ROZDZIAŁ 1Czym jest insulinooporność?
W latach 20. XX wieku odkryta została insulina przez Frederica Bantinga oraz Charlesa Besta. Dzięki temu zaobserwowano, że u części pacjentów z cukrzycą typu 2. odpowiedź na podawaną insulinę była osłabiona, co mogło wskazywać na istnienie mechanizmu "oporności" na jej działanie. W kolejnych latach pojawiły się pierwsze wzmianki o insulinooporności rozumianej jako stan, w którym organizm człowieka przestaje reagować prawidłowo na działanie hormonu, jakim jest insulina, pomimo jej obecności w krwiobiegu, natomiast w tym czasie nie została stworzona jeszcze definicja ani nie rozumiano mechanizmu tego zaburzenia.
W 1936 roku brytyjski lekarz oraz badacz Harold Percival Himsworth w jednym z najbardziej prestiżowych czasopism medycznych na świecie "The Lancet" opublikował przełomowe odkrycie opisujące mechanizm cukrzycy. W swojej pracy opisał obserwacje na podstawie badań klinicznych z wykorzystaniem zarówno insuliny, jak i glukozy oraz zaproponował rozdzielenie cukrzycy na dwie grupy - insulinozależną (odpowiadającą mechanizmowi cukrzycy typu 1) oraz insulinoniezależną (dotyczącą znanego dziś mechanizmu cukrzycy typu 2). Mimo iż w publikacji nie została opisana sama insulinooporność, Himsworth zauważył, że u części pacjentów po podaniu insuliny nie obserwowano oczekiwanego obniżenia stężenia glukozy we krwi, co wskazywało na ograniczoną wrażliwość tkanek na działanie tego hormonu. To właśnie ta publikacja otworzyła drogę do naukowego zrozumienia zjawiska insulinooporności oraz stanowiła punkt wyjścia dla kolejnych badań prowadzonych w następnych dekadach. Klasyfikacja badacza, wyróżniająca cukrzycę insulinowrażliwą i insulinooporną, znacząco wpłynęła na rozwój współczesnej diabetologii, umożliwiając dokładniejsze rozpoznawanie i leczenie choroby, a sam badacz na stałe zapisał się w dziejach medycyny.
Istotny przełom nastąpił w latach 60. i 70. XX wieku wraz z udoskonaleniem technik oznaczania stężenia insuliny i glukozy w surowicy. Umożliwiło to precyzyjniejszą analizę odpowiedzi metabolicznych organizmu na działanie insuliny. W tym okresie zaobserwowano, że insulinooporność może występować nie tylko u pacjentów z cukrzycą, lecz również u osób bez hiperglikemii, u których współistnieją inne zaburzenia metaboliczne, takie jak hiperinsulinemia, dyslipidemia czy nadciśnienie tętnicze. W latach 1976-1988 dr Gerald Reaven, endokrynolog ze Stanford University, prowadził przełomowe badania nad zrozumieniem mechanizmu insulinooporności oraz jej wpływem na funkcjonowanie organizmu. Kulminacją jego pracy było wygłoszenie w 1988 roku prestiżowego wykładu Banting Lecture, podczas którego przedstawił koncepcję tzw. zespołu X, obecnie znanego jako zespół metaboliczny. W zaproponowanym modelu insulinooporność została uznana za centralny patomechanizm warunkujący rozwój współistniejących zaburzeń, takich jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia oraz hiperinsulinemia. W kolejnych dekadach insulinooporność stała się przedmiotem intensywnych badań interdyscyplinarnych, obejmujących m.in. diabetologię, endokrynologię, kardiologię oraz dietetykę. Jednocześnie poszerzała się wiedza na temat jej wpływu na funkcjonowanie innych układów i tkanek, w tym skóry, przydatków (zwłaszcza mieszków włosowych), układu neuroendokrynnego oraz osi jelitowo-mózgowej, co sprzyjało integracji podejścia metabolicznego z obszarami dermatologii, trychologii i kosmetologii.
1.1. Definicja
W dokumencie "Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneva: World Health Organization" z 1999 roku Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization - WHO) opisała insulinooporność będącą kluczowym elementem zespołu metabolicznego jako:
"zmniejszoną zdolność tkanek do odpowiedzi na fizjologiczne stężenia insuliny, skutkującą upośledzonym wychwytem glukozy, zwiększoną produkcją glukozy w wątrobie i zaburzeniami metabolizmu lipidów".
Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) mówi o insulinooporności jako o:
"Stanie, w którym dochodzi do upośledzenia wrażliwości tkanek na insulinę. W efekcie, mimo obecności insuliny, organizm nie jest w stanie efektywnie metabolizować glukozy, co prowadzi do jej podwyższonego poziomu we krwi. Czynniki takie jak infekcje, stosowanie glikokortykosteroidów czy nadmierna podaż węglowodanów mogą nasilać ten stan".
Insulinooporność (insulin resistance - IR) rozumiana jest jako stan, w którym organizm nie reaguje prawidłowo na insulinę, hormon odpowiedzialny za regulację poziomu glukozy we krwi. W efekcie mięśnie, wątroba, tkanka tłuszczowa i inne tkanki stają się mniej wrażliwe na jej działanie, nawet jeśli jej stężenie we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, co prowadzi do zaburzeń równowagi glukozy w organizmie, a sama trzustka zmuszona jest do wytwarzania większej ilości insuliny. Badania wykazują, że to właśnie insulinooporność jest pierwszym etapem rozwoju cukrzycy, bez względu na to, czy insulinooporność pojawia się jako pierwotna konsekwencja otyłości, czy też sama otyłość i związana z nią insulinooporność są wynikiem nadmiernej aktywności insuliny spowodowanej czynnikami środowiskowymi i/lub genetycznymi (pełniąc funkcję mechanizmu obronnego organizmu przed hiperinsulinemią), istotne jest jej diagnozowanie i leczenie [Stawerska R., Łupińska A., Bieniek E., Lewiński A.: 2021].
1.2. Epidemiologia
Według danych Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (International Diabetes Federation - IDF) liczba przypadków cukrzycy rośnie z roku na rok, co podkreśla konieczność spowalniania przejścia od stanu przedcukrzycowego do cukrzycy.
Na podstawie obecnych danych można dowiedzieć się, że niemal 100 milionów osób ma zaburzenia metaboliczne [Christian K. Roberts, Andrea L. Hevener, R. James Barnard: 2013]. Insulinooporność stała się jednym z najczęściej spotykanych zaburzeń zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, ale - co gorsze - coraz częściej rozpoznawana jest u dzieci i nastolatków, stając się zagrożeniem zdrowotnym na skalę globalną. Szacuje się, że insulinooporność na całym świecie dotyka aż 25-50% osób dorosłych. W Polsce problem ten również staje się coraz bardziej powszechny. Dane wskazują, że około 20% Polaków zmaga się z zespołem metabolicznym, którego istotnym elementem jest insulinooporność.
Za główne przyczyny rozwoju insulinooporności uznaje się pogarszającą się jakość żywności, niską aktywność fizyczną oraz zachodni styl odżywiania skupiony na diecie opierającej się na żywności przetworzonej. Choć styl życia ma fundamentalne znaczenie w rozwoju insulinooporności i zespołu metabolicznego, rosnąca liczba badań sugeruje, że ich występowanie jest także uwarunkowane czynnikami genetycznymi, które opisane zostaną w kolejnych rozdziałach [Brown A.E., Walker M.: 2016].
1.3. Mechanizm
Prawidłowe działanie insuliny opiera się na zachowanej równowadze procesów, które zachodzą w wielu narządach zużywających glukozę, takich jak wątroba, tkanka tłuszczowa, mięśnie szkieletowe oraz nerki. Regulacja tych procesów jest wieloetapowa oraz złożona, równocześnie zależy od mechanizmów sygnałowych. Patogeneza insulinooporności ma charakter wieloczynnikowy. Kluczowe mechanizmy obejmują zaburzenia w wiązaniu receptora insulinowego, wpływ środowiska wewnętrznego organizmu, zmiany czynników wewnątrzkomórkowych, proces autofagii oraz mikrobiotę jelitową. Co istotne, mechanizmy insulinooporności przebiegają odmiennie w poszczególnych tkankach docelowych insuliny i ujawniają się w różnej kolejności - najwcześniej w tkance tłuszczowej. Poszczególne procesy wzajemnie na siebie oddziałują, co w efekcie może prowadzić do rozwoju insulinooporności ogólnoustrojowej. Współczesne badania nad patogenezą insulinooporności oraz rozwój wielu kierunków badawczych są kluczowe w poszukiwaniu rozwiązań związanych z jej leczeniem i prewencją chorób metabolicznych.
Cykl glukozowo-kwasów tłuszczowych - tzw. cykl Randle'a
W 1963 roku ukazała się publikacja pt. Cykl glukozowo-kwasów tłuszczowych - jego rola w wrażliwości na insulinę oraz w zaburzeniach metabolicznych cukrzycy autorstwa P.J. Randle, P.B. Garland, C.N. Hales, E.A. Newsholme of the Department of Biochemistry, University of Cambridge. Autorzy wysunęli hipotezę, że lipidowa insulinooporność w mięśniach szkieletowych przejawia się obniżonym wychwytem glukozy, co jest konsekwencją ograniczonego jej wykorzystania w procesach zależnych od insuliny na skutek wzmożonego utleniania kwasów tłuszczowych. Mechanizm ten nazwano cyklem glukozowo-kwasów tłuszczowych (cyklem Randle'a). Badania wskazują, iż nadmierne spalanie kwasów tłuszczowych u osób otyłych utrudnia wykorzystanie glukozy jako źródła energii poprzez hamowanie aktywności kluczowych enzymów glikolizy.
Według hipotezy Randle'a nasilone spalanie kwasów tłuszczowych podnosi poziom acetylo-CoA (substratem cyklu Krebsa) i cytrynianu w mitochondriach, co hamuje kluczowe enzymy glikolizy. Prowadzi to do zaburzeń w wykorzystaniu glukozy i obniżonego wychwytu przez mięśnie. Eksperymenty opisane w publikacji potwierdziły, że podawanie kwasów tłuszczowych zmniejsza wykorzystanie glukozy, jednak późniejsze badania wykazały, że sam cykl Randle'a nie tłumaczy w pełni wszystkich mechanizmów insulinooporności [Shin-Hae L., Shi-Young P., Cheol S. C.: 2022].
Szlak biosyntezy heksozamin (HBP)
Szlak biosyntezy heksozamin (HBP) jest alternatywną drogą metabolizmu glukozy, do której trafia około 5% fruktozo-6-fosforanu, zamiast zostać wykorzystane w glikolizie. Kluczowym enzymem tego szlaku jest GFAT, który przekształca fruktozo-6-fosforan w glukozamino-6-fosforan, a kolejnym ważnym produktem jest UDP-GlcNAc, wykorzystywany w procesie glikozylacji i modyfikacji białek, zwanej O-GlcNAcylacją. Zmiana ta ma istotne znaczenie, ponieważ wpływa na aktywność wielu białek, w tym tych, które uczestniczą w sygnalizacji insulinowej. W efekcie O-GlcNAcylacja może konkurować z fosforylacją, co prowadzi do zaburzeń w działaniu IRS-1, PI3K, Akt i innych elementów szlaku insuliny, a tym samym sprzyja rozwojowi insulinooporności. Uważa się również, że modyfikacje te mogą wpływać na białka odpowiedzialne za transport glukozy (GLUT4) czy czynniki transkrypcyjne w wątrobie regulujące glukoneogenezę. Badania wykazały, że zarówno nadmiar glukozy i insuliny, jak i podawanie glukozaminy nasilają ten proces, natomiast modulacja enzymów regulujących O-GlcNAcylację - takich jak OGT i OGA - może poprawiać lub pogarszać wrażliwość tkanek na insulinę. Choć nie wszystkie eksperymenty dają spójne wyniki, coraz więcej danych wskazuje, że szlak HBP i związane z nim modyfikacje białek stanowią istotne ogniwo w rozwoju insulinooporności.
Ektopowe odkładanie lipidów
Ektopowe odkładanie lipidów, czyli inaczej gromadzenie tłuszczu w tkankach nieprzeznaczonych fizjologicznie do jego magazynowania, do których należą m.in. wątroba i mięśnie szkieletowe, odgrywa kluczową rolę w rozwoju insulinooporności. Wykazano, że nawet przy braku znacznej otyłości trzewnej nadmiar tłuszczu w tych tkankach może silniej zaburzać działanie insuliny niż sama obecność tkanki tłuszczowej brzusznej. Ponad 70% osób otyłych z cukrzycą typu 2 ma niealkoholowe stłuszczenie wątroby (non-alcoholic fatty liver disease - NAFLD), a większość pacjentów z NAFLD doświadcza zarówno insulinooporności wątrobowej, jak i cukrzycy. Co więcej, interwencje zmniejszające ilość tłuszczu w wątrobie, takie jak niewielka redukcja masy ciała czy leczenie leptyną, prowadzą do istotnej poprawy wrażliwości insulinowej. Badania wskazują, że zawartość tłuszczu w wątrobie i mięśniach jest lepszym wskaźnikiem insulinooporności niż ilość tkanki tłuszczowej trzewnej.
Eksperymenty na zwierzętach potwierdzają, że nadmiar lipidów w mięśniach i wątrobie, wywołany np. dietą wysokotłuszczową czy nadmiernym napływem kwasów tłuszczowych, powoduje insulinooporność. Z kolei modyfikacje genetyczne, które ograniczają transport kwasów tłuszczowych do tych tkanek, poprawiają wychwyt glukozy i tolerancję glukozy. Najmocniejszym dowodem klinicznym na rolę ektopowego tłuszczu jest lipodystrofia - choroba, w której brakuje prawidłowej tkanki tłuszczowej. W takiej sytuacji kwasy tłuszczowe nie mogą być magazynowane w adipocytach i nadmiernie gromadzą się w wątrobie oraz mięśniach, prowadząc do ciężkiej insulinooporności. Modele zwierzęce lipodystrofii również wykazują, że brak zdolności adipocytów do magazynowania tłuszczu sprzyja zaburzeniom gospodarki glukozowo-insulinowej, a przeszczepienie zdrowej tkanki tłuszczowej może odwracać te zaburzenia.
Objawy skórne insulinooporności:
- rogowacenie ciemne w okolicy pach, szyi, okolic intymnych (acanthosi nigricans),
- łojotok,
- trądzik,
- rumień,
- obecność włókniaków w okolicy szyi, pach,
- hirsutyzm,
- przerzedzenie włosów - wzór "choinki".
Objawy ogólne, na które należy zwrócić uwagę podczas wywiadu:
- napadowa potrzeba spożycia słodkich potraw i przekąsek,
- uczucie senności po zjedzeniu posiłków,
- problemy ze zrzuceniem wagi,
- wybudzenie się w nocy, w okolicy godzin 1.00-3.00,
- zaburzenia poznawcze - tzw. mgła mózgowa,
- przewlekłe zmęczenie, brak motywacji czy energii, stany depresyjne.
1.4. Rodzaje
Insulinooporność obwodowa (mięśniowa) jest jednym z najczęstszych rodzajów insulinooporności, w której mięśnie szkieletowe tracą zdolność do efektywnego pobierania i wykorzystywania glukozy w odpowiedzi na insulinę. Ponieważ mięśnie są głównym miejscem zużycia glukozy po posiłku, ich nieprawidłowa reakcja na insulinę prowadzi do jej gromadzenia się we krwi. Ten rodzaj insulinooporności jest często związany z siedzącym trybem życia, nadwagą, a także dietą bogatą w węglowodany proste i tłuszcze nasycone.
Kolejnym, równie często spotykanym rodzajem jest insulinooporność wątrobowa. Wątroba odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomu cukru we krwi, wytwarzając i magazynując glukozę w zależności od zapotrzebowania organizmu. W przypadku insulinooporności wątrobowej insulina nie jest w stanie skutecznie hamować produkcji glukozy przez wątrobę, co prowadzi do jej nadmiernego uwalniania do krwi. Konsekwencją tego procesu jest przewlekła hiperglikemia, która może przyczynić się do rozwoju cukrzycy typu 2. Insulinooporność wątrobowa często towarzyszy niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (NAFLD), nadwadze i zespołowi metabolicznemu.
Insulinooporność tkanki tłuszczowej to rodzaj, w którym można zauważyć, że adipocyty, czyli komórki tkanki tłuszczowej, również mogą stać się oporne na insulinę. W prawidłowych warunkach insulina reguluje proces lipolizy, czyli rozkładu tłuszczów w tkance tłuszczowej. W przypadku insulinooporności tłuszczowej ten proces zostaje zaburzony, co prowadzi do nadmiernego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krwi. Wysokie stężenie wolnych kwasów tłuszczowych powoduje dalsze zaburzenia wrażliwości na insulinę w wątrobie i mięśniach, nasilając insulinooporność w całym organizmie. Ten rodzaj insulinooporności jest szczególnie widoczny u osób z otyłością trzewną (brzuszną), w której tkanka tłuszczowa wykazuje wysoką aktywność metaboliczną.
Insulinooporność mózgowa pojawia się, ponieważ nasz mózg jest również wrażliwy na działanie insuliny, która odgrywa kluczową rolę w regulacji apetytu, metabolizmu glukozy oraz funkcji poznawczych. Ten rodzaj insulinooporności może prowadzić do zaburzeń gospodarki energetycznej w ośrodkowym układzie nerwowym, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera. Ponadto zaburzenia w przekazywaniu sygnału insulinowego w mózgu mogą przyczynić się do rozwoju nadmiernego apetytu i otyłości, nasilając błędne koło insulinooporności.
Zauważono też duży związek insulinooporności z ciążą (fizjologiczna insulinooporność ciążowa), co stanowi kolejny jej rodzaj. W czasie ciąży organizm naturalnie zmienia swoją gospodarkę hormonalną, aby zapewnić odpowiednią ilość glukozy dla rozwijającego się płodu. Hormony wydzielane przez łożysko mogą powodować przejściową insulinooporność u matki. U większości kobiet organizm kompensuje ten stan poprzez zwiększenie produkcji insuliny przez trzustkę. Jednak u niektórych kobiet mechanizmy kompensacyjne są niewystarczające, co prowadzi do rozwoju cukrzycy ciążowej. Po porodzie insulinooporność ciążowa zazwyczaj ustępuje, choć zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 w przyszłości.
Wyróżnić można również trzy mechanizmy zaburzeń prowadzących do wystąpienia insulinooporności:
1. Przedreceptorowy - uwarunkowany genetycznie poprzez nieprawidłową budowę cząstek insuliny, tzw. zespół zmutowanej insuliny.
W tym rodzaju mamy do czynienia ze zwiększoną degradacją insuliny, a we krwi obecne są przeciwciała wiążące cząsteczki prawidłowej insuliny (IgG). Dodatkowo we krwi występują substancje lub hormony o działaniu antagonistycznym wobec insuliny, m.in.: kortyzol, hormon tarczycy, androgeny, hormon wzrostu.
2. Receptorowy - związany ze zmniejszoną liczbą receptorów insulinowych.
Dodatkowo w tym rodzaju zauważamy znaczne zmniejszenie powinowactwa receptorów insulinowych do insuliny - mutacja.
3. Postreceptorowy - dochodzi do zaburzenia w procesach sygnalizujących przyłączenie insuliny do receptora insulinowego, tzw. zaburzenie w wewnątrzkomórkowej transmisji sygnału.
Występują nieprawidłowości w budowie i działaniu transporterów glukozy do wewnątrz komórki. W tym przypadku widzimy nasiloną lipolizę - zwiększa się liczba wolnych kwasów tłuszczowych, a ich nadmierna oksydacja staje się odpowiedzialna za hamowanie glikolizy.
1.5. Insulina
W XIX wieku naukowcy wysuwali podejrzenia, że trzustka musi odgrywać kluczową rolę w regulacji poziomu cukru we krwi. Początkowo w 1869 rok Paul Langerhans odkrył w trzustce grupy komórek, które nazwane zostały później jego imieniem: wyspami Langerhansa. Odkrycie to zapoczątkowało podejrzenie, że komórki te mogą pełnić funkcje endokrynne. W Berlinie, 30 lat później lekarze Oskar Minkowski i Joseph von Mering wykazali, że usunięcie trzustki u psa powoduje rozwój objawów cukrzycy, m.in. wysoką zawartość glukozy w moczu oraz utratę masy ciała, co stanowiło pierwszy dowód na to, iż trzustka wydziela substancje regulujące poziom cukru. W kolejnych latach w Europie naukowcy próbowali wyizolować "czynnik trzustkowy" poprzez ekstrakcje trzustek zwierzęcych, natomiast problem stanowiły niestabilne lub toksyczne ekstrakty, a same enzymy trzustkowe niszczyły składniki aktywne. Nicolae Paulescu w 1910 roku dokonał przełomu poprzez opracowanie metody otrzymania wolnego ekstraktu trzustki, który obniża poziom glukozy u psów. Niestety, preparat okazał się zbyt toksyczny. Kluczowym elementem było odkrycie dokonane 10 lat później w Toronto przez Fredericka Bantinga oraz Charlesa Besta, którzy opracowali metodę izolowania insuliny z trzustek zwierzęcych. Ich prace były wspierane przez Johna Macleoda, który zapewnił laboratorium i doradztwo naukowe. W styczniu 1922 roku insulinę podano 14-letniemu chłopcu z ciężką cukrzycą typu 1. Pierwsza próba była jedynie częściowo skuteczna, ponieważ preparat był jeszcze nie do końca oczyszczony. Po poprawieniu oczyszczenia przez Collipa kolejne podania były skuteczne: poziom cukru spadł, a stan chłopca się poprawił. Odkrycie zmieniło podejście do cukrzycy. Choroba, która wcześniej była uważana za śmiertelną, stała się możliwa do kontrolowania. W 1923 roku Frederick Banting i John Macleod otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.
Insulina jest najważniejszym hormonem anabolicznym, promującym magazynowanie energii w postaci związków węgla w organizmie, ale przede wszystkim odgrywa niezwykle istotną rolę w utrzymaniu homeostazy całego organizmu. Jest ona ważna w procesie regulacji pośredniego metabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów. Wydzielany jest przez komórki beta wysp trzustki, a proces ten sprzyja odkładaniu się glikogenu w wątrobie oraz mięśniach szkieletowych, dodatkowo zwiększa tym samym wychwyt aminokwasów poprzez tkanki, nasilając również syntezę białka.
Insulina to polipeptyd, który zbudowany jest z dwóch łańcuchów polipeptydowych połączonych ze sobą mostkami dwusiarczkowymi. Prekursorem insuliny jest proinsulina, która zbudowana jest z dwóch łańcuchów - A i B - połączonych peptydem C. Insulina oraz peptyd C są wydzielane w ilościach równoważnych. W warunkach normalnych około 95% wydzieliny komórek B stanowi insulina oraz peptyd C, a pozostała część stanowi proinsulina. W momencie gdy komórka B jest silnie pobudzona oraz została długotrwale stymulowana, odsetek wydzielanej proinsuliny może być o wiele wyższy. Sytuacja taka zauważana jest w przypadku cukrzycy typu 2 oraz insulinooporności. Insulina wykazuje swoje działanie po połączeniu się ze specyficznym receptorem błonowym. Receptor insulinowy zbudowany jest z dwóch podjednostek ? i dwóch podjednostek ? (?2?2), połączonych mostkami disiarczkowymi. Podjednostki ? znajdują się na zewnątrz komórki i wiążą insulinę, natomiast podjednostki ? przechodzą przez błonę i zawierają cytoplazmatyczną domenę kinazy tyrozynowej. Po przyłączeniu insuliny z jednostką ? receptora następuje autofosforylacja reszt tyrozynowych w podjednostkach ? - jest to proces, który zapoczątkowuje fosforylację białek w komórce [Górski J.: 2010]. Dojrzewanie insuliny obejmuje enzymatyczne usunięcie peptydu C oraz przycięcie nowo powstałych końców C łańcucha B i peptydu C przez karboksypeptydazy.
Mutacje zachodzące w receptorze insuliny prowadzą do rozwoju insulinooporności o różnym stopniu nasilenia. Insulina, oprócz działania metabolicznego, jest również czynnikiem mitogennym [Matulewicz N., Karczewska-Kupczewska M.: 2016].
Insulina jest niezbędnym hormonem do metabolizmu glukozy. Wrażliwość na ten hormon jest konieczna do prawidłowego pobierania i metabolizowania glukozy. Receptor błonowy wykazuje homologię z receptorem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1), co umożliwia specyficzną interakcję podczas wiązania insuliny z powierzchnią komórki. Proces ten prowadzi do stymulacji wychwytu glukozy. Jednocześnie dochodzi do aktywacji szlaku MAPK-ERK, który uruchamia kaskady reakcji enzymatycznych [Xu Y., Qiao J.: 2022].
RYCINA 1.1
Oddziaływanie insuliny na organizm człowieka
1.5.1. Rola insuliny w organizmie człowieka
Insulina jako najważniejszy hormon anaboliczny wydzielana jest poprzez komórki ?, które znajdują się w wysepkach trzustkowych, odpowiadając na poziom krążących składników odżywczych, m.in. glukozy, aminokwasów oraz wolnych kwasów tłuszczowych. Synteza tego hormonu, transport, kontrola jakości oraz działanie są precyzyjnie regulowane przez skoordynowane mechanizmy wewnątrzkomórkowe, w narządach organizmu ludzkiego, które pełnią funkcję tzw. stacji w podróży insuliny przez ciało.
Insulina przede wszystkim odpowiada za obniżenie stężenia glukozy we krwi. Proces ten zachodzi poprzez zwiększenie wychwytu glukozy przez mięśnie i tkankę tłuszczową. Hormon pobudza oksydację glukozy oraz glikogenogenezę, a jednocześnie hamuje glukoneogenezę i glikogenolizę. Promuje również wzrost, proliferację oraz migrację komórek. Na poziomie całego organizmu insulina pełni funkcję ochronną, zapobiegając uwalnianiu tłuszczu z adipocytów [Malejczyk J. Sawicki W.: 1998]. Wydzielanie insuliny zwiększa m.in. aminokwasy (zwłaszcza argininę oraz leucynę) oraz hormony przewodu pokarmowego, w tym peptyd hamujący czynność żołądka (GIP), peptyd glukagonopodobny (GLP-1), sekretynę, cholecystokininę (CCK) i gastrynę. Autonomiczny układ nerwowy traktowany jest również jako czynnik regulujący sekrecję insuliny. Wzrost napięcia układu adrenergicznego hamuje wydzielanie insuliny, a pobudzenie nerwu błędnego powoduje jej nasilenie. Wydzielanie insuliny hamuje somatostatyna [Górski J.: 2010].
Po spożyciu posiłku poziom glukozy w naszej krwi wzrasta. Działanie to jest sygnalizowane poprzez komórki ? trzustki, które w odpowiedzi wydzielają insulinę, a ta z kolei stymuluje anabolizm i tłumi programy kataboliczne. Podczas tego działania insulina stymuluje kilka tkanek, które wiążą glukozę, m.in. mięśnie szkieletowe oraz tkankę tłuszczową. Proces ten pobudza tkanki do pobierania glukozy, następnie insulina promuje syntezę glikogenu oraz lipidów w wątrobie, mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej. Ponadto insulina ogranicza HGP, hamując ekspresję genów odpowiedzialnych za glukoneogenezę oraz proces lipolizy w tkance tłuszczowej. Co ciekawe, insulina zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki ? trzustki i wpływa na redukcję apetytu poprzez oddziaływanie na centralny układ nerwowy.
Glukagon to hormon peptydowy zbudowany z 29 aminokwasów, którego zadaniem jest zwiększenie stężęnia glukozy we krwi. Jego działanie jest antagonistyczne w stosunku do insuliny. Działa głównie na komórki wątrobowe, przyspieszając tym samym glikogenolizę, a w konsekwencji zwiększa stężenie glukozy we krwi. W rezultacie glukagon pobudza także wydzielanie insuliny oraz somatostatyny. Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, za które odpowiedzialna jest insulina, powoduje silne pobudzenie wydzielania glukagonu. Wydzielanie tego peptydowego hormonu jest również aktywowane przez niektóre aminokwasy, m.in. argininę i alaninę, a także przez adrenalinę oraz pobudzenie współczulnego układu nerwowego [Malejczyk J., Sawicki W.: 1998].
Należy zwrócić uwagę, że insulina nie ma znaczenia w transporcie glukozy w niektórych tkankach, w tym niemal w całej tkance nerwowej. W wątrobie insulina nie wpływa na translokację glukotransporterów z wnętrza komórki do jej błony. Zamiast tego pobudza aktywność enzymu glukokinazy. Jest to enzym, który powoduje fosforylację glukozy w hepatocycie. Pozwala to na utrzymanie się niskiego stężenia wolnej glukozy we wnętrzu komórki - tym samym dokomórkowy transport glukozy z krwi przez GLUT2 jest ułatwiony [Górski J.: 2010].
Niedobór lub zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę może doprowadzić do wielu ciężkich zaburzeń metabolizmu. Brak tego hormonu powoduje m.in. nasilenie rozpadu glikogenu, wzrost syntezy ciał ketonowych, ujemny bilans azotowy, utratę elektrolitów z moczem. Natomiast nadmierne wydzielanie tego hormonu przede wszystkim powoduje obniżenie stężenia glukozy we krwi. Powoduje to tzw. hipoglikemię, która prowadzi do zaburzeń czynności mózgu aż do utraty pamięci, a nawet może spowodować śmierć. Skutkiem może być również pobudzenie współczulnego układu nerwowego [Górski J.: 2010].
Insulina odgrywa również kluczową rolę w kontrolowaniu funkcji naczyń krwionośnych. Insulina może działać zarówno korzystnie, jak i niekorzystnie poprzez różne szlaki sygnalizacyjne kinaz. Jej działanie ochronne wiąże się z aktywacją szlaku PI3K, co prowadzi do syntezy tlenku azotu śródbłonkowego (eNOS) oraz tlenku azotu (NO). Z kolei jej niepożądane efekty wynikają z aktywacji szlaku kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK), co sprzyja proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, stanowi zapalnemu oraz rozwojowi miażdżycy [Kosmas C.E., Bousvarou M.D., Kostara C.E. i wsp.: 2023].
Insulina oddziałuje na mózg człowieka, wywołując różne efekty zarówno w zakresie zachowań, jak i metabolizmu, które wpływają na sposób odżywiania, funkcjonowanie organizmu oraz zdolności poznawcze. Zaburzenia w działaniu insuliny w mózgu sugerują możliwy związek między procesami metabolicznymi a zdrowiem poznawczym. Podwzgórze pełni kluczową funkcję w regulacji procesów fizjologicznych niezbędnych do życia, w tym w kontroli układu hormonalnego. Donosowe podanie insuliny początkowo powoduje wzrost jej poziomu we krwi, po czym następuje jego spadek, co wpływa na metabolizm oraz prowadzi do obniżenia sygnału BOLD (blood-oxygenation-level-dependent) i przepływu krwi w podwzgórzu. Istnieją dowody na to, że insulina działająca centralnie może w różny sposób regulować wrażliwość tkanek obwodowych na ten hormon. Udowodniono również, że szlaki sygnalizacyjne insuliny oddziałują na mechanizmy plastyczności hipokampa, a tym samym na procesy uczenia się i pamięci. Dodatkowo kluczową rolę w funkcjonowaniu pamięci w hipokampie odgrywa transporter glukozy GLUT4, którego obniżona aktywność może przyczyniać się do zaburzeń poznawczych związanych z insulinoopornością.
1.6. Glukoza
Glukoza to sześciowęglowy cukier prosty, stanowiący najprostszą formę węglowodanów. Jest niezbędnym substratem energetycznym dla wszystkich komórek ustroju, ważnym źródłem energii w metabolizmie człowieka oraz niezastąpionym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Niektóre komórki, takie jak erytrocyty i neurony, czerpią energię wyłącznie z metabolizmu tego związku.
Obecność glukozy we krwi jest możliwa z trzech źródeł:
- z węglowodanów pokarmowych trawionych w przewodzie pokarmowym,
- z glikogenu wątrobowego,
- jako produkt, który powstaje od podstaw w wątrobie z prekursorów, takich jak mleczany, glicerol oraz aminokwasy glukogenne (przede wszystkim alanina, asparaginian i glutaminian) [Górski J.: 2010].
Należy pamiętać, że glukoza jest głównym cukrem prostym, heksozą, obecnym w organizmie człowieka. Wszystkie inne cukry mogą być syntetyzowane z glukozy lub przekształcane w nią. Jedynie w płynie nasiennym znajduje się fruktoza, która pełni funkcję odżywczą dla plemników. Kiedy glukoza zostanie wchłonięta w przewodzie pokarmowym, trafia do tkanek, gdzie podlega dalszym przemianom. Może być spalana, uwalniając energię lub przekształcana w inne cukry oraz ich pochodne. W procesach tych uczestniczy UDP-glukoza [Pasternak K.: 2005].
Połączenie glukozy z urydynodwufosforanem, tzw. urydynodwufosfoglukoza, jest często określane skrótem UDP-glukoza, a także nazywane aktywną glukozą. Proces tworzenia aktywnej glukozy przebiega w kilku etapach. W pierwszym, dzięki działaniu glukokinazy lub heksokinazy (E1) i przy udziale ATP, glukoza ulega fosforylacji, tworząc glukozo-6-P, który następnie, pod wpływem fosfoglukomutazy (E2), przekształca się w glukozo-1-P. Następnym etapem jest reakcja glukozo-1-P z UTP (urydynotrójfosforan) przy udziale fosfokinazy (E3), co prowadzi do powstania UDP-glukozy.
Metabolizm glukozy może być zaangażowany w różne zaburzenia. Związane jest to z tym, że glukoza dostarcza ekwiwalentów redukcyjnych do syntezy kwasów tłuszczowych, rybozy 5-fosforanu do syntezy nukleotydów oraz prekursorów do reakcji glikozylacji [Adeva-Andany M.M., Pérez-Felpete N., Fernández-Fernández C. i wsp.: 2016]. Dodatkowo metabolizm glukozy może przebiegać dwiema drogami:
- proces beztlenowy - odbywa się w cytoplazmie i jest średnio wydajny. Podczas tego procesu wchodząca do komórek glukoza ulega najpierw fosforylacji, następnie dochodzi do przemiany na difosforan fruktozy. Oba te etapy wymagają energii, którą zapewnia ATP, gdzie na każdą cząsteczkę glukozy potrzeba 2 cząsteczek ATP. Kolejny etap polega na rozszczepieniu dwóch cząsteczek aldehydu fosfoglicerynowego. Kolejno podczas utlenienia aldehydu fosfoglicerynowego uwalniana jest energia w postaci aż dwóch cząsteczek ATP oraz dwóch cząstek NADH;
- proces tlenowy - zachodzi w mitochondriach i dostarcza w ten sposób więcej energii. Pirogronian stanowi cząsteczkę wyjściową dla fosforylacji tlenowej w ramach cyklu kwasu cytrynowego tzw. cyklu Krebsa. Podczas tego procesu wszystkie wiązania C-C i C-H pirogronianu zostają przeniesione na tlen. W trakcie przemiany tlenowej z jednej cząsteczki pirogronianu powstają aż cztery cząsteczki NADH, z czego każda generuje po trzy cząsteczki ATP oraz jedna cząsteczka GTP [Michajlik A., Ramotowski W.: 2013].
Badania wykazują, że ludzki mózg jest silnie uzależniony od glukozy, traktując ją jako paliwo napędowe. Podczas spoczynku mózg dorosłego człowieka zużywa około 20-25% całkowitej spożywanej glukozy. Stanowi to niemal dwukrotność zapotrzebowania naszego ewolucyjnego krewnego - szympansa. Co ciekawe, wydaje się, że gotowanie oraz różne adaptacje dietetyczne, jelitowe oraz metaboliczne umożliwiły ludziom zaspokojenie kalorycznych potrzeb mózgów [Goyal M.S., Raichle M.E.: 2018].
Ze względu na swoją polarną strukturę glukoza nie może przejść przez dwuwarstwę lipidową błon komórkowych w procesie prostej dyfuzji. Dlatego, aby dostać się do wnętrza komórki, musi skorzystać z pomocy specjalnych nośników, które umożliwiają jej transport przez błonę [Magier Z., Jarzyna R.: 2013].
RYCINA 1.2
Oddziaływanie glukozy na organizm człowieka
1.6.1. Rola glukozy w organizmie człowieka
W organizmie człowieka większość funkcji regulacyjnych związanych z glukozą zależy od jej transportu do komórek. Jak wiadomo, proces ten (z wyjątkiem hepatocytów i komórek ? trzustki) jest regulowany przez poziom ekspresji transporterów glukozy na powierzchni komórek. Istnieje wiele fizoform transporterów glukozy, które różnią się właściwościami kinetycznymi oraz mechanizmami regulującymi ich ekspresję. Umożliwiają precyzyjne dostosowanie procesu pobierania glukozy, jej metabolizmu i generowania sygnałów, co zapewnia utrzymanie integralności metabolicznej zarówno komórek, jak i całego organizmu [Thorens B., Mueckler M.: 2010].
Glukoza pełni również funkcję cząsteczki sygnałowej, która reguluje jej homeostazę i gospodarkę energetyczną. Dodatkowo może ona wpływać na transkrypcję genów, wydzielanie hormonów, aktywność enzymów, a także funkcjonowanie neuronów regulujących poziom glukozy. W komórkach ? trzustki glukoza odgrywa kluczową rolę w regulacji wydzielania insuliny, natomiast w mózgu zmiany jej poziomu wpływają na aktywność specyficznych neuronów wrażliwych na ten cukier. Neurony te biorą udział w regulacji apetytu, zużycia energii oraz utrzymaniu równowagi glukozowej w organizmie [Thorens B., Mueckler M.: 2010].
Po wchłonięciu glukoza zostaje transportowana przez krew do wszystkich tkanek ludzkiego organizmu. Jej przenikanie do wnętrza komórek odbywa się za pośrednictwem translokaz w procesie transportu ułatwionego, który nie wymaga nakładu energii. Tkanki, których komórki posiadają receptory insulinowe, określane są jako insulinowrażliwe, natomiast te, które ich nie mają - jako insulinoniezależne. W przypadku tkanek insulinoniezależnych glukoza dostaje się do komórek na zasadzie dyfuzji biernej zgodnie z gradientem stężenia. Do tej grupy należą komórki ośrodkowego układu nerwowego, erytrocyty, hepatocyty, a także komórki trzustki i nadnerczy. Z kolei do tkanek wymagających insuliny do pobierania glukozy zaliczają się mięśnie i tkanka tłuszczowa [Pasternak K.: 2005].
U każdego zdrowego człowieka wątroba stanowi główne miejsce do wykorzystywania glukozy w okresie po posiłku, mimo iż wkład wątroby w spożycie glukozy w stosunku do tkanek obwodowych zmienia się w różnych badaniach - stanowiąc od 33% do 60% glukozy. Obwodowe pobieranie glukozy, m.in. poprzez mięśnie szkieletowe oraz tkanki niewrażliwe na insulinę (głównie mózg), odpowiada za pozostałą część całkowitej eliminacji glukozy po posiłku. Aby glukoza mogła zostać całkowicie wykorzystana, wchodzi do komórki wątrobowej, jaką jest hepatocyt, i ulega fosforylacji do glukozy 6-fosforanu, która może podążać różnymi szlakami metabolicznymi, m.in. syntezy glikogenu, fosforanu pentozowego czy oksydacyjnymi. Należy pamiętać, że nadmiar glukozy zostaje wykorzystywany do syntetyzy kwasów tłuszczowych w wątrobie. Prócz zużywania glukozy wątroba w naszym organizmie uwalnia ją do krwiobiegu, zarówno ze zmagazynowanego glikogenu (proces glikogenolizy), jak i poprzez syntezę glukozy z prekursorów, takich jak alanina, mleczan i glicerol (proces glukoneogenezy). Ta wyjątkowa zdolność wątroby do magazynowania i uwalniania glukozy jest ważna w utrzymaniu równowagi energetycznej podczas postu [Adeva-Andany M.M., Pérez-Felpete N., Fernández-Fernández C. i wsp.: 2016].
Metabolizm człowieka może być regulowany poprzez zmiany w aktywności lub w poziomie enzymów. Stężenie enzymu zależy od tempa transkrypcji, translacji oraz szybkości jego degradacji. Z kolei jego aktywność jest modulowana poprzez dostępność substratu lub zmiany w powinowactwie substratu do jego enzymu. Stężenie substratu jest determinowane przez jego transport do i z komórki, dystrybucję wewnątrzkomórkową oraz akumulację produktów wcześniejszych reakcji. Na powinowactwo substratu do enzymu wpływają modyfikacje białek, takie jak fosforylacja/defosforylacja, interakcje allosteryczne, oddziaływania z innymi białkami oraz translokacja białek (np. przemieszczanie GLUT4 z cytoplazmy do błony komórkowej w odpowiedzi na insulinę). Wszystkie komórki potrzebują glukozy do utrzymania podstawowych funkcji życiowych, jednak dla mózgu i erytrocytów zapotrzebowanie na nią jest szczególnie istotne. Mózg, z powodu bariery krew-mózg, może pozyskiwać energię jedynie z glukozy i - w wyniku długotrwałego głodzenia - w mniejszym stopniu z ciał ketonowych. Erytrocyty, które nie posiadają mitochondriów, są całkowicie zależne od glikolizy. Jest to główny szlak metabolizmu glukozy, który może przebiegać zarówno w warunkach aerobowych, jak i anaerobowych, w zależności od dostępności tlenu. Poziom glukozy we krwi jest ściśle kontrolowany. W stanie postabsorpcyjnym mieści się w przedziale 4,5-5,5 mM, w okresie głodzenia spada do 3,3-3,9 mM, a po posiłkach może wzrosnąć do 6,5-7,2 mM. Glukoza trafia do tkanek dzięki transporterom, które różnią się powinowactwem do glukozy oraz lokalizacją w organizmie. Proces pobierania glukozy stanowi kluczowy etap w jej wykorzystaniu, nawet w tkankach posiadających transportery o wysokim powinowactwie do tej cząsteczki [Magier Z., Jarzyna R.: 2013].
Glukoza stanowi bardzo ważne źródło energii w metabolizmie człowieka. Komórki pobierają ją podczas drogi dyfuzji ułatwionej przez transport GLUT lub na drodze transportu SGLT.
- Transporter GLUT (glucose transporters) - rodzina transporterów cukrów działających na zasadzie uniport, które są odpowiedzialne za szeroko pojęte utrzymywanie homeostazy glukozy w organizmie, a kodowana jest poprzez jedyny z rodziny SLC2A; obejmują 14 białek transbłonowych podzielonych na 3 klasy na podstawie podobieństwa budowy, różnią się one między sobą powinowactwem do glukozy oraz rozmieszczeniem w tkankach, a także sygnałami powodującymi zmianę poziomu ekspresji kodujących je genów, co skutkuje różną szybkością transportu cukru do tkanek.
- Transporter SGLT (sodium-dependent glucose cotransporters) - rodzina kotransporterów cukrów, które zależne są od jonów sodu (Na+). Energia dla transportu aktywnego pochodzi z utrzymywanego w błonach komórkowych gradientu Na+, który wytwarzany jest poprzez pompę sodowo-potasową. Kodowana jest poprzez geny z rodziny SLC5A. Dodatkowo odpowiadają za absorbcję glukozy w jelitach, również reabsorbują glukozę z moczu pierwotnego w nerkach; liczą 12 białek transbłonowych, wśród nich znajdują się kotransportery cukrów, anionów, witamin oraz krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Dodatkowo niektóre z tych cukrów posiadają również funkcję czujników glukozy, a także kanałów dla wody oraz mocznika [Magier Z., Jarzyna R.: 2013].
Glukoza przede wszystkim może zostać przekształcona przez komórki glejowe do mleczanu, który dalej trafia do neuronów, gdzie stanowi główne źródło energii dla oddychania tlenowego, tzw. szlak mleczanowy. Natomiast jedno z najnowszych badań wskazuje, że neurony mogą bezpośrednio pobierać glukozę i nie są w stanie polegać wyłącznie na metabolizmie szlaku mleczanu. Wykazanie tego było możliwe dzięki zastosowaniu glukozy oraz elektrofizjologii. Co ciekawe, główny neuronalny transporter glukozy (GLUT3) nie jest wyrażany poprzez komórki glejowe, a GLUT4 ulega translokacji do presynaptycznej błony neuronów w odpowiedzi na aktywność. Obniżenie ekspresji lub usunięcie tych transporterów (GLUT3 i GLUT4) prowadzi do zaburzeń funkcji neuronalnych. Wyniki te wskazują, że transport glukozy do neuronów odgrywa kluczową rolę, choć jego dokładny wpływ na metabolizm i gospodarkę energetyczną neuronów wymaga dalszych badań [Li H., Guglielmetti C., Sei Y.J. i wsp.: 2023].
W badaniach na ponad tuzinie ludzi stwierdzono istnienie rytmu domowego w tolerancji glukozy doustnej. Szczyt zazwyczaj osiąga rano, a tolerancja glukozy jest osłabiona po południu oraz wieczorem. Zjawisko to można częściowo przypisać rytmom dobowym w odpowiedzi komórek ?, wydzielaniu i usuwaniu insuliny [Poggiogalle E., Jamshed H., Peterson C.M.: 2018].
