1 | Farmakologia ogólna

Waldemar Janiec | Leszek Śliwiński | Maria Pytlik

Rozwój farmakologii zależał zawsze od możliwości pozyskiwania związków biologicznie czynnych, od kształtowania poglądów terapeutycznych oraz od rozwoju badań podstawowych właściwości biologicznych organizmu człowieka. Początkowo, do połowy XVII w. dostępne były tylko naturalne surowce pochodzenia roślinnego, zwierzęcego lub substancje mineralne. Nie znano mechanizmów działania leków, a surowce lecznicze stosowano na zasadach empirycznych. Wielu roślinom i praktykom towarzyszącym ich stosowaniu przypisywano właściwości magiczne. Rozwój chemii w drugiej połowie XVIII w. pozwolił na otrzymanie czynnych biologicznie substancji, początkowo drogą ekstrakcji i oczyszczania, później drogą syntezy chemicznej.

W tym czasie stworzono również przeciwstawne teorie działania leków: allopatię i homeopatię. Według założeń allopatii należy stosować środki przeciwne do objawów choroby: contraria contraribus curantur. Leczenie homeopatyczne polega na podawaniu bardzo małych dawek środków działających podobnie do występujących objawów choroby: similia similibus curantur. Lansowano również inne teorie, które nie przyczyniły się do rozwoju leczenia.

Na podstawie własnych obserwacji Ehrlich przedstawił pogląd, że leki wpływają na organizm przez oddziaływanie na swoiste miejsca receptorowe, znajdujące się na powierzchni komórek różnych tkanek i narządów: corpora non agunt nisi fixata. Ten kierunek poszukiwań stworzył podstawę do poznania receptorowych mechanizmów działania leków. Receptory są to swoiście ukształtowane struktury umożliwiające przekazywanie informacji do wnętrza komórek po związaniu z okreś­loną substancją nazywaną ligandem. Ligand jest substancją wiążącą się z receptorem i powodującą pobudzenie lub hamowanie danego receptora. Rozwój farmakologii, biochemii molekularnej i farmakogenetyki przyczynia się do coraz lepszego poznawania procesów przekazywania sygnałów z powierzchni do wnętrza komórek, co pozwala na wprowadzanie nowych leków mogących modyfikować czynność receptorów i oddziaływać na funkcjonowanie komórek. Stosowanie różnych nazw receptorów przez ośrodki naukowe było dużym utrudnieniem i uniemożliwiało porównywanie funkcji i określanie znaczenia poszczególnych receptorów. Obecnie sprawę klasyfikacji i nazewnictwa receptorów reguluje międzynarodowy komitet NC-IUPHAR (the Nomenclature and Standards Committee of the International Union of Basic and Clinical Pharmacology). Podział receptorów uwzględnia ­lokalizację receptora w strukturze komórki, rodzaj liganda pobudzającego dany receptor, sposoby transmisji i podtypy poszczególnych receptorów w zależności od białek tworzących receptor.

Ze względu na lokalizację w komórce można wyróżnić receptory: błonowe, przezbłonowe i wewnątrzkomórkowe.

Receptory błonowe u wyższych organizmów są mało zróżnicowane i wpływają głównie na strukturę błony komórkowej. Receptory przezbłonowe przekazują pobudzenie z powierzchni do wnętrza komórek przez aktywację i przemiany swoistych białek (receptory metabotropowe związane z białkami G), dzięki pobudzaniu związanych z receptorem enzymów - najczęściej kinaz tyrozynowych, lub przez wpływ na kanały jonowe (receptory jonotropowe). Receptory wewnątrzkomórkowe zlokalizowane w cytoplazmie lub w jądrze komórkowym, odpowiedzialne za zmiany w transkrypcji genów, nazywane są receptorami jądrowymi.

Wyróżnia się cztery główne rodzaje receptorów, za pośrednictwem których leki wywierają swoje działania:

receptory metabotropowe związane z białkami G, receptory związane z aktywnością kinaz tyrozynowych oraz innych enzymów (receptory katalityczne), receptory jonotropowe, receptory jądrowe.

Receptory metabotropowe przekazujące pobudzenie przez białka G stanowią najliczniejszą grupę receptorów. Mają strukturę białkową ukształtowaną w formie łańcucha, w którym wyróżnia się część zewnątrzkomórkową (N), która łączy się ze swoistym ligandem, część błonową i część cytoplazmatyczną (C), która łączy się ze strukturami cytoplazmatycznymi i warunkuje transmisję sygnału. Wspólną cechą tych receptorów jest charakterystyczny przebieg części błonowej receptora, która siedem razy przechodzi przez błonę komórki i tworzy siedem odcinków transmembranowych oraz trzy domeny na powierzchni komórki i trzy domeny na błonie komórkowej od strony cytoplazmy. Ze względu na charakterystyczny układ transmembranowy receptory te są nazywane również receptorami 7TM (ryc. 1.1). Białka G uczestniczące w przekazywaniu pobudzenia są niejednorodne. Dotychczas opisano ponad 50 różnych podjednostek białek G, z czego wynika, że mechanizmów przekazywania pobudzenia do wnętrza komórki jest wiele. Białka G uczestniczące w przekazywaniu impulsów są trimerem, składającym się z podjednostek ?, ? i ?, połączonych z guanozynodifosforanem (GDP). Pobudzenie receptora przez swoisty ligand powoduje wymianę GDP na GTP (guanozynotrifosforan) i rozpad kompleksu na podjednostkę ? i dimer podjednostek ? i ?.

Wewnątrzkomórkowe efekty pobudzenia receptora zachodzą z udziałem wtórnego przekaźnika sygnału, którego synteza zależy od typu podjednostki ? charakterystycznej dla określonej grupy receptorów. Białka G z podjednostką ?s aktywują cytoplazmatyczną formę cyklazy adenylanowej, zwiększając w komórce stężenie cAMP, podczas gdy podjednostki ?i są inhibitorami cyklazy i obniżają stężenie wtórnego przekaźnika. Głównym efektem wzrostu stężenia cAMP jest aktywacja zależnych od tego nukleotydu kinaz proteinowych. Podstawową grupą kinaz aktywowanych przez cAMP są izoformy kinazy A (PKA). PKA mogą fosforylować enzymy, białka strukturalne i transportowe, kanały jonowe oraz czynniki transkrypcyjne. Regulacja przez cAMP aktywności transkrypcyjnej genów zachodzi dzięki fosforylacji przez PKA białka CREB (cAMP response element-binding protein), które ma powinowactwo do elementu odpowiedzi na cAMP (cAMP response element) w obrębie genu. Fosforylacja CREB pozwala na przyłączenie białka CBP (CREB binding protein) mającego aktywność acetylotransferazy histonowej. CBP, oddziałując na polimerazę RNA, prowadzi do nasilenia transkrypcji ponad 100 genów. Pobudzenie receptorów posiadających w swojej strukturze podjednostkę ?q aktywuje fosfolipazę C, która uwalnia z błon komórkowych trifosforan inozytolu i diacyloglicerol odpowiedzialne za zwiększenie w cytoplazmie stężenia jonów wapnia napływającego z retikulum lub płynu zewnątrzkomórkowego. Wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia stymuluje w komórce układy kurczliwe oraz zwiększa aktywność enzymów stymulowanych przez wapń bezpośrednio lub z udziałem kalmoduliny. Wapń oraz oddysocjowane od białka G podjednostki ? i ? odpowiadają w komórce za aktywację kinazy białkowej C (PKC), która fosforyluje (aktywuje) liczne białka strukturalne, enzymatyczne oraz transkrypcyjne.

RYCINA 1.1.

Schemat budowy receptora przekazującego pobudzenie przez białka G.

Istotnym elementem odpowiedzi komórkowej na stymulację receptorów przekazujących sygnał z udziałem białek G jest ich desensytyzacja (unieczynnienie) obserwowane w czasie intensywnej stymulacji receptora, czego klasycznym przykładem może być osłabienie efektu działania ?-adrenomimetyków w leczeniu astmy oskrzelowej. Przemieszczenie receptora w postaci pęcherzyka z powierzchni błony do cytoplazmy (internalizacja) poprzedza jego fosforylacja przez kinazę z grupy kinaz receptorów związanych z białkiem G (GRK) i przyłączenie arestyny. Internalizowany receptor może ulec całkowitej inaktywacji (rozkładowi) lub po pewnym czasie trafić ponownie w obiegu błon na jej powierzchnię.

Receptorami metabotropowymi przekazującymi pobudzenie przez białka G są receptory dla: acetylo­choliny (muskarynowe), noradrenaliny, bradykininy, angiotensyny, adenozyny, kalcytoniny, dopaminy, endoteliny, histaminy, leukotrienów, melaniny, wazopresyny, oksytocyny, melanokortyny, kwasu ?-aminomasłowego (GABAB), chemokin, leukotrienów, opioidów, oreksyny, czynnika aktywującego płytki, parathormonu, prostanoidów, somatostatyny, kwasu nikotynowego, neurotensyny, neuropeptydów oraz receptory hormonów uwalniających gonadotropiny, kortykotropinę, tyreotropinę, prolaktynę, a także innych aktywnych substancji.

Receptory przekazujące pobudzenie przez kinazy tyrozynowe posiadają N-końcową domenę zewnątrzkomórkową, która przyłącza ligandy, pojedynczą domenę przezbłonową i C-końcową domenę o aktywności kinazy tyrozynowej lub domenę związaną z kinazą tyrozynową. Receptory o aktywności kinazy tyrozynowej po związaniu liganda dimeryzują i ulegają autofosforylacji, nabierając aktywności kinazy. W wyniku związania z receptorem głównie czynników wzrostowych dochodzi do aktywacji kaskady Ras/Raf. Aktywacja tej kaskady rozpoczyna się fosforylacją błonowego białka Ras, które jest produktem protoonkogenu i funkcjonuje podobnie do białka G (często nazywane jest małym białkiem G), a strukturalnie należy do białek szoku termicznego. Białko Ras wymienia GDP na GTP i przyłącza białko Grb2 (growth factor receptor-bound protein 2). Kompleks ten pod wpływem kinazy receptora ulega fosforylacji i jako aktywna kinaza fosforyluje białko Raf, które z kolei aktywuje kaskadę kinaz aktywowanych mitogenem MAP (mitogen-activated protein kinase). Następnie kinazy MAP aktywują w jądrze kinazy ERK (extracellular signal-regulated kinases), które są kinazami czynników transkrypcyjnych odpowiedzialnych za aktywację genów odpowiadających głównie za regulację cykli podziałowych komórek. W przypadku receptorów związanych z kinazami tyrozynowymi aktywacja receptora przez ligand (cytokiny) prowadzi do aktywacji cytoplazmatycznych kinaz JAK (Janus kinases), fosforylujących reszty tyrozynowe receptora, umożliwiając wiązanie białek zawierających domeny SH2 (Src homology 2) - białek STAT (signal transducers and activators of transcription). Na dalszym etapie kinazy JAK fosforylują białka STAT, które dimeryzują i w tej postaci migrują do jądra, gdzie uczestniczą w modyfikacji ekspresji genowej (ryc. 1.2).

RYCINA 1.2.

Schemat budowy receptora przekazującego pobudzenie przez kinazę tyrozynową.

Receptorami przekazującymi pobudzenie przez kinazy tyrozynowe są receptory: erytropoetyny, insuliny, czynników insulinopodobnych (somatomedyn), czynników wzrostowych, cytokin i efryn. Receptory efryn (Eph-R) są pobudzane przez białka regulujące procesy migracji komórek (w tym komórek nowotworowych).

Receptory przekazujące pobudzenie przez cyklazę guanylanową są innym przykładem receptorów, których pobudzenie związane jest z aktywacją enzymu. Receptory te przyłączają ligandy na zewnętrznej N-końcowej domenie i przez układ transmembranowy złożony z czterech podjednostek, z których każda może się składać z sześciu izoform, przekazują pobudzenie do C-końcowej części cytoplazmatycznej, która aktywuje cyklazę guanylanową, powodującą przekształcenie GTP w cykliczny 3´,5´-GMP. Wytworzony cykliczny 3´,5´-GMP pobudza aktywność kinaz proteinowych (cGMP-KP) zależnych od cyklicznego 3´,5´-GMP, uaktywniając procesy metaboliczne wywołane pobudzeniem receptora. Za pośrednictwem receptorów aktywujących cyklazę guanylanową działają peptydy natriuretyczne i tlenek azotu (ryc. 1.3).

RYCINA 1.3.

Schemat budowy receptora przekazującego pobudzenie przez cykliczny GMP.

RYCINA 1.4.

Schemat budowy receptora przekazującego pobudzenie przez kanał jonowy.

Receptory jonotropowe po połączeniu się z ligandem wpływają na aktywność kanałów jonowych w błonie komórkowej (ryc. 1.4). W błonie komórek różnych tkanek występują również kanały jonowe aktywowane nie przez ligandy, lecz przez procesy czynnościowe komórek, np. przez zmianę potencjału błonowego.

W receptorach jonotropowych następuje połączenie się liganda z odpowiednią domeną receptora, która powoduje otwarcie lub zamknięcie kanału. Kanały jonowe w poszczególnych typach receptorów są tworzone przez domeny białkowe o różnej budowie. Podstawowym efektem aktywacji przez ligand receptorów związanych z kanałem jonowym są zmiany potencjałów elektrycznych prowadzące, w zależności od transportowanego przez dany kanał jonu do depolaryzacji lub hiperpolaryzacji błony komórkowej. Ponadto poszczególne kanały receptorów jonotropowych, przepuszczając jony: Na+, K+, Cl- lub Ca2+ i zmieniając stężenia jonów w cytoplazmie komórek, mogą aktywować procesy metaboliczne i czynnościowe komórek.

Receptorami jonotropowymi pobudzanymi przez ligandy zewnątrzkomórkowe są: acetylocholinowe receptory nikotynowe, receptory glicynowe, receptory kwasu ?-aminomasłowego (GABAA), ­receptory glutaminowe (NMDA, AMPA i kainowe), receptory serotoninowe 5-HT3 oraz receptory purynergiczne P2X.

Receptorami jonotropowymi pobudzanymi przez ligandy wewnątrzkomórkowe są: receptory dla ATP, receptory dla fosfatydyloinozytolu IP3, receptory dla cyklicznego 3´,5´-AMP i receptory rianodynowe, występujące w siateczce sarkoplazmatycznej i warunkujące uwalnianie z niej jonów wapnia. Receptory rianodynowe występujące w neuronach OUN mogą wpływać na regulację temperatury.

Receptory jonotropowe aktywowane ligandami są najczęściej zlokalizowane w części postsynaptycznej neuronów i warunkują przekazanie pobudzenia przez neurotransmiter uwalniany z części presynaptycznej na część postsynaptyczną.

Receptory metabotropowe mogą być powiązane czynnościowo receptorami jonotropowymi. Na przykład receptor metabotropowy GABAB połączony z białkami G przez aktywowanie procesów uwarunkowanych fosfatydyloinozytolem może powodować aktywację jonotropowego receptora GABAA.

Receptory wewnątrzkomórkowe (jądrowe) zlokalizowane w cytoplazmie komórki są nazywane receptorami typu I, a receptory zlokalizowane w obrębie jądra komórkowego - receptorami typu II (ryc. 1.5).

RYCINA 1.5.

Wiązanie receptora jądrowego z DNA.

Receptory wewnątrzkomórkowe typu I wiążą w okolicy C końcowej receptora (LBD - ligand binding domain) testosteron, estrogeny, progesteron, glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy. Receptory wewnątrzkomórkowe typu I są białkami połączonymi z białkami szoku termicznego (HSP). Receptory cytoplazmatyczne typu I są białkami ułatwiającymi oddziaływanie hormonów na odpowiednie struktury DNA. Po połączeniu się hormonu z receptorem cytoplazmatycznym typu I następuje odłączenie białka HSP i po dimeryzacji receptor przedostaje się do jądra komórki. W jądrze aktywny receptor przez "cynkowe palce" wchodzące w skład domeny DBD wiążącej się z DNA (DNA binding domain) oddziałuje na miejsce HRE (hormon response element) w obrębie promotorowym genu docelowego i przez region aktywujący (AF) zmienia jego ekspresję. Aktywność transkrypcyjna receptorów steroidowych jest uzależniona od tworzenia kompleksów ze sobą (homo- i heterodimery), a także kompleksów z koaktywatorami receptorów steroidowych SRC (steroid receptor coactivator). SRC tworzą trzy rodziny białek (głównie o aktywności acetylotransferaz histonów), współdziałających z określoną grupą hormonów.

Receptory wewnątrzkomórkowe typu II wiążą witaminę A, witaminę D, retinoidy i hormony tarczycy. Receptory typu II są zlokalizowane bezpośrednio na DNA.

Do receptorów typu II zlokalizowanych na DNA jądra komórkowego należą również receptory nazywane sierocymi (orphan receptors), dla których, jak dotąd, nie zidentyfikowano ligandów mogących je pobudzać.

Każdy rodzaj receptorów powierzchniowych, przezbłonowych lub wewnątrzkomórkowych może dzielić się na podtypy różniące się lokalizacją i właściwościami funkcjonalnymi.

Swoistym rodzajem ligandów, mających powinowactwo do opisanych wyżej typów receptorów, mogą być niektóre leki.

Lek jest to substancja lub jej metabolit, wywołująca w organizmie określony efekt terapeutyczny, profilaktyczny lub diagnostyczny.

Leki, dzięki swojej strukturze, mogą oddziaływać na receptory jako egzogenne ligandy, modyfikując ich aktywność. Modyfikacja aktywności receptora może mieć charakter agonistyczny (pobudzający receptor) lub antagonistyczny (hamujący aktywność receptora).

Agonizm leku wynika z podobieństwa jego struktury do liganda występującego endogennie (powinowactwo) oraz z posiadania aktywności wewnętrznej, co pozwala na połączenie leku z miejscem wiązania i na aktywację receptora. Interakcja lek-receptor o charakterze agonistycznym zależy od powinowactwa leku do określonej konformacji receptora. Receptory funkcjonują w co najmniej dwóch stanach konformacyjnych: aktywnym i nieaktywnym. Znaczne powinowactwo agonisty do aktywnej konfiguracji receptora wywołuje zależny od stężenia efekt biologiczny (terapeutyczny), a taki ligand jest określany jako pełny agonista. Związek, który ma powinowactwo do obu konformacji receptora (aktywnej i nieaktywnej), z przewagą powinowactwa do formy aktywnej, jest określany jako agonista częściowy (np. buprenorfina dla receptora opioidowego ?). Agonizm odwrotny wykazują agoniści posiadający duże powinowactwo do konformacji nieaktywnej receptora. Prowadzi to do stabilizacji tej konformacji (przesunięcie równowagi w kierunku nieaktywnej formy receptora) i może spowodować efekt przeciwny do działania pełnego agonisty.

Antagonizm polega na przeciwnym działaniu podawanego leku w stosunku do liganda endogennego lub innego leku i wynika z powinowactwa antagonisty do receptora, przy braku aktywności wewnętrznej. Może on mieć charakter antagonizmu kompetycyjnego (konkurencyjnego) lub niekompetycyjnego (niekonkurencyjnego).

Antagonizm kompetycyjny występuje wtedy, gdy dwa ligandy - agonista i antagonista - konkurują o ten sam punkt uchwytu (miejsce wiązania) na powierzchni receptora. Przykładem może być np. działanie acetylocholiny i tubokuraryny w obrębie płytki motorycznej, norepinefryny i prazosyny w obrębie receptora ? lub naloksonu i morfiny w obrębie receptora opioidowego. O związaniu z receptorem decyduje większe strukturalne powinowactwo jednego z ligandów do miejsca wiązania lub, gdy powinowactwa obu ligandów są zbliżone, czynnikiem decydującym o związaniu jest większe stężenie któregoś z ligandów.

Antagonizm niekompetycyjny występuje w przypadku, gdy połączenie antagonisty z receptorem zmienia konformację miejsca wiązania (efekt allosteryczny), co pociąga za sobą zmniejszenie powinowactwa agonisty do receptora.

Antagonizm funkcjonalny wynika z oddziaływania dwóch ligandów (agonista, antagonista) na odrębne receptory, regulujące czynność tego samego narządu. Przykładem może być przeciwne, kurczące naczynia krwionośne działanie norepinefryny w stosunku do rozkurczającego działania acetylocholiny lub papaweryny.

Antagonizm chemiczny wynika z zachodzenia reakcji chemicznej między dwoma ligandami, czego wynikiem jest powstanie związku o małej aktywności lub nieczynnego biologicznie, np. powstawanie kompleksów tetracyklin z jonami Ca2+, Mg2+, Al3+ lub związków chelatujących z jonami metali ciężkich itp.

Mechanizm działania większości leków związany jest z ich wpływem na receptory. Istnieją jednak leki, których mechanizm działania jest inny. Niektóre leki działają bezpośrednio na aktywność enzymatyczną, np. inhibitory esterazy acetylocholiny, inhibitory MAO, inhibitory konwertazy angiotensyny. Inne leki działają przez wpływ na transportery błonowe (np. selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny). Leki mogą też być prekursorami związków o małej aktywności biologicznej (antymetabolity, np. zasad pirymidynowych lub purynowych, metylodopa). Inny mechanizm, o charakterze fizykochemicznym, wykazują np. leki zobojętniające i osłaniające stosowane w chorobie wrzodowej żołądka, leki chelatujące stosowane w zatruciach metalami ciężkimi czy leki osmotycznie czynne.

Działanie leku jest możliwe dopiero po wprowadzeniu go do ustroju. Leki do organizmu można wprowadzić drogą doustną, w formie iniekcji (dożylnych, domięśniowych, podskórnych), przez błony śluzowe (układu oddechowego, ust, odbytnicy) lub przez skórę (transdermalnie). Z drogą podania leku wiąże się zagadnienie postaci leku. Drogą doustną zażywa się leki w postaci tabletek, kapsułek, drażetek, zawiesin, płynów (napary, nalewki itp.). Leki stosowane w iniekcjach występują w formie jałowych roztworów albo zawiesin. Leki mogą też być stosowane w formie implantów (peletek). Przez błony śluzowe leki wprowadza się w postaci gazów i aerozoli (drogi oddechowe), tabletek podjęzykowych lub do ssania (jama ustna) oraz czopków (odbytnica). Maści, kremy, żele i plastry są postaciami leków stosowanych transdermalnie.

Lek podany w określonej postaci do ustroju podlega procesowi absorpcji (wchłaniania), czyli przemieszczeniu z miejsca podania do krążenia ogólnego. Wyjątek stanowią leki podawane bezpośrednio do układu krążenia drogą dożylną.

Leki podane inną niż dożylna drogą muszą pokonać barierę półprzepuszczalnych błon komórkowych, oddzielających je od kompartmentu naczyniowego. Warunkiem wstępnym wchłaniania jest uwalnianie substancji czynnej z postaci leku i jej przejście w formę roztworu. Z roztworu lek ulega transportowi przez błony, który może mieć charakter dyfuzji biernej, dyfuzji ułatwionej, transportu aktywnego albo pinocytozy.

Dyfuzja bierna, mimo małej wydajności, jest podstawowym procesem transportu leków przez błony biologiczne. Siłą napędową dyfuzji prostej jest różnica stężeń substancji transportowanej w poprzek błony. Dyfuzja nie wymaga nakładu energii. Szybkość dyfuzji jest wprost proporcjonalna do gradientu stężeń substancji transportowanej, lecz zależy także od rozpuszczalności związku w lipidach, stopnia jonizacji, wielkości cząsteczek leku oraz powierzchni absorbującej. Duża rozpuszczalność w lipidach zwiększa dyfuzję bierną, co związane jest z budową błony komórkowej, będącej zasadniczo dwuwarstwową strukturą zbudowaną głównie z cząsteczek lipidowych. Naturalnie małe cząsteczki dyfundują przez błony szybciej, a duża powierzchnia kontaktu leku z błonami również w oczywisty sposób zwiększa jego przenikanie.

Większość leków to substancje o charakterze słabych kwasów lub słabych zasad, które w środowisku wodnym są częściowo zdysocjowane. Frakcja niezjonizowana dyfunduje przez błony szybciej niż forma zjonizowana, ponieważ ta ostatnia wytwarza otoczki hydratacyjne, utrudniające penetrację w lipidową strukturę błony. Występowanie na powierzchni błon grup chemicznych mających ładunek może dodatkowo zmniejszać przenikanie zjonizowanych form leku. Następstwem tych oddziaływań jest ustalenie równowagi dysocjacji słabych elektrolitów na poziomie uwarunkowanym wartością stałej dysocjacji substancji i jej związku z pH środowiska. Słabe zasady w środowisku kwaśnym łatwo dysocjują i występują głównie w postaci zjonizowanej, podobnie jak związki o charakterze słabych kwasów w środowisku alkalicznym. Zależność ta może być opisana równaniem na stałą dysocjacji, które dla substancji o charakterze kwasowym przybiera postać:

gdzie: [A-] - stężenie anionu, [H+] - stężenie protonów, [AH] - stężenie formy niezdysocjowanej.

Ujemny logarytm dziesiętny ze stałej dysocjacji pKa jest wielkością pozwalającą na obliczenie stopnia zjonizowania leku w określonym pH środowiska. Wyraża to wzór określający procent zdysocjowanego leku, który dla związków kwasowych wynosi:

a dla zasadowych:

Różnice wartości pH po przeciwnych stronach błony komórkowej mogą prowadzić do kumulowania się leków o własnościach kwasowych po stronie o wyższym pH, a leków zasadowych po stronie o pH niższym. Efekt taki jest nazywany pułapką jonową.

Dyfuzja ułatwiona jest procesem transportu, który charakteryzują: selektywność w stosunku do transportowanej substancji oraz zdolność nasycenia, czyli stężenie, przy którym proces osiąga maksymalną szybkość. Wynika to z udziału w transporcie nośnika, który odwracalnie łączy się ze związkiem transportowanym po jednej stronie błony, szybko przenika przez błonę, uwalniając substrat po stronie przeciwnej. Szybkość procesu zależy od różnicy stężeń substancji transportowanej (warunek konieczny dyfuzji) oraz od stężenia błonowego nośnika (nasycenie), a selektywność - od powinowactwa nośnika do transportowanego liganda.

Transport aktywny odbywa się przeciw gradientowi stężeń i wymaga wydatkowania energii przez komórkę, głównie w postaci ATP. Jak w przypadku dyfuzji ułatwionej, proces charakteryzują selektywność (powinowactwo do nośnika błonowego) oraz wartość stężenia nasycenia (ilość nośnika błonowego).

W świetle ostatnich badań transport aktywny odgrywa ważniejszą rolę w przemieszczaniu się leków w ustroju, niż do niedawna uważano. Charakter transportu aktywnego zależy od czynnika napędowego i w związku z tym transport ten może być procesem pierwszo- lub drugorzędowym. W aktywnym transporcie pierwszorzędowym bezpośrednim czynnikiem odpowiedzialnym za przemieszczanie się substancji przeciw gradientowi elektrochemicznemu jest ATP, a nośnik wykazuje aktywność hydrolazy ATP. Uczestniczące w tym procesie białkowe nośniki (transportery) zalicza się do rodziny ABC (ATP binding cassette). U ssaków nośniki ABC uczestniczą tylko w transporcie substancji z komórki na zewnątrz. Transportery ABC są rozmieszczone głównie w nerkach, wątrobie, jelitach i układzie nerwowym. Wydalając z komórek ksenobiotyki, w tym leki, chronią je przed uszkodzeniem. Substratem dla układu nośników ABC są duże cząsteczki o charakterze anionowym lub kationowym, np. glukuroniany, galaktoniany, bilirubina, cholesterol i metyloksantyny. Powinowactwo leku do transportera włącza go do systemu transportowego, co może być przyczyną wystąpienia wielu efektów farmakologicznych. Odkomórkowy transport leku może być przyczyną oporności lub oporności wielolekowej na leki przeciwnowotworowe, przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, antybiotyki czy hormony, których nasilenie jest często skutkiem osobniczego polimorfizmu transporterów ABC.

Drugorzędowy transport aktywny dotyczy substancji rozpuszczalnych i zachodzi za pośrednictwem transporterów SLC (solute carrier transporter). Transport pierwszego substratu może zachodzić przeciw gradientowi elektrochemicznemu, ponieważ energii dostarcza mu równoległy (sprzężony z nim) transport drugiego substratu, którego przebieg jest zgodny z jego gradientem elektrochemicznym. Transport z udziałem nośników SLC może przebiegać zarówno do-, jak i odkomórkowo, przy czym oba transportowane substraty przemieszczają się w tym samym kierunku (symport) lub w kierunkach przeciwnych (antyport). Energia potrzebna do przebiegu procesu pochodzi z wcześ­niejszego wytworzenia gradientu potencjału elektrochemicznego (najczęściej jonowego - pompy jonowe), będącego wynikiem działania układu transportowego ABC, a więc wykorzystującego ATP. Fizjologicznie transport SLC dotyczy przemieszczania się przez błony neuroprzekaźników, cukrów, aminokwasów, jonów (wymiana sód na wapń) oraz innych substancji, w tym leków. Wiele układów SLC stanowi punkt uchwytu leków, modyfikując ich transport i dystrybucję. Przykładem dobrze poznanych leków oddziałujących przez transportery SLC są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i dopaminy. Działania wpływające na aktywność białek transportowych mogą modyfikować efekty terapeutyczne i niepożądane leków, zarówno na poziomie farmakodynamicznym, jak i farmakokinetycznym.

Pinocytoza, czyli pochłanianie cząsteczek oraz płynu, w którym są one zawieszone, jest kolejną formą transportu, warunkującą absorpcję leków. Pinocytoza polega na wpukleniu błony komórkowej od strony zewnętrznej i zamknięciu małej części środowiska w formie pęcherzyka, który otwiera się, uwalniając pobraną zawartość po stronie wewnętrznej błony komórkowej.

Mechanizm transportu leku przez błony biologiczne jest ważnym, lecz nie jedynym czynnikiem, wpływającym na czas procesu wchłaniania, odbywa się on bowiem po uwolnieniu leku z jego postaci. Rozpad postaci leku, pozwalający na jego przejście do roztworu, może być modyfikowany na poziomie fizjologicznym (pH środowiska, temperatura, szybkość pasażu jelitowego, obecność pokarmu itp.) lub technologicznym przez stosowanie dodatków zwiększających lub zmniejszających szybkość rozpadu (ciśnienie tabletkowania, tabletki warstwowe, otoczki odporne na trawienie, wielkość i struktura kryształów związku czynnego, środki powierzchniowo czynne, dodatki wiążące lub rozpraszające, poślizgowe, klejące itp.). Szybkość rozpuszczania określa więc dostępność leku dla absorpcji. Doskonalenie sposobów rozpadu i uwalniania leku z jego postaci pozwoliło na wytwarzanie form o kontrolowanym czasie uwalniania. Zwiększa to komfort pacjenta i pozwala na utrzymywanie stałego stężenia terapeutycznego leku w osoczu. Doustne formy o kontrolowanym wchłanianiu są najczęściej tak przygotowane, aby utrzymać stężenie terapeutyczne przez mniej więcej 12 h. Początkowo uwalniają dawkę terapeutyczną, a następnie, wolniej, dawkę podtrzymującą. Formy o kontrolowanym uwalnianiu stosowane transdermalnie zawierają - jak nitrogliceryna czy hormony płciowe - nasycony lekiem polimer umieszczony na plastrze. W formach o kontrolowanym uwalnianiu stosowanych w iniekcji substancje czynne są zwykle zawieszane w roztworach oleistych (np. hormony płciowe) bądź w postaci kompleksów zmniejszających rozpuszczalność (insulina cynkowo-pro­tami­nowa, penicylina prokainowa itp.). Własności fizykochemiczne leku i jego postać są czynnikami rzutującymi na dostępność biologiczną leku.

Dostępność biologiczna jest to część dawki leku, która przechodzi do krążenia ogólnego po podaniu innym niż donaczyniowe, wyrażona w procentach (%). Parametr ten uwzględnia też szybkość tego przechodzenia, dostępność biologiczną oblicza się bowiem jako stosunek wielkości pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC), wyznaczonej po np. doustnym podaniu leku, do wielkości AUC wyznaczonej po podaniu dożylnym; dostępność biologiczna leku po podaniu donaczyniowym wynosi 100%. Określenie dostępności biologicznej jest szczególnie istotne przy ­porównywaniu równoważności leków odtwórczych w stosunku do preparatów oryginalnych.

W celu porównania leków pod względem dostępności i właściwości terapeutycznych używa się okreś­­leń: równoważność farmaceutyczna, równoważność biologiczna i równoważność terapeutyczna.

Równoważność farmaceutyczna wyznacza według określonych standardów tożsamość substancji czynnej oraz jej ilość lub stężenie, przy takiej samej postaci i drodze podania produktu leczniczego. Dopuszcza się różnice w występowaniu biologicznie nieczynnych dodatków.

Równoważność biologiczną produktów leczniczych stwierdza się, gdy ich biodostępność po podaniu takiej samej dawki w tych samych warunkach jest na tyle podobna, że efekt działania (zarówno w odniesieniu do skuteczności, jak i bezpieczeństwa) będzie zasadniczo taki sam.

Na równoważność terapeutyczną składają się równoważność biologiczna i równoważność farmaceutyczna. Produkty lecznicze są równoważne terapeutycznie, gdy wykazują równoważność farmaceutyczną, taki sam efekt kliniczny oraz profil bezpieczeństwa.

Różnice w ocenie dostępności biologicznej dwóch leków mogą wynikać (szczególnie po podaniu doustnym) z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę (szybkość metabolizmu), różnic w wiązaniu się poszczególnych leków z białkami krwi lub czynników biologicznych (genotyp, nawyki żywieniowe, stres, choroby itp.).

Przejście leku z miejsca podania do układu krążenia rozpoczyna procesy jego dystrybucji i eliminacji.

Dystrybucja, czyli proces przemieszczania się leku z krwi do tkanek, pozwala na dotarcie leku do miejsca działania. Rozmieszczenie leku w poszczególnych tkankach zwykle jest nierównomierne, co wynika z różnic w powinowactwie tkanek (zwłaszcza wątroby i nerek) do leku, z przepuszczalności błon komórkowych tkanek, różnic pH oraz różnic w ilości krwi przepływającej przez tkankę (ukrwienie). Stopień dystrybucji leku w tkankach jest uzależniony od wiązania z białkami osocza i elementami tkanki.

Wiązanie leku z białkami krwi wpływa na dystrybucję, ponieważ tylko niezwiązana (wolna) frakcja leku może ulegać dyfuzji do tkanek. Dystrybucja możliwa jest zatem dopiero po przekroczeniu stanu nasycenia.

Stan nasycenia - to graniczna wartość stężenia leku, przy której wszystkie miejsca wiązania w białkach osocza są zajęte.

Wiązanie leku w tkankach jest także procesem mającym wpływ na jego dystrybucję. W tkance lek może wiązać się z białkami, kwasami nukleinowymi lub z lipidami (szczególnie w tkance tłuszczowej). Tworzenie połączeń z lipidami może prowadzić do kumulowania się leku, który, po zmniejszeniu jego stężenia we krwi (eliminacja), może ulegać uwalnianiu z tkanki, czyli redystrybucji. Przykładem może być gromadzenie tiopentalu w tkance tłuszczowej.

Penetracja leku do tkanki może być ograniczona przez bariery fizjologiczne, np. barierę krew-mózg. Ścisłe powiązanie komórek śródbłonka naczyń mózgowych oraz występowanie astrocytów (komórki glejowe) w obrębie błon podstawnych naczyń praktycznie uniemożliwiają przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego substancji rozpuszczalnych w wodzie, szczególnie polarnych. Głównym czynnikiem wpływającym na dystrybucję leku do OUN jest jego lipofilność, którą określa współczynnik podziału woda-tłuszcz.

Farmakologiczny efekt działania leku zależy więc od procesów dystrybucji. Proces dystrybucji zaś uzależniony jest od dostępnej wolnej frakcji leku, która z kolei zależy od ilości wprowadzonej do ustroju substancji leczniczej, czyli od dawki leku.

Leki stosuje się jednorazowo (np. przeczyszczające) lub wielokrotnie. Ilość podawanego leku można określić, używając pojęć zwykle stosowanej dawki jednorazowej (pro dosi) lub zwykle stosowanej dawki dobowej (pro die), będącej sumą dawek jednorazowych, oraz maksymalnej dawki jednorazowej i maksymalnej dawki dobowej. W eksperymentalnych badaniach farmakologicznych używa się także pojęć dawek efektywnych, toksycznych i śmiertelnych (letalnych). Wyniki ich oznaczeń pozwalają na wyznaczenie zakresu dawkowania. W celu określenia stosunku między dawką efektywną a toksyczną często używanym parametrem jest współczynnik terapeutyczny, określany jako DL50/DE50, gdzie: DL - dawka letalna, a DE - dawka efektywna (indeksy liczbowe przy literach określają odsetek przypadków badanych zwierząt).

Na dobór dawki leku dla pacjenta istotny wpływ mają: wiek, płeć, stan fzjologiczny, stany patologiczne.

Wiek ma w doborze dawki leku istotne znaczenie u dzieci i osób w podeszłym wieku. U dzieci, ze względu na czynniki metaboliczne związane z nie w pełni rozwiniętą aktywnością enzymatyczną i hormonalną oraz z małą masą ciała, dawkowanie musi być zmniejszone. Istnieją różne wzory, pozwalające wyliczyć odsetek dawki dorosłego dla dziecka; oparte są na zależności dawki od masy ciała lub jego powierzchni. Jednak obecnie zaleca się określenie dawki dla dziecka na podstawie istniejących tabel. Również u ludzi w podeszłym wieku, na skutek zmian aktywności metabolicznej enzymów oraz zmian we wchłanianiu i dystrybucji leków, dawka leku powinna być dobierana indywidualnie.

Wpływ płci na stosowanie leków na ogół nie jest brany pod uwagę przy ustalaniu dawkowania, jednak należy pamiętać, że kobiety, szczególnie ciężarne, są bardziej wrażliwe na działanie leków, co ma związek ze strukturą hormonalną oraz szybkością eliminacji leku i jego metabolitów.

Do stanów fizjologicznych, mających wpływ na siłę działania określonej dawki leku, należą: zmiana klimatu i rytmy okołodobowe.

Istotnym czynnikiem, mającym znaczenie przy dawkowaniu leków, są stany patologiczne. Współistnienie chorób wątroby (metabolizm) lub nerek (wydalanie) ma zasadniczy wpływ na dobór dawki stosowanych leków, np. hipotensyjnych, glikozydów nasercowych. Innym ważnym czynnikiem są zmiany genetyczne w organizmie pacjenta, będące obiektem badań farmakogenetyki. Przykładem zaburzeń o charakterze genetycznym mogą być: niedokrwistość hemolityczna związana ze zmniejszoną (nawet o 90%) aktywnością dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, obserwowana po stosowaniu pochodnych 8-aminochinoliny, sulfonamidów, pochodnych nitrofuranu. Z kolei zmniejszona aktywność N-acetylotransferazy wątrobowej wpływa na różną szybkość metabolizmu izoniazydu, hydralazyny, prokainamidu, fenelzyny. Innymi przykładami są hipertermia złośliwa po stosowaniu anestetyków wziewnych, niedokrwistość megaloblastyczna po lekach przeciwdrgawkowych, nadwrażliwość na aminy katecholowe w fenyloketonurii, nadwrażliwość na chlorotiazyd w cukrzycy i dnie moczanowej, groźne zaostrzenie niektórych porfirii po przyjęciu barbituranów, sulfonamidów i leków przeciwgorączkowych.

W ocenie procesu dystrybucji leków należy uwzględnić fakt, że jednocześnie z nim przebiega proces eliminacji, zmniejszający frakcję leku mogącą dyfundować do tkanek.

Eliminacja leków jest sumą procesów prowadzących do usunięcia leku z organizmu. Składają się na nią zachodzące po sobie lub przebiegające równocześnie procesy biotransformacji (metabolizm) i wydalania leku.

Metabolizm leku (biotransformacja) jest procesem, w wyniku którego dochodzi do chemicznych i strukturalnych zmian w cząsteczce leku. Biotransformacja zachodzi głównie w wątrobie i ma na celu przekształcenie wolno wydalanej niepolarnej i lipofilnej formy leku w postać hydrofilną i polarną, która jest wydalana szybciej. Poza wątrobą, procesy biotransformacji zachodzą także we krwi, w płucach i przewodzie pokarmowym.

Procesy metaboliczne przebiegają w dwóch etapach.

Etap I - niesyntetyczny - jest zwykle pierwszą fazą biotransformacji i zachodzi pod wpływem enzymów frakcji mikrosomalnej wątroby z udziałem cytochromów P-450. Modyfikacja cząsteczki leku może nastąpić przez utlenianie (hydroksylacja pierścieni aromatycznych, oksydacyjna deaminacja, N-, O- i S-dealkilacja), redukcję (głównie grup nitrowych i azotowych z wytworzeniem odpowiednich amin), hydrolizę (głównie estrów) lub przez kombinację tych reakcji. Niektóre metabolity tych reakcji wykazują aktywność terapeutyczną i biologiczną (dezypramina, enalaprylat). Tak zmodyfikowane leki mogą być wydalane, ale często produkty etapu I zostają substratami etapu II biotransformacji.

Etap II - syntetyczny - w którym leki lub produkty etapu I ulegają reakcjom syntezy, głównie sprzęgania z substancjami endogennymi. Najczęściej zachodzącą reakcją jest glukuronizacja, a powstające glukuroniany są wydalane z moczem lub żółcią (chloramfenikol, morfina). Innym typem reakcji sprzęgania jest łączenie z aminokwasami, najczęściej z glutaminą lub glicyną. Kolejną reakcją etapu II jest acetylacja, której ulegają np. sulfonamidy, izoniazyd, prokainamid, a polega ona na przenoszeniu grupy acetylowej na związki zawierające grupy NH2, OH lub SH przy udziale acetylotransferazy.

Reakcja alkilacji polega na przyłączeniu rodnika alkilowego do atomu azotu (N-alkilacja), tlenu (O-alkilacja) lub siarki (S-alkilacja) (np. aminy katecholowe, tiouracyl, nikotynamid). Szybkość biochemicznych przemian leków zależy od wieku, płci, defektów genetycznych, stanów patologicznych, głównie wątroby, głodzenia czy temperatury.

Drugim składnikiem eliminacji leku z organizmu jest wydalanie.

Wydalanie jest to proces, w którym następuje usunięcie z ustroju leku lub jego metabolitu bez zmian w strukturze chemicznej związku.

Wydalanie leków i ich metabolitów z ustroju odbywa się głównie z moczem przez nerki oraz z żółcią przez wątrobę. Małe ilości związków leczniczych mogą być usuwane z organizmu przez skórę (pot), z mlekiem, śliną lub przez płuca. W ostatnim przypadku wyjątek stanowią związki lotne, których nawet znaczne ilości mogą być wydalane z powietrzem wydychanym (anestetyki wziewne, olejki eteryczne, alkohol).

Podstawowym procesem wydalania z moczem rozpuszczonej w wodzie wolnej frakcji związku jest nerkowa filtracja kłębuszkowa przez błony podstawne śródbłonka naczyniowego. Ulega jej w przybliżeniu 25% docierających z krwią do nerek niezwiązanych z białkami leków lub ich metabolitów.

W części dystalnej kanalików nerkowych leki oraz ich metabolity mogą ulegać reabsorpcji (wchłanianie zwrotne). Reabsorpcja wydalanych związków ma głównie charakter dyfuzji. Wielkość dyfuzji zwrotnej zależy od lipofilności i stopnia zjonizowania wydalanej substancji. Leki lipofilne i niezjonizowane (jak opisano w części dotyczącej wchłaniania leków) łatwo dyfundują przez błony biologiczne, więc ulegają reabsorpcji w większym stopniu niż leki hydrofilne i zdysocjowane. Ponieważ stopień dysocjacji związku zależy od pH moczu, a odczyn moczu waha się w granicach 4,5-8,0, może to prowadzić do zmian ilości reabsorbowanych związków. Zakwaszenie moczu wzmaga wchłanianie zwrotne (zmniejsza wydalanie) słabych kwasów, a zmniejsza reabsorpcję (zwiększa wydalanie) słabych zasad. Odwrotnie, alkalizacja moczu nasila wchłanianie (zmniejsza wydalanie) słabych zasad, a zmniejsza wchłanianie (nasila wydalanie) słabych kwasów. Zjawiska te można wykorzystać w przypadku przedawkowania leków. Alkalizacja moczu (wodorowęglan sodu) zwiększa wydalanie słabych kwasów, np. fenobarbitalu, kwasu acetylosalicylowego, a zakwaszanie moczu (chlorek amonu) nasila wydalanie słabych zasad, np. metamfetaminy.

Drugim istotnym procesem mającym wpływ na szybkość usuwania leków z ustroju z moczem jest wydalanie kanalikowe. Proces ten jest przykładem transportu aktywnego, odbywającego się przeciw gradientowi stężeń, wymaga więc nakładów energetycznych i charakteryzuje się wartością nasycenia (patrz transport aktywny). Transport ten oparty jest na mechanizmach nerkowego aktywnego wydalania anionów lub kationów. Podstawowe znaczenie dla aktywnego wydalania leków i ich metabolitów ma system wydalający aniony, odpowiedzialny za eliminację metabolitów połączonych z glicyną, kwasem glukuronowym lub siarczanami (penicylina, metotreksat, niektóre sulfonamidy). Aniony organiczne konkurują o ten system wydalania, co może być użyteczne terapeutycznie, np. probenecyd blokuje szybkość wydalania kanalikowego penicyliny, powodując wzrost jej stężenia w osoczu przez dłuższy czas.

Wydalanie leków z żółcią jest nasilone w przypadku związków o dużej masie cząsteczkowej (> 300) i związków sprzężonych, głównie z kwasem glukuronowym. Leki i ich metabolity są transportowane do dróg żółciowych w sposób aktywny. Proces wymaga nakładów energii ze strony komórek, charakteryzuje się szybkością maksymalną (nasycenie), a związki o podobnych własnościach fizykochemicznych mogą konkurować o wspólny mechanizm transportu. Lek wydalony z żółcią do światła jelit podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Leki sprzężone, np. z kwasem glukuronowym, ulegają hydrolizie, a wolny lek może być reabsorbowany. Wydalanie leku z żółcią zachodzi w ustroju tylko w przypadku przekroczenia wydolności krążenia wątrobowo-jelitowego.

Wszystkie zachodzące w organizmie procesy, którym poddany jest wprowadzony do ustroju lek (absorpcja, dystrybucja, metabolizm, wydalanie), zachodzą z określoną, zmieniającą się w czasie, szybkością. Konsekwencją tego są wahania w czasie terapeutycznego stężenia leku w ustroju, co jest przedmiotem badań farmakokinetyki.

Farmakokinetyka zajmuje się badaniem przebiegu zmian stężeń leku i jego metabolitów w czasie oraz matematyczną oceną tych zmian. Z definicji tej wynika podstawowe równanie farmakokinetyki, określające szybkość (V) zmian stężenia leku (C) w czasie (t) procesu (wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, eliminacji):

(1)

Szybkość zmian stężenia w czasie można wyrazić równaniem:

(2)

gdzie: k - stała szybkości procesu, C - stężenie substancji w czasie t, znak + lub - określa kierunek procesu (wzrost lub spadek stężenia), a wykładnik n określa rzędowość procesu (zależność od stężenia).

Na przykład wchłanianie, którego mechanizmem podstawowym jest dyfuzja, ma charakter pierwszego rzędu, czyli jego szybkość jest proporcjonalna do stężenia (gdy stężenie rośnie, to i szybkość procesu wzrasta); wykładnik potęgowy ma tu wartość n = 1, a szybkość procesu wynosi:

(3)

Całkując w przedziale czasu od 0 do t równanie (3), otrzymujemy równanie pozwalające obliczyć stężenie leku we krwi (C) (zmianę stężenia początkowego C0 po czasie t, np. w procesie wydalania, gdy stężenie leku maleje):

C = C0 - e-kt (4)

Wygodnym parametrem klinicznym jest czas t0,5, po którym stężenie początkowe leku zmniejszy się o połowę:

Przekształcając równanie (4) i logarytmując je obustronnie, otrzymujemy zależność stałej szybkości procesu (k) od czasu t0,5, czyli czasu, po którym stężenie zmniejszy się o połowę:

ln2 = k - t0,5 (5)

stąd:

(6)

Z powyższych równań wynika, że zmniejszenie stężenia leku o połowę wobec stanu początkowego zachodzi zawsze po tym samym czasie i nie zależy od stężenia początkowego C0. Na przykład, jeżeli t0,5 wynosi 1 h, to po upływie godziny stężenie początkowe, np. 10 ?g/l, zmniejszy się do 5 ?g/l, po upływie następnej godziny (t0,5) stężenie ponownie zmniejszy się o połowę do 2,5 ?g/l. Zwiększenie stężenia początkowego do 20 ?g/l nie wpływa na czas t0,5 i po 1 h stężenie osiągnie wartość 10 ?g/l, po kolejnej godzinie 5 ?g/l itd.

Wiele przemian wpływających na losy leku w ustroju w mniejszym stopniu zależy od stężenia substancji podlegającej procesowi. Procesy te (dyfuzja ułatwiona, transport aktywny i metabolizm enzymatyczny) mają bowiem charakter pierwszego rzędu (n = 1) tylko dla stężeń leku znacząco mniejszych od stężenia nasycenia (zajęcie miejsc wiązania w nośniku lub enzymie), czyli w początkowej lub końcowej jego fazie. Osiągnięcie stężenia nasycenia lub większego powoduje uzyskanie maksymalnej szybkości procesu, która jest równa jego stałej szybkości, a równanie (2) ma postać:

(7)

W takim bowiem procesie n = 0.

Gdy przekształcimy równanie (7) podobnie jak dla procesów pierwszego rzędu, otrzymamy po całkowaniu:

C = C0 ? kt (8)

Przekształcając równanie (8) dla stężeń malejących, otrzymamy postać:

(10)

Powyższe wzory wskazują, że procesy zerowego rzędu przebiegają w czasie liniowo, ze stałą szybkością, np.: jeżeli stężenie leku wynosiło 10 ?g/l, a t0,5 = 1 h, to po upływie godziny stężenie zmniejszy się do 5 ?g/l, a po następnej godzinie wartość stężenia będzie zbliżona do 0. Zwiększenie stężenia początkowego C0, np. o 100% do 20 ?g/l, wydłuży proporcjonalnie t0,5 i stężenie 10 ?g/l wystąpi po 2 h, a spadek stężenia do 0 po upływie około 4 h.

Przedstawiony opis matematyczny pozwala na analizę poszczególnych etapów losów leku (wchłanianie, dystrybucja, eliminacja) w organizmie w modelu jednokompartmentowym. Kompartment jest częścią ustroju (narządy, tkanki), w której lek osiąga takie samo stężenie (ulega identycznej dystrybucji). Często model przemiany leków w ustroju ma charakter dwu- lub wielokompartmentowy, co komplikuje nieco opis matematyczny zachodzących procesów, które jednak można podzielić na fazy umożliwiające zastosowanie równań dla modelu jednokompartmentowego.

Farmakokinetykę wchłaniania charakteryzują: szybkość wchłaniania oraz wchłonięta ilość leku.

Podstawowymi parametrami farmakokinetycznymi dystrybucji leku są objętość i współczynnik dystrybucji.

Każdy lek jest rozmieszczony w organizmie w charakterystyczny dla siebie sposób, a pozorną ocenę jego rozmieszczenia umożliwia wyznaczenie objętości dystrybucji.

Objętość dystrybucji VD jest wartością teoretyczną i charakteryzuje w przybliżony sposób rozmieszczenie leku między krwią a tkankami. Dla modelu jednokompartmentowego VD można wyznaczyć z ilorazu dawki leku podanego dożylnie (D) i stężenia leku we krwi bezpośrednio po podaniu (C0):

(11)

Na przykład: jeśli u osoby o masie 50 kg (która ma około 5 l krwi) po podaniu dawki 5 mg stężenie leku we krwi wynosiło 1 mg/l, to VD = 5 l, co wskazuje, że cała podana dawka leku pozostała w 5 l krążącej krwi. Jeśli jednak w identycznych warunkach stężenie leku we krwi C0 = 0,1 mg/l, to VD = 50 l. Taka wartość VD wskazuje, że lek prawdopodobnie rozmieścił się w tkankach równomiernie, zaś współczynnik dystrybucji, oznaczony jako (MC - masa ciała), wynosi 1, czyli że stężenie leku we krwi jest zbliżone do jego stężenia w tkankach. Jednak VD i ?´nie określają stężeń leku w poszczególnych tkankach i w opisywanym przykładzie stężenie leku w jednym rodzaju tkanki może być minimalne, podczas gdy w innej tkance jest bardzo duże.

Znajomość objętości dystrybucji pozwala również na obliczenie ilości leku w ustroju, którą wyznacza iloczyn objętości dystrybucji i stężenia leku w osoczu.

Ocena matematyczna procesu eliminacji (metabolizm + wydalanie) jest zagadnieniem trudniejszym. W sposób ogólny proces eliminacji można określić jako szybkość eliminacji (Ve), która jest iloczynem klirensu całkowitego (Kc) i stężenia leku w osoczu (C): Ve = Kc - C. W równaniu tym klirens całkowity jest sumą klirensu nerkowego Kn i klirensu pozanerkowego (metabolicznego).

Klirens nerkowy to objętość osocza całkowicie oczyszczona z określonej substancji w jednostce czasu:

(12)

gdzie: Cm - stężenie substancji w moczu, Vm - objętość moczu wydalana w jednostce czasu (ml/min), Co - stężenie wolnej frakcji substancji w osoczu.

Klirens pozanerkowy (metaboliczny) jest sumą objętości osocza oczyszczonego z substancji (leku) na drodze przemian metabolicznych oraz wydalania pozanerkowego (żółć, płuca, skóra).

Szybkość eliminacji jest procesem, na który składają się: szybkość metabolizmu oraz szybkość wydalania nerkowego. Szybkość metabolizmu można zaś określić jako iloczyn klirensu metabolicznego i stężenia leku w osoczu. Szybkość wydalania nerkowego to iloczyn klirensu nerkowego i stężenia leku w osoczu.

Czas i wielkość oddziaływania leku na organizm - ekspozycja na lek - może być oceniany albo po podaniu pojedynczej dawki leku, albo w czasie wielokrotnego podawania leku. Ekspozycja na lek po jego jednorazowym podaniu może być wyrażona za pomocą AUC, tj. pola pod krzywą funkcji stężenia leku od czasu. Wielokrotne podawanie określonych stałych dawek leku pozwala na osiągnięcie stałego stężenia substancji w ustroju - stężenia stacjonarnego (CS). W takim przypadku ekspozycja na lek może być wyrażona w prosty sposób: jako iloczyn objętości dystrybucji (VD) i średniego stężenia stacjonarnego leku VD - CS.

Wyznaczenie parametrów farmakokinetycznych leku jest niezbędnym warunkiem określenia dawki, zapewniającej osiągnięcie stałego (stacjonarnego) stężenia terapeutycznego. Jak opisano wcześniej, na stężenie leku w organizmie, a więc również na jego dawkowanie, mają wpływ liczne czynniki, takie jak: masa ciała, płeć, zaburzenia genetyczne, zmiany chorobowe, głównie wątroby i nerek, oraz interakcje z innymi lekami. W szczególnych przypadkach, gdy występują jednocześnie istotne czynniki modyfikujące parametry farmakokinetyczne lub nie można określić objętości dystrybucji, należy stosować farmakoterapię monitorowaną. Ocenie (monitorowaniu) mogą podlegać pomiary bezpośredniego efektu terapeutycznego, np. czasu protrombinowego po stosowaniu leków przeciwzakrzepowych, stężenia glukozy po lekach hipoglikemicznych czy stężenia kwasu moczowego po podawaniu leków stosowanych w dnie moczanowej. Monitorowanie może dotyczyć także stężenia leku w osoczu, co jest pomocne w wyznaczeniu dawkowania leku zarówno w przypadku wystąpienia fizjologicznych zaburzeń kinetycznych, jak i w określeniu optymalnego stężenia leków, mających wąski margines bezpieczeństwa (teofilina, glikozydy naparstnicy), lub gdy nie ma innej możliwości oceny terapeutycznego ich działania (leki przeciwpadaczkowe).

Procesy farmakokinetyczne opisują wpływ organizmu na wprowadzony do niego lek. Wpływ leku na organizm jest domeną badań farmakodynamicznych.

Farmakodynamika to dziedzina farmakologii, określająca mechanizmy działania leków i ich wpływ na fizjologiczne procesy przebiegające w ustroju. Farmakodynamika jest nauką interdyscyplinarną i obejmuje zagadnienia z dziedziny chemii, fizyki, biologii oraz medycyny.

Podstawowe mechanizmy oddziaływania leków na organizmy opisano wyżej. Obejmują one działanie leków na receptory komórkowe, aktywność układów enzymatycznych oraz na zmiany o charakterze fizykochemicznym w organizmie. Szczegółowy opis mechanizmów działania całych grup i poszczególnych leków (farmakologia szczegółowa) jest przedmiotem dalszych rozdziałów niniejszej książki.

Wprowadzenie leku do ustroju ma na celu wykorzystanie jego działania terapeutycznego (zniesienie dolegliwości - objawów choroby). Efekt terapeutyczny można uzyskać, stosując leczenie przyczynowe lub objawowe.

Leczenie przyczynowe eliminuje podłoże (przyczyny) chorobowe i doprowadza do uzyskania fizjologicznego stanu ustroju (np. chemioterapia zakażeń bakteryjnych, chemioterapia zmian nowotworowych, terapia genowa).

Leczenie objawowe łagodzi objawy choroby, przynosząc doraźną poprawę stanu chorego, lecz nie likwiduje przyczyny występującego zaburzenia (np. znoszenie bólu lekami przeciwbólowymi, obniżanie temperatury ciała, łagodzenie stanów zapalnych).

Działanie leku ma najczęściej charakter odwracalny (przemijający) i zanika na skutek jego eliminacji z organizmu lub rzadko nieodwracalny, gdy lek, łącząc się ze strukturami ustroju, uszkadza je na stałe, np. blokowanie cyklooksygenazy przez kwas acetylosalicylowy.

Jak wcześniej zaznaczono, oczekiwaną reakcją wpływu leku na organizm jest efekt terapeutyczny, określany jako wskazanie do stosowania leku. Innym typem oczekiwanych efektów są działania uboczne lub niepożądane leku.

Działanie uboczne (niepożądane) jest przewidywanym, lecz niepożądanym w terapii efektem farmakologicznym, występującym w zakresie dawek leczniczych. W zasadzie znacząca większość leków wykazuje działania uboczne, które często utrudniają, a nawet mogą uniemożliwić stosowanie określonego leku; są to np. krwawienie z przewodu pokarmowego lub uszkodzenie szpiku po lekach przeciwzapalnych. Spodziewane ograniczenie, a nawet uniemożliwienie stosowania leku może także wynikać z wpływu jego mechanizmu działania na zaostrzenie innych niż leczone przez dany lek stanów patologicznych, współistniejących u pacjenta, co określa się terminem przeciwwskazanie. Przykładami przeciwwskazań mogą być: choroba wrzodowa - do stosowania leków przeciwzapalnych, astma - do stosowania leków blokujących receptor ?-adrenergiczny czy jaskra - do podawania leków cholinolitycznych.

Możliwą do przewidzenia niekorzystną lub toksyczną reakcję może wywołać przedawkowanie leku. Nadmierna ilość leku w ustroju może wynikać z przyjęcia złego schematu dawkowania, na który mają wpływ wiek, masa ciała, zaburzenia eliminacji, stan fizjologiczny, stany patologiczne, uwarunkowania genetyczne itp., lub z niemożliwego do przewidzenia przypadkowego albo świadomego (zachowanie samobójcze) przedawkowania leku. Określenie dawek toksycznych i śmiertelnych umożliwiają farmakologiczne badania toksyczności ostrej i przewlekłej.

Badania farmakologiczne oraz obserwacje kliniczne pozwalają także na przewidywanie odległych w czasie, niekorzystnych efektów działania leków, takich jak: działanie teratogenne, embriotoksyczne czy rakotwórcze (karcynogenne).

Działanie embriotoksyczne prowadzi do obumarcia zarodka i występuje zwykle w pierwszych dwóch tygodniach ciąży (cytostatyki, chinina).

Działanie teratogenne są to zaburzenia występujące między 1. a 4. miesiącem ciąży, prowadzą one do uszkodzenia płodu (potworności) lub jego narządów (wady wrodzone). Do teratogenów można zaliczyć m.in. leki cytostatyczne, retinoidy, talidomid.

Działanie karcynogenne jest efektem trudnym do wykazania nawet w badaniach na zwierzętach ze względu na czas trwania (lata) procesu nowotworowego oraz odległość w czasie (lata) od przyjmowania leku. Obecnie leki, wykazujące w badaniach działanie rakotwórcze, uznawane są za czynniki epigenetyczne (prawdopodobnie karcynogenne). Należą do nich m.in. niektóre antybiotyki, leki immunosupresyjne, hormony steroidowe, izoniazyd, sulfonamidy, uretany.

Innym typem spodziewanych (przewidywalnych) reakcji na lek są zjawiska tolerancji i tachyfilaksji.

Tolerancja polega na zmniejszaniu efektu terapeutycznego kolejnych dawek leku i zmusza do zwiększania stosowanych dawek. Przyczyną tego zjawiska może być wzrost aktywności (indukcja) enzymów mikrosomalnych wątroby, odpowiedzialnych za metabolizm leku występujący w czasie leczenia, np. fenylobutazonem, barbituranami czy opioidami. Inną przyczyną może być zmniejszenie gęstości (liczby) receptorów, np. dopaminergicznych w leczeniu choroby Parkinsona lekami dopaminergicznymi, lub zmniejszenie gęstości receptorów i zmiana szybkości metabolizmu, np. w leczeniu nitratami (azotanami organicznymi).

Uzależnienie od leków jest zjawiskiem związanym z przymusem zażywania leku i może mieć charakter zależności fizycznej lub psychicznej. Zależność fizyczna przez indukcję enzymatyczną zmienia szybkość metabolizmu leku w ustroju, ustalając go na nowym poziomie. Brak leku wywołuje w ustroju gwałtowne zmiany, często groźne dla życia. Zależność psychiczna dotyczy leków (opioidy, barbiturany, amfetamina, kokaina), wywołujących zaburzenia w OUN polegające na poprawieniu nastroju, pobudzeniu lub euforii.

Tachyfilaksja jest zjawiskiem podobnym do tolerancji, lecz rozwijającym się szybciej i charakterystycznym dla leków o działaniu pośrednim. Klasycznym przykładem tachyfilaksji jest zmniejszenie reakcji na kolejne (częste) dawki efedryny - leku działającego pośrednio przez zwiększone uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych. Wyczerpanie się zasobów noradrenaliny, endogennego liganda receptorów adrenergicznych, w pęcherzykach presynaptycznych prowadzi do zmniejszenia działania efedryny. Tachyfilaksja nie prowadzi do lekozależności.

Oprócz przewidywanych efektów działania leków, czasem pojawiają się reakcje nieprzewidziane i niezależne od dawki. Należą do nich reakcje uczuleniowe i idiosynkrazja.

Uczulenie na leki jest procesem prowadzącym do wystąpienia reakcji antygen-przeciwciało, w którym lek stanowi antygen. Efekt tej reakcji jest przeważnie niezależny od właściwości farmakologicznych leku i może przyjmować różne formy w zależności od reaktywności pacjenta i drogi podania. Podanie leku drogą doustną wywołuje zwykle reakcje skórne w postaci wysypek (osutek polekowych) lub fotodermatoz (reakcji skórnych na światło słoneczne). Podanie leku w iniekcjach może doprowadzić do groźnych dla życia reakcji w postaci wstrząsu anafilaktycznego czy obrzęku Quinckego (penicyliny, leki znieczulające miejscowo, witamina B12) lub aplazji szpiku kostnego, np. po chloramfenikolu.

Idiosynkrazja jest to osobnicza, uwarunkowana genetycznie nadwrażliwość organizmu na leki. Przykładem może być hemoliza krwinek po lekach przeciwzimniczych czy sulfonamidach u ludzi z genetycznym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej.

Czynnikami modyfikującymi zakres i siłę działania leku na ustrój mogą być także wynikające ze stosowania kilku leków jednocześnie (polipragmazja) zachodzące między nimi oddziaływania - interakcje.

Interakcją między lekami określa się zmianę działania jednego leku przez wcześniejsze lub jednoczesne podanie leku innego. Interakcje między lekami mogą zachodzić na poziomie farmaceutycznym, farmakokinetycznym lub farmakodynamicznym.

Interakcje farmaceutyczne (chemiczne) polegają na występowaniu reakcji między substancjami leczniczymi i mogą uniemożliwić otrzymanie postaci leku lub doprowadzić do powstania postaci, której dostępność biologiczna jest mała.

Interakcje farmakokinetyczne są bardziej skomplikowane i trudniejsze do przewidzenia, dotyczą bowiem zmian w procesach absorpcji, dystrybucji lub eliminacji leków wchodzących w inter­akcje. Typy spodziewanych efektów terapeutycznych i ubocznych leku nie ulegają zmianie, a modyfikacji podlegają: czas i siła ich działania. Interakcje wpływające na zmiany absorpcji leku dotyczą głównie postaci przyjmowanych drogą doustną. Mogą one mieć związek z pH, którego zmiana, wpływając na stopień dysocjacji, zwiększa lub zmniejsza wchłanianie. Przykładem może być wchłanianie leków o charakterze słabych kwasów (kwas acetylosalicylowy), które w środowisku kwaśnym są słabo zdysocjowane, przez co wchłaniają się dobrze z żołądka. Wchłanianie takich leków ulega zmianie po jednoczesnym zastosowaniu leków alkalizujących, które przez zmianę pH zwiększają stopień dysocjacji, zmniejszając wchłanianie. Zaburzenia absorpcji leków mogą być związane z tworzeniem przez nie źle wchłanianych kompleksów, np. jony Ca2+, Al3+, Mg2+ czy żelaza zmniejszają na tej zasadzie wchłanianie tetracyklin i fluorochinolonów. Również cholestyramina i kolestypol wiążą leki o kwaśnym charakterze, np. warfarynę czy hormony tarczycy. Istotnym czynnikiem wpływającym na wielkość absorpcji leku z przewodu pokarmowego jest szybkość perystaltyki. Stosowanie leków przeczyszczających lub cholinomimetycznych, przez zwiększenie pasażu jelitowego, zmniejsza czas dostępności do absorpcji innych, jednocześnie podanych leków, a cholinolityków (zmniejszenie perystaltyki) - wydłuża czas przebywania leku w przewodzie pokarmowym (zwiększa wchłanianie).

Interakcje między lekami, zachodzące w procesie dystrybucji, dotyczą głównie wypierania leków z miejsc wiązania w białkach osocza. Dyfuzji do tkanek ulega tylko wolna frakcja leku, której stężenie może wzrastać na skutek wypierania go z połączeń z białkami krwi przez leki o większym do nich powinowactwie. Leki o dużym powinowactwie do białek krwi (salicylany, fenylobutazon) mogą wypierać leki o powinowactwie mniejszym, np. penicyliny, sulfonamidy czy warfarynę. Istnieją także przykłady leków, które nasilają transport aktywny przez błony (ACTH, insulina), ułatwiając dystrybucję innych leków.

Inny typ interakcji, mający istotny wpływ na siłę i czas działania leków, to oddziaływania na szybkość metabolizmu. Leki, takie jak: barbiturany, opioidy, fenylobutazon, przez aktywację (indukcję) enzymów mikrosomalnych wątroby nasilają metabolizm (reakcje etapu I) zarówno własny (auto­indukcja), jak i innych leków.

Natomiast hamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych np. przez cymetydynę wywołuje skutek przeciwny, opóźniając (wydłużając) metabolizm stosowanych równocześnie z nimi leków.

Interakcje w zakresie wydalania mają, podobnie jak w procesie wchłaniania, związek ze stopniem dysocjacji (pH moczu) wydalanej substancji oraz z transportem aktywnym.

Interakcje farmakodynamiczne zachodzą, gdy podawane jednocześnie leki mają przeciwne (antagonistyczne) lub takie samo (synergistyczne) działanie. W rezultacie może wystąpić zmiana reaktywności i wrażliwości miejsca działania (tkanek), wywołana oddziaływaniem na nie obu leków.

Synergizm jest wspólnym, jednokierunkowym działaniem leków, którego efekt może być sumą działania (synergizm addycyjny) lub potencjalizacją działania (synergizm hiperaddycyjny) obu leków.

Synergizm addycyjny wykazują leki, których efekt działania wspólnego jest sumą efektów działania każdego z nich osobno. Występuje zwykle między lekami o podobnym punkcie uchwytu, np. fizostygmina i neostygmina, norepinefryna i fenylefryna.

Synergizm hiperaddycyjny określa stan, w którym efekt łącznego podania dwóch leków jest znacząco większy niż suma efektów obserwowanych po podaniu każdego z nich osobno, np. glikozydy nasercowe i jony wapnia, ?-blokery i papaweryna. Efekt hiperaddycji bywa wykorzystywany w celu osiąg­nięcia silnego działania terapeutycznego przy stosowaniu mniejszych dawek, np. w mieszankach przeciwbólowych.

2 | Leki wpływające na autonomiczny układ nerwowy

Joanna Folwarczna | Ilona Kaczmarczyk-Sedlak | Waldemar Janiec

Leki wpływające na autonomiczny układ nerwowy działają na poszczególne etapy przekazywania impulsów nerwowych w procesie regulacji czynności wegetatywnych organizmu.

W skład autonomicznego układu nerwowego wchodzą układ nerwowy współczulny (sympatyczny) i układ nerwowy przywspółczulny (parasympatyczny), a ponadto jelitowy układ nerwowy (sieć nerwowa unerwiająca przewód pokarmowy, działająca przez krótkie łuki odruchowe) oraz receptory trzewne i ich włókna aferentne, które przewodzą impulsy czucia trzewnego z narządów. Pobudzenie układu współczulnego wzrasta w warunkach nasilonej aktywności organizmu, a układu przywspółczulnego - w warunkach spoczynku, jednak obydwa układy stale regulują czynności poszczególnych narządów, dostosowując je do aktualnych potrzeb. Aktywność układu autonomicznego jest zawsze nakierowana na określone narządy i komórki. W poszczególnych układach i narządach układy współczulny i przywspółczulny na ogół wywierają przeciwne działania. Oddziaływanie unerwienia przywspółczulnego i współczulnego nie jest jednakowo nasilone we wszystkich narządach; np. układ przywspółczulny dominuje w czynności przewodu pokarmowego, a układ współczulny - w układzie krążenia.

W układzie autonomicznym przekazywanie bodźców odbywa się za pomocą dwu neuronów - przedzwojowego i zazwojowego.

W układzie współczulnym neurony przedzwojowe biegną z części piersiowej i lędźwiowej rdzenia kręgowego do zwojów umiejscowionych w pniu współczulnym po obu stronach kręgosłupa oraz do zwojów w jamie brzusznej. Włókna przedzwojowe są krótkie, a włókna zazwojowe - długie.

W układzie przywspółczulnym neurony przedzwojowe biegną z mózgowia (z jąder nerwu okoruchowego, twarzowego, językowo-gardłowego i błędnego) oraz z części krzyżowej rdzenia kręgowego do zwojów znajdujących się w pobliżu narządów docelowych, w związku z tym włókna przedzwojowe są długie, a zazwojowe - krótkie.

Synapsa jest miejscem połączenia zakończenia nerwowego z efektorem, którym może być komórka nerwowa lub komórka narządu. Synapsa składa się z części presynaptycznej (neuronalnej), szczeliny synaptycznej i części postsynaptycznej (w komórce efektora). Przekazywanie bodźców w synapsie odbywa się za pomocą neuroprzekaźników - substancji, które są syntetyzowane w neuronie i uwalniane do szczeliny synaptycznej podczas pobudzenia neuronu, działają na swoiste struktury receptorowe i mogą być rozkładane przez występujące w synapsie enzymy. W autonomicznym układzie nerwowym, szczególnie w części współczulnej, zakończenia aksonów komórek zwojowych, docierających do narządu docelowego, ulegają rozdzieleniu, tworząc sieć włókienek stanowiących splot podstawny, a neuroprzekaźniki uwalniane są z rozmieszczonych w regularnych odstępach tzw. żylakowatości, zawierających pęcherzyki synaptyczne. W związku z tym uwalniane neuroprzekaźniki oddziałują na większą powierzchnię unerwionego narządu.

Głównymi neuroprzekaźnikami w autonomicznym układzie nerwowym są acetylocholina i noradrenalina.

Włókna przedzwojowe układu współczulnego i przywspółczulnego są cholinergiczne. Acetylocholina uwalniana do szczeliny synaptycznej działa na receptory nikotynowe (a także na odgrywające mniejszą rolę receptory muskarynowe), umiejscowione na neuronach zazwojowych.

W układzie przywspółczulnym wszystkie neurony zazwojowe są cholinergiczne, a uwalniana z zakończeń nerwowych acetylocholina oddziałuje na receptory muskarynowe.

Cholinergiczne receptory nikotynowe są receptorami jonotropowymi, natomiast receptory muskarynowe są receptorami związanymi z białkami G (metabotropowymi).

W układzie współczulnym neurony zazwojowe są noradrenergiczne, a uwalniana noradrenalina działa na receptory adrenergiczne ? i ?. Wyjątek stanowią zazwojowe włókna współczulne unerwiające gruczoły potowe, w których przekaźnictwo odbywa się za pomocą acetylocholiny (receptory muskarynowe). Układ współczulny przez włókna przedzwojowe pobudza także rdzeń nadnerczy do wydzielania amin katecholowych.

Receptory adrenergiczne ? i ? są receptorami związanymi z białkami G.

Poza acetylocholiną i noradrenaliną w autonomicznym układzie nerwowym występują także inne neuroprzekaźniki (jako kotransmitery lub neuromodulatory). Rolę neuroprzekaźników odgrywają m.in. GnRH, substancja P, cholecystokinina we włóknach przedzwojowych oraz ATP, neuropeptyd Y (NPY), wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) i tlenek azotu (NO) we włóknach zazwojowych.

Neurony mogą uwalniać więcej niż jeden neuroprzekaźnik lub neuromodulator, z których każdy wiąże się ze specyficznymi receptorami (pre- i postsynaptycznymi). Różne mediatory odpowiadają za różne rodzaje odpowiedzi efektora ze względu na pobudzanie różnych wtórnych przekaźników. Odpowiedzi te rozwijają się w różnym czasie. Na przykład uwalniana przez zazwojowe neurony przywspółczulne acetylocholina odpowiada za szybką odpowiedź efektora, NO - za pośrednią, a VIP - za powolną. Także uwalniane przez zazwojowe neurony współczulne: ATP, noradrenalina i NPY wywołują odpowiednio: szybką, pośrednią i powolną odpowiedź.

W przypadku zahamowania oddziaływania autonomicznego układu nerwowego z powodu przerwania połączeń nerwowych lub, w mniejszym stopniu, działania środków farmakologicznych wrażliwość efektorów na działanie neuroprzekaźnika ulega znacznemu zwiększeniu dzięki różnym mechanizmom. Może dojść do osłabienia mechanizmów usuwania neuroprzekaźnika (np. utrata zdolności do wychwytu zwrotnego noradrenaliny), zwiększenia gęstości receptorów czy zwiększenia wrażliwości efektora na drodze innej niż zwiększenie liczby receptorów.

2.1 | Leki wpływające na przekazywanie bodźców we współczulnym układzie nerwowym

2.1.1 Efekty pobudzenia układu współczulnego

Pobudzenie układu współczulnego w oku wywołuje skurcz mięśnia rozwieracza źrenicy (rozszerzenie źrenicy) i rozkurcz mięśnia rzęskowego (spłaszczenie soczewki). W sercu pobudzenie układu współczulnego prowadzi do zwiększenia częstości wytwarzania bodźców przez węzeł zatokowy i przyspieszenia rytmu serca, wzrostu kurczliwości przedsionków, wzrostu przewodnictwa oraz automatyzmu w węźle przedsionkowo-komorowym i włóknach przewodzących, zwiększenia przewodnictwa, kurczliwości i pobudliwości ognisk ektopowych w komorach. W naczyniach tętniczych efekt oddziaływania układu współczulnego zależy od rodzaju receptorów adrenergicznych występujących w danym łożysku naczyniowym, a w przypadku występowania receptorów, których pobudzenie wywołuje przeciwstawne efekty - efekt końcowy jest wypadkową efektów ich pobudzenia. Dochodzi do zwężenia tętniczek w skórze i błonach śluzowych (przez receptory ?1 i ?2), w mózgu i w narządach miednicy mniejszej (przez receptory ?1), trzewnych i nerkowych (wypadkowa oddziaływań przez receptory ?1 i ?2), a rozszerzenia tętniczek wieńcowych (wypadkowa oddziaływań przez receptory ? i ?2). W tętniczkach mięśni szkieletowych dochodzi raczej do rozkurczu (równowaga między oddziaływaniami przez receptory ?1 i ?2). W oskrzelach w wyniku pobudzenia receptorów ?2-adrenergicznych dochodzi do rozkurczu mięśni gładkich. W gruczołach ślinowych następuje wydzielanie gęstej i lepkiej śliny, w żołądku i jelitach zmniejszeniu ulegają perystaltyka oraz napięcie mięśni i następuje skurcz zwieraczy. Nieznacznie hamowane jest wydzielanie soku żołądkowego, pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe ulegają rozluźnieniu, hamowane jest wydzielanie zewnętrzne trzustki. Wydzielanie insuliny ulega zmniejszeniu (wypadkowa oddziaływań przez receptory ?2 i ?2). W wątrobie pobudzana jest glikogenoliza i glukoneogeneza, w tkance tłuszczowej - lipoliza. W nerkach dochodzi do zwiększenia wydzielania reniny (oddziaływanie przez receptory ?1), w moczowodach - do zwiększenia napięcia i perystaltyki, w pęcherzu moczowym - do rozluźnienia mięśnia wypieracza moczu i skurczu zwieracza wewnętrznego cewki moczowej. W macicy nieciężarnej następuje rozkurcz (przez receptory ?2), natomiast w ciężarnej - skurcz (wypadkowa oddziaływania przez receptory ?1 i ?2). Od pobudzenia układu współczulnego zależy wytrysk nasienia. W skórze dochodzi do wydzielania przez gruczoły potowe; w reakcji tej pośredniczą włókna zazwojowe cholinergiczne. Pobudzenie układu współczulnego powoduje (przez pobudzenie receptorów nikotynowych) wydzielanie adrenaliny i noradrenaliny z rdzenia nadnerczy do krwi. Adrenalina wywiera działanie przez pobudzanie receptorów ?- i ?-adrenergicznych.

2.1.2 Transmisja synaptyczna we współczulnym układzie nerwowym

Transmisję bodźców w zwojach układu współczulnego i przywspółczulnego opisano w rozdziale 2.2.2. Przekazywanie impulsów w synapsach zazwojowych układu współczulnego odbywa się głównie za pośrednictwem noradrenaliny (ryc. 2.1).

Synteza i przechowywanie noradrenaliny

Synteza noradrenaliny odbywa się w zakończeniach synaptycznych, a także w rdzeniu nadnerczy. W pierwszym etapie syntezy noradrenaliny, ograniczającym szybkość procesu, z L-tyrozyny powstaje DOPA (3,4-dihydroksyfenyloalanina) pod wpływem hydroksylazy tyrozyny, selektywnego enzymu, występującego wyłącznie w komórkach zawierających aminy katecholowe. Enzym ten jest hamowany zwrotnie przez noradrenalinę, co stanowi główny mechanizm regulacyjny syntezy.

Następnie DOPA ulega dekarboksylacji do dopaminy pod wpływem dekarboksylazy DOPA, stosunkowo niespecyficznego enzymu, dekarboksylującego także inne aromatyczne aminokwasy. W lecznictwie wykorzystuje się metylodopę, która hamuje syntezę noradrenaliny na tym etapie (zamiast noradrenaliny powstaje fałszywy neuroprzekaźnik: ?-metylonoradrenalina).

Dopamina ulega przekształceniu do noradrenaliny pod wpływem ?-hydroksylazy dopaminy, enzymu występującego wyłącznie w neuronach syntetyzujących aminy katecholowe.

W komórkach rdzenia nadnerczy uwalniających adrenalinę występuje N-metylotransferaza fenyloetanoloaminy, która katalizuje N-metylację noradrenaliny do adrenaliny. Wytwarzanie tego enzymu jest pobudzane przez nadnerczowe hormony steroidowe.

Wytworzona noradrenalina jest gromadzona w pęcherzykach synaptycznych. Transport noradrenaliny do pęcherzyków jest procesem odbywającym się za pomocą pęcherzykowego transportera monoamin z wykorzystaniem gradientu protonów jako siły napędowej. Rezerpina blokuje transport noradrenaliny do pęcherzyków, pozbawiając zakończenia nerwowe zapasów noradrenaliny.

W pęcherzykach synaptycznych noradrenalina występuje wraz z ATP, z którym tworzy kompleksy. Neuropeptyd Y (neuromodulator) występuje w innych pęcherzykach.

Pęcherzyki synaptyczne zawierające noradrenalinę przemieszczają się do miejsc dokujących, zlokalizowanych po wewnętrznej stronie błony presynaptycznej, ściśle związanych z kanałami wapniowymi zależnymi od potencjału.

Uwalnianie neuroprzekaźnika z zakończeń nerwowych

Proces uwalniania neuroprzekaźnika z zakończeń nerwowych jest inicjowany przez pojawienie się potencjału czynnościowego w neuronie. Depolaryzacja błony komórkowej powoduje otwarcie kanałów wapniowych zależnych od potencjału i napływ jonów wapnia do neuronu. Na skutek wewnątrzkomórkowego wzrostu stężenia jonów wapnia dochodzi do fuzji pęcherzyków synaptycznych z błoną komórkową i do egzocytozy (uwolnienia zawartości pęcherzyków do szczeliny synaptycznej). Opróżniony pęcherzyk wraca na drodze endocytozy do wnętrza zakończenia nerwowego, gdzie łączy się z błoną endosomalną; z endosomu pączkują nowe pęcherzyki, do których następnie jest transportowany neuroprzekaźnik. Oprócz tego mechanizmu uwalniania, pęcherzyki mogą przejściowo wiązać się z błoną presynaptyczną i uwalniać tylko część swojej zawartości. Neuroprzekaźnik może także opuszczać zakończenia nerwowe, prawdopodobnie wykorzystując błonowy transport przenośnikowy. W lecznictwie wykorzystuje się efedrynę, która pośrednio pobudza układ współczulny, powodując opróżnianie pęcherzyków zawierających noradrenalinę.

Różne czynniki mogą wpływać na funkcjonowanie synapsy. Na błonie presynaptycznej umiejscowione są receptory, określane jako presynaptyczne, których pobudzenie wpływa na uwalnianie neuroprzekaźnika z zakończenia nerwowego. Mogą to być oddziaływania typu heterotropowego i homotropowego.

W oddziaływaniach heterotropowych jeden neuroprzekaźnik wpływa na uwalnianie drugiego, np. na zakończeniach noradrenergicznych występują receptory presynaptyczne muskarynowe, hamujące uwalnianie noradrenaliny, a na zakończeniach cholinergicznych - receptory adrenergiczne ?2, hamujące uwalnianie acetylocholiny. Znane są także oddziaływania presynaptyczne innych związków, np. ATP, dopaminy, GABA, angiotensyny II.

W oddziaływaniach homotropowych neuroprzekaźnik, przez autoreceptory presynaptyczne, wpływa na zakończenia nerwowe, z których jest uwalniany. W układzie współczulnym pobudzenie receptorów presynaptycznych ?2 powoduje hamowanie uwalniania noradrenaliny, a pobudzenie receptorów presynaptycznych ?2 - jego nasilenie.

Większość receptorów presynaptycznych to receptory związane z białkami G. Regulacja uwalniania neuroprzekaźnika przez receptory presynaptyczne polega głównie na oddziaływaniu na wnikanie jonów wapnia do zakończenia nerwowego.

Zastosowanie znajdują leki, które, działając na receptory presynaptyczne, wpływają na uwalnianie neuroprzekaźników (agoniści receptora ?2, np. klonidyna, hamują uwalnianie noradrenaliny; antagonistyczny wpływ na receptory presynaptyczne ?2 odgrywa rolę w hipotensyjnym działaniu ?-adrenolityków).

RYCINA 2.1.

Zakończenie neuronu nerwu współczulnego.

Oddziaływanie noradrenaliny przez receptory ?- i ?-adrenergiczne

Wyróżnia się dwa główne rodzaje receptorów biorących udział w transmisji noradrenergicznej: receptory ?-adrenergiczne i ?-adrenergiczne. Wśród receptorów ? wyróżnia się 2 podtypy: ?1 i ? 2, a wśród receptorów ? - 3 podtypy: ?1, ?2 i ?3.

Wszystkie receptory adrenergiczne związane są z białkami G.

Pobudzenie receptorów ?1, związanych z białkiem Gq, prowadzi głównie do aktywacji fosfolipazy C, co wywołuje w komórce zwiększenie stężenia 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG).

Pobudzenie receptorów ?1 w naczyniach krwionośnych, macicy, zwieraczach przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego, w oku (mięsień rozwieracz źrenicy) wywołuje skurcz mięśni gładkich, w wątrobie - glikogenolizę, w gruczołach ślinowych - wydzielanie jonów potasu.

Przykładem selektywnego agonisty receptorów ?1 jest fenylefryna, a antagonisty - prazosyna.

Pobudzenie receptorów ?2, związanych z białkiem Gi, prowadzi do hamowania cyklazy adenylanowej lub nasilenia aktywności kanałów potasowych, a receptorów ?2 związanych z białkiem Go - do zmniejszenia aktywności kanałów wapniowych.

Receptory ?2 są zwykle receptorami presynaptycznymi, hamującymi uwalnianie noradrenaliny i acetylocholiny z zakończeń nerwowych. Pobudzenie receptorów ?2 wywołuje także inne reakcje, m.in. skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych (działanie postsynaptyczne), zmniejszenie wydzielania insuliny i agregację płytek.

Przykładowym agonistą receptorów ?2 jest klonidyna, a antagonistą - johimbina.

Pobudzenie wszystkich podtypów receptora ?, związanych z białkiem Gs, zwiększa aktywność cyklazy adenylanowej.

Receptory ?1 umiejscowione są przede wszystkim w sercu. Ich pobudzenie powoduje zwiększenie częstości i siły skurczów. Ponadto pobudzenie receptorów ?1 umiejscowionych w nerkach powoduje zwiększenie wydzielania reniny, w przysadce mózgowej - zwiększenie wydzielania wazopresyny, w śliniankach - zwiększenie wydzielania amylazy.

Selektywnym agonistą receptorów ?1 jest np. dobutamina, a antagonistą - atenolol.

Receptory ?2, umiejscowione w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, oskrzeli, przewodu pokarmowego, macicy, w mięśniu wypieraczu pęcherza moczowego, są odpowiedzialne za rozkurcz tych mięśni. Pobudzenie receptorów ?2 wywołuje glikogenolizę w mięśniach i w wątrobie oraz hamowanie uwalniania histaminy z komórek tucznych. Receptory ?2 odgrywają rolę auto­receptorów pobudzających uwalnianie noradrenaliny w zakończeniach noradrenergicznych.

Selektywnym agonistą receptorów ?2 jest np. salbutamol.

Receptory ?3 umiejscowione są w mięśniach szkieletowych (ich pobudzenie wiąże się z termogenezą), w tkance tłuszczowej (ich pobudzenie wiąże się z lipolizą i termogenezą), a także w pęcherzu moczowym (gdzie ich pobudzenie powoduje rozluźnienie mięśnia wypieracza). Selektywnym agonistą receptorów ?3 jest mirabegron.

Leki działające agonistycznie lub antagonistycznie na poszczególne typy receptorów są szeroko wykorzystywane w lecznictwie.

Zakończenie działania noradrenaliny w synapsach noradrenergicznych

W celu zapewnienia krótkotrwałego i zlokalizowanego efektu konieczne jest szybkie zakończenie działania uwolnionego neuroprzekaźnika.

W synapsach noradrenergicznych odbywa się to głównie w wyniku wychwytu zwrotnego noradrenaliny przez zakończenia nerwowe i przez inne komórki.

Wychwyt przez zakończenia nerwowe odbywa się za pomocą przenośnika (transportera) noradrenaliny (dawniej zwanego "wychwytem 1"), a w wychwycie przez inne komórki biorą udział pozaneuronalny transporter aminowy (dawniej zwany "wychwytem 2") oraz transportery kationów organicznych 1 i 2. Przenośnik noradrenaliny jest białkiem transportowym działającym jako wspólny przenośnik jonów Na+, Cl- i neuroprzekaźnika; wykorzystuje jako siłę napędową gradient elektrochemiczny Na+. Jest stosunkowo selektywny dla noradrenaliny i ma dość małą szybkość maksymalną. Zewnątrzneuronalny transporter aminowy ma małe powinowactwo dla noradrenaliny, ale dużo większą szybkość maksymalną. Za pomocą transportera noradrenaliny niektóre leki dostają się do neuronów (np. guanetydyna). Lekami hamującymi transporter noradrenaliny są np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne czy amfetamina.

Głównymi enzymami metabolizującymi aminy katecholowe są oksydaza monoaminowa (MAO) i metylotransferaza katecholowa (COMT). MAO występuje związana z błoną mitochondrium i przekształca aminy katecholowe do odpowiednich aldehydów, które przechodzą w odpowiednie kwasy (pod wpływem dehydrogenazy aldehydowej) lub alkohole (pod wpływem reduktazy aldehydowej). COMT powoduje metylację jednej z grup katecholowych zarówno amin katecholowych, jak i ich deaminowanych pochodnych. Głównym metabolitem noradrenaliny i adrenaliny jest kwas 3-metoksy-4-hydroksymigdałowy.

Zastosowanie w lecznictwie inhibitorów MAO opisano w rozdziałach 3 i 7, a inhibitorów COMT - w roz­­dziale 7.

2.1.3 Leki pobudzające układ współczulny

Leki pobudzające układ współczulny (sympatykomimetyki) dzieli się na:

I. Leki o bezpośrednim działaniu sympatykomimetycznym (tj. agoniści receptorów adrenergicznych, adrenomimetyki):

1. Leki pobudzające głównie receptory ?-adrenergiczne (np. norepinefryna).

2. Leki pobudzające głównie receptory ?-adrenergiczne (np. fenoterol).

3. Leki pobudzające receptory ?- i ?-adrenergiczne (np. epinefryna).

II. Leki o pośrednim działaniu sympatykomimetycznym, które hamują proces wchłaniania zwrotnego noradrenaliny z synapsy (kokaina) lub uwalniają endogenną noradrenalinę z ziarnistości neuronu (np. efedryna).

2.1.3.1 Leki pobudzające receptory ?-adrenergiczne

Leki pobudzające receptory ?-adrenergiczne (?-adrenomimetyki) można podzielić na:

1. Pobudzające zarówno receptory ?1-, jak i ?2-adrenergiczne (np. norepinefryna, nafazolina).

2. Pobudzające wybiórczo receptory ?1-adrenergiczne (np. fenylefryna).

3. Pobudzające wybiórczo receptory ?2-adrenergiczne (brymonidyna).

4. Pobudzające silniej receptory ?2-adrenergiczne (klonidyna - opisana w rozdziale 2.1.4.4).

Zastosowania leków ?-adrenomimetycznych:

w groźnych stanach niedociśnienia tętniczego w celu podwyższenia ciśnienia krwi (np. norepinefryna), w niedociśnieniu tętniczym (etylefryna, midodryna), miejscowo w zapaleniach i obrzękach w celu zmniejszenia przekrwienia błony śluzowej nosa i spojówek oka, np. w nieżycie nosa, katarze siennym oraz w zapaleniu spojówek, w podrażnieniu oczu światłem słonecznym, zanieczyszczeniami powietrza, oglądaniem telewizji itp. (np. ksylometazolina, nafazolina, oksymetazolina, tetryzolina), jako dodatek do roztworów środków znieczulających miejscowo w celu przedłużenia ich działania i zmniejszenia krwawienia podczas operacji chirurgicznych (np. norepinefryna), w jaskrze w celu obniżenia ciśnienia płynu śródgałkowego (brymonidyna), w nadciśnieniu tętniczym w celu zahamowania uwalniania noradrenaliny (klonidyna).

Norepinefryna (noradrenalina) działa pobudzająco głównie na receptory ?-adrenergiczne, a w mniejszym stopniu na receptory ?-adrenergiczne.

Norepinefryna zwęża naczynia krwionośne i jest stosowana w groźnych stanach niedociśnienia tętniczego w celu podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi (w zapaści naczyniowej towarzyszącej np. wstrząsowi septycznemu, wstrząsowi pochodzenia sercowego) oraz jako dodatek do roztworów lidokainy (w celu przedłużenia działania lidokainy i zmniejszenia krwawienia w czasie operacji chirurgicznych).

Przedawkowanie norepinefryny powoduje gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, odruchowy rzadkoskurcz, zwiększenie oporu obwodowego i zmniejszenie pojemności minutowej. Po przedawkowaniu norepinefryny stosuje się leki ?-adrenolityczne.

Norepinefryna jest przeciwwskazana w nadciśnieniu tętniczym, niedociśnieniu po zawale serca, w chorobach zakrzepowych, w dławicy Prinzmetala, wstrząsie hipowolemicznym (ponieważ może być podawana tylko pacjentom odpowiednio nawodnionym), w okresie ciąży, przy stosowaniu leków zwiększających wrażliwość serca (np. w znieczuleniu ogólnym wywołanym halotanem). W stanach zagrożenia życia nie ma jednak bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania leku.

Norepinefrynę podaje się chorym w postaci dożylnego wlewu kroplowego pod stałą kontrolą ciśnienia tętniczego krwi. Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania jest bardzo krótki. Nie może być podawana podskórnie i domięśniowo (gdyż może spowodować martwicę w miejscu podania) ani doustnie (rozkłada się pod wpływem soków trawiennych). Nie wolno stosować roztworów lidokainy z norepinefryną do znieczulania obszarów ciała z unaczynieniem końcowym, np. palców, uszu, ze względu na ryzyko wywołania martwicy.

Noradrenalini tartras

Produkty lecznicze złożone

Lignocainum 2% c. noradrenalino 0,00125% WZF - patrz Lidocaini hydrochloridum (rozdział 10).

Noradrenalinum

Levonor - roztwór do infuzji 1 mg/ml (ampułki 1 ml i 4 ml). Sinora - koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 1 mg/ml (ampułki 1 ml, 4 ml i 10 ml); roztwór do infuzji 0,1 mg/ml i 0,2 mg/ml (fiolki 50 ml).

Fenylefryna jest swoistym agonistą receptora ?1-adrenergicznego, bez wpływu na receptor ?. Stosowana jest miejscowo do zniesienia przekrwienia i obrzęku spojówek oka oraz błon śluzowych nosa, a także w okulistyce w celu krótkotrwałego rozszerzenia źrenicy podczas zabiegów diagnostycznych i operacyjnych na oku. Znajduje też zastosowanie w leczeniu niedociśnienia tętniczego podczas znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego i ogólnego (podanie dożylne). Ze względu na działanie kurczące naczynia krwionośne błon śluzowych, często jest wykorzystywana jako składnik produktów leczniczych złożonych stosowanych w przeziębieniach.

Phenylephrini bitartras

Produkty lecznicze złożone

Polopiryna Complex - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Acidum acetylsalicylicum 0,5 g + Phenylephrini bitartras 15,58 mg + Chlorphenamini maleas 2 mg). Polopiryna Zatoki - proszek doustny (Acidum acetylsalicylicum 0,5 g + Phenylephrini bitartras 15,58 mg).

Phenylephrini hydrochloridum

Acatar Acti Form - kapsułki twarde 12,2 mg

Produkty lecznicze złożone

Acatar Zatoki Tabs - tabletki drażowane (Ibuprofenum 0,2 g + Phenylephrini hydrochloridum 6,1 mg). Apap przeziębienie - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,65 g + Acidum ascorbicum 50 mg + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg)/saszetkę. Apap Przeziębienie CAPS - kapsułki twarde (Paracetamolum 0,5 g + Phenylephrini hydrochloridum 6,1 mg). Choligrip - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,75 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Acidum ascorbicum 60 mg)/saszetkę. Choligrip Menthol Active - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,6 g + Acidum ascorbicum 40 mg + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg). Coldrex Junior C - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,3 g + Phenylephrini hydrochloridum 5 mg + Acidum ascorbicum 20 mg)/saszetkę. Coldrex MaxGrip - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 1 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Acidum ascorbicum 40 mg)/saszetkę. Coldrex Muco Grip - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,5 g + Guaifenesinum 0,2 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg). Coldrex o smaku cytrynowym - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,75 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Acidum ascorbicum 60 mg)/5 g. Envil katar - aerozol do nosa, roztwór (Mepyramini maleas 1,5 mg + Phenylephrini hydrochloridum 2,5 mg)/ml. Febrisan - proszek musujący (Paracetamolum 0,75 g + Acidum ascorbicum 60 mg + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg)/5 g. Febrisan Zatoki - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,5 g + Coffeinum 25 mg + Phenylephrini hydrochloridum 5 mg). Flucontrol Hot - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 1 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Chlorpheniramini maleas 4 mg)/saszetkę. FluControl Max - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,65 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Chlorpheniramini maleas 4 mg). Flustad - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Phenylephrini hydrochloridum 5 mg). GeloPromt - proszek doustny (Paracetamolum 1 g + Phenylephrini hydrochloridum 12,2 mg). Gripex Hot - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,65 g + Acidum ascorbicum 50 mg + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg)/saszetkę. Gripex Hot Max - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 1 g + Acidum ascorbicum 0,1 g + Phenylephrini hydrochloridum 12,2 mg)/saszetkę. Gripex Pro Mucus - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,25 g + Guaifenesinum 0,1 g + Phenylephrini hydrochloridum 5 mg). Gripex SinuCaps - kapsułki twarde (Paracetamolum 0,3 g + Coffeinum 25 mg + Phenylephrini hydrochloridum 5 mg). Gripex Zatoki Caps - kapsułki twarde (Paracetamolum 0,5 g + Coffeinum 25 mg + Phenylephrini hydrochloridum 6,1 mg). Ibuprom Zatoki Tabs - tabletki drażowane (Ibuprofenum 0,2 g + Phenylephrini hydrochloridum 6,1 mg). Mydrane - roztwór do wstrzykiwań (Tropicamidum 0,2 mg + Phenylephrini hydrochloridum 3,1 mg + Lidocaini hydrochloridum 10 mg)/ml. Omidria - koncentrat do sporządzania roztworu do irygacji śródgałkowej (Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Trometamolum 3 mg)/ml. Sinumedin - aerozol do nosa, roztwór (Mepyramini maleas 1,5 mg + Phenylephrini hydrochloridum 2,5 mg)/ml. Tantum Flu o smaku cytrynowo-miodowym - proszek do sporządzania roztworu doustnego w saszetce (Paracetamolum 0,6 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg). Tantum Flu o smaku cytrynowym - proszek do sporządzania roztworu doustnego w saszetce (Paracetamolum 0,6 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg). Tantum Flu o smaku pomarańczowym - proszek do sporządzania roztworu doustnego w saszetce (Paracetamolum 0,6 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg). Theradin - proszek do sporządzania roztworu doustnego w saszetce (Paracetamolum 0,3 g + Acidum ascorbicum 20 mg + Phenylephrini hydrochloridum 5 mg). Theraflu Complex­GRIP - syrop (Paracetamolum 0,5 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Guaifenesinum 0,2 g)/30 ml. Theraflu ExtraGRIP - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,65 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg + Pheniramini maleas 20 mg). Theraflu Max Grip - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 1 g + Acidum ascorbicum 70 mg + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg). Theraflu Total Grip - kapsułki twarde (Paracetamolum 0,5 g + Phenylephrini hydrochloridum 6,1 mg + Guaifenesinum 0,1 g); proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 1 g + Phenylephrini hydrochloridum 12,2 mg + Guaifenesinum 0,2 g). Theraflu Zatoki - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,65 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg). Vicks AntiGrip Complex - proszek do sporządzania roztworu doustnego (Paracetamolum 0,5 g + Guaifenesinum 0,2 g + Phenylephrini hydrochloridum 10 mg).

Phenylephrinum

Neosynephrin-Pos 10% - krople do oczu, roztwór 0,1 g/ml. Phenylephrine Unimedic - koncentrat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji 10 mg/ml; roztwór do wstrzykiwań 50 ?g/ml (ampułki 10 ml) i 0,1 mg/ml (ampułki 5 ml i 10 ml).

Produkty lecznicze złożone

Flustad MAX - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,4 g + Phenylephrinum 10 mg). Grippostad - kapsułki twarde (Paracetamolum 0,3 g + Coffeinum 25 mg + Phenylephrinum 5 mg). Otrivin Allergy - aerozol do nosa, roztwór (Phenylephrinum 2,5 mg + Dimetindeni maleas 0,25 mg)/ml.

Etylefryna jest pochodną fenylefryny. Pobudza receptory ?- i ?-adrenergiczne. Podawana jest w niedociśnieniu tętniczym.

Etilefrini hydrochloridum

Effortil - krople doustne 7,5 mg/g.

Midodryna pobudza receptory ?-adrenergiczne; znalazła zastosowanie w leczeniu niedociśnienia tętniczego.

Midodrini hydrochloridum

Gutron - tabletki 2,5 mg.

Ksylometazolina, nafazolina, oksymetazolina i tetryzolina są stosowane miejscowo, w postaci kropli do oczu lub kropli do nosa, w celu zniesienia przekrwienia, wysięku i obrzęku w stanach zapalnych i alergicznych. Działają silnie i długotrwale. Po dłuższym stosowaniu powodują wysuszanie błon śluzowych nosa lub oka. Mogą przedostawać się do krążenia ogólnego i wywoływać między innymi zaburzenia rytmu serca, podwyższenie ciśnienia krwi.

Leki te są przeciwwskazane m.in. w jaskrze z wąskim kątem przesączania i w chorobach układu sercowo-naczyniowego.

Xylometazolini hydrochloridum

Disnemar Xylo - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml i 1 mg/ml. Orinox - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml i 1 mg/ml. Otrivin 0,05% - krople do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Otrivin 0,1% - aerozol do nosa 1 mg/ml. Otrivin dla dzieci - aerozol do nosa 0,5 mg/ml. Otrivin Katar i Zatoki - aerozol do nosa, roztwór 1 mg/ml. Otrivin Menthol - aerozol do nosa, roztwór 1 mg/ml. Snup - aerozol do nosa, roztwór 1 mg/ml. Sudafed XyloSpray - aerozol do nosa, roztwór 1 mg/ml. Sudafed XyloSpray dla dzieci - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Sudafed XyloSpray HA - aerozol do nosa, roztwór 1 mg/ml. Sudafed XyloSpray HA dla dzieci - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Xylogel 0,05% - żel do nosa 0,5 mg/g. Xylogel 0,1% - żel do nosa 1 mg/g. Xylometazolin 123ratio - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Xylometazolin APTEO MED - krople do nosa, roztwór 0,5 mg/ml i 1 mg/ml. Xylometazolin Teva - aerozol do nosa, roztwór 1 mg/ml. Xylometazolin Vibrocil - krople do nosa, roztwór 1 mg/ml. Xylometazolin VP - krople do nosa, roztwór 0,5 mg/g i 1 mg/g. Xylometazolin WZF 0,05% - krople do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Xylometazolin WZF 0,1% - krople do nosa, roztwór 1 mg/ml. Xylometazoline Coldact - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml i 1 mg/ml. Xylorin - aerozol do nosa, roztwór - 0,55 mg/ml.

Produkty lecznicze złożone

Nasic - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 0,1 mg + Dexpanthenolum 5 mg)/dawkę. Nasic Kids - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 50 ?g + Dexpanthenolum 5 mg)/dawkę. Otrivin Ipra Max - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 0,5 mg + Ipratropii bromidum 0,6 mg)/ml. Otrivin Regeneracja - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 1 mg + Dexpanthenolum 50 mg)/ml. Septanazal dla dorosłych - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 1 mg + Dexpanthenolum 50 mg)/ml. Septanazal dla dzieci - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 0,5 mg + Dexpanthenolum 50 mg)/ml. Sudafed Xylospray DEX - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 1 mg + Dexpanthenolum 50 mg)/ml. Sudafed Xylospray DEX dla dzieci - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 0,5 mg + Dexpanthenolum 50 mg)/ml. Xylodex 0,05% regeneracja - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 50 ?g + Dexpanthenolum 5 mg)/dawkę. Xylodex 0,1% regeneracja - aerozol do nosa, roztwór (Xylometazolini hydrochloridum 0,1 mg + Dexpanthenolum 5 mg)/dawkę.

Naphazolini nitras

Rhinazin - krople do nosa, roztwór 1 mg/ml.

Produkty lecznicze złożone

Allertec Ukąszenia - aerozol na skórę, roztwór (Antazolini sulfas 5 mg + Naphazolini nitras 0,25 mg)/ml. Betadrin - krople do oczu, roztwór (Diphenhydramini hydrochloridum 1 mg + Naphazolini nitras 0,33 mg)/ml. Betadrin WZF - krople do nosa, roztwór (Diphenhydramini hydrochloridum 1 mg + Naphazolini nitras 0,33 mg)/ml. Oculosan - krople do oczu, roztwór (Naphazolini nitras 50 ?g + Zinci sulfas 0,2 mg)/ml. Starazolin RED - krople do oczu, roztwór (Antazolini sulfas 5 mg + Naphazolini nitras 0,25 mg)/ml. Sulfarinol - krople do nosa (Naphazolini nitras 1 mg + Sulfathiazolum 50 mg)/ml.

Oxymetazolini hydrochloridum

Acatar Control - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml (0,05%). Afrin - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Afrin ND - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Afrin ND Glicerol - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Afrin ND Mentol - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Nasivin 0,01% - krople do nosa, roztwór 0,1 mg/ml. Nasivin Baby - krople do nosa, roztwór 0,1 mg/ml. Nasivin Classic - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Nasivin Kids - aerozol do nosa, roztwór 0,25 mg/ml. Nasivin soft 0,025% - aerozol do nosa, roztwór 0,25 mg/ml. Nosox - krople do nosa, roztwór 0,025% i 0,05%. Oxalin Baby - żel do nosa 0,25 mg/g. Oxalin Junior - żel do nosa 0,5 mg/g. Oxymetazolin APTEO MED - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml. Rinazoline 0,01% - krople do nosa, roztwór 0,1 mg/ml. Rinazoline 0,025% - krople do nosa, roztwór 0,25 mg/ml. Vicks Sinex Aloes i Eukaliptus - aerozol do nosa, roztwór 0,5 mg/ml.

Tetryzolini hydrochloridum

Starazolin - krople do oczu 0,5 mg/ml. Visine Classic - krople do oczu, roztwór 0,5 mg/ml.

Produkty lecznicze złożone

Spersallerg - krople do oczu (Antazolini hydrochloridum 0,5 mg + Tetryzolini hydrochloridum 0,4 mg)/ml.

Brymonidyna jest silnym selektywnym agonistą receptora ?2-adrenergicznego. Jest stosowana w jaskrze. Obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe (głównie przez zmniejszenie wytwarzania cieczy wodnistej) i nie powoduje rozszerzenia źrenicy. Ponadto znajduje zastosowanie w dermatologii w celu zmniejszenia rumienia twarzy w trądziku różowatym.

Brimonidini tartras

Alphagan - krople do oczu, roztwór 2 mg/ml. Biprolast - krople do oczu, roztwór 2 mg/ml. Briglau Free - krople do oczu, roztwór 2 mg/ml. Briglau PPH - krople do oczu, roztwór 2 mg/ml. Brymont - krople do oczu, roztwór 2 mg/ml. Luxfen - krople do oczu, roztwór 2 mg/ml. Oculobrim - krople do oczu, roztwór 2 mg/ml.

Produkt leczniczy złożony

Combigan - krople do oczu (Brimonidini tartras 2 mg + Timololum 5 mg)/ml.

Brimonidinum

Mirvaso - żel 3 mg/g.

Produkt leczniczy złożony

Simbrinza - krople do oczu, zawiesina (Brinzolamidum 10 mg + Brimonidinum 2 mg)/ml.

2.1.3.2 Leki pobudzające receptory ?-adrenergiczne

Leki pobudzające receptory ?-adrenergiczne (?-adrenomimetyki) można podzielić na:

1. Leki pobudzające niewybiórczo receptory ?1-, ?2- i ?3-adrenergiczne (np. izoprenalina).

2. Leki pobudzające wybiórczo receptory ?1-adrenergiczne (np. dobutamina).

3. Leki pobudzające wybiórczo receptory ?2-adrenergiczne (np. salbutamol, fenoterol, salmeterol, formoterol, olodaterol, indakaterol i wilanterol).

4. Leki pobudzające wybiórczo receptory ?3-adrenergiczne (mirabegron).

Zastosowania leków pobudzających receptory ?-adrenergiczne:

w astmie oskrzelowej i/lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc w celu rozszerzenia mięśni gładkich oskrzeli (przez pobudzenie receptorów ?2-adrenergicznych) - fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol, olodaterol, indakaterol i wilanterol (opisane szerzej w rozdziale 22), w kardiologii (np. w ostrej niewydolności serca) w celu nasilenia czynności serca (przez pobudzenie receptorów ?1-adrenergicznych serca) - dobutamina, w położnictwie w celu zahamowania nadmiernej kurczliwości macicy (przez pobudzenie receptorów ?2-adrenergicznych macicy) - ograniczone zastosowanie znajdują salbutamol, fenoterol (patrz rozdział 12), w niestabilności pęcherza moczowego z zaburzeniami oddawania moczu (przez pobudzenie receptorów ?3-adrenergicznych) - mirabegron.

Przeciwwskazaniem do stosowania ?-adrenomimetyków jest na ogół choroba wieńcowa, arytmie z szybkim rytmem, niewydolność serca, nadczynność tarczycy, jaskra z wąskim kątem przesączania, znieczulenie halotanem.

Izoprenalina jest agonistą receptorów ?1- i ?2-adrenergicznych. Pobudza pracę serca, rozszerza oskrzela, rozszerza naczynia krwionośne i obniża ciśnienie krwi, wzmaga glikogenolizę i lipolizę. W organizmie izoprenalinę rozkładają MAO i COMT. Izoprenalina była stosowana w bloku przedsionkowo-komorowym oraz w rzadkoskurczu zatokowym, a także w astmie oskrzelowej. Obecnie jej znaczenie się zmniejszyło. W Polsce nie jest już stosowana.

Dobutamina jest silnym agonistą receptorów ?1-adrenergicznych. Zwiększa kurczliwość, objętość wyrzutową i minutową serca, nie wpływa na ciśnienie tętnicze krwi. Jest podawana m.in. w ostrej niewydolności serca, we wstrząsie pochodzenia sercowego i we wstrząsie septycznym.

Dobutamini hydrochloridum

Dobutamine TZF - liofilizat do sporządzania roztworu do infuzji 0,25 g.

Dobutaminum

Dobuject - koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 50 mg/ml (ampułki 5 ml). Dobutamin Sandoz - proszek do sporządzania roztworu do infuzji 0,25 g.

Fenoterol i salbutamol są wybiórczymi agonistami receptorów ?2-adrenergicznych. Należą do ?2-adrenomimetyków działających krótko. Obydwa leki są stosowane w astmie oskrzelowej (fenoterol we wziewach, salbutamol we wziewach lub doustnie) - patrz rozdział 22. Ponadto mogą być stosowane w zagrażającym przedwczesnym porodzie (we wlewie kroplowym) - patrz rozdział 12.

Fenoteroli hydrobromidum

Berotec N 100 - aerozol inhalacyjny, roztwór 0,1 mg/dawkę inh.

Produkty lecznicze złożone

Berodual - roztwór do nebulizacji (Fenoteroli hydrobromidum 0,5 mg + Ipratropii bromidum 0,25 mg)/ml. Berodual N - aerozol inhalacyjny, roztwór (Fenoteroli hydrobromidum 50 ?g + Ipratropii bromidum 21 ?g)/dawkę inh.

Salbutamolum

Aspulmo - aerozol inhalacyjny, zawiesina 0,1 mg/dawkę inh. Buventol Easyhaler - proszek do inhalacji 0,1 mg/dawkę i 0,2 mg/dawkę. Sabumalin - aerozol inhalacyjny, zawiesina 0,1 mg/dawkę. Salbutamol Hasco - syrop 2 mg/5 ml. Salbutamol WZF - roztwór do wstrzykiwań 0,5 mg/ml; tabletki 2 mg i 4 mg. Ventolin - roztwór do nebulizacji 2 mg/ml (0,2%); aerozol wziewny, zawiesina 0,1 mg/dawkę inh.; płyn do inhalacji z nebulizatora 1 mg/ml (0,1%) i 2 mg/ml. Ventolin Dysk - proszek do inhalacji 0,2 mg/dawkę inh.

Produkty lecznicze złożone

Ipratropium/Salbutamol Cipla - roztwór do nebulizacji (Ipratropii bromidum 0,5 mg + Salbutamolum 2,5 mg)/2,5 ml. Iprixon Neb - roztwór do nebulizacji (Ipratropii bromidum 0,5 mg + Salbutamolum 2,5 mg)/2,5 ml.

Terbutalina i bambuterol (prolek terbutaliny) pobudzają wybiórczo receptory ?2-adrenergiczne. Są stosowane w stanach skurczowych oskrzeli.

Formoterol i salmeterol wybiórczo pobudzają receptory ?2-adrenergiczne. Mają działanie prze­dłużone. Są stosowane w astmie oskrzelowej i w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc - patrz rozdział 22.

Formoteroli fumaras

Foradil - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 12 ?g. Foramed - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 12 ?g/dawkę inh. Zafiron - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 12 ?g.

Produkty lecznicze złożone

Brimica Genuair - proszek do inhalacji (Aclidinium 0,34 mg + Formoteroli fumaras 12 ?g)/dawkę. Duaklir Genuair - proszek do inhalacji (Aclidinium 0,34 mg + Formoteroli fumaras 12 ?g)/dawkę. Formodual - aerozol inhalacyjny, roztwór (Beclometasoni dipropionas 0,1 mg + Formoteroli fumaras 6 ?g)/dawkę inh. Riarify - aerozol inhalacyjny, roztwór (Beclometasoni dipropionas 87 ?g + Formoteroli fumaras 5 ?g + Glycopyrronii bromidum 9 ?g)/dawkę inh. Trimbow - aerozol inhalacyjny, roztwór (Beclometasoni dipropionas 87 ?g + Formoteroli fumaras 5 ?g + Glycopyrronii bromidum 9 ?g)/dawkę. Trydonis - aerozol inhalacyjny, roztwór (Beclometasoni dipropionas 87 ?g + Formoteroli fumaras 5 ?g + Glycopyrronii bromidum 9 ?g)/dawkę.

Formoteroli fumaras dihydricus

Atimos - aerozol inhalacyjny, roztwór 12 ?g/dawkę odmierzoną. Forastmin - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 12 ?g. Formoterol Easyhaler - proszek do inhalacji 12 ?g/dawkę odmierzoną. Inhafort - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 12 ?g. Oxis Turbuhaler - proszek do inhalacji 4,5 ?g/dawkę i 9 ?g/dawkę. Oxodil PPH - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 12 ?g.

Produkty lecznicze złożone

Airbufo Forspiro - proszek do inhalacji, podzielony (Budesonidum 0,16 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 4,5 ?g)/dawkę inh. Bevespi Aerosphere - aerozol inhalacyjny, zawiesina (Glycopyrronium bromide 7,2 ?g + Formoteroli fumaras dihydricus 5 ?g)/dawkę inh. BiResp Spiromax - proszek do inhalacji (Budesonidum 0,16 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 4,5 ?g)/dawkę inh. i (Budesonidum 0,32 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 9 ?g)/dawkę inh. Bufar Easyhaler - proszek do inhalacji (Budesonidum 80 ?g + Formoteroli fumaras dihydricus 4,5 ?g)/dawkę inh. Bufomix Easyhaler - proszek do inhalacji (Budesonidum 80 ?g + Formoteroli fumaras dihydricus 4,5 ?g)/dawkę inh. DuoResp Spiromax - proszek do inhalacji (Budesonidum 0,16 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 4,5 ?g)/dawkę inh. i (Budesonidum 0,32 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 9 ?g)/dawkę inh. Flutiform - aerozol inhalacyjny, zawiesina (Fluticasoni propionas 50 ?g + Formoteroli fumaras dihydricus 5 ?g)/dawkę inh., (Fluticasoni propionas 0,125 mg + Formoteroli fumaras di­hydri­cus 5 ?g)/dawkę inh. i (Fluticasoni propionas 0,25 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 10 ?g)/dawkę inh. Fostex - aerozol inhalacyjny, roztwór (Beclometasoni dipropionas 0,1 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 6 ?g)/dawkę i (Beclometasoni dipropionas anhydricus 0,2 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 6 ?g)/dawkę inh. Fostex Nexthaler - proszek do inhalacji (Beclometasoni dipropionas anhydricus 0,1 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 6 ?g)/dawkę inh. i (Beclometasoni dipropionas anhydricus 0,2 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 6 ?g)/dawkę inh. Symbicort - aerozol inhalacyjny, zawiesina (Budesonidum 0,16 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 4,5 ?g)/dawkę inh. Symbicort Turbuhaler - proszek do inhalacji (Budesonidum 80 ?g + Formoteroli fumaras dihydricus 4,5 ?g)/dawkę inh., (Budesonidum 0,16 mg + Formoteroli fumaras di­hydri­cus 4,5 ?g)/dawkę inh. i (Budesonidum 0,32 mg + Formoteroli fumaras dihydricus 9 ?g)/dawkę inh.

Salmeterolum

Pulmoterol - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 50 ?g/dawkę inh. Pulveril - aerozol inhalacyjny, zawiesina 25 ?g/dawkę inh. Serevent - aerozol wziewny, zawiesina 25 ?g/dawkę inh. Serevent Dysk - proszek do inhalacji 50 ?g/dawkę inh.

Produkty lecznicze złożone

Aerivio Spiromax - proszek do inhalacji (Salmeterolum 50 ?g + Fluticasoni propionas 0,5 mg)/dawkę. AirFluSal - aerozol wziewny, zawiesina (Salmeterolum 25 ?g + Fluticasoni propionas 0,125 mg)/dawkę i (Salmeterolum 25 ?g + Fluticasoni propionas 0,25 mg)/dawkę. AirFluSal Forspiro - proszek do inhalacji, podzielony (Salmeterolum 50 ?g + Fluticasoni propionas 0,25 mg)/dawkę inh. i (Salmeterolum 50 ?g + Fluticasoni propionas 0,5 mg)/dawkę inh. Asaris - proszek do inhalacji (Fluticasoni propionas 0,1 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh., (Fluticasoni propionas 0,25 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh. i (Fluticasoni propionas 0,5 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh. Comboterol - aerozol inhalacyjny, zawiesina (Salmeterolum 25 ?g + Fluticasoni propionas 0,125 mg)/dawkę inh. i (Salmeterolum 25 ?g + Fluticasoni propionas 0,25 mg)/dawkę inh. Duastmin - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych (Budesonidum 0,12 mg + Salmeterolum 20 ?g) i (Budesonidum 0,24 mg + Salmeterolum 20 ?g). Fluticomb - aerozol inhalacyjny, zawiesina (Salmeterolum 25 ?g + Fluticasoni propionas 50 ?g)/dawkę odmierzoną, (Salmeterolum 25 ?g + Fluticasoni propionas 0,125 mg)/dawkę odmierzoną i (Salmeterolum 25 ?g + Fluticasoni propionas 0,25 mg)/dawkę odmierzoną. Salflumix Easyhaler - proszek do inhalacji (Salmeterolum 50 ?g + Fluticasoni propionas 0,25 mg)/dawkę odmierzoną i (Salmeterolum 50 ?g + Fluticasoni propionas 0,5 mg)/dawkę odmierzoną. Salmex - proszek do inhalacji (Fluticasoni propionas 0,1 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh., (Fluticasoni propionas 0,25 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh. i (Fluticasoni propionas 0,5 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh. Seretide 50 - aerozol wziewny, zawiesina (Fluticasoni propionas 50 ?g + Salmeterolum 25 ?g)/dawkę inh. Seretide 125 - aerozol inhalacyjny, zawiesina (Fluticasoni propionas 0,125 mg + Salmeterolum 25 ?g)/dawkę inh. Seretide 250 - aerozol wziewny, zawiesina (Fluticasoni propionas 0,25 mg + Salmeterolum 25 ?g)/dawkę inh. Seretide Dysk 100 - proszek do inhalacji (Fluticasoni propionas 0,1 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh. Seretide Dysk 250 - proszek do inhalacji (Fluticasoni propionas 0,25 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh. Seretide Dysk 500 - proszek do inhalacji (Fluticasoni propionas 0,5 mg + Salmeterolum 50 ?g)/dawkę inh. Symflusal - proszek do inhalacji (Salmeterolum 50 ?g + Fluticasoni propionas 0,25 mg)/dawkę i (Salmeterolum 50 ?g + Fluticasoni propionas 0,5 mg)/dawkę.

Leki ?2-adrenergiczne działające bardzo długo - do 24 h (indakaterol, olodaterol i wilanterol) są stosowane w postaci inhalacji w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc w celu rozszerzenia oskrzeli i ułatwienia wymiany gazowej w płucach. Leki te zostały omówione w rozdziale 22.

Indacaterolum

Hirobriz Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 0,15 mg i 0,3 mg. Onbrez Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 0,15 mg i 0,3 mg. Oslif Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 0,15 mg i 0,3 mg.

Produkty lecznicze złożone

Ultibro Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych (Indacaterolum 85 ?g + Glycopyrronii bromidum 43 ?g). Ulunar Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych (Indacaterolum 85 ?g + Glycopyrronii bromidum 43 ?g). Xoterna Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych (Indacateroli maleas 85 ?g + Glycopyrronii bromidum 43 ?g).

Olodaterolum

Striverdi Respimat - roztwór do inhalacji 2,5 ?g/dawkę dostarczoną.

Produkty lecznicze złożone

Spiolto Respimat - roztwór do inhalacji (Olodaterolum 2,5 ?g + Tiotropium 2,5 ?g). Yanimo Respimat - roztwór do inhalacji (Olodaterolum 2,5 ?g + Tiotropium 2,5 ?g).

Vilanterolum

Produkty lecznicze złożone

Anoro Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony (Umeclidinium 55 ?g + Vilanterolum 22 ?g). Elebrato Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony (Fluticasoni furoas 92 ?g + Umeclidinium 55 ?g + Vilanterolum 22 ?g)/dawkę inh. Laventair Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony (Umeclidinium 55 ?g + Vilanterolum 22 ?g). Relvar Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony (Fluticasoni furoas 92 ?g + Vilanterolum 22 ?g) i (Fluticasoni furoas 0,184 mg + Vilanterolum 22 ?g). Revinty Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony (Fluticasoni furoas 92 ?g + Vilanterolum 22 ?g) i (Fluticasoni furoas 0,184 mg + Vilanterolum 22 ?g). Temybric Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony (Fluticasone furoate 92 ?g + Umeclidinium 55 ?g + Vilanterolum 22 ?g)/dawkę inh. Trelegy Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony (Fluticasoni furoas 92 ?g + Umeclidinium 55 ?g + Vilanterolum 22 ?g)/dawkę inh.

Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów ?3-adrenergicznych. Stymulacja włókien adrenergicznych powoduje rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza moczowego. Lek jest stosowany w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i nietrzymaniu moczu (patrz też rozdział 13.3.2).

Mirabegronum

Betmiga - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 25 mg i 50 mg.

2.1.3.3 Leki pobudzające receptory ?- i ?-adrenergiczne

Epinefryna (adrenalina) jest agonistą zarówno receptorów ?-, jak i ?-adrenergicznych. Epinefryna zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego i przyspiesza czynność serca. Działanie na naczynia krwionośne zależy od lokalizacji i od dawki; w mniejszych dawkach wywołuje m.in. skurcz mięśni gładkich naczyń w skórze i błonach śluzowych oraz rozkurcz mięśni gładkich naczyń w mięśniach szkieletowych (następuje zwiększenie ciśnienia skurczowego i zmniejszenie rozkurczowego); zwiększanie dawek prowadzi do uogólnionego skurczu naczyń (zwiększenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego).

Epinefryna jest stosowana w resuscytacji krążeniowo-oddechowej w przypadku zatrzymania krążenia (niezależnie od przyczyny), w ciężkim rzadkoskurczu oraz w ostrej anafilaksji i we wstrząsie anafilaktycznym. Niekiedy jest podawana w celu przerwania napadu astmy oskrzelowej (rozszerza oskrzela). Jest stosowana także jako dodatek do roztworów środków miejscowo znieczulających w celu przedłużenia ich działania (nie wolno wstrzykiwać roztworów adrenaliny do dystalnych części ciała, np. palców, ze względu na ryzyko wywołania martwicy).

Epinefryna rozkłada się w żołądku, dlatego jest podawana w akcji reanimacyjnej dożylnie lub doszpikowo, w ostrej anafilaksji - domięśniowo.

W stanach zagrożenia życia brak jest bezwzględnych przeciwwskazań do stosowania epinefryny. Szczególną ostrożność należy zachować m.in. u pacjentów z miażdżycą naczyń krwionośnych, nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienną serca, zaburzeniami rytmu serca, cukrzycą, nadczynnością tarczycy, u ciężarnych i pacjentów w podeszłym wieku. Nie należy stosować epinefryny do hamowania krwawień z nosa lub zębodołów, gdyż po początkowym zwężeniu naczyń krwionośnych powoduje ich rozszerzenie i nasilenie krwawienia.

Epinephrinum/Adrenalinum

Adrenalina Aguettant - roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 1 mg/10 ml. Adrenalina WZF - roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg/0,3 ml (ampułko-strzykawki 1 ml). Adrenalina WZF 0,1% - roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml. Anapen - roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg/0,3 ml. Anapen Junior - roztwór do wstrzykiwań 0,15 mg/0,3 ml. EpiPen Jr. - roztwór do wstrzykiwań 0,15 mg/dawkę. EpiPen Senior - roztwór do wstrzykiwań 0,3 mg/dawkę.

Produkty lecznicze złożone

Citocartin 100, Citocartin 200, Dentocaine, Orabloc, Septanest z adrenaliną 1:100 000, Septanest z adrenaliną 1:200 000, Ubistesin, Ubistesin Forte - patrz Articaini hydrochloridum (rozdział 10). Marcaine-Adrenaline 0,5% - patrz Bupivacaini hydrochloridum (rozdział 10). Mepidont 2% z adrenaliną 1:100 000 - patrz Mepivacaini hydrochloridum (rozdział 10). Xylodont 2% z adrenaliną 1:100 000, Xylodont 2% z adrenaliną 1:50 000, Xylodont 2% z adrenaliną 1:80 000 - patrz Lidocaini hydrochloridum (rozdział 10).

Dopamina pobudza bezpośrednio receptory ?1-adrenergiczne oraz jest prekursorem endogennej noradrenaliny. Pobudza również swoiste receptory dopaminergiczne w naczyniach nerkowych, wieńcowych, trzewnych i mózgowych, prowadząc do zmniejszenia ich oporu. W większych dawkach pobudza receptory ?1-adrenergiczne.

Działanie dopaminy zależy od dawki. W małych dawkach działa głównie na receptory dopaminergiczne, zwiększając przesączanie kłębuszkowe w nerkach i wzmagając wydalanie moczu, co ma korzystne znaczenie w leczeniu wstrząsu. W średnich dawkach pobudza także receptory ?1-adrenergiczne w sercu, co nasila jego pracę. Po zastosowaniu dużych dawek dominuje działanie za pośrednictwem receptorów ?1-adrenergicznych, prowadzące do skurczu mięśni gładkich naczyń i podwyższenia ciśnienia krwi.

Dopamina jest stosowana we wstrząsie pochodzenia sercowego, np. w zawale serca, po operacjach kardiochirurgicznych, we wstrząsie septycznym i we wstrząsie prowadzącym do niewydolności nerek. Może m.in. powodować przyspieszenie czynności serca, zaburzenia rytmu serca, nudności, wymioty.

Dopamini hydrochloridum

Dopamin Admeda 200 - koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 20 mg/ml (ampułki 10 ml). Dopaminum hydrochloricum WZF 1% - roztwór do infuzji 10 mg/ml (ampułki 5 ml). Dopaminum hydrochloricum WZF 4% - roztwór do infuzji 40 mg/ml (ampułki 5 ml).

Efedryna jest alkaloidem przęśli zwyczajnej (Ephedra vulgaris); obecnie otrzymywana syntetycznie. Pobudza pośrednio receptory ?- i ?-adrenergiczne w wyniku uwalniania endogennej noradrenaliny z ziarnistości neuronu. Ponadto bezpośrednio słabo pobudza receptory ?-adrenergiczne (?1 i ?2). Powoduje wzrost ciśnienia krwi (przez zwężenie naczyń krwionośnych), przyspieszenie czynności serca, rozszerzenie oskrzeli. Wielokrotne podanie efedryny w takiej samej dawce w krótkich odstępach czasu powoduje coraz mniejszy wzrost ciśnienia krwi na skutek wyczerpania się zapasów endogennej noradrenaliny (tachyfilaksja). Efedryna wpływa pobudzająco na ośrodkowy układ nerwowy. Działa słabiej, ale dłużej niż norepinefryna.

Efedryna jest stosowana w stanach skurczowych dróg oddechowych oraz w hipotensji podczas znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego, a także miejscowo w kroplach do nosa w celu zmniejszenia przekrwienia błon śluzowych. Wchodzi też w skład preparatów złożonych stosowanych w zakażeniach dróg oddechowych.

Po przedawkowaniu efedryny występuje wzrost ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszenie ­czynności serca, niepokój i bezsenność.

Przeciwwskazaniami do stosowania efedryny są: nadciśnienie tętnicze, choroby serca, nadczynność tarczycy i pobudzenie psychiczne.

Ephedrini hydrochloridum

Efrinol 1% - krople do nosa, roztwór 10 mg/g. Efrinol 2% - krople do nosa, roztwór 20 mg/g. Ephedrinum hydrochloricum WZF - roztwór do wstrzykiwań 25 mg/ml.

Produkty lecznicze złożone

Rubital Compositum - syrop 6,5 mg/5 ml. Syrop prawoślazowy złożony - syrop 26 mg/10 ml. Tussipect - syrop (Ephedrini hydrochloridum 4,35 mg + Thymi extractum 0,622 g + Saponinum 1,43 mg)/5 ml.

Pseudoefedryna jest pochodną efedryny stosowaną (na ogół w preparatach złożonych) w zapaleniach górnych dróg oddechowych (ze względu na działanie rozszerzające oskrzela) i w nieżycie nosa (zmniejsza przekrwienie błony śluzowej nosa). W mniejszym stopniu niż efedryna pobudza ośrodkowy układ nerwowy.

Pseudoephedrini hydrochloridum

Apselan - tabletki powlekane 60 mg. Sudafed - tabletki powlekane 60 mg.

Produkty lecznicze złożone

Acatar Acti-Tabs - tabletki (Pseudoephedrini hydrochloridum 60 mg + Triprolidini hydrochloridum 2,5 mg). Acatar Zatoki - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). ACTI-trin - syrop (Triprolidini hydrochloridum 1,25 mg + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg + Dextromethorphani hydrobromidum 10 mg)/5 ml. Actifed - syrop (Triprolidini hydrochloridum 1,25 mg + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg + Dextromethorphani hydrobromidum 10 mg)/5 ml. Advil Zatoki - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Advil Zatoki Sprint - kapsułki miękkie (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Apselan Plus - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Aspirin Complex - granulat do sporządzania zawiesiny doustnej (Acidum acetylsalicylicum 0,5 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Aspirin Complex Hot - granulat do sporządzania zawiesiny doustnej (Acidum acetylsalicylicum 0,5 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Aspirin Complex Zatoki - granulat do sporządzania zawiesiny doustnej (Acidum acetylsalicylicum 0,5 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Cirrus - tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Cetirizini dihydrochloridum 5 mg + Pseudoephedrini hydrochloridum 0,12 g). Cirrus Duo - tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Cetirizini dihydrochloridum 5 mg + Pseudoephedrini hydrochloridum 0,12 g). Gripblocker Zatoki - kapsułki miękkie (Paracetamolum 0,25 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Gripex - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,325 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg + Dextromethorphani hydrobromidum 10 mg). Gripex Max - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,5 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg + Dextromethorphani hydrobromidum 15 mg). Gripex Noc - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,5 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg + Dextromethorphani hydrobromidum 15 mg + Chlorpheniramini maleas 2 mg). Grypostop - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,325 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg + Dextromethorphani hydrobromidum 15 mg). Ibum Grip - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Ibum Zatoki - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Ibum Zatoki Max - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,4 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 60 mg). Ibuprom Zatoki - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Laboratoria PolfaŁódź Zatoki - tabletki (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Metafen Zatoki - tabletki (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Modafen Extra Grip - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Nurofen Zatoki - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,2 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Tabcin Trend - kapsułki miękkie (Paracetamolum 0,25 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg + Chlorpheniramini maleas 2 mg). Theraflu Zatoki Max - tabletki powlekane (Paracetamolum 0,5 g + Pseudoephedrini hydrochloridum 30 mg). Zatotabs - tabletki powlekane (Ibuprofenum 0,4 g + Pseudo­ephedrini hydrochloridum 60 mg).

Pseudoephedrini sulfas

Produkty lecznicze złożone

Aerinaze - tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu (Desloratadinum 2,5 mg + Pseudoephedrini sulfas 0,12 g). Claritine Active - tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Loratadinum 5 mg + Pseudoephedrini sulfas 0,12 g). Claritine Duo - tabletki o przedłużonym uwalnianiu (Loratadinum 5 mg + Pseudoephedrini sulfas 0,12 g).

2.1.4 Leki hamujące układ współczulny

Do leków hamujących układ współczulny zalicza się:

I. Leki adrenolityczne - blokujące receptory adrenergiczne:

1. Antagoniści receptora ?-adrenergicznego (?1 i/lub ?2).

2. Antagoniści receptora ?-adrenergicznego (?1 lub ?1 i ?2).

3. Antagoniści nieselektywni, blokujący zarówno receptory ?-, jak i ?-adrenergiczne.

II. Leki sympatykolityczne - hamujące czynność presynaptycznych struktur w zakończeniach nerwów współczulnych.

2.1.4.1 Leki blokujące receptory ?-adrenergiczne

Wśród leków blokujących receptory ?-adrenergiczne wyróżnia się:

1. Leki blokujące zarówno receptory ?1-, jak i ?2-adrenergiczne - fentolamina.

2. Leki silniej blokujące receptory ?1-adrenergiczne niż ?2-adrenergiczne - fenoksybenzamina.

3. Leki wybiórczo blokujące receptory ?1-adrenergiczne - alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna.

Leki blokujące receptory ?-adrenergiczne znalazły zastosowanie:

w nadciśnieniu tętniczym ze względu na działanie zwiotczające mięśnie gładkie naczyń krwionośnych (obniżają ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe), np. prazosyna, doksazosyna, terazosyna, w łagodnym rozroście gruczołu krokowego ze względu na rozkurczanie mięśniówki pęcherza moczowego i zmniejszanie oporu utrudniającego odpływ moczu, np. alfuzosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna (patrz też rozdział 13.3.1), w gruczolaku rdzenia nadnerczy (wytwarzającym duże ilości adrenaliny) w celu zapobiegnięcia przełomom nadciśnieniowym w okresie okołooperacyjnym, np. doksazosyna, fentolamina, fenoksybenzamina, w zatruciu sympatykomimetykami.

Zaletą tych leków jest korzystny wpływ na gospodarkę lipidową oraz działanie przeciwmiażdżycowe (zmniejszenie stężenia cholesterolu, a także frakcji VLDL i LDL oraz zwiększenie frakcji HDL we krwi). Wykazują również działanie antyagregacyjne na płytki krwi i aktywują fibrynolizę.

Z działań niepożądanych leki te mogą powodować: przyspieszenie czynności serca z zaburzeniami rytmu, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń skóry. W przypadku leków stosowanych w nadciśnieniu (głównie prazosyny) może dojść do hipotonii ortostatycznej po podaniu pierwszej dawki leku (efekt pierwszej dawki).

Fentolamina rozszerza obwodowe naczynia krwionośne (przez odwracalne blokowanie receptorów ?-adrenergicznych), zwiększa pojemność minutową serca i działa inotropowo dodatnio. Jest stosowana w przełomie nadciśnieniowym w przebiegu guza chromochłonnego nadnerczy w okresie okołooperacyjnym.

Fenoksybenzamina jest silnym, nieodwracalnym antagonistą receptorów ?-adrenergicznych stosowanym u pacjentów z guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy.

Prazosyna i terazosyna wybiórczo blokują receptory ?1-adrenergiczne. Leki te są stosowane w nadciśnieniu ze względu na działanie rozszerzające naczynia krwionośne oraz w łagodnym rozroście gruczołu krokowego.

Terazosinum

Hytrin - tabletki 2 mg, 5 mg i 10 mg. Kornam - tabletki 2 mg i 5 mg. Setegis - tabletki 2 mg.

Doksazosyna jest to selektywny antagonista receptora ?1-adrenergicznego stosowany w nad­­ciśnieniu tętniczym oraz w łagodnym rozroście gruczołu krokowego.

Doxazosini mesilas

Doxazosin Aurovitas - tabletki 2 mg i 4 mg.

Doxazosinum

Adadox - tabletki 2 mg i 4 mg. Apo-Doxan 1 - tabletki 1 mg. Apo-Doxan 2 - tabletki 2 mg. Apo-Doxan 4 - tabletki 4 mg. Cardura - tabletki 1 mg, 2 mg i 4 mg. Cardura XL - tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 4 mg i 8 mg. Doxagen - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 4 mg. Doxalong - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 4 mg. Doxanorm - tabletki 1 mg, 2 mg i 4 mg. Doxar - tabletki 1 mg, 2 mg i 4 mg. Doxar XL - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 4 mg. Doxazosin Aurobindo - tabletki 1 mg. Doxazosin Genoptim - tabletki 1 mg, 2 mg i 4 mg. Doxazosin XR Genoptim - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 4 mg. Doxonex - tabletki 2 mg i 4 mg. Doxorion - tabletki 1 mg, 2 mg i 4 mg. Dozox - tabletki 4 mg. Kamiren - tabletki 2 mg i 4 mg. Kamiren XL - tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 4 mg. Zoxon 1 - tabletki 1 mg. Zoxon 2 - tabletki 2 mg. Zoxon 4 - tabletki 4 mg.

Alfuzosyna, tamsulosyna i sylodosyna są to selektywne ?1-adrenolityki stosowane w łagodnym rozroście gruczołu krokowego.

Alfuzosini hydrochloridum

Alfabax - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 10 mg. AlfuLEK 10 - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 10 mg. Alfurion - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 10 mg. Alfuzostad 10 mg - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 10 mg. Alugen 10 mg - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 10 mg. Dalfaz - tabletki powlekane 2,5 mg. Dalfaz SR 5 - tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 5 mg. Dalfaz Uno - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 10 mg.

Tamsulosini hydrochloridum

Adatam - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Apo-Tamis - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Bazetham Retard - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Fokusin - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Fokusin SR - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. OMI-TAM - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Omnic 0,4 - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu 0,4 mg. Omnic Ocas 0,4 - tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Omsal 0,4 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Prostamnic - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Ranlosin - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Symlosin SR - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Tamiron - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. TamisPRAS - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Tamoptim - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Tamsudil - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Tamsugen 0,4 mg, kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Tamsulosin Genoptim - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Tamsulosin US Pharmacia - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Tanyz - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu 0,4 mg. Tanyz ERAS - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Uprox - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg. Uprox XR - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,4 mg. Urostad 0,4 mg kapsułka o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarda - kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu, twarde 0,4 mg.

Produkty lecznicze złożone

Duodart - kapsułki twarde (Dutasteridum 0,5 mg + Tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg). Dutaprostam - kapsułki twarde (Dutasteridum 0,5 mg + Tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg). Vesomni - tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu (Solifenacini succinas 6 mg + Tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg).

Silodosinum

Sidarso - kapsułki twarde 4 mg i 8 mg. Silodosin Recordati - kapsułki twarde 4 mg i 8 mg. Silodyx - kapsułki twarde 4 mg i 8 mg. Urorec - kapsułki twarde 4 mg i 8 mg.

Alkaloidy sporyszu. Spośród naturalnych alkaloidów sporyszu wyróżnia się alkaloidy wielkocząsteczkowe, takie jak ergotamina, ergozyna i ergotoksyna (mieszanina ergokorniny, ergokrystyny i ergokryptyny) oraz alkaloidy małocząsteczkowe, jak ergometryna. Naturalne alkaloidy sporyszu, oprócz działania ?-adrenolitycznego, wywołują skurcz mięśnia macicznego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co uniemożliwia ich zastosowanie jako leków adrenolitycznych.

Dihydropochodne tych alkaloidów (dihydroergotamina, dihydroergotoksyna) działają przede wszystkim blokująco na receptory ?-adrenergiczne, a ponadto mają depresyjny wpływ na ośrodek naczynioruchowy.

Ergotamina i dihydroergotamina są stosowane w migrenowych bólach głowy (patrz rozdział 14.5.1).

Dihydroergocristini mesilas

Produkt leczniczy złożony

Venacorn - tabletki drażowane (Dihydroergocristini mesilas 0,58 mg + Esculinum 1,5 mg + Rutosidum 30 mg).

Dihydroergocristinum

Produkt leczniczy złożony

Normatens - tabletki drażowane (Clopamidum 5 mg + Dihydroergocristinum 0,5 mg + Reserpinum 0,1 mg).

Dihydroergotamini mesilas

Dihydroergotaminum Filofarm - roztwór doustny 2 mg/g.

2.1.4.2 Leki blokujące receptory ?-adrenergiczne

Leki blokujące receptory ?-adrenergiczne (?-adrenolityki) dzielimy na:

1. Leki nieselektywnie blokujące receptory ?1- i ?2-adrenergiczne - karteolol, nadolol, pindolol, propranolol, sotalol, tymolol.

2. Leki wybiórczo blokujące receptory ?1-adrenergiczne w sercu - acebutolol, atenolol, beta­ksolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nebiwolol.

Leki blokujące dodatkowo receptory ?-adrenergiczne (labetalol, celiprolol, karwedylol) - patrz rozdział 2.1.4.3.

Niektóre z ?-adrenolityków wykazują działanie chinidynopodobne (są stabilizatorami błon komórkowych w sercu), co nasila ich depresyjny wpływ na serce (acebutolol, propranolol).

Ponadto niektóre ?-adrenolityki (acebutolol, karteolol, pindolol), mając wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną, słabo pobudzają receptory ?-adrenergiczne. Zmniejsza to ich ujemne działanie chronotropowe, co może mieć korzystne znaczenie u chorych z niewydolnością serca.

Nebiwolol (jako jedyny ?-adrenolityk) powoduje w komórkach śródbłonka naczyń nasilenie syntezy tlenku azotu z L-argininy pod wpływem syntazy tlenku azotu, co potęguje działanie hipotensyjne leku. Lek wykazuje również działanie antyoksydacyjne. Esmolol jest jedynym lekiem ?-adrenolitycznym o szybkim i krótkotrwałym działaniu, stosowanym drogą dożylną w stanach nagłych.

Ze względu na rozpuszczalność w lipidach leki blokujące receptory ?-adrenergiczne dzielimy na:

1. ?-adrenolityki lipofilne (np. metoprolol, propranolol), które wchłaniają się szybko z przewodu pokarmowego i są w znacznym stopniu metabolizowane w ścianie jelita i wątrobie (efekt pierwszego przejścia). U osób z niewydolnością wątroby istnieje ryzyko kumulacji leków. ?-Adrenolityki lipofilne mają krótki okres półtrwania (1-5 h). Łatwo przenikają do ośrodkowego układu nerwowego i wywołują związane z tym działania niepożądane (np. zaburzenia nastroju, koszmary senne).

2. ?-adrenolityki hydrofilne (np. atenolol, sotalol), które wchłaniają się słabo z przewodu pokarmowego. Charakteryzują się dłuższym okresem półtrwania (6-24 h). Wydalane są z moczem w postaci niezmienionej lub w postaci czynnych metabolitów. Upośledzenie czynności nerek może wymagać korekty dawkowania.

3. ?-adrenolityki o umiarkowanej rozpuszczalności w tłuszczach to np. bisoprolol, betaksolol, atenolol.

Zastosowania leków blokujących receptory ?-adrenergiczne:

zaburzenia rytmu serca wywołane nadpobudliwością, gdyż leki te zwalniają czynność serca i hamują przewodnictwo przedsionkowo-komorowe - acebutolol, atenolol, esmolol, metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol, sotalol, choroba niedokrwienna serca, ponieważ ?-adrenolityki zmniejszają (ekonomizują) pracę serca i zmniejszają zużycie tlenu przez mięsień sercowy - acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol, tymolol, nadciśnienie tętnicze, gdyż leki te zmniejszają pojemność wyrzutową i minutową serca, zmniejszają wydzielanie reniny oraz hamują uwalnianie noradrenaliny (na skutek zablokowania presynaptycznych receptorów ?2) - acebutolol, atenolol, betaksolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nadolol, nebiwolol, pindolol, propranolol, tymolol, niewydolność serca, gdyż stosowane długotrwale ekonomizują pracę serca - bisoprolol, metoprolol, nebiwolol, guz chromochłonny, ze względu na znoszenie działania amin katecholowych na receptory ?-adrenergiczne (propranolol), drżenie samoistne (propranolol), nadczynność tarczycy, gdyż znoszą objawy nadczynności związane z nasiloną aktywnością układu współczulnego (propranolol dodatkowo hamuje obwodową przemianę tyroksyny do trijodotyroniny) - metoprolol, propranolol, jaskra, ponieważ obniżają ciśnienie śródgałkowe - betaksolol, karteolol, tymolol, migrenowe bóle głowy - propranolol, nerwice lękowe, ponieważ łagodzą objawy psychosomatyczne - propranolol.

Leki ?-adrenolityczne w wyniku antagonizmu kompetycyjnego znoszą działanie leków pobudzających receptory ?-adrenergiczne na serce, mięśnie gładkie, a także na przemiany węglowodanów i lipidów.

Działania niepożądane i przeciwwskazania do stosowania ?-adrenolityków są po­­­dobne i obejmują: zwolnienie czynności serca, zaburzenia przewodnictwa w układzie bodźcoprzewodzącym serca, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, stany skurczowe oskrzeli (oprócz ?-adrenolityków kardioselektywnych), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, depresję. Ponadto leki ?-adrenolityczne zaburzają gospodarkę lipidową i węglowodanową organizmu.

Acebutololi hydrochloridum

Acebutolol Aurovitas - tabletki powlekane 0,2 g i 0,4 g.

Acebutololum

Acecor - tabletki powlekane 0,4 g. Sectral 200 - tabletki powlekane 0,2 g. Sectral 400 - tabletki powlekane 0,4 g.

Atenololum

Atenolol Sanofi 25 - tabletki 25 mg. Atenolol Sanofi 50 - tabletki 50 mg.

Betaxololi hydrochloridum

Betaxolol PMCS - tabletki 20 mg. Betaxomyl - tabletki powlekane 20 mg. Lokren 20 - tabletki powlekane 20 mg.

Betaxololum

Betoptic 0,5% - krople do oczu, roztwór 5 mg/ml. Betoptic S - krople do oczu, zawiesina 2,5 mg/ml. Optibetol 0,5% - krople do oczu, roztwór 5 mg/ml.

Bisoprololi fumaras

Bibloc - tabletki powlekane 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg i 10 mg. Bicardef 5 mg - tabletki powlekane 5 mg. Bicardef 10 mg - tabletki powlekane 10 mg. Bicardiol - tabletki powlekane 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Bilokord - tabletki 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Bisocard - tabletki powlekane 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Bisogamma 5 - tabletki powlekane 5 mg. Bisogamma 10 - tabletki powlekane 10 mg. BisoHEXAL 5 - tabletki powlekane 5 mg. BisoHEXAL 10 - tabletki powlekane 10 mg. Bisoprolol Actavis - tabletki 5 mg i 10 mg. Bisoprolol Aurobindo - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Bisoprolol Genoptim - tabletki powlekane 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Bisoprolol VP - tabletki 5 mg i 10 mg. Bisopromerck 5 - tabletki powlekane 5 mg. Bisopromerck 10 - tabletki powlekane 10 mg. Bisoratio - tabletki 2,5 mg. Bisoratio 5 - tabletki 5 mg. Bisoratio 10 - tabletki 10 mg. Borez - tabletki powlekane 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Concor 5 - tabletki powlekane 5 mg. Concor 10 - tabletki powlekane 10 mg. Concor Cor 1,25 - tabletki powlekane 1,25 mg. Concor Cor 2,5 - tabletki powlekane 2,5 mg. Concor Cor 3,75 - tabletki powlekane 3,75 mg. Concor Cor 5 - tabletki powlekane 5 mg. Concor Cor 7,5 - tabletki powlekane 7,5 mg. Concor Cor 10 - tabletki powlekane 10 mg. Corectin - tabletki powlekane 2,5 mg. Corectin 5 - tabletki powlekane 5 mg. Corectin 10 - tabletki powlekane 10 mg. Coronal 10 - tabletki powlekane 10 mg. Coronal 5 - tabletki powlekane 5 mg. Ripit - tabletki powlekane 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg i 10 mg. Sobycor - tabletki powlekane 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Produkty lecznicze złożone

Alotendin - tabletki (Bisoprololi fumaras 5 mg + Amlodipinum 5 mg), (Bisoprololi fumaras 5 mg + Amlodipinum 10 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Amlodipinum 5 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Amlodipinum 10 mg). Bibloc ASA - kapsułki twarde (Bisoprololi fumaras 5 mg + Acidum acetylsalicylicum 75 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Acidum acetylsalicylicum 75 mg), (Bisoprololi fumaras 5 mg + Acidum acetylsalicylicum 0,1 g), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Acidum acetylsalicylicum 0,1 g). Bisoratio ASA - kapsułki twarde (Bisoprololi fumaras 5 mg + Acidum acetylsalicylicum 75 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Acidum acetylsalicylicum 75 mg). Concoram - tabletki (Bisoprololi fumaras 5 mg + Amlodipinum 5 mg), (Bisoprololi fumaras 5 mg + Amlodipinum 10 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Amlodipinum 5 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Amlodipinum 10 mg). Prestilol - tabletki powlekane (Bisoprololi fumaras 5 mg + Perindoprilum argininum 5 mg), (Bisoprololi fumaras 5 mg + Perindoprilum argininum 10 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Perindoprilum argininum 5 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Perindoprilum argininum 10 mg). Sobycombi - tabletki (Bisoprololi fumaras 5 mg + Amlodipinum 5 mg), (Bisoprololi fumaras 5 mg + Amlodipinum 10 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Amlodipinum 10 mg), (Bisoprololi fumaras 10 mg + Amlodipinum 5 mg).

Bisoprololi hemifumaras

Bisoprolol Vitabalans - tabletki 5 mg i 10 mg.

Bisoprololum

Bisocard - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg.

Carteololi hydrochloridum

Carteol LP 2% - krople do oczu o przedłużonym uwalnianiu 20 mg/ml.

Esmololi hydrochloridum

Esmocard 100 mg/10 ml - roztwór do wstrzykiwań 0,1 g/10 ml (10 mg/ml). Esmocard Lyo - proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2,5 g.

Metoprololi succinas

Betaloc ZOK 25 - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 25 mg. Betaloc ZOK 50 - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 47,5 mg. Betaloc ZOK 100 - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 95 mg. Beto 25 ZK - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg. Beto 50 ZK - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 47,5 mg. Beto 100 ZK - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 95 mg. Beto 150 ZK - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,1425 g. Beto 200 ZK - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,19 g. Bloxazoc - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg i 0,19 g. Metocard ZK - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg, 47,5 mg i 95 mg. Metogen SC - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg, 47,5 mg i 95 mg. Metoprolol Biofarm ZK - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg, 47,5 mg i 95 mg. Sumetop - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg i 0,19 g. Symlok SR - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 23,75 mg, 47,5 mg i 95 mg.

Metoprololi tartras

Betaloc - roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml (ampułki 5 ml). Metocard - roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml (ampułki 5 ml); tabletki 50 mg i 0,1 g. Metoprolol VP - tabletki 50 mg. Orimet - tabletki powlekane 50 mg i 0,1 g.

Nebivololi hydrochloridum

Nebivolol Genoptim - tabletki 5 mg.

Nebivololum

Daneb - tabletki 5 mg. Ebivol - tabletki 5 mg. Ivineb - tabletki 5 mg. Nebicard - tabletki 5 mg i 10 mg. Nebilenin - tabletki 5 mg. Nebilet - tabletki 5 mg. Nebinad - tabletki 5 mg. Nebispes - tabletki 5 mg. Nebitrix - tabletki 5 mg. NebivoLek - tabletki 5 mg. Nebivolol Aurovitas - tabletki 5 mg. Nebivor - tabletki 5 mg. Nedal - tabletki 5 mg.

Produkty lecznicze złożone

Nebilet HCT - tabletki powlekane (Nebivololum 5 mg + Hydrochlorothiazidum 12,5 mg) i (Nebivololum 5 mg + Hydrochlorothiazidum 25 mg). Tamanisga - tabletki powlekane (Nebivololum 5 mg + Hydrochlorothiazidum 12,5 mg) i (Nebivololum 5 mg + Hydrochlorothiazidum 25 mg).

Propranololi hydrochloridum

Propranolol Accord - tabletki powlekane 10 mg i 40 mg. Propranolol WZF - roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml; tabletki 10 mg i 40 mg.

Propranololum

Hemangiol - roztwór doustny 3,75 mg/ml.

Sotaloli hydrochloridum

Biosotal 40 - tabletki 40 mg. Biosotal 80 - tabletki 80 mg. Sotalol Aurovitas - tabletki 40 mg, 80 mg i 0,16 g.

Sotalolum

Sotahexal 40 - tabletki 40 mg. Sotahexal 80 - tabletki 80 mg. Sotahexal 160 - tabletki 0,16 g.

Timololum

Cusimolol 0,5% - krople do oczu, roztwór 5 mg/ml. Oftensin - krople do oczu, roztwór 2,5 mg/ml i 5 mg/ml. Timo-COMOD 0,5% - krople do oczu, roztwór 5 mg/ml. Timoptic 0,5% - krople do oczu, roztwór 5 mg/ml.

Produkty lecznicze złożone

Azarga - krople do oczu, zawiesina (Brinzolamidum 10 mg + Timololum 5 mg)/ml. Bimaroz Duo - krople do oczu, roztwór (Bimatoprostum 0,3 mg + Timololum 5 mg)/ml. Combigan - patrz Brimonidini tartras. Cosopt - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Cosopt PF - krople do oczu, roztwór w pojemniku jednodawkowym (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Cosopt PF Multi - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Dorzolamide + Timolol Warren - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Dropzol Tim - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Duokopt - krople do oczu (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. DuoTrav - krople do oczu, roztwór (Travoprostum 40 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Fixapost - krople do oczu, roztwór w pojemniku jednodawkowym (Latanoprostum 50 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Ganfort - krople do oczu, roztwór (Bimatoprostum 0,3 mg + Timololum 5 mg)/ml. Kivizidiale - krople do oczu, roztwór (Travoprostum 40 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Latacom - krople do oczu, roztwór (Latanoprostum 50 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Latanoprost Timolol Genoptim - krople do oczu, roztwór (Latanoprostum 50 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Nodofree Combi - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Nodom Combi - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml). Oftidorix - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Rozacom - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Rozaduo - krople do oczu, roztwór (Travoprostum 40 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Taptiqom - krople do oczu, roztwór (Tafluprostum 15 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Tilaprox - krople do oczu, roztwór (Latanoprostum 50 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Travoprost+Timolol Genoptim - krople do oczu, roztwór (Travoprostum 40 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Vizidor Duo - krople do oczu, roztwór (Dorzolamidum 20 mg + Timololum 5 mg)/ml. Vizimaco - krople do oczu, roztwór (Bimatoprostum 0,3 mg + Timololum 5 mg)/ml. Xalacom - krople do oczu, roztwór (Latanoprostum 50 ?g + Timololum 5 mg)/ml. Xaloptic Combi - krople do oczu, roztwór (Latanoprostum 50 ?g + Timololum 5 mg)/ml.

2.1.4.3 Leki blokujące receptory ?- i ?-adrenergiczne

Labetalol blokuje receptory ?1-adrenergiczne (co powoduje zmniejszenie oporu obwodowego naczyń krwionośnych), blokuje receptory ?1-adrenergiczne (zmniejsza pojemność wyrzutową i minutową serca) oraz blokuje receptory ?2-adrenergiczne. Wykazuje wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną oraz nieswoiste działanie błonowe. Lek jest stosowany w nadciśnieniu tętniczym.

Celiprolol oprócz działania ?1-adrenolitycznego wykazuje działanie ?-adrenolityczne oraz słabo pobudza receptory ?2-adrenergiczne. Jest stosowany w nadciśnieniu tętniczym i w chorobie niedokrwiennej serca.

Celiprololi hydrochloridum

Celipres 100 - tabletki powlekane 0,1 g. Celipres 200 - tabletki powlekane 0,2 g. Celiprolol Vitabalans - tabletki powlekane 0,2 g i 0,4 g.

Karwedylol blokuje receptory ?1-adrenergiczne (zmniejsza pojemność wyrzutową i minutową serca), blokuje receptory ?2-adrenergiczne oraz ?1-adrenergiczne (rozszerza naczynia krwionośne). Karwedylol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, a jego nieswoiste działanie błonowe jest słabe. Wykazuje działanie antyoksydacyjne i charakteryzuje się umiarkowaną lipofilnością. Jest stosowany w nadciśnieniu tętniczym, niewydolności serca i chorobie niedokrwiennej serca.

Carvedilolum

Atram 6,25 - tabletki 6,25 mg. Atram 12,5 - tabletki 12,5 mg. Atram 25 - tabletki 25 mg. Avedol - tabletki powlekane 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Carvedilol Genoptim - tabletki powlekane 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Carvedilol Orion - tabletki powlekane 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Carvedilol-ratiopharm - tabletki 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Carvetrend - tabletki 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Carvin - tabletki powlekane 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Coryol 3,125 mg - tabletki 3,125 mg. Coryol 6,25 mg - tabletki 6,25 mg. Coryol 12,5 mg - tabletki 12,5 mg. Coryol 25 mg - tabletki 25 mg. Dilatrend - tabletki 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Hypoten - tabletki powlekane 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Symtrend - tabletki powlekane 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg. Vivacor - tabletki 6,25 mg, 12,5 mg i 25 mg.

Produkty lecznicze złożone

Dilorym - tabletki powlekane (Carvedilolum 6,25 mg + Ivabradinum 5 mg), (Carvedilolum 6,25 mg + Ivabradinum 7,5 mg), (Carvedilolum 12,5 mg + Ivabradinum 5 mg), (Carvedilolum 12,5 mg + Ivabradinum 7,5 mg), (Carvedilolum 25 mg + Ivabradinum 5 mg) i (Carvedilolum 25 mg + Ivabradinum 7,5 mg).

2.1.4.4 Leki hamujące czynność presynaptycznych struktur w zakończeniach nerwów współczulnych

Leki te (tzw. leki sympatykolityczne, leki blokujące neuron adrenergiczny) mogą hamować czynność presynaptycznych struktur w zakończeniach nerwów współczulnych przez:

hamowanie uwalniania noradrenaliny z zakończeń presynaptycznych, np. klonidyna, niszczenie pęcherzyków magazynujących noradrenalinę, np. guanetydyna, hamowanie transportu noradrenaliny do pęcherzyków magazynujących, np. rezerpina, zaburzenie procesu syntezy noradrenaliny i syntezę fałszywego neurotransmitera, np. metylodopa.

Klonidyna pobudza ośrodkowe i obwodowe receptory ?2-adrenergiczne, słabiej działa na receptory ?1. Pobudzenie presynaptycznych receptorów ?2-adrenergicznych w neuronach obwodowych hamuje uwalnianie z nich endogennej noradrenaliny, co powoduje zmniejszenie jej ilości w okolicach receptorów postsynaptycznych, prowadząc do spadku ciśnienia krwi. W hipotensyjnym wpływie klonidyny główną rolę odgrywa mechanizm ośrodkowy, polegający na pobudzeniu receptorów ?2-adrenergicznych w ośrodkach (zlokalizowanych w przedniej części podwzgórza i w jądrze pasma samotnego pnia mózgu) odpowiedzialnych za regulację napięcia obwodowego neuronów adrenergicznych. Klonidyna może początkowo spowodować przejściowy wzrost ciśnienia krwi w wyniku pobudzenia postsynaptycznych receptorów ?1-adrenergicznych. Klonidyna jest stosowana w leczeniu nadciśnienia tętniczego.

RYCINA 2.2.

Punkty uchwytu działania sympatykolityków i adrenolityków.

Z działań niepożądanych wywołanych przez klonidynę należy wymienić hipotonię ortostatyczną, bradykardię, senność, niekiedy obrzęki, suchość w ustach. Po przerwaniu jej podawania obserwuje się objawy z odstawienia z gwałtownym wzrostem ciśnienia krwi.

Clonidini hydrochloridum

Iporel - tabletki 75 ?g.

Guanetydyna wnika do obwodowych zakończeń neuronów adrenergicznych, gdzie gromadzi się w ziarnistościach neurosekrecyjnych, skąd wypiera noradrenalinę, co może być przyczyną początkowego wzrostu ciśnienia krwi. Następnie po 2-3 dniach następuje długotrwałe, znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w wyniku opróżnienia neuronów z noradrenaliny oraz w wyniku blokowania uwalniania noradrenaliny z tzw. płytkich magazynów neuronalnych, przez interakcję z jonami wapnia. Lek hamuje również ponowny wychwyt noradrenaliny. Guanetydyna zmniejsza przepływ krwi przez nerki i powoduje zatrzymanie wody w organizmie. W wyniku czynnościowej przewagi układu przywspółczulnego guanetydyna zwalnia również czynność serca, nasila perystaltykę układu pokarmowego i powoduje duszność.

Działanie leku utrzymuje się kilka dni po zaprzestaniu podawania. Guanetydyna może powodować: hipotonię ortostatyczną, upośledzenie przesączania nerkowego i zaburzenia wytrysku u mężczyzn.

Guanetydyna była dawniej stosowana w ciężkich postaciach nadciśnienia tętniczego, a obecnie jest związkiem modelowym w badaniach farmakologicznych.

Przeciwwskazaniami do stosowania leku są: niewydolność nerek, zmiany miażdżycowe naczyń mózgowych, nadciśnienie w przebiegu gruczolaka chromochłonnego nadnerczy, łączne stosowanie inhibitorów MAO.

Rezerpina jest alkaloidem rauwolfii żmijowej (Rauwolfia serpentina). Ze względu na liczne działania niepożądane i toksyczne jej zastosowanie jest ograniczone i obecnie lek jest wycofywany.

Rezerpina wiąże się z ziarnistościami neurosekrecyjnymi ośrodkowych i obwodowych neuronów adrenergicznych, co jest przyczyną zaburzenia magazynowania noradrenaliny, dopaminy oraz serotoniny. W wyniku zablokowania transportu noradrenaliny do pęcherzyków synaptycznych przez rezerpinę noradrenalina gromadzi się w cytoplazmie i następnie jest rozkładana przez MAO. Dlatego początkowo ciśnienie krwi wzrasta i dopiero po kilku dniach obserwuje się długotrwały jego spadek.

Działania niepożądane. Rezerpina w początkowym okresie stosowania może wywoływać czynnościową przewagę układu przywspółczulnego, co przyczynia się do uczynnienia choroby wrzodowej, wystąpienia biegunki, przyspieszenia perystaltyki jelit, obrzęku błony śluzowej nosa, duszności, zwolnienia czynności serca, zwężenia źrenic. W wyniku działania ośrodkowego rezerpiny występują: senność i uczucie zmęczenia, stany depresji, rak sutka u kobiet (spadek ilości dopaminy powoduje wzrost wydzielania prolaktyny), a po dłuższym stosowaniu w większych dawkach mogą pojawić się objawy parkinsonizmu (zubożenie neuronów OUN w dopaminę).

Reserpinum

Produkt leczniczy złożony

Normatens - patrz Dihydroergocristinum.

Metylodopa ulega dekarboksylacji pod wpływem dekarboksylazy DOPA w przebiegu syntezy nor­­adrenaliny, powodując powstanie w zakończeniach zazwojowych włókien współczulnych i w OUN fałszywego przekaźnika - ?-metylonoradrenaliny, która gromadzi się zamiast noradrenaliny w ­pęcherzykach synaptycznych, a po uwolnieniu słabo pobudza również receptory ?2-adrenergiczne.

Metylodopa jest stosowana w nadciśnieniu tętniczym, szczególnie w ciąży.

Działania niepożądane. Metylodopa może powodować: hipotonię ortostatyczną, zatrzymanie wody w organizmie, uszkodzenie wątroby i nerek, senność, stany depresyjne.

Methyldopum

Dopegyt - tabletki 0,25 g.

Leki aktualnie stosowane w leczeniu nadciśnienia szerzej opisano w rozdziale 14.

2.2 | Leki wpływające na przekazywanie bodźców w przywspółczulnym układzie nerwowym

2.2.1 Efekty pobudzenia układu przywspółczulnego

Pobudzenie układu przywspółczulnego powoduje w oku skurcz mięśnia zwieracza źrenicy i mięśnia rzęskowego (uwypuklenie soczewki), a także nasilenie wydzielania przez gruczoły łzowe. W sercu pobudzenie układu przywspółczulnego prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów przez hamowanie wytwarzania bodźców w węźle zatokowym, zmniejszenia kurczliwości przedsionków, zwolnienia przewodnictwa w węźle przedsionkowo-komorowym i niewielkiego zmniejszenia kurczliwości komór. W oskrzelach dochodzi do skurczu mięśni gładkich i nasilenia czynności wydzielniczej gruczołów. Zwiększa się wydzielanie gruczołów błony śluzowej jamy nosowo-gardłowej, a także wydzielanie wodnistej śliny przez ślinianki. W żołądku i jelitach zwiększa się napięcie mięśni i perystaltyka oraz wydzielanie soków, a zwieracze ulegają rozluźnieniu. Pęcherzyk żółciowy i drogi żółciowe ulegają skurczowi, nasila się wydzielanie zewnętrzne trzustki. Dochodzi do lekkiego zwiększenia perystaltyki i napięcia moczowodów, rozluźnienia zwieracza wewnętrznego cewki moczowej i skurczu mięśnia wypieracza moczu. Pod wpływem pobudzenia układu przywspółczulnego dochodzi do erekcji. Wpływ na macicę jest zmienny. Układ przywspółczulny nie wywiera wpływu na wydzielanie potu.

2.2.2 Transmisja synaptyczna w przywspółczulnym układzie nerwowym

Synteza i przechowywanie acetylocholiny

Acetylocholina jest syntetyzowana w zakończeniach nerwowych z choliny, która ulega acetylacji przez cytozolowy enzym - acetylotransferazę cholinową, przenoszącą resztę acetylową z acetylokoenzymu A. Procesem ograniczającym szybkość syntezy acetylocholiny jest czynny transport choliny do zakończeń nerwowych, który z kolei zależy od szybkości, z jaką acetylocholina jest uwalniana z zakończeń nerwowych. W zakończeniach nerwowych występuje acetylocholinoesteraza, która rozkłada acetylocholinę, w związku z tym stale zachodzi proces syntezy i rozkładu acetylocholiny. Większość zsyntetyzowanej acetylocholiny ulega zmagazynowaniu w pęcherzykach synaptycznych. Odbywa się to na drodze czynnej, za pomocą swoistego białka transportowego, występującego w błonie pęcherzyka. Transport ten jest hamowany przez wesamikol (środek wywołujący powoli rozwijający się blok nerwowo-mięśniowy).

Pęcherzyki synaptyczne, po przetransportowaniu do nich neuroprzekaźnika, przemieszczają się do miejsc dokujących, zlokalizowanych po wewnętrznej stronie błony presynaptycznej, ściśle związanych z kanałami wapniowymi zależnymi od potencjału błonowego.

Proces uwalniania acetylocholiny z zakończeń nerwowych zachodzi w taki sam sposób, jak proces uwalniania noradrenaliny (patrz rozdział 2.1.2).

Transmisja w zwojach autonomicznego układu nerwowego

Przekaźnictwo w zwojach układów współczulnego i przywspółczulnego odbywa się z udziałem acetylocholiny, głównie przez receptory nikotynowe.

W organizmie występują dwa typy receptorów nikotynowych: receptory nikotynowe w neuronach zazwojowych i w ośrodkowym układzie nerwowym (neuronalne) i receptory nikotynowe w płytce motorycznej (mięśniowe) (patrz rozdział 11). Receptory mięśniowe zbudowane są z 5 podjednostek (dwie podjednostki ?, po jednej ?, ? i ? lub ?). W przypadku receptorów neuronalnych, zbudowanych na ogół z 2 podjednostek ? i trzech podjednostek ?, istnieje więcej możliwości zróżnicowania budowy (znanych jest 8 typów podjednostek ? i 3 typy podjednostek ?). Receptory w zwojach autonomicznych najczęściej mają postać (?3)2(?4)3.

Receptory nikotynowe są receptorami jonotropowymi. Pobudzenie receptorów nikotynowych w zwojach następuje przez przyłączenie dwóch cząsteczek acetylocholiny (po jednej do każdej podjednostki ?) i wiąże się z otwarciem kanału jonowego, napływem jonów sodowych, a następnie także wapniowych do wnętrza komórki, i z depolaryzacją błony komórkowej. W przebiegu przekaźnictwa w zwojach układu współczulnego w wyniku pobudzenia receptorów nikotynowych powstaje szybki postsynaptyczny potencjał pobudzający (fEPSP). Po fEPSP następuje postsynaptyczny potencjał hamujący (IPSP), w którego powstaniu pośredniczą m.in. receptory muskarynowe M2, a następnie powolny postsynaptyczny potencjał pobudzający (sEPSP), w którego powstaniu pośredniczą receptory muskarynowe M1 oraz późny powolny postsynaptyczny potencjał pobudzający (late sEPSP), w którego powstaniu uczestniczą, w zależności od neuronu, substancje peptydowe, np. substancja P lub GnRH.

Agonistą receptorów nikotynowych jest acetylocholina; antagonistami receptora nikotynowego neuronalnego są: trimetafan i heksametonium, a antagonistą receptora nikotynowego mięśniowego jest m.in. tubokuraryna.

Transmisja w synapsach zazwojowych przywspółczulnego układu nerwowego

Oddziaływanie acetylocholiny na narządy wewnętrzne odbywa się za pośrednictwem trzech głównych typów receptorów muskarynowych: M1, M2 i M3, a ponadto M4 i M5. Wszystkie receptory muskarynowe są receptorami związanymi z białkami G.

Pobudzenie receptorów M1 związanych z białkiem Gq/11 powoduje wzrost stężenia 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG). W neuronach dochodzi do hamowania wypływu jonów potasowych, co wywołuje depolaryzację błony.

Receptory M1 umiejscowione są głównie w ośrodkowym układzie nerwowym (kora mózgu, hipokamp), w zwojach autonomicznych i w przewodzie pokarmowym. Pobudzenie receptorów M1 powoduje pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, uczestniczy w rozwoju powolnego postsynaptycznego potencjału pobudzającego w zwojach autonomicznych, powoduje zwiększenie wydzielania soku żołądkowego i nasilenie kurczliwości mięśni gładkich przewodu pokarmowego.

Agonistycznie na receptory M1 działa acetylocholina, selektywnie antagonistycznie - pirenzepina.

Pobudzenie receptorów M2 związanych z białkami Gi i Go prowadzi do hamowania cyklazy adenylanowej i oddziaływań cAMP. Oprócz tego stwierdzono, że pobudzenie receptora M2 wywołuje bezpośrednie oddziaływanie podjednostek ? i ? białka Gi (bez pośrednictwa wtórnych przekaźników) na kanały potasowe.

Receptory M2 znajdują się w sercu (w przedsionkach i układzie bodźcoprzewodzącym), w zwojach autonomicznych oraz w presynaptycznych zakończeniach nerwowych w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Pobudzenie receptorów M2 w sercu powoduje hamowanie pracy serca. Pobudzenie receptorów M2 w zakończeniach presynaptycznych powoduje hamowanie przekaźnictwa. W zwojach autonomicznych pobudzenie receptorów M2 bierze udział w tworzeniu postsynaptycznego potencjału hamującego. Działanie hamujące wynika przede wszystkim ze zwiększenia wypływu jonów potasowych i hamowania kanałów wapniowych. Pobudzenie receptorów M2 w mięśniach gładkich powoduje zwiększenie kurczliwości.

Pobudzenie receptorów M3 odbywa się za pośrednictwem białka Gq/11 i związane jest ze zwiększeniem stężenia IP3 i DAG.

Receptory M3 umiejscowione są w gruczołach wydzielania zewnętrznego, mięśniach gładkich i śródbłonku naczyniowym. Ich pobudzenie nasila wydzielanie gruczołów, wywołuje skurcz trzewnych mięśni gładkich, a także pośredniczy w rozszerzaniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Rozszerzenie mięśni gładkich naczyń jest wynikiem uwalniania NO ze śródbłonka naczyniowego.

Agonistą receptorów M2 i M3 jest acetylocholina, antagonistą - atropina. Selektywnym antagonistą receptora M3 jest np. daryfenacyna.

Receptory M4 i M5 są zlokalizowane głównie w ośrodkowym układzie nerwowym. Receptor M4 jest związany z białkami Gi i Go, a receptor M5 - z białkiem Gq/11.

Zakończenie działania acetylocholiny w synapsach cholinergicznych

Uwalniana w synapsach cholinergicznych acetylocholina jest bardzo szybko rozkładana w szczelinie synaptycznej przez należącą do grupy hydrolaz serynowych acetylocholinoesterazę, związaną z błoną postsynaptyczną. Acetylocholinoesteraza występuje także w formie rozpuszczalnej w zakończeniach nerwowych, skąd może być uwalniana.

Aktywne miejsce acetylocholinoesterazy obejmuje dwa różne regiony: miejsce anionowe, zawierające resztę glutaminianową, oraz miejsce estrowe, w którym główną rolę odgrywają pierścień imidazolowy histydyny i grupa hydroksylowa seryny. W trakcie reakcji grupa acetylowa jest przenoszona z acetylocholiny (uwolniona zostaje cząsteczka choliny) na grupę hydroksylową seryny, skąd podlega szybkiej hydrolizie.

W lecznictwie stosuje się inhibitory acetylocholinoesterazy, które pośrednio pobudzają układ przywspółczulny.

Drugi rodzaj cholinoesterazy - butyrylocholinoesteraza, występująca w różnych tkankach, np. w wątrobie, mięśniach gładkich przewodu pokarmowego, w mózgu oraz w formie rozpuszczalnej w osoczu - hydrolizuje szybciej butyrylocholinę niż acetylocholinę. Ma znaczenie jako enzym rozkładający leki o charakterze estrów (nie tylko choliny), np. suksametonium. Jej aktywność, uwarunkowana genetycznie, wpływa na czas działania leków przez nią metabolizowanych.

Wpływ leków na procesy cholinergicznej transmisji synaptycznej

W lecznictwie stosowane są leki blokujące receptory nikotynowe i leki działające agonistycznie lub antagonistycznie na receptory muskarynowe.

Stosowanie leków o działaniu agonistycznym w stosunku do receptorów muskarynowych wywołuje działanie takie, jak efekty uogólnionego pobudzenia układu przywspółczulnego. Dodatkowo większość tętniczek ulega rozszerzeniu; odbywa się to za pośrednictwem receptorów M3 umiejscowionych w komórkach śródbłonka naczyniowego, których pobudzenie uwalnia NO rozkurczający mięśnie gładkie. Ponadto, ze względu na sposób unerwienia, pobudzane zostają występujące w układzie współczulnym receptory muskarynowe w gruczołach potowych.

Jeśli lek ma dodatkowo zdolność pobudzania receptorów nikotynowych, należy liczyć się także z możliwością wystąpienia działania pobudzającego układ współczulny.

Środki hamujące rozkład acetylocholiny przez acetylocholinoesterazę, zwiększając stężenie acetylo­choliny w synapsach cholinergicznych, poza działaniem parasympatykomimetycznym mogą nasilać transmisję w zwojach układu autonomicznego i w płytce motorycznej, a także uwalniać adrenalinę z rdzenia nadnerczy.

2.2.3 Leki pobudzające układ przywspółczulny

Ze względu na mechanizm działania leki pobudzające układ przywspółczulny (parasympatykomimetyki, cholinomimetyki) dzieli się na:

1. Leki działające bezpośrednio, przez pobudzanie receptorów cholinergicznych.

2. Leki działające pośrednio, przez hamowanie działania acetylocholinoesterazy (inhibitory acetylocholinoesterazy).

Zastosowania leków pobudzających układ przywspółczulny:

w celu obniżenia ciśnienia śródgałkowego w jaskrze (np. pilokarpina) i w celu zapobiegania wzrostom ciśnienia śródgałkowego po okulistycznych zabiegach operacyjnych (np. karbachol), w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego (np. neostygmina, distygmina), w zespole Sjögrena (pilokarpina), w nużliwości mięśni (np. neostygmina, ambenonium), w przedawkowaniu niedepolaryzujących leków zwiotczających (np. neostygmina).

2.2.3.1 Leki pobudzające bezpośrednio receptory cholinergiczne

Działanie takie wykazują:

1. Estry choliny: acetylocholina, metacholina, betanechol, karbachol.

2. Alkaloidy: pilokarpina.

Acetylocholina pobudza receptory cholinergiczne M, wywołując objawy pobudzenia układu przywspółczulnego (spadek ciśnienia krwi, zwolnienie czynności serca, skurcz oskrzeli, wzmożenie perystaltyki jelit i inne). W dużej dawce lub po uprzednim zablokowaniu atropiną receptorów M acetylocholina działa również pobudzająco na receptory nikotynowe. Może się to objawić wzrostem ciśnienia tętniczego krwi.

Acetylocholina była stosowana głównie z powodu działania rozszerzającego obwodowe naczynia krwionośne, ale ze względu na krótkie działanie i wiele objawów niepożądanych, wynikających z pobudzenia układu przywspółczulnego (zwłaszcza zwolnienie czynności serca), jej zastosowanie zostało ograniczone.

Metacholina, betanechol i karbachol. Metacholina i betanechol są agonistami receptora M-cholinergicznego, natomiast karbachol pobudza zarówno receptory M-, jak i N-cholinergiczne. Leki te działają dłużej niż acetylocholina oraz są oporne na działanie acetylocholinoesterazy i enzymów trawiennych przewodu pokarmowego. Metacholina działa na układ krążenia silniej i dłużej niż acetylocholina.

Karbachol i betanechol działają przede wszystkim na przewód pokarmowy, nasilając jego perystaltykę. Mają zastosowanie w atonii pooperacyjnej przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego. Karbachol, wkroplony do oka, zwęża źrenicę, obniża ciśnienie śródgałkowe (zastosowanie w jaskrze). Obecnie w Polsce karbachol jest stosowany tylko w okulistyce w celu wywołania śródoperacyjnego zwężenia źrenicy (roztwór do stosowania wewnątrzgałkowego podczas zabiegu chirurgicznego).

Głównymi przeciwwskazaniami do stosowania tych leków są: astma oskrzelowa, rzadkoskurcz zatokowy, blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność wieńcowa, choroba wrzodowa, nadczynność tarczycy.

Carbacholum

Miostat - roztwór do stosowania wewnątrzgałkowego 0,1 mg/ml (fiolki 1,5 ml).

Pilokarpina jest alkaloidem występującym w liściach krzewu Pilocarpus jaborandi. Ma dość długotrwałe działanie parasympatykomimetyczne, podobne do działania acetylocholiny. Powoduje zwężenie źrenicy i zwiększenie odpływu płynu śródgałkowego, co doprowadza do obniżenia ciśnienia śródgałkowego. Silnie pobudza czynność wydzielniczą ślinianek, gruczołów potowych, łzowych, gruczołów układu pokarmowego i gruczołów śluzowych oskrzeli. Jest stosowana doustnie w zespole Sjögrena (nadmierna suchość jamy ustnej, rogówki i spojówki) i miejscowo w jaskrze.

Pilocarpini hydrochloridum

Pilocarpinum WZF 2% - krople do oczu, roztwór 20 mg/ml.

Do alkaloidów pobudzających układ przywspółczulny należy muskaryna, która nie jest stosowana w lecznictwie, ale ma znaczenie toksykologiczne. Występuje ona w muchomorze czerwonym (Amanita muscaria) i muchomorze plamistym (Amanita pantherina). W zatruciu grzybami zawierającymi muskarynę odtrutką jest atropina. Znacznie cięższe zatrucie wywołuje muchomor sromotnikowy (Amanita phalloides), zawierający toksyny peptydowe. W tych przypadkach atropina jest nieskuteczna.

2.2.3.2 Inhibitory acetylocholinoesterazy

Inhibitory acetylocholinoesterazy (IAChE) przez hamowanie enzymatycznego rozkładu acetylocholiny zwiększają jej stężenie i przedłużają jej działanie w zazwojowych neuronach cholinergicznych, w zwojach układu autonomicznego, w płytce nerwowo-mięśniowej oraz niektóre z nich (np. fizostygmina) w cholinergicznych synapsach OUN.

Inhibitory acetylocholinoesterazy dzielimy na:

1. Odwracalne - fizostygmina, neostygmina, pirydostygmina, distygmina.

2. Nieodwracalne (niestosowane jako leki).

Odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy

Leki te wiążą się z częścią anionową i estrową acetylocholinoesterazy (np. fizostygmina, neostygmina), konkurując z acetylocholiną o wiązanie z enzymem. Występują również inhibitory, które wiążą się z częścią anionową acetylocholinoesterazy, a następnie dysocjują (np. edrofonium, ambenonium). Siła i czas działania leków tej grupy zależą od stopnia ich powinowactwa do enzymu i szybkości rozkładu przez enzym (np. neostygmina) lub od szybkości dysocjacji (np. edrofonium).

Odwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy są stosowane w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego (pobudzają napięcie i perystaltykę), w jaskrze (obniżają ciśnienie śródgałkowe) oraz w nużliwości mięśni i zatruciu środkami hamującymi konkurencyjnie przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (ponieważ powodują nagromadzenie acetylocholiny w synapsie ruchowej).

Przedawkowanie tych leków może spowodować zwolnienie czynności serca, obniżenie ciśnienia krwi, duszność wskutek zwężenia światła oskrzeli, wzmożenie wydzielania gruczołów łzowych, ślinowych, potowych oraz drżenie mięśni szkieletowych.

Fizostygmina jest alkaloidem bobu kalabarskiego (Physostigma venenosum). Była stosowana w jaskrze i jako antidotum w zatruciu atropiną (ponieważ przenika do ośrodkowego układu nerwowego).

Neostygmina i pirydostygmina. Neostygmina jest związkiem syntetycznym o działaniu podobnym do fizostygminy. Ma zastosowanie w atonii przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego, jaskrze, nużliwości mięśni i jako antidotum w zatruciu atropiną i związkami zwiotczającymi typu kurary. Pirydostygmina działa wolniej i nieco dłużej niż neostygmina.

Neostigmini metilsulfas

Polstigminum - roztwór do wstrzykiwań 0,5 mg/ml.

Pyridostigmini bromidum

Mestinon - tabletki drażowane 60 mg.

Distygmina jest podawana w atonii pooperacyjnej jelit i pęcherza moczowego oraz w nużliwości mięśni.

Distigmini bromidum

Ubretid - tabletki 5 mg.

Edrofonium krótkotrwale hamuje acetylocholinoesterazę i pobudza bezpośrednio przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Dlatego lek ten jest stosowany w celach diagnostycznych u chorych z nużliwością mięśni.

Ambenonium jest stosowane głównie w nużliwości mięśni.

Ambenonii chloridum

Mytelase - tabletki 10 mg.

Galantamina jest to alkaloid otrzymywany z cebulek Galanthus woronowii i Galanthus nivalis. Działa podobnie do neostygminy. Jest stosowana w schorzeniach nerwowo-mięśniowych, w chorobie Alzheimera oraz w celu zneutralizowania leków kurarynowych.

Galantamini hydrobromidum

Nivalin - roztwór do wstrzykiwań 2,5 mg/ml i 5 mg/ml.

Galantaminum

Galsya SR - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu 8 mg, 16 mg i 24 mg. Nivalin - roztwór do wstrzykiwań 2,5 mg/ml i 5 mg/ml.

Inhibitory acetylocholinoesterazy o działaniu ośrodkowym znalazły zastosowanie w chorobie Alz­­heimera - patrz rozdział 7.3.

Nieodwracalne inhibitory acetylocholinoesterazy

Są to organiczne estry kwasu ortofosforowego, które w organizmie trwale fosforylują część estrową acetylocholinoesterazy. Mają silne właściwości toksyczne. Wiele z tych związków stosuje się w ochronie roślin do zwalczania owadów (insektycydy), a także w celu zniszczenia chwastów (herbicydy), przeciw gryzoniom (rodentycydy) i grzybom (fungicydy). Lotne estry tych kwasów stosowano jako środki bojowe (Tabun, Sarin, Soman). Wywołują charakterystyczne objawy pobudzenia receptorów M- i N-cholinergicznych w obwodowym układzie nerwowym (głównie: zwężenie źrenic, zwiększenie wydzielania śluzu z nosa i jamy ustnej, zwolnienie czynności serca, bóle brzucha), w płytce motorycznej (wzmożenie napięcia i drżenie mięśni szkieletowych) oraz w OUN (niepokój, bezsenność, bezład ruchowy, drgawki kloniczno-toniczne, porażenie oddechu i zapaść krążeniowa).

Reaktywatory acetylocholinoesterazy

Są to związki o charakterze pirydynowych oksymów. Należą do nich obidoksym, pralidoksym, diacetylomonooksym (DAM) i monoizonitrozoaceton (MINA). Mają one powinowactwo do części anionowej acetylocholinoesterazy oraz równocześnie reagują z estrami fosforoorganicznymi, które blokują część estrową enzymu. W wyniku tej reakcji powstaje połączenie, które nie ma powinowactwa do acetylocholinoesterazy, odszczepia się od niej, co powoduje reaktywację enzymu.

Reaktywatory acetylocholinoesterazy stosuje się w leczeniu zatruć związkami fosforoorganicznymi nieodwracalnie blokującymi acetylocholinoesterazę.

Pralidoximi chloridum

Produkt leczniczy złożony

Indywidualny Zestaw Autostrzykawek Przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05 - roztwory do wstrzykiwań [Autostrzykawka Atropina: Atropini sulfas 2 mg/2 ml; Autostrzykawka Diazepam: Diazepamum 10 mg/2 ml; Autostrzykawka Pralidoksym + Atropina: (Pralidoximi chloridum 0,6 g/2 ml + Atropini sulfas 2 mg/2 ml)].

2.2.4 Leki hamujące układ przywspółczulny

Do leków parasympatykolitycznych zalicza się:

1. Alkaloidy tropanowe i ich pochodne (atropina, hioscyjamina, hioscyna, homatropina, ipratropium, tiotropium, trospium).

2. Leki cholinolityczne o innej budowie, takie jak tropikamid, aklidynium, umeklidynium, glikopironium, tolterodyna, daryfenacyna, fezoterodyna, solifenacyna.

Leki parasympatykolityczne (cholinolityki), blokując receptory muskarynowe, znoszą efekty pobudzenia układu przywspółczulnego.

Leki blokujące receptory M znalazły zastosowania:

jako spazmolityki w stanach skurczowych jelit, dróg żółciowych i moczowych (atropina, butylobromek hioscyny), w astmie oskrzelowej lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc ze względu na działanie rozszerzające oskrzela (np. tiotropium, ipratropium, glikopironium - patrz też rozdział 22), w niestabilności pęcherza moczowego z zaburzeniami oddawania moczu (np. tolterodyna, dary­fenacyna - patrz też rozdział 13.3.2), w anestezjologii w celu zahamowania odruchowego zatrzymania czynności serca (atropina), w zwalczaniu rzadkoskurczu po podaniu glikozydów nasercowych oraz leków blokujących receptory ?-adrenergiczne (atropina), jako leki przeciwwymiotne (hioscyna), w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy w celu zmniejszenia wydzielania soku żołądkowego; ich wadą jest słabe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego i powodowanie zalegania treści pokarmowej w żołądku i jelitach (pirenzepina), miejscowo w okulistyce ze względu na rozszerzenie źrenicy i porażenie akomodacji (np. tropikamid), w zatruciach muskaryną i inhibitorami acetylocholinoesterazy (atropina), w chorobie Parkinsona - leki opisano w rozdziale 7.

Atropina jest alkaloidem znajdującym się w pokrzyku wilczej jagodzie (Atropa belladonna), lulku czarnym (Hyoscyamus niger), bieluniu dziędzierzawie (Datura stramonium), lulecznicy odurzającej (Scopolia carniolica). Jest estrem tropiny i racemicznego kwasu tropowego. Hioscyjamina jest izomerem lewoskrętnym atropiny i działa od niej silniej.

Atropina kompetycyjnie blokuje receptory muskarynowe. Znosi wpływ nerwu błędnego na serce, powodując tachykardię. Jest to główne jej działanie na serce. W mniejszych dawkach (do 1 mg) powoduje zmniejszenie pracy serca w wyniku pobudzenia w OUN ośrodka nerwu błędnego. Ponadto atropina hamuje wydzielanie gruczołów wydzielania zewnętrznego i osłabia perystaltykę oraz napięcie mięśni gładkich przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i moczowych. Działa przeciwwymiotnie. Rozszerza naczynia krwionośne skóry, co tłumaczy się wyzwalaniem endogennej histaminy. Rozszerza źrenice, poraża akomodację i podnosi ciśnienie śródgałkowe. W dużych dawkach działa pobudzająco na OUN.

Atropinę stosuje się w premedykacji w celu zapobieżenia odruchowemu zatrzymaniu czynności serca i zmniejszenia wydzielania śluzu w drogach oddechowych. Podaje się ją również w kolce żółciowej, jelitowej i nerkowej. Rzadko stosuje się atropinę w chorobie wrzodowej oraz w chorobie lokomocyjnej. W okulistyce wykorzystuje się atropinę w celach diagnostycznych do uzyskania rozszerzenia źrenicy i porażenia akomodacji. Po wkropleniu do worka spojówkowego działanie atropiny utrzymuje się 4-7 dni. Atropina wraz z reaktywatorami acetylocholinoesterazy może być stosowana przeciwko bojowym środkom trującym.

Z działań niepożądanych atropiny podanej w dawkach leczniczych można wymienić: reakcję uczuleniową, częstoskurcz, suchość w ustach, zaleganie treści pokarmowej w żołądku i jelitach, depresję oddychania, skurcz zwieracza pęcherza moczowego i utrudnienie wydalania moczu oraz długotrwałe porażenie akomodacji.

Przeciwwskazaniami do stosowania atropiny są: jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego (atropina utrudnia wydalanie moczu), niedrożność przewodu pokarmowego, zaburzenia rytmu serca, gorączka (atropina powoduje hipertermię). Nie powinna być stosowana u kierowców.

W przypadku ostrych zatruć atropiną podaje się leki pobudzające układ przywspółczulny (neostygmina), a w celu zniesienia podniecenia psychicznego podaje się dożylnie diazepam.

Atropini sulfas

Atropinum sulfuricum WZF - roztwór do wstrzykiwań 0,5 mg/ml i 1 mg/ml. Atropinum sulfuricum WZF 1% - krople do oczu, roztwór 10 mg/ml.

Produkty lecznicze złożone

Indywidualny Zestaw Autostrzykawek Przeciwko Bojowym Środkom Trującym IZAS-05 (patrz Pralidoximi chloridum). Reasec - tabletki (Diphenoxylati hydrochloridum 2,5 mg + Atropini sulfas 25 ?g).

Atropinum

Produkt leczniczy złożony

Bellergot - tabletki drażowane (Ergotamini tartras 0,3 mg + Atropinum 0,1 mg + Phenobarbitalum 20 mg).

Zespół alkaloidów tropanowych w przeliczeniu na Atropini sulfas

Bellapan - tabletki 0,25 mg/tabl.

Hioscyna (skopolamina) występuje obok atropiny w roślinach z rodziny psiankowatych (Solanaceae). Jest estrem skopiny z lewoskrętnym kwasem tropowym. Hioscyna ośrodkowo i obwodowo blokuje receptory muskarynowe, podobnie jak atropina. W przeciwieństwie do atropiny już w dawkach leczniczych wywołuje depresję OUN, co powoduje uspokojenie, senność i niepamięć. Działa też hamująco na podwzgórze, znosi napięcie i drżenie mięśniowe.

Hioscyna jest stosowana w lecznictwie głównie w postaci soli, bromowodorku lub IV-rzędowych soli (np. butylobromku). Przekształcenie hioscyny w IV-rzędową sól amoniową przez zalkilowanie atomu azotu prowadzi do powstania związków blokujących receptory M silniej niż hioscyna, a pozbawionych depresyjnego wpływu na OUN (słabo przenikają przez barierę krew-mózg). Hioscyna w postaci bromowodorku jest stosowana w premedykacji, w wymiotach różnego pochodzenia oraz miejscowo w celu porażenia akomodacji i rozszerzenia źrenicy. Butylobromek hioscyny wykorzystuje się przede wszystkim w stanach skurczowych narządów trzewnych, w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, a także w bolesnym miesiączkowaniu.

Hyoscini butylbromidum

Buscolysin - roztwór do wstrzykiwań 20 mg/ml. Buscopan - tabletki drażowane 10 mg. Buscopan forte - tabletki powlekane 20 mg. Scopolan - czopki 10 mg; tabletki drażowane 10 mg.

Produkty lecznicze złożone

Panadol Femina - czopki (Paracetamolum 0,8 g + Hyoscini butylbromidum 10 mg)/2,7 g; tabletki powlekane (Paracetamolum 0,5 g + Hyoscini butylbromidum 10 mg). Scopolan compositum - tabletki drażowane (Hyoscini butylbromidum 10 mg + Metamizolum natricum monohydricum 0,25 g).

Homatropina jest lekiem antymuskarynowym, stosowanym miejscowo do worka spojówkowego w celu rozszerzenia źrenicy i porażenia akomodacji.

Ipratropium i tiotropium działają blokująco na receptory muskarynowe. Wywołują rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli. Leki te są stosowane wziewnie w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc i w astmie oskrzelowej. Zostały opisane w rozdziale 22.2.2.

Ipratropii bromidum

Atrodil - aerozol inhalacyjny, roztwór 20 ?g/dawkę inh. Atrovent - roztwór do nebulizacji 0,25 mg/ml. Atrovent N - aerozol inhalacyjny, roztwór 20 ?g/dawkę inh. Ipravent Inhaler - aerozol inhalacyjny, roztwór 20 ?g/dawkę inh.

Produkty lecznicze złożone

Berodual, Berodual N - patrz Fenoteroli hydrobromidum. Ipratropium/Salbutamol Cipla, Iprixon Neb - patrz Salbutamolum. Otrivin Ipra Max - patrz Xylometazolini hydrochloridum.

Tiotropium

Acopair - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 18 ?g. Braltus - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 10 ?g; proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 10 ?g/dawkę dostarczoną. Spiriva - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 18 ?g. Spiriva Respimat - roztwór do inhalacji 2,5 ?g/dawkę odmierzoną. Srivasso - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 18 ?g.

Produkty lecznicze złożone

Spiolto Respimat, Yanimo Respimat - patrz Olodaterolum.

Aklidynium i umeklidynium są długo działającymi antagonistami receptorów muskarynowych, o działaniu podobnym do ipratropium, stosowanymi wziewnie w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc.

Aclidinii bromidum

Bretaris Genuair - proszek do inhalacji 0,322 mg. Eklira Genuair - proszek do inhalacji 0,322 mg.

Aclidinium

Produkty lecznicze złożone

Brimica Genuair, Duaklir Genuair - patrz Formoteroli fumaras.

Umeclidinii bromidum

Incruse Ellipta - proszek do inhalacji 55 ?g.

Umeclidinium

Rolufta Ellipta - proszek do inhalacji, podzielony 55 ?g.

Produkty lecznicze złożone

Anoro Ellipta, Elebrato Ellipta, Laventair Ellipta, Temybric Ellipta, Trelegy Ellipta - patrz Vilanterolum.

Glikopironium jest antagonistą receptorów muskarynowych o szybkim i długim działaniu po podaniu wziewnym; znajduje zastosowanie w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc. Bywa także sto­­sowane m.in. w premedykacji (podanie dożylne lub domięśniowe). Doustnie glikopironium jest stosowane w leczeniu objawowym ciężkiej postaci ślinotoku (przewlekłego patologicznego wydzielania śliny) u dzieci powyżej 3 lat i młodzieży z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi.

Glycopyrronii bromidum

Enurev Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 44 ?g. Seebri Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 44 ?g. Sialanar - roztwór doustny 0,32 mg/ml. Tovanor Breezhaler - proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 44 ?g.

Produkty lecznicze złożone

Bevespi Aerosphere, Riarify, Trimbow, Trydonis - patrz Formoteroli fumaras. Ultibro Breezhaler, Ulunar Breezhaler, Xoterna Breezhaler - patrz Indacaterolum.

Tropikamid działa parasympatykolitycznie podobnie jak atropina, ale szybciej i krócej. Stosowany miejscowo w diagnostyce podczas badania dna oka oraz w celu przygotowania oka do okulistycznego zabiegu chirurgicznego.

Tropicamidum

Tropicamidum WZF 0,5% - krople do oczu, roztwór 5 mg/ml. Tropicamidum WZF 1% - krople do oczu, roztwór 10 mg/ml.

Produkt leczniczy złożony

Mydrane - patrz Phenylephrini hydrochloridum.

Oksybutynina, tolterodyna i trospium oraz fezoterodyna są antagonistami receptorów M; działają przeciwskurczowo, głównie na mięśnie gładkie pęcherza moczowego. Oksybutynina wykazuje również nieznaczne działanie przeciwhistaminowe i miejscowo znieczulające. Leki mają zastosowanie w niestabilności pęcherza z zaburzeniami oddawania moczu.

Oxybutynini hydrochloridum

Ditropan - tabletki 5 mg. Driptane - tabletki 5 mg. Uralex - tabletki 5 mg. Vesoxx - roztwór do podawania do pęcherza moczowego 1 mg/ml.

Oxybutyninum

Kentera - system transdermalny, plaster 3,9 mg/24 h. Kentera - żel 90,7 mg/g (4 mg/24 h).

Tolterodini hydrogenotartras

Uroflow 1 - tabletki powlekane 1 mg. Uroflow 2 - tabletki powlekane 2 mg.

Tolterodini tartras

Caristenol - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu 4 mg. Caristenol - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2 mg. Defur - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 4 mg. Ranolteril - tabletki powlekane 1 mg i 2 mg. Titlodine - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2 mg i 4 mg. Tolzurin - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2 mg i 4 mg. Urimper - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2 mg i 4 mg.

Tolterodinum

Defur - tabletki powlekane 1 mg i 2 mg. Tolbasadin - kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde 2 mg i 4 mg.

Fesoterodinum

Toviaz - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 4 mg i 8 mg.

Daryfenacyna i solifenacyna są wybiórczymi antagonistami receptorów M3 stosowanymi w leczeniu naglącego nietrzymania moczu, zwiększonej częstości oddawania moczu i naglącego parcia na mocz u pacjentów z zespołem nadreaktywnego pęcherza moczowego.

Darifenacinum

Emselex - tabletki o przedłużonym działaniu 7,5 mg i 15 mg.

Solifenacini succinas

Adablok - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Afenix - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Asolfena - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Beloflow - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Nifelox - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Silamil - tabletki powlekane 10 mg. Solifenacin Farmax - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifenacin Medreg - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifenacin Mylan - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifenacin PMCS - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifenacin Sandoz - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifenacin Stada - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifenacin Teva - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifenacin Vivanta - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solifurin - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Solinco - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Soluro - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Soreca - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Symcare - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Uronorm - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Vesicare - zawiesina doustna 1 mg/ml. Vesicare 5 mg - tabletki powlekane 5 mg. Vesicare 10 mg - tabletki powlekane 10 mg. Vesoligo - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg. Zevesin - tabletki powlekane 5 mg i 10 mg.

Produkt leczniczy złożony

Vesomni - patrz Tamsulosini hydrochloridum.

2.3 | Leki ganglioplegiczne

Leki ganglioplegiczne, działając kompetycyjnie z acetylocholiną, blokują receptory N-cholinergiczne w synapsach zwojowych układu autonomicznego. W ten sposób hamują przewodzenie impulsów nerwowych biegnących z ośrodków autonomicznych OUN do tkanek i narządów.

W poszczególnych układach i narządach w wyniku działania ganglioplegików uwidacznia się hamowanie działania tej części układu autonomicznego, która odgrywa w nich rolę dominującą. W obrębie układu sercowo-naczyniowego, gdzie fizjologicznie dominuje układ współczulny, porażenie zwojów współczulnych doprowadza do rozszerzenia obwodowych naczyń krwionośnych, zmniejszenia oporu obwodowego i objętości wyrzutowej serca.

Natomiast w układzie pokarmowym dominuje przywspółczulny układ nerwowy i zahamowanie jego działania przez porażenie zwojów przywspółczulnych wywołuje zahamowanie perystaltyki przewodu pokarmowego.

Wśród leków blokujących zwoje autonomiczne wyróżnia się związki amoniowe, np. heksametonium, oraz związki aminowe, takie jak mekamylamina, pempidyna i trimetafan. Działanie takie wykazują również alkaloidy - nikotyna i lobelina.

Leki ganglioplegiczne próbowano stosować w ciężkim nadciśnieniu. Obecnie, ze względu na liczne i groźne działania niepożądane, nie są wykorzystywane w lecznictwie. Do takich działań niepożądanych należą m.in.: zapaść ortostatyczna, porażenie perystaltyki jelit, zaparcia, zaburzenia widzenia, niewydolność nerek.

3 | Leki przeciwlękowe, przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne

Urszula Cegieła | Waldemar Janiec | Maria Pytlik

3.1 | Leki przeciwlękowe

Leki przeciwlękowe (anksjolityki) wykazują działanie uspokajające i przeciwlękowe oraz hamujące wzmożone napięcie psychiczne z objawami lęku i niepokoju. Stosowane są w terapii zaburzeń psychicznych związanych ze stresem: zaburzenie lękowe z napadami lęku, zaburzenie lękowe uogólnione, zaburzenie lękowe w postaci fobii, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, reakcja na ciężki stres, zaburzenia adaptacyjne i zaburzenie stresowe pourazowe oraz zaburzeń psychicznych pod postacią somatyczną: zaburzenie somatyzacyjne, zaburzenie hipochondryczne, uporczywe bóle psychogenne i zaburzenia wegetatywne występujące pod postacią somatyczną. Podstawowym objawem tych zaburzeń jest uświadamiany lub nieświadomy lęk będący zespołem objawów o obrazie klinicznym zbliżonym do strachu, ale spowodowany nierealnymi zagrożeniami.

Najczęstszymi postaciami lęku w zaburzeniach psychicznych związanych ze stresem są zaburzenia lękowe z napadami lęku i uogólnione oraz zaburzenia lękowe w postaci fobii, zaburzenie stresowe pourazowe i zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne.

Zaburzenie lękowe z napadami lęku (lęk paniczny) może występować samodzielnie lub w przebiegu innych zaburzeń lękowych. Charakteryzuje się narastającymi napadami nasilonego lęku (paniki) z objawami tachykardii, bólu w klatce piersiowej, zawrotów głowy, duszności i depersonalizacji. Często objawia się także strachem przed śmiercią i utratą samokontroli. Zaburzenie lękowe uogólnione (lęk przewlekły) występuje najczęściej w depresjach i chorobach somatycznych. Jest zaburzeniem psychicznym charakteryzującym się stale utrzymującym się uczuciem napięcia, niepokoju i zagrożenia z objawami tachykardii, bólów głowy, zmęczenia, pocenia się, wzmożonego napięcia mięśniowego i niepokoju w nadbrzuszu. Zaburzenia lękowe w postaci fobii charakteryzują się występowaniem intensywnego lęku fobicznego wywołanego przez określone czynniki i sytuacje. Do tej grupy zaburzeń psychicznych zalicza się między innymi agorafobię i fobię społeczną. Agorafobia obejmuje lęk, często napadowy, przed otwartą przestrzenią, obecnością tłumu oraz miejscami i sytuacjami, z których nie można się wycofać ucieczką do miejsca bezpiecznego. Fobia społeczna (zespół lęku społecznego) charakteryzuje się występowaniem narastającego lęku przed oceną, ośmieszeniem i poniżeniem w sytuacjach społecznych. Zaburzenie stresowe pourazowe (zespół stresu pourazowego) jest zaburzeniem lękowym wywołanym opóźnioną lub przedłużoną reakcją na rzeczywiste, zagrażające życiu wydarzenie o traumatycznym charakterze. Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (zespół natręctw) cechuje się występowaniem nawracających i niekontrolowanych myśli natrętnych (obsesje) lub przymusowych, powtarzanych zachowań natrętnych (kompulsje) lub myśli i zachowań natrętnych jednocześnie.

Rozwój zaburzeń lękowych wiąże się z dysfunkcją neuroprzekaźnictwa, głównie noradrenergicznego, serotoninergicznego, GABA-ergicznego i dopaminergicznego w obrębie ciała migdałowatego, przedniej części zakrętu obręczy, hipokampa i kory przedczołowej.

W farmakoterapii zaburzeń lękowych stosuje się leki wykazujące działanie anksjolityczne, które pod względem kryteriów klinicznych można podzielić na:

1. Leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych.

2. Leki stosowane długotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych.

3.1.1 Leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych

W krótkotrwałej terapii zaburzeń lękowych oraz wzmożonego napięcia psychicznego z objawami lęku i niepokoju stosuje się:

1. Pochodne benzodiazepiny.

2. Pochodne azaspironu.

3. Inne leki stosowane krótkotrwale w leczeniu zaburzeń lękowych.

3.1.1.1 Pochodne benzodiazepiny

Pochodne benzodiazepiny wykazują działanie anksjolityczne, nasenne, przeciwdrgawkowe i mio­­relaksacyjne. Silnym działaniem anksjolitycznym charakteryzują się: alprazolam, bromazepam, chlordiazepoksyd, diazepam, klobazam, klonazepam, klorazepat, lorazepam, medazepam.

Mechanizm ośrodkowego działania benzodiazepin związany jest z nasileniem neuroprzekaźnictwa GABA-ergicznego przez aktywację receptorów benzodiazepinowych powiązanych z receptorem GABAA.

Przekaźnictwo GABA-ergiczne warunkuje kwas ?-aminomasłowy (GABA), neuroprzekaźnik o charakterze hamującym. Największe stężenie GABA stwierdzono w prążkowiu, istocie czarnej, gałce bladej, korze móżdżku, korze mózgowej, wzgórzu, hipokampie i istocie szarej rdzenia kręgowego. Neurony GABA-ergiczne znajdują się we wszystkich strukturach OUN i najczęściej tworzą sieć interneuronów, wpływających hamująco na czynność neuronów innych układów przekaźnikowych. Działanie hamujące neuronów GABA-ergicznych związane jest z receptorami GABA-ergicznymi typu GABAA i GABAB.

Receptory GABAB są receptorami metabotropowymi, hamującymi aktywność neuronów w wyniku zmniejszenia aktywności cyklazy adenylanowej i stężenia cAMP. Pobudzenie receptorów GABAB prowadzi również do aktywacji fosfolipazy A2 oraz nasilenia funkcji kanałów potasowych i zmniejszenia funkcji kanałów wapniowych. Agonistą receptora GABAB jest baklofen, a antagonistą - saklofen.

Receptory GABAA są receptorami jonotropowymi, działającymi przez kanał chlorkowy. Zaktywowane - hamują funkcję neuronów w wyniku ich hiperpolaryzacji, spowodowanej otwarciem kanału chlorkowego i nasileniem wnikania jonów chloru do wnętrza neuronu.

Antagonistą receptora GABAA jest bikukulina, a kanału chlorkowego pikrotoksyna - związki działające drgawkotwórczo. Agonistą receptora GABAA jest GABA i muscymol.

Receptor GABAA zbudowany jest z pięciu podjednostek białkowych ?, ?, ?, ? i ?, będących miejscami wiązania GABA i ligandów modulujących jego funkcję: benzodiazepin (?), barbituranów (?), związków o działaniu drgawkotwórczym typu pikrotoksyny (?), związków o działaniu lękotwórczym - pochodnych ?-karboliny (?) i neurosteroidów (?), tworzących kanał chlorkowy. Wyróżnia się sześć podtypów podjednostki ? (?1-?6) oraz po trzy podtypy podjednostek ? (?1-?3), ? (?1-?3) i ? (?1-?3). W mózgu najczęściej występują receptory GABAA zawierające dwie podjednostki ?1, dwie podjednostki ?2 i jedną podjednostkę ?2. Wiązanie GABA warunkują podjednostki ?. Benzodiazepiny są agonistami receptorów benzodiazepinowych (BDZ) znajdujących się w podjednostce ? receptora GABAA (ryc. 3.1).

W ośrodkowym układzie nerwowym występują trzy typy receptorów benzodiazepinowych: BDZ1, BDZ2 i BDZ3. Receptory BDZ1, występujące głównie w korze mózgowej, korze móżdżku, rdzeniu kręgowym i podwzgórzu, oraz receptory BDZ2, występujące głównie w hipokampie, prążkowiu i rdzeniu kręgowym, są receptorami neuronalnymi, związanymi z receptorem GABAA. Receptory BDZ3 są receptorami pozaneuronalnymi i występują ośrodkowo na zewnętrznej błonie mitochondrialnej w komórkach glejowych oraz obwodowo w komórkach endokrynnych ślinianek, nadnerczy, jąder, jajników i nerek. Receptory BDZ3 regulują transport cholesterolu do mitochondriów, syntezę pregnenolonu oraz neurosteroidów, które wpływają aktywująco na czynność receptorów jonowych.

RYCINA 3.1.

Schemat receptora GABAA i miejsca wiązania substancji modulujących jego funkcję.

Benzodiazepiny wiążą się z receptorami BDZ i aktywują receptor GABAA przez nasilenie powinowactwa endogennego GABA, który po połączeniu się z podjednostką ? receptora powoduje otwarcie kanału chlorkowego i hiperpolaryzację błon komórkowych. Benzodiazepiny charakteryzują się dużym powinowactwem i nieselektywnością działania wobec receptorów BDZ, z czym wiąże się nie tylko działanie anksjolityczne, przeciwdrgawkowe, nasenne i miorelaksacyjne, lecz również amnestyczne i depresyjne na procesy psychoruchowe i uzależniające. Z aktywacją receptorów BDZ i nasileniem hamującego wpływu GABA w płacie skroniowym wiąże się działanie anksjolityczne, amnestyczne i przeciwdrgawkowe, w układzie siatkowatym działanie nasenne, a w rdzeniu kręgowym i móżdżku działanie miorelaksacyjne. Częściowi agoniści receptorów BDZ, np. alpidem (pochodna imidazolopirydyny) oraz bretazenil i imidazenil (pochodne benzodiazepiny), działają anksjolitycznie i słabo przeciwdrgawkowo oraz wykazują słabe działanie uzależniające i depresyjne na procesy pamięciowe. Związki te nie są stosowane w lecznictwie.

Działanie antagonistyczne wobec receptorów BDZ, wykorzystywane w terapii przedawkowania benzodiazepin, wykazuje flumazenil. Działanie agonistyczne i dużą selektywność w stosunku do receptorów BDZ1 wykazują alpidem oraz stosowane w leczeniu bezsenności: zaleplon, zolpidem i kwazepam. Z receptorami BDZ wiążą się również odwrotni agoniści (pochodne ?-karboliny), związki działające lękotwórczo przez hamowanie powinowactwa GABA do receptora GABAA.

Farmakokinetyka benzodiazepin jest uzależniona od ich wiązania z białkami krwi, lipofilności i metabolizmu wątrobowego. Charakteryzują się dużą lipofilnością, wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego w postaci niezmienionej oraz wysokim stopniem wiązania się z białkami surowicy krwi. Aktywność biologiczną wykazują tylko benzodiazepiny niezwiązane z białkami krwi. Czas działania benzodiazepin zależy od ich biodostępności (80-100%) oraz przemiany do aktywnych metabolitów. Z wyjątkiem klorazepatu, który jest rozkładany do aktywnego metabolitu przez sok żołądkowy, benzodiazepiny metabolizowane są w wątrobie. Pierwsza faza metabolizmu benzodiazepin obejmuje głównie procesy N-dealkilacji i hydroksylacji, zachodzące pod wpływem oksydaz cytochromu P-450, i w większości przypadków prowadzi do powstania aktywnych metabolitów. Spośród benzodiazepin o silnym działaniu anksjolitycznym do nieaktywnych metabolitów jest metabolizowany oksazepam, a spośród benzodiazepin o silnym działaniu nasennym - midazolam, temazepam i triazolam.

Do benzodiazepin charakteryzujących się silnym i krótkim (t0,5 10-15 h) działaniem anksjolitycznym zalicza się alprazolam, lorazepam i oksazepam. Długim czasem działania (t0,5 40-80 h) i silnym działaniem anksjolitycznym charakteryzują się: diazepam, klonazepam, klorazepat, medazepam. Pośredni czas działania (t0,5 20-30 h) i silne działanie anksjolityczne mają: bromazepam, chlordiazepoksyd i klobazam.

Pochodną benzodiazepiny o pośrednim czasie działania jest także tetrazepam wykazujący, poza słabszym działaniem anksjolitycznym, nasennym i przeciwdrgawkowym, silne działanie miorelaksacyjne. Lek był stosowany w leczeniu bolesnych przykurczy i zespołów spastycznych. Dopuszczenie do obrotu preparatów zawierających tetrazepam zostało zawieszone w Unii Europejskiej z powodu zwiększonego, w porównaniu z innymi benzodiazepinami, ryzyka wystąpienia poważnych odczynów skórnych (zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej epidermolizy i ciężkiej reakcji nadwrażliwości).

Wskazania do stosowania benzodiazepin wynikające z ich działania anksjolitycznego. Benzodiazepiny są stosowane krótkotrwale w celu doraźnego zmniejszenia lęku, niepokoju i napięcia psychicznego, głównie w początkowym okresie leczenia zaburzenia lękowego uogólnionego o różnej etiologii (głównie benzodiazepiny długo działające), do przerwania napadu lęku występującego w zaburzeniu lękowym z napadami lęku i w agorafobii (lorazepam i alprazolam) i w celu złagodzenia objawów psychotycznych, niepokoju i drżenia oraz zapobiegania napadom uogólnionym w zespole abstynencyjnym w chorobie alkoholowej (diazepam, chlordiazepoksyd i klorazepat). Stosuje się je także w celu zniesienia lęku występującego w zaburzeniach psychicznych pod postacią somatyczną i zaburzeniach stresowych pourazowych (bromazepam) oraz przed zabiegami diagnostycznymi i w premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi (diazepam).

Leczenie benzodiazepinami nie powinno trwać dłużej niż 4 tygodnie, a maksymalny okres ich stosowania nie powinien być dłuższy niż 4 miesiące. Nie należy równocześnie stosować więcej niż jednego leku z tej grupy. Podczas terapii benzodiazepinami nie należy pić alkoholu i zażywać innych leków działających depresyjnie na OUN. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku, a dożylnie pochodne benzodiazepiny należy wstrzykiwać powoli.

Działania niepożądane, występujące zwłaszcza podczas stosowania benzodiazepin długo działających, objawiają się sennością, nadmiernym zahamowaniem ruchowym, osłabieniem siły mięśniowej, znużeniem oraz zaburzeniem koordynacji ruchów. Benzodiazepiny krótko działające natomiast częściej powodują zaparcia, zaburzenia widzenia, suchość w ustach, nudności, zatrzymanie moczu i wysypki skórne. W początkowym okresie leczenia benzodiazepinami mogą wystąpić objawy "względnego przedawkowania" w postaci senności, osłabienia, spadku ciśnienia tętniczego krwi, zamazania mowy, ataksji, niepokoju i bezsenności, ustępujące samoistnie lub po zmniejszeniu dawki. Benzodiazepiny powodują również wydłużenie czasu reakcji oraz upośledzenie orientacji i zaburzenia pamięci epizodycznej.

Podczas stosowania benzodiazepin w dawkach terapeutycznych rzadko występują zaburzenia ze strony układu krążenia w postaci spadku ciśnienia tętniczego krwi i tachykardii. Po podaniu dożylnym mogą wystąpić: ból i zapalenie żyły, a podczas szybkiego podania dożylnego - bradykardia, zapaść, zatrzymanie czynności serca i porażenie ośrodka oddechowego. Rzadko natomiast pojawiają się tzw. reakcje paradoksalne w postaci pobudzenia, zachowań impulsywnych, agresji i wrogości, zaburzeń postrzegania, zespołów omamowo-urojeniowych i depresji, występujące częściej u chorych w wieku podeszłym i z organicznymi uszkodzeniami mózgu. Sporadycznie mogą wystąpić: leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia, hiperglikemia, hiperprolaktynemia, zaburzenia libido i uszkodzenie wątroby.

Podczas długotrwałego stosowania benzodiazepin w dużych dawkach mogą pojawić się zaburzenia nastroju, spadek siły mięśniowej, osłabienie sprawności intelektualnej i pamięci oraz utrata apetytu. Jednak główne ryzyko długotrwałego stosowania benzodiazepin wiąże się z rozwojem tolerancji i uzależnienia. Najsłabiej i najwolniej rozwija się tolerancja na działanie nasenne, miorelaksacyjne i anksjolityczne. Po zaprzestaniu stosowania benzodiazepin zależność fizyczna prowadzi do wystąpienia objawów zespołu abstynencyjnego w postaci lęku, niepokoju, bezsenności, zaburzeń koncentracji, drżenia mięśniowego, depresji, zaburzeń żołądkowo-jelitowych oraz napadów gorąca. Objawy zespołu abstynencyjnego po stosowaniu benzodiazepin długo działających występują później (2-10 dni po zaprzestaniu stosowania), są mniej nasilone i utrzymują się dłużej (około miesiąca) niż po stosowaniu benzodiazepin krótko działających.

Przeciwwskazania bezwzględne do stosowania benzodiazepin stanowią: stany śpiączki, spowodowane zatruciem lekami psychotropowymi, alkoholem i narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, oraz wstrząs i zapaść krążenia, zaburzenia oddychania pochodzenia ośrodkowego, miastenia i jaskra z wąskim kątem przesączania.

Niewydolność krążenia, poważne uszkodzenie nerek i wątroby, ciąża oraz karmienie piersią (benzodiazepiny łatwo przenikają przez barierę łożyskową i do mleka matki, wykazują działanie teratogenne, przejawiające się powstawaniem rozszczepów podniebienia) stanowią przeciwwskazania względne do stosowania benzodiazepin.

Nie należy ich również stosować u osób prowadzących pojazdy lub obsługujących urządzenia mechaniczne.

Interakcje pochodnych benzodiazepiny z innymi lekami nie są związane ze zmianą aktywności enzymatycznej wątroby, natomiast ich metabolizm ulega zwolnieniu pod wpływem cymetydyny, omeprazolu i doustnych środków antykoncepcyjnych lub przyspieszeniu pod wpływem nikotyny.

Benzodiazepiny nasilają działanie digoksyny, środków zwiotczających mięśnie szkieletowe, leków hipotensyjnych, neuroleptyków i ich wpływ depresyjny na OUN, a osłabiają działanie lewodopy.

Nasilenie działania benzodiazepin, w tym również objawów niepożądanych, następuje przy równoczesnym stosowaniu disulfiramu, kwasu walproinowego, fluoksetyny i alkoholu. Działanie depresyjne benzodiazepin na OUN nasilają narkotyczne leki przeciwbólowe, barbiturany, alkohol, klonidyna i leki przeciwdepresyjne. Osłabienie działania benzodiazepin powodują: karbamazepina, ryfampicyna i teofilina.

Alprazolamum

Afobam, Alpragen, Alprazolam , , - tabletki 0,25 mg, 0,5 mg i 1 mg. - tabletki 0,25 mg. - tabletki 1 mg. 0,5 - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,5 mg. - tabletki 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. SR - tabletki o przedłużonym uwalnianiu 0,5 mg, 1 mg i 2 mg. SR - tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 0,5 mg, 1 mg i 2 mg.

Bromazepamum

Bromox - kapsułki twarde 3 mg i 6 mg. Lexotan - tabletki 3 mg i 6 mg. Sedam 3 - tabletki 3 mg. Sedam 6 - tabletki 6 mg.

Chlordiazepoxidum

Elenium - tabletki drażowane 5 mg, 10 mg i 25 mg.

Clobazamum

Frisium 10 - tabletki 10 mg.

Clonazepamum

Clonazepamum TZF - roztwór do wstrzykiwań 1 mg/ml; tabletki 0,5 mg i 2 mg.

Diazepamum

Codez, Diazepam Grindeks - tabletki 5 mg. Diazepam Generic Specialty Pharma - tabletki 10 mg. Diazepam Genoptim - roztwór do wstrzykiwań 10 mg/2 ml (ampułki). Diazepam Genoptim, Relanium - tabletki 2 mg i 5 mg. Neorelium, Relanium - roztwór do wstrzykiwań 5 mg/ml (ampułki 2 ml). Neorelium - tabletki powlekane 5 mg. Relanium - zawiesina doustna 2 mg/5 ml (butelka 100 g). Relsed - mikrowlewka doodbytnicza, roztwór 2 mg/ml (wlewka 5 mg/2,5 ml) i 4 mg/ml (wlewka 10 mg/2,5 ml).

Dikalii clorazepas

Cloranxen - tabletki 5 mg i 10 mg. Tranxene - kapsułki 5 mg i 10 mg; kapsułki twarde 5 mg i 10 mg. Tranxene 20 - proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 20 mg/2 ml (fiolki).

Lorazepamum

Lorafen - tabletki drażowane 1 mg i 2,5 mg. Lorazepam Orion - tabletki 1 mg.

Medazepamum

Medazepam TZF - kapsułki twarde 10 mg. Rudotel - tabletki 10 mg.

Oxazepamum

Oksazepam TZF - tabletki powlekane 10 mg. Oxazepam Espefa GSK - tabletki 10 mg.

Antagonista receptorów BDZ

Flumazenilum

Flumazenil B. Braun 0,1 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, Flumazenil Kabi 0,1 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, Flumazenil Pharmaselect 0,1 mg/ml - roztwory do wstrzykiwań, koncentraty do sporządzania roztworu do infuzji 0,1 mg/ml (ampułki 5 ml i 10 ml).

3.1.1.2 Pochodne azaspironu

Mechanizm działania anksjolitycznego pochodnych azaspironu wiąże się głównie z bezpośrednim wpływem na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne.

Ośrodkowy układ serotoninergiczny tworzą neurony, których ciała komórkowe znajdują się przede wszystkim w środkowej części pnia mózgu, w jądrach szwu (jądro środkowe, grzbietowe i wielkie). Aksony tych neuronów tworzą projekcje wstępujące do struktur prążkowia, kory mózgu, kory móżdżku, hipokampa, ciała migdałowatego, wzgórza i podwzgórza oraz projekcje zstępujące do rdzenia kręgowego. Neurony serotoninergiczne odgrywają istotną rolę w regulacji procesów snu i czuwania, procesów emocjonalnych (lęk, agresja), pobudzenia ruchowego, popędu seksualnego, łaknienia oraz przekaźnictwa bodźców bólowych i czuciowych.

W układzie serotoninergicznym występuje siedem typów receptorów serotoninergicznych: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7. Receptory 5-HT3 są związane z kanałami jonowymi, a pozostałe receptory z białkami G. Funkcje receptorów 5-HT5 nie zostały dotychczas poznane. Pobudzenie receptorów 5-HT5 (kora mózgu, móżdżek, podwzgórze, ciało migdałowate, hipokamp) wiąże się z hamowaniem aktywności cyklazy adenylanowej.

Funkcja układu serotoninergicznego związana jest z czterema głównymi typami receptorów serotoninergicznych: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 i 5-HT4.

Receptory typu 5-HT1 (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E i 5-HT1F) są receptorami hamującymi aktywność neuronów, ich aktywacja wiąże się z hamowaniem aktywności cyklazy adenylanowej i zmniejszeniem stężenia cAMP. Receptory 5-HT1A, 5-HT1B i 5-HT1D mogą być umiejscowione presynaptycznie i postsynaptycznie. Presynaptyczne receptory 5-HT1A, znajdujące się na ciałach komórkowych i dendrytach (autoreceptory somatodendryczne) neuronów serotoninergicznych, głównie w jądrach szwu, a 5-HT1B i 5-HT1D na zakończeniach aksonów w jądrach podstawy, wpływają hamująco na uwalnianie serotoniny. Lokalizacja postsynaptyczna tych receptorów obejmuje głównie korę przedczołową, hipokamp i ciało migdałowate. Receptory postsynaptyczne znajdują się na neuronach serotoninergicznych oraz innych niż serotoninergiczne (heteroreceptory) i wpływają na funkcję innych układów neuroprzekaźnikowych.

Zmniejszenie funkcji autoreceptorów 5-HT1A (antagoniści) lub zwiększenie funkcji postsynaptycznych receptorów 5-HT1B (agoniści) wiąże się z działaniem przeciwdepresyjnym. Zwiększenie hamujących funkcji receptorów 5-HT1A (agoniści) wiąże się z działaniem przeciwlękowym, a aktywację postsynaptycznych receptorów 5-HT1A (agoniści) także z działaniem przeciwpsychotycznym wynikającym ze zwiększania uwalniania dopaminy w korze przedczołowej, jądrach podstawy i hipokampie oraz z poprawą funkcji poznawczych wynikającą ze zwiększenia uwalniania acetylocholiny w korze przedczołowej.

Receptory typu 5-HT2 (5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT2C) są receptorami postsynaptycznymi umiejscowionymi głównie w korze układu limbicznego i w hipokampie, a mechanizm ich pobudzenia związany jest z aktywacją fosfatydyloinozytolu. Za pośrednictwem receptorów typu 5-HT2 układ serotoninergiczny oddziałuje na czynność układu dopaminergicznego (ryc. 3.2).

Agoniści receptorów 5-HT2 zmniejszają uwalnianie dopaminy i czynność neuronów dopaminergicznych w układzie limbicznym. Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT2 (antagoniści) wiąże się z działaniem przeciwpsychotycznym, przeciwlękowym i przeciwdepresyjnym.

Receptory typu 5-HT3 (5-HT3A i 5-HT3B) są receptorami postsynaptycznymi i należą do grupy receptorów jonotropowych, związanych z aktywacją kanałów sodowych i wapniowych. Występują głównie w strefie chemoreceptorowej area postrema oraz jądrach pasma samotnego w rdzeniu przedłużonym. Pobudzenie receptorów 5-HT3 wiąże się z aktywacją funkcji wielu neuronów w wyniku nasilenia uwalniania dopaminy, noradrenaliny, GABA i cholecystokininy (CCK).

Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT3 (antagoniści) wiąże się z działaniem przeciwlękowym, przeciwwymiotnym (patrz rozdział 25.3.3) i hamującym preferencję alkoholu.

Receptory typu 5-HT4 są receptorami postsynaptycznymi związanymi z aktywacją cyklazy adenylanowej. Występują w korze układu limbicznego, hipokampie, prążkowiu i substancji czarnej. Poza OUN znajdują się również w narządach obwodowych (przewód pokarmowy).

RYCINA 3.2.

Schemat neuronów serotoninergicznych mózgu.Am - ciało migdałowate (corpus amygdaloideum), C - móżdżek (cerebellum), Hip - hipokamp (hippocampus), Hyp - podwzgórze (hypothalamus), P - przysadka (hypophysis; glandula pituitaria), Sep - przegroda (septum), SN - istota czarna (substantia nigra), Str - prążkowie (striatum), Th - wzgórze (thalamus).

Zwiększenie funkcji receptorów 5-HT4 (agoniści) wiąże się głównie z działaniem prokinetycznym na przewód pokarmowy (patrz rozdział 25.4).

Receptory 5-HT6 są receptorami postsynaptycznymi związanymi z aktywacją cyklazy adenylanowej. Występują głównie w opuszce węchowej, hipokampie, prążkowiu i korze przedczołowej. Uczestniczą w regulacji procesów ruchowych, poznawczych, emocjonalnych oraz uczenia się i zapamiętywania. Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT6 (antagoniści) powoduje wzrost uwalniania dopaminy i nasilenie przekaźnictwa dopaminergicznego i cholinergicznego w korze przedczołowej i wiąże się głównie z poprawą procesów poznawczych, a zwiększenie (agoniści) - z działaniem przeciwlękowym i przeciwdepresyjnym.

Receptory typu 5-HT7 są receptorami postsynaptycznymi związanymi z aktywacją cyklazy adenylanowej. Występują głównie we wzgórzu, podwzgórzu, hipokampie i pniu mózgu. Poza OUN znajdują się także w naczyniach krwionośnych, jelitach i pęcherzu moczowym. Uczestniczą m.in. w regulacji procesów emocjonalnych, snu i czuwania, uczenia się i zapamiętywania oraz w regulacji temperatury ciała.

Zmniejszenie funkcji receptorów 5-HT7 (antagoniści) wiąże się z działaniem przeciwdepresyjnym i przeciwlękowym oraz z możliwą poprawą procesów poznawczych wynikającą z normalizacji przekaźnictwa glutaminergicznego.

Pochodne azaspironu (buspiron, tandospiron) wykazują wysokie powinowactwo do receptorów 5-HT1A. Są częściowymi agonistami pre- i postsynaptycznych receptorów 5-HT1A, z czym wiąże się działanie hamujące aktywność neuronów serotoninergicznych w układzie limbicznym.

W terapii zaburzeń lękowych stosowany jest buspiron, który wykazuje także umiarkowane działanie antagonistyczne na presynaptyczne receptory D3 i D4 i słabe działanie agonistyczne na receptory ?1. Zastosowanie buspironu obecnie zostało ograniczone głównie do krótkotrwałej terapii zaburzeń lękowych uogólnionych, zwłaszcza współwystępujących z depresją. Działanie anksjolityczne buspironu występuje po 2 tygodniach stosowania.

Buspiron nie wykazuje działania nasennego i uzależniającego, nie wywołuje objawów zespołu abstynencyjnego, nie upośledza pamięci i procesów poznawczych.

Działania niepożądane buspironu występujące zwłaszcza w początkowym okresie leczenia obejmują zaburzenia ośrodkowe: głównie bóle i zawroty głowy, niepokój, bezsenność, zaburzenia równowagi, wydłużenie czasu reakcji, zaburzenia widzenia i obniżenie progu pobudliwości drgawkowej oraz zaburzenia ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki, suchość w jamie ustnej) i sercowo-naczyniowego (bóle w klatce piersiowej, tachykardię i zaburzenia ciśnienia tętniczego krwi).

Buspiron nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i w okresie laktacji oraz u osób chorych na padaczkę i z niewydolnością nerek. Ze względu na niepożądane działania ośrodkowe nie powinien być także stosowany u osób prowadzących pojazdy lub obsługujących urządzenia mechaniczne. Buspironu nie należy podawać jednocześnie z alkoholem, lekami przeciwdepresyjnymi i benzodi­azepinami, które spowalniają jego metabolizm oraz z inhibitorami MAO, ponieważ nasila ich działanie hipertensyjne.

Buspironi hydrochloridum

Spamilan - tabletki 5 mg i 10 mg.