33Cholestaza u dzieciIrena Jankowska
Definicja
Cholestaza to zespół objawów klinicznych i biochemicznych wywołanych różnymi czynnikami prowadzącymi do mechanicznego zatrzymania/upośledzenia odpływu żółci lub upośledzenia funkcji wydzielniczej wątroby.
Zgodnie z wytycznymi z 2017 roku cholestazę u niemowląt rozpoznaje się, gdy występują:
- podwyższone stężenie bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej, związanej) w surowicy krwi > 1 mg/dl (niezależnie od stężenia bilirubiny całkowitej) i/lub
- podwyższone stężenie kwasów żółciowych.
W praktyce pediatrycznej nierzadkie są "bezżółtaczkowe" przypadki cholestazy - wówczas jedynym markerem pozwalającym wykryć cholestazę jest wzrost stężenia kwasów żółciowych. U dzieci ze świądem skóry tylko podwyższone stężenie kwasów żółciowych w surowicy może sugerować rozpoznanie cholestazy, np. postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC).
Gamma-glutamylotransferaza (gamma-glutamyl transferase, GGT) jest enzymem występującym w komórkach wielu narządów. W praktyce pediatrycznej aktywność GGT jest markerem przydatnym w diagnostyce różnicowej cholestazy, ale podwyższona aktywność GGT może być również wynikiem: indukcji enzymów mikrosomalnych wątroby na skutek działania leków (np. fenobarbitalu, leków przeciwpadaczkowych) lub spożywania alkoholu, a także nadczynności tarczycy, otyłości, hiperlipidemii, artropatii, nefropatii i miopatii, chorób serca oraz intensywnego nowotworzenia tkanek.
Należy pamiętać o tym, że:
- prawidłowa aktywność GGT nie wyklucza cholestazy u dziecka, a podwyższona jej aktywność może (ale nie musi) na nią wskazywać i zawsze powinna być oceniana wraz z innymi parametrami cholestazy;
- wiele schorzeń cholestatycznych przebiega z prawidłową aktywnością GGT;
- u niemowląt < 3. miesiąca życia prawidłowa aktywność GGT wynosi < 200 U/l.
W praktyce pediatrycznej mniej przydatne w ocenie czynności wątroby niż u pacjentów dorosłych jest oznaczenie aktywności fosfatazy zasadowej (alkaline phosphatase, ALP), ponieważ frakcja kostna stanowi 50-60% całkowitej aktywności enzymu, frakcja jelitowa - 30%, a tzw. frakcja wątrobowa - tylko 10-20%. Wzrost miana fosfatazy zasadowej może zatem oznaczać obecność nie tylko chorób wątroby czy dróg żółciowych, lecz także schorzeń dotyczących innych struktur, np. chorób kości. Dodatkowo podwyższona aktywność ALP u dzieci z cholestazą może wynikać z zaburzeń wchłaniania witaminy D, co powoduje, że stwierdzany u nich wzrost aktywności ALP jest trudny do jednoznacznej interpretacji.
Etiologia cholestazy u dzieci zależy od wieku dziecka, dlatego w tym rozdziale zostanie omówiona oddzielnie dla niemowląt i dzieci starszych.
Cholestaza wieku niemowlęcego
Niestety zarówno w Polsce, jak i na całym świecie cholestazę u noworodka/niemowlęcia rozpoznaje się zbyt późno. Odróżnienie żółtaczki spowodowanej cholestazą od stanów niecholestatycznych (takich jak żółtaczka fizjologiczna noworodka czy żółtaczka związana z karmieniem piersią) ma kluczowe znaczenie, ponieważ żółtaczka cholestatyczna jest stanem patologicznym, a szybka diagnostyka i ustalenie rozpoznania cholestazy zwykle umożliwiają wdrożenie prawidłowego leczenia.
Pomyłki wynikają na ogół z faktu, że najczęstszą postacią przedłużającej się żółtaczki u noworodka/niemowlęcia jest tzw. żółtaczka związana z karmieniem piersią, a szczególnie jej postać późna (żółtaczka pokarmu kobiecego), która może trwać długo - od 4 do12 tygodni.
W przypadku żółtaczki związanej z karmieniem piersią stan dziecka jest dobry i nie występują inne objawy chorobowe, a stolce i mocz mają prawidłowe zabarwienie. W wynikach badań laboratoryjnych (poza podwyższonym stężeniem bilirubiny wolnej) nie stwierdza się odchyleń. Jest to jednak żółtaczka, w której przeważa bilirubina wolna (pośrednia, niezwiązana). Aby odróżnić żółtaczkę noworodków/niemowląt karmionych piersią od cholestazy, konieczne jest oznaczenie stężeń frakcji bilirubiny, tzn. bilirubiny wolnej (pośredniej, niesprzężonej, niezwiązanej) i bilirubiny związanej (bezpośredniej, sprzężonej).
W 2017 roku w wytycznych Północnoamerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologii Hepatologii i Żywienia Dzieci (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN) oraz Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) określono wiek dziecka, w którym konieczne jest wykonanie oznaczenia stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy z podziałem na frakcje w przypadku stwierdzenia żółtaczki u niemowlęcia (tab. 33.1).
Tabela 33.1. Wytyczne dotyczące wieku noworodka z żółtaczką, w którym konieczne jest wykonanie oznaczenia stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy z podziałem na frakcje
Sposób karmienia noworodka
Wiek, w którym konieczne jest oznaczenie stężenia frakcji bilirubiny
Mleko modyfikowane
2 tygodnie
Pokarm kobiecy
3 tygodnie
Stężenie bilirubiny bezpośredniej powyżej > 1,0 mg/dl (17mmol/l), niezależnie od stężenia bilirubiny całkowitej, jest uważane za stan patologiczny i uzasadnia dalszą szybką diagnostykę (zwykle w warunkach szpitalnych).
Istotne wybrane dane z wywiadu mające znaczenie w diagnostyce cholestazy u niemowląt przedstawiono w tabeli 33.2.
Tabela 33.2. Wybrane dane z wywiadu mające znaczenie w diagnostyce cholestazy u niemowląt
Rodzaj wywiadu
Dane z wywiadu
Znaczenie
Wywiad rodzinny
Pokrewieństwo rodziców
Zwiększone ryzyko schorzeń dziedziczonych autosomalnie recesywnie
Wywiad cholestazy niemowlęcej u rodziców/rodzeństwa, występowanie podobnych przypadków w rodzinie
Mukowiscydoza, niedobór alfa1-antytrypsyny, PFIC, zespół Alagille'a i inne
Niewyjaśnione zgony dzieci w rodzinie
GALD, deficyt transkarbamoilazy ornitynowej
Sferocytoza i inne schorzenia hemolityczne
Znany czynnik zaostrzenia hiperbilirubinemii związanej
Wywiad prenatalny
Wyniki badań ultrasonograficznych płodu
Obecność torbieli żółciowej, kamicy żółciowej lub anomalii jelit
Cholestaza w okresie ciąży
Może występować u heterozygot PFIC i w schorzeniach mitochondrialnych
Ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych
Niedobór enzymu LCHAD
Infekcje u matki
Infekcje z grupy TORCH
Wywiad dotyczący okresu noworodkowo-niemowlęcego
Objawy wystąpiły po wprowadzeniu karmienia piersią/mieszanki mlecznej
Galaktozemia
Objawy wystąpiły po wprowadzeniu fruktozy
Wrodzona nietolerancja fruktozy
Odbarwiony stolec
Atrezja dróg żółciowych, torbiele dróg żółciowych, schorzenia genetyczne i uwarunkowane metabolicznie, np. niedobór alfa1-antytrypsyny, PFIC, zespół Alagille'a i inne
Opóźnione oddanie smółki
Mukowiscydoza
GALD (gestational alloimmune liver disease) - ciążowa alloimmunizacyjna choroba wątroby.
Przyczyny cholestazy u niemowląt
Wyróżnia się następujące przyczyny cholestazy u niemowląt:
- schorzenia infekcyjne;
- nieprawidłowości anatomiczne;
- schorzenia metaboliczne i genetycznie uwarunkowane;
- schorzenia endokrynologiczne;
- schorzenia wynikające z dysregulacji immunologicznej;
- przyczyny toksyczne;
- inne przyczyny.
Przyczyny cholestazy u niemowląt przedstawiono w tabeli 33.3.
Tabela 33.3. Wybrane przyczyny cholestazy u niemowląt
Przyczyny cholestazy u niemowląt
Przykłady
Przyczyny infekcyjne
- Zakażenia TORCH
- Inne zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze
Nieprawidłowości anatomiczne
- Atrezja dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych
- Torbiele dróg żółciowych
- Kamica żółciowa
- Samoistna perforacja przewodu żółciowego wspólnego
- Guzy w obrębie jamy brzusznej
Schorzenia metaboliczne i genetycznie uwarunkowane
- Niedobór alfa1-antytrypsyny
- Zespół Alagille'a
- PFIC typu 1-6
- Mukowiscydoza
- Galaktozemia
- Tyrozynemia typu 1
- Zespół ARC
- Wrodzone włóknienie wątroby
- Niedobór cytrynu
- Zaburzenia syntezy kwasów żółciowych
- Zaburzenia sprzężenia kwasów żółciowych
- Zaburzenia oksydacji kwasów tłuszczowych
- Glikogenoza typu IV
- Wrodzona nietolerancja fruktozy
- Hepatopatie mitochondrialne
- Noworodkowy zespół rybiej łuski
- Noworodkowe stwardniające zapalenie dróg żółciowych
- Choroba Niemanna-Picka typu C
- Zaburzenia peroksysomalne
- Zespół Smitha-Lemliego-Opitza
- Lizosomalne choroby spichrzeniowe
Schorzenia endokrynologiczne
- Niedoczynność tarczycy
- Niedoczynność przysadki
- Niedoczynność nadnerczy
Schorzenia immunologiczne
- Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby - olbrzymiokomórkowe zapalenie wątroby z anemią autoimmunohemolityczną
Przyczyny toksyczne
- Leki
- Endotoksyny
- Całkowite żywienie pozajelitowe
- Preparaty ziołowe
- Suplementy diety
Inne przyczyny
- Idiopatyczne zapalenie wątroby noworodka (przemijająca cholestaza noworodkowa)
- HLH
- Nowotwory
GALD (gestational alloimmune liver disease) - ciążowa alloimmunizacyjna choroba wątroby; HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) - zespół hemofagocytarny.
Schorzenia infekcyjne
Każda infekcja u noworodka i niemowlęcia (o etiologii wirusowej, bakteryjnej lub pasożytniczej) może objawiać się cholestazą, dlatego należy dążyć do jak najszybszego wykluczenia zakażenia, pamiętając, że pod postacią infekcji może ukrywać się inna przyczyna cholestazy u niemowlęcia (np. zakażenie cytomegalowirusem może towarzyszyć innym przyczynom cholestazy, w tym atrezji dróg żółciowych i wielu schorzeniom uwarunkowanym genetycznie oraz metabolicznie, a posocznica spowodowana Escherichia coli może towarzyszyć klasycznej galaktozemii).
Należy przyjąć zasadę, że każda cholestaza u noworodka lub niemowlęcia wymaga hospitalizacji i wykonania specjalistycznych badań w warunkach szpitalnych, nie zawsze bowiem w przypadku zakażenia (np. cytomegalowirusem) występują objawy kliniczne i nie zawsze stan dziecka jest ciężki.
W przypadku stwierdzenia czynników infekcyjnych należy zawsze wykluczyć zakażenie układu moczowego oraz wykonać podstawowe badania serologiczne w kierunku zespołu TORCH. Nazwa tego zespołu jest akronimem składającym się z pierwszych liter angielskich nazw czynników zakaźnych wywołujących zespół, którymi są: toksoplazmoza (toxoplasmosis), inne czynniki (other) (np. ospa wietrzna, wirus B19), różyczka (Rubella), cytomegalia (Cytomegalovirus) i wirus opryszczki (Herpes simplex) (tab. 33.4). Dalsza diagnostyka jest uzależniona od stanu dziecka i objawów współistniejących.
Tabela 33.4. Panel badań podstawowych wykonywanych w celu wykluczenia przyczyn infekcyjnych choroby rozwijającej się u niemowlęcia
- Mocz (badanie ogólne)
- CRP
- Ewentualnie prokalcytonina
- Badania serologiczne w kierunku schorzeń z grupy TORCH
CRP (C-reactive protein) - białko C-reaktywne.
Nieprawidłowości anatomiczne
Atrezja dróg żółciowych
Jedną z najczęstszych przyczyn cholestazy u niemowląt jest atrezja dróg żółciowych. Częstość występowania tej patologii zależy od rejonu świata - w Europie ocenia się ją na 1/18 000 żywo urodzonych dzieci. Etiologia atrezji dróg żółciowych jest nieznana, a teorie dotyczące patogenezy uszkodzenia dróg żółciowych obejmują m.in.: czynniki genetyczne, infekcyjne i toksyczne. Dzieci z atrezją dróg żółciowych zwykle rodzą się o czasie i z prawidłową masą ciała. Stan ogólny dziecka jest dobry, ale stwierdza się żółtaczkę. Dzieci oddają odbarwione stolce, jednak z praktyki wiadomo, że zarówno rodzice, jak i lekarze mogą się pomylić w ocenie koloru stolca. Świąd skóry zwykle nie występuje, a powiększenie wątroby na ogół nie jest stwierdzane od urodzenia.
Należy pamiętać o tym, że:
- ogólny stan niemowlęcia z atrezją dróg żółciowych może być dobry, chociaż rokowanie bez leczenia jest złe;
- w celu wysunięcia podejrzenia atrezji dróg żółciowych konieczne jest oznaczenie stężenia bilirubiny całkowitej i jej frakcji oraz wykonanie wielu badań uzupełniających.
Stwierdzenie u dziecka oddającego odbarwione stolce żółtaczki cholestatycznej (gdy stężenie bilirubiny bezpośredniej wynosi > 1 mg/dl), u którego dodatkowo stwierdza się podwyższoną aktywność GGT (> 200 U/l), może wskazywać na atrezję dróg żółciowych. Konieczna jest pilna hospitalizacja dziecka i dalsza diagnostyka, a szczególnie wykluczenie chorób, które mogą imitować atrezję dróg żółciowych w swoim przebiegu (tab. 33.5).
Tabela 33.5. Schorzenia, które mogą imitować atrezję dróg żółciowych
- Torbiele dróg żółciowych
- Niedobór alfa1-antytrypsyny
- Zespół Alagille'a
- Mukowiscydoza
- Inne rzadkie schorzenia metaboliczne i genetycznie uwarunkowane, w przebiegu których stwierdza się odbarwione stolce i podwyższoną aktywność GGT
W sytuacjach wątpliwych wskazane jest wykonanie biopsji wątroby. Stwierdzenie proliferacji dróg żółciowych w połączeniu z oddawaniem odbarwionych stolców w wywiadzie oraz z wynikami badań dodatkowych pozwala na wysunięcie podejrzenia atrezji dróg żółciowych (tab. 33.6).
Tabela 33.6. Cechy pozwalające na wysunięcie podejrzenia atrezji dróg żółciowych
- Cholestaza + odbarwione stolce
- Podwyższona aktywność GGT
- Proliferacja dróg żółciowych (biopsja wątroby)
Wyróżnia się trzy kliniczne odmiany niedrożności dróg żółciowych (biliary atresia, BA): (1) niesyndromiczną formę BA - najczęstszą (84%), (2) BA z co najmniej jedną wadą rozwojową, ale bez wad lateralności (np. situs inversus) (6%) oraz (3) syndromiczną formę BA, z wadami lateralności (10%) (tab. 33.7).
Tabela 33.7. Wybrane pozawątrobowe anomalie rozwojowe u dzieci z atrezją dróg żółciowych
- Polisplenia, asplenia lub podwójna śledziona
- Wady żyły wrotnej
- Przełożenie trzew
- Wady układu krążenia
- Trzustka obrączkowata
- Wielotorbielowatość nerek
- Atrezja dwunastnicy lub przełyku
Leczenie dzieci z atrezją dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych obejmuje jak najszybsze (optymalnie przed ukończeniem 6. tygodnia życia) wykonanie zespolenia wątrobowo-wrotno-jelitowego (tzw. hepatoportoenterostomia metodą Kasai) (tab. 33.8). W przypadkach wątpliwych, gdy rozpoznanie atrezji dróg żółciowych nie jest jednoznaczne, zawsze należy wykonać laparotomię zwiadowczą z cholangiografią śródoperacyjną.
Tabela 33.8. Diagnostyka i leczenie atrezji dróg żółciowych
Objawy i odchylenia stwierdzane w badaniach dodatkowych
Leczenie
- Odbarwione stolce
- Wzrost: liczby płytek krwi, stężenia bilirubiny z przewagą bilirubiny bezpośredniej, stężenia kwasów żółciowych
- Proliferacja dróg żółciowych w biopsji wątroby
- Zabieg hepatoportoenterostomii metodą Kasai - optymalnie przed ukończeniem 6. tygodnia życia
- Leczenie zapaleń dróg żółciowych
- W przypadku braku efektu - przeszczepienie wątroby
Skuteczność hepatoportoenterostomii istotnie zależy od wieku dziecka, w jakim wykonano zabieg (skuteczność maleje z wiekiem dziecka!).
Leczenie dzieci, u których wykonano zabieg hepatoportoenterostomii metodą Kasai, obejmuje profilaktykę i zwalczanie nawracających zapaleń dróg żółciowych.
W przypadku braku efektu leczenia, rozwoju marskości wątroby i jej powikłań jedynym leczeniem jest przeszczepienie wątroby (tab. 33.8).
Torbiele dróg żółciowych
Torbiele dróg żółciowych są wrodzonymi poszerzeniami torbielowatymi dróg żółciowych (zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrzwątrobowych). Z patomorfologicznego punktu widzenia są to raczej poszerzenia, a nie torbiele. U dziecka z takimi zmianami może pojawić się żółtaczka, której niekiedy towarzyszy zapalenie dróg żółciowych. Torbiele dróg żółciowych mogą zostać rozpoznane u dzieci w każdym wieku, a u niemowląt mogą imitować atrezję dróg żółciowych. Istnieje kilka klasyfikacji torbieli dróg żółciowych - najbardziej znaną i powszechnie stosowaną jest klasyfikacja torbieli dróg żółciowych zmodyfikowana przez Todaniego. Jej podstawą są kształt i lokalizacja wady na przebiegu dróg żółciowych. Klasyfikacja wyróżnia pięć głównych typów torbieli (I-V), przy czym typ V są to pojedyncze lub mnogie poszerzenia przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych (najrzadszy typ, odpowiadający chorobie Carolego).
Diagnostyka torbieli nie jest prosta i wymaga zwykle wykonania dodatkowych badań obrazowych, takich jak ultrasonografia, scyntygrafia czy cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP). Nierozpoznane i nieleczone torbiele dróg żółciowych mogą się wiązać z wystąpieniem powikłań w postaci zapalenia dróg żółciowych i trzustki, kamicy żółciowej (pęcherzyka żółciowego i przewodowej) oraz rozwoju nowotworu. Torbiele typu IVa i V mogą prowadzić do marskości wątroby. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (najczęściej raka dróg żółciowych) ocenia się na 10-30% (częściej dotyczy chorych z typami I, IVa i V). Nowotwór złośliwy występuje bardzo rzadko u dzieci.
Leczenie torbieli dróg żółciowych obejmuje leczenie zapalenia dróg żółciowych oraz chirurgiczną resekcję torbieli z wykonaniem hepatojejunostomii metodą Roux-Y, a w wybranych przypadkach hepatoduodenostomii z zespoleniem jelita czczego.
Schorzenia metaboliczne i genetycznie uwarunkowane
Niedobór alfa1-antytrypsyny
Niedobór alfa1-antytrypsyny (alfa1-AT), zwanej także alfa1-antyproteazą, jest jedną z najczęstszych chorób genetycznie uwarunkowanych dziedziczonych autosomalnie recesywne. Częstość występowania niedoboru alfa1-AT ocenia się na 1/1500-1/3000 żywych urodzeń w populacji europejskiej i amerykańskiej.
U dzieci z niedoborem alfa1-AT stwierdza się:
- przedłużającą się żółtaczkę noworodków, w tym cholestazę noworodkową (stolce acholiczne);
- podwyższoną aktywność ALT, AST, GGT.
Schorzenie może być rozpoznane zbyt późno, gdy zmiany narządowe, w tym marskość wątroby z nadciśnieniem wrotnym i innymi powikłaniami, są już zaawansowane.
Diagnostyka obejmuje:
- ocenę stężenia alfa1-antytrypsyny w surowicy;
- stwierdzenie nieprawidłowego fenotypu białka alfa1-AT (PiZZ) (tab. 33.9).
Tabela 33.9. Diagnostyka i leczenie niedoboru alfa1-antytrypsyny (alfa1-AT)
Objawy i odchylenia stwierdzane w badaniach dodatkowych
Leczenie
- Odbarwione stolce
- Cholestaza
- Obniżone stężenie alfa1-AT w surowicy
- Fenotyp białka alfa1-AT (PiZZ)
- UDCA
- Uzupełnianie niedoborów witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
- Leczenie powikłań marskości
- Przeszczepienie wątroby
Potwierdzeniem rozpoznania jest stwierdzenie mutacji genu Serpina 1.
Należy pamiętać o tym, że:
- 10-15% niemowląt z wrodzonym niedoborem alfa1-AT w okresie noworodkowo-niemowlęcym ma cholestazę, co może imitować atrezję dróg żółciowych (niemowlę z niedoborem alfa1-AT może oddawać odbarwione stolce);
- w przypadku kwalifikacji dziecka do laparoskopii koniecznie jest oznaczenie stężenia alfa1-AT w surowicy i wykluczenie jej niedoboru.
Zespół Alagille'a
Zespół Alagille'a jest genetycznie uwarunkowanym schorzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco, z różną ekspresją objawów. Do rozpoznania konieczne jest stwierdzenie 3 spośród 5 objawów/cech wymienionych w tabeli 33.10. U podłoża zespołu Alagille'a leżą mutacje (lub duże delecje) dwóch genów: JAGGED1 (> 90% przypadków) oraz NOTCH2 (około 2%).
Tabela 33.10. Objawy/cechy i odchylenia stwierdzane w badaniach dodatkowych występujące u dzieci z zespołem Alagille'a
- Cholestaza wewnątrzwątrobowa
- Wady układu sercowo-naczyniowego
- Charakterystyczna twarz (wypukłe czoło, głęboko osadzone oczy)
- Wady rozwojowe kręgosłupa (kręgi motyle, wrodzony blok kręgów)
- Wady gałki ocznej (embryotoxon posterior, wzmożona pigmentacja siatkówki)
Wady układu sercowo-naczyniowego w zespole Alagille'a dotyczą głównie prawego serca i są to:
- zwężenia obwodowych gałęzi tętnic płucnych (35-67%);
- izolowane zwężenie zastawki płucnej (8%);
- zespół Fallota (7-16%).
Ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej (atrial septal defect, ASD) i przegrodzie międzykomorowej (ventricular septal defect, VSD) są rzadsze i stwierdzane u około 5% pacjentów.
Wady lewego serca (występujące u 1-2% pacjentów) obejmują: zwężenie zastawki aortalnej, dwupłatkową zastawkę aortalną, tętniaka zatoki Valsalvy, nadzastawkowe zwężenie aorty, koarktację aorty oraz zespół hipoplazji lewego serca.
Do głównych problemów występujących u pacjentów z zespołem Alagille'a (oprócz cholestatycznej choroby wątroby) należą: bardzo silny świąd skóry, hipercholesterolemia, nierzadko w postaci ksantomatów (żółtaków, kępek żółtych), które występują np. na stopach lub ścięgnach Achillesa i mogą przez to być dla pacjentów szczególnie dokuczliwe, oraz wady serca (nie zawsze operacyjne).
Leczenie pacjentów z zespołem Alagille'a obejmuje: podaż kwasu ursodeoksycholowego (ursodeoxycholic acid, UDCA), leczenie żywieniowe, leczenie świądu skóry, suplementację witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K), zabiegi odprowadzenia żółci oraz - w przypadku niewydolności wątroby - przeszczepienie tego narządu (tab. 33.11). Ostatnio do leczenia dzieci z zespołem Alagille'a amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) oraz Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) zarejestrowały nowy lek o nazwie maraliksybat. Jest to inhibitor zależnego od sodu transportera kwasów żółciowych, obecnego w błonie apikalnej (apical sodium-dependent bile acid transporter, ASBT). Lek ten blokuje wchłanianie kwasów żółciowych w jelicie krętym, zmniejszając pulę krążących kwasów.
Tabela 33.11. Diagnostyka i leczenie dzieci z zespołem Alagille'a
"Czerwone flagi" i odchylenia stwierdzane w badaniach dodatkowych
Leczenie
- Stwierdzenie 3 z 5 cech głównych zespołu
- Skąpość dróg żółciowych w biopsji wątroby
- Mutacje genów JAGGED1 lub NOTCH2
- UDCA
- Uzupełnianie niedoborów witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
- Leki przeciwświądowe
- Maraliksybat
- Zabiegi odprowadzenia żółci
- Ewentualnie przeszczepienie wątroby
W przypadku gdy rozpoznanie zespołu Alagille'a nie jest jednoznaczne (brak 3 spośród 5 cech głównych), należy wykonać biopsję wątroby. Stwierdzenie tzw. skąpości dróg żółciowych w połączeniu z innymi objawami (np. typowym fenotypem) i wynikami badań dodatkowych może przemawiać za zespołem Alagille'a.
U dzieci z zespołem Alagille'a mylne rozpoznanie atrezji dróg żółciowych i niepotrzebne wykonanie hepatoportoenterostomii pogarsza rokowanie.
Stwierdzenie skąpości dróg żółciowych w badaniu histopatologicznym fragmentu wątroby nie jest jednak równoznaczne z rozpoznaniem zespołu Alagille'a, gdyż może ona występować w przebiegu innych jednostek chorobowych, np. na podłożu defektu genu HNF1B.
Należy pamiętać o tym, że:
- 10-15% niemowląt z wrodzonym niedoborem alfa1-AT w okresie noworodkowo-niemowlęcym ma cholestazę, co może imitować atrezję dróg żółciowych (niemowlę z niedoborem alfa1-AT może oddawać odbarwione stolce);
- w przypadku kwalifikacji dziecka do laparoskopii koniecznie jest oznaczenie stężenia alfa1-AT w surowicy i wykluczenie jej niedoboru;
- przed podjęciem decyzji o rozmowie z chirurgiem i o kwalifikacji do zabiegu hepatoportoenterostomii (co w przypadku zespołu Alagille'a byłoby błędem) niezbędne jest wykonanie: badania okulistycznego w lampie szczelinowej pod kątem ewentualnej obecności embryotoxon posterior, RTG klatki piersiowej (pod kątem ewentualnej obecności kręgów motylich), echa serca i/lub biopsji wątroby.
Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa
Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa (progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC) jest to grupa rodzinnych cholestaz uwarunkowanych genetycznie, o różnym genotypie, ale o podobnym fenotypie klinicznym, biochemicznym i histologicznym. Z wyjątkiem PFIC typu 3 (dla którego typowe jest podwyższenie aktywności GGT) pozostałe typy tej choroby charakteryzują się cholestazą z prawidłową aktywnością GGT i podwyższonym stężeniem kwasów żółciowych (tab. 33.12). U większości dzieci z PFIC świąd skóry jest bardzo nasilony i może wyprzedzać wystąpienie żółtaczki. Większość (około 80%) wszystkich typów PFIC z prawidłową aktywnością GGT na świecie stanowią typy 1 i 2 (w Polsce dominuje typ 2). Ze względu na podobny przebieg kliniczny i wyniki badań dodatkowych nie jest możliwe odróżnienie poszczególnych typów bez uwzględnienia wyniku badania molekularnego. Wykonanie badania genetycznego ma szczególne znaczenie w przypadku konieczności podjęcia decyzji o przeszczepieniu wątroby, ponieważ po tym zabiegu u większości dzieci z PFIC typu 1 dochodzi do stłuszczenia graftu.
Tabela 33.12. Charakterystyka poszczególnych typów postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej z prawidłową aktywnością GGT
PFIC 1
PFIC 2
PFIC 4
PFIC 5
PFIC 6
Geny, które uległy mutacji
ATP8B1
ABCB11
TJP2
NR1H4
MYO5B
Objawy
Świąd skóry, żółtaczka, hepatomegalia
GGT
Prawidłowa, niska aktywność
Kwasy żółciowe
Wysokie stężenie
Możliwe powikłania
Stłuszczenie graftu po przeszczepieniu wątroby
Ryzyko rozwoju HCC
Szybka progresja, ryzyko rozwoju HCC
Szybka progresja w okresie niemowlęcym
Epizody cholestazy
Istotnym przełomem w leczeniu dzieci PFIC z prawidłową aktywnością GGT było wprowadzenie leczenia zabiegowego, tzn.: częściowego zewnętrznego odprowadzenia żółci (c.z.o.ż) lub wewnętrznego odprowadzenia żółci (c.w.o.ż), jak również innych metod zabiegowych, w tym przeszczepienia wątroby (tab. 33.13). Leczenie UDCA jest skuteczne w niewielkiej grupie dzieci. Ostatnio Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency, EMA) zarejestrowała do stosowania u chorych z PFIC w wieku powyżej 6 miesięcy odewiksybat, selektywny inhibitor transportera jelitowych kwasów żółciowych (ileal bile acid transporter, IBAT), który zmniejsza wychwyt zwrotny soli żółciowych z końcowego odcinka jelita krętego do krążenia wrotnego wątroby (działa miejscowo w jelicie cienkim).
Tabela 33.13. Diagnostyka i leczenie dzieci z PFIC z prawidłową aktywnością GGT (PFIC typy 1, 2, 4, 5, 6)
Objawy i odchylenia stwierdzane w badaniach dodatkowych
Leczenie
- Świąd skóry
- Prawidłowa aktywność GGT
- Wysokie stężenie kwasów żółciowych
- Czasem acholiczne stolce
- UDCA
- Leki przeciwświądowe
- Uzupełnianie niedoborów witamin
- Odewiksybat
- Częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci
- Częściowe wewnętrzne odprowadzenie żółci
- Zespolenie krętniczo-kątnicze
- Przeszczepienie wątroby
W większości przypadków PFIC z prawidłową aktywnością GGT cholestaza rozpoczyna się w wieku niemowlęcym (chociaż opisywane są pojedyncze przypadki późniejszego wystąpienia objawów).
W PFIC typu 3 (jedyny typ PFIC z podwyższoną aktywnością GGT), w odróżnieniu od pozostałych typów, objawy cholestazy u noworodków i niemowląt stwierdza się zaledwie w ? wszystkich przypadków (pierwsze objawy mogą wystąpić w okresie wczesnego dzieciństwa, ale zwykle pojawiają się u młodzieży i młodych dorosłych). U młodzieży i dorosłych PFIC typu 3 może początkowo przebiegać bezżółtaczkowo, w postaci marskości wątroby o nieustalonej etiologii z rozwojem nadciśnienia wrotnego (tab. 33.14). Często współistnieje kamica pęcherzyka żółciowego (złogi cholesterolowe), a powikłaniem choroby może być rozwój raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma, HCC).
Tabela 33.14. Diagnostyka i leczenie dzieci z PFIC typu 3
"Czerwone flagi" i wyniki badań dodatkowych
Leczenie
- Cholestaza (może długo przebiegać bezżółtaczkowo)
- Kamica pęcherzyka żółciowego
- Hepatosplenomegalia
- Podwyższone stężenie bilirubiny i kwasów żółciowych
- Podwyższona aktywność GGT
- Często rozwój HCC w starszym wieku
- Mutacje genu ABCB4
- MRCP może pomóc w wykluczeniu PSC
- UDCA
- Uzupełnianie niedoborów witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
- Leczenie powikłań marskości wątroby
- Przeszczepienie wątroby
PSC (primary sclerosing cholangitis) - stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
Mutację genu odpowiedzialnego za PFIC typu 3 (ABCB4) opisano w 1999 roku w części przypadków cholestazy ciężarnych, a także w niektórych przypadkach cholestazy polekowej.
Należy pamiętać o tym, że:
- PFIC typu 3 charakteryzuje się podwyższoną aktywnością GGT;
- przebieg choroby może być przez wiele lat bezżołtaczkowy, co zdecydowanie utrudnia postawienie właściwego rozpoznania.
Inne rzadkie schorzenia metaboliczne i genetycznie uwarunkowane mogące być przyczyną cholestazy u dzieci
W programie badań przesiewowych noworodków w Polsce w latach 2019-2022 znajdują się schorzenia, które w swoim przebiegu mogą charakteryzować się objawami sugerującymi schorzenie wątroby, tzn.: mukowiscydoza, galaktozemia, cytrulinemia typu I i II, tyrozynemia typu I i II oraz deficyt: MCAD (medium chain acyl-CoA dehydrogenase, dehydrogenazy acylo-koenzymu A średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych), LCHAD (long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-koenzymu A długołańcuchowych kwasów tłuszczowych) lub VLCAD (very long chain fatty acyl-CoA dehydrogenase, dehydrogenazy acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych). Do schorzeń, w których cholestaza noworodkowo-niemowlęca nie jest rzadkim objawem, zalicza się przede wszystkim mukowiscydozę, galaktozemię klasyczną, tyrozynemię i cytrulinemię typu I.
W tabeli 33.15 wymieniono objawy alarmowe, czyli tzw. czerwone flagi, oraz badania ułatwiające rozpoznanie PFIC typu 3.
Tabela 33.15. Diagnostyka i leczenie: mukowiscydozy, galaktozemii, tyrozynemii i cytrulinemii typu I
Choroba
"Czerwone flagi" i wyniki badań dodatkowych
Leczenie
Mukowiscydoza
- Badanie w kierunku mukowiscydozy znajduje się w zestawie badań przesiewowych noworodków
- Niedrożność smółkowa
- Stężenie chlorków w pocie
- Obniżona aktywność elastazy i zwiększona zawartość tłuszczów w kale
- Mutacje genu CFTR
- Dornaza alfa
- Terapia modulatorami, takimi jak eleksakaftor, tezakaftor i iwakaftor
Galaktozemia
- Badanie przesiewowe noworodków
- Pierwsze objawy po posiłkach mlecznych (noworodek rodzi się w stanie dobrym, po rozpoczęciu karmienia piersią lub mieszanką mleczną pojawiają się objawy, m.in. zaburzenia świadomości, drgawki, wymioty)
- Hipoglikemia
- Posocznica Gram-ujemna (E. coli, Klebsiella pneumoniae)
- Zaćma
- Tubulopatia
- Zaburzenia krzepnięcia
- Aktywność GALT w erytrocytach
- Izoformy transferyny
- Mutacje genu GALT
- Dieta z eliminacją laktozy i galaktozy
Tyrozynemia
- Badanie przesiewowe noworodków
- GC-MS
- Podwyższone stężenie AFP
- Zaburzenia krzepnięcia
- Tubulopatia
- Mutacje genu FAH
- Nityzynon
Deficyt cytrynu
- Badanie przesiewowe noworodków
- Cholestaza, acholiczne stolce, zaburzenia wzrastania
- Koagulopatia
- Hipoalbuminemia
- łagodna hiperamonemia (zwykle bezobjawowa)
- Podwyższone stężenie AFP
- Nieprawidłowy aminoacydogram osocza
- Stłuszczenie wątroby w biopsji wątroby
- Mutacje genu SLC25A13
- Dieta z ograniczeniem węglowodanów na rzecz białka
- Nawracające epizody hiperamonemii
- Przeszczepienie wątroby
AFP (alpha-fetoprotein) - alfa-fetoproteina; GALT (galactose-1-phosphate uridylyltransferase) - urydylilotransferaza galaktozo-1-fosforanu; GC-MS (gas chromatography-mass spectrometry) - chromatografia gazowa sprzężona ze spektrometrią mas.
Zespół ARC
ARC jest to zespół, w którym żółtaczkę cholestatyczną (zwykle z prawidłową aktywnością GGT) obserwuje się od okresu noworodkowego. Nazwa zespołu pochodzi od pierwszych liter angielskich nazw elementów obrazu klinicznego, którymi są: artrogrypoza wielopostaciowa wrodzona (arthrogryposis), nerkowa kwasica cewkowa (renal dysfunction) i cholestaza (cholestasis).
Zespół ARC często przebiega z innymi dodatkowymi cechami, takimi jak: dysmorfia twarzy, nadmiar luźnej skóry (głównie na szyi), nisko osadzone uszy, "gotyckie" podniebienie, proksymalne ustawienie kciuka, brak jąder w mosznie, rybia łuska (ichthyosis), biegunka oraz zaburzenia rozwoju (niskorosłość) (tab. 33.16). W badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby stwierdza się hipoplazję dróg żółciowych lub olbrzymiokomórkowe zapalenie wątroby oraz cholestazę ze złogami lipofuscyny.
Tabela 33.16. Diagnostyka i leczenie zespołu ARC
Objawy i wyniki badań dodatkowych
Leczenie
- Artrogrypoza
- Bardzo słaby przyrost masy ciała i wzrostu
- Nawracające stany septyczne
- Cechy cholestazy
- Prawidłowa aktywność GGT
- Wysokie stężenie kwasów żółciowych
- Cechy uszkodzenia kanalika nerkowego
- Mutacje genów: VIPAS39 i VPS33B
Leczenie objawowe
Inne, rzadsze przyczyny cholestazy oraz ich diagnostykę i leczenie przedstawiono w tabeli 33.17.
Tabela 33.17. Diagnostyka i leczenie innych rzadkich przyczyn cholestazy u niemowląt
Schorzenie
Objawy
Wyniki badań dodatkowych
Leczenie
Zaburzenia syntezy i sprzęgania kwasów żółciowych
- Cechy cholestazy
- Hepatomegalia
- Prawidłowa aktywność GGT
- Niskie stężenie kwasów żółciowych (z jednym wyjątkiem)
- Mutacje genów: ABCD3, ACOX2, AKR1D1, AMACR, BAAT, CYP7B1, HSD3B7
- UDCA
- Kwas cholowy lub chenodeoksycholowy
Wrodzona nietolerancja fruktozy
- Ujawnia się po podaniu soków, owoców (zwykle w drugim półroczu życia), sacharozy lub miodu
- Objawy: wymioty, apatia, śpiączka, hepatopatia
- Analiza wywiadu dietetycznego
- Hipoglikemia
- Koagulopatia
- Tubulopatia
- Nieprawidłowy wzór izoform transferyny
- Obecność substancji redukujących w moczu
- Mutacja genu ALDOB
- Dieta z eliminacją fruktozy, sacharozy i sorbitolu
Defekty genu HFN1B
- Cechy cholestazy noworodkowej lub o późnym początku
- Zespół torbielowatości nerek i cukrzycy
- Inne objawy
- Skąpość dróg żółciowych w biopsji wątroby
- Włóknienie wątroby
- Badanie molekularne
- UDCA
- Leczenie objawowe
- Przeszczepienie wątroby
Noworodkowe stwardniające zapalenie dróg żółciowych
- Odbarwione stolce
- Cechy cholestazy
- Ductal plate malformation w biopsji wątroby
- MRCP
- Mutacja genu DCDC2
- Leczenie objawowe
Zespół NISCH
- Odbarwione stolce
- Cechy cholestazy
- Rybia łuska
- Stłuszczenie wątroby w biopsji wątroby
- Mutacja genu CLDN1
- Leczenie objawowe
Spektrum zespołu Zellwegera
- Hipotonia
- Drgawki
- Torbiele nerek
- Charakterystyczne cechy twarzoczaszki (spłaszczona twarz, wydatne, wysokie czoło, spłaszczona potylica, szpary powiekowe ustawione skośnie w górę, zmarszczki nakątne i szeroka nasada nosa)
- Bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (VLCFA) (ważny marker)
- Mutacje genów: PEX1, PEX2, PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX11B, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26
- Leczenie objawowe
Choroba Niemanna-Picka typu C
- Obrzęk płodu
- Hepatosplenomegalia
- Splenomegalia
- Cechy cholestazy
- Hipotonia
- Aktywność chitotriozydazy (pomocniczo)
- Mutacje genów: NPC1 i NPC2
- Leczenie objawowe (kilka leków jest w fazie badań klinicznych)
Deficyt transaldolazy
- Niska urodzeniowa masa ciała
- Niedokrwistość
- Hepatosplenomegalia
- Małopłytkowość
- Poszerzona siatka naczyń i teleangiektazje na skórze tułowia
- Tubulopatia
- Stężenie D-arabinitolu w moczu (pomocniczo)
- Mutacje genu TALDO1
- Leczenie objawowe
- Przeszczepienie wątroby
Deficyt lizosomalnej (kwaśnej) lipazy
- Powiększenie wątroby i śledziony
- Wymioty i biegunka
- Brak przyrostu masy ciała
- Cechy wtórnego zespołu hemofagocytarnego (HLH)
- Powiększenie i zwapnienia nadnerczy
- Aktywność lipazy lizosomalnej w suchej kropli krwi (DBS) (badanie przesiewowe)
- Aktywność lipazy lizosomalnej w izolowanych leukocytach krwi obwodowej lub hodowanych fibroblastach skóry właściwej
- Mutacja genu LIPA
- Sebelipaza alfa (preparat Kanuma) (rekombinowana ludzka lizosomalna lipaza)
Łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa (BRIC)
- Nagłe epizody cholestazy, które mogą być poprzedzone wystąpieniem infekcji
- Świąd skóry
- Przynajmniej dwa epizody żółtaczki cholestatycznej (zwykle z prawidłową aktywnością GGT), między którymi występują okresy bezżółtaczkowe (trwające miesiące/lata)
- Prawidłowy obraz dróg żółciowych w MRCP
- Badanie molekularne (rozstrzygające)
- UDCA
- Leki przeciwświądowe
- Drenaż dróg żółciowych
- Sonda żółciowa
- Metody pozaustrojowej eliminacji toksyn
BRIC (benign recurrent intrahepatic cholestasis) - łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa; HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) - zespół hemofagocytarny; NISCH (neonatal ichthyosis-sclerosing cholangitis syndrome) - zespół noworodkowej rybiej łuski i stwardniającego zapalenia dróg żółciowych.
Należy pamiętać o tym, że:
- PFIC typu 3 charakteryzuje się podwyższoną aktywnością GGT;
- przebieg choroby może być przez wiele lat bezżołtaczkowy, co zdecydowanie utrudnia postawienie właściwego rozpoznania; dość częstym objawem choroby są zagrażające życiu krwotoki występujące podczas pobierania bioptatów wątroby i nerek u tych pacjentów - ich przyczyną jest dysfunkcja płytek krwi;
- w przypadku podejrzenia zespołu ARC nie powinno się wykonywać u dziecka biopsji wątroby.
Przyczyny endokrynologiczne
Do endokrynologicznych przyczyn cholestazy u niemowląt zalicza się:
- niedoczynność tarczycy;
- niedoczynność kory nadnerczy;
- niedoczynność przysadki mózgowej.
Obecnie w Polsce u każdego noworodka przeprowadza się badanie przesiewowe polegające na oznaczeniu hormonu tyreotropowego (thyroid stymulating hormone, TSH) w tzw. suchej kropli krwi (dried blood spot, DBS). W przypadku klinicznego podejrzenia wrodzonej niedoczynności tarczycy należy niezwłocznie ocenić stężenia TSH oraz wolnej tyroksyny (fT4) w surowicy krwi oraz wdrożyć leczenie preparatem lewotyroksyny natychmiast po rozpoznaniu. We wrodzonej niedoczynności tarczycy rozpoczęcie leczenia w pierwszych 2 tygodniach życia daje szansę na prawidłowy rozwój intelektualny dziecka (tab. 33.18).
Tabela 33.18. Diagnostyka i leczenie wybranych endokrynologicznych przyczyn cholestazy
Schorzenie
Badania pomocnicze
Leczenie
Niedoczynność tarczycy
Kortyzol poranny, TSH, fT3, fT4, glukoza
Substytucja hormonalna
Niedoczynność kory nadnerczy
ACTH, test z Synacthenem, IGF-1
Niedoczynność przysadki mózgowej
Badanie obrazowe
ACTH (adrenocorticotropic hormone) - hormon adrenokortykotropowy, fT3 - trijodotyronina, fT4 - tyroksyna; IGF-1 (insulin-like growth factor 1) - insulinopodobny czynnik wzrostu 1.
Inną rzadką endokrynologiczną przyczyną cholestazy u niemowląt jest niedoczynność kory nadnerczy. Nieleczona niedoczynność kory nadnerczy stanowi zagrożenie dla życia, dlatego konieczna jest bezzwłoczna suplementacja hydrokortyzonem.
Szybkie rozpoznanie i prawidłowa substytucja brakujących hormonów u dziecka z cholestazą mają niezwykle istotne znaczenie, gdyż zapobiegają groźnym powikłaniom, w tym śmierci dziecka, oraz powikłaniom w postaci opóźnienia rozwoju psychomotorycznego.
Schorzenia wynikające z dysregulacji immunologicznej
Olbrzymiokomórkowe zapalenie wątroby z niedokrwistością autoimmunohemolityczną należy do rzadkich przyczyn cholestazy z grupy dysregulacji immunologicznej u niemowląt (tab. 33.19).
Tabela 33.19. Diagnostyka i leczenie dzieci od 2. miesiąca do 4. roku życia z olbrzymiokomórkowym zapaleniem wątroby z niedokrwistością autoimmunohemolityczną
Objawy
Leczenie
- Żółtaczka
- Bladość (ciężka niedokrwistość hemolityczna)
- Żółtaczka (cholestaza)
- Hepato- lub hepatosplenomegalia
- Podwyższona aktywność GGT, AST, ALT
- Anemia hemolityczna
- Pozytywny wynik BTA
- Biopsja wątroby: olbrzymiokomórkowa transformacja hepatocytów, naciek zapalny w przestrzeniach wrotnych i okołowrotnych (makrofagi i granulocyty obojętnochłonne)
- Glikokortykosteroidy
- Gdy brak odpowiedzi na steroidoterapię: rytuksymab
- Leczenie podtrzymujące: prednizon z azatiopryną
BTA - bezpośredni test antyglobulinowy.
Przyczyny toksyczne
Cholestaza u niemowląt jest rzadko efektem toksycznego działania leków, suplementów diety lub endotoksyn. Obecnie coraz rzadziej stwierdza się również cholestazę związaną z całkowitym żywieniem pozajelitowym
Inne przyczyny cholestazy
Do innych przyczyn cholestazy u niemowląt zalicza się m.in. idiopatyczne zapalenie wątroby noworodka (powoduje przemijającą cholestazę noworodkową). Obecnie rozpoznanie idiopatycznego zapalenia wątroby noworodka jest stawiane coraz rzadziej, ponieważ u zdecydowanej większości dzieci dzięki rozwojowi nowych metod diagnostycznych, a zwłaszcza nowoczesnej diagnostyki, w tym również molekularnej, możliwe jest ustalenie właściwego rozpoznania.
Cholestaza u dzieci starszych
Do przyczyn cholestazy u dzieci starszych zalicza się:
- nieprawidłowości anatomiczne;
- schorzenia infekcyjne;
- schorzenia metaboliczne i genetycznie uwarunkowane;
- schorzenia endokrynologiczne;
- schorzenia immunologiczne;
- przyczyny toksyczne;
- inne przyczyny.
Przyczyny cholestazy u dzieci starszych wymieniono w tabeli 33.20.
Tabela 33.20. Wybrane przyczyny cholestazy u dzieci starszych
Przyczyny cholestazy u dzieci starszych
Przykłady
Przyczyny infekcyjne
- Zakażenia EBV, HCV
- Inne zakażenia wirusowe, bakteryjne lub grzybicze
Nieprawidłowości anatomiczne
- Torbiel dróg żółciowych
- Kamica żółciowa
- Guzy w obrębie jamy brzusznej
Schorzenia metaboliczne i genetycznie uwarunkowane
- Niedobór alfa1-antyproteazy
- Zespół Alagille'a
- Postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa typu 1-6
- Wrodzone włóknienie wątroby
- Choroba Wilsona
- Wrodzona nietolerancja fruktozy
- Hepatopatie mitochondrialne
Przyczyny endokrynologiczne
- Niedoczynność tarczycy
- Niedoczynność przysadki
- Niedoczynność nadnerczy
Przyczyny immunologiczne
- Autoimmunizacyjne zapalenie wątroby
- Stwardniające zapalenie wątroby
- Zespoły nakładania
Przyczyny toksyczne
- Leki
- Endotoksyny
- Całkowite żywienie pozajelitowe
- Preparaty ziołowe
- Suplementy diety
Inne przyczyny
- Zespół hemofagocytarny (HLH)
- Nowotwory
HCV (hepatitis C virus) - wirus zapalenia wątroby typu C; HLH (hemophagocytic lymphohistiocytosis) - zespół hemofagocytarny.
Wśród przyczyn anatomicznych dominują:
- kamica pęcherzyka żólciowego i kamica przewodowa;
- torbiele dróg żółciowych.
Wśród licznych infekcyjnych przyczyn cholestazy jako główną etiologię wymienia się zakażenie wirusem Epsteina-Barr (Epstein-Barr virus, EBV) i wirusem zapalenia wątroby typu A (hepatitis A virus, HAV).
Do najczęstszych chorób metabolicznych i genetycznie uwarunkowanych będących przyczyną cholestazy u dzieci w starszym wieku zalicza się przede wszystkim:
- niedobór alfa1-AT;
- zespół Alagille'a;
- PFIC typu 3;
- chorobę Wilsona.
Należy pamiętać o tym, że w 70% przypadków postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa typu 1 i 2 rozpoczyna się w okresie wczesnego niemowlęctwa, ale nie można wykluczyć również późnego początku choroby.
Do zaburzeń regulacji immunologicznej, w przebiegu których może wystąpić cholestaza, zalicza się:
- autoimmunizacyjne zapalenie wątroby;
- stwardniające zapalenie dróg żółciowych;
- zespoły "nakładania".
Przyczynami toksycznego cholestatycznego uszkodzenia wątroby mogą być także leki, toksyny i używki. Ponieważ wymienione wyżej schorzenia omówiono szczegółowo w innych rozdziałach tej książki, w tabeli 33.21 przedstawiono jedynie podstawowe dane dotyczące objawów, diagnostyki i leczenia omawianej patologii.
Tabela 33.21. Wybrane przyczyny cholestazy u dzieci starszych: objawy, diagnostyka i leczenie
Choroba
Objawy
Diagnostyka
Leczenie
AIH
- Zmęczenie
- Żółtaczka
- Hepatosplenomegalia
- Objawy ze strony innych układów, np.: bielactwo, obrzęki stawów, krwawienia, zaburzenia miesiączkowania
- Podwyższona aktywność aminotransferaz
- Podwyższone stężenie bilirubiny (rzadziej)
- Podwyższone stężenie gammaglobulin (w proteinogramie) i immunoglobuliny G
- Obecność autoprzeciwciał w surowicy krwi
- Charakterystyczny histopatologiczny obraz bioptatu wątroby
- Glikokortykosteroidy
- Azatiopryna
- Cyklosporyna
- Przeszczepienie wątroby
PSC
- Żółtaczka
- Świąd skóry (długo bezobjawowy)
- Podwyższona aktywność GGT i fosfatazy alkalicznej
- Podwyższona aktywność aminotransferaz
- Hipergammglobulinemia
- Obecność autoprzeciwciał p-ANCA
- USG jamy brzusznej
- MRCP
- ERCP, gdy występują powikłania lub wątpliwości diagnostyczne
- Histopatologiczna ocena bioptatu wątroby w wątpliwych przypadkach
- UDCA
- Protezowanie dróg żółciowych (ECPW)
- Drenaż
- Przeszczepienie wątroby
Choroba Wilsona
- Badania miarodajne u dziecka > 2. roku życia
- Hipertransaminazemia
- Zapalenie wątroby
- Stłuszczenie wątroby
- Żółtaczka
- Marskość wątroby
- Ostra niewydolność wątroby z hemolizą
- Niecharakterystyczne objawy neurologiczne i psychiatryczne
- Stężenie ceruloplazminy
- Stężenie miedzi w surowicy
- Dobowe wydalanie miedzi w moczu
- Stężenie miedzi w bioptacie wątroby
- Mutacja genu ATP7B
- Pierścień Kaysera-Fleischera (u dzieci występuje rzadko)
- Zaćma
- Środki chelatujące miedź
- Preparaty cynku
- W przypadku ostrej niewydolności wątroby - przeszczepienie wątroby
Polekowe (cholestatyczne)
- Męczliwość
- Jadłowstręt
- Nudności
- Ogólne osłabienie
- Utrata apetytu
- Powiększenie wątroby i śledziony
- Świąd skóry
- Skale oceniające prawdopodobieństwo wystąpienia toksycznego/polekowego uszkodzenia wątroby
- Histopatologiczna ocena bioptatu wątroby
- Odstawienie leku
- Specyficzne odtrutki (np. ACC w zatruciu paracetamolem)
- Glikokortykosteroidy
- Przeszczepienie wątroby
ACC - acetylocysteina; AIH (autoimmune hepatitis) - autoimmunizacyjne zapalenie wątroby; ERCP (endoscopic retrograde cholangiopancreatography) - endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna; pANCA (perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies) - przeciwciała przeciwko cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych typu okołojądrowego; PSC (primary sclerosing cholangitis) - stwardniające zapalenie dróg żółciowych
Leczenie cholestazy
Leczenie zachowawcze
Leczenie zachowawcze obejmuje:
- stosowanie UDCA, zwykle w dawce 10-20 mg/kg mc./dobę;
- stosowanie leków przeciwświądowych;
- leczenie dietetyczne;
- poprawę stanu odżywienia;
- suplementację witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E, K).
Stosowanie UDCA
Leczenie cholestazy rozpoczyna się od włączenia UDCA w dawce 10-20 mg/kg mc./dobę i stosowania tego leku co najmniej do czasu ustalenia etiologii (czas leczenia zależy od rozpoznania).
Stosowanie leków przeciwświądowych
Świąd skóry jest częstym objawem zaburzeń cholestatycznych zarówno w populacji pediatrycznej, jak i u dorosłych. W przebiegu niektórych chorób świąd skóry może wyprzedzać pojawienie się żółtaczki, a nawet być jedynym objawem cholestazy. Świąd może mieć różne nasilenie - od niewielkiego po niezwykle uporczywy, utrudniający prawidłowe funkcjonowanie dziecka. W pediatrycznej praktyce klinicznej do oceny nasilenia świądu najczęściej stosowana jest skala stworzona przez Whitingtona (tab. 33.22).
Tabela 33.22. Skala nasilenia świądu skóry według Whitingtona
Stopień
Opis stanu klinicznego
0
Brak świądu
1
Otarcia skóry lub niewielkie zadrapania
2
Liczne otarcia skóry i widoczne zadrapania bez skaleczeń naskórka
3
Widoczne zadrapania i otarcia naskórka ze skaleczeniem naskórka
4
Skaleczenia skóry, krwawienia, widoczne blizny po zadrapaniach
Leki przeciwświądowe wraz z dawkowaniem przedstawiono w tabeli 33.23.
Tabela 33.23. Leki stosowane w leczeniu świądu skóry u dzieci
Lek
Schemat dawkowania
Kwas ursodeoksycholowy
10-20 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych
Cholestyramina*
240 mg/kg mc./dobę w 3 dawkach podzielonych
Maks. dawka dla dzieci < 10. roku życia: 4 g/dobę
Maks. dawka dla dzieci > 10. roku życia: 8 g/dobę
Ryfampicyna
10-15 mg (20)/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych
Maks. dawka: 600 mg/dobę
Ondansetron
2-4 mg/dobę
Naltrekson
0,25-0,5 mg/kg mc./dobę w jednej dawce
Fenobarbital
5-10 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach podzielonych
* Coraz rzadziej stosowana.
Nowymi lekami przeciwświądowymi są odewiksybat i maraliksybat:
- odewiksybat jest selektywnym inhibitorem jelitowego transportera kwasów żółciowych (IBAT), zarejestrowanym przez FDA i EMA do leczenia dzieci z PFIC > 6. miesiąca życia; zalecana dawka odewiksybatu to 40 ?g/kg mc., podawana doustnie raz na dobę (rano);
- maraliksybat jest inhibitorem zależnego od sodu transportera kwasów żółciowych obecnego w błonie apikalnej (ASBT), zarejestrowanym przez FDA i EMA do leczenia dzieci z zespołem Alagille'a.
Oba leki działają miejscowo w jelicie cienkim, zmniejszając wychwyt zwrotny kwasów żółciowych z końcowego odcinka jelita krętego do krążenia wrotnego wątroby. Tym samym obniżają stężenie kwasów żółciowych we krwi i w wątrobie, co prowadzi do złagodzenia świądu skóry.
W przypadku wyczerpania wszystkich możliwości leczenia farmakologicznego, a świąd skóry jest bardzo uporczywy, rozważa się zastosowanie metod zabiegowych, takich jak częściowe zewnętrzne lub wewnętrzne odprowadzenie żółci, zespolenie omijające krętniczo-kątnicze, drenaż nosowo-żółciowy, dializa albuminowa, a ostatecznie nawet przeszczepienie wątroby. Jednak dzięki nowym metodom leczenia są to aktualnie rzadziej stosowane rozwiązania.
Leczenie dietetyczne
Leczenie dietetyczne wybranych przyczyn cholestazy przedstawiono w tabeli 33.24.
Tabela 33.24. Leczenie dietetyczne wybranych przyczyn cholestazy
Schorzenie
Dieta
Galaktozemia
Dieta z eliminacją galaktozy (laktozy)
Wrodzona nietolerancja fruktozy
Dieta z ograniczeniem fruktozy, sacharozy i sorbitolu
Deficyt kinazy adenozyny
Dieta ubogometioninowa
Deficyt cytrynu
Dieta ubogowęglowodanowa
Glikogenozy (typ I, IV, VI, IX)
Dieta bogatobiałkowa z ograniczeniem węglowodanów, ale z dodatkiem surowej skrobi kukurydzianej (głównie w glikogenozie typu I)
Regularne spożywanie posiłków przez całą dobę (co 3 godz., również w nocy)
Deficyt lizosomalnej kwaśnej lipazy
Leczenie objawowe postaci późnej: dieta ubogotłuszczowa + leki obniżające stężenie lipidów w surowicy
Poprawa stanu odżywienia
Niedożywienie jest częstym powikłaniem cholestazy i ma wpływ na rokowanie. Do przyczyn niedożywienia dzieci z chorobami wątroby zalicza się:
- niedostateczne spożycie pokarmu;
- zaburzony metabolizm;
- złe wchłanianie/zaburzone trawienie.
Bardzo ważne jest staranne, ukierunkowane na ocenę stanu odżywienia badanie fizykalne dziecka podczas każdej wizyty u lekarza. Ocena stanu odżywienia u dzieci ze schorzeniami wątroby, w tym schorzeniami cholestatycznymi, jest utrudniona przez występowanie hepatosplenomegalii, obrzęków lub wodobrzusza.
Niektóre niedobory żywieniowe można precyzyjnie określić dopiero po wykonaniu badań laboratoryjnych, np. po oznaczeniu stężenia makroelementów, mikroelementów i witamin. Pomocne są szczegółowe pomiary antropometryczne, w tym ocena grubości fałdów skórno-tłuszczowych, a w wybranych przypadkach metody densytometryczne, tzn. ocena gęstości mineralnej kości, lub inne metody, np. metoda bioimpendancji elektrycznej (bioelectrical impedance analysis, BIA). Początkowo zaleca się zwiększenie kaloryczności diety przez dodanie do pokarmu matki preparatu wzbogacającego (breast milk fortifier), jeśli niemowlę jest karmione piersią, lub użycie mieszanki wzbogaconej w średniołańcuchowe kwasy tłuszczowe (medium chain triglycerides, MCT) (początkowo około 30%), jeśli niemowlę jest karmione mlekiem modyfikowanym. Tłuszcze MCT ulegają szybszemu wchłanianiu bez udziału kwasów żółciowych i stanowią dobre źródło energii.
Następnie zaleca się karmienie częściej mniejszą objętością lub dodanie przed snem przekąski w postaci wysokokalorycznego preparatu (1-1,5 kcal/ml). Podaż węglowodanów u niemowląt powinna zostać zwiększona, podobnie jak podaż energii, do 15-20 g/kg mc./dobę. Węglowodany zazwyczaj stanowią ? energii pozabiałkowej. Zaleca się zwiększoną podaż tłuszczów - do 8 g/kg mc./dobę u niemowląt. U dzieci niedożywionych podaż białka nie powinna być redukowana i powinna wynosić do 3 g/kg mc./dobę. Ograniczenia są natomiast wskazane w przypadku wystąpienia objawów encefalopatii wątrobowej lub znacznej hiperamonemii.
Jeśli nie obserwuje się przyrostu masy ciała przy stosowaniu żywienia doustnego, należy rozważyć założenie sondy nosowo-żołądkowej lub nosowo-jelitowej (ta druga w przypadku ryzyka aspiracji) z utrzymaniem żywienia enteralnego (można zwiększyć zawartość MCT, np. do 50%). Następnie powinno się zastosować żywienie parenteralne (wlew ciągły lub podaż nocną), zwiększyć wartość energetyczną diety przez dodatek diet cząstkowych i wysokoenergetycznych oraz zalecić suplementację witamin i pierwiastków śladowych.
Należy pamiętać o tym, że:
- u dziecka z przewlekłą cholestazą ważna jest regularna ocena stanu odżywienia oraz szybka reakcja na niedożywienie, czyli zastosowanie odpowiedniego leczenia;
- u dziecka z cholestazą wskazana jest zwiększona podaż energii - nawet o 50% w przeliczeniu na kilogram masy ciała;
- konieczna jest suplementacja witamin A, D, E i K oraz kontrola stężenia witamin w surowicy;
- żywienie enteralne jest wskazane w przypadku niedożywienia i przygotowywania pacjenta do przeszczepienia wątroby.
Suplementacja witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
Zasady suplementacji witamin przedstawiono w tabeli 33.25.
Tabela 33.25. Dawkowanie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach
Witamina
Dzienne zapotrzebowanie
Witamina A
Dziecko z masą ciała < 10 kg: 5000 IU
Dziecko z masą ciała > 10 kg: 10 000 IU
W przypadku podania domięśniowego: 50 000 IU
Witamina D (z wyboru preparaty kalcyfediolu)
2-5 ?g/kg mc.
W przypadku podania domięśniowego: 30 000 IU co 1-3 miesiące
Witamina E
TPGS* 15-25 IU/kg mc.
Witamina K
Najczęściej 1 raz w tygodniu
Dziecko z masą ciała 5-10 kg: 5 mg
Dziecko z masą ciała > 10 kg: 10 mg
W przypadku podania dożylnego lub domięśniowego: 5-10 mg co 2 tygodnie
TPGS (D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol-1000 succinate) - bursztynian glikolu polietylenowego D-alfa-tokoferylu.
Leczenie zabiegowe
Sposoby leczenia zabiegowego w cholestazie u dzieci przedstawiono w tabeli 33.26
Tabela 33.26. Leczenie zabiegowe wybranych schorzeń cholestatycznych u dzieci
Schorzenie
Leczenie
Atrezja dróg żółciowych
- Hepatoportoenterostomia metodą Kasai
- Przeszczepienie wątroby
Torbiele dróg żółciowych
- Całkowite usunięcie torbieli i odtworzenie dróg żółciowych za pomocą pętli Roux-Y
Kamica żółciowa
- Cholecystektomia
Kamica przewodowa
- Cholecystektomia
- ERCP
PSC
- Protezowanie dróg żółciowych
- Przeszczepienie wątroby
PFIC
- Częściowe wewnętrzne odprowadzenie żółci
- Częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci
- Ileal bypass
- Przeszczepienie wątroby
Zespół Alagille'a
- Częściowe wewnętrzne odprowadzenie żółci
- Częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci
- Ileal bypass
- Przeszczepienie wątroby
ERCP (endoscopic retrograde cholangiopancreatography) - endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna; PSC (primary sclerosing cholangitis) - stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
Podsumowanie
W ostatnich kilkudziesięciu latach dokonał się ogromny postęp w hepatologii dziecięcej, który był możliwy dzięki rozwojowi nowych metod diagnostycznych, a zwłaszcza diagnostyki molekularnej. Jeszcze 30-40 lat temu nie było możliwe ustalenie właściwego rozpoznania u znacznego odsetka chorych dzieci, co często skutkowało niewłaściwym i zarazem nieefektywnym leczeniem.
Ważnym i częstym problemem w hepatologii dziecięcej jest cholestaza, a choroby cholestatyczne, które rozpoczynają się w okresie niemowlęcym, stanowią najczęstsze wskazanie do przeszczepienia wątroby u dzieci.
Przewlekłe choroby cholestatyczne nieleczone lub leczone niewłaściwie prowadzą do marskości wątroby i związanych z nią powikłań wielonarządowych, w tym dotyczących ośrodkowego układu nerwowego. Diagnostyka różnicowa cholestazy jest trudna ze względu na mnogość przyczyn. Rokowanie zależy od postawienia rozpoznania, co pozwala na szybkie wdrożenie właściwego leczenia, np. zastosowanie terapii nityzynonem w tyrozynemii, zabiegu hepatoportoenterostomii w atrezji dróg żółciowych, zabiegu częściowego zewnętrznego odprowadzenia żółci w postępującej rodzinnej cholestazie wewnątrzwątrobowej czy wreszcie transplantacji wątroby. W niektórych schorzeniach, np. w postępującej rodzinnej cholestazie wewnątrzwątrobowej typu 1, decyzja o ewentualnym przeszczepieniu wątroby jest podejmowana wyjątkowo rzadko, gdyż w tej jednostce chorobowej po transplantacji obserwuje się często szybkie stłuszczenie graftu. Dlatego tak ważne było wprowadzenie do terapii alternatywnych metod leczenia - zarówno zachowawczego (odewiksybat), jak i chirurgicznego. Do rzadszych przyczyn cholestazy u dzieci należą choroby metaboliczne, ale w ostatnich latach nastąpił ogromny postęp w rozpoznawaniu i leczeniu także tych chorób metabolicznych, w których obrazie klinicznym występuje cholestaza.
Piśmiennictwo
1. Amirneni S., Haep N., Gad M.A. i wsp.: Molecular overview of progressive familial intrahepatic cholestasis. World J Gastroenterol. 2020; 21(26): 7470-7484.
2. Fargo M.V., Grogan S.P., Saguil A.: Evaluation of jaundice in adults. Am. Fam. Physician. 2017; 1(95): 164-168.
3. Fawaz R., Baumann U., Ekong U. i wsp.: Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: joint recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2017; 64(1): 154-168.
4. Feldman A.G., Sokol R.J.: Neonatal cholestasis: updates on diagnostics, therapeutics, and prevention. Neoreviews. 2021; 1(22): e819-e836.
5. Feldman A.G., Sokol R.J.: Recent developments in diagnostics and treatment of neonatal cholestasis. Semin. Pediatr. Surg. 2020; 29(4): 150945.
6. Islek A., Tumgor G.: Biliary atresia and congenital disorders of the extrahepatic bile ducts. World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. 2022; 5(13): 33-46.
7. Jankowska I., Socha P.: Cholestaza u dzieci. Standardy Medyczne. Media-Press, Warszawa 2022.
8. Lu F.T., Wu J.F., Hsu H.Y. i wsp.: ?-Glutamyl transpeptidase level as a screening marker among diverse etiologies of infantile intrahepatic cholestasis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2014; 59(6): 695-701.
9. Mandato C., Zollo G., Vajro P.: Cholestatic jaundice in infancy: struggling with many old and new phenotypes. Ital. J. Pediatr. 2019; 45(1): 83.
10. Moreira-Silva H., Maio I., Bandeira A. i wsp.: Metabolic liver diseases presenting with neonatal cholestasis: at the crossroad between old and new paradigms. Eur. J. Pediatr. 2019; 178(4): 515-523.
11. Nicastro E., Di Giorgio A., Marchetti D. i wsp.: Diagnostic yield of an algorithm for neonatal and infantile cholestasis integrating next-generation sequencing. J. Pediatr. 2019; 211: 54-62.e4.
12. Ranucci G., Della Corte C., Alberti D. i wsp.: Diagnostic approach to neonatal and infantile cholestasis: a position paper by the SIGENP liver disease working group. Dig. Liver Dis. 2022; 54(1): 40-53.
13. Vinayagamoorthy V., Srivastava A., Sarma M.S.: Newer variants of progressive familial intrahepatic cholestasis. World J. Hepatol. 2021; 13(12): 2024-2038.
14. Wehrman A., Lee C.K.: The cholestatic infant: updates on diagnosis and genetics. Curr. Opin. Pediatr. 2022; 34(5): 491-495.
