Wykaz najważniejszych skrótów
ABM
ang. agent-base model
model analizy indywidualnych przypadków
AE
ang. economic analysis
analiza ekonomiczna
AF
ang. atrial fibrillation
migotanie przedsionków
AI
ang. artificial intelligence
sztuczna inteligencja
AOTM
Agencja Oceny Technologii Medycznych
AOTMiT
Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji
ARR
ang. absolute risk reduction
bezwzględne zmniejszenie ryzyka
BIA
ang. budget impact analysis
analiza wpływu na budżet [płatnika]
CBA
ang. cost-benefit analysis
analiza wydajności kosztów; analiza koszty-korzyści; analiza kosztów-korzyści
CCA
ang. cost-consequence analysis
analiza konsekwencji kosztów; analiza koszty-konsekwencje; analiza kosztów-konsekwencji
CCT
ang. controlled clinical trial
kontrolowane badanie kliniczne
CKD
ang. chronic kidney disease
przewlekła choroba nerek
CE
fr. Conformité Européenne
oznakowanie CE
CEA
ang. cost-effectiveness analysis
analiza efektywności kosztów; analiza koszty-efektywność; analiza kosztów-efektywności
CER
ang. cost-effectiveness ratio
współczynnik koszty-efektywność
CI
ang. confidence interval
przedział ufności
CMA
ang. cost minimization analysis
analiza minimalizacji kosztów
CUA
ang. cost-utility analysis
analiza użyteczności kosztów; analiza koszty-użyteczność; analiza kosztów-użyteczności
DALY
ang. disability-adjusted life year
lata życia skorygowane o niepełnoprawność
DCE
ang. discrete choice experiment
eksperyment wyborów dyskretnych
DDD
ang. defined aaily doses
zdefiniowane dawki dobowe
DES
ang. discrete event simulation
symulacja zdarzeń dyskretnych
DSA
ang. deterministic sensitivity analysis
deterministyczna analiza wrażliwości
DTM
ang. dynamic transmission modeling
modelowanie transmisji dynamicznej
DW
ang. disability weight
waga niesprawności pojedynczej jednostki
EMA
ang. European Medicines Agency
Europejska Agencja Leków
EBM
ang. evidence based medicine
medycyna oparta na dowodach naukowych
ECOG
ang. Eastern Cooperative Oncology Group
EUnetHTA
ang. European network for HTA
EUT
ang. expected utility theory
teoria oczekiwanej użyteczności
FCM
ang. friction cost method
metoda kosztów frykcyjnych
FCA
ang. friction cost approach
metoda kosztów frykcyjnych
FDA
ang. Food and Drug Administration
Agencja Żywności i Leków
FV
ang. future value
przyszła wartość
GBD
ang. Global Burden of Disease
GI
ang. gross income
przeciętna płaca
GUS
Główny Urząd Statystyczny
H2H
ang. head-to-head [direct comparison]
porównanie bezpośrednie
HAS
fr. Haute Autorité de Santé
HCA
ang. human capital approach
metoda kapitału ludzkiego
HR
ang. hazard ratio
hazard względny
HRQoL
ang. health related quality of life
jakość życia zależna od zdrowia
HUI
ang. Health Utility Index
HUI:2
ang. Health Utility Index: 2
HUI:3
ang. Health Utility Index: 3
HTA
ang. health technology assessment
ocena technologii medycznych
ICBR
ang. incremental cost-benefit ratio
inkrementalny współczynnik kosztów-korzyści
ICER
ang. incremental cost-effectiveness ratio
inkrementalny współczynnik kosztów efektywności
ICF
ang. International Classification of Functioning, Disability and Health
Międzynarodowa Klasyfikacja Funkcjonowania, Niepełnosprawności i Zdrowia
ICUR
ang. incremental cost-utility ratio
inkrementalny współczynnik kosztów użyteczności
INAHTA
ang. International Network of Agencies for Health Technology Assessment
ISPOR
ang. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research
IT
ang. information technology
techologia informacyjna
IQWIG
niem. Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
ITT
ang. intention-to-treat analysis
analiza zgodna z intencją leczenia
JST
jednostka samorządu terytorialnego
KOS-zawał
kompleksowa opieka nad świadczeniobiorcą z zawałem serca
LYG
ang. life years gained
zyskane lata życia
LYs
ang. life years
lata życia
LYS
ang. life years saved
zaoszczędzone lata życia
MACE
ang. major adverse cardiac event
poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowych
MAIC
ang. matching-adjusted indirect comparison
porównanie pośrednie z dopasowaniem populacji
MAUF
ang. multi-attribute utility functions
funkcje wieloatrybutowej użyteczności
MAUT
ang. multi-attribute utility theory
wieloatrybutowa teoria użyteczności
MAVF
ang. multi-attribute value functions
funkcje wieloatrybutowej wartości
MBD
medyczne bazy danych
MCDA
ang. multiple criteria decision analysis
wielokryterialna analiza decyzyjna
MD(s)
ang. medical device(s)
wyrób (wyroby) medyczne
MeSH
ang. Medical Subject Headings
mITT
ang. modified intention-to-treat analysis
zmodyfikowana analiza zgodna z intencją leczenia
MTC
ang. mixed treatment comparison
porównanie o mieszanej strukturze dowodów
MZ
Ministerstwo Zdrowia
NFZ
Narodowy Fundusz Zdrowia
NICE
ang. National Institute for Health and Care Excellence
NMA
ang. network meta-analysis
metaanaliza sieciowa
NNH
ang. number needed to harm
liczba pacjentów, których należy poddać działaniu analizowanej interwencji zamiast komparatora, aby wystąpiło niekorzystne zdarzenie kliniczne u jednego z nich, w określonym czasie
NNT
ang. number needed to treat
liczba pacjentów, których poddać działaniu analizowanej interwencji zamiast komparatora, aby zapobiec niekorzystnemu zdarzeniu klinicznemu u jednego z nich, w określonym czasie
OECD
ang. Organization for Economic Cooperation and Development
Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju
OPK
Ośrodek Powstawania Kosztów
OR
ang. odds ratio
iloraz szans
PBM
ang. Pharmacy Benefit Management
PICO
ang. population - intervention - comparator - outcome
populacja - interwencja - komparator - punkty końcowe
PICOs
ang. population - intervention - comparator - outcome - study
populacja - interwencja - komparator - punkty końcowe - badania
PIP
fr. Poly Implant Proth?se
silikonowe implanty piersi
PKB
produkt krajowy brutto
POChP
przewlekła obturacyjna choroba płuc
PP
ang. per protocol analysis
analiza zgodna z protokołem badania
PPZ
program polityki zdrowotnej
PREMs
ang. patient reported experience measures
PRISMA
ang. preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses
PROMs
ang. patient reported outcome measures
PSA
ang. probabilistic sensitivity analysis
probabilistyczna analiza wrażliwości
PV
ang. present value
teraźniejsza wartość
QALY(s)
ang. quality adjusted life year(s)
rok (lata) życia skorygowane o jakość
QALYG
ang. quality adjusted life years gained
zyskane lata życia skorygowane o jakość
QoL
ang. quality of life
jakość życia
RCT
ang. randomized controlled trial
randomizowane badanie kliniczne
RDTL
ratunkowy dostęp do technologii lekowych
RP
Rada Przejrzystości
RR
ang. relative risk
ryzyko względne
RRMS
ang. relapsing-remitting multiple sclerosis
rzutowo-remisyjna postać stwardnienia rozsianego
RRR
ang. relative risk reduction
względne zmniejszenie ryzyka
RSS
ang. risk sharing schemes
instrumenty dzielenia ryzyka
RWD
ang. real world data
dane rzeczywiste, odzwierciedlające codzienną, realną praktykę medyczną
RWE
ang. real world evidence
dowody naukowe uzyskane na podstawie analizy danych rzeczywistych
SD
ang. standard deviation
odchylenie standardowe
SF-36
ang. short form health survey
SG
ang. standard gamble
metoda loterii
SRK
standard rachunku kosztów
śsspż
środki spożywcze specjalnego przeznaczenia żywieniowego
STM
ang. state transition modeling
modelowanie stanów przejściowych
TLV
szw. Tandv?rds- och läkemedelsförm?nsverket
TTO
ang. time trade-off
metoda handlowania czasem
UE
Unia Europejska
URPL
Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
VAS
ang. visual analogue scale
wizualna skala analogowa
VTS
wł. Valutazione delle Tecnologie Sanitarie
WAD
wielokryterialna analiza decyzyjna
WDB
wartość dodana brutto
WHO
ang. World Health Organization
Światowa Organizacja Zdrowia
WTP
ang. willingness to pay
próg opłacalności kosztowej
YLD
ang. years of life with disability
lata życia z niepełnosprawnością
YLL
ang. years of life lost
utracone lata życia
ZIN
niderl. Zorginstituut Nederland
ZUS
Zakład Ubezpieczeń Społecznych
ZZSK
zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa
Paweł KawalecKatarzyna Śladowska1Elementy medycyny opartej na dowodach naukowych (EBM)
Medycyna oparta na dowodach naukowych (ang. evidence based medicine, EBM), zwana również praktyką medyczną opartą na wiarygodnych i aktualnych publikacjach (POWAP), medycyną opartą na faktach czy ewaluacją badań medycznych, wykorzystywana jest do selekcji i oceny wiarygodności doniesień naukowych, na podstawie których bada się efektywność kliniczną interwencji/procedur medycznych. Połączenie szybkiego i precyzyjnego wyboru najbardziej wiarygodnych doniesień naukowych z doświadczeniem klinicznym lekarza i uwzględnieniem cech/preferencji chorego pozwalają podjąć najlepszą decyzję medyczną dla pacjenta [1-4]. Wyróżnia się następujące główne etapy postępowania, prowadzące do zastosowania EBM w praktyce klinicznej:
- zdefiniowanie pytania klinicznego;
- systematyczne poszukiwanie najlepszych dostępnych dowodów naukowych;
- krytyczna ocena zidentyfikowanych dowodów naukowych;
- zastosowanie wyników badań w praktyce i ich ewaluacja [4-5].
Efektywność kliniczna stanowi wypadkową skuteczności klinicznej, czyli pozytywnych efektów stosowania analizowanej interwencji, i jej bezpieczeństwa, czyli negatywnych konsekwencji stosowania (działań niepożądanych). Celem analizy efektywności klinicznej jest zatem dokonanie selekcji negatywnej tych preparatów, które nie przynoszą istotnych korzyści klinicznych. O efektywnej procedurze medycznej mówimy wówczas, gdy jej skuteczność istotnie przewyższa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. W ramach oceny efektywności rozróżnia się efektywność eksperymentalną (ang. efficacy), która mierzona jest w badaniach klinicznych, przeprowadzonych w ściśle określonych warunkach eksperymentalnych, oraz efektywność praktyczną (ang. effectiveness), opartą na badaniach przeprowadzonych w codziennej, rutynowej praktyce klinicznej [1, 2].
ŹRÓDŁA DANYCH DO OCENY KLINICZNEJ
Aby analiza efektywności klinicznej była wiarygodna, powinna opierać się na najlepszych dostępnych danych (ang. best available evidence) (ryc. 1.1; tab. 1.1). Za najbardziej wiarygodne dowody naukowe uznawane są przeglądy systematyczne z metaanalizą, które są opracowaniami wtórnymi, opartymi na wynikach badań pierwotnych dotyczących porównywanych leków czy procedur medycznych, odnalezionych dzięki przeprowadzeniu pełnego przeszukania medycznych baz danych. Z kolei pierwotne badania medyczne ze względu na metodologię można podzielić na badania eksperymentalne i obserwacyjne [4-7].
Rycina 1.1.
Piramida poziomów wiarygodności dowodów naukowych [4, 7].
W badaniach eksperymentalnych, zwanych również badaniami doświadczalnymi lub interwencyjnymi, badacz świadomie i celowo kontroluje zastosowanie ocenianych czynników, np. leków. Zaliczamy do nich randomizowane próby kliniczne i badania quasi-eksperymentalne, kontrolowane badania kliniczne. Badania kliniczne (eksperymentalne) nad lekami prowadzi się w czterech fazach: I, II, III (badania przedrejestracyjne; przed dopuszczeniem leku do obrotu) oraz fazie IV (badanie porejestracyjne). Eksperymenty kliniczne powinny być odpowiednio zaplanowane, wymagać świadomej i niewymuszonej zgody pacjenta oraz odbywać się za zgodą odpowiedniego komitetu etycznego [1, 2, 8, 9].
Badania I fazy przeprowadzane są na grupie zdrowych ochotników, która obejmuje zazwyczaj kilkadziesiąt osób spełniających kryteria włączenia, określone w protokole badania. Celem tej fazy jest określenie głównie bezpieczeństwa stosowania leku oraz jago farmakokinetyki i farmakodynamiki [8, 9].
Tabela 1.1.
Klasyfikacja doniesień naukowych przedstawiona w Wytycznych oceny technologii medycznych z 2016 r., opracowanych przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (na podstawie Undertaking systemic reviews of research on effectiveness: ang. CRD guidelines for those carrying out or commissioning reviews. Centre for Reviews and Dissemination (CRD) report #4, University of York, York 1996)
Typ
badania
Podtyp badania
Opis podtypu
Przegląd systematyczny RCT
IA
Metaanaliza na podstawie wyników przeglądu systematycznego RCT
IB
Systematyczny przegląd RCT bez metaanalizy
Badanie eksperymentalne
IIA
Poprawnie zaprojektowana kontrolowana próba kliniczna z randomizacją (ang. randomised controlled trial, RCT), w tym pragmatyczna próba kliniczna z randomizacją (ang. pragmatic randomized controlled trial, pRCT)
IIB
Poprawnie zaprojektowana kontrolowana próba kliniczna z pseudorandomizacją
IIC
Poprawnie zaprojektowana kontrolowana próba kliniczna bez randomizacji (ang. clinical controlled trial, CCT)
IID
Badanie jednoramienne
Badanie obserwacyjne
z grupą kontrolną
IIIA
Przegląd systematyczny badań obserwacyjnych
IIIB
Poprawnie zaprojektowane prospektywne badanie kohortowe z równoczasową grupą kontrolną
IIIC
Poprawnie zaprojektowane prospektywne badanie kohortowe z historyczną grupą kontrolną
IIID
Poprawnie zaprojektowane retrospektywne badanie kohortowe z równoczasową grupą kontrolną
IIIE
Poprawnie zaprojektowane badanie kliniczno-kontrolne (retrospektywne)
Badanie opisowe
IVA
Seria przypadków - badanie pretest/posttest
IVB
Seria przypadków - badanie posttest
IVC
Inne badanie grupy pacjentów
IVD
Opis przypadku
Opinia ekspertów
V
Opinia ekspertów na podstawie doświadczeń klinicznych oraz raportów panelów ekspertów
W badaniach II fazy analizowaną interwencję podaje się po raz pierwszy osobom chorym. Celem tej fazy jest ustalenie, czy działa ona w określonej grupie chorych, a jej stosowanie jest bezpieczne, a także określenie związku pomiędzy dawką a efektem działania substancji, co w rezultacie prowadzi do ustalenia dawki stosowanej w kolejnych etapach badań klinicznych. Oceniane są również parametry takie jak: wchłanianie, metabolizm oraz wydalanie badanej substancji w zależności od płci i wieku. W badaniu możliwe jest uwzględnienie grupy kontrolnej, stosującej placebo lub standardową terapię w określonym schorzeniu. Pozytywna ocena badań II fazy jest uzyskiwana w momencie, gdy korzyści kliniczne z zastosowania danej interwencji są wyraźnie większe od ryzyka wynikającego z jej stosowania [8, 9].
Badania III fazy są badaniami randomizowanymi, ukierunkowanymi na ostateczne potwierdzenie skuteczności i bezpieczeństwa badanej interwencji podczas krótkotrwałego i długotrwałego stosowania. Komparatorem, podobnie jak w badaniach II fazy, może być inny lek, który był dotychczas stosowany standardowo w leczeniu danego schorzenia, bądź placebo. Czas trwania badania fazy III wynosi nawet do kilku lat, a badania przeprowadzane są z udziałem dużej grupy pacjentów (nawet do kilku tysięcy osób), z zachowaniem tych samych kryteriów włączenia i wyłączenia, jakie obowiązywały we wcześniejszych fazach i będą następnie przedmiotem aplikacji o rejestrację produktu leczniczego. Często wyróżnia się dwa etapy badania III fazy:
- fazę IIIa - stanowiącą podstawę do rejestracji leku, prowadzoną przed złożeniem wniosku o rejestrację;
- fazę IIIb - prowadzoną po złożeniu wniosku o dopuszczenie leku do obrotu [8, 9].
Faza IV obejmuje badania prowadzone po zarejestrowaniu leku i wprowadzeniu go do obrotu. Celem tej fazy jest monitoring pod kątem długofalowej skuteczności i bezpieczeństwa - w tym określenie, czy lek jest bezpieczny we wszystkich wskazaniach i dla wszystkich grup chorych zalecanych przez producenta. Bada się w niej również np. nowe wskazania dla zarejestrowanego już leku [8, 9].
W badaniach obserwacyjnych ma miejsce bierna obserwacja wybranej populacji; prowadzący badanie nie ma wpływu na to, na jakie osoby w grupie działa badany czynnik czy interwencja. W zależności od sposobu pozyskiwania danych wyróżnia się badania retrospektywne, opierające się na już istniejących, zgromadzonych danych (np. z dokumentacji medycznej), a także badania prospektywne, w których obserwowana jest zrekrutowana, wcześniej uzgodniona grupa pacjentów. Do badań obserwacyjnych zalicza się badania analityczne (kohortowe, kliniczno-kontrolne, przekrojowe) i opisowe (serie przypadków i opisy przypadków, rejestry) [1, 2].
Przeglądy systematyczne
Prawidłowo przeprowadzony przegląd systematyczny jest źródłem wiarygodnej wiedzy medycznej. Celem takiego opracowania jest zestawienie dowodów, które spełniają wcześniej określone kryteria kwalifikowalności w celu udzielenia odpowiedzi na określone pytanie badawcze. W przeglądach systematycznych, w odróżnieniu od tradycyjnych przeglądów, cały proces wyszukiwania literatury, włączania i wykluczania badań pierwotnych, oceny ich jakości oraz ekstrakcji i analizy uzyskanych wyników powinien przebiegać według określonych w protokole standardów, co pozwala na zminimalizowanie stronniczości [10, 11].
Proces przygotowania przeglądu systematycznego obejmuje kilka etapów [1, 6, 7, 10-13]:
- sformułowanie pytania klinicznego zgodnie ze schematem PICO, w ramach którego określa się:
- P (ang. population) - populację pacjentów stanowiącą przedmiot analizy,
- I (ang. intervention) - interwencję (lek, procedurę medyczną, wyrób medyczny) stanowiącą przedmiot analizy,
- C (ang. comparator) - komparator, czyli interwencję alternatywną stosowaną w analizowanej populacji (lub placebo),
- O (ang. outcomes) - punkty końcowe, czyli parametry oceniane w badaniach;
- sformułowanie kryteriów włączenia badań na podstawie schematu PICO, z uwzględnieniem rodzaju badań włączanych do analizy - z punktu widzenia EBM najbardziej wartościowymi doniesieniami naukowymi dla oceny skuteczności klinicznej są prospektywne, randomizowane badania kliniczne; w razie ich braku wykorzystuje się badania obserwacyjne lub opinie ekspertów, przy czym za każdym razem należy uzasadnić wybór źródła danych klinicznych;
- przegląd piśmiennictwa na podstawie przygotowanej strategii wyszukiwania w medycznych bazach danych, przede wszystkim: MEDLINE (PubMed), EMBASE, Cochrane Library, obejmujący wstępną analizę zidentyfikowanych pozycji literaturowych na podstawie tytułów i streszczeń, a następnie kwalifikacje badań spełniających zdefiniowane kryteria włączenia na podstawie oceny pełnych tekstów (przeprowadzony przez co najmniej dwóch analityków, pracujących niezależnie);
- ocenę zidentyfikowanych badań pod względem wiarygodności (przeprowadzoną przez co najmniej dwóch analityków, pracujących niezależnie);
- ekstrakcję danych i przeprowadzenie obliczeń (przeprowadzoną przez co najmniej dwóch analityków, pracujących niezależnie);
- interpretację uzyskanych wyników badań oraz opis ograniczeń przeprowadzonej analizy.
Reguły PRISMA (ang. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses) obejmują zestaw wymagań, które należy uwzględnić w celu właściwego i kompleksowego przedstawienia metod i wyników przeglądów systematycznych oraz metaanaliz w publikacji. Zawarta w PRISMA 27-elementowa lista kontrolna, z wydzielonymi sekcjami dotyczącymi treści tytułu, abstraktu, wstępu, metod, opisu wyników, dyskusji oraz źródła finansowania, pozwala zweryfikować, czy opracowanie (przegląd systematyczny, metaanaliza) zawiera wszystkie niezbędne elementy. Pomimo że PRISMA dedykowana jest głównie raportowaniu informacji odnośnie do badań randomizowanych, to może być również wykorzystana do oceny przeglądów systematycznych opartych na badaniach o niższej wiarygodności [13-15].
Przejrzyście opracowany przegląd systematyczny umożliwia weryfikację wykorzystanych medycznych baz danych, słów kluczowych użytych w procesie ich przeszukania oraz procesu selekcji publikacji [2]. Poszczególne etapy selekcji pierwotnych badań klinicznych i opracowań wtórnych dla analizowanego problemu zdrowotnego w toku prowadzonego przeglądu systematycznego powinno przedstawiać się w postaci diagramu PRISMA (ryc. 1.2) [7, 13, 14]. Do oceny jakości metodologicznej przeglądów systematycznych służy aktualna skala AMSTAR (ang. A Measurement Tool To Assess Systematic Reviews; Assessing The Methodological Quality Of Systematic Reviews) [7].
Rycina 1.2.
Przykładowy diagram PRISMA przedstawiający poszczególne etapy selekcji pierwotnych badań dla analizowanego problemu zdrowotnego w toku przeglądu systematycznego [13].
Przegląd systematyczny może stanowić punkt wyjścia do przeprowadzenia metaanalizy (czyli ilościowej syntezy wyników badań pierwotnych wraz z przeprowadzeniem analizy statystycznej [1]). Przeprowadzenie metaanalizy pozwala na obiektywne podsumowanie istniejących dowodów naukowych dotyczących konkretnego problemu decyzyjnego, dlatego jest ona wykorzystywana do opracowania wniosków w zakresie zagadnienia, w przypadku którego istnieją sprzeczne wyniki wcześniej przeprowadzonych badań bądź przeprowadzone eksperymenty dotyczyły niewielkich populacji niepozwalających na uzyskanie istotnych statystycznie wyników. Wykonanie agregacji danych z ich oceną statystyczną (metaanalizy) jest możliwe w przypadku potwierdzenia, że badania pierwotne odnalezione w czasie przeglądu systematycznego są jednorodne, tzn.:
- zastosowano te same substancje aktywne w grupie badanej i kontrolnej oraz taki sam lub bardzo zbliżony schemat podawania i dawkowania analizowanych preparatów;
- są tego samego typu i mają podobny poziom wiarygodności (np. tylko randomizowane lub tylko obserwacyjne);
- okres leczenia/obserwacji jest taki sam lub zbliżony;
- charakterystyki uwzględnionych populacji są zbliżone;
- analizują wystąpienie tych samych, identycznie zdefiniowanych punktów końcowych [1, 7, 10, 15].
Pomimo spełniania wszystkich powyższych warunków wyniki poszczególnych badań uwzględnionych w metaanalizie różnią się między sobą. Do oceny jednorodności wyników i ich wpływu na wynik metaanalizy służy test I2, który pozwala określić, w jakim stopniu różnice w oszacowaniu efektu wynikają z heterogeniczności (niejednorodności badań), a w jakim stopniu są przypadkowe. W uproszczeniu przyjmuje się, że:
- I2 = 0-40% - prawdopodobnie nieistotna niejednorodność;
- I2 = 30-60% - umiarkowana niejednorodność (przyczyny niejednorodności wymagają dokładniejszego przeanalizowania);
- I2 = 50-90% - istotna niejednorodność (przyczyny niejednorodności należy zidentyfikować i opisać);
- I2 = 75-100% - istotna niejednorodność, pozwalająca na łączną analizę wyników jedynie przy zachowaniu szczególnej ostrożności i krytycyzmu przy interpretacji uzyskanych wyników [1, 10, 12].
W zależności od stopnia heterogeniczności (niejednorodności) statystycznej wyników badań klinicznych uwzględnionych w metaanalizie stosuje się różne modele do przeprowadzenia obliczeń:
- kumulację wyników badań przeprowadza się z zastosowaniem metody efektów stałych (ang. fixed effects), gdy badania są homogenne (jednorodne), tzn. jeżeli w teście statystycznym Cochran Q dla heterogeniczności ich wyników wartość p jest większa lub równa 0,1 (p ? 0,1);
- kumulację wyników badań przeprowadza się z zastosowaniem metody efektów losowych (ang. random effects), gdy badania są heterogenne (niejednorodne), tzn. jeżeli w teście statystycznym Cochran Q dla heterogeniczności ich wyników wartość p jest mniejsza od 0,1 (p < 0,1) [1, 10].
Randomizowane badania kliniczne
Randomizowane badania kliniczne są badaniami, w których zakwalifikowani pacjenci powinni podlegać randomizacji, czyli losowemu, w pełni przypadkowemu przydziałowi do dwóch grup: badanej lub kontrolnej. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy badanej otrzymują substancję aktywną, której wpływ na przebieg choroby ma być dopiero zaobserwowany; z kolei grupa kontrolna otrzymuje interwencję referencyjną (odniesienia): placebo lub lek, który był dotychczas stosowany w leczeniu określonej choroby i którego efekty kliniczne są dobrze poznane. Obecność grupy kontrolnej (referencyjnej) stanowi punkt odniesienia dla wyników uzyskanych w grupie badanej. Randomizacja pozwala zminimalizować wpływ czynników zakłócających i pozwala na uzyskanie homogennych grup pacjentów (jednorodnych pod względem czynników zakłócających). Czynniki zakłócające to zmienne, które nie zależą od badanej interwencji (np. płeć, wiek, stadium zaawansowania choroby), ale mogą wpłynąć na ostateczny efekt terapii. W homogennych grupach wpływ czynników zakłócających jest podobny, a więc skutek ich działania nawzajem się znosi, co pozwala wyselekcjonować wpływ wyłącznie badanej interwencji (np. leku) na zmianę mierzonego punktu końcowego [1, 2, 6, 15].
W celu przeprowadzenia randomizacji stosowane są różne metody, przy czym nie wszystkie w rzeczywistości zapewniają całkowicie losowy przydział do grup. Do najbardziej wiarygodnych metod randomizacji zalicza się m.in. wykorzystanie tabeli liczb losowych, komputerowe generowanie liczb losowych, rzut monetą, rzut kostką, ciągnięcie losów czy tasowanie kart lub kopert. Z kolei za nieprawidłowe metody randomizacji (pseudorandomizację) uznaje się takie, które wykorzystują nielosowy przydział do grup, pozwalający przewidzieć, do której grupy trafi pacjent, co wiąże się ze sporym ryzykiem wypaczenia ostatecznych wyników badania, np. ze względu na parzystą lub nieparzystą datę urodzin, datę rejestracji pacjenta czy na podstawie oceny klinicysty, preferencji pacjenta, wyniku testu laboratoryjnego [1, 10].
Dodatkowo pożądane jest, aby przydział pacjentów do grup był utajniony, a więc aby zarówno chorzy, personel rekrutujący uczestników do badania, jak i lekarze nie wiedzieli, do jakiej grupy został przydzielony chory, zgodnie z obowiązującym kluczem. W celu utajnienia randomizacji (ukrycia kodu alokacji) stosuje się alokację centralną (np. telefoniczną, internetową czy kontrolowaną przez centralną aptekę), leki podaje się w ponumerowanych pojemnikach o identycznym wyglądzie lub wynik randomizacji umieszcza się w nieprzezroczystych, zalakowanych kopertach [1, 10].
W zależności od osób, które nie znają faktycznego kodu randomizacji, wyróżnia się następujące typy maskowania (zaślepienia):
- pojedyncze zamaskowanie (pojedynczo ślepa próba), czyli ukrycie kodu alokacji jedynie przed pacjentem;
- podwójne zamaskowanie (podwójnie ślepa próba), czyli ukrycie kodu alokacji przed pacjentem i lekarzem prowadzącym badania;
- potrójne zamaskowanie (potrójnie ślepa próba), czyli ukrycie kodu alokacji przed pacjentem, lekarzem oraz osobą gromadzącą wyniki [1, 2, 6, 15].
Maskowanie ma na celu wyeliminowanie zarówno efektu placebo, jak i efektu nocebo. Efekt placebo definiowany jest jako korzystny skutek terapeutyczny uzyskiwany w sposób wykluczający wpływ substancji aktywnej na procesy metaboliczne lub fizjologiczne organizmu. Taki korzystny wpływ, pojawiający się po rozpoczęciu leczenia, polega przede wszystkim na poprawie samopoczucia, zmniejszeniu objawów ocenianych subiektywnie (np. nasilenia bólu) czy zmniejszeniu intensywności objawów choroby. Obecnie uważa się, że efekt placebo ma mechanizm psychologiczny lub psychosomatyczny. To nie sama interwencja (a właściwie jej brak), tylko pozytywne nastawienie pacjenta do leczenia i oczekiwanie na związaną z tym poprawę wywołują efekt placebo [1, 2, 15-17]. Przeciwieństwem efektu placebo jest efekt nocebo, który ma miejsce w sytuacji, kiedy obojętna interwencja wywołuje pogorszenie stanu chorego. Efekt nocebo powoduje, że samo spodziewanie się przez pacjenta negatywnych działań niepożądanych terapii wywołuje efekty uboczne bądź obniża skuteczność leku w sytuacji negatywnego nastawienia pacjenta co do skutków terapii [15, 16].
Do oceny jakości metodologicznej randomizowanych badań klinicznych można zastosować pięciopunktową skalę JADAD, która jednak nie bierze pod uwagę wszystkich cech badania [17], dlatego też uznawana jest za niedoskonałe narzędzie. Aktualnie za bardziej użyteczną w ocenie wiarogodności badań randomizowanych uznawana jest ocena oparta na kategoriach (ang. domain-based evaluation), zalecana przez Cochrane Collaboration, uwzględniająca siedem określonych kategorii: dobór próby, utajenie kodu randomizacji, zaślepienie uczestników i personelu, zaślepienie osób oceniających wystąpienie punktu końcowego, niekompletne dane dotyczące wyników, wybiórcze publikowanie wyników oraz inne kwestie nieuwzględnione w powyższych kategoriach [10].
Kontrolowane badania kliniczne bez randomizacji
Kontrolowane badania kliniczne (ang. controlled clinical trials, CCT) bez randomizacji są badaniami eksperymentalnymi, z grupą kontrolną, w których nie zastosowano jednak losowego przydziału do grup. Za badanie CCT można uznać badania quasi-losowe, w których metoda przydziału do grup jest znana, ale nie jest uważana za losową. Również jeśli autor (autorzy) nie stwierdza wprost, że badanie było randomizowane, ale nie można wykluczyć zastosowania randomizacji, zazwyczaj klasyfikuje się je jako CCT [10].
Badania kliniczno-kontrolne
W ramach badań kliniczno-kontrolnych (ang. case-control study) obserwuje się dwie grupy uczestników:
- badawczą (kliniczną) - w jej skład wchodzą pacjenci, którzy w określonym okresie zachorowali;
- kontrolną - składającą się z osób zdrowych.
Następnie sprawdza się, czy w grupie badawczej pacjenci byli w przeszłości częściej eksponowani na działanie badanego czynnika (np. określonej farmakoterapii). Za istnieniem potencjalnego związku przyczynowego pomiędzy działaniem badanego czynnika a wystąpieniem danej choroby przemawia znacząco wyższy odsetek pacjentów po ekspozycji na dany czynnik w grupie klinicznej niż w grupie kontrolnej [1, 6, 15], np. znacznie wyższa liczba pacjentów mających kontakt z benzenem w grupie chorych niż w populacji ogólnej wskazuje na wpływ benzenu na częstsze pojawianie się nowotworu.
Badania kliniczno-kontrolne mają wiele zalet, mianowicie są tanie, stosunkowo szybkie i łatwe do przeprowadzenia na podstawie zgromadzonej wcześniej dokumentacji kliniczną. Wadami tego typu badań jest ryzyko popełnienia trzech podstawowych rodzajów błędów, które mogą zaburzyć wyniki: różnica w sposobie selekcji chorych do grupy badanej i kontrolnej (stronniczość selekcji), wpływ znanych i nieznanych czynników zakłócających mogących zafałszować wynik badania, błędy pomiarowe (np. różnice w dokładności informacji o narażeniu przypadków i kontroli na dany czynnik). Dlatego też dowody na istnienie związku przyczynowo-skutkowego w przypadku badań kliniczno-kontrolnych są znacznie słabsze niż w przypadku badań randomizowanych. Nawet w najlepiej prowadzonym retrospektywnym badaniu kliniczno-kontrolnym nie ma pewności, czy na stwierdzone wyniki nie wpłynęły czynniki zakłócające. Badania te pozostają jednak najbardziej efektywnym narzędziem badawczym w przypadku schorzeń rzadko występujących w populacji, z kolei w epidemiologii są istotnym narzędziem do określenia przyczyn chorób przewlekłych, nowotworów czy zaburzeń metabolicznych [1, 6, 15, 19, 20].
Badania kohortowe
Badania kohortowe (ang. cohort study) są rodzajem badań obserwacyjnych, w których określa się prawdopodobieństwo wystąpienia obserwowanego schorzenia/stanu w grupie osób narażonych (kohorta badana) i nienarażonych (kohorta kontrolna) na daną interwencję czy też czynnik. Wyższy odsetek zachorowań lub zgonów w kohorcie badanej zdaje się potwierdzać związek pomiędzy badanym czynnikiem a wystąpieniem choroby. W badaniach kohortowych prospektywnych obie grupy pacjentów poddaje się obserwacji przez określony czas, a następnie porównuje się zachorowalność na określoną chorobę w grupach: eksponowanej (kohorcie badanej) i nieeksponowanej (kohorcie kontrolnej). Wadą badania prospektywnego może być długi okres obserwacji podczas oczekiwania na wystąpienie zdarzenia lub choroby, w szczególności w przypadku chorób o długim okresie utajenia, a także możliwość utraty z okresu obserwacji znacznego odsetka osób. Z kolei w przypadku badań kohortowych retrospektywnych korzysta się z informacji wcześniej zgromadzonych np. w bazach danych czy na podstawie dokumentacji medycznej, dzięki czemu ich przeprowadzenie jest tańsze i mniej czasochłonne od badania prospektywnego [1, 2, 6, 15, 20].
Przykładem badania kohortowego może być określenie wpływu antybiotyków fluorochinolonowych na częstość zapalenia ścięgien u chorych z infekcjami bakteryjnymi. Na początku badania definiujemy grupę pacjentów przyjmujących antybiotyki fluorochinolonowe (kohorta badana) oraz chorych, którzy leku nie przyjmują (kohorta kontrolna). Po zgromadzeniu dokumentacji medycznej pacjentów sprawdza się, czy przypadki wystąpienia zapalenia ścięgien były częstsze w kohorcie badanej w porównaniu z grupą kontrolną.
Opisy przypadku lub serii przypadków
Opisy serii przypadków (ang. case series) są badaniami obserwacyjnymi pozbawionymi grupy kontrolnej, przeprowadzonymi na małej liczbie chorych. Z kolei opis przypadku (ang. case report) dotyczy szczegółowej obserwacji i wyników terapii u pojedynczego pacjenta. Badania takie mogą jedynie zwracać uwagę na wystąpienie pewnego problemu medycznego i stanowić wstęp do przeprowadzenia dalszych, bardziej wiarygodnych badań [1].
Opinie ekspertów
Opierają się jedynie na doświadczeniu eksperta w danej dziedzinie. Są uważane za najmniej wiarygodne źródła informacji, jeżeli nie zawierają bezpośrednich dowodów z badań naukowych [1, 4].
PUNKTY KOŃCOWE OCENIANE W BADANIACH KLINICZNYCH
Punkty końcowe w badaniach klinicznych są to oceniane parametry związane ze zmianą stanu zdrowia pacjenta w wyniku zastosowania analizowanych interwencji - może to być wystąpienie konkretnego objawu, choroby bądź też zmiana parametru fizykochemicznego. Pozytywne punkty końcowe wiążą się z poprawą stanu zdrowia na skutek stosowanej terapii, natomiast negatywne z pogorszeniem stanu zdrowia, w tym w wyniku działań niepożądanych związanych z zastosowaną interwencją [1, 21].
W badaniach dotyczących oceny efektywności klinicznej stosuje się różne podziały punktów końcowych [1-3, 6, 15, 21, 22]:
- Ze względu na istotność kliniczną ocenianych efektów wyróżnia się pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe. Mianem pierwszorzędowego punktu końcowego (ang. primary end-point) określa się efekt kliniczny bezpośrednio związany z zastosowaniem terapii. Z kolei drugorzędowe punkty końcowe, czyli surogaty lub zastępcze punkty końcowe (ang. surrogate, substitute outcomes), są to zmiany parametrów laboratoryjnych lub fizykochemicznych u pacjentów poddawanych terapii, które są prawdopodobnie związane z pierwszorzędowymi punktami końcowymi (tab. 1.2).
- Podstawowe (główne) punkty końcowe (ang. primary outcomes) i dodatkowe punkty końcowe (ang. secondary outcomes). Podstawowy, główny punkt końcowy jest najważniejszym efektem ocenianym w badaniu, dla którego przyjmuje się hipotezę zerową i oblicza minimalną wielkość badanej próby, która z dużym prawdopodobieństwem pozwoli na statystyczne potwierdzenie założeń badania. Głównym punktem końcowym badania może być pierwszorzędowy punkt końcowy, co jest najbardziej wartościowe, lub zastępczy punkt końcowy (surogat). Surogaty są stosowane, gdy efekty kliniczne wymagają długiej obserwacji lub w przypadkach, w których korzyści kliniczne wynikające z poprawy zastępczego punktu końcowego, takie jak kontrola ciśnienia krwi, są dobrze udokumentowane i udowodniono ich związek z pierwszorzędowymi punktami końcowymi. Dodatkowe punkty końcowe stanowią pozostałe planowe pomiary w badaniu, które nie są tak ważne jak podstawowy punkt końcowy, ale również są uwzględniane w ocenie efektu analizowanej interwencji. W większości badań klinicznych ocenia się kilka dodatkowych punktów końcowych.
- Ze względu na metody pomiaru wyróżnia się: twarde punkty końcowe (ang. hard outcomes) i miękkie punkty końcowe (ang. soft outcomes). Twarde punkty końcowe są dobrze zdefiniowane, oceniane metodami obiektywnymi i niezależnymi (za pomocą urządzeń czy zwalidowanych testów lub możliwe do jednoznacznego stwierdzenia), na których wynik nie ma wpływu osoba badająca czy badana. Twardym punktem końcowym może być np. zgon, amputacja kończyny, progresja choroby nowotworowej, zmiana stężenia glukozy, wielkość guza oceniona na podstawie tomografii komputerowej. Z kolei miękkie punkty końcowe, np. jakość życia, nasilenie bólu, nasilenie depresji, oceniane są metodami subiektywnymi, w dużej mierze zależnymi od indywidualnych odczuć pacjenta.
Tabela 1.2.
Przykłady pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych
Pierwszorzędowe punkty końcowe
(klinicznie istotne)
Drugorzędowe punkty końcowe
(surogaty)
Wystąpienie zgonu
Wystąpienie udaru
Wystąpienie zawału serca
Wystąpienie marskości wątroby
Złamanie kości
Zmiana stężenia glukozy we krwi
Zmiana stężenia cholesterolu we krwi
Zmiana ciśnienia krwi
Zmiana stężenia enzymów wątrobowych
Zmiana gęstości mineralnej kości
Ocenie w badaniach klinicznych poddawane są różne typy danych:
- dychotomiczne (binarne), polegające na ocenie dwóch wariantów - czy dany punkt końcowy wystąpił bądź nie, np. zgon vs przeżycie, zawał serca vs brak zawału;
- ciągłe, które mogą przyjąć dowolną wartość z przedziału liczbowego, w danej skali - porównywane są wtedy wartości przeciętne (np. średnia lub mediana), np. wartości ciśnienia tętniczego, stężenie glukozy we krwi, stężenie cholesterolu we krwi, liczba erytrocytów;
- zmienne porządkowe, czyli uszeregowanie danych ze względu na jakąś właściwość, np. stopnie nasilenia bólu: brak, łagodny, umiarkowany, silny;
- zmienne typu "czas do wystąpienia", np. przeżycie całkowite, przeżycie wolne od progresji choroby, czas do wystąpienia zaostrzenia objawów płucnych [10].
METODY ANALIZY DANYCH W BADANIACH KLINICZNYCH
W idealnej sytuacji każdy pacjent włączony do randomizowanego badania klinicznego kończy okres obserwacji, otrzymuje zaleconą terapię, przestrzega wszystkich zaleceń, stawia się w wyznaczonym terminie na wizyty kontrolne. W praktyce ma to miejsce bardzo rzadko; zdarza się, że chorzy nie przestrzegają w pełni zasad określonych w protokole badania, np. nie przyjmują analizowanych interwencji lub ich pełnych dawek, nie stawiają się na wizyty kontrolne, przerywają udział w badaniu z powodu działań niepożądanych, wycofują zgodę na udział w badaniu z przyczyn osobistych czy też z niezależnych przyczyn przestają spełniać kryteria włączenia. W zależności od sposobu postępowania z takimi pacjentami w końcowej analizie wyników badania wyróżnia się trzy ogólne podejścia: analizę zgodną z intencją leczenia (ang. intention-to-treat analysis, ITT), zmodyfikowaną analizę zgodną z intencją leczenia (ang. modified intention-to-treat analysis, mITT) lub analizę zgodną z protokołem badania (ang. per protocol analysis, PP) (ryc. 1.3) [1, 15, 23-26].
W analizie zgodnej z intencją leczenia, uważanej za najbardziej wiarygodną metodę analizy danych, uwzględniane są wyniki w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, czyli dla wszystkich zrandomizowanych pacjentów, w grupach, do których zostali pierwotnie przydzieleni, niezależnie od tego, jakie ostatecznie otrzymali leczenie. W obliczeniach brane są pod uwagę również dane chorych, którzy wypadli z badania w trakcie jego trwania czy okresu obserwacji lub też w przypadku których zmodyfikowano sposób terapii. Metoda ta pozwala zachować istotę randomizacji, czyli wyjściową równowagę znanych i nieznanych czynników rokowniczych między grupami, a ponadto lepiej odzwierciedla sytuację w realnej praktyce klinicznej (tj. poza badaniami klinicznymi). Lepsze zastosowanie podejścia ITT jest możliwe, jeśli dostępne są pełne dane dotyczące wyników dla wszystkich zrandomizowanych pacjentów, w tym również osób, które wycofały się z badania. Niemniej jednak zastosowanie analizy ITT może powodować pogorszenie wyników z zakresu skuteczności interwencji w grupie badanej, gdy do analizy wyników włączani są pacjenci, którzy np. nie przyjęli badanego leku bądź zostali błędnie zdiagnozowani przed randomizacją [1, 15, 23, 24].
W analizie wyników badania przeprowadzonej zgodnie z protokołem badania (PP) uwzględniane są wyniki jedynie dla tych pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do określonego sposobu postępowania i rzeczywiście go otrzymali. Z analizy mogą zatem zostać wykluczeni pacjenci, którzy nie zrealizowali założonego w badaniu postępowania i/lub chorzy, którzy nie ukończyli badania. Wiarygodność wyników w ramach analizy PP może być obniżona z uwagi na ryzyko częściowego zniesienia efektu randomizacji - nie ma pewności co do wyjściowego podobieństwa (homogeniczności) porównywanych grup, szczególnie pod względem nieznanych czynników rokowniczych, zachwiana zostaje równowaga wynikająca z randomizacji. Uwzględnienie tylko pacjentów, którzy dokładnie zrealizowali plan terapii, może być dalekie od realnej praktyki klinicznej (tj. poza badaniami klinicznymi), w której chorzy nie zawsze ściśle przestrzegają zaleceń wynikających z zaordynowanej terapii [1, 6, 15].
Zmodyfikowana analiza zgodna z intencją leczenia jest podejściem niejako pośrednim pomiędzy analizą ITT i PP. Nie ma jednoznacznej definicji tej metody, przy czym często zawiera więcej niż jedno kryterium pozwalające na włączenie do analizy wyników określonych pacjentów uczestniczących w badaniu. Przykładem analizy mITT jest np. włączenie wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali chemioterapię i badany lek oraz którzy przeszli co najmniej jedną ocenę skuteczności po leczeniu, bądź też włączenie wszystkich zrandomizowanych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i którzy uzyskali pozytywny wynik posiewu na Candida, do którego wymaz pobrano przed rozpoczęciem badania [1, 24].
Rycina 1.3.
Metody analizy danych w randomizowanych badaniach klinicznych.
PARAMETRY EBM OCENIANE W BADANIACH KLINICZNYCH
Ocenę wyników badań klinicznych przeprowadza się, biorąc pod uwagę następujące parametry badania klinicznego:
- względne, umożliwiające ocenę stopnia redukcji lub zwiększenia ryzyka wyjściowego (ang. baseline risk) po zastosowaniu badanej interwencji w porównaniu z grupą kontrolną - tj. ryzyko względne (ang. relative risk, RR), względne zmniejszenie ryzyka (ang. relative risk reduction, RRR), iloraz szans (ang. odds ratio, OR), hazard względny (ang. hazard ratio, HR);
- bezwzględne, umożliwiające ocenę skutków klinicznych po zastosowaniu badanej interwencji w porównaniu z referencyjną technologią medyczną - tj. bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ang. absolute risk reduction, ARR), NNT (ang. number needed to treat), NNH (ang. number needed to harm) [15, 27, 28].
Załóżmy, że w badaniu z dwiema grupami równoległymi u części pacjentów wystąpił badany punkt końcowy (zdarzenie), a u części nie (tab. 1.3):
A - liczba osób z grupy badanej (stosującej analizowaną interwencję), u których wystąpiło zdarzenie;
B - liczba osób z grupy badanej, u których nie wystąpiło zdarzenie;
C - liczba osób z grupy kontrolnej, u których wystąpiło zdarzenie;
D - liczba osób z grupy kontrolnej, u których nie wystąpiło zdarzenie [27, 28].
Tabela 1.3.
Schematyczne przedstawienie liczby pacjentów z grupy badanej i kontrolnej, u których wystąpił bądź nie punkt końcowy (zdarzenie)
Grupa/zdarzenie
Liczba pacjentów, u których zdarzenie wystąpiło
Liczba pacjentów, u których zdarzenie nie wystąpiło
Suma pacjentów
Liczba pacjentów w grupie badanej
A
B
A + B
Liczba pacjentów w grupie kontrolnej
C
D
C + D
Parametry względne badania klinicznego
Ryzyko wyjściowe w grupie badanej (baseline risk) w czasie działania interwencji ulega zmniejszeniu, w sytuacji gdy interwencja działająca jest korzystna, lub zwiększeniu, jeżeli na grupę badaną działa interwencja szkodliwa (w sytuacji gdy ryzyko dotyczy negatywnych punktów końcowych).
Ryzyko względne (RR) jest to stosunek ryzyka w grupie badanej (Rb) do ryzyka w grupie kontrolnej (Rk).
Porównanie Rb z Rk pozwala określić, jaka część ryzyka wyjściowego (baseline risk) grupy badanej pozostała po zakończeniu okresu obserwacji badania [1, 10, 15, 27].
RR = Rb/Rk = [A/(A+B)]/[C/(C/D)]
W sytuacji gdy wartość RR okaże się mniejsza od jedynki (RR < 1), oznacza to, że Rb w grupie badanej po zakończeniu okresu obserwacji będzie mniejsze niż Rk w grupie kontrolnej, co wskazuje na korzystny wpływ badanej interwencji w przypadku analizy negatywnych punktów końcowych (np. zgon, zawał serca), natomiast na niekorzystny w przypadku analizy pozytywnych punktów końcowych (np. uzyskanie odpowiedzi na leczenie). Z kolei w przypadku, gdy Rb > Rk (RR > 1), badana interwencja jest szkodliwa i należy jej zaniechać w przypadku analizy negatywnych punktów końcowych (np. zgon, zawał serca) lub jest korzystna w przypadku analizy pozytywnych punktów końcowych (np. uzyskanie odpowiedzi na leczenie). Szczególną sytuacją jest, gdy RR = 1, co oznacza, że Rb = Rk, a więc badana interwencja jest obojętna i nie wpływa na zmianę ryzyka wystąpienia badanego punktu końcowego w grupie badanej [1, 2, 15, 27, 28].
Względne zmniejszenie ryzyka (RRR) definiowane jest jako część ryzyka wyjściowego grupy badanej, która zostanie usunięta dzięki stosowanej interwencji [1, 2, 27].
RRR = 1 - RR
RRR (%) = 100% - RR (%)
Iloraz szans (ang. odds ratio, OR) definiowany jest jako stosunek szansy wystąpienia określonego punktu końcowego w grupie badanej do szansy wystąpienia tego zdarzenia w grupie kontrolnej, przy czym szansa jest ilorazem prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia do niewystąpienia tego zdarzenia w danej grupie (stosunek liczby osób, u których wystąpiło dane zdarzenie, do liczby osób w tej grupie, u których zdarzenie to nie wystąpiło). Interpretacja ilorazu szans jest analogiczna do ryzyka względnego, gdyż określa część ryzyka podstawowego, jakie pozostało po zastosowaniu badanej interwencji, niemniej jednak różnica pomiędzy tymi parametrami wynika z różnicy pomiędzy pojęciem szansy i ryzyka. Wartości OR < 1 świadczą o zmniejszeniu szansy wystąpienia ocenianego punktu końcowego w grupie badanej względem grupy kontrolnej, z kolei wartość OR > 1 oznacza wzrost szansy wystąpienia punktu końcowego w grupie badanej względem grupy kontrolnej. W porównaniu z wartościami parametru RR wartość parametru OR jest zawsze bardziej oddalona od jedności, co może sugerować silniejszy związek przyczynowy, niż wskazywałby wartość RR [1, 2, 15].
OR = (A/B)/(C/D)
Hazard względny (HR), podobnie jak RR, określa część ryzyka podstawowego pozostałą po zastosowaniu badanej interwencji, przy czym wyznaczany jest na podstawie analizy krzywych Kaplana-Meiera lub tabeli przeżywalności. W obliczeniach HR uwzględniane jest nie tylko wystąpienie danego punktu końcowego (zdarzenia), lecz także moment jego wystąpienia. Im później zostaną odnotowane niekorzystne punkty końcowe (np. zgon, zawał serca) w grupie badanej względem grupy kontrolnej, tym mniejsza wartość HR i większa korzyść z analizowanej interwencji [1].
Parametry bezwzględne badania klinicznego
Podstawowym parametrem bezwzględnym w badaniach klinicznych jest bezwzględna redukcja ryzyka (ARR), która stanowi różnicę pomiędzy bezwzględnym ryzykiem w grupie kontrolnej a ryzykiem w grupie badanej, po upływie okresu obserwacji w badaniu [1, 27].
ARR = Rk - Rb = A/(A+B) - C/(C+D)
Parametr NNT (ang. number needed to treat) pozwala na obliczenie, ilu pacjentów należy poddać działaniu analizowanej interwencji zamiast komparatora, aby zapobiec niekorzystnemu zdarzeniu klinicznemu (np. zgon, zawał, udar) u jednego z nich, w określonym okresie obserwacji badania. Oznacza to, że jeżeli parametr NNT = 15, to zastosowanie analizowanej interwencji u 15 chorych spowoduje, że u jednego z nich uda się uniknąć negatywnego zdarzenia klinicznego, w określonym okresie obserwacji badania. Im mniejsza wartość NNT, tym mniejszej liczbie chorych należy podać analizowaną interwencję w celu uniknięcia jednego niekorzystnego punktu końcowego, a więc tym silniejsza jest interwencja [1, 15, 28].
NNT = 1/ARR
Parametr NNH (ang. number needed to harm) stosowany jest zamiast NNT w przypadku interwencji szkodliwych; określa, ilu pacjentów należy poddać interwencji, aby wystąpiło niekorzystne zdarzenie kliniczne u jednego z nich, w zdefiniowanym w badaniu okresie obserwacji. Oznacza to, że jeżeli parametr NNH = 15, to zastosowanie analizowanej interwencji zamiast komparatora u 15 chorych spowoduje, że u jednego z nich wystąpi negatywne zdarzenie kliniczne, w zdefiniowanym okresie obserwacji badania. Im niższa wartość NNH, tym gorzej dla ocenianej technologii, gdyż oznacza to, że u niewielkiej liczby chorych poddanych działaniu analizowanej interwencji pojawi się jeden niekorzystny punkt końcowy [1, 15, 28].
NNH = 1/ARR (wartość ujemna)
Przykład. W grupie badanej, leczonej lekiem X, u 30 ze 100 chorych odnotowano wystąpienie udaru niedokrwiennego w okresie obserwacji wynoszącym 1 rok, natomiast w grupie kontrolnej, stosującej placebo, odnotowano wystąpienie tego punktu końcowego u 60 ze 110 chorych.
Schematyczne przedstawienie liczby pacjentów z grupy badanej i kontrolnej, u których wystąpił bądź nie punkt końcowy (zdarzenie), z uwzględnieniem danych z omawianego przykładu, przedstawiono w tabeli 1.4, a obliczenia wartości najczęściej używanych miar efektu klinicznego w tabeli 1.5.
Tabela 1.4.
Schematyczne przedstawienie liczby pacjentów z grupy badanej i kontrolnej, u których wystąpił bądź nie punkt końcowy (zdarzenie), z uwzględnieniem danych z omawianego przykładu
Grupa/zdarzenie
Liczba osób, w przypadku których wystąpiło oceniane zdarzenie
Liczba osób, w przypadku których nie wystąpiło oceniane zdarzenie
Liczba osób w grupie badanej
(A) 30 osób
(B) 70 osób
Liczba osób w grupie kontrolnej
(C) 60 osób
(D) 50 osób
Tabela 1.5.
Obliczenia wartości najczęściej używanych miar efektu klinicznego, z uwzględnieniem danych z omawianego przykładu
Miara efektu
Równanie pozwalające na obliczenie miary efektu
Przykładowe obliczenia
RR
RR = [A/(A + B)]/[C/(C/D)]
RR = [30/(30 +70)]/[60/(60 + 50)] = 0,55
RRR
RRR= 1 - RR
RRR = 1 - 0,55 = 0,45 (czyli 45%)
OR
OR = (A/B)/(C/D)
OR = (60/40)/(30/80) = 0,36
ARR
ARR = A/(A + B) - C/(C + D)
ARR = 30/(30 + 70) - 60/(60 + 50) = -0,25
NNT
1/ARR
1/0,25 = 4
Ocena istotności statystycznej wyników
Istotność statystyczna wyników, zgodnie z metodologią EBM, oceniana jest za pomocą takich parametrów, jak przedział ufności (ang. confidence interval, CI) i/lub wartość p (ang. p-value) [1, 15, 27, 28].
Poziom istotności statystycznej (wartość p) to prawdopodobieństwo, że zaobserwowana w badaniu zależność pomiędzy grupą badaną a kontrolną pojawiła się czysto przypadkowo, przy założeniu, że w rzeczywistości powyższe związki lub różnice nie istnieją. Im wyższa wartość p, tym większe prawdopodobieństwo, że badana zależność w próbie jest dziełem przypadku.
W odniesieniu do badań medycznych ustalono a priori, że jeżeli prawdopodobieństwo przypadkowości wyniku jest mniejsze niż 5% (p < 0,05), to wówczas wynik można uznać za istotny statystycznie [1, 6, 15]. Badania, dla których wartość p > 0,05, nie można uznać za istotne statystycznie, ponieważ prawdopodobieństwo przypadkowości wyniku jest tak duże (co najmniej 5%), że wynik badania może być dziełem przypadku i być może nie ma przyczynowego związku z zastosowaną interwencją. Z kolei w przypadku, gdy wartość p jest mniejsza niż 0,05, prawdopodobieństwo przypadkowości wyniku jest tak małe (poniżej 5%), że wynik badania można uznać za skutek badanej interwencji, a nie przypadku.
Przedział ufności to zakres wartości, w obrębie którego z zadanym prawdopodobieństwem mieści się parametr populacji. W doniesieniach klinicznych najczęściej wykorzystywany jest 95% przedział wartości dla ryzyka względnego RR (95% CI) lub dla wartości bezwzględnych, co oznacza, że w tym przedziale z prawdopodobieństwem równym 95% znajduje się rzeczywista wartość różnicy pomiędzy grupami. Szerokość przedziału ufności zależy od poziomu istotności, liczebności populacji czy stopnia rozproszenia danych. Ogólnie przyjmuje się, że im szerszy przedział ufności, tym mniej precyzyjne jest oszacowanie rzeczywistej różnicy pomiędzy grupą badaną a kontrolną [1, 15, 27, 28].
Wynik kliniczny jest istotny statystycznie, jeżeli przedział ufności:
- nie zawiera wartości 1 w przypadku parametrów RR, OR, HR;
- nie zawiera wartości 0 w przypadku parametrów ARR, RRR i NNT/NNH [1, 27-29].
Przykład. W badaniu A wartość RR [95% CI] = 0,75 [0,21; 0,87] - wartość RR oraz wartości 95% przedziału ufności wynoszą < 1, co oznacza, że badana interwencja jest istotnie statystycznie lepsza (korzystniejsza) względem interwencji referencyjnej (p < 0,05), w przypadku gdy analizujemy negatywne punkty końcowe (np. ryzyko zgonu).
W badaniu B wartość RR [95% CI] = 0,75 [0,21; 1,16] - 95% przedział ufności zawiera wartość 1, co oznacza brak istotnych statystycznie różnic (p > 0,05) pomiędzy interwencją badaną a referencyjną; nie można jednoznacznie stwierdzić, czy badana interwencja jest korzystna (RR < 1), obojętna (RR = 1) czy szkodliwa (RR > 1).
W badaniu C wartość RR [95% CI] = 2,38 [1,74; 3,27] - wartość RR oraz wartości 95% przedziału ufności wynoszą > 1, co oznacza, że badana interwencja jest istotnie statystycznie gorsza (szkodliwa) względem interwencji referencyjnej (p < 0,05), w przypadku gdy analizujemy negatywne punkty końcowe (np. ryzyko zgonu).
Piśmiennictwo
1. Gajewski P, Jaeschke R, Brożek J. Podstawy EBM czyli medycyny opartej na danych naukowych dla lekarzy i studentów medycyny. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2008.
2. Niżankowski R, Bała M i wsp. Analiza efektywności. Priorytety zdrowotne - narzędzia oceny i analizy. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne Vesalius, Kraków 2002.
3. Wullf HR, Gotzsche PC. Racjonalna diagnoza i leczenie. Wprowadzenia do medycyny wiarygodnej czyli Evidence-based medicine. Aktis, Łódz 2005.
4. Tenny S, Varacallo M. Evidence Based Medicine (EBM). StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020-2020 Feb 17.
5. Kang H. How to understand and conduct evidence-based medicine. Korean J Anesthesiol. 2016; 69(5): 435-445.
6. Kawalec P, Pilc A, Czupryna A. Podstawy medycyny opartej na dowodach (EBM). Cz. 1 - ocena wiarygodności doniesień medycznych. Med Dypl. 2002; 11(8): 19-25.
7. Wytyczne oceny technologii medycznych, wersja 3.0. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. Warszawa, sierpień 2016.
8. Jakubczyk M, Niewada M. Elementy oceny organizacji i wyników badań klinicznych. Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa 2011.
9. Thorat SB, Babarjee SK, Gaikwad DD i wsp. Clinical trial: review. Int J Pharm Sci Rev Res. 2010; 1(02): article 019.
10. Higgins JPT, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. The Cochrane Collaboration 2011.03. wersja 5.1.0.
11. Mazur Z, Orłowska A. Jak zaplanować i przeprowadzić systematyczny przegląd literatury. Polskie Forum Psychologiczne 2018; 23(2): 235-251.
12. https://poland.cochrane.org/pl/jak-interpretowa%C4%87-przegl%C4%85dy-systematyczne [stan na: październik 2020].
13. http://www.prisma-statement.org/ [stan na: październik 2020].
14. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(7): e1000097. doi:10.1371/journal.pmed1000097.
15. Nowakowska E (red.). Farmakoekonomika w zarządzaniu zasobami służby zdrowia. Wolters Kluwer, Warszawa 2018.
16. Jonkisz A, Szmaglińska K, Fajler M. Efekt placebo/nocebo prognozy lekarskiej. Med Og Nauk Zdr. 2017; 23(1): 1-6.
17. Jadad AR, Moore RA, Carroll D i wsp. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996; 17(1): 1-12.
18. Budyńko Ł, Waszak P (red). Pomysł-badanie-publikacja. Poradnik naukowy dla studentów kierunków medycznych. Uniwersytet Medyczny, Gdańsk 2015.
19. Zieliński A. Badania kliniczno-kontrolne. http://www.przeglepidemiol.pzh.gov.pl/badania-kliniczno-kontrolne [stan na: październik 2020].
20. Song JW, Chung KC. Observational Studies: Cohort and Case-Control Studies. Plast Reconstr Surg. 2010; 126(6): 2234-2242.
21. Władysiuk M, Szmurło D, Wojciechowski P. Rola surogatów w ocenie skuteczności i bezpieczeństwa technologii medycznych w onkologii - analiza rekomendacji Agencji Oceny Technologii Medycznych w Polsce. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2014; 10(3): 138-145.
22. http://www.patientsacademy.eu/pl/opracowanie-i-badania-kliniczne/analiza-wynikow-badania-klinicznego/ [stan na: październik 2020].
23. Hollis S, Campbell F. What is meant by intension to treat analysis? Survey of Publisher randomized controlled trials. BMJ. 1999; 319: 670-674.
24. Montedori A, Bonnacini MI, Casazza G i wsp. Modified versus standard intention-to-treat reporting: Are there differences in mrthodological quality, sponsorship, and findings in randomized trials? A cross-sectional study. Trials. 2011; 12: 1-9.
25. Sainani KL. Making sense of intention-to-treat. Am J Phys Med Rehabil. 2010, 2: 209-213.
26. Gupta SK. Intention-to-treat concept: a review. Perspect Clin Res. 2011; 2: 109-112.
27. Kawalec P, Pilc A. Medycyna oparta na potwierdzonych danych. Lekarz Rodzinny. 2003; 8(11): 1153-1155.
28. Kawalec P, Pilc A, Czupryna A. Podstawy medycyny opartej na dowodach (EBM). Cz. 2 - parametry wykorzystywane w opisach badań klinicznych. Med Dypl. 2002; 11(8): 26-30.
29. Mirzazadeh A, Malekinejad M, Kahn JG. Relative Risk Reduction as a Metric to Standardize Effect Size for Public Heath Interventions for Translational Research: Methods and Applications. J Clin Epidemiol. 2015; 68(3): 317-323.
Paweł KawalecKatarzyna Śladowska2Porównania bezpośrednie i pośrednie w ramach oceny klinicznej
PORÓWNANIA BEZPOŚREDNIE
Dzięki postępowi w medycynie mamy coraz większą różnorodność opcji terapeutycznych w wielu schorzeniach, dlatego też rośnie potrzeba rzetelnej oceny i wiarygodnego wyboru najefektywniejszych opcji spośród dostępnych [1, 2]. Za najbardziej wiarygodne porównanie względnej skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania dwóch interwencji (lub badanej interwencji oraz placebo) uważa się porównanie bezpośrednie (ang. direct comparison; head-to-head, H2H) w ramach prawidłowo zaprojektowanego i przeprowadzonego randomizowanego badania klinicznego [3, 4] (ryc. 2.1).
Rycina 2.1.
Schematyczne przedstawienie porównania bezpośredniego.
Często zdarza się, że wyniki badań kontrolowanych placebo są wystarczające do uzyskania pozwolenia na dopuszczenie leku do obrotu, stąd potencjalnie mniejsze w niektórych przypadkach zainteresowane przeprowadzaniem badań bezpośrednich (H2H) porównujących analizowaną interwencję względem aktywnych komparatorów. Ponadto badania bezpośrednio porównujące aktywne interwencje są kosztowne, ponieważ wymagają zazwyczaj rekrutacji dużej liczby chorych w celu uzyskania odpowiedniej mocy testu [1, 2]. Porównanie danej technologii lekowej z placebo, a więc pozbawienie pacjentów w grupie kontrolnej aktywnej terapii, nie zawsze jest jednak możliwe ze względów etycznych, szczególnie gdy aktualnie stosowane leczenie uważane jest za skuteczne (np. w przypadku chorób nowotworowych); wówczas analizowaną interwencję porównuje się ze standardowo stosowaną w praktyce klinicznej terapią zamiast z placebo [1].
Przykładem schorzenia, w przypadku którego zaistniała potrzeba porównania efektywności różnych leków, pomimo braku badań H2H, była postać rzutowo-remisyjna stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS). Początkowo, z uwagi na brak możliwości leczenia innego niż objawowe, nowe leki modyfikujące przebieg choroby - interferon beta-1a, interferon beta-1b i octan glatirameru - porównywano z zastosowaniem placebo. Pozytywne wyniki badań spowodowały, że interferon beta-1a i octan glatirameru stały się standardem leczenia RRMS, dlatego leki te oprócz placebo stanowiły komparatory w kolejnych badaniach klinicznych dla innych interwencji (np. fingolimodu, alemtuzumabu, fumaranu dimetylu). Nie prowadzono natomiast badań randomizowanych bezpośrednio porównujących poszczególne leki modyfikujące przebieg choroby, takie jak natalizumab, teryflunomid, alemtuzumab, peginterferon, mitoksantron, daklizumab [5]. Z uwagi na dostępność wielu opcji terapeutycznych w stwardnieniu rozsianym pojawiła się więc potrzeba wiarygodnego porównania ich efektywności w przypadku braku badań klinicznych umożliwiających bezpośrednie porównanie.
PORÓWNANIA POŚREDNIE
W opisanym powyżej przypadku z RRMS lub podobnej sytuacji braku badań klinicznych (lub niedostatecznych danych) bezpośrednio porównujących dwie interwencje, tj. analizowaną technologię (A) i komparator (C), istnieje możliwość przeprowadzenia porównania pośredniego (ang. indirect comparison). Niezbędnym wymogiem do wykonania porównania pośredniego jest dostępność osobnych, wiarygodnych badań pierwotnych bądź metaanaliz, w których zestawiane interwencje badano w odniesieniu do tej samej trzeciej interwencji (B), określanej mianem wspólnego komparatora, stanowiącego rodzaj pomostu umożliwiającego odniesienie do siebie wyników badań klinicznych dotyczących pośrednio porównywanych interwencji alternatywnych. Pierwotne badania uwzględnione w porównaniu pośrednim powinny być zidentyfikowane na podstawie przeglądu systematycznego. Wspólnym komparatorem może być zarówno placebo, jak i substancja aktywna. Przeprowadzenie porównania pośredniego rozpatrywane jest, gdy:
- nie ma badań porównujących bezpośrednio interwencję A vs C i jednocześnie
- dostępne są badania bezpośrednio porównujące interwencję A vs B oraz B vs C.
W sytuacji gdy powyższe warunki zostaną spełnione, należy ocenić homogeniczność (jednorodność) pierwotnych badań klinicznych, na których ma być oparte porównanie pośrednie [6, 7]. W tym celu, podobnie jak przed wykonaniem metaanalizy, bierze się pod uwagę następujące aspekty:
- typ badania - porównanie pośrednie można przeprowadzić jedynie z uwzględnieniem badań tego samego typu, np. randomizowane vs randomizowane, nierandomizowane vs nierandomizowane, obserwacyjne vs obserwacyjne; niedozwolone jest porównanie badań różnego typu, np. randomizowanego vs obserwacyjnego;
- poziom wiarygodności badań klinicznych - badania powinny cechować się podobną jakością metodologiczną ocenianą np. za pomocą narzędzia Cochrane Collaboration czy skali JADAD dla badań randomizowanych bądź w skali NOS (ang. Newcastle Ottawa scale) dla badań nierandomizowanych z grupą kontrolną;
- charakterystykę analizowanych populacji włączonych do badania - powinna być podobna zarówno w grupach w obrębie tego samego badania, jak i pomiędzy rozpatrywanymi badaniami pod względem cech demograficznych i klinicznych (przebiegu choroby, stanu zdrowia pacjentów);
- zastosowane procedury medyczne - powinny to być te same substancje w grupie kontrolnej (wspólnego komparatora), podawane w ten sam sposób i według takiego samego schematu dawkowania;
- długość okresu leczenia/obserwacji - powinien być taki sam pomiędzy badaniami lub możliwie zbliżony;
- punkty końcowe i sposób ich raportowania - powinny być identycznie zdefiniowane, raportowane w takim samym (lub bardzo zbliżonym) okresie obserwacji oraz przedstawione w taki sam sposób, np. jako średnie wraz z odchyleniem standardowym (niedozwolone jest porównywanie średniej z medianą) [6].
Dokładną analizę metodyki i różnic pomiędzy badaniami należy przedstawić w formie tabelarycznego zestawienia. Porównanie pośrednie jest tym bardziej wiarygodne (i uprawnione), im większa jest homogeniczność (jednorodność) pierwotnych badań klinicznych, na których zostało oparte, pod względem metodycznym, klinicznym i statystycznym. Jeżeli różnice pomiędzy badaniami zostaną uznane za zbyt duże (badania są heterogeniczne), należy odstąpić od przeprowadzenia obliczeń, gdyż takie porównanie byłoby mało wiarygodne [6, 7].
Interpretacja wyników jakichkolwiek porównań pośrednich powinna być bardzo ostrożna i uwzględniać zidentyfikowane ograniczenia oraz ocenę ich ewentualnego wpływu na wyniki końcowe porównania.
Wyróżniane są następujące rodzaje i metody porównań pośrednich:
- pośrednie nieskorygowane lub proste (ang. unadjusted or naive indirect comparison);
- porównanie z dostosowaniem/skorygowane porównanie pośrednie (ang. adjusted indirect comparison);
- metaanaliza sieciowa/porównanie o mieszanej strukturze dowodów (ang. network metaanalysis/mixed treatment comparison).
Porównanie pośrednie nieskorygowane
Najprostszym typem porównania pośredniego jest porównanie pośrednie nieskorygowane (naiwne, bez dostosowania). Polega ono na porównaniu/zestawieniu wyników raportowanych w indywidualnych ramionach (grupach) z różnych badań tak, jakby pochodziły z tego samego randomizowanego badania pierwotnego [1, 2], tj. oszacowane są bezwzględne efekty zastosowania interwencji w poszczególnych ramionach badawczych (ryc. 2.2). Przykładem może być sytuacja, gdy mamy dwa badania randomizowane uwzględniające porównanie interwencji A vs B oraz B vs C. Jeżeli ryzyko zgonu dla interwencji A wynosi 48%, a dla interwencji C 65%, to nieskorygowane porównanie może sugerować, że terapia A jest bardziej skuteczna niż C, ponieważ wiąże się z niższym ryzykiem zgonu. Wnioskowanie takie byłoby jednak obarczone dużym błędem ze względu na różnice w metodach prowadzenia poszczególnych badań klinicznych czy różne charakterystyki włączonych do tych badań pacjentów, które mają wpływ na uzyskane po zastosowaniu poszczególnych interwencji wyniki. Wykazana w przypadku porównania pośredniego nieskorygowanego relacja efektów klinicznych obu interwencji może być przeszacowana lub niedoszacowana, co może skutkować nieprawidłowymi wnioskami. Ze względu na powyższe ograniczenia unika się wykorzystywania wyników nieskorygowanych porównań pośrednich do formułowania wniosków odnośnie do relacji skuteczności i bezpieczeństwa porównywanych interwencji.
Rycina 2.2.
Schematyczne przedstawienie porównania pośredniego nieskorygowanego.
Porównanie pośrednie skorygowane
Porównanie pośrednie skorygowane (z dostosowaniem) polega na porównaniu interwencji badanej oraz alternatywnej, dostosowanych zgodnie z wynikami ich porównania z trzecią wspólną interwencją (wspólnym komparatorem) stosowaną w grupach kontrolnych odrębnych badań klinicznych, tak aby siła prób randomizowanych była zachowana. W tym przypadku oprócz identyfikacji pierwotnych badań klinicznych ze wspólnym komparatorem niezbędne jest także założenie, że względna efektywność poszczególnych interwencji nie różni się między badaniami (ryc. 2.3) [8].
Rycina 2.3.
Schematyczne przedstawienie porównania pośredniego skorygowanego.
Modelem porównania pośredniego skorygowanego najczęściej stosowanym jest metoda zaproponowana po raz pierwszy w 1997 r. przez Buchera, która może być stosowana jedynie do badań dwuramiennych. W metodzie Buchera analizowane są różnice pomiędzy interwencją badaną a interwencją alternatywną w dwóch (lub więcej) badaniach klinicznych, przy czym randomizacja do oryginalnie przydzielonych grup pacjentów zostaje zachowana, a pośrednie porównanie interwencji A i C jest skorygowane przez wyniki ich bezpośredniego porównania ze wspólnym komparatorem B [2, 8-10].
Przy dostępności badań zawierających bezpośrednie porównanie A vs B oraz B vs C wynik takiego porównania można opisać wzorem:
?A/C = ?A/B - ?C/B
war (?A/C) = war (?A/B) + war(?C/B)
w którym:
?A/C - wypadkowy efekt kliniczny zastosowania interwencji A w odniesieniu interwencji C;
?A/B - wypadkowy efekt kliniczny zastosowania interwencji A w odniesieniu wspólnego komparatora (B);
?C/B - wypadkowy efekt kliniczny zastosowania interwencji C w odniesieniu wspólnego komparatora (B);
war (?i/j) - wariancja wypadkowego efektu klinicznego porównywanych interwencji i oraz j.
Przy określeniu wyników porównania pośredniego dla zmiennych dychotomicznych (OR, RR) lub zmiennych typu czas do zdarzenia (HR) przy określeniu wypadkowych efektów klinicznych uwzględnia się transformację logarytmiczną, tj. uwzględniono zlogarytmowane wartości parametrów efektywności (?i/j) z powyższego wzoru [2, 9-11].
Przykładowy sposób przedstawienia porównania interwencji A z interwencją C z wykorzystaniem wspólnego komparatora B, na podstawie danych dychotomicznych wyekstrahowanych z dwóch różnych badań klinicznych, zamieszczono w tabeli 2.1 oraz na rycinie 2.4.
Tabela 2.1.
Wyniki porównania pośredniego interwencji A i C metodą Buchera poprzez wspólny komparator B
Punkt końcowy
Interwencja An/N (%)
Wspólny komparator
Interwencja Cn/N (%)
Interwencja Bn/N (%)
Interwencja Bn/N (%)
Wystąpienie efektu klinicznego
42/219 (19,2%)
22/110 (20,0%)
7/84 (8,3%)
3/80 (3,8%)
Wyniki porównań bezpośrednich
RR = 0,96 [95% CI: 0,60; 1,52]
RR = 0,45 [95% CI: 0,12; 1,68]
Wynik porównania pośredniego
RR = 2,13 [95% CI: 0,53; 8,61]; p > 0,05
n - liczba pacjentów, u których wystąpił oceniany punkt końcowy; N - liczba wszystkich pacjentów w grupie; RR - ryzyko względne, 95% CI - 95% przedział ufności
Rycina 2.4.
Zapis graficzny przeprowadzonego porównania pośredniego między interwencjami A i C przez wspólny komparator B.
Inną metodę porównania pośredniego stanowi porównanie pośrednie z dopasowaniem populacji (ang. matching-adjusted indirect comparison, MAIC), które ma na celu bardziej wiarygodne porównanie dwóch interwencji, z uwzględnieniem różnic pomiędzy badaniami w rozkładzie zmiennych wpływających na wynik (tj. pod względem kluczowych czynników rokowniczych dla danego schorzenia, np. wieku, stadium choroby, liczby stosowanych wcześniej terapii). Dzięki zastosowaniu tej metody możliwe jest zmniejszenie niejednorodności (heterogeniczności) klinicznej, będącej następstwem odmiennych charakterystyk wyjściowych pacjentów uczestniczących w badaniach wykorzystanych do porównania. Do przeprowadzenia MAIC niezbędny jest dostęp do wyników indywidualnych pacjentów, w przeciwieństwie do klasycznego porównania pośredniego uwzględniającego zagregowane wyniki dla wszystkich chorych. W ramach MAIC, na podstawie indywidualnych danych chorych, przeprowadza się ważenie efektu interwencji, aby oszacować, jaki wynik zdrowotny powinien być osiągnięty w populacji badania z ramienia stosującego komparator [2, 12].
Metaanaliza sieciowa/porównania o mieszanej strukturze dowodów
Metaanaliza sieciowa (ang. network metaanalysis, NMA) lub porównanie o mieszanej strukturze dowodów (ang. mixed treatment comparison, MTC) są terminami często stosowanymi zamiennie, odnoszącymi się do sytuacji wymagających jednoczesnego porównania trzech lub więcej interwencji [13, 14].
W NMA/MTC przed przystąpieniem do analizy danych należy z dostępnych badań randomizowanych, dotyczących stosowania interesujących nas interwencji w określonym wskazaniu klinicznym, stworzyć sieć pokazującą, dla których interwencji dostępne są porównania bezpośrednie, a dla których jedynie pośrednie (ryc. 2.5). W sieci takiej każdy "węzeł" oznacza analizowaną interwencję, a każda linia pomiędzy "węzłami" reprezentuje bezpośrednie porównanie między interwencjami. Grubsza linia wskazuje na większą liczbę bezpośrednich porównań - cyfra przy każdej linii oznacza liczbę badań, w których porównywano dane interwencje [13]. Wiarygodność wnioskowania na podstawie metaanalizy sieciowej jest tym większa, im więcej porównań bezpośrednich znajduje się w sieci [2, 15].
W porównaniu mieszanym (MTC) znajduje się co najmniej jedna para interwencji porównywanych zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio - w takim przypadku co najmniej jedna pętla w sieci jest zamknięta (ryc. 2.5 b, c). Rozpatrując przykład b) z ryciny 2.5 - dla interwencji A i B istnieje porównanie bezpośrednie AB, a także porównanie pośrednie przez badania AD, DC, BC [13, 16, 17]. Łączenie danych uzyskanych z porównań bezpośrednich i pośrednich pozwala na wzmocnienie mocy statystycznej wyników analizy [14].
NMA/MTC przeprowadza się w sytuacji, gdy dostępnych jest relatywnie dużo badań klinicznych dla poszczególnych interwencji, a ich charakterystyki są zbliżone. Pozwalają one także na ilościową ocenę prawdopodobieństwa, czy dana interwencja jest skuteczniejsza od pozostałych, a także uszeregowanie interwencji od najbardziej do najmniej skutecznej w kontekście ocenianych punktów końcowych. Niemniej jednak wyniki NMA/MTC należy traktować z ostrożnością, ponieważ podlegają tym samym błędom systematycznym, co porównania pośrednie, a na wynik ma wpływ niejednorodność kliniczna i metodologiczna pomiędzy badaniami [15].
Rycina 2.5.
Przykładowe schematy sieci w metaanalizie sieciowej: a) przykład sieci bez zamkniętej pętli; b) przykład sieci z zamkniętą pętlą; c) przykład sieci z dwoma zamkniętymi pętlami. A, B, C, D, E - porównywane interwencje ("węzły" sieci). Cyfry na każdej linii oznaczają liczbę badań, w których porównywano bezpośrednio interwencje.
Zgodnie z wytycznymi oceny technologii medycznych zaleca się przeprowadzenie porównania mieszanego/sieciowego metodą Bayesa lub metaanalizy sieciowej metodą Lumleya (ang. Lumley network meta-analysis). W ramach przeglądów systematycznych lub analiz klinicznych, w przypadku porównań mieszanych, obejmujących zarówno porównania bezpośrednie, jak i pośrednie, wyniki samych porównań bezpośrednich należy przedstawić osobno i niezależnie od wyników porównania mieszanego. W każdym przypadku wyniki porównania pośredniego powinny być poddane wszechstronnej interpretacji z uwzględnieniem zidentyfikowanych ograniczeń. Ponadto zalecane jest przeprowadzenie analizy wrażliwości, polegającej na przedstawieniu wyników i wniosków, z uwzględnieniem i bez uwzględnienia badań, które znacząco odbiegały od pozostałych włączonych do analizy [7].
Piśmiennictwo
1. Song F, Altman DG, Glenny AM i wsp. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ 2003; 326(7387): 472.
2. Szwarc N, Kaczorek-Juszkiewicz A, Kalbarczyk A. Porównania pośrednie w analizach klinicznych ocenianych przez AOTMiT - przegląd i opis zastosowanych metod. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, Warszawa, sierpień 2019.
3. Niżankowski R, Bała M i wsp. Analiza efektywności. Priorytety zdrowotne - narzędzia oceny i analizy. Uniwersyteckie Wydawnictwo Medyczne Vesalius, Kraków 2002.
4. Gajewski P, Jaeschke R Brożek J. Podstawy EBM czyli medycyny opartej na danych naukowych dla lekarzy i studentów medycyny. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2008.
5. Tramacere I, Del Giovane C, Salanti G i wsp. Immunomodulators and immunosuppressants for relapsing-remitting multiple sclerosis: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015; Issue 9. Art. No.: CD011381.
6. Collaboration Cochrane. Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions. 2011.03. Wersja 5.1.0.
7. AOTMIT. Wytyczne Oceny Technologii medycznych (HTA). Wersja 3.0. Warszawa, sierpień 2016.
8. Wells GA, Sultan SA, Chen L i wsp. Indirect Evidence: Indirect Treatment Comparisons in Meta-Analysis. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2009.
9. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE i wsp. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol. 1997; 50: 683-691.
10. Edwards SJ, Clarke MJ, Wordsworth S i wsp. Indirect comparisons of treatments based on systematic reviews of randomised controlled trials. Int J Clin Pract. 2009; 63(6): 841-854.
11. Vandermeer BW, Buscemi N, Liang Y i wsp. Comparison of meta-analytic results of indirect, direct, and combined comparisons of drugs for chronic insomnia in adults: a case study. Medical Care. 2007; 45(10 Supl 2): 166-172.
12. Signorovitch JE, Skirica V, Erder MH i wsp. Matching-Adjusted Indirect Comparisons: A New Tool for Timely Comparative Effectiveness Research. Value In Health 2012; 15: 940-947.
13. Tonin FS, Rotta I, Mendes AM i wsp. Network meta-analysis: a technique to gather evidence from direct and indirect comparisons. Pharm Pract (Granada). 2017; 15(1): 943.
14. Lu G, Ades AE. Combination of direct and indirect evidence in mixed treatment comparisons. Statistics in Medicine. 2004; 23(20): 3104-3124.
15. Rouse B, Chaimani A, Li T. Network Meta-Analysis: An Introduction for Clinicians. Intern Emerg Med. 2017; 12(1): 103-111.
16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107325/ [stan na: październik 2020].
17. European network for Health Technology Assessment (EunetHTA). COMPARATORS & COMPARISONS: Direct and indirect comparison. Guideline. February 2013.
