17. LEKI UKŁADU ODDECHOWEGOPaweł Wołkow
W rozdziale tym zostaną omówione leki:
- ułatwiające usuwanie śluzu z dróg oddechowych;
- przeciwkaszlowe;
- rozszerzające oskrzela;
- działające przeciwzapalnie;
- zmniejszające przekrwienie i obrzęk śluzówki nosa.
Podane zostaną również ramowe zasady stosowania tych leków w częstych schorzeniach układu oddechowego, takich jak astma oskrzelowa i przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP; chronic obstructive pulmonary disease, COPD).
17.1. Leki ułatwiające usuwanie śluzu z dróg oddechowych
Zaleganie wydzieliny w drogach oddechowych jest objawem wielu schorzeń, m.in. zakażenia bakteryjnego drzewa oskrzelowego, astmy oskrzelowej, przewlekłej obturacyjnej choroby płuc czy mukowiscydozy.
Zazwyczaj stanowi efekt zarówno zwiększonej sekrecji wydzieliny w odpowiedzi na czynniki drażniące, jak i zwiększonej lepkości wydzieliny, związanej np. z obecnością martwych komórek wraz z ich DNA i filamentami aktynowymi w drzewie oskrzelowym.
Oprócz upośledzenia wymiany gazowej zalegająca wydzielina utrudnia także dostęp do drzewa oskrzelowego preparatów podstawowych dla danej choroby (np. przeciwzapalnych, przeciwbakteryjnych), co zmniejsza ich efekt terapeutyczny i sprzyja rozwojowi infekcji. Aby ułatwić usuwanie wydzieliny z drzewa oskrzelowego, stosowane są cztery grupy leków:
- wykrztuśne;
- mukolityczne;
- mukokinetyczne;
- mukoregulatory.
Leki ułatwiające usuwanie śluzu z dróg oddechowych należą do stosunkowo bezpiecznych. Spotykane rzadko działania niepożądane tych substancji to reakcje alergiczne i podrażnienia przewodu pokarmowego.
17.1.1. Leki wykrztuśne
Leki wykrztuśne zwiększają objętość, a czasem także nawodnienie wydzieliny. Mogą też stymulować odruch kaszlowy.
Zwiększanie objętości wydzieliny w przypadku jej zalegania w drzewie oskrzelowym może się z początku wydać nielogiczne. Pulmonolodzy posługują się jednak w tym przypadku często porównaniem do butelki z ketchupem, którą łatwo opróżnić gwałtownym wstrząśnięciem (w przypadku choroby - odkaszlnięciem), jeżeli jest pełna, a dużo trudniej, gdy niewielkie ilości ketchupu rozlane są po ściankach. Zgodnie z tą zasadą łatwiej też usunąć większą objętość wodnistej wydzieliny z drzewa oskrzelowego.
Najprostszym lekiem wykrztuśnym jest hipertoniczny roztwór NACL, który ściąga wodę do drzewa oskrzelowego, równocześnie nawadniając i rozrzedzając wydzielinę.
Nieorganiczne i organiczne związki jodu to bardzo wydajne leki wykrztuśne, lecz niezbyt popularne ze względu na ryzyko zaburzenia funkcji tarczycy.
- KORZEŃ PRAWOŚLAZU - zawiera śluz, składający się m.in. z kwasu galakturonowego, ramnozy i arabinozy, które pęcznieją w wodzie, tworząc roztwory koloidalne. Mają one działanie osłaniające na błony śluzowe dróg oddechowych. Łagodząc nasilenie kaszlu, zwiększają zarazem objętość śluzu i ułatwiają usuwanie wydzieliny.
- GWAJAFENEZYNA - działa drażniąco na błonę śluzową żołądka, co poprzez stymulację zakończeń nerwu błędnego daje efekt wykrztuśny i zwiększający wydzielanie przez błonę śluzową oskrzeli. Dodatkową korzyść pacjent odnosi z ośrodkowego działania uspokajającego oraz miorelaksacyjnego leku.
17.1.2. Leki mukolityczne
Leki mukolityczne zmniejszają lepkość śluzu. Są szczególnie efektywne w zakażeniach układu oddechowego, gdy wydzielina w drzewie oskrzelowym jest bogatokomórkowa, zawiera bakterie, neutrofile i makrofagi. Debris komórkowy znajdywany wówczas w oskrzelach obfituje w DNA oraz włókna aktynowe, co wydatnie zwiększa lepkość wydzieliny.
Klasyczne, niepeptydowe mukolityki, takie jak ACETYLOCYSTEINA, MESNA (2-merkaptoetanosulfonian sodu), KARBOCYSTEINA i ERDOSTEINA, zmniejszają lepkość wydzieliny, rozbijając kowalencyjne wiązania disiarczkowe w białkach zawartych w wydzielinie.
DEKSTRAN niskocząsteczkowy i inne niskocząsteczkowe cukry (np. zawarte w wielu środkach pochodzenia roślinnego) zmniejszają siłę oddziaływań niekowalencyjnych (m.in. wiązań jonowych, wodorowych i sił van der Waalsa) w śluzie, a także rozrzedzają wydzielinę, ściągając wodę do drzewa oskrzelowego poprzez swój ładunek osmotyczny.
Mukolityki peptydowe są enzymami, które zmniejszają lepkość wydzieliny, rozkładając obecne w śluzie DNA (rekombinowana ludzka DNAza, czyli DORNAZA ALFA) oraz filamenty aktynowe (GELSOLINA i ALFA-CHYMOTRYPSYNA).
17.1.3. Leki mukokinetyczne
Leki mukokinetyczne zwiększają możliwość transportu śluzu. Należą do nich: SURFAKTANT, który zmniejsza napięcie powierzchniowe i tym samym przyleganie śluzu do nabłonka dróg oddechowych, a także eksperymentalnie stosowane substancje zwiększające wydzielanie surfaktantu (np. YM-40461). Stosowany surfaktant może być pochodzenia zwierzęcego (BERAKTANT, KALFAKTANT i PORAKTANT) lub syntetycznego (LUCYNAKTANT).
Agoniści receptorów ?2-adrenergicznych zwiększają ruchliwość rzęsek, wydzielanie jonów chlorkowych i wody oraz mucyny. Główne działanie tego typu preparatów jest jednak związane z rozszerzeniem oskrzeli.
Do grupy leków mukokinetycznych należą również BROMHEKSYNA i jej aktywny metabolit AMBROKSOL. Wykazują one liczne działania w drzewie oskrzelowym:
- zwiększają objętość śluzu;
- zmniejszają jego lepkość (upłynniają go);
- stymulują pneumocyty typu II do wydzielania surfaktantu;
- poprawiają transport rzęskowy nabłonka płucnego.
17.1.4. Mukoregulatory
Mukoregulatory są to substancje, które zmniejszają nadprodukcję śluzu, gdy jest ona przewlekle podwyższona. Nie mają większego zastosowania w ostrych infekcjach, nadają się jednak do leczenia chorób przewlekłych, np. astmy oskrzelowej i mukowiscydozy.
Duże znaczenie mają też inne efekty działania tych substancji: przeciwbakteryjne, przeciwzapalne czy rozszerzające oskrzela.
Do mukoregulatorów należą glikokortykosteroidy, antycholinergiki oraz antybiotyki makrolidowe.
17.2. Leki przeciwkaszlowe
Leki przeciwkaszlowe mają za zadanie przede wszystkim łagodzić objaw kaszlu wówczas, gdy jest on "nieproduktywny" i suchy, tzn. nie prowadzi do odkrztuszania wydzieliny z drzewa oskrzelowego. Odruch kaszlowy jest istotnym odruchem obronnym i jego supresja w sytuacji, gdy produkowana jest duża ilość śluzu, np. w połączeniu z lekami wykrztuśnymi, jest niebezpieczna.
Leki przeciwkaszlowe można podzielić na działające centralnie i obwodowo.
17.2.1. Leki działające centralnie
Większość centralnie działających leków przeciwkaszlowych to pochodne opioidowe, które skutecznie hamują ośrodek kaszlowy w mózgu poprzez stymulację receptorów opioidowych typu ?. Do tego typu substancji należą: MORFINA, KODEINA, DEKSTROMETORFAN i FOLKODEINA. Niestety zahamowanie ośrodka kaszlowego uzyskuje się po zastosowaniu dawki, która zazwyczaj wywołuje także klasyczne działania niepożądane opioidów: zaparcia, sedację, depresję ośrodka oddechowego. Ponadto leki te mogą spowodować uzależnienie.
Nieopioidowym lekiem przeciwkaszlowym o działaniu centralnym, który hamuje ośrodek kaszlu w rdzeniu przedłużonym, jest BUTAMIRAT. Wykazuje on skuteczność w leczeniu ostrych napadów kaszlu, również w okresie okołooperacyjnym, oraz w profilaktyce przed diagnostyką bronchoskopową.
Nowym celem dla centralnie działających leków przeciwkaszlowych jest receptor opioidopodobny typu 1. (opioid receptor-like 1, ORL1). Jego aktywacja zmniejsza przepływ jonów wapnia przez sprzężone z tym receptorem napięciowo zależne kanały wapniowe typu N. Endogennym ligandem dla ORL1 jest nocyceptyna, zwana także orfaniną FQ (z ang. orphan - sierota; nazwa pochodzi z czasów, gdy nie znano receptora dla nocyceptyny, czyli był to ligand "sierocy").
Nocyceptyna, jak wiele endogennych peptydów, nie jest wygodna w stosowaniu ze względu na niewielką biodostępność po podaniu doustnym. Znaleziono już jednak niepeptydowych agonistów receptora ORL1, którzy mogą być podawani doustnie i przechodzą próby kliniczne jako substancje przeciwkaszlowe (np. związek SCH 486757).
17.2.2. Leki działające obwodowo
Leki przeciwkaszlowe o działaniu centralnym pozostają najbardziej skuteczne w tej grupie. Jednak ze względu na ich działania niepożądane, szczególnie wyraźne w przypadku pochodnych opioidowych, stosowane są także preparaty o działaniu obwodowym. Mają za zadanie blokować receptory obecne na aferentnych włóknach czuciowych z tkanki płucnej.
Preparaty roślinne zawierają śluzy, oddziałujące ochronnie na śluzówkę żołądka i oskrzeli. Zmniejszenie stymulacji nerwu błędnego wiąże się z efektem przeciwkaszlowym. Działanie śluzów jest raczej niespecyficzne względem receptorów i polega na mechanicznej osłonie zakończeń nerwowych.
- BENZONATAT - lek o działaniu miejscowo znieczulającym (podobnie jak BENZOKAINA). Wykazuje aktywność przede wszystkim wobec mechanoreceptorów tkanki płucnej wrażliwych na rozciąganie. Zmniejsza skłonność do kaszlu po głębokim wdechu.
- MOGUISTEINA - działający obwodowo lek przeciwkaszlowy, który otwiera ATP-zależne kanały potasowe. Zmniejsza to reaktywność mięśniówki gładkiej oskrzeli w odpowiedzi na drażniące bodźce.
- LEWODROPROPIZYNA - lewoskrętny enancjomer dropropizyny. Ma stosunkowo wybiórcze działanie hamujące na przewodnictwo impulsów przez aferentne włókna nerwowe typu C nerwu błędnego.
Nerw błędny zawiera włókna aferentne z tkanki płucnej zarówno typu A, jak i C. Włókna typu A są aktywowane u osób przytomnych oraz nieprzytomnych, gdy pod wpływem czynników drażniących dochodzi do kaszlu. Natomiast włókna typu C są aktywowane podczas kaszlu tylko u osób przytomnych. Wydaje się więc, że lek działający wybiórczo na włókna typu C ułatwia hamowanie odruchu kaszlowego, który można świadomie kontrolować.
Włókna typu C w układzie oddechowym mają receptory waniloidowe typu 1. (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1). Są to receptory odpowiadające przepływem jonów sodowych i wapniowych do wnętrza komórki pod wpływem drażniących bodźców, takich jak KAPSAICYNA, która jest standardowo używana do wywoływania kaszlu w modelach eksperymentalnych. Antagoniści receptorów waniloidowych TRPV1 (np. BCTC) są obiecującymi nowymi substancjami w eksperymentalnym hamowaniu kaszlu.
U części pacjentów dużym problemem może być przewlekły kaszel, którego nie udaje się dokładniej zdiagnozować ani opanować standardowymi lekami. Potencjalnym ratunkiem dla nich może być GEFAPIKSANT, antagonista receptorów purynergicznych P2X3 (kodowanych przez gen P2RX3). Fizjologicznie są one pobudzane przez ATP. Lek być może będzie przydatny także w leczeniu bólu.
17.3. Leki rozszerzające oskrzela
Do tej grupy leków zalicza się:
- agonistów receptorów ?2-adrenergicznych;
- antagonistów receptorów muskarynowych;
- inhibitory fosfodiesterazy typu 4B;
- metyloksantyny.
Leki rozszerzające oskrzela leżą u podstaw terapii astmy oskrzelowej oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Są też często stosowane pomocniczo, np. w zakażeniach dróg oddechowych, gdy rozszerzenie oskrzeli ułatwia usuwanie wydzieliny.
17.3.1. Agoniści receptorów ?2-adrenergicznych
Receptor ?2-adrenergiczny należy do receptorów sprzężonych z białkami G. Jego aktywacja przez agonistę zwiększa aktywność cyklazy adenylowej i prowadzi do wzrostu stężenia cAMP w komórkach mięśni gładkich oskrzeli. Cykliczny AMP stymuluje aktywność kinazy białkowej A (protein kinase A, PKA), która należy do grupy kinaz serynowo-treoninowych. PKA zmniejsza oscylację jonów wapnia we wnętrzu komórek mięśni gładkich, co obniża aktywność zależnej od jonów wapnia kinazy lekkich łańcuchów miozynowych. W efekcie zmniejsza się fosforylacja miozyny i osłabia interakcja (tworzenie mostków) miozyny z aktyną, a w komórkach mięśniówki gładkiej procesy prowadzące do rozkurczu zyskują przewagę nad tymi, które wiodą do skurczu komórki.
Omawiając właściwości agonistów receptorów ?2-ad-renergicznych, należy zwrócić przede wszystkim uwagę na dwie istotne kwestie:
- działań niepożądanych, po części związanych z resztkowym działaniem agonistów na receptory ?1-adre-nergiczne;
- czasu działania agonistów na receptory ?2-adre-nergiczne.
Receptory ?1-adrenergiczne są obecne przede wszystkim w mięśniu sercowym. Związki wykazujące niewybiórczą aktywność wobec obu głównych typów receptorów ?, np. IZOPROTERENOL, rozwijają działania niepożądane ze strony układu sercowego, tj. tachykardię, a w rzadkich przypadkach również arytmie. Niestety, większość wybiórczych agonistów ?2-adrenergicznych ma wciąż resztkowe działanie ?1-mimetyczne, widoczne szczególnie wtedy, gdy leki te są podawane drogą doustną, i u wrażliwych pacjentów może wywołać wspomniane objawy sercowe.
W sytuacjach nagłych, gdy zagrożone jest życie pacjenta, w celu rozszerzenia oskrzeli podawane bywają także leki działające niewybiórczo na wszystkie receptory adrenergiczne, w tym również na receptory ?, np. ADRENALINA. Można się wówczas spodziewać dodatkowo objawów ubocznych związanych z pobudzeniem tych receptorów - wzrostu ciśnienia tętniczego krwi i retencji moczu.
Pozostałe działania niepożądane mogą być specyficzne dla drogi podania ?-adrenomimetyków (kaszel oraz paradoksalny skurcz oskrzeli wynikające z podrażnienia dróg oddechowych po zażyciu leku za pomocą inhalatora czy reakcje alergiczne na obecność wodorosiarczynów wskutek zastosowania nebulizatora).
Pierwsze wprowadzone do leczenia ?2-adreno-mimetyki miały krótki czas działania, ograniczony do kilku godzin, dlatego wymagały stosowania kilka razy w ciągu dnia. Do leków krótko działających należą: ORCYPRENALINA (najmniej ?2-selektywny spośród wymienionych), TERBUTALINA, PIRBUTEROL, BITOLTEROL, SALBUTAMOL i FENOTEROL.
Preparaty tego typu są chętniej przyjmowane drogą wziewną, jednak niektóre z nich, np. TERBUTALINA czy SALBUTAMOL, są dostępne także w postaci doustnej, wygodnej do stosowania np. u dzieci, które nie są w stanie przyjmować leku precyzyjnie za pomocą inhalatora. Preparaty doustne mają wolniejszy początek działania i częściej niż wziewne wywołują ogólnoustrojowe działania niepożądane.
SALBUTAMOL jest mieszaniną racemiczną enancjomerów R i S. Pojawiły się obserwacje, że enancjomer R wywołuje mniej działań niepożądanych, np. rzadziej powoduje tachykardię (najprawdopodobniej jest to związane z większą wybiórczością względem receptorów ?2) niż enancjomer S. Mimo że obserwacje te nie znalazły potwierdzenia w próbach klinicznych, dostępna jest forma zawierająca wyłącznie enancjomer R, czyli LEWOSALBUTAMOL.
Krótko działające ?2-mimetyki znalazły zastosowanie przede wszystkim w profilaktyce napadów astmy w przypadku znanego czynnika wywołującego skurcz oskrzeli u danego pacjenta (np. wysiłek fizyczny, zimno). Są więc podawane np. przed treningiem, wyjściem na zewnątrz przy niesprzyjającej pogodzie itp. Leki te wykorzystuje się również w terapii astmy o niewielkim nasileniu, gdy napady skurczu oskrzeli zdarzają się rzadko i nie wymagają regularnego stosowania krótko działających ?2-mimetyków.
Zalecenie okazjonalnego podawania krótko działających ?2-mimetyków ma uzasadnienie w ryzyku desensytyzacji receptorów ?2, do której dochodzi, gdy krótko działający agoniści receptorów ?2 są stosowani często i regularnie. W tego typu przypadkach desensytyzacja receptorów ?2 objawia się klinicznie skróceniem czasu ochrony przed skurczem oskrzeli przez kolejne dawki leku lub koniecznością podawania wzrastających dawek, aby uzyskać taki sam rozkurcz oskrzeli. Jeżeli obserwuje się zwiększone użycie krótko działających agonistów receptorów ?2 u danego pacjenta, zazwyczaj jest to sygnał, że konieczne są wyższe dawki leków z innych grup, np. o działaniu przeciwzapalnym. Desensytyzacja receptorów ?2 może mieć charakter homologiczny, tzn. związany z długą lub nasiloną stymulacją receptora przez jego ligand, albo heterologiczny, gdy jest niezależna od stymulacji receptora przez właściwy mu ligand.
Fizjologicznie receptor ?2 jest powiązany z białkiem GS, które aktywowane stymuluje cyklazę adenylową, zwiększając stężenie cAMP w komórce. Zwiększone stężenie cAMP odpowiada za efekty pobudzenia receptora ?2, np. aktywację kinazy białkowej A. Receptor ?2 związany z ligandem wykazuje jednak zwiększoną podatność na działanie kinazy białkowej receptorów adrenergicznych (beta-adrenergic receptor kinase, BARK).
Długotrwałe i silne pobudzenie receptora ?2 przez jego ligand w komórkach mięśniówki gładkiej oskrzeli zwiększa więc szansę fosforylacji receptora przez BARK. Fosforylowany receptor ma duże powinowactwo do białka zwanego ?-arestyną, a mniejsze do białka GS. W ten sposób dalsza stymulacja receptora ?2 przez ligand nie prowadzi już do powstania cAMP i mediowanych przez niego efektów końcowych, takich jak rozkurcz mięśniówki gładkiej.
O desensytyzacji heterologicznej mówi się np. wtedy, gdy obecność prostaglandyny E2 zwiększa za pośrednictwem receptorów prostaglandynowych ekspresję podtypu D5 enzymu fosfodiesterazy typu 4. (PDE4D5). Enzym ten jest odpowiedzialny za rozkład cAMP. Wówczas nawet prawidłowa aktywacja receptora ?2 i synteza cAMP nie wywołują efektu klinicznego w postaci rozkurczu oskrzeli z powodu wzmożonego rozkładu cAMP.
Desensytyzację homologiczną, będącą - jak wspomniano - problemem przy częstym stosowaniu krótko działających agonistów receptora ?2, można przełamać, podając wraz z tymi agonistami glikokortykosteroidy, które zwiększają ekspresję receptorów ?2 na powierzchni komórek mięśni gładkich oskrzeli. Równoczesne stosowanie tych leków jest korzystne nie tylko z punktu widzenia ?2-agonistów (zmniejszona desensytyzacja), lecz także glikokortykosteroidów (nasilone działanie przeciwzapalne tych ostatnich, gdyż ?2-agoniści przyspieszają translokację kompleksów receptorów glikokortykosteroidowych z glikokortykosteroidami z cytoplazmy komórkowej do jądra komórkowego).
Krótko działający agoniści receptora ?2-adrener-gicznego mają zbyt krótki okres aktywności, aby mogli być stosowani w cięższych postaciach astmy, gdy objawy skurczu oskrzeli utrzymują się np. przez większą część dnia. W takich sytuacjach powinny być podawane ?2-adrenomimetyki o długim czasie działania.
Przed laty wprowadzono do leczenia SALMETEROL (ryc. 17.1) oraz FORMOTEROL. Oba leki mają okres półtrwania wynoszący około 12 godzin i są stosowane 2 razy dziennie. SALMETEROL ma wolny początek działania, FORMOTEROL zaś szybszy (pozostaje aktywny równie długo jak SALMETEROL).
Rycina 17.1. Struktura chemiczna ?-mimetyku, salmeterolu
W celu zwiększenia współpracy pacjenta, a przy okazji komfortu stosowania leków testowane są obecnie związki nazywane ultradługo działającymi ?2-agonistami, takie jak: INDAKATEROL, KARMOTEROL, OLODATEROL czy MILWETEROL. Mogą być przyjmowane raz dziennie, gdyż ich okres półtrwania oscyluje wokół 24 godzin. INDAKATEROL, niedawno zarejestrowany, ma dodatkową korzystną właściwość - cechuje się dużą aktywnością wewnętrzną i w odróżnieniu od SALMETEROLU jego podanie nie antagonizuje działania krótko działających ?2-agonistów. Oznacza to, że preparaty tego typu mogą być w wymagających tego cięższych przypadkach stosowane dodatkowo z INDAKATEROLEM, co nie miało sensu w przypadku SALMETEROLU. OLODATEROL został zarejestrowany jako samodzielny lek (bez połączenia z glikokortykosteroidami) jedynie w POChP, nie jest natomiast stosowany w astmie oskrzelowej.
Długo i ultradługo działający agoniści również mogą wywołać desensytyzację receptorów ?2. Pojawiły się doniesienia, że długo działający agoniści zwiększają śmiertelność u chorych z astmą oskrzelową.
W celu przeciwdziałania desensytyzacji i zapobieżenia nadmiernej śmiertelności leki te nie powinny być w astmie oskrzelowej podawane samodzielnie, lecz zawsze łącznie z wziewnymi glikokortykosteroidami. Optymalne jest połączenie długo działającego agonisty z glikokortykosteroidem w jednym pojemniku inhalatora, co zapewnia, że będą one podawane równocześnie.
Natomiast w terapii przewlekłej obturacyjnej choroby płuc leczenie przeciwzapalne nie jest tak powszechnie akceptowane jak w astmie oskrzelowej. Możliwe więc, że w tego typu przypadkach ultradługo działający ?2-agoniści będą stosowani samodzielnie.
Najpopularniejsze obecnie połączenia długo działających agonistów receptorów ?2-adrenergicznych z glikokortykosteroidami w jednym preparacie to: SALMETEROL z BUDEZONIDEM, SALMETEROL z FLUTYKAZONEM oraz FORMOTEROL z BUDEZONIDEM. Niestety, dla optymalizacji terapii leki tego typu muszą być stosowane 2 razy dziennie.
Połączenie ultradługo działających agonistów receptorów ?2-adrenergicznych z glikokortykosteroidami może w przyszłości stanowić wartościową opcję terapeutyczną do stosowania raz dziennie. Pierwsze badania wydają się wskazywać na to, że połączenie KARMOTEROLU z BUDEZONIDEM jest 2-krotnie bardziej efektywne niż FORMOTEROLU z BUDEZONIDEM.
Ponadto testuje się długo działające glikokortykosteroidy, np. MOMETAZON i CYKLEZONID (w połączeniu z INDAKATEROLEM).
Pierwszym zarejestrowanym połączeniem leków długo działających, glikokortykosteroidu i ?2-mimetyku, do zastosowania raz dziennie zarówno w astmie oskrzelowej, jak i w POChP, jest preparat łączący w inhalatorze FUROININIAN FLUTYKAZONU i WILANTEROL. Początek działania tych leków obserwuje się po 5 minutach, maksymalną jego siłę - mniej więcej po 15 minutach, a działanie utrzymuje się około 24 godzin. WILANTEROL może powodować sympatykomimetyczne pobudzenie układu krążenia, aż do wystąpienia arytmii. FLUTYKAZON mimo stosowania inhalacyjnego może wywołać objawy niepożądane, charakterystyczne dla ogólnoustrojowego działania glikokortykosteroidów, np. zespół Cushinga czy niewydolność kory nadnerczy, szczególnie jeśli stosowane są duże dawki przez dłuższy czas. Zdarzają się także pogorszenie kontroli choroby, paradoksalny skurcz oskrzeli i zapalenie płuc. WILANTEROL jest też stosowany w połączeniu z antagonistą muskarynowym, UMEKLIDYNIUM (zob. dalej).
17.3.2. Antagoniści receptorów muskarynowych
Drugą, nieco mniej popularną grupę leków rozszerzających oskrzela stanowią antagoniści receptorów cholinergicznych, muskarynowych M3. Preparaty tego typu działają rozszerzająco na oskrzela, przerywając stymulację cholinergiczną w zakończeniach nerwu błędnego w układzie oddechowym. Mają podobną skuteczność co ?2-agoniści, lecz są mniej popularne z uwagi na liczne działania niepożądane, jakie mogą powodować cholinolityki:
- suchość w jamie ustnej;
- nudności;
- bóle głowy;
- retencję moczu;
- zaburzenia akomodacji;
- zwiększone ryzyko ataku jaskry;
- tachykardię;
- migotanie przedsionków.
Paradoksalny skurcz oskrzeli opisywany po użyciu cholinolityków jest najprawdopodobniej związany z niespecyficznym, hamującym działaniem na presynaptyczne receptory muskarynowe M2, co zwiększa uwalnianie acetylocholiny w oskrzelach.
Prekursorem tych leków jest IPRATROPIUM, który podobnie jak wprowadzone później OKSYTROPIUM ma czas działania do kilku godzin, odpowiada więc krótko działającym ?2-agonistom i wymaga podawania kilka razy dziennie.
TIOTROPIUM jest z kolei odpowiednikiem leków długo działających, gdyż jego okres półtrwania wynosi około 35 godzin i lek jest w związku z tym podawany raz dziennie. Szybko dysocjuje od receptorów M2, natomiast utrzymuje się długo na receptorach M1 i M3, dzięki czemu wywołuje mniej działań niepożądanych niż IPRATROPIUM i OKSYTROPIUM.
Mimo że TIOTROPIUM spełnia w wystarczającym stopniu wymagania dotyczące długiego okresu aktywności, trwają badania kliniczne nad nowymi związkami z grupy długo działających cholinolityków. GLIKOPIROLAN wykazuje podobną skuteczność do TIOTROPIUMU, ale powoduje przy tym znacznie mniej działań niepożądanych względem układu sercowo-naczyniowego. AKLIDYNIUM działa równie silnie i długo jak TIOTROPIUM na receptory M3, lecz jeszcze krócej na receptory M2. Może to również wpłynąć korzystnie na profil działań ubocznych tego leku. Ponadto początek działania AKLIDYNIUM jest obserwowany 15 minut po podaniu, dużo więc szybciej niż w przypadku TIOTROPIUM.
Ponieważ agoniści receptorów ?2 oraz antagoniści receptorów M3 rozszerzają oskrzela w dwóch różnych mechanizmach, logiczne jest połączenie tych substancji w jednej postaci leku, gdyż zwiększa to współpracę pacjenta.
Obok znanych już od lat połączeń FORMOTEROLU i SALMETEROLU z TIOTROPIUM testowane jest obecnie połączenie KARMOTEROLU z TIOTROPIUM oraz INDAKATEROLU z GLIKOPIROLANEM.
Długo działającym antagonistą muskarynowym, zarejestrowanym do leczenia POChP, jest UMEKLIDYNIUM, stosowany samodzielnie lub łącznie z długo działającym agonistą receptora ?3-adrenergicznego WILANTEROLEM (zob. wcześniej).
Kolejnym długo działającym antagonistą muskarynowym o działaniu rozszerzającym oskrzela, zarejestrowanym do stosowania w formie nebulizacji (jako pierwszy podawany w tej formie lek z grupy LAMA - long acting muscarinic antagonists) u pacjentów z POChP, jest REWEFENACYNA, przydatna do zastosowania także w przewlekłym zapaleniu oskrzeli oraz rozedmie płuc. Jest inhibitorem wszystkich pięciu znanych obecnie podtypów receptora muskarynowego, jednak kinetyka wiązania sprawia, że dysocjuje od receptora M3 zdecydowanie wolniej niż od receptora M2. Dlatego czas działania leku jest długi, a działania niepożądane, zależne przede wszystkim od blokowania receptora M2 - niewielkie.
Interesującą opcją w leczeniu ciężkich przypadków astmy oskrzelowej wydaje się możliwość zastosowania w połączeniach raz dziennie leków z trzech wymienionych grup, np. kombinacji INDAKATEROLU, GLIKOPIROLANU i MOMETAZONU. Ewentualnie, zamiast glikokortykosteroidu mógłby zostać użyty długo działający inhibitor fosfodiesterazy typu 4. (leki omówione dalej) - TOFIMILAST.
17.3.3. Metyloksantyny
Kolejne omawiane grupy leków - metyloksantyny oraz selektywne inhibitory fosfodiesterazy typu 4. - mają zarówno własności rozszerzające oskrzela, jak i przeciwzapalne. Ponieważ w przypadku metyloksantyn dominuje bronchodylatacja, a dla inhibitorów fosfodiesterazy - działanie przeciwzapalne, zostały one dołączone na tej podstawie do odpowiednich podrozdziałów. Należy jednak podkreślić, że granica ta jest mało wyraźnie zaznaczona i dopuszczalne jest inne zaszeregowanie omawianych tu leków.
Rycina 17.2. Mechanizm działania metyloksantyn oraz ?-mimetyków w mięśniówce gładkiej. AC - cyklaza adenylowa; ATP - adenozynotrifosforan; GTP - guanozynotrifosforan; PDE - fosfodiesteraza; PKA - kinaza białkowa A; AMP - adenozynomonofosforan; ?2AR - receptor ?2-adrenergiczny
Metyloksantyny są stosowane w leczeniu astmy oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc od wielu lat. Do substancji tych należy kofeina, nie jest ona jednak wykorzystywana leczniczo w celu rozszerzenia oskrzeli, gdyż wymagana dawka terapeutyczna daje zbyt silne pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego oraz układu sercowo-naczyniowego.
Podstawową metyloksantyną stosowaną terapeutycznie jest TEOFILINA, podawana w astmie oskrzelowej, POChP oraz w zapaleniach oskrzeli zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu skurczu oskrzeli.
Jej pochodna - AMINOFILINA, czyli połączenie TEOFILINY i etylenodiaminy - działa jako prolek, uwalniając TEOFILINĘ. Nie jest przydatna w leczeniu przewlekłym, gdyż konieczność jej metabolizmu w celu uwolnienia TEOFILINY stanowi dodatkowy czynnik zwiększający zmienność osobniczą odpowiedzi na AMINOFILINĘ. Może być jednak podawana drogą parenteralną lub w czopkach w razie napadu skurczu oskrzeli (ryc. 17.2-17.4).
TEOFILINA jest stosowana ze względu na właściwości bronchodylatacyjne, jednak oddziałuje także na inne narządy, co jest przyczyną jej licznych działań niepożądanych:
- ze strony ośrodkowego układu nerwowego obserwuje się bóle i zawroty głowy, niepokój, bezsenność, a przy bardzo dużych stężeniach leku we krwi - także drgawki;
- ze strony przewodu pokarmowego stwierdza się nudności, wymioty, bóle brzucha, odpływ żołądkowo-przełykowy oraz zaostrzenie choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy;
- wpływ na układ krążenia przejawia się niedociśnieniem, tachykardią, arytmią nadkomorową;
- dodatkowo obserwowana jest zwiększona diureza.
TEOFILINA ma niski indeks terapeutyczny, co oznacza, że nawet niewielkie przekroczenie dawki terapeutycznej może już prowadzić do działań niepożądanych. Dlatego leczenie tym lekiem, niegdyś bardzo popularne, wobec pojawienia się nowszych środków przeciwastmatycznych (np. antagonistów receptorów leukotrienowych) straciło na znaczeniu.
Rycina 17.3. Wpływ teofiliny na komórki biorące udział w procesach zapalnych w płucach
Rycina 17.4. Struktura chemiczna teofiliny
Leczenie TEOFILINĄ jest jednym z istotnych przykładów prowadzenia terapii monitorowanej - za pomocą okresowych badań stężenia leku we krwi i dostosowania na podstawie wyników dawki dla indywidualnego pacjenta.
Na poziomie molekularnym działanie metyloksantyn polega na:
- zahamowaniu fosfodiesteraz;
- antagonizmie względem receptorów adenozynowych;
- zablokowaniu napływu jonów wapnia do wnętrza komórki;
- wzmożeniu wydzielania amin katecholowych.
Wszystkie te efekty mogą wpływać na właściwości bronchodylatacyjne, ale po części są też odpowiedzialne za działania niepożądane.
Fosfodiesterazy to duża nadrodzina enzymów, kodowana przez ponad 20 genów o wielu wariantach, biorących udział w rozkładzie cyklicznych nukleotydów. Metyloksantyny niewybiórczo hamują fosfodiesterazy. Więcej informacji na temat tych enzymów będzie przedstawionych dalej, w podrozdziale 17.4.1. Obecnie uważa się, że zahamowanie fosfodiesteraz jest głównym mechanizmem działania rozszerzającego oskrzela TEOFILINY.
Receptory adenozynowe odgrywają w astmie oskrzelowej rolę niejednoznaczną. Adenozyna pobudza cztery typy receptorów: A1, A2A, A2B i A3. Dane przedkliniczne sugerują, że korzystne dla leczenia astmy mogą być stymulowanie receptora A2A oraz antagonizm względem receptorów A1 i A2B. Natomiast rola receptora A3 jest złożona, gdyż jego pobudzenie zmniejsza chemotaksję eozynofilów (działanie pozytywne), lecz także zwiększa degranulację mastocytów (efekt niepożądany).
Trwają intensywne badania nad związkami oddziałującymi selektywnie na podtypy receptorów adenozynowych, ale żaden z nich nie wszedł jeszcze nie tylko do leczenia, lecz nawet do zaawansowanych badań klinicznych.
W świetle tych informacji obiecująco brzmią doniesienia o DOKSOFILINIE, nowszej metyloksantynie, która jest równie skuteczna jak TEOFILINA w rozszerzaniu oskrzeli, lecz ma zdecydowanie mniej działań niepożądanych. Lepszy profil terapeutyczny (brak działań niepożądanych leku w układzie krążenia oraz pokarmowym) zawdzięcza brakowi oddziaływania na receptory adenozynowe i przepływy jonów wapniowych, chociaż jej działanie na fofodiesterazy jest, podobnie jak w przypadku TEOFILINY, niewybiórcze.
17.4. Leki o działaniu przeciwzapalnym
Wśród leków tej grupy zostaną omówione:
- inhibitory fosfodiesterazy typu 4.;
- glikokortykosteroidy;
- kromony;
- leki przeciwleukotrienowe;
- modulatory cytokin;
- przeciwciała przeciwko IgE.
17.4.1. Inhibitory fosfodiesterazy typu 4.
Omawiane wcześniej metyloksantyny również są inhibitorami fosfodiesteraz, jednak działają niewybiórczo na wiele enzymów z tej grupy. Tymczasem fosfodiesterazy (PDE) cyklicznych nukleotydów, rozkładające cAMP lub cykliczny guanozynomonofosforan (cykliczny GMP, cGMP), są dużą nadrodziną, obejmującą 11 znanych rodzin enzymów (oznaczanych od PDE1 do PDE11) różniących się specyficznością względem substratu i homologią sekwencji kodujących je genów.
Geny w ramach rodziny są oznaczane literami. Najbardziej interesująca pod względem farmakologii układu oddechowego rodzina 4. zawiera cztery geny - od PDE4A do PDE4D. W ramach jednego genu możliwych jest wiele wersji ostatecznych białka, będących efektem np. alternatywnego przycinania (alternative splicing) i alternatywnych miejsc inicjacji transkrypcji, stąd nazwa wspomnianej wcześniej wersji piątej genu D - PDE4D5.
Jako leki przydatne w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc inhibitory PDE4 są testowane od ponad 20 lat. Prekursorem doustnych inhibitorów dla tej rodziny fosfodiesteraz był ROLIPRAM, wymagający jednak wysokich dawek w celu skutecznego zahamowania enzymu.
Do leków nowej generacji należą bardziej aktywne CILOMILAST oraz zarejestrowany niedawno w leczeniu POChP ROFLUMILAST. Ten drugi przejawia aktywność już w subnanomolarnym stężeniu i wykazuje zrównoważone działanie względem wszystkich czterech produktów genów PDE4, tj. od A do D.
Problemem, który sprawia, że badania nad inhibitorami fosfodiesterazy typu 4. trwają już bardzo długo, bez wprowadzenia całej gamy nowych preparatów do leczenia, są działania niepożądane tych leków w postaci bardzo nasilonych nudności i wymiotów. Niestety skutki uboczne terapii są właściwe dla klasy leków (in-class effects).
Nudności i wymioty są spowodowane faktem, że ten sam enzym, który chce się zahamować w układzie oddechowym (PDE4), jest też obecny m.in. w neuronach area postrema w dnie komory IV, czyli w ośrodku wymiotnym. Takiego efektu ubocznego, właściwego dla klasy, nie da się usunąć, konstruując np. preparaty bardziej wybiórcze względem enzymu.
Pewnym rozwiązaniem jest podawanie leków w formie inhalacji. Jeśli niewielka ich ilość ulega wchłonięciu ogólnoustrojowemu, wówczas można uniknąć działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego spowodowanych stymulacją ośrodkowego układu nerwowego.
Drogą wziewną podawany jest właśnie inny inhibitor PDE4, TOFIMILAST, przechodzący obecnie próby kliniczne. Badane są także nowe inhibitory doustne: TETOMILAST, OGLEMILAST i APREMILAST, które zgodnie z zapewnieniami producentów charakteryzują się mniejszymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. Producenci nie podają jednak, jaki miałby być mechanizm odpowiedzialny za zmniejszenie tych efektów ubocznych leczenia. Aby się przekonać, czy zapewnienia te okażą się prawdą, trzeba poczekać na wyniki prób klinicznych.
Ciekawą alternatywą są próby zaprojektowania inhibitorów fosfodiesteraz należących do innych rodzin, takich jak PDE7 (np. związek o nazwie BRL 50481) oraz PDE3 (np. związek o nazwie Org 9935), lub podwójnych inhibitorów PDE3/4 (np. związki RPL554 i RPL565). Powodem testowania takich substancji są odkrycia, że zahamowanie PDE7 zmniejsza aktywację limfocytów T, czyli dodaje działanie przeciwzapalne do rozszerzającego oskrzela, i że zablokowanie PDE3 wraz z PDE4 znacząco nasila rozszerzenie oskrzeli w porównaniu ze stosowaniem samych inhibitorów PDE4. Możliwe więc, że hamowanie dwóch enzymów równocześnie pozwoli uzyskać efekt terapeutyczny bez znacznych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, gdyż zablokowanie samej PDE4 może być wówczas nieco słabsze.
17.4.2. Glikokortykosteroidy
Glikokortykosteroidy są najsilniej działającymi lekami przeciwzapalnymi stosowanymi w leczeniu astmy oskrzelowej (która z początkiem lat 90. XX wieku została uznana za chorobę zapalną: przewlekłe złuszczające eozynofilowe zapalenie oskrzeli).
Ze względu na działania niepożądane, omówione obszernie w rozdziale 16, preferowana jest wziewna droga podawania glikokortykosteroidów. Droga doustna jest zarezerwowana dla cięższych przypadków astmy, niepodatnych na samo leczenie wziewne.
Dostępne glikokortykosteroidy wziewne to BEKLOMETAZON, BUDEZONID, FLUTYKAZON i CYKLEZONID. BEKLOMETAZON stosowany jest zazwyczaj 3-4 razy dziennie, BUDEZONID i FLUTYKAZON - 2 razy dziennie, natomiast CYKLEZONID wymaga stosowania raz dziennie.
CYKLEZONID oprócz długiego okresu aktywności ma jeszcze jedną istotną korzystną cechę - jest prolekiem, który musi zostać uczynniony przez esterazy płucne, jego działania terapeutyczne i niepożądane są więc ograniczone do układu oddechowego.
Leki te są stosowane w przypadkach, gdy do kontroli astmy nie wystarczają same preparaty rozszerzające oskrzela lub bronchodylatatory podawane z kromonami. Są także używane w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa.
Molekularny mechanizm działania przeciwzapalnego glikokortykosteroidów polega przede wszystkim na:
- indukcji lipokortyny, która hamuje fosfolipazę A2, pierwszy enzym w syntezie prostaglandyn i leukotrienów;
- indukcji I?B-?, czyli białka hamującego czynnik jądrowy ?B (nuclear factor ?B, NF-?B), co w efekcie zmniejsza transkrypcję cytokin prozapalnych;
- zmniejszeniu powstawania kompleksu aktywującego 1. (activating protein 1, AP-1), co również obniża produkcję cytokin prozapalnych.
W efekcie tych zjawisk molekularnych glikokortykosteroidy zmniejszają aktywację limfocytów T w odpowiedzi na obecność alergenu, produkcję cytokin przez limfocyty, rekrutację eozynofilów do drzewa oskrzelowego i ich aktywację, aktywację mastocytów oraz uwalnianie prozapalnych mediatorów z eozynofilów i mastocytów (ryc. 17.5).
Działania niepożądane mają zazwyczaj charakter miejscowy (profilaktycznie należy dokładne płukać jamę ustną po inhalacji) i obejmują:
- kandydozę jamy ustnej;
- chrypkę;
- podrażnienie gardła;
- paradoksalny skurcz oskrzeli.
Rzadko, przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek, mogą wystąpić objawy ogólnoustrojowe:
- supresja kory nadnerczy;
- osteoporoza;
- zaćma;
- jaskra;
- u dzieci i młodzieży - zahamowanie wzrostu.
Glikokortykosteroidy wykazują synergizm z długo działającymi agonistami receptorów ?2-adrenergicznych, ponieważ steroidy zwiększają ekspresję receptorów adrenergicznych na powierzchni komórek, a agoniści receptorów ?2 - translokację kompleksów receptorów glikokortykosteroidowych z glikokortykosteroidami z cytoplazmy do jądra komórkowego.
Preparaty doustne, takie jak DEKSAMETAZON, PREDNIZON, PREDNIZOLON i inne, zostały omówione w rozdziale 16. Są stosowane w cięższych postaciach astmy (zob. dalej ogólny schemat leczenia astmy oskrzelowej). Głównym problemem są wówczas ogólnoustrojowe działania niepożądane.
Podawanie glikokortykosteroidów w POChP jest mniej powszechne. Co prawda, w tego typu przypadkach obecność stanu zapalnego w drogach oddechowych nie budzi wątpliwości, lecz leki te wykazują mniejszą skuteczność niż w leczeniu astmy oskrzelowej. Badania pokazują, że zmniejszoną efektywność glikokortykosteroidów można w niektórych sytuacjach tłumaczyć rozwijającą się opornością na ich działanie.
Oporność na działanie glikokortykosteroidów związana jest przede wszystkim ze zmniejszeniem stężenia enzymu deacetylazy histonowej typu 2. (histone deacetylase 2, HDAC2) w komórkach. Acetylacja histonów w loci genów prozapalnych zwiększa ich ekspresję.
Deacetylacja histonów może zapobiec aktywacji genów prozapalnych. Niestety, stężenie HDAC2 jest znacznie zmniejszone u osób z opornością na steroidy. TEOFILINA oraz KURKUMINA są aktywatorami HDAC2 i mogą sprzyjać zwiększeniu wrażliwości tkanek na steroidy.
17.4.3. Kromony
Przedstawicielami kromonów są dostępne w postaci aerozoli do leczenia astmy oskrzelowej KROMOGLIKAN SODU i NEDOKROMIL, a także dostępny w postaci kropli do oczu, wykorzystywany w terapii alergicznego zapalenia spojówek, LODOKSAMID.
KROMOGLIKAN SODU I NEDOKROMIL mają znaczenie przede wszystkim w leczeniu astmy o niewielkim nasileniu. Są podawane pomocniczo wraz z agonistami receptorów ?2-adrenergicznych lub z wziewnymi glikokortykosteroidami w profilaktyce napadów duszności, natomiast nie są użyteczne w opanowywaniu napadu, gdy już wystąpi. Mają zasłużoną kilkudziesięcioma latami stosowania opinię leków bardzo bezpiecznych, niemal pozbawionych działań niepożądanych. Rzadko obserwowane jest miejscowe podrażnienie, zazwyczaj przemijające w trakcie leczenia.
Rycina 17.5. Zahamowanie ekspresji genów zapalnych przez glikokortykosteroidy. IKK? - inhibitor podjednostki ? kinazy czynnika jądrowego ?B; CBP - białko wiążące CREB (czynnik transkrypcyjny wiążący elementy odpowiadające na cykliczny adenozynomonofosforan; cAMP response element binding); HAT - acetylotransferaza histonowa; GR - receptor glikokortykosteroidowy; HDAC2 - deacetylaza histonowa typu 2
Molekularny mechanizm działania kromonów nie został do końca poznany. Od dawna spotykane jest tłumaczenie, że leki te stabilizują błonę komórkową mastocytów i hamują przepływ jonów wapnia do wnętrza komórki, co prowadzi do zmniejszonego uwalniania z niej mediatorów zapalnych pod wpływem stymulacji IgE.
Niedawno przeprowadzone badania sugerują, że KROMOGLIKAN SODU jest silnym agonistą receptora sprzężonego z białkiem G, numer 35 (G-protein coupled receptor 35, G35; w momencie nadawania nazwy był to receptor "sierocy", którego endogenny ligand pozostawał nieznany, dlatego receptor oznaczony jest tylko numerem, bez precyzyjnej nazwy). Z kolei inne niedawne badania wykazały, że naturalnym agonistą tego receptora jest kwas lizofosfatydowy. Wykazuje liczne działania zarówno prozapalne, jak i przeciwzapalne, w zależności od receptorów, które pobudza. Hamuje m.in. przekazanie sygnału przez IL-13 komórkom nabłonka oskrzelowego (IL-13 odgrywa ważną rolę w różnicowaniu limfocytów T w kierunku proastmatycznych komórek Th2) i zmniejsza produkcję chemokin.
17.4.4. Leki przeciwleukotrienowe
Leki przeciwleukotrienowe obejmują antagonistów receptora dla leukotrienów cysteinowych oraz inhibitory syntezy leukotrienów. Wprowadzenie tych leków do terapii witane było z dużymi nadziejami, zwłaszcza że stanowiły pierwszą całkowicie nową klasę leków przeciwastmatycznych od czasu wprowadzenia wziewnych glikokortykosteroidów. Dowody na udział leukotrienów cysteinowych w patomechanizmie astmy oskrzelowej są powszechnie akceptowane.
Leukotrieny powstają z kwasu arachidonowego w procesie oksydacji, katalizowanym przez enzym 5-lipoksygenazę. W wyniku jego działania wytwarza się leukotrien A4 (LTA4), prekursor wszystkich pozostałych leukotrienów. Z niego pod wpływem aktywności hydrolazy leukotrienu A4 powstaje leukotrien B4, wywołujący chemotaksję neutrofilów, a wskutek działania syntazy leukotrienu C4 - leukotrien C4, pierwszy z leukotrienów cysteinowych. Z leukotrienu C4 pod wpływem aktywności ?-glutamylotranspeptydazy powstaje leukotrien D4, a z niego wskutek działania dipeptydazy - leukotrien E4.
LTC4, LTD4 oraz LTE4 są łącznie nazywane leukotrienami cysteinowymi (lub peptydoleukotrienami). Mają właściwości kurczące oskrzela oraz naczynia krwionośne - działają wspólnie poprzez aktywację receptora dla leukotrienów cysteinowych CysLT1.
Obecnie stosowane leki oddziałujące na szlak leukotrienowy to inhibitor 5-lipoksygenazy ZYLEUTON oraz antagoniści CysLT1 MONTELUKAST, ZAFIRLUKAST i PRANLUKAST. Dodatkową, niewykorzystaną jeszcze możliwość terapeutyczną stwarza fakt, że 5-lipoksygenaza do swej aktywności potrzebuje zakotwiczonego w błonie komórkowej aktywatora, zwanego białkiem aktywującym 5-lipoksygenazę (five lipoxygenase activating protein, FLAP).
Pierwsze inhibitory FLAP, np. MK-886 i WELIFLAPON, nie weszły do leczenia, najprawdopodobniej z powodu towarzyszącej im toksyczności. Badania genetyczne z ostatnich lat pokazują, że polimorfizmy zlokalizowane w genie kodującym FLAP (w nomenklaturze międzynarodowej noszącym nazwę ALOX5AP) modyfikują ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i restenozy w naczyniach krwionośnych poddanych angioplastyce. Zwiększyło to zainteresowanie syntezą nowych inhibitorów FLAP, takich jak GSK-2190915, testowanych obecnie w astmie oskrzelowej, lecz być może wkrótce przydatnych także w leczeniu chorób o podłożu naczyniowym.
- ZYLEUTON - środek zarejestrowany w USA do stosowania w ustabilizowanej astmie przewlekłej. Tabletki do zażywania 4 razy dziennie zostały obecnie zastąpione lekiem o powolnym uwalnianiu podawanym 2 razy dziennie.
Głównym działaniem niepożądanym ZYLEUTONU jest zwiększanie stężenia transaminaz u kilku procent pacjentów, co może zwiastować uszkodzenie wątroby. Dlatego leczenie należy prowadzić, oznaczając okresowo stężenie tych enzymów we krwi. Zdarzają się również objawy neuropsychiatryczne, takie jak zaburzenia snu i zmiany w zachowaniu, wymagające zazwyczaj przerwania podawania leku.
17.4.5. Antagoniści receptora leukotrienowego
Bezpieczniejsi wydawali się antagoniści receptora CysLT1, których głównym działaniem niepożądanym są łagodne zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. W próbach klinicznych wykazano również ryzyko pojawienia się zaburzeń snu. Jednak w miarę zdobywania doświadczeń, w ciągu lat stosowania leków z tej grupy zaobserwowano, że niosą one ze sobą ryzyko wywołania zachowań samobójczych, a także zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu Churga-Strauss (zapalenie naczyń na tle autoimmunologicznym). Największym problemem jest jednak fakt, że ich pierwotna skuteczność i przydatność w leczeniu astmy wydają się nieco mniejsze, niż początkowo przypuszczano.
U większości pacjentów z astmą oskrzelową antagoniści receptorów leukotrienowych nie są przydatni w monoterapii. Wyjątkiem mogą być osoby z astmą aspirynową oraz chorzy na astmę z towarzyszącym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W terapii łączonej natomiast leki przeciwleukotrienowe są standardowo dodawane do wziewnych glikokortykosteroidów. Takie połączenie jednak daje tylko nieznaczną poprawę parametrów klinicznych w porównaniu z samymi glikokortykosteroidami, a pod względem skuteczności jest mniej korzystne niż łączne podawanie wziewnych glikokortykosteroidów i długo działających agonistów receptorów ?2-adrenergicznych. Być może istotne znaczenie ma fakt, że to ostatnie połączenie leków można przyjmować wygodnie w postaci pojedynczej inhalacji. Ostateczna rola antagonistów receptorów leukotrienowych w leczeniu astmy oskrzelowej wymaga dalszych badań, szczególnie w odniesieniu do wspomnianych, rzadkich, lecz poważnych działań niepożądanych.
Leki te są standardowo podawane w celu zapobiegania atakom astmy, jednak obecnie trwają próby kliniczne ze stosowaniem MONTELUKASTU dożylnie również w napadach duszności.
17.4.6. Modulatory cytokin
Leki z tej grupy omówione zostały także w rozdziale 5. W terapii astmy podejmowane są próby modulacji szlaków cytokinowych, mających udział w patomechanizmie tej choroby. Szczególną rolę odgrywają IL-5, IL-4 oraz IL-13.
IL-5 stymuluje produkcję, aktywację i dojrzewanie eozynofilów - komórek, których udział w patomechanizmie astmy jest znany od dawna. Przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-5, czyli MEPOLIZUMAB, po jednorazowym dożylnym podaniu wywołuje znaczące obniżenie odsetka eozynofilów we krwi krążącej i w plwocinie pacjentów z astmą oskrzelową na okres kilku tygodni, ze względu na zmniejszenie liczby granulocytów kwasochłonnych, które powstają w szpiku. Innym przeciwciałem neutralizującym IL-5 jest RESLIZUMAB.
Próby kliniczne wykazują zmniejszenie liczby zaostrzeń astmy oskrzelowej u pacjentów przyjmujących MEPOLIZUMAB. Obecnie lek ten jest stosowany także w zespołach charakteryzujących się hipereozynofilią, takich jak zespół Churga-Strauss lub eozynofilowe zapalenie przełyku.
Inny mechanizm wpływu na szlak IL-5 realizuje BENRALIZUMAB, humanizowane i defukozylowane przeciwciało monoklonalne, skierowane przeciwko łańcuchowi ? receptorów dla IL-5, które są obecne na powierzchni eozynofilów i bazofilów. Brak fukozylacji zwiększa powinowactwo tych przeciwciał do receptora typu III dla stałych fragmentów przeciwciał. Po podaniu dożylnym powoduje głęboką eozynopenię, wywołaną zniszczeniem eozynofilów w mechanizmie ADCC (antibody dependent cell cytotoxicity), związanym z aktywacją komórek NK, trwającą 2-3 miesiące, w zależności od zastosowanej dawki (ryc. 17.6).
Rycina 17.6. Ogólny schemat aktywacji mechanizmów immunologicznych w przebiegu astmy. Należy podkreślić krytyczną rolę limfocytów CD4+ o fenotypie Th2
Z kolei zainteresowanie IL-4 oraz IL-13 w kontekście astmy oskrzelowej spowodowane jest tym, że IL-4 uczestniczy w nakierowaniu różnicowania limfocytów pomocniczych CD4+ w kierunku podtypu 2. (Th2, komórek niezwykle istotnych dla rozwoju reakcji atopowej), natomiast zarówno IL-4, jak i IL-13 mają wpływ na zmianę immunoglobulin syntetyzowanych przez limfocyty B na izotyp IgE.
IL-4 działa, łącząc się ze swym receptorem, który jest heterodimerem, składającym się z łańcucha ? receptora dla IL-4 oraz z tzw. łańcucha wspólnego ?. Natomiast IL-13 oddziałuje, łącząc się ze swoim receptorem, który również jest heterodimerem, zbudowanym z łańcucha ? receptora dla IL-13 oraz z łańcucha ? receptora dla IL-4. Łańcuch ? receptora dla IL-4 jest zatem wspólny dla obu kompleksów tworzących pełne receptory, zarówno dla IL-4, jak i IL-13.
- PITRAKINRA (AER-001) - to zmutowana w dwóch pozycjach aminokwasów ludzka IL-4, która wiąże się zarówno z receptorem dla IL-4, jak i z receptorem dla IL-13, blokując oba i uniemożliwiając transdukcję sygnału przez te cytokiny. PITRAKINRA, która może być podawana podskórnie, a także wziewnie, jest obecnie badana w próbach klinicznych, czy modyfikuje korzystnie parametry wydolności oddechowej u pacjentów z astmą atopową.
17.4.7. Przeciwciała monoklonalne
- OMALIZUMAB - humanizowane przeciwciało monoklonalne, łączące się ze stałą domeną Fc krążącej IgE w tym samym miejscu, w którym łączy się z nią fizjologicznie receptor IgE (Fc?RI) zlokalizowany na mastocytach. W ten sposób przerwana zostaje interakcja między IgE a mastocytami i nie dochodzi do uwolnienia mediatorów zapalnych z tych komórek po ekspozycji na antygen. OMALIZUMAB wykazuje skuteczność w przypadku pacjentów z ciężką astmą, zmniejsza częstość hospitalizacji u tych chorych oraz zależność od doustnych i wziewnych glikokortykosteroidów.
- Przekazywanie sygnału przez receptory dla IL-4 i IL-13 można także zablokować przeciwciałem o nazwie DUPILUMAB, które wiąże się z receptorem typu I (dla IL-4) i typu II (dla IL-4 oraz IL-13 zarazem). Blokada transmisji sygnału przez te receptory hamuje powstawanie mediatorów zapalenia typu 2. DUPILUMAB jest stosowany w astmie oskrzelowej, a także w atopowym zapaleniu skóry i zapaleniu zatok z obecnością polipów. Decyzja o wdrożeniu terapii tym lekiem jest zazwyczaj podejmowana w sytuacji, gdy podawanie maksymalnych dawek glikokortykosteroidów wziewnych przestaje wystarczać, aby kontrolować objawy choroby. Dotychczasowym, standardowym postępowaniem było wówczas wdrożenie terapii glikokortykosteroidami doustnymi, ze wszystkimi doskonale znanymi, licznymi działaniami niepożądanymi. Wybór przeciwciała monoklonalnego - jako alternatywy terapeutycznej - daje szansę ich uniknięcia.
- Innym przeciwciałem, które pozwala uniknąć wprowadzania doustnych glikokortykosteroidów, jest TEZEPELUMAB, przeznaczony do długotrwałego stosowania (wstrzyknięcia co 4 tygodnie) jako lek pomocniczy w ciężkiej astmie, której nie udaje się kontrolować wysokimi dawkami glikokortykosteroidów wziewnych i dodatkowo innym lekiem pomocniczym. TEZEPELUMAB wiąże się z cytokiną TSLP, która odpowiada za aktywację komórek dendrytycznych i w efekcie wywołuje dojrzewanie limfocytów T. Lek podawany w takim comiesięcznym reżimie oczywiście nie jest przydatny w sytuacji nagłego napadu choroby, chociaż czynniki wyzwalające astmę, alergiczne i niealergiczne, zwiększają produkcję TSLP. TSLP jest produkowana głównie przez komórki spoza układu hematopoetycznego, np. fibroblasty.
W leczeniu astmy testowane były także inne przeciwciała, które ostatecznie nie zostały zarejestrowane: TRALOKINUMAB i LEBRIKIZUMAB (anty-IL13) oraz SEKUKINUMAB (anty-IL17A). Cele działania tych przeciwciał nadal pozostają istotne dla patofizjologii astmy i być może będą wykorzystane w przypadku kolejnych projektowanych leków.
17.5. Ogólne zasady leczenia astmy oskrzelowej
Celem farmakoterapii astmy jest zniwelowanie jej objawów zarówno w dzień, jak i w nocy, zapobieganie zaostrzeniom i umożliwienie normalnej aktywności fizycznej bez wywołania symptomów choroby.
Farmakoterapia (przedstawiona tutaj przykładowo dla osób dorosłych) obejmuje sześć etapów (drabina analgetyczna).
- W przypadku sporadycznych ataków astmy (nie częściej niż 2 razy w tygodniu w dzień, 2 razy w miesiącu w nocy) rozpoznaje się etap 1. - preferowani są krótko działający agoniści receptorów ?2-adrenergicznych, podawani w razie potrzeby (na żądanie).
Gdy objawy choroby pojawiają się częściej, mówi się o astmie przewlekłej (etapy 2.-6.). Pacjenci muszą zmienić leczenie na zalecane dla wyższego etapu, jeżeli stosowane na etapie niższym leki nie wystarczają do zapewnienia adekwatnej kontroli.
- Etap 2. - preferowane są wziewne glikokortykosteroidy w niskiej dawce. Alternatywnie można rozważyć kromony lub TEOFILINĘ.
- Etap 3. - preferowane są glikokortykosteroidy wziewne w niskiej dawce wraz z dodatkiem długo działających agonistów receptorów ?2-adrenergicznych, ewentualnie samodzielnie glikokortykosteroidy w średniej dawce. Alternatywnie można rozważyć podawanie wziewnie niskiej dawki glikokortykosteroidów z antagonistami receptorów leukotrienowych lub z TEOFILINĄ bądź ZYLEUTONEM.
- Etap 4. - preferowane są glikokortykosteroidy wziewne w średniej dawce wraz z dodatkiem długo działających agonistów receptorów ?2-adrenergicznych. Alternatywnie można rozważyć podawanie wziewnie średniej dawki glikokortykosteroidów z antagonistami receptorów leukotrienowych lub z TEOFILINĄ bądź ZYLEUTONEM.
- Etap 5. - preferowane są glikokortykosteroidy wziewne w wysokiej dawce wraz z dodatkiem długo działających agonistów receptorów ?2-adrenergicznych. Dodatkowo u pacjentów z alergią można rozważyć dołączenie do wymienionych OMALIZUMABU.
- Etap 6. - preferowane są glikokortykosteroidy wziewne w wysokiej dawce wraz z dodatkiem długo działających agonistów receptorów ?2-adrenergicznych oraz doustnych glikokortykosteroidów. Dodatkowo u pacjentów z alergią można rozważyć dołączenie do wymienionych OMALIZUMABU.
17.6. Leczenie mukowiscydozy
Mukowiscydoza to choroba uwarunkowana genetycznie, wywołana mutacjami modyfikującymi gen CFTR, kodujący białko błonowe komórek nabłonkowych, odpowiedzialne za transport jonów chlorkowych. Nieprawidłowe białko sprawia, że w wydzielinach gruczołów zewnątrzwydzielniczych, przede wszystkim w układach oddechowym oraz pokarmowym, osiągane są zbyt wysokie stężenia NaCl. Wydzieliny te, wobec zmniejszonej zawartości wody, są gęste, co upośledza ich transport wzdłuż drzewa oskrzelowego lub przewodu pokarmowego. Ponadto wysokie stężenie NaCl unieczynnia obecne w wydzielinach enzymy przeciwbakteryjne, co sprzyja często obserwowanym w przebiegu choroby infekcjom drzewa oskrzelowego. Zaczopowanie jego fragmentów sprzyja z kolei niedodmie segmentowej oraz powstaniu rozstrzeni, torbieli i odmy opłucnowej. W połączeniu z częstymi infekcjami postępująca destrukcja i dysfunkcja układu oddechowego przyczynia się do przedwczesnej śmiertelności pacjentów, najczęściej już na początku 3. dekady życia.
Farmakoterapia do niedawna ograniczała się do leczenia objawów choroby i obejmowała mukolityki (np. dornazę ?), broncholityki (np. ?-mimetyki), leki przeciwzapalne (np. glikokortykosteroidy) w połączeniu z codzienną rehabilitacją oddechową, tlenoterapią i częstą antybiotykoterapią. Niedawno w leczeniu przyczynowym mukowiscydozy pojawiły się nowe leki: ATALUREN, IWAKAFTOR i LUMAKAFTOR.
ATALUREN reprezentuje nową generację leków "korygujących działanie rybosomu". Jest to związek drobnocząsteczkowy, który zmniejsza czułość rybosomu na pojawiający się na mRNA w wyniku mutacji DNA przedwczesny kodon "stop" - zamiast zakończenia translacji, zaakceptowany zostaje tRNA zawierający pokrewny antykodon i powstaje "prawie" prawidłowe białko (co ciekawe, ATALUREN nie zmienia czułości rybosomu względem prawidłowo umiejscowionego kodonu "stop"). Lek pozwala więc rybosomom "przemknąć" ponad nieprawidłowymi kodonami, przerywającymi translację mRNA dla CFTR (read-through mechanism). ATALUREN testowany jest także w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a. Warto dodać, że w leczeniu dystrofii (ale nie mukowiscydozy!) stosowany jest także ETEPLIRSEN, który również umożliwia "skorygowanie" mutacji, chociaż w innym mechanizmie (exon skipping mechanism, zob. rozdz. 52).
W przypadku stwierdzenia mutacji G551D, występującej u około 5% chorych na mukowiscydozę, można zastosować IWAKAFTOR. U osób z tą mutacją białko CFTR osiąga błonę komórkową, lecz słabo przepuszcza jony chlorkowe. IWAKAFTOR zwiększa przewodnictwo jonów przez kanał i jest nazywany potencjalizatorem białka CFTR. Chorobę, będącą efektem homozygotycznej delecji F508 w białku CFTR, można natomiast leczyć połączeniem w jednej tabletce IWAKAFTORU i LUMAKAFTORU. LUMAKAFTOR zwiększa liczbę białek CFTR na powierzchni komórki, ograniczając niewłaściwe fałdowanie białka i jego degradację (został nazwany korektorem CFTR).
Zbliżone działanie - w tym samym rodzaju mutacji homozygotycznej F508del oraz w heterozygotycznej F508del, w połączeniu ze szczegółową listą dodatkowych mutacji w genie CFTR - wykazuje kombinacja TEZAKAFTORU (korektor) i IWAKAFTORU (potencjalizator). Ze względu na własności farmakokinetyczne tych leków jest ona podawana łącznie raz dziennie rano w leczeniu skojarzonym z IWAKAFTOREM podawanym samodzielnie także wieczorem.
Podobna idea przyświeca stosowaniu kombinacji trzech leków: ELEKSAKAFTORU, TEZAKAFTORU i IWAKAFTORU. W tym przypadku dwie pierwsze substancje są korektorami, ale ponieważ wiążą się w różnych miejscach z białkiem CFTR, mają działanie addycyjne w zakresie doprowadzania go na powierzchnię komórki.
17.7. Leczenie samoistnego włóknienia płuc
Do niedawna w tym schorzeniu o nieznanej etiologii dostępna była praktycznie jedynie tlenoterapia, a gdy utrata funkcji płuc stawała się zbyt duża, pozostawał przeszczep tego organu. Ponieważ podejrzewano w tej chorobie tło zapalne lub autoimmunologiczne, podejmowano próby stosowania leków przeciwzapalnych (jak glikokortykosteroidy) oraz immunosupresyjnych (jak AZATIOPRYNA). Niestety, badania wieloośrodkowe wykazały, że raczej zwiększają one śmiertelność pacjentów. Tę niekorzystną sytuację do pewnego stopnia zmieniło pojawienie się PIRFENIDONU oraz NINTEDANIBU.
Dokładny mechanizm działania PIRFENIDONU jest nieznany. Wiadomo, że lek ten hamuje przyrost macierzy komórkowej, proliferację fibroblastów i produkcję czynników prowadzących do włóknienia pod wpływem TGF-?.
Do działań niepożądanych zaliczane są:
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
- skórne reakcje uczuleniowe i fotodermatozy;
- bezsenność;
- bóle głowy.
NINTEDANIB to wieloważny (czyli hamujący równocześnie wiele kinaz) inhibitor funkcji kinaz tyrozynowych, aktywowanych przez pobudzenie receptorów dla płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR ? i ?), czynnika wzrostu dla fibroblastów (FGFR 1-3) i czynnika wzrostu dla śródbłonka naczyniowego (VEGFR 1-3). Wiążąc się kompetycyjnie z miejscem wiązania ATP tych receptorów, blokuje on transmisję wewnątrzkomórkową wzdłuż właściwych szlaków sygnalizacyjnych. Wykazuje silne działanie przeciwzapalne i przeciwfibrotyczne. Hamuje proliferację, migrację i transformację fibroblastów płucnych do miofibroblastów.
Do działań niepożądanych należą:
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
- wzrost aktywności enzymów wątrobowych;
- spadek łaknienia;
- nadciśnienie tętnicze krwi.
18. LEKI UKŁADU POKARMOWEGORafał Olszanecki
Nie ma ściśle zdefiniowanej grupy "leków układu pokarmowego". W tym rozdziale przedstawione zostaną leki, których działanie jest szczególnie związane z wpływem na układ pokarmowy, używane przede wszystkim w gastroenterologii. Należy podkreślić, że w leczeniu schorzeń układu pokarmowego zastosowanie znajdują także leki z różnych grup terapeutycznych, opisane w wielu innych rozdziałach podręcznika, do których czytelnik będzie odsyłany przy omawianiu poszczególnych tematów.
18.1. Leki hamujące wymioty i zapobiegające nudnościom
Ośrodek odpowiadający za odruch wymiotny mieści się w rdzeniu przedłużonym i regulowany jest przez (ryc. 18.1):
- neurony strefy chemowrażliwej (chemoreceptor trigger zone) zlokalizowanej w area postrema IV komory mózgu - neurony te leżą przed barierą krew-mózg; znajdują się na nich receptory dopaminowe (D2), serotoninowe (5-HT3) i w mniejszej ilości muskarynowe (M1), neurokininowe (NK1) i opioidowe; strefa chemowrażliwa reaguje przede wszystkim na substancje emetogenne (powodujące wymioty) znajdujące się we krwi (leki, mocznik, trucizny);
- nerw przedsionkowo-ślimakowy i móżdżek, z dominującą neurotransmisją zależną od receptorów muskarynowych (M1) i w mniejszym stopniu histaminowych (H1) - struktury te odpowiadają za pobudzenie ośrodka wymiotnego na skutek stymulacji błędnika (choroba morska, lokomocyjna) oraz działania substancji uszkadzających błędnik (aminoglikozydy);
- neurony jądra pasma samotnego (nucleus tractus solitarii), zbierającego pobudzenia aferentne z okolic gardła, krtani, żołądka, jelit i całej jamy brzusznej (neurotransmisja wykorzystująca wiele rodzajów receptorów);
- wyższe ośrodki ośrodkowego układu nerwowego (pobudzane przez odczucia zapachów, emocje, doznania wzrokowe).
Zrozumienie regulacji funkcji ośrodka wymiotnego, a szczególnie roli poszczególnych rodzajów receptorów w jego pobudzeniu, pozwala na racjonalne dopasowanie terapii do przyczyny wywołującej nudności i wymioty.
Należy podkreślić, że w większości przypadków odruch wymiotny trzeba rozpatrywać jako odruch obronny, mający na celu usunięcie treści żołądkowej (u osób przytomnych wywołanie wymiotów może być, w szczególnych warunkach, sposobem na pozbycie się trucizny z żołądka - zob. cz. VII). Tego typu nudności i wymioty mają charakter samoograniczający się, przynoszą ulgę i oprócz zadbania o utrzymanie prawidłowej gospodarki wodno-elektrolitowej ustroju nie wymagają swoistego leczenia.
Jeśli wymioty stanowią zagrożenie dla chorego (aspiracja, uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego), są wybitnie męczące, nie przynoszą ulgi i ograniczają możliwości leczenia zasadniczego (np. w wypadku chemioterapii przeciwnowotworowej), powodują duże zaburzenia wodno-elektrolitowe, wywołane są obecną we krwi trucizną (lekami, truciznami metabolicznymi) lub pobudzeniem błędnika (choroba lokomocyjna) - należy je leczyć. W tych wypadkach oprócz wdrożonego postępowania przyczynowego (np. usunięcie trucizny, wyrównanie zaburzeń metabolicznych) wymioty wymagają aktywnego zwalczania za pomocą leków.
W praktyce do zwalczania nudności i wymiotów używane są omówione dalej grupy leków.
18.1.1. Antagoniści receptorów serotoninowych typu 3. (5-HT3)
ONDANSETRON, GRANISETRON, DOLASETRON, TROPISETRON i PALONOSETRON (omówione także w rozdz. 4) są selektywnymi antagonistami receptorów serotoninowych 5-HT3, hamującymi wymioty spowodowane przede wszystkim bodźcami pochodzącymi z area postrema i układu pokarmowego. ALOSETRON, mimo podobieństwa w nazwie, to lek różniący się zastosowaniem - jest antagonistą 5-HT3 o słabszym działaniu przeciwwymiotnym, a silniejszym działaniu hamującym czynność skurczową jelita grubego, zarejestrowanym do leczenia zespołu jelita drażliwego u kobiet (zob. dalej).
Leki te są najskuteczniejsze w zwalczaniu wymiotów pooperacyjnych i spowodowanych chemioterapią lub radioterapią przeciwnowotworową. Mogą być stosowane w monoterapii, ale połączenie ich z glikokortykosteroidami, antagonistami receptora NK1 i neuroleptykami zwiększa efektywność leczenia. Najczęściej podawane są dożylnie na 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie wykazują skuteczności w przypadku choroby lokomocyjnej.
Rycina 18.1. Wpływ różnych bodźców na ośrodek wymiotny. Wskazano różne receptory uczestniczące w przewodzeniu sygnałów: serotoninowe (5-HT3), dopaminowe (D2), muskarynowe (M1), histaminowe (H1) (szczegóły w tekście)
ONDANSETRON, GRANISETRON oraz DOLASETRON stosowane są doustnie lub dożylnie i działają 4-9 godzin. PALONOSETRON podawany jest dożylnie i odznacza się długim czasem działania (ponad 40 godzin). Długi czas działania (do 5 dni) wykazuje także podskórnie aplikowany preparat GRANISETRONU (granisteron extended-release subcutaneous, GERSC).
Leki te są dobrze tolerowane. Wszystkie zwalniają pasaż treści w jelicie grubym (należy zachować ostrożność u chorych z objawami podostrej niedrożności jelit i tendencją do zaparć). Niekiedy mogą powodować bóle głowy oraz dyskomfort w nadbrzuszu. Przy szybkim podaniu dożylnym notowano przejściowe objawy pozapiramidowe (przymusowe patrzenie w górę, dystonie). Wszystkie mogą nieco wydłużać odcinek QT, chociaż najsilniejsze tego typu działanie wykazuje DOLASETRON (nie zaleca się tego leku u pacjentów z zespołem wydłużonego QT).
18.1.2. Neuroleptyki
Leki te jako leki przeciwpsychotyczne omówione są w rozdziale 15. Jako leki przeciwwymiotne używane są przede wszystkim neuroleptyki o budowie fenotiazynowej blokujące receptory D2, M1 i H1 - PROMETAZYNA, TIETYLPERAZYNA i PROCHLORPERAZYNA, oraz pochodne butyrofenonu silnie blokujące receptor D2 - DROPERYDOL. Do zwalczania wymiotów stosowane są zwykle w mniejszych dawkach niż w leczeniu psychiatrycznym. Wykazują znaczące działanie sedacyjne (zwłaszcza DROPERYDOL).
Własności przeciwwymiotne i sedacyjne DROPERYDOLU wykorzystywane są szeroko w wielu procedurach anestezjologicznych (zob. cz. IV) oraz w leczeniu wymiotów pooperacyjnych. TIETYLPERAZYNA, a także inne fenotiazyny stosowane są doustnie, doodbytniczo lub dożylnie w leczeniu dolegliwości błędnikowych, zawrotów głowy i wymiotów związanych z chorobą Méni?re'a oraz chorobą lokomocyjną. Inny neuroleptyk - AMISULPRYD, będący selektywnym antagonistą receptorów D2 i D3 - stosowany jest dożylnie (samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami) w leczeniu wymiotów po zabiegach chirurgicznych i zapobieganiu im.
Działania niepożądane - zob. rozdz. 15. Przy krótkotrwałym użyciu na pierwszy plan wysuwają się objawy cholinolityczne (suchość w ustach, trudności w oddawaniu moczu, zaparcia, tachykardia), senność, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi (zwłaszcza po dożylnym podaniu leku). Po większych dawkach i dłuższym stosowaniu mogą wystąpić objawy pozapiramidowe (trudności w mówieniu i połykaniu, dyskinezy, akatyzja) oraz hiperprolaktynemia (zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia).
Właściwości przeciwwymiotne zależne od blokowania receptora D2 wykazują również leki niezaliczane do neuroleptyków - działające ośrodkowo METOKLOPRAMID i TRIMETOBENZAMID oraz działający obwodowo DOMPERYDON (omówione szerzej w podrozdziale 18.5).
18.1.3. Antagoniści receptorów histaminowych typu 1. (H1) i muskarynowych typu 1. (M1)
Farmakologia leków blokujących receptor H1 została przedstawiona w rozdziale 4. Jako leki przeciwwymiotne używane są leki starsze, wykazujące duże działanie ośrodkowe (sedacja i właściwości cholinolityczne). Najczęściej podawane są DIFENHYDRAMINA, DIMENHYDRYNAT (Aviomarin?), MEKLIZYNA, CYKLIZYNA oraz KLEMASTYNA. Preparaty tego typu wykorzystywane są przede wszystkim do zwalczania choroby lokomocyjnej (mają większą skuteczność w zapobieganiu jej niż w leczeniu). Rzadziej stosuje się je razem z innymi lekami w terapii wymiotów spowodowanych chemioterapią przeciwnowotworową lub chorobami ucha wewnętrznego. Są również lekami stosowanymi w farmakoterapii wymiotów ciężarnych (jeżeli nie da się uniknąć stosowania leków). Słabymi antagonistami receptorów H1, wykazującymi także aktywność blokowania kanałów wapniowych typu L i działanie cholinolityczne, są: CYNARYZYNA (występująca w karczochu) i jej nieco silniej działająca pochodna - FLUNARYZYNA. Oba leki wykazują umiarkowane działanie hamujące wymioty, a także rozkurczające naczynia (w tym naczynia mózgowe).
HIOSCYNA (SKOPOLAMINA) jest antagonistą receptorów M1 używanym do zwalczania objawów choroby lokomocyjnej. Ten silny cholinolityk (zob. rozdz. 3) jest najlepiej tolerowany, kiedy stosuje się go w plastrach o kontrolowanym uwalnianiu przylepianych na skórę.
Działania niepożądane antagonistów receptorów H1 oraz M1 to przede wszystkim objawy zespołu cholinolitycznego:
- retencja moczu (uwaga na pacjentów z przerostem gruczołu krokowego);
- zaparcia;
- suchość w ustach;
- zaburzenia akomodacji;
- tachykardia.
Spośród wymienionych leków MEKLIZYNA wykazuje względnie najsłabsze działanie cholinolityczne.
18.1.4. Antagoniści receptorów neurokininowych typu 1. (NK1)
Przedstawicielami tej nowej grupy leków selektywnie blokujących receptory NK1 w area postrema są APREPITANT, FOSAPREPITANT (prolek przekształcany do APREPITANTU), ROLAPITANT, NETUPITANT i FOSNETUPITANT (prolek NETUPITANTU). APREPITANT używany jest w skojarzeniu z antagonistami 5-HT3 lub glikokortykosteroidami w zapobieganiu i leczeniu wymiotów związanych z chemioterapią przeciwnowotworową (stosowany doustnie tuż przed podaniem leków przeciwnowotworowych i przez 2 kolejne dni po chemioterapii). NETUPITANT stosowany jest w preparacie łączonym z PALONOSETRONEM w leczeniu wymiotów związanych z chemioterapią przeciwnowotworową. Ostatnio w tym samym wskazaniu zarejestrowano preparat zawierający FOSNETUPITANT i PALONOSETRON.
Działania niepożądane APREPITANTU to:
- zawroty głowy;
- uczucie zmęczenia;
- biegunka;
- jadłowstręt.
Lek metabolizowany jest przez CYP3A4 i może zaburzać metabolizm innych substancji rozkładanych przez tę izoformę cytochromu P450. Zmniejsza INR (international normalized ratio - międzynarodowy współczynnik znormalizowany) u pacjentów stosujących WARFARYNĘ. NETUPITANT wykazuje podobne działania niepożądane, jednak jego metabolizm jest wolniejszy (lek działa dłużej).
18.1.5. Kannabinoidy
DRONABINOL (?-9-tetrahydrokannabinol, THC) jest główną substancją psychoaktywną zawartą w konopiach indyjskich. Pochodnymi THC są również NABILON i LEWONANTRODOL. Wszystkie te leki pobudzają receptory CB1, stymulując apetyt oraz hamując nudności i wymioty.
Ze względu na działanie psychoaktywne i euforyzujące (NABILON oraz LEWONANTRODOL wykazują pod tym względem nieco mniejszą siłę działania niż DRONABINOL) użycie kannabinoidów budzi wiele, często nieuzasadnionych, obaw i preparaty tego typu są rzadko stosowane - głównie w zwalczaniu wymiotów związanych z chemioterapią, także u pacjentów w opiece terminalnej. Skojarzenie z neuroleptykami polepsza skuteczność terapii w tych przypadkach. NABILON stosowany bywa też w leczeniu jadłowstrętu u pacjentów z AIDS.
Działania niepożądane związane są z psychoaktywnym wpływem THC (euforia lub dysforia, sedacja, omamy). Typowo występuje nasilenie łaknienia. Niekiedy obserwowane są:
- objawy cholinolityczne (suchość w ustach, tachykardia);
- hipotonia ortostatyczna;
- przekrwienie spojówek.
Nagłe odstawienie po dłuższym użyciu może wywołać niepokój, bezsenność i dysforię.
18.1.6. Inne leki hamujące wymioty
Wybrane leki prokinetyczne (zob. dalej) - METOKLOPRAMID, DOMPERYDON i ITOPRYD - są niekiedy stosowane, ze zmienną skutecznością, w leczeniu wymiotów związanych ze znieczuleniem, migreną i chemioterapią przeciwnowotworową.
Benzodiazepiny - omówione w rozdziale 15. Leki takie jak DIAZEPAM i LORAZEPAM mogą być użyteczne w zwalczaniu wymiotów, w wywołaniu których dużą rolę odgrywa czynnik psychiczny (strach, pobudzenie, wspomnienie chemioterapii).
Glikokortykosteroidy - omówione w rozdziale 16. Leki takie jak DEKSAMETAZON i PREDNIZOLON wykazują działanie przeciwwymiotne, którego mechanizm nie został wyjaśniony. Dowiedziono też, że nasilają przeciwwymiotne właściwości innych leków (antagonistów 5-HT3, neuroleptyków). Niekiedy stosowane są w leczeniu wymiotów związanych z chemioterapią przeciwnowotworową i zapobieganiu im.
18.2. Leki wywołujące wymioty
Nudności i wymioty mogą być niepożądanymi działaniami większości leków. Szczególnie często pojawiają się podczas stosowania:
- LEWODOPY i agonistów receptorów dopaminowych (APOMORFINY [APOMORFINA, agonista receptorów dopaminowych, wbrew nazwie nie jest pochodną morfiny ani nie działa na receptory opioidowe, nazwa pochodzi od faktu, że można ją uzyskać z morfiny], BROMOKRYPTYNY, PERGOLIDU, PRAMIPEKSOLU, ROPINIROLU);
- opioidów (zwłaszcza podczas pierwszego ich podania);
- glikozydów naparstnicy;
- estrogenów;
- TEOFILINY;
- antybiotyków makrolidowych (zwłaszcza starszych - ERYTROMYCYNY);
- soli żelaza podawanych doustnie (zwłaszcza SIARCZANU ŻELAZA).
Wymioty (obok płukania żołądka) stosuje się czasem w leczeniu zatruć. U przytomnego pacjenta w celu usunięcia treści żołądkowej można je wywołać, podając syrop z WYMIOTNICY PRAWDZIWEJ (Sir. Ipecacuanhae 7 g/100 ml). Użycie APOMORFINY (pobudzającej receptory dopaminowe w area postrema) czy dużych objętości lekko solonej wody nie jest zalecane (zob. rozdz. 45).
18.3. Leki stosowane w leczeniu schorzeń przełyku
18.3.1. Choroba refluksowa przełyku
Choroba refluksowa przełyku to stan, w którym zarzucanie treści żołądkowej do przełyku wywołuje uciążliwe objawy (zgagę, odbijanie się, chrypkę poranną, suchy kaszel) oraz powikłania (przełyk Barretta, zwężenia przełyku). Terapię rozpoczyna się od zmian w stylu życia (unikanie pokarmów długo zalegających w żołądku, rzucenie palenia tytoniu, częste, niewielkie posiłki, wyższe ułożenie górnej połowy ciała w czasie snu). W leczeniu farmakologicznym stosuje się preparaty z tych samych grup co w przypadku choroby wrzodowej (zmniejszające wydzielanie kwasu solnego, osłaniające, zobojętniające oraz prokinetyczne - zob. dalej). Nowością w farmakoterapii choroby refluksowej przełyku są leki pobudzające receptor GABAB: racemiczny BAKLOFEN (zob. rozdz. 14), jego prawoskrętny izomer - ARBAKLOFEN (wykazujący mniej działań niepożądanych), a także LESOGEBERAN, który słabo przenika przez barierę krew-mózg i nie wywołuje typowych dla BAKLOFENU ośrodkowych działań niepożądanych. W sytuacji kiedy farmakoterapia nie przynosi skutku, rozważa się leczenie operacyjne (najczęściej fundoplikację sposobem Nissena wykonywaną przeważnie metodą laparoskopową).
18.3.2. Zaburzenia motoryki przełyku
W leczeniu achalazji, rozlanego skurczu przełyku i bolesnych skurczów przełyku stosuje się leki rozkurczające mięśniówkę gładką: antagonistów kanałów wapniowych typu L (najczęściej NIFEDYPINĘ podawaną podjęzykowo) oraz długo działające azotany (DIAZOTAN IZOSORBIDU).
U pacjentów w dobrym stanie ogólnym przeprowadza się zabiegi miotomii metodą laparoskopową lub zabiegi mechanicznego poszerzania przełyku. W terapii achalazji u osób z przeciwwskazaniami do leczenia operacyjnego można zastosować podawaną miejscowo w czasie endoskopii TOKSYNĘ BOTULINOWĄ TYPU A (BTX-A). Substancja ta silnie hamuje wydzielanie acetylocholiny z zakończeń nerwowych (zob. rozdz. 3).
18.3.3. Krwawienie z żylaków przełyku
Nadciśnienie wrotne (wzrost ciśnienia w żyle wrotnej powyżej 12 mm Hg) jest typową konsekwencją marskości wątroby i prowadzi do rozwoju krążenia obocznego wrotno-układowego (poprzez żyły przełyku, odbytu i skórne). Poważnym powikłaniem marskości wątroby jest pęknięcie żylaków przełyku i masywne, obarczone dużą śmiertelnością krwawienie.
Podstawę leczenia nagłego krwawienia stanowi szybka skleroterapia - endoskopowa obliteracja krwawiących żylaków poprzez podśluzówkowe wstrzykiwanie środków drażniących (POLIDOKANOL, Varicocid?) i/lub klejów tkankowych (Histoacryl). Powodują one natychmiastowe zatkanie żylaka materiałem zakrzepowym, który następnie ulega organizacji - zarośnięciu tkanką łączną.
Równocześnie powinno się podawać choremu przynajmniej jeden z leków obniżających ciśnienie w łożysku wrotnym:
- WAZOPRESYNA - podawana dożylnie silnie obkurcza trzewne łożysko tętnicze, a także obniża perfuzję przez wątrobę i ciśnienie wrotne. Obecnie rzadko używana - ze względu na silne właściwości kurczące wszystkie naczynia może powodować niebezpieczny wzrost ciśnienia tętniczego krwi, udar mózgu, niedokrwienie mięśnia sercowego i jelit. Aby zminimalizować ryzyko tych działań, często podawana jest razem z NITROGLICERYNĄ lub DIAZOTANEM IZOSORBIDU. Przy dłuższym stosowaniu występują:
- zatrzymanie wody w ustroju;
- hiponatremia;
- obrzęki (obrzęk płuc).
TERLIPRESYNA jest analogiem WAZOPRESYNY o podobnej skuteczności, wywołującym mniejsze ryzyko wystąpienia naczyniowych objawów niepożądanych.
- SOMATOSTATYNA - podawana dożylnie zmniejsza przepływ krwi przez łożysko trzewne (mechanizm tego działania nie jest do końca poznany - nie zależy od bezpośredniego wpływu na mięśniówkę gładką naczyń; może być związany z hamowaniem wydzielania glukagonu i innych hormonów w przewodzie pokarmowym). Innymi lekami o podobnych własnościach są analogi SOMATOSTATYNY (OKTREOTYD, LANREOTYD i WAPREOTYD).
- Leki blokujące receptory ? - blokowanie receptorów ?1 powoduje zmniejszenie pojemności minutowej serca, podczas gdy hamowanie receptorów ?2 sprzyja skurczowi trzewnego łożyska tętniczego. Stosowane są najczęściej leki nieselektywne (PROPRANOLOL, NADOLOL), głównie w zapobieganiu nawrotom krwawienia, łącznie z planowym leczeniem endoskopowym.
W przypadku nieskuteczności leczenia endoskopowego i farmakologicznego stosuje się tamponadę przełyku zgłębnikiem Sengstakena-Blakemore'a lub Lintona-Nachlasa. Najbardziej zaawansowaną terapią jest wykonanie przezżylnego śródwątrobowego zespolenia wrotno-systemowego. Oprócz skleroterapii, w leczeniu ostrym stosowane są również endoskopowo zakładane opaski zamykające naczynia żylne. Metody te opisane są szczegółowo w podręcznikach chirurgii.
18.4. Farmakoterapia choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy
Wrzód trawienny jest ograniczonym ubytkiem w ścianie żołądka bądź dwunastnicy, sięgającym w głąb poza blaszkę mięśniową błony śluzowej, z towarzyszącym naciekiem zapalnym i martwicą. Choroba wrzodowa polega na cyklicznym występowaniu wrzodów w żołądku lub dwunastnicy.
W etiopatogenezie choroby wrzodowej biorą udział następujące czynniki:
- zakażenie Helicobacter pylori (wywołuje stan zapalny śluzówki i hipergastrynemię);
- stosowanie leków uszkadzających śluzówkę (NLPZ, bisfosfonianów, glikokortykosteroidów, CHLORKU POTASU, MYKOFENOLANU MOFETYLU, FLUOROURACYLU);
- zespół Zollingera-Ellisona;
- choroba Leśniowskiego-Crohna;
- przewlekły stres;
- napromienianie;
- zespół rakowiaka, mastocytoza układowa, sarkoidoza.
