
Niedostateczna stymulacja wypływu mleka prowadząca do nieefektywnego odciągania
Odciąganie pokarmu przy dziecku i kangurowanie
Niedostateczna częstość odciągania
Autokrynny mechanizm hamowania laktacji spowodowany zastojem pokarmu
Zwiększenie częstości odciągania, odciąganie z obu piersi naraz
Zmysły smaku i węchu są u noworodka wyraźnie ukształtowane we wczesnym okresie życia płodowego. Doświadczanie smaku mleka wykazuje ciągłość z ekspozycją na płyn owodniowy. Mleko matki łączy doznania smakowe z okresu życia płodowego z pokarmem po urodzeniu, ponieważ jest on znany i preferowany. Pozwala dziecku identyfikować rodzica i odróżniać go od innych [50].
Z punktu widzenia potrzeb dziecka podaż pokarmu w pierwszych godzinach życia ma fundamentalne znaczenie dla stymulacji neurohormonalnej przewodu pokarmowego. Tak wczesna podaż pokarmu inicjuje korzystne mechanizmy odpornościowe w związku z aktywacją przez cytokiny i czynniki troficzne pokarmu kobiecego komórek systemu immunologicznego w błonach śluzowych jamy ustno-gardłowej, przełyku i jelit. Kształtuje się korzystny mikrobiom. W aspekcie laktacji dowody wskazują, że odciąganie pokarmu w ciągu 6-8 godzin po porodzie może być równie dobre co wcześniejsze pozyskiwanie mleka [51, 52].
Udokumentowano ponadto, że rytm używania laktatora w ustabilizowanej laktacji pięć razy dziennie jest odpowiedni, a maksymalny odstęp między sesjami odciągania pokarmu nie powinien przekraczać siedmiu godzin [53].
Palenie papierosów a karmienie piersią
Dym tytoniowy wywiera negatywny wpływ na rozwój płodu. Nikotyna dyfunduje do krwi płodu, płynu owodniowego i mleka matki. Negatywnie wpływa na losy płodu, zaburzając rozwój somatyczny dziecka, w tym jego rozwój neurologiczny.
Dym tytoniowy zawiera ponad 4500 substancji chemicznych, o których wiadomo, że są szkodliwe dla ludzi. Narażenie na bierne palenie tytoniu jest kombinacją dymu głównego nurtu, który jest wydychany przez palacza, i dymu bocznego, który jest emitowany z papierosa między zaciągnięciami. Dym w strumieniu bocznym zawiera większą liczbę toksyn niż dym głównego nurtu. Bierne palenie stwarza większe ryzyko narażenia na nurt boczny niż na dym głównego nurtu.
Narażenie bierne na dym tytoniowy podczas ciąży i karmienia piersią wywiera także niekorzystny wpływ na laktację. Dym tytoniowy hamuje wydzielanie prolaktyny [53]. Korzyści biologiczne pokarmu kobiecego przewyższają jednak to ryzyko i w związku z tym matka paląca papierosy może karmić piersią.
Kobieta powinna zostać poinformowana o szkodliwości palenia tytoniu. Należy ją nakłaniać do co najmniej ograniczenia palenia bezpośredniego, jak i unikania narażenia na dym tytoniowy.
Metaanaliza badań na temat wpływu palenia papierosów na długość laktacji wykazała, że u kobiet narażonych biernie na wdychanie dymu tytoniowego prawdopodobieństwo przerwania karmienia piersią przed upływem sześciu miesięcy jest znacznie zwiększone. Bierne palenie skraca też okres jakiegokolwiek karmienia piersią [55]. Strategią zapobiegania, która chroni matki karmiące piersią przed narażeniem biernym na dym tytoniowy, jest uchwalenie prawa całkowicie zakazującego palenia tytoniu w domu i przestrzeni publicznej lub zapobiegania paleniu tytoniu, takiego jak pakiety MPOWER WHO [56].
