1 Izoenzymy cytochromu P450 a problem interakcji leków

Zrozumienie metabolizmu leków i związanego z nim ryzyka wystąpienia interakcji między jednocześnie stosowanymi lekami wymaga poznania roli izoenzymów cytochromu P450. Izoenzymy cytochromu P450 początkowo utożsamiano z grupą enzymów biorących udział w utrzymaniu integralności błony komórkowej poprzez ich udział w metabolizmie steroidów. Obecnie postrzega się je jako rodzinę oksydaz, enzymów biorących udział w utlenianiu substancji endogennych i egzogennych, które przygotowują te substancje do wydalenia z organizmu. Oprócz metabolizowania leków każdy z tych izoenzymów uczestniczy w metabolizmie składników pokarmowych, nikotyny i innych związków organicznych dostających się różnymi drogami do naszego organizmu.

Obecnie udało się zidentyfikować ponad 40 izoenzymów cytochromu P450, jednak dla metabolizmu leków i związanego z nim ryzyka interakcji najistotniejsze znaczenie ma 6 izoenzymów, które biorą udział w metabolizmie ponad 90% leków. Są to izoenzymy: 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 2E1 [1].

Aktywność tych izoenzymów jest uwarunkowana genetycznie, dlatego występują różnice genotypowe dotyczące szybkości metabolizowania leków. Poważne skutki w farmakoterapii może mieć zastosowanie leków o wąskim współczynniku terapeutycznym u osób z genetycznie uwarunkowanym wolnym metabolizmem. U osób tych obserwuje się znaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia kumulacji i działania toksycznego. Wskazuje to również na konieczność przeprowadzenia dokładnego wywiadu z chorym, aby ustalić, czy w przeszłości nie występowały u niego niepożądane reakcje na leki. Ma to szczególne znaczenie w przypadku chorych stosujących leki o wąskim współczynniku terapeutycznym [2, 3].

W aktywności izoenzymów cytochromu P450 istotne znaczenie odgrywa płeć. Na podstawie badań stwierdzono, że aktywność CYP3A4 jest o ok. 20% większa u kobiet niż u mężczyzn [3]. Wynika z tego mniejsze ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych związanych z inhibicją CYP3A4 u kobiet niż u mężczyzn. Z kolei u mężczyzn obserwuje się większą aktywność CYP1A2 [8]. U kobiet do zmiany aktywności izoenzymów cytochromu P450 może dochodzić podczas cyklu miesiączkowego, ciąży oraz w okresie menopauzy.

Aktywność izoenzymów rodziny 3A może się zmieniać podczas całego życia. U płodów i noworodków występuje głównie izoenzym 3A7, który w pierwszym tygodniu po urodzeniu jest zastępowany przez CYP3A4 [10]. Zmiany w ekspresji izoenzymów cytochromu P450 podczas życia płodowego oraz w pierwszych miesiącach po urodzeniu przedstawiono w tab. 1.1.

Tabela 1.1. Zmiany aktywności izoenzymów cytochromu P450 u płodów i podczas pierwszych miesięcy życia

Okres

Izoenzym

1. trymestr ciąży

3A7, 1A1

2. trymestr ciąży

3A5, 2E1, 2D6

Poród

2D6, 2C9, 2C19

Pierwsze 4 tygodnie życia

3A4

3-4 miesiące życia

1A2

Izoenzym CYP2D6

Na udział izoenzymu 2D6 cytochromu P450 w interakcji leków zwrócił uwagę w 1988 r. Vaughan. Zaobserwował on zwiększenie stężenia dezipraminy i nortriptyliny w osoczu chorego otrzymującego jednocześnie fluoksetynę [9].

Izoenzym CYP2D6 bierze udział w I fazie metabolizmu leków, katalizując reakcje hydroksylacji, demetylacji oraz dealkilacji. Jego aktywność zmniejsza się wraz z wiekiem chorego [7]. Występuje on w licznych tkankach, w tym także w mózgu. Dla interakcji leków największe znaczenie ma jego umiejscowienie w wątrobie.

Gen kodujący ten izoenzym zlokalizowany jest na chromosomie 22. Wyróżnia się 3 populacje osób o różnej aktywności CYP2D6. Są to osoby:

wolno metabolizujące, głównie rasy kaukaskiej,

szybko metabolizujące,

bardzo szybko metabolizujące - stanowią 1% populacji Europy.

Leki metabolizowane przez CYP2D6 przedstawiono w tab. 1.2, a leki hamujące jego aktywność w tab. 1.3.

Tabela 1.2. Leki metabolizowane przez CYP2D6

Leki neuroleptyczne

Klozapina Tioridazyna Haloperidol Risperidon Perfenazyna  

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina Maprotylina Klomipramina Mirtazapina Desipramina Paroksetyna Imipramina Sertralina Nortriptylina Trazodon Fluoksetyna Wenlafaksyna

Leki przeciwbólowe

Kodeina Metadon Hydrokodon Tramadol

Leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych

Diltiazem Nifedipina Enkainid Nisoldipina Flekainid Propafenon Meksiletyna Propranolol

Inne

Dekstrometorfan Tauryna Donepezil Tamoksyfen Ondansetron  

Tabela 1.3. Leki hamujące aktywność CYP2D6

Leki przeciwpsychotyczne

Flufenazyna Perfenazyna Haloperidol Tioridazyna

Leki przeciwdepresyjne

Fluoksetyna Paroksetyna Fluwoksamina Sertralina Norfluoksetyna  

Inne

Cimetidyna Terbinafina Lansoprazol Kwas walproinowy Ritonawir Johimbina Chinidyna  

Izoenzym CYP3A4

Izoenzym CYP3A4 jest najważniejszym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie leków. Jego aktywność wynosi 25-30% aktywności wszystkich izoenzymów umiejscowionych w wątrobie i ponad połowę aktywności izoenzymów umiejscowionych w ścianie jelita [11]. Izoenzym ten uczestniczy w I fazie metabolizmu leków, indukując hydroksylację, demetylację i dealkilację. Nie wykazuje polimorfizmu istotnego dla wystąpienia interakcji farmakokinetycznych.

U dzieci i młodzieży izoenzym CYP3A4 ma większą aktywność niż u osób dorosłych. Jest on bardziej aktywny u kobiet niż u mężczyzn [8].

Gen lub geny kodujące jego aktywność zlokalizowane są na chromosomie 7.

Leki metabolizowane przez CYP3A4 przedstawiono w tab. 1.4, leki hamujące jego aktywność w tab. 1.5, a leki indukujące aktywność CYP3A4 w tab. 1.6.

Tabela 1.4. Leki metabolizowane przez CYP3A4

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina Fluoksetyna Citalopram Mirtazapina Klomipramina Nefazodon Paroksetyna Trazodon Reboksetyna Wenlafaksyna Sertralina  

Lekineuroleptyczne

Klozapina   Haloperidol   Pimozyd  

Pochodne benzodiazepiny

Diazepam Estazolam Nitrazepam Midazolam Alprazolam Triazolam

Leki nasenne

Zaleplon   Zolpidem  

Lekiprzeciwbo?lowe

Alfentanyl Metadon Fentanyl Sufentanyl Kodeina Tramadol

Antybiotyki

Azitromycyna Klaritromycyna Diritromycyna Kwas walproinowy Erytromycyna Tiagabina Karbamazepina  

Lekiprzeciwarytmiczne

Amiodaron Propafenon Lidokaina Chinidyna

Antagonis?ci wapnia

Amlodypina Nifedipina Felodipina Nimodipina Diltiazem Nitrendipina Nikardipina Werapamil

Statyny

Atorwastatyna   Lowastatyna   Simwastatyna  

Lekiprzeciwhistaminowe

Astemizol Loratadyna Ebastyna Terfenadyna

Leki immunosupresyjne

Cyklosporyna   Rapamycyna   Takrolimus  

Leki przeciwparkinsonowskie

Bromokryptyna   Pergolid   Ropinirol  

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Delawirdyna   Efawirenz   Newirapina  

Leki przeciwnowotworowe

Busulfan Tamoksyfen Cyklofosfamid Toremifen Daunorubicyna Tenipozyd Docetaksel Winblastyna Etopozyd Winkrystyna Ifosfamid Windezyna Paklitaksel Winorelbina

Inhibitoryproteaz

Amprenawir Nelfinawir Indinawir Ritonawir Lopinawir Sakwinawir

Inhibitory pompy protonowej

Lansoprazol Pantoprazol Omeprazol Rabeprazol

Steroidy

Kortyzol Prednizon Deksametazon Progesteron Etynyloestradiol Testosteron

Inne

Buspiron Ergotamina Donepezil Ketokonazol Paracetamol Metoprolol Karwedilol Ondansetron Cilostazol Sildenafil Cisaprid Wesnarinon

Tabela 1.5. Leki hamujące aktywność CYP3A4

Leki przeciwdepresyjne

Citalopram Paroksetyna Fluoksetyna Sertralina Norfluoksetyna Nefazodon

Antybiotyki

Ciprofloksacyna Klaritromycyna Norfloksacyna Erytromycyna Sparfloksacyna  

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Flukonazol   Itrakonazol   Ketokonazol  

Nienukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Delawirdyna   Efawirenz  

Inne

Anastrozol Metyloprednizon Bromokryptyna Nifedipina Chlorochina Tamoksyfen Cimetidyna Kwas walproinowy Cisaprid Werapamil Cyklosporyna Zafirlukast Diltiazem Sok grejpfrutowy Metadon  

Tabela 1.6. Leki indukujące aktywność CYP3A4

Karbamazepina Deksametazon Okskarbazepina Efawirenz Fenobarbital Ifosfamid Fenytoina Modafinil Primidon Prednizon Cisplatyna Wyciąg z dziurawca Cyklofosfamid  

Izoenzym CYP1A2

Izoenzym CYP1A2 bierze udział w I fazie metabolizmu leków, katalizując reakcje hydroksylacji i demetylacji leków. Występuje głównie w wątrobie, stanowi 10-15% aktywności izoenzymów cytochromu P450.

Polimorfizm występuje tylko u Azjatów i ludów kaukaskich.

Nie ma znaczenia w populacji europejskiej.

Gen kodujący CYP1A2 znajduje się na chromosomie 15.

Tabela 1.7. Leki metabolizowane przez CYP1A2

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina Imipramina Klomipramina Mirtazapina Fluwoksamina  

Lekineuroleptyczne

Klozapina Olanzapina Haloperidol  

Inne

Dakarbazyna Propranolol Flutamid Ropinirol Grepafloksacyna Tauryna Meksiletyna Teofilina Ondansetron Toremifen Pentoksyfilina Werapamil Fenacetyna Warfaryna

Tabela 1.8. Leki hamujące aktywność CYP1A2

Chinolony i fluorochinolony

Ciprofloksacyna Norfloksacyna Enoksacyna Ofloksacyna Grepafloksacyna Sparfloksacyna

Inne

Fluwoksamina Ranitidyna Anastrozol Ropinirol Cimetidyna Tauryna Flutamid Tokainid Lidokaina Zafirlukast Meksiletyna Sok grejpfrutowy Propafenon  

Tabela 1.9. Leki indukujące aktywność CYP1A2

Karbamazepina Moricizina Kofeina Omeprazol Lansoprazol Rifampicyna

Izoenzym CYP2C9

Izoenzym CYP2C9 bierze udział w reakcjach hydroksylacji, demetylacji i dealkilacji leków. W wątrobie stanowi 20% aktywności metabolicznej enzymów.

Gen dla tego izoenzymu zlokalizowany jest na chromosomie 10 [4].

Tabela 1.10. Leki metabolizowane przez CYP2C9

Leki blokujące receptory dla angiotensyny II

Losartan   Walsartan  

Doustne leki hipoglikemizujące

Glipizyd Rosiglitazon Gliburyd Tolbutamid

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Celekoksyb Kwas mefenamowy Diklofenak Naproksen Ibuprofen Piroksykam Indometacyna  

Inne

Karmustyna Tro?jpiers?cienioweleki Paklitaksel przeciwdepresyjne Fenytoina Warfaryna Tamoksyfen Zafirlukast Torazemid  

Tabela 1.11. Leki hamujące aktywność CYP2C9

Leki przeciwdepresyjne

Fluoksetyna Paroksetyna Fluwoksamina Sertralina

Inne

Amiodaron Flukonazol Anastrozol Izoniazyd Cimetidyna Ranitidyna Klopidogrel Ritonavir Efawirenz Zafirlukast

Tabela 1.12. Leki indukujące aktywność CYP2C9

Cyklofosfamid Rifabutyna Ifosfamid Rifampicyna Fenytoina Kwas walproinowy

Izoenzym CYP2C19

Izoenzym CYP2C19 bierze udział w reakcjach hydroksylacji, demetylacji i dealkilacji. Występuje głównie w wątrobie. Istnieją 2 fenotypy aktywności CYP2C19. W populacji można wyróżnić osoby szybko i wolno metabolizujące.

Tabela 1.13. Leki metabolizowane przez CYP2C19

Leki przeciwdepresyjne

Amitriptylina Imipramina Klomipramina Moklobemid Citalopram  

Inhibitory pompy protonowej

Lansoprazol Pantoprazol Omeprazol Rabeprazol

Inne

Cilostazol Ifosfamid Cyklofosfamid Propranolol Diazepam Tenipozyd

Tabela 1.14. Leki hamujące aktywność CYP2C19

Leki przeciwdepresyjne

Fluoksetyna Paroksetyna Fluwoksamina  

Inne

Felbamat Ranitidyna Ketokonazol Ritonawir Lansoprazol Tiklopidyna Omeprazol  

Tabela 1.15. Leki indukujące aktywność CYP2C19

Fenytoina Rifapentyna Kwas walproinowy

Izoenzym CYP2E1

Izoenzym ten bierze udział nie tylko w metabolizmie leków, lecz także kancerogenów. Bierze udział w reakcjach utleniania i redukcji leków. Izoenzym ten wykazuje polimorfizm, który jest jednak bez znaczenia dla jego aktywności metabolicznej.

Gen kodujący aktywność tego izoenzymu jest zlokalizowany na chromosomie 10.

Większą aktywność tego izoenzymu obserwuje się u osób otyłych [6].

Tabela 1.16. Leki metabolizowane przez CYP2E1

Anestetyki ogo?lne

Eufluran   Halotan   Izofluran  

Inne

Paracetamol   Werapamil  

Tabela 1.17. Leki hamujące aktywność CYP2E1

Disulfiram Izoniazyd

Tabela 1.18. Leki indukujące aktywność CYP2E1

Izoniazyd Retinoidy

Jak wynika z przytoczonych informacji, znajomość leków metabolizowanych, hamujących oraz indukujących aktywność izoenzymów cytochromu P450 pozwala u chorych tak dobierać stosowane leki, aby nie dochodziło między nimi do niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych.

Piśmiennictwo

1. Guengerich F. P.: Role of cytochrome P450 enzymes in drug - drug interactions. Arch. Pharmacol., 1999, 43, 7. - 2. Hakola J., Tanaka E., Pelkonen O.: Development expresion of cytochrome P450 enzymes in human liver. Pharmacol. Toxicol., 1998, 82, 209. 3. Harris R. Z., Benet L. Z.: Gender effects in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Drugs, 1995, 50, 222. - 4. Inone K. i wsp.: Fluorescence in situ hybridization analysis of chromosomal localization of three human cytochrome P450.2C genes at 10 q 24.1. Ipn. Hum. Genet., 1994, 39, 337. - 5. Jankel C. A., Fitterman L. K.: Epidemiology of drug - drug interactions as a cause of hospital admissions. Drug Safet., 1993, 9, 51. - 6. Kotylar M., Carson S. W.: Effects of obesity on the cytochrome P450 enzyme system. Int. Clin. Pharmacol. Therapeut., 1999, 37, 8. - 7. Shulman R. W., Ozdemit S. O.: Psychotropic medications and cytochrome P450 2D6: pharmacologic consideration in the elderly. Can. J. Psychiatry, 1997, 42, 45. - 8. Tanaka E.: Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance. J. Clin. Pharm. Ther., 1999, 24, 339. - 9. Vaughan D. A.: Interaction of fluoxetine with tricyclic antidepressant. Am. J. Psychiat., 1988, 145, 1478. - 10. Wildt S. N., Kearns G. L., Leeder J. S.: Glucuronidation in humans: pharmacogenetic and developmental aspects. Clin. Pharmacokinetics, 1990, 36, 439.

11. Zheng Q. Y. i wsp.: Characterization of human small intestinal cytochromes P450. Drug Metab. Dispos., 1999, 27, 804.