1Zarys dziejów hepatologiiJacek Juszczyk
Wprowadzenie
Gdy Tros kolana ściska, on mu w odpowiedzi dosięgnął do wątroby ostrzem płytkiej miedzi: wyskakuje wątroba, krew na łono ścieka (...) - tak opisuje Homer w "Iliadzie" (ks. XX, 473-475, przekład F.K. Dmochowski) jedną ze zwycięskich walk Hektora pod Troją z greckim wojownikiem. "Iliada" powstała około 800 roku p.n.e. Wyróżnienie w eposie właśnie tego narządu spośród wielu innych często "odsłanianych" po ciosie mieczem nie wydaje się przypadkowe. Także w tamtych czasach Grecy uznawali wątrobę za siedlisko duszy, będąc w tym spadkobiercami wierzeń żyjących wiele wieków przed nimi przez Sumeryjczyków, którzy już 3000 lat p.n.e. uważali, że w chorobie wątrobę - siedzibę duszy - atakuje diabeł o imieniu Ahhazu (Payen, 2002). U Babilończyków wątroba była nie tylko siedliskiem duszy, lecz także emocji. Podobnie wierzyli starożytni Egipcjanie, o czym świadczą zapisy w papirusie Ebersa z około 1550 roku p.n.e.
W tradycji żydowskiej wątroba była uważana za siedzibę życia, co stwierdził Browning w swoim "Słowniku biblijnym" na podstawie wersów z Księgi Przysłów (7, 23, Biblia Poznańska): (...) jak spętany jeleń skacze do zasadzki, zanim strzała przeszyje mu wątrobę (...), nie wiedząc, że tu chodzi o życie.
Historia hepatologii nie ma zbyt obfitego piśmiennictwa, chociaż można oczywiście znaleźć wiele informacji na ten temat rozsianych w podręcznikach dziejów medycyny. Jest rzadko uwzględniania nawet przez autorów lub redaktorów specjalistycznych opracowań dotyczących tej dziedziny medycyny.
Na przestrzeni dziejów można wyróżnić kilka okresów badań nad wątrobą. Osiemnastowieczny filozof i reformator francuski Auguste Comte, autor wielotomowego dzieła "Cours de philosophie" (1830-1842), wyodrębnił w rozwoju myśli ludzkiej trzy fazy: teologiczną, metafizyczną (traktując de facto obie jako tożsame) i pozytywistyczną. Trzecia z wymienionych bada sprawy rzeczywiste i dostępne umysłowi oraz zajmuje się tematami pożytecznymi, które służą polepszeniu życia. Są to takie kwestie, o których można uzyskać wiedzę pewną i niepodważalną. Podobnie ujmował historię nauki o wątrobie Mani (1965), cytowany przez wybitnego hepatologa Hansa Poppera (1903-1988): okres pierwszy był magiczny lub mistyczny, drugi - anatomiczny, a trzeci - funkcjonalny. Inne periodyzacje (notabene bardzo podobne - mimo różnic) można znaleźć w rodzimych i obcych podręcznikach historii medycyny (patrz piśmiennictwo do tego rozdziału). Hepatologia jest bezspornie wpleciona w praktycznie wszystkie dziedziny medycyny, co Hans Popper (1985) ujął w formie schematu, przedstawionego na rycinie 1.1.
Rycina 1.1. Współczesna hepatologia: korzenie i odgałęzienia. Źródło: [9].
Okres magiczny (mistyczny)
Nie wyobrażamy sobie greckiej kultury - rdzenia naszego śródziemnomorskiego dziedzictwa - bez powstałych w tym kręgu mitów, przejętych i zmodyfikowanych przez Rzymian, rozpowszechnionych i ugruntowanych w naszej tradycji. Jeden z nich opowiada o losach tytana Prometeusza, brata Atlasa. Zasługi ich obu odnoszą się do dobrostanu mieszkańców Ziemi kosztem cierpień "osobistych": pierwszy wykradł bogom ogień i podarował go ludziom, a drugi pomógł tytanom w walce z bogami i za karę musi podtrzymywać na barkach słupy w okolicach dzisiejszego Gibraltaru, aby niebo nie runęło na ziemię (to częsty motyw architektoniczny, np. ozdoba balkonów w XIX-wiecznych budynkach w stylu eklektycznym). Konflikt Prometeusza z Zeusem miał jeszcze inne podłoże, o czym w dalszej części rozdziału. Przykutemu do skały w górach kaukaskich Prometeuszowi zgłodniały orzeł (lub sęp, równie sprawny w tym "rzemiośle") codziennie wyszarpywał stale odrastającą wątrobę (namalowano liczne obrazy z tym motywem). Od męki uwolnił go dopiero Herakles (ryc. 1.2).
Czy jest możliwe, aby w tym micie była zawarta wiedza przyrodnicza o wyjątkowych zdolnościach regeneracyjnych wątroby? Chyba nie. Jest to raczej ekspresyjne potwierdzenie cierpienia, którym płaci się za sprzeciw człowieka wobec "niezbadanych wyroków" bogów. Każdy mit niejedno ma imię: literackie i domyślne (także nie w pełni uświadomione, "freudowskie"), ze znaczeniami zależnymi od epoki (to nie jest oczywiste: mity pozostają, nawet kiedy zmienia się świat - o tym właśnie mówią nam greccy mędrcy). Dla ludzi kultury śródziemnomorskiej ważny jest kanon mitów tego obszaru, a w innych kulturach rządzą inne mity - z takim samym skutkiem "freudowskim". Do mitu prometejskiego (każdy mit to w końcu także symbol) chętnie nawiązują hepatolodzy w swoich podręcznikach, a ostatnio także transplantolodzy.
Rycina 1.2. Prometeusz skowany. Orzeł co noc wyszarpuje mu fragmenty wątroby, która regeneruje się następnego dnia. Obraz Petera Paula Rubensa (1611-1612). Źródło: Wikimedia Commons.
Bogata jest historia obszarów położonych nad Eufratem i Tygrysem, w krainie określanej jako Mezopotamia, zamieszkiwanej już kilka tysięcy lat p.n.e. przez różne ludy tworzące odrębne państwa (m.in. Asyryjczyków, Arkadyjczyków i Sumerów). Mimo konfliktów ukształtowały one wspólną kulturę o swoistych cechach, która osiągnęła pełnię rozkwitu w III i II tysiącleciu p.n.e. W opinii historyków dała ona podwaliny rozwoju naszej cywilizacji i stanowi szeroko pojęty kulturowy rdzeń wieków następnych.
Na terenie Mezopotamii powstała w ramach tamtejszych wierzeń religijnych kasta wróżbiarzy zwanych baru. Byli to wieszczkowie (Platon obdarzył ich mianem proroków), nazywani później w Etrurii haruspikami (haruspices), a w Rzymie - hepatoskopistami. Oglądali oni wątroby (nigdy ich nie rozkrawając) wydobywane z ciał ofiarowanemu bóstwu cielęcia, byka lub barana i analizowali szczegółowo jej barwę, zewnętrzną strukturę i kształty. Oglądali także pęcherzyk żółciowy (im był dłuższy, tym szansa na wysłuchanie modlitwy o pomyślność intencjodawcy była większa!).
Wątroby po hepatoskopii należało spalić, o czym wspomina biblijna Księga Wyjścia (29, 14, Biblia Poznańska): Zbierz (...) wszystek tłuszcz pokrywający wnętrzności, płat wątroby i obie nerki z tłuszczem na nich i spal na ołtarzu jako wonną ofiarę. W mitologii greckiej konflikt pomiędzy Zeusem a Prometeuszem początkowo polegał na podziale szczątków ofiarnych: Prometeusz zabrał części miękkie, zostawiając Zeusowi kości i chrząstki. Sceny z tych obrzędów zostały uwiecznione na wazach czerwono- i czarnofigurowych i są wzmiankowane w oryginalnych tekstach religijnych i świeckich. Jednym z najpiękniejszych zabytków jest lustro z brązu (500-400 p.n.e.) z wygrawerowaną podobizną etruskiego wróżbity Kalchasa, syna Thestora z Myken.
Posługiwano się modelami wątrób wykonanymi z gliny lub terakoty, a czasem z brązu - tego ostatniego użyto w doskonałym kompozycyjnie, wykonanym w stylistyce współczesnej rzeźby i przypominającym dzieła C. Brâncu?iego etruskim modelu ozdobionym symbolicznymi znakami (ryc. 1.3).
Astronomowie babilońscy wprowadzili podział nieba na 40 stref będących we władaniu różnych bóstw. Dlatego tyle właśnie części mają opatrzone napisami pola wyrysowane na powierzchni modelu wątroby. W polach znajdują się otworki na patyczki ułatwiające orientację topograficzną.
W tekstach z różnych epok tego okresu można znaleźć niepozbawione dramatyzmu wzmianki na temat wróżb. Na przykład w Księdze Ezechiela z końca VI wieku p.n.e. (21, 26, Biblia Poznańska) napisano: Król Babilonu stanął na rozstaju dróg (...) aby zasięgnąć wróżby. Pyta bóstwa domowe, patrzy
a
b
Rycina 1.3. Modele wątroby: a - gliniany model wątroby z Mezopotamii (III tysiąclecie p.n.e.) wykorzystywany przez wróżbitów. W otworki widoczne na powierzchni wkładano patyczki służące do ustalania topografii. Źródło: Almy Limited/BEW; b - etruski model wątroby owcy wykonany z brązu - tzw. wątroba z Piacenzy. Źródło: Shonagon/Wikimedia Commons.
w wątrobę. Eurypides (około 450-406 p.n.e.) w tragedii "Elektra" napisał: Egist trzewia na badania bierze: braknie klapki w wątrobie. Pełne są pęcherze żółci, a na powierzchni brzydkie widać wrzody, więc zbladł. Swetoniusz w "Żywotach cezarów" wspomina: W chwili składania ofiary wątroby wszystkich zwierząt ofiarnych, zwinięte do wewnątrz, otworzyły się aż do ostatniej żyłki. Wróżbici uznali to za zapowiedź pomyślnych i wielkich wydarzeń dotyczących składającego ofiarę Oktawiana Augusta (63-19 p.n.e.), pierwszego cesarza Rzymu, zwycięzcy w morskiej bitwie pod Akcjum w 31 roku p.n.e. stoczonej z Antoniuszem i Kleopatrą.
Skoro mowa o wróżbitach czasów greckich i rzymskich, należy wspomnieć, że próbowano odgadywać przyszłość nie tylko ze zwierzęcych organów, takich jak wątroba, lecz także z lotu ptaków (ornitomanteja) i innych zjawisk (encyklopedie podają nazwy 11 ich rodzajów), czym zajmowali się kapłani zwani augurami (którzy często byli również lekarzami). Jest to zresztą dobry przykład typowego dla greckiego Śródziemnomorza splecenia pierwiastków przynależnych do episteme, a więc wiedzy, umiejętności i rozumienia, z techne, czyli sztuką i rzemiosłem.
Piękne przedstawienia scen wróżenia z wątroby znajdują się na amforach greckich zarówno z okresu czerwonofigurowego, jak i czarnofigurowego (ryc. 1.4).
Mitologia grecka, jak również poglądy filozoficzne i utwory literackie skłaniały ich odbiorców do przekonania, że losy ludzkie są determinowane przez siły nadprzyrodzone. Jednocześnie jednak wielcy filozofowie, w tym Tales, Anaksymander, Heraklit, Parmenides, Pitagoras, Sokrates, Platon i Arystoteles, w swoich przemyśleniach na ten temat opierali się na empirii.
Rycina 1.4. Grek badający wątrobę w celach wróżebnych. Malowidło na amforze wykonane przez Kleophradesa w stylu czerwonofigurowym. Źródło: Bridgeman Art Library/Photopower.
Okres anatomiczny
Jest to określenie umowne i ma podkreślać długotrwałość dociekań nad powiązaniami pomiędzy wątrobą a jej w różny sposób ujmowaną funkcją oraz długotrwałość prób wytłumaczenia przyczyn różnych chorób związanych z wątrobą, w tym żółtaczki.
W V wieku p.n.e. sformułowano pogląd (Empedokles z Agrygentu, 490-430), że wątroba jest podstawowym narządem trawiennym i odgrywa dużą rolę w krążeniu krwi. W tym samym czasie pojawiło się określenie hepatitis (Diogenes z Apolonii), odnoszone do naczynia biegnącego od wątroby do prawej pachy, i splenitis, odnoszone do naczynia biegnącego symetrycznie po lewej stronie.
Hipokrates (460-371 p.n.e.) był najwybitniejszym lekarzem starożytności, a wiele głoszonych przez niego poglądów zachowało wartość do dzisiaj - ze słynną przysięgą na czele. Jak pisze Władysław Szumowski, wybitny historyk medycyny, Hipokrates jako pierwszy oddzielił medycynę od filozofii spekulatywnej. Pisma tego autora (lub przypisywane mu) złożone w całość po jego śmierci to "Corpus Hippocraticum" - najstarszy podręcznik medycyny. Podstawą fizjopatologii była według Hipokratesa zrównoważona obecność w ustroju czterech cieczy (soków, łac. humores), tzn.: krwi, śluzu, żółci (powstającej w wątrobie) i czarnej żółci (gr. mélas cholé, pochodzącej ze śledziony). Gdy składniki te są dobrze zmieszane i ilościowo zrównoważone, występuje stan zdrowia (eukrazja), a gdy ich proporcje są zakłócone - dochodzi do rozwoju chorób (dyskrazja). Opisał chorobę przebiegającą z żółtaczką, która może odpowiadać wirusowemu zapaleniu wątroby (dalej: WZW) lub encefalopatii wątrobowej. Pisał, że choroba ta występuje szczególnie często jesienią, chory jest bladożółty, wymiotuje żółcią o ciemnej barwie, a jego wątroba jest tkliwa i bolesna przy obmacywaniu. W przypadku braku wymiotów żółć przedostaje się do oczu, które żółkną. Pacjent może bredzić, mówić od rzeczy, jest rozdrażniony. Hipokrates zwracał uwagę na pojawianie się żółtaczki u osób nadużywających alkoholu (wtedy wina), co poprzedza stwardnienie wątroby (sugestia marskości). W leczeniu zalecał stosowanie: przeczyszczania, mleka z miodem, upustów krwi i przyżegań. Brak skuteczności takiej terapii źle rokował.
Platon (427-347 p.n.e.), o 33 lata młodszy od Hipokratesa, bardzo wysoko cenił jego nauki i często się na nie powoływał. W dialogu "Timaios" wyraził pogląd, że żółć pochodzi ze starej krwi i powstaje w wątrobie: Wątroba jest to ciało gęste, gładkie, świecące, słodkie, a ma w sobie gorycz (...). Ona jest na to, aby się w niej siła myśli lecących od rozumu odbijała jak w lustrze (...). Część duszy, która przy wątrobie mieszka łagodnością i łaskawością napełnia (...). Ona ma (...) we śnie rozrywkę (...) bawi się wtedy przepowiedniami (XXXII, przekład W. Witwicki).
W IV wieku Arystoteles ze Stagiry (384-322 p.n.e.), najwybitniejszy obok Sokratesa i Platona filozof starożytny, uważał, że wątroba i śledziona powstają ze skrzepów krwi gromadzących się w końcowych odcinkach dużych naczyń krwionośnych. Nie popierał poglądu Hipokratesa o podstawowym znaczeniu żółci oraz o jej wpływie na rozwój chorób, uważając ją za nieistotny produkt. Poza tym rozróżniał naczynia tętnicze i żylne. Twierdził, że zadaniem wątroby jest udział w trawieniu oraz w oczyszczaniu krwi.
Najbardziej znanym przedstawicielem szkoły aleksandryjskiej, której początek datuje się na pierwszą dekadę IV wieku, był Erasistratos z Keos (300-250 p.n.e.), uznający wątrobę za "wytwór skrzepłej krwi". Określił miąższ wątroby mianem parenchyma i uważał tę tkankę za bezużyteczną. Sugerował istnienie żółtaczki mechanicznej i uważał, że przewód żółciowy wspólny jest naczyniem odprowadzającym toksyczną żółć z wewnętrznych dróg żółciowych Po raz pierwszy użył określenia kirros (gr. żółty, rdzawy, łac. cirrhosis) w odniesieniu do wątroby o wzmożonej konsystencji. Był przeciwnikiem paracentezy płynu puchlinowego (!).
W Rzymie lekarzami byli głównie Grecy. Z medyków italskich najbardziej znany był Celsus (30 p.n.e. - 50 n.e.), który uważał wątrobę za najważniejszy organ ludzkiego ciała i zalecał paracentezę płynu puchlinowego, a w zabiegach chirurgicznych tego narządu - kauteryzację (przyżeganie bardzo gorącym skalpelem w celu zapobieżenia krwotokom). Podobne zalecenia formułował Aretaios z Kapadocji (II wiek n.e.), nadal uważający, że wątroba powstaje ze skrzepów krwi. Twierdził, że krew powstaje w wątrobie z produktów spożywczych pochodzących z jelita. Odróżniał żółtaczkę wewnątrzwątrobową od zaporowej. Rufus z Efezu (II wiek n.e.) był krytyczny wobec poglądów Hipokratesa: żółć powstającą w wątrobie (żółtą) traktował jako produkt odpadowy, a czarną jako osad pochodzący z krwi. Interesował się etymologią terminów medycznych, w tym słowa icterus. Ta stosowana do dziś łacińska nazwa żółtaczki ma kilka domniemanych źródeł. Słowo to jest pochodzenia greckiego i ma mieć związek z nazwą żółtopiórego samca wilgi (Oriolus oriolus). Jedna z odmian tego gatunku - wilga złota - nazywa się po grecku ikteros. Z greckiego pochodzi także łacińskie określenie rodziny łasicowatych - ictis, do której zalicza się kuny (Martes), w tym kunę domową, zwaną kamionką (Martes foina), o jasnobrunatnej barwie futerka, oraz kunę leśną (Martes martes), z żółtą lub kremową plamą na szyi. Żółtozielonkawą skórę ma także pewien gatunek jaszczurki. Poza tym intensywnie żółta barwa kamienia nazywanego w starogreckim icterios lithos według autora tego rozdziału najbardziej odpowiada kolorowi skóry pacjenta z kliniczną żółtaczką.
Galen z Pergamonu (131-201 n.e.), grecki filozof i lekarz, autor licznych dzieł (około 400), stworzył skomplikowany system medyczny, który przetrwał przeszło 1500 lat (ryc. 1.5). Wprowadził pojęcie sił wegetatywnych i ośrodków funkcjonalnych - jednym z nich była wątroba. Zajmował się szczegółowo anatomią tego narządu i wykonał liczne sekcje zwierząt (m.in. rozdzielał żyły od tętnic i przeprowadzał eksperymenty z zamykaniem przepływu krwi przez naczynia). Uważał wątrobę za swego rodzaju generator ciepła dla ustroju, wytwarzającą krew z pożywienia. Natomiast śledziona miała oczyszczać krew z grubszych części pokarmów i wytwarzać czarną żółć. Przyczynę żółtaczki upatrywał w zapaleniu lub zamknięciu przewodu żółciowego wspólnego przez zewnętrzną przeszkodę. Stosował hipokratejskie zasady terapii, podkreślając znaczenie ziół (korzystał z aż 400 ich gatunków!). Jest uważany za jednego z twórców hepatologii opartej na naukowych podstawach.
Rycina 1.5. Galen (129-216 n.e.). Źródło: Wellcome Collection.
Leonardo da Vinci (1542-1519), jeden z największych geniuszy, jakich wydała ludzkość, interesował się anatomią i wykonywał sekcje zwłok ludzkich, pozostawiając znakomite rysunki anatomiczne (notabene nie zawsze precyzyjne, co wykazał Kierzek w 2015 roku).
Paracelsus (1493-1541), pochodzący z niemieckiej Szwajcarii lekarz i przyrodnik, był autorem popularnego dzieła "De origine morborum et tartaro", w którym udowadniał, że największe znaczenie ma zdolność wyciągania wniosków z osobistej obserwacji natury, a nie powtarzanie opinii wyrażonych w dawnych księgach. Krytykując autorytety, z Galenem na czele, uważał, że wątroba umożliwia przemianę materii i służy wielu narządom, ale jest także potencjalnym źródłem chorób. Z upodobaniem zajmował się alchemią, a w terapii zalecał środki naturalne. Starał się także poznać terapeutyczne właściwości roślin. Jego marzeniem było znalezienie panaceum - preparatu leczącego wszystkie choroby.
Andreas Vezalius (Wezaliusz) (1515-1564), anatom niderlandzki, był autorem epokowego dzieła "De corporis humani fabrica libri septem" (1543), w którym udowodnił, opierając się na wynikach sekcji zwłok, że do tej pory uważana za kanoniczną anatomia Galena nie jest anatomią człowieka, lecz zwierząt (małpy, świni) (ryc. 1.6). Przy burzliwym oporze innych uczonych tego okresu, ponieważ przyczynił się do upadku wiary w autorytety, dokonał zmiany paradygmatu. Odrzucił m.in. dogmat, że wątroba powstaje z naczyń żylnych. Właściwie opisał pochodzenie vena cava inferior. Był twórcą szkoły anatomicznej, której przedstawiciele kontynuowali jego dzieło i do dziś ich nazwiskami określa się różne struktury (np. trąbkę słuchową nazywa się zwykle trąbką Eustachiusza).
W 1628 roku William Harvey (1578-1657) eksperymentalnie ustalił, jakie są podstawowe zasady krążenia krwi, co było przełomowym odkryciem, ważnym dla wszystkich dziedzin medycyny. Kiedy świat medyczny dyskutował nad tym odkryciem, Thomas Bartholimus zaprzeczał znaczeniu wątroby (powstała nawet pieśń pogrzebowa żegnająca ten narząd).
Rycina 1.6. Andreas Vesalius (1515-1564). Źródło: Wellcome Collection.
W 1764 roku opublikowane zostało 6-tomowe dzieło "Elementa physiologiae corporis humani" Albrechta von Hallera (1708-1777), uznawane przez niemieckich historyków medycyny za jedno z najważniejszych pod względem ujęcia tematyki hepatologicznej. To encyklopedyczne opracowanie poddało krytyce błędne hipotezy lub twierdzenia dawnych autorów, odwołując się wyłącznie do faktów naukowo potwierdzonych. Żółć została w nim opisana jako fizjologiczny produkt wątroby niezbędny w procesie trawienia.
W XIX wieku Friedrich Frerichs (1815-1883) opublikował "Klinik der Leberkrankheiten", opisując m.in. obecność kryształków leucyny i tyrozyny u pacjentów z nadostrym zapaleniem wątroby. Stłuszczenia wątroby nie potraktował jako poważniejszej zmiany patologicznej.
Okres funkcjonalny
Przyjmuje się, dość umownie, że okres funkcjonalny rozpoczyna się od odkryć Claude'a Bernarda, chociaż już przed nim poczyniono (patrz wyżej) ważne spostrzeżenia odnoszące się do biochemizmu wątrobowego. Najwybitniejszy fizjolog XIX wieku - Claude Bernard (1813-1878) - przeprowadził eksperymentalny dowód na gromadzenie przez wątrobę glikogenu i jego uwalnianie w postaci glukozy (glikogenoliza wątrobowa), co należy traktować jako początek trwającej do dziś ery biochemii w hepatologii. W 1848 roku ukazało się jego dzieło "De la présence du sucre dans la foie".
Rudolf Virchow (1821-1902), wybitny uczony niemiecki, twórca tzw. patologii komórkowej (słynne omnia cellula a cellula), swoje badania mógł prowadzić m.in. dzięki poprawie jakości mikroskopii świetlnej (ryc. 1.7). Za przyczynę żółtaczki błędnie uznawał zamknięcie przewodu żółciowego wspólnego w jego końcowym odcinku na skutek zmian zapalnych (icterus catharalis). Należał do przeciwników Pasteure'a, nie uznając znaczenia drobnoustrojów.
Rycina 1.7. Rudolf Virchow (1821-1902). Źródło: Wellcome Collection.
Carl von Rokitansky (1804-1878) był czołowym przedstawicielem wiedeńskiej szkoły hepatologii. Opisał ostry żółty zanik wątroby, w naszym piśmiennictwie określany czasem jako nadostre zapalenie wątroby. Na podstawie badania materiału archiwalnego (Popper, 1985) ustalono, że przyczyną opisanego przypadku było ostre zatrucie fosforem wykrywalnym w preparatach muzealnych. von Rokitansky wprowadził zasady patologii humoralnej, zastępującej patologię komórkową Virchowa.
Hans Eppinger (1879-1946), także z wiedeńskiej szkoły medycyny, odrzucił pogląd Virchowa dotyczący przyczyn żółtaczki i wyróżnił trzy jej postacie: mechaniczną, hemolityczną i miąższową (obecnie hepatitis viralis). Opisał postać cholestatyczną żółtaczki z nasilonym zapaleniem wrotnym. Jak to przedstawił jego uczeń Hans Popper (ryc. 1.8), tzw. martwica kęsowa jako zmiana patologiczna była sugerowana przez Eppingera w opisach aktywności zmian zapalnych i marskości. Pisał on, że toksyny z jelita uszkadzają śródbłonek naczyniowy. Eppinger brał udział w eksperymentach pseudomedycznych przeprowadzanych na więźniach obozu koncentracyjnego w Dachau (popełnił w Wiedniu samobójstwo przed rozprawą sądową).
Rycina 1.8. Okładka książki "Hans Popper (1903-1988). Life and Work", Falk Foundation, Freiburg 2007.
Żółtaczka, ze względu na charakterystyczne zabarwienie skóry i białkówek, zawsze zwracała uwagę chorych i lekarzy, zwłaszcza w przypadku masowego występowania. Na "żółtaczkę" chorowały miliony ludzi i zmarło zapewne setki tysięcy, czego nie da się udowodnić. Będąc tylko objawem, ma ona różne przyczyny (patrz wyżej) i minęło dużo czasu, zanim je właściwie rozpoznano etiologicznie. W tym gąszczu przypuszczeń pojawiały się właściwe tropy. Na przykład w Mezopotamii, zważywszy na warunki klimatyczne, obok innych powodów mogła to być zimnica (Lyons, 1978). O poglądach lekarzy greckich i rzymskich, a także innych wybranych badaczy chorób wątroby była już mowa.
Papież Zachariasz (51 rok n.e.) pisał w liście do arcybiskupa Moguncji Bonifacego, że chorzy na żółtaczkę powinni być izolowani, ponieważ jest to choroba zakaźna (Cockayne, 1912). Cztery wieki później w Talmudzie Babilońskim (V wiek p.n.e.) znalazł się opis zachorowań na żółtaczkę. (Zuckerman i wsp., 1970). W XVIII wieku pojawiło się powszechnie później używane pojęcie icterus epidemicus (Herlitz, 1791; Seff, 1982). Podejrzenie, że liczne zachorowania w latach 1832-1889 w Rosji mają podłoże zakaźne, sformułował Botkin (Szubladze, 1978). W 1908 roku McDonald przedstawił hipotezę, że żółtaczkę zakaźną wywołuje wirus (wirusy odkrył Dmitrij Iwanowski w 1892 roku).
Tysiące żołnierzy zachorowało na żółtaczkę w 1799 roku, gdy Napoleon oblegał Akkę w Egipcie. W czasie amerykańskiej wojny domowej (1861-1865) zachorowało 52 000-71 000 żołnierzy (Trepo, 2013; Zuckerman i wsp., 1970). Podczas trwającego kilka miesięcy oblężenia przez Prusaków Paryża w latach 1870-1871 omawiana choroba - nazywana po francusku jaunisse des camps, a po niemiecku Soldaten-gelbsucht - dotknęła wielu żołnierzy (Zuckerman wsp.; 1970 Trepo, 2013). Szczegółowy opis zachorowań w czasie kampanii prowadzonej na froncie I wojny światowej w basenie Morza Śródziemnego wśród żołnierzy brytyjskich (Martin, 1915) sugeruje hepatitis typu A. W czasie II wojny światowej zachorowało łącznie ponad 200 000 żołnierzy sił lądowych i marynarzy armii USA (Payen, 2002; Oon, 2012) oraz 5-10 mln Niemców, wliczając w to cywilów (Gutzeit, 1950). Również w tym przypadku chodziło o hepatitis A (opisy, masowość, badania zachowanych próbek).
W następnych latach pojawił się nowy trop, wskazujący na inny rodzaj żółtaczek niż te nazywane icterus epidemicus. W latach 1883 i 1884, po rewakcynacji przeciwko ospie prawdziwej szczepionką z ludzką limfą, w Bremie wystąpiły zachorowania na żółtaczkę: zmarło 191 osób spośród 1289 zaszczepionych (Lurman, 1885). Po szczepieniach przeciwko żółtej febrze zachorowało 28 505 żołnierzy amerykańskich, a 62 z nich zmarło (Zuckerman i wsp, 1970). Wspólną cechą był długi okres wylęgania, przekraczający średnio 110 dni. W początkach lat 40. XX wieku 1-4 miesięcy po przetoczeniu pełnej krwi lub osocza u biorców pojawiała się żółtaczka (Beeson, USA, 1943; Morgan i Williamson, Wielka Brytania, 1943).
W celu odróżnienia hepatitis szerzącego się przez zakażenia drogą pokarmową od hepatitis szerzącego się drogą parenteralną zaproponowano nazwy hepatitis typu A i hepatitis typu B (lub hepatitis A i hepatitis B) (MacCallum, 1947), co zaakceptowała Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization, WHO) po 26 latach (w 1973 roku).
Przyczynami żółtaczek, poza wyżej wspomnianymi, mogą być także opisane w XX wieku hiperbilirubinemie o podłożu genetycznym, nazywane - od nazwisk ich odkrywców - zespołami: Gilberta (lub Gilberta-Meulengrachta) (1901), Rotora (1948), Criglera-Najjara (1952), Dubina-Johnsona (1954), Sprinza-Nelsona (1954) oraz Ariasa (1961). Ich charakterystyki przedstawiono w dalszych rozdziałach tej książki.
Powodem żółtaczki może być także przenoszony przez komara Aedes egypti flawiwirus, który wywoływał już w czasach wypraw Kolumba żółtą gorączkę, endemiczną w niektórych regionach Afryki i na Kubie, zawlekaną do Europy (Beauporthuy, 1854; Kerr, 1951). Bardzo skuteczną szczepionkę na tę chorobę opracowano w latach 30. XX wieku (Theiler, 1933). Dopiero w XX wieku ostatecznie wyodrębniono leptospirozę (Brüger i wsp., 1913), wywoływaną przez krętkowicę Leptospira icterohaemorrhagica. Żółtaczki z hiperbilirubinemią o różnym nasileniu nierzadko towarzyszą wielu chorobom infekcyjnym o etiologii bakteryjnej, takim jak płonica, dur powrotny, zakażenia gronkowcowe i posocznice.
Od czasów starożytnych (Semmering, 1755-1830) rozpoznawano zaporową żółtaczkę na tle kamiczym, którą jako pierwszy poddał leczeniu chirurgicznemu (cholecystektomii) znakomity chirurg niemiecki Carl Langebuch w 1882 roku.
Przełomowe i bardzo ważne ze względu na konsekwencje dla ustalenia etiologii różnych faz zapalenia wątroby o długim okresie wylęgania było odkrycie przez Blumberga i wsp. w 1965 roku czynnika powodującego hepatitis viralis typu B (HBV) (za co otrzymał Nagrodę Nobla w 1976 roku). Pracując w laboratorium Institute for Cancer Research w Filadelfii, podczas badań prowadzonych metodą dyfuzji w żelu agarowym nad zróżnicowaniem lipoproteidów występujących w surowicach populacji amerykańskiej (np. u chorych na białaczkę) oraz u osób pochodzących z różnych regionów, odkrył on tzw. antygen Australia (AuAg) w surowicy aborygena. Ten sam czynnik wykryto u chorych na białaczkę w USA po licznych przetoczeniach krwi, u osób z zespołem Downa oraz u mieszkańców Tajwanu. Kiedy na zapalenie wątroby zachorowała jedna z pracownic zespołu i wykryto u niej czynnik AuAg, skojarzono te dane i w rezultacie doszło do jednego z najważniejszych odkryć w dziedzinie wirusologii i hepatologii (Blumberg i wsp., 1967). Niezależnie od Blumberga Prince i wsp. (1968) donieśli o obecności antygenu wirusowego (SH) i homologicznego przeciwciała we wczesnym okresie wylęgania hepatitis potransfuzyjnego, formułując hipotezę, że choroba jest pochodzenia wirusowego i jest możliwe jej przenoszenie. Dalsze badania doprowadziły do stwierdzenia obecności w strukturze HBV antygenu HBe, a w surowicy homologicznego przeciwciała anty-HBe (Magnius i Epsmark, 1972). Identyczność AuAg i SH ostatecznie potwierdził zespół japoński (Okochi i wsp., 1972). Ważną rolę w tych dociekaniach odegrały eksperymenty na szympansach, prowadzone przez różne zespoły.
W latach 70. XX wieku wielki wkład w pionierskie badania nad zakażeniami HBV wniósł kierowany przez prof. Adama Nowosławskiego zespół Zakładu Immunopatologii Państwowego Zakładu Higieny (Warszawa). Podstawowymi metodami badawczymi były: histopatologia, immunofluorescencja i mikroskopia elektronowa. Ponieważ autorami publikacji w najwyżej ocenianych w rankingach światowych periodykach ("Lancet", "New England Journal of Medicine", "Journal of Infectious Diseases" i innych) byli różni członkowie tego zespołu, konieczne jest wymienienie każdego z nich. Antygeny AuAg (HBV) wykryto w cytoplazmie i jądrach (najczęściej w formie cząstek o średnicy 20 nm) w zespołach limfoproliferacyjnych (Nowosławski, Brzosko, Madaliński, Krawczyński, 1970) i w różnych postaciach zapalenia wątroby HBV(+), w tym marskości (Krawczyński, Nazarewicz, Brzosko, Nowosławski, 1972). Dane i wsp. w 1970 roku również opisali wirusa HBV o średnicy 42 nm. Identyfikacja immunologiczna i częściowo morfologiczna cząstek o walorach antygenowych HBV była niezależna i jednoczesna w obu zespołach. Wykazano (Nowosławski, Krawczyński, Brzosko, Madaliński, 1972; Krawczyński, Nazarewicz, Brzosko, 1972) zróżnicowane wzorce ekspresji HBcAg i HBsAg, z odwrotną korelacją między występowaniem w tkankach (zwłaszcza HBsAg) a nasileniem zmian klinicznych (Nowosławski, Krawczyński, Brzosko, Madaliński,1972). Udowodniono pozawątrobowe (węzły chłonne, kłębki nerkowe, drobne naczynia tętnicze) patogenetyczne znaczenie obecności kompleksów immunologicznych antygenów złożonych z HBV, IgM, IgG oraz beta1-globuliny (Nowosławski, Krawczyński, Brzosko, Madaliński, Ślusarczyk,1972). Stwierdzono (Brzosko, Madaliński, Krawczyński, Nowosławski,1973) występowanie dwóch różnych antygenów HBV: jądrowego (HBcAg) i cytoplazmatycznego (HBsAg). W praktyce po raz pierwszy możliwe stało się wykrywanie serologiczne infekcji HBV u zakażonych z małą ekspresją HBsAg, ujemnych w standardowych testach (Brzosko, Budkowska, Ślusarczyk, Nowosławski, 1974). Wykryto heterogenność HBeAg (część HBcAg) i stwierdzono, że stanowi on kompleks trzech białek (Budkowska, Kalinowska, Nowosławski, 1979).
Intensywne badania nad HBV były kontynuowane przez następne lata i wciąż trwają. HBV został zaliczony do wirusów hepadna. Inne wirusy występują u zwierząt, w tym u świstaków amerykańskich (Summers i wsp., 1978), wywołując u nich zakażenie woodchuck hepatitis virus (WHV) - jest to bardzo przydatny model (kancerogeneza) do badań nad HBV (Werner i wsp., 1979; Michalak, 1989, obecnie w Kanadzie). Bardzo ważne dla profilaktyki biernej zakażeń HBV było uzyskanie (Prince i wsp., 1971) immunoglobuliny anty-HBV (HBIG). Skuteczność szczepionki anty-HBV (antygen HBs) u szympansów wykazano w 1975 roku, a u ludzi 5 lat później (Szmuness i wsp., 1980, USA, przedtem w Polsce). Po uzyskaniu ekspresji genu HBsAg w komórkach drożdży piekarskich (Valenzuela i wsp., 1982) szczepionkę uzyskiwaną z plazmy nosicieli HBV zastąpiono szczepionką rekombinowaną (Mackay i wsp., 1981; Valenzuela i wsp., 1982, McAleer i wsp., 1984). Związek zakażenia HBV z rakiem wątrobowokomórkowym wykazały badania przeprowadzone na Tajwanie (Beasley i wsp., 1981), wskazujące na zwiększoną częstość występowania tego raka u nosicieli HBsAg.
Szczepionka anty-HBV była: pierwszą w historii szczepionką uzyskaną z plazmy zakażonych osób, pierwszą w historii szczepionką wyprodukowaną metodami rekombinacji genetycznych i pierwszą w historii szczepionką przeciwnowotworową.
W kilka lat po odkryciu HBV zidentyfikowano wirusa powodującego hepatitis A - tzn. HAV (Feinstone i wsp., 1973), a 5 lat później opracowano szczepionkę anty-HAV skuteczną u marmozetów (Provost, Hilleman, 1978). U ludzi szczepienia rozpoczęto w 1995 roku. Janusz Ślusarczyk (zespół prof. Adama Nowosławskiego) przedstawił dowody, że zmiany wątrobowe w zakażeniu HAV są wynikiem bezpośredniej cytotoksyczności wirusa (1984, 1985).
Mimo stosowania testów wykrywających zakażenia dwoma wymienionymi wyżej wirusami nadal zdarzały się hepatitis potransfuzyjne oraz hepatitis rozwijające się na skutek użycia źle wysterylizowanego sprzętu. Wprowadzono zatem określenie hepatitis non-A, non-B (Prince, 1974; Feinstone, 1975). Zakażenie szympansów przez dożylne podanie surowicy od chorych z hepatitis non-A, non-B (Alter, 1978; Hollinger, 1978; Tabor i wsp., 1978) było dowodem na istnienie wirusa, tym bardziej że w 1985 roku wykazano obecność cząstek wirusopodobnych (45--60 nm) w hepatocytach zakażonych szympansów (Bradley i wsp.). W 1989 roku Georg Kuu i Qui-Lim Choo z zespołu Nichaela Houghtona, po zbadaniu milionów sklonowanych cDNA uzyskanych pierwotnie od szympansów, w jednej próbce stwierdzili dodatnią reakcję z przeciwciałem od osoby zakażonej. Umożliwiło to stworzenie serologicznych testów diagnostycznych do wykrywania zakażenia wirusem HCV oraz obecności przeciwciał anty-HCV w surowicy, o wielkim znaczeniu dla krwiodawstwa. Testy pierwszej generacji o mniejszej czułości wkrótce zastąpiono nowymi, udoskonalonymi, a w następnych latach stało się możliwe wykrywanie HCV RNA (Houghton, 2008). Udowodniono kancerogenność infekcji HCV, tzn. wpływ na rozwój raka wątrobowokomórkowego (Colombo, 1989), oraz związek z tą infekcją chorób pozawątrobowych, np. chłoniaka Hodgkina typu B (Craxi, 2007).
Jeszcze przed ostateczną identyfikacją HCV Rizetto i wsp. w 1977 roku wykryli wiroida delta (HDV), współwystępującego u zakażonych HBV.
W wielu krajach, a zwłaszcza w Indiach i Chinach, występowały endemicznie zachorowania, często masowe, na WZW niewywoływane przez HAV, HBV ani HCV. Rosyjski wirusolog Michaił Bałajan w 1983 roku poddał się samozakażeniu ekstraktami stolca chorego z Taszkientu i zachorował na WZW, przy czym w stolcu wykryto u niego cząstki wirusopodobne (27-32 nm). Udało się dokonać zakażenia u szympansów, rezusów i makaków oraz zidentyfikować cząstki wirusowe (Krawczyński [uczeń prof. Nowosławskiego] i Bradley, 1989, USA). Wirus hepatitis E (HEV), RNA(+), bezotoczkowy, należy do rodzaju Hepevirus z rodziny Hepeviridae.
W drugiej połowie lat 90. XX wieku zidentyfikowano dwa różne izolaty tego samego flawiwirusa hepatotropowego: GB-C i GBV-C (dawniej HGV), o mało istotnej patogenności (Simons i wsp, 1995; Linnen i wsp., 1996).
Etiologia wirusowych zapaleń wątroby - eksperymenty na ludziach
Eksperymenty na ludziach są uznawane za łamanie zasad etycznych. Autorzy niektórych doniesień twierdzili, że uczestnicy doświadczeń byli ochotnikami. Brytyjczyk Cameron (1943), opisał rozwój hepatitis najwcześniej po 32 dniach od podania ochotnikom zakażonej surowicy. Havens i wsp. (1944) podawali ochotnikom doustnie ekstrakt ze stolca i moczu lub podskórnie surowicę od chorych na hepatitis - choroba rozwijała się po 56-70 dniach od podskórnej inokulacji surowicy, a po 20-22 dniach od doustnego podania ekstraktu ze stolca i moczu. Także inni lekarze z koalicji alianckiej stosowali takie metody. Podobne wyniki uzyskali MacCallum i Bradley (1944), wykorzystując zakażony materiał w celu wywołania hiperbilirubinemii u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, aby złagodzić u nich dolegliwości bólowe (choroba wystąpiła po 27-31 dniach od podania ekstraktu z kału i po 64-92 dniach od parenteralnego podania surowicy). Dziś trudno określić, w jakich warunkach zgadzano się na przeprowadzanie tych badań.
Z kolei w kontekście eksperymentów przeprowadzanych na dzieciach upośledzonych umysłowo z Willowbrook State School w USA, etycznie szczególnie rażących, jako argument przywołuje się zgody rodziców i komisji etycznych, co w odpowiedzi na krytykę szczegółowo przedstawił w 1986 roku Krugman - pomysłodawca i wykonawca tych badań. Tymczasem byłem świadkiem owacyjnego powitania Krugmana na jednym ze światowych kongresów hepatologicznych!
Tytuł książki "Auschwitz, die NS-Medizin und ihre Opfer" (polskie tłumaczenie "Medycyna III Rzeszy i jej ofiary" ukazało się w 2005 roku) niemieckiego autora Ernsta Klee mówi wiele i jednoznacznie o lekarzach-zbrodniarzach. Tematykę tę porusza także bardzo szczegółowo Bartosz T. Wieliński w dziele "Wojna lekarzy Hitlera" (rozdz. 23 jest zatytułowany "Zatrzymać żółtaczkę"). Źródłem o światowym znaczeniu (dwukrotna kandydatura do Pokojowej Nagrody Nobla) są wydawane w latach 1961-1991 przez Towarzystwo Lekarskie Krakowskie "Zeszyty Oświęcimskie" (1050 artykułów 477 autorów), przedstawiające zbrodnie lekarzy niemieckich popełniane w celach "medycznych" na więźniach obozów koncentracyjnych, osobach psychicznie chorych i angielskich jeńcach wojennych. Klee przytacza wymianę korespondencji w sprawie "dostarczenia więźniów" z Auschwitz do ośrodków niemieckich, w tym ośrodka we Wrocławiu (Breslau), gdzie szefem był wysoki oficer SS, lekarz prof. Kurt Gutzeit, który napisał cynicznie w jednym z listów: Dziwne, jak trudno uczynić krok od zwierzęcia do człowieka, ale w końcu ten ostatni jest rzeczą najważniejszą. Więźniów inokulowano surowicami, preparatami stolca, moczem itd., a następnie wykonywano u nich biopsje wątroby w czasie trwania wywołanej w ten sposób choroby. Hans Voegt, jego współpracownik, publikował otrzymane dane na łamach "Münchener Medizinischer Wochenschift", pisząc np. w 1942 roku: Uzyskiwaliśmy (...) u wszystkich osób uszkodzenie wątroby (...) po 2-4 tygodniach. Eksperymenty z zakażaniem "preparatami ikterogennymi" przeprowadzał Arnold Dohmen na więźniach (w tym dzieciach) przeniesionych z Auschwitz do Sachsenhausen w 1944 roku. Niemieckich lekarzy-zbrodniarzy było wielu. Jeden z nich, wspomniany wyżej Gutzeit (po wojnie dyrektor sanatorium Herzoghöhe w Bayreuth, a potem w Wildungen), w 1950 roku w dziale "Forschung und Klinik" tygodnika "Münchener Medizinischer Wochenschift" opublikował artykuł pt. "Die Hepatitis Epidemica" bez podania źródła. Jego lektura absolutnie wskazuje, skąd autor czerpał większość informacji w nim zawartych. Niestety w znakomitym zestawieniu najważniejszych tekstów naukowych od Hipokratesa do roku 1987 pt. "Classic papers in viral hepatitis", wydanym w Londynie (Lee i wsp., 1988), nie ma żadnej wzmianki na temat autora tego artykułu.
Leczenie zakażeń HBV i HCV
Leczenie zakażeń HBV
W latach 60. XX wieku wprowadzono terapię glikokortykosteroidami (Blum, 1969), którą poddano krytyce ze względu na zwiększoną częstość przewlekania się choroby. Prof. Kornel Gibiński (ryc. 1.9) był jednym z pierwszych zalecających tę terapię, a następnie jednym z pierwszych jej krytyków (!). Prof. Dame Sheila Sherlock (ryc. 1.10) mawiała: Glikokortykoidy działają dobrze na psychikę lekarza i pacjenta, ponieważ szybko zmniejszają nasilenie żółtaczki, poprawiając u obu samopoczucie; jest to fałszywe "wybielanie" chorych.
Rycina 1.9. Prof. Kornel Gibiński (1915-2012). Źródło: Śląski Uniwersytet Medyczny.
Rycina 1.10. Okładka książki "Dame Sheila Sherlock (1918-2001). Life and Work", Falk Foundation, Freiburg 2007.
Od połowy lat 70. XX wieku rozpoczęto leczenie zakażeń HBV interferonem (IFN) (Desmyter i wsp., 1976; Greenberg, 1976), które rozpowszechniło się w następnych latach (m.in. Brook i wsp., 1989; Lok i wsp., 1992). Potem stosowano już IFN w postaci pegylowanej (m.in. Lau i wsp., 2005). Nową erę w leczeniu zakażeń HBV otworzyło zastosowanie w przewlekłym hepatitis B leków o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, takich jak lamiwudyna (m.in. Dienstag i wsp., 1999; Hadziyannis i wsp., 2003) oraz inne preparaty z tej grupy.
Leczenie zakażeń HCV
Jeszcze przed wykryciem HCV u pacjentów z hepatitis non-A, non-B stosowano rekombinowany IFN-alfa (Hoofnagle i wsp., 1986), a po okresie monoterapii dołączano rybawirynę (Bisceglie i wsp., 1990; Lindsay i wsp., 2001). Przełomowe okazało się wprowadzenie do leczenia doustnych preparatów o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym, z których pierwszymi były inhibitory proteazy HCV (pierwszej generacji) - boceprewir i telaprewir (Schinazi i wsp., 2010).
Anatomia i histologia wątroby
Jednym z podstawowych obszarów badań nad wątrobą była struktura tego narządu, najpierw makroskopowa, a po wynalezieniu mikroskopu i jego stopniowym jego udoskonalaniu - mikroskopowa, z maksymalnymi powiększeniami do 1500-3500 razy. Obecnie mikroskopy elektronowe umożliwiają uzyskiwanie powiększeń kilkadziesiąt lub kilkaset tysięcy razy. W praktyce klinicznej (poza celami naukowymi) stosuje się mikroskopy "tradycyjne".
Jak już wspomniano, anatomię wątroby starali się zgłębić już starożytni i m.in. Wesaliusz w XVI wieku. Francis Glisson (1597-1671) wydał w 1654 roku dzieło "Anatomia hepatis", które było aktualne przez dwa wieki (do dziś jego nazwisko jest przywoływane w nazwie torebki wątrobowej). Opisał naczynia w przestrzeniach wrotnych (tzw. triadę wrotną Glissona), naczynia wewnątrzwątrobowe i segmenty tego narządu. Znaczenie funkcjonalne parenchymy i jej beleczkowy układ przedstawił natomiast Marcello Malpighi (twórca tzw. anatomii mikroskopowej) w 1666 roku. Marie François Xavier Bichat (1771-1802), witalista, twórca patologii tkankowej, uznawany za ojca histologii, pogłębił badania nad parenchymą. Około 30 lat później opisano szczegółowo tkankę łączną międzyzrazikową (Hallmann, 1839) i międzykomórkowe kanaliki żółciowe (Henle, 1841). Hematopoezę w wątrobie płodu wykrył Köllike w 1846 roku. W tym samym roku Mac Gallery opisał przestrzeń pomiędzy śródbłonkiem naczyniowym a ścianą hepatocytu, co potwierdził w 1890 roku Disse (odtąd przestrzeń ta nosi jego imię). Najpierw Ponfick (1869), a następnie Peszke (1874), przed von Kupfferem (1876) opisali komórki gwiaździste w wyściółce naczynia zatokowego. Krakowski patolog Tadeusz Browicz udowodnił (1898), że są to komórki żerne (ryc. 1.11).
Rycina 1.11. Tadeusz Browicz (1847-1928). Źródło: zbiory GBL D.S.K.M., sygn. F-3932.
W drugiej połowie XIX wieku stwierdzono przewężenie kształtu wątroby na skutek noszenia przez kobiety gorsetów, czemu przeciwstawiali się ówcześni lekarze.
Badania biochemiczne
W drugiej połowie XVIII wieku rozpoczęły się dokładniejsze badania dotyczące żółci i jej składników, a także innych elementów biochemizmu wątroby. Ważne było odkrycie, że w tym organie odbywa się synteza mocznika z amoniaku (Ros, 1815). Pierwszym biochemicznym testem funkcji wątroby był test opracowany przez Gmelina (1824), który opisał kwas cholowy w żółci i wprowadził w 1863 roku określenie bilirubina. Konwersję bilirubiny w urobilinę opisał Maly (1871). W 1887 roku von Müller wykrył w moczu urobilinogen i przez dziesiątki lat oznaczanie tej substancji, po udoskonaleniach metodologii (Schlesinger, 1903; Neubauer, 1903), było jednym najczęściej wykonywanych badań hepatologicznych. Istnienie krążenia jelitowo-wątrobowego udowodnił w 1870 roku Schiff.
Jeszcze do drugiej połowy XX wieku w powszechnym użyciu były czynnościowe próby wątrobowe kłaczkujące i zmętnieniowe (oparte na tzw. chwiejności białek surowicy), w różnych modyfikacjach (Kubicki, 1989), w tym bardzo popularna próba tymolowa (np. Takata-Ary), które od połowy lat 60. XX wieku zostały wyparte w związku z opracowaniem o wiele bardziej swoistych ilościowych prób enzymatycznych.
Przełomowe znaczenie miało wykazanie, że w przypadku uszkodzenia hepatocytów we krwi obwodowej zwiększa się aktywność aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej (Karmen, Wroblewski i La Due, 1955; Wroblewski i La Due, 1955). Wcześniej pojawiły się próby ilościowe: barwnikowa z bromosulfoftaleiną (Rosenthal, 1958; Wheeler, 1958), galaktozowa (Bauer, 1906; Tygstrup, 1966), z wariantem próby oddechowej (Schreeve, 1976), oraz barwnikowa z zielenią indocyjaninową (Cherrick, 1960). Próby te służą do oznaczania rezerwy czynnościowej wątroby. Do prób enzymatycznych wkrótce dołączyły testy przydatne w rozpoznawaniu cholestazy, polegające na oznaczaniu: fosfatazy alkalicznej (Gutman, 1959) gamma-glutamylotransferazy, nazywanej "polskim enzymem" (Szczeklik i wsp., 1961) oraz dehydrogenaz (Schmidt i Schmidt, 1962). Acylaza aktywowana kobaltem została wykryta w ośrodku wrocławskim (Szewczyk, Gładysz, Szczeklik, 1972).
Biopsja i laparoskopia wątroby
Biopsja i laparoskopia wątroby (pierwszą biopsję, tzw. ślepą, czyli przezskórną, wykonał Ehrlich w 1883 roku) są zabiegami, które wprowadziły rozpoznawanie chorób miąższowych wątroby na nowe tory. Do szerszej praktyki weszły one dopiero w trzeciej dekadzie XX wieku (Stanley, 1933). Duńczycy Iversen i Roholm w 1939 roku przedstawili wyniki 160 nakłuć (dokonanych zmodyfikowanym rok wcześniej trokarem Vim-Silvermana) u 114 pacjentów - stwierdzono u nich tylko minimalne powikłania. Obecnie powszechnie stosowana jest igła biopsyjna oparta na aspiracji tkanki, skonstruowana w 1958 roku przez Włocha Giorgio Menghiniego (ryc. 1.12).
Rycina 1.12. Giorgio Menghini. Źródło: zbiory własne.
Bezpośredniego oglądu wątroby z użyciem laparoskopu (najpierw sztywnego) częściej dokonywano w Europie (Kelling, 1901, Drezno; Ott, 1910, Rosja; Renon, 1913, Francja; Kalk, 1929, Niemcy) niż w USA (Bernheim, 1911). Niemiec Hans Kalk jest autorem dużej monografii na ten temat, wydanej w 1962 roku. Na Węgrzech album poświęcony laparoskopii opublikowałw 1966 roku Wittman. Obu w pełni dorównuje dzieło Polaka Józefa Sowy (1933-1986) pt. "Laparoskopia i biopsja wątroby" z 1976 roku (ryc. 1.13).
Rycina 1.13. Strona tytułowa książki "Laparoskopia i biopsja wątroby" pod redakcją Józefa Sowy.
Badania obrazowe
Dzięki odkryciu przez Konrada Roentgena promieni X w 1923 roku po raz pierwszy przeprowadzono cholecystografię z użyciem jodowych środków cieniujących. Ultrasonografię zaczęto wykonywać w 1953 roku (Edler i Hertz), a tomografię komputerową ponad 20 lat później (Hausfield i wsp., 1975). Od końca XX wieku rozwijały się różne techniki radiologii interwencyjnej.
Zakażenia HBV i HCV powodują przewlekłe zapalenia wątroby o różnym nasileniu i obrazie: od bezobjawowych aż do niewyrównanej marskości wątroby. Dzięki wprowadzeniu testów etiologicznie diagnozujących przyczynę i rozpowszechnieniu biopsji wątroby było możliwe różnicowanie zapaleń wirusowych od zapaleń o podłożu nieinfekcyjnym. Te ostatnie były znane od połowy lat 50. XX wieku i określane różnymi nazwami (było ich aż 11 do roku 1962), w zależności od dominacji typu komórek zapalnych naciekających miąższ wątrobowy (m.in. Waldenstrom, 1950; Kunkel, 1950; Mackay i wsp., 1956; Soloway i wsp., 1972). Ostatecznie przyjętą nazwą jest autoimmunologiczne zapalenie wątroby, wskazujące na jego etiologię (m.in. Manns i wsp., 1980). Przez lata 70. XX wieku proponowano różne podziały przewlekłych zapaleń wątroby (m.in. De Groote i wsp., 1970; Bianchi i wsp., 1977) oraz przedstawiano hipotezy na temat ich patomechanizmu (m.in. Dudley i wsp., 1972, Eddleston i Williams, 1974; Chisari i wsp., 1979). Zarówno HBV (Maupas i wsp., 1975, Beasley i wsp., 1981), jak i HCV (DiBisceglie i wsp., 1991; Gerber i wsp,1992) mają właściwości kancerogenne.
Marskość wątroby
Objawy, które także dziś wiązałyby się z podejrzeniem lub bezspornym rozpoznaniem marskości wątroby, należały zapewne do codziennych doświadczeń lekarzy w dalekiej przeszłości. Takim widocznym objawem była z pewnością puchlina brzuszna, opisywana w XVII wieku (Brown, Ruysch, 1691), którą leczono za pomocą paracentezy (Haller: "Elementa physiologiae corporis humani"), o czym świadczą zachowane ilustracje, obrazujące przeprowadzanie zabiegu przez pępek. Morgagni w swojej monografii "Sedibus et Causis Morborum per Anatomen Indagatis" (1761) przedstawił zmiany naczyniowe w przebiegu marskości wątroby, a także guzy i ostrą martwicę tego narządu. Makroskopowo marską wątrobę analizowali Bayle (1810) i Laënec (1813), a w powiązaniu ze stłuszczeniem - Ayerveda (1836). W 1894 roku Banti przeprowadził resekcję krwawiących żylaków. Już w 1871 roku wyodrębniono hemochromatozę, nazwaną przez Trosiera diab?te sucré. Po latach ustalono, że ma genetyczne podłoże (Sheldon, 1935). Dużo uwagi poświęcono encefalopatii w zaawansowanej marskości (m.in. Morgani, 1760; Bright, 1855; Lucke, 1946). Wiązano te stany z nadużywaniem alkoholu (Williams, 1843; Osler, 1892; Hall i Ophuls, 1925), chociaż metabolizm etanolu i jego hepatotoksyczność biochemicznie poznano dopiero w XX wieku (Gorwitz, 1970; 33 prace, w tym eksperymentalne, Amerykanina Liebera w latach 60. i 70. XX wieku). Powikłanie marskości w postaci samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (prawdopodobna przyczyna śmierci Beethovena) zostało szczegółowo opisane w monografii Conna z 1964 roku.
Różnice między obrazami klinicznymi pozwoliły z czasem wyłonić różne podłoża marskości: Hanot (1875) zwrócił uwagę na już wcześniej wzmiankowaną (Duphinee i Sinclaire, 1849) pierwotną marskość żółciową (m.in. Sherlock, 1959; Ruben, 1965). Zaproponował zmianę nazwy choroby na chronic nonsuppurative destructive cholangitis, słuszną co do istoty procesu, ale w praktyce nie jest ona stosowana. W 1912 roku Wilson opisał rodzinnie występującą chorobę z objawami neurologicznymi i hepatologicznymi, uwarunkowaną genetycznie i wywołaną zaburzeniami w gospodarce miedzią, nazwaną obecnie chorobą Wilsona. Stosunkowo rzadkie pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych zaczęto rozpoznawać w XX wieku (m.in. Wee i Ludwig, 1973).
Leczenie chirurgiczne chorych z guzami wątroby i transplantacja wątroby
Jako pierwszy prawostronną hemihepatektomię przeprowadził w 1949 roku Japończyk Ichio Honjo. W Europie pierwsi byli Francuzi Lortat-Jacob i Henry, którzy wykonali hemihepatektomię przez torakohepatotomię (1952), a w USA Pack i Baker (1953). Pierwszego przeszczepienia wątroby u psa dokonał Welch w 1955 roku, a u człowieka Thomas Earl Starzl z University of Colorado w 1963 roku, ale rok od transplantacji przeżył dopiero pacjent operowany 4 lata później. Bardzo duże znaczenie miał szczegółowy opis unaczynienia i budowy segmentowej wątroby dokonany przez Francuza Claude'a Couinauda w 1957 roku.
Hepatologia w Polsce - zarys
Duże znaczenie dla rozwoju hepatologii miała działalność Tadeusza Browicza (1847-1928), profesora Uniwersytetu Jagiellońskiego. W 1898 roku opublikował on wyniki swoich badań nad fagocytarnymi właściwościami komórek kwalifikowanych przez Kupffera jako naczyniowy element wyściółki naczyń zatokowych (sternzellen), bez zwrócenia uwagi na to, że różnice morfologiczne między komórkami zależą od ich stanu czynnościowego, co jest typowe dla fagocytów. Browicz badał zmiany pozimnicze w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym. Przedstawił teorie na temat budowy początkowych części dróg żółciowych oraz patogenezy żółtaczek (1900). Był odkrywcą pałeczek wywołujących dur brzuszny (Salmonella) - niestety ani wątrobowe makrofagi, ani wspomniane pałeczki nie są w obiegu międzynarodowym wiązane z nazwiskiem Browicza.
W XIX wieku dużą estymą w Europie cieszył się Marceli Wilhelm Nencki (1847-1901), który przez wiele lat pracował w St. Petersburgu jako szef Laboratorium Chemii Fizjologicznej. Już jako młody lekarz sformułował podstawy teorii dotyczącej powstawania mocznika z amoniaku w organizmie ssaków, co później (1892) udowodnił (we współpracy z Pawłowem, Hahnem i Massernem), wskazując na najważniejszy udział w tym procesie wątroby. W badaniach wykorzystywał wytwarzane u psów przetoki Ecka. Odkrycie przebiegu syntezy mocznika jest uważane za jedno z najważniejszych osiągnięć chemii tamtego okresu. Nencki wraz ze swą współpracowniczką Nadieżdą Ziber-Szumową opracował metodę spektrofotometrycznego wykrywania urobiliny w moczu (próba Nenckiego-Ziber).
Wybitny internista Antoni Gluziński (1856-1935), profesor trzech uniwersytetów (Kraków, Lwów, Warszawa), zajmował się m.in. etiologią żółtaczek (wyróżniał żółtaczki wątrobowokomórkowe, kanalikopochodne i mieszane; w 1899 roku opracował próbę do wykrywania barwników żółciowych w moczu), a także ostrym żółtym zanikiem wątroby u chorych na kiłę (1933) oraz marskością wątroby typu zanikowego (Laënneca) i przerostowego (Hanota) na tle kiły (1933).
W 1930 roku w Krakowie Gieszczykowski i Kostrzewski opublikowali wyniki swoich badań nad leptospirozą - wykryli m.in. krętki z rodzaju Leptospira w tkance wątrobowej. Podobne badania prowadził także poznaniak Jan Adamski (1934).
Prof. Wilhelm Czarnocki (1886-1963), pracujący w Wilnie i Szczecinie, był znanym badaczem ostrej martwicy wątroby o różnej etiologii (1927).
Po wojnie, począwszy od drugiej połowy lat 50., problematyką hepatologiczną zajmowali się głównie interniści oraz specjaliści chorób zakaźnych w związku z endemią wirusowego zapalenia wątroby. Klinikami chorób zakaźnych i klinikami gastroenterologii (a zanim takie powstały - klinikami chorób wewnętrznych) kierowali profesorowie (zwykle "przedwojenni") o dorobku często niezwiązanym z hepatologią. Epidemiologia wymuszała częściową zmianę specjalizacji i w konsekwencji zrodziło się pokolenie "umotywowane hepatologicznie".
Prof. Bertold Kassur (1907-1982) prowadził wspólnie z prof. chirurgii Janem Nielubowiczem badania nad pozaustrojową perfuzją krwi przez wątrobę świni u chorych z coma hepaticum (1970-1971). Inspirował badania nad immunostymulatorami w leczeniu przewlekłego WZW, w tym nad wyciągiem z grasic cielęcych - TFX.
Prof. Marian Górski (1910-1982), internista z Gdańska, zajmował się przede wszystkim marskością wątroby, w tym: gospodarką wodno-elektrolitową (1958), gromadzeniem się żelaza w hepatocytach (1965), znaczeniem witaminy B12 (1970) oraz terapią autoimmunologicznego zapalenia wątroby z zastosowaniem D-penicylaminy (1975).
Prof. Stefan Kubicki (1916-1968) pracował w Poznaniu i Warszawie. W pracy doktorskiej pt. "Patologia wątroby w świetle badań bioptycznych" (1951) jako pierwszy w Polsce przedstawił obfity materiał uzyskany dzięki "ślepym" biopsjom wątroby przeprowadzanym za pomocą skonstruowanego przez siebie przyrządu wraz z interpretacją patologicznych zmian w wątrobie.
Prof. Piotr Boroń (1920-1993) był twórcą białostockiej szkoły chorób zakaźnych i hepatologii. Wielu jego uczniów zajęło stanowiska kierownicze. W 1961 roku wspólnie z Wolfem Szmunessem wydał monografię pt. "Wirusowe zapalenie wątroby". Głównymi tematami jego prac naukowych były: WZW (znaczenie serotoniny, ostra niewydolność wątroby, systematyka zapaleń przewlekłych [1971], cholestaza, testy enzymatyczne), alkoholowe zmiany wątrobowe i encefalopatie. Ze swoimi współpracownikami Zajkowską i Rudkowskim w latach 60. przeprowadzał biopsje wątroby, początkowo igłą odmową Küssa.
W Polsce działają liczne organizacje hepatologiczne: najpierw powołano Sekcję Hepatologiczną Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych, a następnie Polskie Towarzystwo Hepatologiczne, integrujące przedstawicieli różnych specjalizacji, oraz Polskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci.
W 1991 roku prof. Piotr Kaliciński w Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie przeprowadził pierwszą udaną transplantację wątroby w Polsce. Od tego czasu wykonano w naszym kraju prawie 6000 przeszczepów wątroby.
* * *
Historia hepatologii jest wpisana, co oczywiste, w historię medycyny, a hepatologia stanowi dziś nieodłączną część nauk medycznych - od poziomu molekularnego aż po chirurgię. Jej elementy można znaleźć w każdej dziedzinie holistycznie traktowanej medycyny.
Historia hepatologii polskiej, w tym okres nam współczesny, wymaga szczegółowego opracowania.
Piśmiennictwo
1. Brzeziński T. (red.): Historia medycyny. Wydanie IV. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.
2. Franken F.H.: History of hepatology. [W:] Clinical hepatology: history, present state, outlook (red. G. Csomos, H. Thaler). Springer, Berlin 1983.
3. Houghton M.: Discovery of the hepatitis C. Liver Int. 2009; 29(suppl. 1): 82-88.
4. Juszczyk J.: Wątroba jako narząd metafizyczny. [W:] Medycyna u progu XXI wieku, filozofia i technika leczenia (red. K. Imieliński). Polska Akademia Medycyny, Warszawa 1994.
5. Juszczyk J.: Wirusowe zapalenia wątroby. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1999.
6. Kubicki S.: Choroby wątroby i dróg żółciowych. Wydanie II. Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa 1969.
7. Kuntz E., Kuntz D.H.: Hepatology. Springer, Berlin 2006.
8. Payen J.L.: De la jaunisse a l'hepatite C, 5000 ans d'histoire. Editions EDK, Paris 2002.
9. Popper H.: Vienna and the liver. [W:] Hepatology: a festschrift for Hans Popper (red. H. Brunner, H. Thaler). Raven Press, New York 1985.
10. Renger F.G.: Zur Geschichte der Hepatologie von Galen bis Frerichs. Dtsch. Z. Verdau. Stoffwechselkr. 1982; 42(5): 193-202.
11. Schiff L., Schiff E.R. (red.): Diseases of the liver. Seventh edition. Lippincott, Philadelphia 1993.
12. Sherlock S.: Diseases of the liver and biliary system. Eighth edition. Blackwell Scientific Publications, Oxford 1989.
13. Skalski J.H., Gryglewski R.W. (red.): Zasłużeni dla medycyny. Termedia, Poznań 2009.
14. Szumowski W.: Historia medycyny. Stanmedia, Warszawa 1994.
15. Trepo Ch.: A brief history of hepatitis milestones. Liver Int. 2014; 34(suppl. 1): 29-37.
2Sztuczna inteligencja w hepatologiiZbigniew Pastuszak, Kamil Filipek, Konrad Łyda
Wprowadzenie
Sztuczna inteligencja (artificial intelligence, AI) jest pojęciem stosowanym w nauce od lat 50. XX wieku. W bardzo ogólnym ujęciu jest to rozwiązanie oparte na wykorzystaniu algorytmów komputerowych w celu dynamizacji, zwiększenia innowacyjności i szerokiego wsparcia ludzkiej inteligencji oraz procesów podejmowania decyzji. W latach 80. XX wieku zostało rozwinięte znane już wcześniej pojęcie uczenia maszynowego (machine learning), czyli uczenia się dzięki zastosowaniu komputerowych predykcji zdarzeń z wykorzystaniem algorytmów opartych na analizie danych. Uczenie maszynowe pozwalało na przewidywanie przyszłości przy użyciu wyuczonych danych predykcyjnych. Natomiast pojęcie głębokiego uczenia (deep learning), które powstało w pierwszej dekadzie XXI wieku, obejmuje zaawansowane i kompleksowe uczenie maszynowe z wykorzystaniem różnorodnych kombinacji i współzależności algorytmów komputerowych, połączonych we współzależne, kompleksowe sztuczne sieci neuronowe.
Sztuczna inteligencja - definicje i techniki
Istnieje kilka definicji sztucznej inteligencji. Najogólniej można powiedzieć, że sztuczna inteligencja to dziedzina nauki zajmująca się tworzeniem i rozwijaniem systemów komputerowych, które potrafią wykonywać zadania wymagające posiadania ludzkiej inteligencji, obejmujące m.in.: uczenie się, rozumienie i rozumowanie, rozpoznawanie wzorców, planowanie, przetwarzanie języka naturalnego, percepcję i manipulację obiektami.
Rozwój sztucznej inteligencji można rozpatrywać w dwóch perspektywach:
1. Sztucznej inteligencji w wąskim znaczeniu (artificial narrow intelligence, ANI; narrow AI) - są to systemy wyspecjalizowane w wykonywaniu konkretnych zadań, takich jak rozpoznawanie obrazów, analiza danych i rekomendowanie produktów, ale niemające zdolności do abstrakcyjnego myślenia ani zrozumienia świata.
2. Ogólnej sztucznej inteligencji (artificial general intelligence, AGI) - która teoretycznie ma zdolność do abstrakcyjnego myślenia i rozumienia świata "jak człowiek". Ogólna sztuczna inteligencja jest w stanie (deklaratywnie) rozwiązywać różnorodne problemy, wchodzące w zakres różnych dziedzin wiedzy. Znaczącym krokiem w kierunku stworzenia ogólnej sztucznej inteligencji są modele multimodalne, które potrafią obsługiwać i interpretować dane z różnych źródeł w postaci tekstu, dźwięku i obrazu. Modele te pozwalają na lepszą analizę danych i ułatwiają interakcje z użytkownikami za pomocą naturalnych metod komunikacji, np. mowy lub gestów. Przykładami modeli multimodalnych są CLIP oraz DALL-E firmy OpenAI, które umożliwiają przetwarzanie zarówno obrazów, jak i tekstów.
Do technik i metod wykorzystywanych przez sztuczną inteligencję należą m.in.: uczenie maszynowe, głębokie uczenie, sieci neuronowe, algorytmy genetyczne i systemy ekspertowe (tab. 2.1). Techniki te pozwalają na analizę ogromnych ilości danych, uczenie się na podstawie wzorców, podejmowanie decyzji, planowanie, rozpoznawanie obrazów i języka naturalnego oraz wykonywanie innych zadań, automatyzujących i/lub przyspieszających pracę człowieka.
Tabela 2.1. Podstawowe terminy i techniki związane ze sztuczną inteligencją
Termin
Definicja
Sztuczna inteligencja (artificial intelligence, AI)
Matematyczny proces komputerowego pośredniczenia w projektowaniu algorytmów oraz modele matematyczne służące do zwiększania, odtwarzania i wspierania naturalnej ludzkiej inteligencji oraz do wspomagania procesów podejmowania decyzji. Sztuczna inteligencja pozwala maszynom wykonywać zadania, które normalnie wymagałyby wykorzystania ludzkiej inteligencji
Algorytmy (algorithms)
Zbiór określonych wzorów matematycznych, które stanowią podstawę i tworzą metodologię komputerowego uczenia się
Dane (data)
Podstawowy konglomerat artefaktów (w postaci liczb, alfabetów, obrazów lub filmów) służących do przetwarzania i generowania informacji
Uczenie maszynowe (machine learinig)
Rodzaj uczenia się z wykorzystaniem algorytmów matematycznych opartych na analizie dostarczonych danych. Wspomaga proces przewidywania tego, co nie jest widoczne bezpośrednio w dostarczonych danych, ale co można zaobserwować po przetworzeniu tych danych i wygenerowaniu danych wyuczonych (tzn. danych będących efektem procesu uczenia maszynowego)
Głębokie uczenie (deep learning)
Zaawansowana i złożona forma uczenia maszynowego wykorzystująca różnorodne algorytmy matematyczne, skompilowane i połączone w sieci neuronowe. Dzięki ich przeplataniu się możliwe jest generowanie nowych algorytmów, nieskończonej liczby nowych wzorców oraz złożonych zbiorów danych, które można poddawać dalszym analizom lub wykorzystywać w procesach podejmowania decyzji
Sztuczna, konwolucyjna sieć neuronowa (artificial neural network/convolutional neural network, ANN/CNN)
Złożony model generowany przez aranżację algorytmów ułożonych w warstwach. Najbardziej powierzchowna warstwa, złożona z najłatwiej dostępnych danych, analizuje te dane, a następnie uruchamia wybrane głębsze warstwy. Głębiej położone warstwy sieci wyodrębniają coraz dokładniejsze dane, a następnie uruchamiają jeszcze głębsze warstwy. Gdy zostanie uruchomiona najgłębsza warstwa sieci, sieć neuronowa sformułuje najbardziej trafną prognozę
Zestawy danych treningowych (training dataset)
Zestawy danych używane do wstępnego opracowywania złożonych algorytmów. Dane te są analizowane w kolejnych pętlach w powtarzalny sposób, aż do momentu uzyskania danych wyjściowych wygenerowanych w sposób odpowiadający etykiecie referencyjnej (tzn. etykiecie oddającej postać stanu rzeczywistego)
Zestawy danych walidacyjnych (validation dataset)
Zestawy danych używane do dostrajania algorytmów i dostosowywania parametrów modelu
Uczenie nadzorowane (supervised learning)
Wykorzystanie danych z etykietami do trenowania algorytmów. Po przeszkoleniu algorytm może służyć do generowania etykiet dla nowych, niewidocznych danych. Jest to technika najczęściej używana w badaniach medycznych z wykorzystaniem narzędzi AI
Uczenie nienadzorowane (unsupervised learning)
Wykorzystanie nieoznakowanych danych do trenowania algorytmów. Jest to metoda bardzo złożona, która nie jest szeroko stosowana w naukach medycznych
Sztuczna inteligencja może znaleźć szerokie zastosowanie w wielu dziedzinach życia, takich jak: medycyna, finanse, przemysł, transport, edukacja, robotyka i gry komputerowe. Jej potencjał do automatyzacji i optymalizacji procesów oraz rozwiązywania skomplikowanych problemów sprawia, że jest to dziedzina o ogromnym znaczeniu i coraz większym wpływie na społeczeństwo i gospodarkę. Z raportu banku Goldman Sachs wynika, że algorytmy sztucznej inteligencji mogą już w 2024 roku przyczynić się do wzrostu światowego PKB o 7%, przy jednoczesnym istotnym (często negatywnym wpływie) na funkcjonowanie około 300 mln stanowisk pracy na świecie. Zmiany technologiczne z jednej strony wyeliminują część stanowisk, ale z drugiej pozwolą na stworzenie wielu nowych, dotychczas nieistniejących.
Inteligentna analiza danych w hepatologii
W ostatnich latach metody sztucznej inteligencji są szeroko stosowane w analizie danych klinicznych. Potrzeba korzystania z zaawansowanych metod przetwarzania złożonych, wielowymiarowych danych, pochodzących z różnych źródeł (np. danych demograficznych, genetycznych, histopatologicznych), dotyczy także współczesnej hepatologii. Zaawansowane techniki eksploracji i analizy danych pozwalają ekspertom ocenić stan pacjenta, rozpoznać objawy choroby oraz zidentyfikować ukryte zależności i wzorce decydujące o przebiegu procesu terapeutycznego. Inteligentne metody analizy danych umożliwiają uzyskanie informacji niezbędnych do stworzenia spersonalizowanych terapii - dostosowanych do indywidualnych potrzeb i cech pacjenta.
Dynamiczny rozwój metod z obszaru widzenia komputerowego (computer vision) oraz przetwarzania języka naturalnego (natural language processing) zintensyfikował prace nad inteligentnymi modelami ułatwiającymi podejmowanie decyzji przez hepatologów. Celem wielu podmiotów reprezentujących sferę publiczną (system opieki zdrowotnej) oraz prywatną (sektor IT) stało się stworzenie efektywnego systemu, który powinien się cechować:
- Interoperacyjnością i integracją danych, czyli zdolnością do integracji i przetwarzania różnych typów danych, w tym danych ustrukturyzowanych i nieustrukturyzowanych. W hepatologii danymi ustrukturyzowanymi są wyniki badań laboratoryjnych, takie jak aktywność enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny i cholesterolu oraz morfologia krwi. Dane takie są łatwe do wyszukiwania, przechowywania i przeanalizowania, ponieważ mają ustaloną strukturę, dzięki czemu mogą być bez trudu interpretowane przez systemy informatyczne. Dane nieustrukturyzowane nie mają określonej struktury ani formatu, co sprawia, że są trudniejsze do analizy i interpretacji przez systemy informatyczne. Dane nieustrukturyzowane mogą obejmować notatki lekarskie, opisy obrazowych badań medycznych, np. ultrasonografii (USG), tomografii komputerowej (TK) czy rezonansu magnetycznego (magnetic resonance, MR), nagrania dźwiękowe z konsultacji czy informacje pochodzące z wywiadów z pacjentami. Analiza takich danych wymaga zastosowania zaawansowanych technik przetwarzania języka naturalnego, uczenia maszynowego i sztucznej inteligencji. Dodatkowo system taki powinien być kompatybilny z różnymi systemami informatycznymi opieki zdrowotnej (hospital information systems, HIS), standardami i protokołami, aby ułatwić bezproblemową wymianę danych i komunikację (interoperacyjność). Sprawna wymiana informacji między lekarzami różnych specjalizacji może prowadzić do lepszego zrozumienia poszczególnych przypadków medycznych, szybszego postawienia diagnozy oraz optymalizacji planów leczenia.
- Skalowalnością, czyli zdolnością do obsługi małych i dużych wolumenów danych. Metody sztucznej inteligencji są w stanie rozwiązać wiele problemów związanych ze skalowalnością danych dzięki automatyzacji procesów związanych z ich przetwarzaniem oraz dzięki inteligentnej ich analizie. W przypadku badań genetycznych związanych z chorobami wątroby, takimi jak zapalenie wątroby, marskość czy rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma, HCC), naukowcy mogą być zainteresowani analizą wielu genów i białek. Jednym ze sposobów rozwiązania problemu skalowalności danych genetycznych jest redukcja wymiarów. Metody redukcji wymiarów, takie jak analiza głównych składowych (principal components analysis, PCA) oraz stochastyczna metoda porządkowania sąsiadów na podstawie rozkładu t (t-distributed stochastic neighbor embedding, t-SNE), mogą być użyte do identyfikowania najważniejszych genów i białek, które mają wpływ na rozwój choroby. Innym przykładem optymalizacji skalowania jest równoległe przetwarzanie, które może być stosowane do analizy badań obrazowych, takich jak USG, TK czy MR. Przetwarzanie takie umożliwia natychmiastową analizę i klasyfikację patologii wątroby, co może przyczynić się do szybszego postawienia diagnozy i szybszego wdrożenia leczenia. Warto podkreślić, że rosnąca moc obliczeniowa współczesnych komputerów oraz możliwość skalowania wertykalnego i horyzontalnego sprawiają, że problem skalowalności danych medycznych staje się coraz mniej uciążliwy.
- Zaawansowaną analityką, czyli korzystaniem z zaawansowanych technik analitycznych, takich jak uczenie maszynowe i głębokie uczenie, w celu dokładnego i sprawnego analizowania danych klinicznych. Zaawansowana analityka wspierana sztuczną inteligencją może być wykorzystana w hepatologii na wiele sposobów. Jednym z nich jest analiza obrazów medycznych. Konwolucyjne sieci neuronowe (algorytmy uczenia głębokiego) wykazują dużą skuteczność w wykrywaniu torbieli, guzów i stłuszczenia wątroby. W celu zwiększenia dokładności detekcji można zastosować technikę łączenia kilku modeli uczenia maszynowego (ensemble learning). W praktyce polega to na wykorzystaniu kilku modeli niezależnie i połączeniu uzyskanych wyników w celu sformułowania bardziej precyzyjnej i stabilnej prognozy/diagnozy. Połączone wyniki modeli klasyfikacji, takich jak drzewa decyzyjne, maszyny wektorów nośnych (support vector machines, SVM) i algorytmy oparte na uczeniu głębokim, mogą pomóc w zwiększeniu dokładności diagnozowania różnych chorób wątroby, w tym wirusowego zapalenia wątroby (WZW), marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Ważnym elementem zaawansowanej analityki wspieranej sztuczną inteligencją są modele predykcyjne, które ułatwiają prognozowanie wyników leczenia, progresji choroby i potencjalnej odpowiedzi na leczenie. Na przykład modele oparte na czasowych szeregach danych, takie jak ARIMA (autoregressive integrated moving average, zintegrowane [scałkowane] modele autoregresji i średniej ruchomej), LSTM (long short-term memory, długoterminowa pamięć krótkoterminowa) czy GRU (gated recurrent unit, bramkowana jednostka rekurencyjna), mogą być wykorzystywane do prognozowania przebiegu choroby na podstawie danych historycznych. W praktyce chodzi o przewidywanie, po jakim czasie mogą wystąpić powikłania, oraz o ocenę rokowania i ryzyka nawrotu choroby.
- Ciągłym uczeniem się, czyli zdolnością do nieprzerwanego uczenia się i aktualizowania swojej wiedzy na podstawie nowych danych klinicznych, wyników badań naukowych i nowych procedur pojawiających się w obszarze szeroko rozumianej hepatologii. Nowe dane, w tym wyniki badań klinicznych, wpływają na usprawnienie działania modeli sztucznej inteligencji, które potrzebują aktualnej wiedzy do lepszego zrozumienia chorób wątroby oraz optymalizacji diagnostyki, prognozowania i leczenia. Ciągłe uczenie się może pozwolić inteligentnym systemom na eksplorowanie nowych obszarów wiedzy (np. na identyfikację nowych czynników ryzyka) oraz udoskonalenie istniejących procedur medycznych (np. z zakresu diagnostyki). Ciągłe uczenie się może także pozwolić systemom inteligentnym na korzystanie z osiągnięć innych dziedzin medycyny, które mogą mieć wpływ na hepatologię (np. gastroenterologii i onkologii). Cechą systemów inteligentnych jest również uczenie się na własnych błędach. Analiza błędnych prognoz i niewłaściwych rekomendacji terapeutycznych może pomóc systemom zrozumieć, jak poprawić swoje działanie.
- Formułowaniem spersonalizowanych rekomendacji, czyli zdolnością do wydania spersonalizowanych zaleceń dotyczących diagnostyki, leczenia i zarządzania opieką zdrowotną na podstawie indywidualnych danych pacjenta i wytycznych klinicznych. Przetwarzanie i analizowanie ogromnej ilości danych (wyniki badań laboratoryjnych, opisy badań obrazowych, dane demograficzne, informacje o stylu życia) może pomóc hepatologom zidentyfikować czynniki ryzyka, potrzeby lecznicze i potencjalne interakcje między stosowanymi przez pacjenta lekami. Systemy inteligentne mogą pomóc lekarzom w monitorowaniu stanu pacjentów na bieżąco, np. przez analizę danych z urządzeń mobilnych (noszonych przez pacjenta). Na podstawie tych informacji systemy mogą generować alarmy, gdy pacjent wymaga natychmiastowej interwencji lub gdy istnieje ryzyko powikłań. System taki może rekomendować zmniejszenie dawki leku, gdy u pacjenta wystąpią działania niepożądane, lub zwiększenie dawki, gdy pacjent nie osiąga założonych wyników leczenia. Personalizacja procesu diagnostyki i leczenia wymaga stosowania zaawansowanych metod sztucznej inteligencji, ponieważ dane opisujące stan pacjenta mogą mieć charakter tekstowy, obrazowy, a nawet dźwiękowy. Na przykład duże modele językowe (large language models) umożliwiają przetwarzanie nie tylko tekstów, lecz także obrazów i dźwięków. Modele takie przekształcają różne rodzaje danych we wspólny format, reprezentowany przez wektory cech. Wektory cech są następnie przetwarzane przez modele, które uczą się rozpoznawać wzorce i zależności między poszczególnymi rodzajami danych. Przetwarzanie danych z różnych źródeł pozwala modelom lepiej rozumieć kontekst informacji, co może prowadzić do uzyskania większej dokładności w diagnozowaniu i analizie przebiegu chorób wątroby.
Można się spodziewać, że w kolejnych latach, dzięki postępowi technologii sztucznej inteligencji oraz rosnącej liczbie danych medycznych, demograficznych i kulturowych opisujących styl życia pacjenta, bardzo dynamicznie będą się rozwijały metody zaawansowanej analizy zagadnień z zakresu hepatologii. Prawdopodobnie powstaną modele generatywne, pozwalające na symulowanie i prognozowanie reakcji wątroby na różne interwencje medyczne, w tym leki, terapie biologiczne i procedury chirurgiczne. Dzięki temu lekarze będą mogli lepiej dostosowywać leczenie do indywidualnych potrzeb pacjentów, minimalizując ryzyko działań niepożądanych i maksymalizując skuteczność terapeutyczną.
Praktyczne zastosowania sztucznej inteligencji w hepatologii
Epidemiologia chorób wątroby
Epidemiologia chorób wątroby analizuje takie czynniki, jak:
- częstość występowania nowych przypadków chorób wątroby w określonym czasie i w określonej populacji; mogą być również analizowane trendy w czasie w celu identyfikacji wzorców zmian w częstości występowania;
- rozpowszechnienie, czyli całkowitą liczbę osób w populacji, które cierpią na choroby wątroby; uwzględnia się zarówno nowe przypadki, jak i osoby z przewlekłymi chorobami wątroby;
- czynniki ryzyka związane z rozwojem chorób wątroby, w tym czynniki behawioralne, takie jak nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, niezdrowa dieta i narażenie na zakażenia (np. wirusem zapalenia wątroby typu B lub C), oraz czynniki genetyczne i środowiskowe;
- naturalną historię choroby, czyli przebieg choroby wątroby od momentu zakażenia lub wystąpienia pierwotnego uszkodzenia wątroby do czasu rozwoju choroby wątroby i pojawienia się powikłań, jak również wyniki leczenia;
- czynniki prognostyczne, czyli czynniki, które wpływają na rokowanie i wyniki leczenia, takie jak stadium choroby, obecność powikłań, funkcja wątroby i odpowiedź na terapię.
Epidemiologia chorób wątroby dostarcza istotnych informacji, które mogą być wykorzystane do opracowania strategii prewencyjnych, zaplanowania działań zdrowotnych, identyfikacji grup ryzyka, oceny skuteczności interwencji oraz monitorowania tendencji i zmian w epidemiologii chorób wątroby. Wykorzystanie algorytmów sztucznej inteligencji w może w tym przypadku polegać na gromadzeniu danych z elektronicznych kart zdrowia, systemów szpitalnych, baz danych dotyczących badań klinicznych, a nawet z mediów społecznościowych i aplikacji zdrowotnych. Algorytmy sztucznej inteligencji mogą analizować te zasoby danych, wykrywając wzorce i trendy, które pomogą w identyfikacji czynników ryzyka, w predykcji rozwoju chorób wątroby, a nawet w odkrywaniu nowych powiązań między różnymi czynnikami życiowymi a stanem wątroby. W 2020 roku w czasopiśmie "Nature" opublikowano artykuł, który dowodził, że dane z internetu mogą być przydatne w monitorowaniu epidemii. Google i Twitter udowodniły, że mają potencjał do szacowania i przewidywania przebiegu epidemii grypy, zanim zostanie ona zaobserwowana w populacji.
Badania przesiewowe
Sztuczna inteligencja może być wykorzystana w badaniach przesiewowych chorób wątroby zarówno w celu przeprowadzenia szybkiej i precyzyjnej diagnostyki, jak i identyfikacji czynników ryzyka.
Potencjalne obszary zastosowań sztucznej inteligencji w badaniach przesiewowych to:
- analiza obrazów medycznych - sztuczna inteligencja może być wykorzystana do analizy obrazów wątroby uzyskanych za pomocą różnych technik, w tym TK, MR i USG; algorytmy sztucznej inteligencji mogą automatycznie wykrywać i oceniać zmiany w wątrobie, takie jak guzy, blizny i inne zmiany patologiczne, dzięki czemu można przyspieszyć proces diagnozowania chorób wątroby i poprawić dokładność rozpoznania;
- analiza danych laboratoryjnych - sztuczna inteligencja może pomóc w analizie wyników badań laboratoryjnych, w tym aktywności enzymów wątrobowych, np. aminotransferazy alaninowej (alanine aminotransferase, ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (aspartate aminotransferase, AST), oraz stężeń bilirubiny i markerów wirusowych, np. antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (surface antigen of the hepatitis B virus, HBsAg); algorytmy sztucznej inteligencji mogą identyfikować wzorce w wynikach badań, które sugerują obecność choroby wątroby lub zwiększone ryzyko jej rozwoju;
- predykcyjne modele ryzyka - sztuczna inteligencja może być wykorzystana do opracowania predykcyjnych modeli ryzyka chorób wątroby; dane kliniczne, laboratoryjne i demograficzne pacjenta mogą być analizowane w celu określenia indywidualnego prawdopodobieństwa wystąpienia choroby wątroby lub jej postępów; takie modele mogą pomóc w identyfikacji osób wymagających intensywniejszego nadzoru lub wcześniejszego podjęcia interwencji terapeutycznej;
- systemy wsparcia decyzji klinicznych - algorytmy sztucznej inteligencji mogą być wykorzystane do opracowania systemów wsparcia decyzji klinicznych hepatologów; na podstawie analizy danych pacjenta, wywiadu i wyników badań sztuczna inteligencja może generować rekomendacje dotyczące diagnostyki, monitorowania i leczenia chorób wątroby.
Warto podkreślić, że chociaż sztuczna inteligencja może być potężnym orężem w badaniach przesiewowych chorób wątroby, to jednak stanowi tylko wsparcie dla lekarzy i diagnostów, a ostateczne decyzje dotyczące diagnozy i leczenia powinny być zawsze podejmowane przez wykwalifikowany personel medyczny.
