1. Wstęp do immunologii -Aleksandra Słodka
Immunologia jest nauką wielowątkową i niezwykle trudną, jednak gdy zostanie przedstawiona w sposób dostosowany do konkretnego odbiorcy, może się okazać ciekawa i inspirująca. Celem tego rozdziału jest jedynie wprowadzenie Czytelnika (przede wszystkim kosmetologa) w podstawowe zagadnienia z zakresu immunologii, których znajomość jest niezbędna do lepszego zrozumienia treści przedstawionych w dalszej części podręcznika. W przypadku chęci poszerzania wiedzy z zakresu szeroko pojętej immunologii warto zgłębić podręcznikowe pozycje literaturowe wyszczególnione na końcu tego rozdziału.
Słowniczek przydatnych pojęć
ALERGEN - antygen inicjujący procesy alergiczne.
ANTYGEN - substancja, która ma 1) zdolność do wywołania reakcji ze strony układu immunologicznego, tzw. immunogenność oraz 2) zdolność do łączenia się z przeciwciałami oraz komórkami, do których powstania dany antygen doprowadził, tzw. antygenowość. Substancja, która wykazuje jedynie antygenowość, to hapten. Hapten staje się immunogenny dopiero po połączeniu z nośnikami (np. białkami surowicy, białkami naskórka). W praktyce wiele składników leków i kosmetyków ma charakter haptenów, które po związaniu z odpowiednimi nośnikami zyskują immunogenność i stają się przyczyną reakcji alergicznych.
AUTOPRZECIWCIAŁA - przeciwciała, które są skierowane przeciwko własnym strukturom. Stanowią ważny czynnik w diagnostyce chorób autoimmunologicznych (tzw. chorób z autoagresji).
BIAŁKA OSTREJ FAZY - grupa różnorodnych białek stanowiących element odporności nieswoistej typu humoralnego. Są syntetyzowane przez hepatocyty w odpowiedzi na zagrożenie (infekcje, uszkodzenia tkanek). Białka te ułatwiają eliminację zagrożenia, tym samym ograniczając uszkodzenia tkanek gospodarza powstałe na skutek reakcji zapalnej. Do białek ostrej fazy zaliczamy białko C-reaktywne (CRP, C-reactive protein), którego ilościowe oznaczenie w surowicy jest praktycznym markerem stanów zapalnych toczących się w organizmie (norma do 10 mg/l).
CYTOKINY - heterogenna grupa czynników humoralnych obecnych w przestrzeniach międzykomórkowych i płynach ustrojowych, regulujących szeroko pojętą komunikację pomiędzy komórkami organizmu człowieka, w tym komórkami odpornościowymi. Do cytokin zalicza się m.in. interleukiny, chemokiny, czynniki wzrostu, czynnik martwicy nowotworu (TNF, tumor necrosis factor) i interferony.
CZĄSTECZKI MHC - kompleksy antygenów, które tworzą główny układ zgodności tkankowej (MHC, major histocompatibility complex). Wyróżnia się MHC klasy I i II. Układy zdolności tkankowej klasy I występują na wszystkich komórkach jądrzastych, a MHC klasy II są charakterystyczne dla profesjonalnych komórek prezentujących antygen (APC, antigen presenting cell), w tym komórek dendrytycznych oraz dla innych immunokompetentnych komórek, np. makrofagów i limfocytów B. Antygeny leukocytarne (HLA, human leukocyte antigen) tworzą główny układ zgodności tkankowej człowieka.
CZĄSTECZKI RÓŻNICOWANIA (CD, cluster of differentiation) - charakterystyczne dla danej komórki cząsteczki, które pozwalają odróżnić tę komórkę od innych podobnych morfologicznie komórek, np. komórka określana mianem CD4+ ma na swojej powierzchni cząsteczkę CD4.
EPITOP (determinanta antygenowa) - najmniejszy fragment antygenu, który reaguje z przeciwciałem. Cząsteczki antygenu posiadają z reguły od kilku do kilkudziesięciu epitopów rozpoznawanych przez swoiste przeciwciała. Wiązanie przez swoiste przeciwciało dwóch potencjalnie różnych antygenów ze względu na podobieństwo ich epitopów nosi nazwę reakcji krzyżowej. Zjawisko reakcji krzyżowych występuje dość często w przypadku chorób alergicznych (np. niektóre osoby uczulone na pyłki brzozy brodawkowatej manifestują podobne objawy alergiczne po zjedzeniu selera).
FAGOCYTOZA - jeden z głównych mechanizmów odporności wrodzonej, polegający na endocytozie drobnoustrojów i ich wewnątrzkomórkowym zabijaniu. Do profesjonalnych fagocytów należą makrofagi i neutrofile, ale zdolność do fagocytozy ma bardzo wiele komórek, w tym keratynocyty czy komórki śródbłonka.
IMMUNOGLOBULINY (przeciwciała) - glikoproteiny stanowiące około 20% białek osocza człowieka. Można wyróżnić pięć klas immunoglobulin (IgA, IgD, IgE, IgG, IgD). Przeciwciała są wytwarzane pod wpływem antygenu przez komórki plazmatyczne (przekształcone limfocyty B) i stanowią główny mechanizm odporności swoistej o charakterze humoralnym. Pojęcie immunoglobuliny potocznie uważa się za synonimiczne z pojęciem przeciwciała, lecz należy pamiętać, że chociaż wszystkie przeciwciała są immunoglobulinami, to nie wszystkie immunoglobuliny są przeciwciałami. W niniejszym opracowaniu terminy te stosowane są zamiennie.
KOMPLEKS IMMUNOLOGICZNY - struktura powstająca z połącznia swoistego przeciwciała z antygenem. Zjawisko powstawania kompleksów immunologicznych jest wykorzystywane na szeroką skalę w immunodiagnostyce.
KOMÓRKI APC - komórki prezentujące antygen (APC, antigen presenting cells). Funkcję profesjonalnych APC spełniają komórki dendrytyczne, które prezentują antygeny limfocytom T w kontekście cząsteczek MHC. Rolę APC mogą odgrywać rozmaite komórki, w tym makrofagi, limfocyty B, komórki śródbłonka i inne komórki rezydujące na styku środowiska zewnętrznego z ustrojem człowieka.
LIGAND - związek łączący się swoiście z danym receptorem i prowadzący do jego pobudzenia, inaczej agonista.
PAMIĘĆ IMMUNOLOGICZNA - zdolność układu immunologicznego do ponownego rozpoznania antygenu po uprzednim kontakcie z tym antygenem. Jest cechą odporności nabytej i warunkuje skuteczność szczepień ochronnych.
UKŁAD DOPEŁNIACZA - dopełniacz, inaczej komplement, to kompleks około 40 białek występujących w surowicy człowieka w postaci nieaktywnych prekursorów, których kaskadowa aktywacja doprowadza m.in. do lizy niepożądanej komórki. Aktywność dopełniacza jest jednym z humoralnych mechanizmów odporności wrodzonej.
ZAPALENIE - reakcja tkankowa, która polega na uwolnieniu do miejsc uszkodzenia lub infekcji białek i komórek zapalnych oraz licznych cytokin prozapalnych. Ostra reakcja zapalna ma na celu eliminację patogenów, martwych lub uszkodzonych komórek i/lub potencjalnie szkodliwych substancji.
REAKCJA ADCC - reakcja cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity), w której komórki efektorowe (np. limfocyty Tc, komórki NK) niszczą komórkę zainfekowaną lub zmienioną nowotworowo po uprzednim opłaszczeniu jej przez przeciwciała klasy IgG. Efekt cytolityczny polega na działaniu enzymów, głównie perforyn i granzymów.
1.1. Funkcje układu odpornościowego
Odporność organizmu to przede wszystkim zdolność do obrony przed patogenami i rozwojem choroby zakaźnej (odporność przeciwzakaźna). Jednak w szerszym rozumieniu odporność to także zdolność do eliminacji komórek nowotworowych (odporność przeciwnowotworowa) oraz własnych komórek martwych i uszkodzonych. Prawidłowo działające mechanizmy odpornościowe zapobiegają rozwojowi choroby, potrafią jednak zachować stan tolerancji w odniesieniu do własnych tkanek i niegroźnych substancji środowiskowych. Molekuły, komórki i narządy zaangażowane w procesy odpornościowe tworzą układ odpornościowy (immunologiczny), który we współpracy z układem nerwowym i hormonalnym dba o utrzymanie względnej homeostazy organizmu.
Zatem rolę układu odpornościowego można sprowadzić do:
funkcji obronnej - eliminacja patogenów i ich toksyn, z zachowaniem tolerancji na niegroźne czynniki,
funkcji nadzorczej - eliminacja komórek nowotworowych,
funkcji homeostatycznej - eliminacja własnych komórek martwych i uszkodzonych.
O tym, jak ważne jest prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego, świadczą chociażby konsekwencje zdrowotne wrodzonych i nabytych niedoborów odporności. Wrodzone defekty w wytwarzaniu przeciwciał, czy też zaburzenia w aktywności komórek żernych zaangażowanych w proces fagocytozy, prowadzą do nawracających zakażeń o etiologii bakteryjnej. Z kolei pełnoobjawowy AIDS (ang. acquired-immunodeficiency syndrome), jako nabyty zespół niedoboru odporności, doprowadza do śmierci w kilka-kilkanaście miesięcy. Również zbyt reaktywny układ immunologiczny może doprowadzać do patologii. Opisuje się liczne choroby alergiczne i choroby z autoagresji, które są konsekwencją niepotrzebnej lub niewspółmiernej do działającego czynnika reakcji ze strony układu odpornościowego, tzw. reakcji nadwrażliwości (patrz rozdz 1.6). Część z tych chorób manifestuje się zmianami skórnymi (tab. 1.1). Na końcu warto zauważyć, że to właśnie aktywność układu immunologicznego stanowi poważne wyzwanie dla transplantologii. W tym przypadku system odpornościowy słusznie rozpoznaje obce tkanki, doprowadzając do odrzucenia przeszczepu. Aby temu zapobiec, po przeszczepie konieczna jest długotrwała terapia lekami immunosupresyjnymi.
Tabela 1.1. Przykłady chorób alergicznych i autoimmunologicznych z manifestacjami skórnymi
Choroba alergiczna
- Atopowe zapalenie skóry
- Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry
- Pokrzywka alergiczna i obrzęk naczynioruchowy
Choroba autoimmunologiczna
- Łuszczyca
- Toczeń rumieniowaty układowy (rumień na twarzy w kształcie charakterystycznego motyla)
- Liszaj płaski
- Bielactwo nabyte
- Łysienie plackowate
- Twardzina układowa
- Pęcherzyca zwykła
Choroby autoimmunologiczne są wynikiem niepotrzebnej reakcji na struktury własne. Bardzo często ich etiologia pozostaje nieznana. Oprócz podłoża genetycznego, czynników hormonalnych i zaburzeń w funkcjonowaniu komórek odpornościowych do chorób z autoagresji mogą się także przyczynić czynniki egzogenne, w tym urazy i uszkodzenia tkanek, infekcje bakteryjne i wirusowe, promieniowanie UVB, niektóre leki, ekspozycja na rozpuszczalniki oraz inne związki chemiczne, np. ftalany i bisfenol A (BPA). W ostatnim czasie coraz większą rolę w rozwoju chorób autoimmunologicznych przypisuje się także niekorzystnym zmianom zachodzącym w mikrobiocie jelitowej oraz czynnikom psychogennym, w tym przewlekłemu narażeniu na stres.
1.2. Składowe układu immunologicznego
Organizacja anatomiczna układu immunologicznego obejmuje centralne i obwodowe narządy limfatyczne (chłonne). Jednak biorąc pod uwagę wielokierunkowe działanie tego układu i jego udział w procesach fizjologicznych i patologicznych oraz jego ogólne "rozproszenie" po całym organizmie, warto spojrzeć na układ immunologiczny jako na funkcjonalną całość.
W tym ujęciu układ odpornościowy tworzą:
centralne i obwodowe narządy limfatyczne, w tym tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi, tzw. MALT,
komórki odpornościowe,
czynniki humoralne, w tym przeciwciała, cytokiny, białka dopełniacza, białka ostrej fazy i inne rozpuszczalne molekuły biorące udział w reakcjach odpornościowych.
1.2.1. Centralne i obwodowe narządy limfatyczne
Do centralnych narządów limfatycznych zalicza się grasicę i szpik kostny, gdzie dochodzi do powstawania i dojrzewania limfocytów. W szpiku kostnym zachodzi proces hematopoezy, czyli powstawania komórek krwi z pluripotencjalnej komórki macierzystej krwi (tzw. komórki pnia) (ryc. 1.1).
Rycina 1.1. Proces hematopoezy Autorstwo: A. Słodka
Do narządów obwodowych należą: migdałki, węzły chłonne, śledziona, naczynia limfatyczne, grudki limfatyczne skupione w obrębie jelita (kępki Peyera) i wyrostek robaczkowy. W narządach obwodowych, które są odpowiedzialne za ochronę tkanek i narządów, dochodzi do spotkania limfocytów z antygenami. Węzły chłonne są odpowiedzialne za wychwytywanie antygenów krążących drogą naczyń limfatycznych, śledziona z kolei wyłapuje antygeny, które dotarły do krwiobiegu (ryc. 1.2).
Rycina 1.2. Centralne i obwodowe narządy limfatyczne
W strukturze układu immunologicznego wyróżnia się także tkankę limfatyczną związaną z błonami śluzowymi (MALT, mucose-associated lymphoid tissue). Struktura ta jest niezwykle istotna dla odporności organizmu, ponieważ błony śluzowe dróg oddechowych, pokarmowych i moczowo-płciowych oraz skóra to główne drogi wnikania patogenów i innych szkodliwych substancji. Strukturę MALT tworzą mniej lub bardziej rozproszone kolekcje grudek limfatycznych, komórek APC, limfocytów, wydzielniczej IgA. Jest ona zlokalizowana w nabłonkach i pod nimi, a także w skórze. Elementy MALT, indukując lokalną odpowiedź immunologiczną, zabezpieczają bezpośrednio błony śluzowe i tkankę skórną przed wnikaniem do ustroju potencjalnych zagrożeń.
W zależność od lokalizacji MALT dzieli się na tkankę limfatyczną związaną:
z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego (GALT, gut-associated lymphoid tissue),
z drogami oddechowymi i drzewem oskrzelowym (BALT, bronchus-associated lymphoid tissue),
z błonami śluzowymi nosogardzieli (NALT, nasal-associated lymphoid tissue),
ze skórą (SALT, skin-associated lymphoid tissue).
Limfa, inaczej chłonka, to płyn tkankowy, który krąży pomiędzy narządami limfatycznymi i tkankami a krwiobiegiem, umożliwiając sprawne przechwytywanie i transport antygenów. W swoim składzie zawiera białka osocza oraz dużą liczbę komórek odpornościowych, w tym głównie limfocyty. Drenaż limfatyczny ma za zadanie usprawnić przepływ limfy. Zabieg ten zmniejsza obrzęki, pomaga w usuwaniu toksyn z organizmu, redukuje cellulit, ujędrnia skórę oraz podnosi stężenie endorfin.
1.2.2. Komórki odpornościowe
Komórki układu odpornościowego, biorąc pod uwagę ich rolę w rozwijaniu odpowiedzi immunologicznej, można podzielić na komórki prezentujące antygen (APC) i komórki efektorowe, których zadaniem jest eliminacja zagrożenia. W miejscu potencjalnego wnikania patogenów (skóra i błony śluzowe) znajdują się komórki o zdolnościach do prezentacji napotkanego antygenu limfocytom. Proces prezentacji antygenów zachodzi w obwodowych narządach limfatycznych, najczęściej w węzłach chłonnych. Za profesjonalne komórki APC uważa się komórki dendrytyczne - z uwagi na ich zdolność do prezentacji antygenu, tzw. naiwnym limfocytom T (komórki te nie napotkały jeszcze żadnego antygenu na swojej drodze i potrzebują odpowiednich sygnałów do aktywacji i nabycia funkcji efektorowych). Funkcje APC mogą spełniać różne populacje komórek, w tym makrofagi, komórki tuczne, limfocyty B. Do komórek efektorowych zalicza się komórki linii limfoidalnej (limfocyty T i B, komórki NK) oraz pozostałe leukocyty, w tym komórki o właściwościach fagocytujących. Wśród najlepiej wyspecjalizowanych fagocytów należy wymienić neutrofile i makrofagi. Warto zwrócić uwagę, że praktycznie każda komórka naszego organizmu może w określonych warunkach pełnić funkcje immunologiczne (wychwyt, rozpoznawanie, prezentacja, eliminacja antygenów, wydzielanie mediatorów odpowiedzi immunologicznej). Dla przykładu, keratynocyty obecne w skórze mogą się stać w pełni funkcjonalnymi fagocytami. Podobnie komórki śródbłonka naczyniowego mogą pełnić funkcję komórek prezentujących antygen. Komórki immunologiczne występujące we krwi mają zdolność przenikania do tkanek i lokalnego rozwijania pożądanej odpowiedzi immunologicznej. W tabeli 1.2 przedstawiono najważniejsze populacje komórek odpornościowych oraz opisano ich główne funkcje.
Tabela 1.2. Komórki odpornościowe i ich podstawowe funkcje
Komórka odpornościowa
Pełniona funkcja
Limfocyty T
Pomocnicze Th CD4+ (ang. T helper), subpopulacje Th1, Th2, Th17
- Wspomaganie i polaryzacja odpowiedzi komórkowej i humoralnej poprzez wydzielane cytokiny
- Limfocyty Th1 wydzielające głównie IL-2, IFN-?, TNF wspomagają mechanizmy komórkowe, w tym aktywują makrofagi
- Limfocyty Th2 wydzielające głównie IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 wspomagają mechanizmy humoralne, w tym syntezę przeciwciał przez limfocyty B
- Limfocyty Th17 to niedawno opisana populacja komórek, która syntetyzuje prozapalną IL-17A, stymuluje odpowiedź przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą, amplifikuje procesy zapalne, głównie przewlekłe w przebiegu schorzeń autoimmunologicznych i alergicznych
Cytotoksyczne Tc CD8+ (ang. T cytotoxic)
- Zabijanie komórek własnych zakażonych, zmienionych nowotworowo w procesie cytotoksyczności
Regulatorowe Treg (ang. regulatory), zwane także limfocytami supresorowymi
- Ograniczanie odpowiedzi immunologicznej poprzez hamowanie aktywności komórek za pośrednictwem uwalnianych cytokin, przede wszystkim IL-10, TGF-?
Limfocyty B
- Rozpoznają także natywne antygeny za pośrednictwem immunoglobulinowego receptora BCR
- Po przekształceniu w komórki plazmatyczne wytwarzają swoiste przeciwciała
- W większości podlegają modulacji przez limfocyty Th i Treg
Komórki NK (ang. natural killers) - naturalni zabójcy
- Stanowią ważny element odporności wrodzonej
- Są zdolne do bezpośredniego niszczenia komórek własnych uszkodzonych, zakażonych wirusami i komórek nowotworowych w procesie naturalnej cytotoksyczności komórkowej (mechanizm związany z aktywnością cytolityczną perforyn i granzymów)
- Opisano także komórki NKT, które mają cechy zarówno limfocytów T, jak i komórek NK
Monocyty/makrofagi
- Oprócz neutrofilów, stanowią profesjonalne komórki fagocytujące, zdolne do zabijania wewnatrzkomórkowego
- Monocyty po przejściu do tkanek różnicują się w makrofagi
- Udział w ostrym odczynie zapalnym, zaangażowane w procesy naprawcze tkanek (gojenie się ran, angiogeneza)
Komórki dendrytyczne (KD):
KD linii mieloidalnej
KD linii limfoidalnej/plazmocytoidalnej
- Są uważane za profesjonalne komórki prezentujące antygen, tzw. APC, odgrywają rolę "strażników" w tkankach, w tym w skórze
- Działają "na styku" wrodzonej i nabytej, polaryzują odpowiedź immunologiczną poprzez wydzielane cytokiny
- W skórze reprezentowane są przez komórki Langerhansa i komórki dendrytyczne skóry właściwej (linia mieloidalna)
Granulocyty
Neutrofile (granulocyty obojętnochłonne)
- Oprócz makrofagów stanowią profesjonalne komórki fagocytujące zdolne do zabijania wewnątrzkomórkowego
- Udział w ostrym odczynie zapalnym, regeneracji tkanek
Bazofile (granulocyty zasadochłonne)
- Udział w reakcjach zapalnych i alergicznych, głównie IgE-zależnych (stanowią odpowiednik mastocytów we krwi)
Eozynofile (granulocyty kwasochłonne)
- Udział w modulowaniu procesów alergicznych, głównie IgE-zależnych
- Udział w obronie przeciwpasożytniczej
Komórki tuczne (mastocyty)
- Zasadnicze znaczenie w indukowaniu IgE-zależnych procesów alergicznych
- Udział w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej (odpowiedź TLR-zależna)
- Zaangażowane w procesy naprawcze tkanek
APC (antigen presenting cell) - komórka prezentująca antygen; IFN-? - interferon ?; IL - interleukina; TGF-? (transforming growth factor ?) - transformujący czynnik wzrostu ?; TLR (toll-like receptor) - receptor toll-podobny; TNF (tumor necrosis factor) - czynnik martwicy nowotworu
Interakcja MHC-TCR
Ludzkie komórki charakteryzuje obecność cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej (MHC). Cząsteczki MHC opisano po raz pierwszy podczas wykonywania przeszczepów skóry u myszy. Chociaż odpowiadają za odrzucanie przeszczepu, dzięki nim możliwa jest kontrola stabilności antygenowej organizmu (rozpoznawanie przez limfocyty antygenów własnych i obcych). Wyróżnia się cząsteczki MHC klasy I i II. Cząsteczki MHC klasy I występują na powierzchni wszystkich ludzkich komórek jądrzastych i są pewnego rodzaju dokumentem tożsamości naszych komórek. Za ich pośrednictwem prezentowane są m.in. antygeny własne i antygeny wirusów, które zainfekowały komórkę. Wykazano mniejszą ekspresję lub brak ekspresji MHC klasy I na komórkach nowotworowych. Cząsteczki MHC klasy II występują przede wszystkim na komórkach prezentujących antygeny, w tym głównie na komórkach dendrytycznych, ale także na makrofagach i limfocytach B. Ekspresję MHC klasy II może w miarę potrzeby wykazywać bardzo wiele komórek znajdujących się w tzw. strategicznych punktach obrony, w tym w skórze (keratynocyty, melanocyty, komórki tuczne).
Limfocyty T mają na swojej powierzchni receptory TCR (ang. T-cell receptor), dzięki którym rozpoznają antygeny prezentowane przez komórki APC w kontekście cząsteczek MHC klasy I lub cząsteczek MHC klasy II. Limfocyty Tc CD8+ rozpoznają cząsteczki prezentowane w kontekście cząsteczek MHC klasy I. Limfocyty Th CD4+ rozpoznają antygeny prezentowane w kontekście MHC klasy II. To przyporządkowanie nie jest przypadkowe, limfocyty Tc odczytają bowiem wszelkie zmiany w ekspresji cząsteczek MHC typu I jako sygnał do zniszczenia komórki gospodarza, głównie w mechanizmie reakcji cytotoksyczności komórkowej. Zmiany te mogą świadczyć o wniknięciu wirusów do komórki, zniszczeniu komórki lub o zmianach nowotworowych. Dla porównania, cząsteczki MHC klasy II prezentują antygeny pochodzące przede wszystkim ze środowiska zewnętrznego (patogeny, alergeny). Limfocyty pomocnicze Th, rozpoznając te struktury, ulegają w ten sposób aktywacji i pełniąc swoje pomocnicze funkcje, włączają się w odpowiedź immunologiczną (pomagają limfocytom B w syntezie przeciwciał bądź stymulują limfocyty Tc i makrofagi do niszczenia mikrobów). W odróżnieniu od limfocytów T limfocyty B mają zdolność rozpoznawania natywnych antygenów (nie potrzebują do tego komórek APC i prezentacji antygenów w kontekście MHC). Receptorem limfocytów B zaangażowanym w rozpoznanie antygenu jest receptor immunoglobulinowy BCR (ang. B-cell receptor). Funkcję receptorów immunoglobulinowych spełniają błonowe immunoglobuliny klasy M i D (IgM i IgD).
