1 Wpływ chorób endokrynologicznych na płodność kobiety Błażej Męczekalski, Adam Czyżyk, Agnieszka Podfigurna-Stopa, Krzysztof Katulski, Marzena Maciejewska-Jeske

1.1. Wpływ chorób podwzgórza i przysadki na płodność

1.1.1. Zaburzenia czynnościowe

Zaburzenia czynnościowe podwzgórza polegają na upośledzeniu wydzielania gonadoliberyny (GnRH). Klinicznym następstwem czynnościowych zaburzeń podwzgórza mogą być różnego typu zaburzenia miesiączkowania i brak jajeczkowania, co w oczywisty sposób prowadzi do niepłodności. Najczęstszym typem zaburzeń miesiączkowania u kobiet z czynnościowymi zaburzeniami podwzgórza jest pierwotny brak miesiączki, jeśli zaburzenia podwzgórza wystąpiły przed okresem dojrzewania, lub wtórny brak miesiączki, w przypadku gdy zaburzenia pojawiły się po okresie dojrzewania. Wśród zaburzeń miesiączkowania spowodowanych zaburzeniami ze strony podwzgórza można również obserwować zbyt rzadkie i skąpe miesiączki.

Pacjentki z zaburzeniami podwzgórzowymi mają obniżone stężenia gonadotropin i w następstwie obniżone stężenia estrogenów, przede wszystkim estradiolu. Przewlekły hipoestrogenizm u tych kobiet oprócz braku jajeczkowania wpływa także negatywnie na wielkość i kształt macicy. Często u pacjentek z przewlekłym hipoestrogenizmem można stwierdzić zmniejszoną, paliczkowatą macicę. Leczenie tych zaburzeń często jest długotrwałe - może trwać wiele miesięcy, a nawet lat. Kobiety, które były leczone z powodu czynnościowych zaburzeń podwzgórza, mają skłonność do stosowania bardzo ograniczonej diety, uprawiania intensywnego wysiłku fizycznego lub są bardzo podatne i nieodporne na stres. Stosowanie odpowiedniej diety, z zapewnieniem odpowiedniej liczby kalorii, jest jednym z podstawowych metod leczenia pacjentek z czynnościowymi zaburzeniami podwzgórza na tle spadku masy ciała [1].

1.1.2. Zaburzenia o podłożu psychicznym

Zaburzenia funkcji podwzgórza o podłożu psychicznym to jadłowstręt psychiczny (anorexia nervosa) oraz bulimia (bulimia nervosa). Najczęściej dotyczą one kobiet w okresie reprodukcyjnym. Do zatrzymania cykli miesiączkowych dochodzi wówczas, gdy utrata masy ciała jest większa niż 10-15% masy prawidłowej. Występujący u nich podwzgórzowy brak miesiączki zdecydowanie ogranicza płodność. Wtórny brak miesiączki pojawia się u 15-30% pacjentek z jadłowstrętem psychicznym [2, 3].

Odpowiednio dobrane leczenie, z reguły długotrwałe, często może doprowadzić do powrotu cykli owulacyjnych, w wyniku czego zajście w ciążę staje się możliwe [4].

U kobiet z zaburzeniami odżywiania - z uwagi na znaczące odchylenia w zakresie morfologii krwi oraz liczby elektrolitów - stwierdza się zwiększone ryzyko powikłań ciążowych oraz nieprawidłowego rozwoju płodu [2].

Głównym celem leczenia kobiet z zaburzeniami odżywiania jest uzyskanie odpowiedniego przyrostu masy ciała oraz wyrównanie zaburzeń hormonalnych i metabolicznych. Wprzypadku występowania ciężkich zaburzeń metabolicznych niezbędna jest hospitalizacja i stały nadzór nad pacjentką [2].

Aż u 30% kobiet cierpiących z powodu jadłowstrętu psychicznego, nawet po odpowiednio dobranym, długotrwałym leczeniu, nie dochodzi do powrotu cykli miesiączkowych. U 9 na 10 kobiet z jadłowstrętem psychicznym występuje brak miesiączki [5]. Na zaburzenia odżywiania cierpi aż 17% niepłodnych pacjentek. Wśród nieregularnie miesiączkujących kobiet zaburzenia odżywiania podaje aż 58% [6].

1.1.2.1. Zaburzenia o podłożu organicznym

Zaburzenia organiczne pochodzenia podwzgórzowego obejmują m.in. zespół Kallmanna, guzy zlokalizowane w obrębie podwzgórza, infekcje i urazy.

Istotą leczenia niepłodności pacjentek z zespołem Kallmanna jest efektywna stymulacja owulacji. Z uwagi na objawy oraz powikłania wynikające z obecności guzów okolicy podwzgórza do ciąży w takich przypadkach dochodzi stosunkowo rzadko [7].

Hiperprolaktynemia i prolactinoma

Hiperprolaktynemia jest bardzo częstą przyczyną niepłodności. Podwyższone stężenia prolaktyny w surowicy krwi bezpośrednio hamują pulsacyjne wydzielanie GnRH, co doprowadza do obniżenia stężenia FSH, LH oraz estradiolu [8]. Hiperprolaktynemia u niepłodnych pacjentek powinna być leczona tylko w przypadku stwierdzenia prolaktyny aktywnej biologicznie [4]. Wyrównana hiperprolaktynemia nie stanowi przeciwwskazań do zajścia w ciążę [4].

W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki z guzem przysadki typu prolactinoma terapię bromokryptyną można kontynuować do końca I trymestru ciąży. Leczenie chirurgiczne prolactinoma przed ciążą jest wskazane u tych pacjentek, u których dochodzi do objawów uciskowych struktur ośrodkowego układu nerwowego.

Akromegalia

Jest to zaburzenie hormonalne spowodowane nadmierną produkcją i wydzielaniem hormonu wzrostu (GH). Główną przyczyną akromegalii jest gruczolak przysadki wydzielający GH lub dużo rzadziej ektopowe (trzustka, płuca, nadnercza) wydzielanie GH lub GHRH [9].

Ciąża u kobiet z nieleczoną lub nieprawidłowo leczoną akromegalią może być związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy ciążowej oraz nadciśnienia tętniczego [10]. W ciąży może przejściowo dochodzić do związanego z objawami klinicznymi powiększenia makrogruczolaka przysadki wydzielającego GH.

Jeżeli pacjentki z rozpoznaną akromegalią planują zajście w ciążę, to najpierw powinno być wprowadzone leczenie akromegalii [8]. Oktreotyd, mimo że był stosowany u pacjentek w ciąży z akromegalią i wydaje się bezpieczny, nie jest jednak zarejestrowany do leczenia w ciąży [8]. Preparaty agonistów dopaminy (bromokryptyna) mogą być skuteczne tylko w ok. 10% przypadków akromegalii.

Płodność u kobiet z rozpoznaną akromegalią najczęściej jest zaburzona. Trudności zajścia w ciążę są najczęściej związane z hipopituitaryzmem i zmniejszoną rezerwą gonadotropin, spowodowaną zniszczeniem lub uciskiem komórek gonadotropowych. Dodatkowo może występować hiperprolaktynemia związana z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu i prolaktynę.

Leczenie niepłodności u kobiet z akromegalią obejmuje adenomektomię transfenoidalną, radioterapię przysadki oraz stosowanie leków. Odpowiednio dobrane leczenie często zwiększa prawdopodobieństwo zajścia w ciążę. Należy jednak pamiętać, że leczenie chirurgiczne i radioterapia mogą przyczyniać się również do istotnych zaburzeń w zakresie czynności osi podwzgórze-przysadka-jajnik. Do 2010 r. opisano mniej niż 100 ciąż u pacjentek z akromegalią [11].

Moczówka prosta

Moczówka prosta może stanowić powikłanie 1 na 30 000 ciąż. W części przypadków moczówka prosta pojawia się w przebiegu ciąży, a w części występuje przed ciążą i może się zaostrzyć w trakcie ciąży [12]. Leczenie moczówki prostej pochodzenia ośrodkowego oraz moczówki przejściowej pojawiającej się w ciąży sprowadza się do stosowania analogu wazopresyny, czyli desmopresyny [13]. W leczeniu moczówki prostej pochodzenia nerkowego pomocne są diuretyki tiazydowe [10].

1.2. Wpływ chorób tarczycy na płodność

1.2.1. Niedoczynność tarczycy

Niedoczynność tarczycy (hipotyreoza) to zespół objawów związanych z bezwzględnym lub względnym niedoborem hormonów tarczycy w organizmie. Niedoczynność subkliniczną charakteryzuje brak wyraźnych objawów. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się natomiast zwiększone (lub w zakresie górnej granicy normy) stężenie TSH w surowicy, przy prawidłowym stężeniu całkowitych i wolnych hormonów tarczycy.

Hipotyreoza ma istotny wpływ na zdrowie reprodukcyjne kobiet. Jeśli występuje w wieku przedpokwitaniowym, może prowadzić do opóźnionego dojrzewania płciowego, zahamowania dojrzewania, mlekotoku. Zdecydowanie rzadziej może wiązać się z przedwczesnym dojrzewaniem. U dorosłych kobiet niedoczynność tarczycy jest przyczyną zaburzeń miesiączkowania (najczęściej menorrhagia, oligomenorrhoea), mlekotoku oraz objawów hiperandrogenizacji. Klinicznie jawna niedoczynność tarczycy wiąże się z zaburzeniami miesiączkowania [14, 15].

Wpływ hipotyreozy na czynność układu rozrodczego jest plejotropowy, stąd wiele mechanizmów jest włączonych w patofizjologię obniżenia płodności u takich pacjentek [16]:

Na podstawie badań retrospektywnych stwierdzono, że niepłodność pierwotna lub wtórna występuje częściej u kobiet z klinicznie jawną niedoczynnością tarczycy (ok. 4-6% pacjentek) [17]. Najczęstszą przyczyną niepłodności w tej grupie chorych były zaburzenia jajeczkowania. U pacjentek ze stwierdzoną niepłodnością podwyższone stężenia TSH występują u ok. 4% chorych. Badania kohortowe wskazują, że subkliniczna niedoczynność występuje mniej więcej u 4% kobiet z niepłodnością.

Leczenie suplementacyjne tyroksyną normalizuje stężenie PRL oraz odpowiedź gonadotropin na GnRH, co tym samym przywraca prawidłowe owulacyjne cykle miesiączkowe u kobiet z niedoczynnością tarczycy.

1.2.2. Nadczynność tarczycy

Nadczynność tarczycy (hipertyreoza) to zespół objawów związanych z nadmiarem hormonów tarczycy w wyniku zwiększonego ich wytwarzania w tarczycy, zaburzeń obwodowego metabolizmu, upośledzonej czynności receptorów wiążących te hormony lub ich przedawkowania w trakcie leczenia (zob. rozdz. 10). Zaburzenia miesiączkowania w hipertyreozie mogą też być związane z zaburzeniami krzepnięcia.

Główne zmiany hormonalne wpływające na obniżenie płodności, występujące u kobiet z nadczynnością tarczycy, to [18]:

U kobiet z klinicznie jawną nadczynnością tarczycy zaburzenia miesiączkowania występują częściej niż w pozostałej populacji. Szacuje się, że dotyczą one 20-22% kobiet z nadczynnością tarczycy (najczęściej o charakterze hypo- i polymenorrhoea) [19]. Mimo zaburzeń miesiączkowania wiele kobiet z nadczynnością tarczycy ma cykle owulacyjne, lecz jednocześnie nie wyklucza to u nich występowania niepłodności.

Większość danych na temat występowania hipertyreozy u niepłodnych kobiet pochodzi z badań retrospektywnych. Wskazują one, że zaburzenie to występuje u 5-6% pacjentek. W badaniach prospektywnych wykazano, że subkliniczna lub jawna nadczynność tarczycy występowała u 2,3% pacjentek [20, 21].

Zaburzenia miesiączkowania ustępują po leczeniu nadczynności tarczycy. Długotrwałe leczenie radiojodem nie zaburza płodności kobiet [18, 19].

1.2.3. Choroby autoimmunologiczne tarczycy a płodność

Autoprzeciwciała przeciwtarczycowe (APT) stwierdza się u 5-10% kobiet w wieku rozrodczym; stanowią one najczęstszą przyczynę chorób tarczycy (subklinicznych i jawnych) w tej populacji. Samo występowanie APT nie musi wpływać na czynność tarczycy, może więc występować u osób w stanie eutyreozy oraz bez subklinicznych dysfunkcji tego narządu [22]. Dokładny mechanizm, w jakim obecność APT wpływa na płodność, nie został poznany. Wiadomo, że autoimmunizacja przeciwko tarczycy wiąże się z częstszym występowaniem endometriozy.

U par borykających się z problemem niepłodności występowanie APT stwierdza się 2-krotnie częściej niż w populacji ogólnej [17, 20]. Większość badań retrospektywnych wskazuje również na zwiększone ryzyko wystąpienia niepłodności (od 1,5 do 4 razy) u osób z APT [23, 24]. Niemniej jednak dane z badań prospektywnych, przeprowadzonych na kobietach poddanych technikom wspomaganego rozrodu, nie wskazują na mniejsze szanse na skuteczne zapłodnienie in vitro u kobiet, u których stwierdzono APT [25]. Wiadomo natomiast, że obecność APT wpływa niekorzystnie na przebieg ciąży (zob. rozdz. 10).

1.3. Wpływ zaburzeń równowagi wapniowo-fosforanowej na płodność

Zaburzenia czynności przytarczyc występują bardzo rzadko, dlatego dane na temat związku między chorobami przytarczyc a niepłodnością mają charakter kazuistyczny i nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Wydaje się jednak, że zarówno hiperkalcemia, jak i hipokalcemia wpływają niekorzystnie na potencjał rozrodczy kobiet.

Znaczna hiperkalcemia może niekorzystnie wpływać na płodność, choć wykazano to jedynie na zwierzętach [26]. Wydaje się, że podwyższone stężenie wapnia zaburza działanie całej osi podwzgórze-przysadka-gonady.

Pojawiły się doniesienia na temat możliwego związku między hipokalcemią a niepłodnością związaną z brakiem owulacji. Podstawą do sformułowania takiej hipotezy stały się badania zastosowania diety na dużej populacji (ponad 18 000 badanych) [27]. W badaniu wykazano związek między występowaniem niepłodności a małą podażą wapnia w diecie. Do ciekawych wniosków prowadzą też badania kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS), w których wykazano podwyższone stężenia PTH oraz korelację między stężeniem PTH a testosteronem w tej populacji [28, 29]. Wydaje się zatem możliwe, że również w tej grupie czynnikiem sprawczym była mała podaż wapnia. Wiadomo, że nasila ona wydzielanie PTH, może więc być odpowiedzialna za zaburzenia owulacji u kobiet z PCOS. Inni badacze wykazali na małej grupie badanych pozytywny wpływ suplementacji wysokimi dawkami witaminy D (która zwiększa wchłanianie jelitowe wapnia) na nasilenie hiperandrogenizacji u kobiet z PCOS [30].

Kovacs i wsp. [31] badali wpływ paratyreoidektomii na wydzielanie hormonów przysadkowych, w tym FHS, LH, u osób z pierwotną nadczynnością przytarczyc. Badanie nie wykazało jednak różnic w wydzielaniu gonadotropin przed usunięciem nadczynnych przytarczyc i po takim zabiegu.

1.4. Nadczynność kory nadnerczy

1.4.1. Definicje

Zespół Cushinga to zespół objawów klinicznych będących następstwem nadmiaru glikokortykosteroidów. Określenie "endogenny zes­pół Cushinga" obejmuje wszystkie przypadki nadmierne­go wydzielania glikokortykosteroidów przez korę nadnerczy, niezależnie od przyczyny tego zaburzenia [32].

1.4.2. Płodność

W literaturze brak jest danych liczbowych dotyczących płodności czy odsetka kobiet niepłodnych w grupie z nadczynnością kory nadnerczy. Klasycznie przyjmuje się natomiast, że zespół Cushinga przebiega z zaburzeniami miesiączkowania i niepłodnością. Około 75% kobiet z chorobą Cushinga cierpi z powodu zaburzeń miesiączkowania, najczęściej jest to rzadkie miesiączkowanie lub brak miesiączki, co jest spowodowane zwiększoną supresją gonadotropin przez androgeny krążące w surowicy krwi.

Nadczynność kory nadnerczy poprzez nadmiar hormonów płciowych wpływa hamująco na przysadkę, zmniejszając poziom LH. W związku z powyższym kobiety z zespołem lub chorobą Cushinga niezmiernie rzadko zachodzą w ciążę, ponieważ hiperkortyzolemia powoduje zazwyczaj zaburzenia miesiączkowania o typie oligomenorrhoea lub amenorrhoea, zaburzenia owulacji, a w konsekwencji niepłodność. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że kortyzol zmniejsza odpowiedź LH na GnRH poprzez receptor glikokortykosteroidowy II oraz bezpośrednio hamuje pulsacyjne wydzielanie GnRH [33].

Leczenie operacyjne lub farmakologiczne radykalnie zmniejsza nasilenie hiperkortyzolemii, likwidując tym samym główny czynnik ograniczający zdolności rozrodcze pacjentek z zespołem Cushinga.

1.5. Niedoczynność kory nadnerczy

1.5.1. Definicje

Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy. Zespół objawów klinicznych wywołanych długotrwałym niedoborem hormonów kory nadnerczy, przede wszystkim kortyzo­lu, wskutek bezpośredniego uszkodzenia lub upośledzenia funkcji nadnerczy.

Wtórna niedoczynność kory nadnerczy. Zespół objawów klinicznych wywołanych długotrwałym niedoborem hormonów kory nadnerczy wskutek niedoboru CRH lub ACTH.

1.5.2. Płodność

Istnieją skąpe dane z badań obserwacyjnych dotyczących płodności u kobiet z chorobą Addisona. Dzietność w tej grupie chorych przed postawieniem diagnozy jest podobna do dzietności w populacji ogólnej. W tej samej populacji, po rozpoznaniu niedoczynności kory nadnerczy, obserwowano natomiast zmniejszoną o ok. 30% liczbę urodzeń w stosunku do grupy kontrolnej [34]. Brak jest jednoznacznych danych pozwalających wyjaśnić obserwowane różnice. U kobiet z chorobą Addisona występują zmniejszone stężenia androgenów, lecz badania nie wykazały, by przekładało się to na istotne pogorszenie jakości lub liczby stosunków seksualnych. Uważa się, że hipokortyzolemia wpływa niekorzystnie na płodność, jednak brak w tej kwestii jednoznacznych danych. Choroby współistniejące z chorobą Addisona, szczególnie autoimmunologiczne choroby tarczycy oraz przedwczesne wygasanie czynności jajników, mogą być przyczyną gorszej płodności. Za kolejny czynnik uważa się obniżenie napędu życiowego, łącznie z planowaniem potomstwa, u chorych z niedoczynnością kory nadnerczy [35].

1.6. Pierwotny hiperaldosteronizm

1.6.1. Definicje

Zespół Conna charakteryzuje się nasilonym wydzielaniem aldosteronu z nadnerczy, obniżoną aktywnością reninową osocza, nadciśnieniem i hipokaliemią. Najczęstszą przyczyną nadmiernego wydzielania aldosteronu jest gruczolak nadnerczy.

Gruczolaki wydzielające aldosteron powstają jako rozrosty monoklonalne. Przyczyna obustronnego przero­stu kory nadnerczy nie została dotychczas poznana [36].

1.6.2. Płodność

W zespole Conna występuje pogorszenie zdolności rozrodczych, brak jest jednak danych liczbowych dotyczących nasilenia tego zjawiska. Ten fakt jest wiązany ze znacznym zaburzeniem steroidogenezy u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ale mechanizmy za to odpowiedzialne są nadal słabo poznane.

Wykazano, że niektóre receptorowe białka G ulegają nadmiernej ekspresji na skutek nasilonej produkcji aldosteronu u chorych z gruczolakiem nadnerczy. W związku z powyższym u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem na­leży spodziewać się nieprawidłowości w funkcjonowaniu receptora LH i zaburzonej odpowiedzi dla GnRH, które z jednej strony zmieniają wydzielanie aldosteronu, a z drugiej poprzez zaburzenie funkcjonowania osi podwzgórze-przysadka-jajnik są odpowiedzialne za brak owulacji i niepłodność [37].

1.7. Wpływ chorób jajników na płodność

1.7.1. Dysgenezje gonad

Dysgenezje gonad obejmują grupę chorób, w których dochodzi do zaburzenia rozwoju gonad na tle genetycznym. W dysgenezjach dochodzi do atrezji komórek pęcherzykowych na wczesnych etapach rozwoju, co prowadzi do rozwoju nieczynnych, hipoplastycznych gonad, najczęściej o charakterze pasm tkanki łącznej (streak gonads). Termin dysgenezja gonad często jest używany w odniesieniu do wszystkich osobników z żeńskimi narządami płciowymi, obecnością struktur rozwijających się z przewodów Müllera oraz z litymi gonadami pozbawionymi komórek rozrodczych [38].

Do dysgenezji gonad zalicza się:

Zdecydowana większość kobiet z dysgenezją gonad jest niepłodna. Niemniej jednak, zależnie od kariotypu, u części kobiet czynność jajników może być zachowana przez jakiś czas, po którym dochodzi do przedwczesnego wygasania czynności jajników. W przypadku zespołu Turnera samoistną ciążę stwierdzono u 2-5% chorych [39]. W dostępnej literaturze opisano dotychczas tylko jeden przypadek samoistnej ciąży u pacjentki z czystą dysgenezją gonad [40]. Nie ma doniesień na temat samoistnej ciąży u pacjentek z innymi postaciami dysgenezji gonad.

Przyczyną niepłodności u kobiet z dysgenezją gonad jest brak oocytów. U większości kobiet z zespołem Turnera (kariotyp bez fragmentu chromosomu Y) dochodzi do rozwoju jajników z pęcherzykami primordialnymi, czyli prekursorami dojrzałych komórek jajowych. Jednak z uwagi na obecność jednego tylko chromosomu X następuje przyspieszona atrezja pęcherzyków, zazwyczaj już od 18. tyg. życia płodowego. U 5-20% kobiet utrata pęcherzyków następuje później i dochodzi do samoistnego miesiączkowania [41]. U kobiet z pierwotną niedomogą jajników występuje także hipoplazja macicy. Szacuje się, że tylko 25% kobiet z zespołem Turnera ma dojrzałą macicę, u ok. 30% stwierdza się natomiast narząd niedojrzały, a u pozostałych kobiet (45%) pośrednie stadium rozwoju. W większości przypadków odpowiednio intensywna terapia hormonalna pozwala na stymulację dojrzewania macicy.

Uważa się, że kobiety z kariotypem mozaikowym (najczęściej 45,X/46,XX z obecnością chromosomu Y lub bez tego chromosomu) oraz z delecją ramienia Xp mają większe szanse samoistnego zajścia w ciążę w przypadku wystąpienia u nich zespołu Turnera. Opisywano też jednak dość liczne przypadki ciąż u pacjentek z czystą monosomią wykrytą we krwi obwodowej [42].

1.7.1.1. Leczenie

Większość informacji na temat technik wspomaganego rozrodu u kobiet z dysgenezją gonad pochodzi z badań pacjentek z zespołem Turnera, ponieważ stanowią one największą liczbę przypadków w tej grupie. Wydaje się jednak, że w innych rodzajach dysgenezji można z powodzeniem stosować te same techniki, co w zespole Turnera. W przypadku dysgenezji u kobiet z obecnością chromosomu Y należy przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić gonadektomię z powodu ryzyka rozwoju dysgerminoma (obecnie szacowanego na 7-10%) [43].

Informacje na temat zastosowania techniki pozaustrojowego zapłodnienia komórki matki u kobiet z zespołem Turnera są bardzo ograniczone. Z powodu dysfunkcji jajników zazwyczaj nie udaje się uzyskać dojrzałych komórek jajowych do przeprowadzenia jednej ze standardowych metod in vitro. Prawdopodobieństwo ich znalezienia jest odwrotnie proporcjonalne do wieku pacjentki oraz odsetka linii komórkowej z monosomią. W najnowszych doniesieniach opisano pojedyncze przypadki udanej stymulacji jajeczkowania z uzyskaniem dojrzałych komórek jajowych u kobiet z zespołem Turnera. Jednak nawet w tych przypadkach do porodu dochodzi sporadycznie [44, 45], dlatego zastosowanie znaleźć mogą techniki preimplantacyjnej diagnostyki genetycznej na blastomerach [46].

Z uwagi na obecność komórek jajowych u niektórych młodocianych z zespołem Turnera istnieje potencjalna możliwość krioprezerwacji (kriokonserwacji) oocytu. Komórki te nie są w pełni dojrzałe, dlatego należy dokończyć ten proces poza organizmem kobiety. W literaturze pojawiły się doniesienia o udanym pozyskaniu komórek jajowych od kobiet z zespołem Turnera, zainicjowaniu ich dojrzewania w warunkach laboratoryjnych oraz krioprezerwacji [47, 48]. Nie przeprowadzono jednak skutecznie kolejnych kroków leczenia tą metodą, czyli zapłodnienia in vitro oraz wprowadzenia zygoty do jamy macicy.

Donacja komórki jajowej polega na pobraniu komórki jajowej od zdrowej dawczyni, pozaustrojowym zapłodnieniu tej komórki i podaniu zygoty do jamy macicy kobiety bezpłodnej. Z wielu względów metoda ta budzi liczne kontrowersje, jest jednak najczęściej stosowaną techniką rozrodu wspomaganego u kobiet z zespołem Turnera.

W przypadku donacji komórki jajowej ważny jest dobór odpowiedniej dawczyni. Najczęściej u dawczyń wyklucza się jawne choroby, aberracje chromosomalne, zaburzenia dziedziczne. Wybierane są osoby młode (poniżej 30. rż.), najczęściej spokrewnione z matką, lub kobiety, które przeszły stymulację jajeczkowania i chcą oddać część swoich komórek jajowych. Dużo rzadziej dawczynie są opłacane. Zygotę można umieścić jedynie w macicy uprzednio przygotowanej sekwencyjną hormonalną terapią zastępczą (przez minimum 2 lata).

Wyniki położnicze u kobiet poddanych donacji komórki jajowej są niestety niezbyt zachęcające. Ciążę udaje się uzyskać u ok. 30% pacjentek. Odsetek ten zmniejsza się do 19% w przypadkach, w których wykorzystuje się zygoty poddane mrożeniu. Uzyskane ciąże należą do grupy bardzo wysokiego ryzyka: 40% ulega poronieniu, w 50% następuje poród przedwczesny; w takim samym odsetku płody mają cechy hipotrofii [49, 50].

1.7.2. Zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome - PCOS) to zaburzenie endokrynne, które dotyczy 5-10% kobiet w okresie reprodukcyjnym. Zespół ten jest najczęstszym zaburzeniem hormonalnym u kobiet w wieku rozrodczym, a także najczęstszą przyczyną niepłodności [51].

Obowiązujące obecnie definicje zespołu przedstawiono w rozdziale 13.

1.7.2.1. Płodność

Zespół policystycznych jajników jest najczęstszą przyczyną niepłodności związanej z zaburzeniami jajeczkowania. Występuje aż u 90-95% kobiet z zaburzeniami owulacji szukających pomocy w ośrodkach leczenia niepłodności. Czas niezbędny do poczęcia jest w tej grupie chorych istotnie dłuższy niż w populacji kobiet zdrowych, a u 40-70% pacjentek rozpoznaje się niepłodność (definiowaną jako brak koncepcji w ciągu 12 miesięcy). U 40% pacjentek niepłodność jest powodem zgłoszenia się do lekarza. Przyczyną niepłodności są przede wszystkim zaburzenia owulacji. Tylko ok. 30% cykli u kobiet z PCOS przebiega z owulacją [52]. Zarówno nieregularne miesiączkowanie, jak i jego wtórny brak są objawami zaburzeń owulacji, które przebiegają klinicznie jawnie. Szacuje się, że stan ten dotyczy 75-85% pacjentek z rozpoznaniem PCOS, natomiast częstość występowania PCOS u pacjentek z zaburzeniami miesiączkowania szacuje się na 15-23%. Dodatkowo, jako przejaw zaburzeń owulacji u kobiet z PCOS, można obserwować częste miesiączkowanie (polymenorrhoea), które występuje u pacjentek z PCOS stosunkowo rzadko, tj. u 1-2% [52]. U 15-25% kobiet z PCOS zaburzenia owulacji są nieme klinicznie i przebiegają z eumenorrhoea [53].

U kobiet z PCOS obniżona płodność wiąże się bezpośrednio z zaburzeniami czynności jajników (rzadko występującymi owulacjami lub brakiem owulacji), które wynikają z wpływu otyłości, zaburzeń metabolicznych, przewlekłego stanu zapalnego i zaburzeń hormonalnych [52]. Podwyższone stężenia androgenów w obrębie gonady mogą przyczyniać się do przedwczesnej luteinizacji komórek ziarnistych, a zaburzenia dotyczące parakrynnie wydzielanych czynników wzrostu mogą hamować dojrzewanie oocytów [52]. Kolejną przeszkodą jest podwyższony poziom LH, który jest spowodowany upośledzonym dojrzewaniem pęcherzyka i ma negatywny wpływ na proces zapłodnienia oraz rozwój zarodka.

Hiperinsulinemia negatywnie wpływa na układ krzepnięcia, zwiększając skłonność do zakrzepicy, i przez wielu badaczy jest obarczana odpowiedzialnością za zwiększone ryzyko poronień u kobiet z PCOS. Rola PCOS w nawracających wczesnych poronieniach budzi obecnie wielkie zainteresowanie. Uważa się, że 82% kobiet, u których występują nawracające poronienia, wykazuje cechy ultrasonograficzne PCOS. Indukcja owulacji u kobiet z PCOS wiąże się z 30-procentowym odsetkiem poronień. Istnieje związek pomiędzy podwyższonym stężeniem LH w surowicy a poronieniami nawracającymi. Częstość poronień przy prawidłowym stężeniu LH wynosi 12%, natomiast przy wysokim stężeniu - 65%. Podwyższony poziom LH w fazie folikularnej może prowadzić do przedwczesnego dojrzewania oocytu, a wysoki poziom LH w fazie lutealnej może spowodować czynnościowe nieprawidłowości endometrium (bezpośrednio lub pośrednio) w czasie implantacji [54].

1.7.2.2. Leczenie

Leczenie kobiet z PCOS przede wszystkim obejmuje leczenie niepłodności, a dopiero na drugim planie pozostają działania mające na celu łagodzenie objawów i zapobieganie długotrwałym konsekwencjom choroby. Obecnie wydaje się jednak, że oba rodzaje postępowania należy prowadzić jednocześnie. Odpowiednio wcześnie podjęta profilaktyka zaburzeń metabolicznych pozwala znacznie ograniczyć długotrwałe konsekwencje PCOS.

Obecnie przyjmuje się, iż leczenie PCOS powinno być etapowe. Po wdrożeniu leczenia pierwszego etapu, jeśli nie uzyskuje się poprawy lub jest ona nie w pełni zadowalająca, należy rozważać wdrożenie kolejnych etapów, z zachowaniem w dalszym ciągu etapowości. Należy jednoznacznie podkreślić, że leczenie zawsze trzeba rozpoczynać od zmiany stylu życia, a jego celem jest redukcja masy ciała, w kolejnym etapie stosuje się stymulację owulacji klomifenem, a następnie gonadotropinami lub laparoskopowymi technikami operacyjnymi. Tylko w wyjątkowych sytuacjach należy rozważać IVF. W indywidualnych przypadkach można pomijać poszczególne etapy leczenia [55, 57].

Skuteczność interwencji terapeutycznych u kobiet z PCOS w odniesieniu do niepłodności jest bardzo różna i jest przedmiotem intensywnych badań. Interwencje dotyczące stylu życia (dieta niskokaloryczna, aktywność fizyczna) wpływają korzystnie na regularność owulacji (u 40-60% kobiet) oraz pozwalają osiągnąć niższe stężenia testosteronu. Skuteczność leczenia dietetycznego w kontekście zajścia w ciążę wymaga dalszych badań, chociaż wydaje się ograniczona [55, 57].

Cytrynian klomifenu jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu pacjentek z PCOS. U 75-80% pacjentek stwierdza się owulację po leczeniu. Zgodnie z wynikami wiarygodnych badań wskaźnik zapłodnień po leczeniu PCOS cytrynianem klomifenu jest niższy niż w populacji ogólnej i wynosi 22% [55, 56]. Częstość zapłodnień po leczeniu klomifenem ocenia się na 20%, a żywych urodzeń na 23%. Metformina również znacznie poprawia częstość owulacji w PCOS, lecz odsetek owulacji wynosi w tym przypadku ok. 30%. Wyniki odnośnie do zapłodnienia i żywego urodzenia są niestety znacznie gorsze (odpowiednio 12% i 7%). W badaniach oceniano też jednoczesne stosowanie cytrynianu klomifenu z metforminą, co istotnie zwiększa częstość owulacji, nie wpływając jednak istotnie na liczbę żywych urodzeń. Co więcej, wykazano większą częstość poronień u kobiet, u których stosowano terapię łączoną, dlatego obecnie nie zaleca się takiej terapii [56].

Kolejną metodą wykorzystywaną w leczeniu niepłodności w przebiegu PCOS jest stosowanie gonadotropin, najczęściej w dwóch schematach: wzrastającym (step-up) i malejącym (step-down). Leczenie gonadotropinami można kojarzyć z podawaniem analogów GnRH, co pozwala wyhamować czynność przysadki, obniżając wysokie stężenie LH. W zależności od badań skuteczność leczenia w schemacie step-up określa się na: 68-74% w odniesieniu do cykli owulacyjnych i 55-73% w odniesieniu do ciąży. Analogicznie w schemacie step-down: 91% owulacji i 47% ciąż. Leczenie gonadotropinami niesie ze sobą jednak także działania niepożądane, takie jak zwiększenie odsetka ciąż mnogich (od 5% do 20% ciąż) oraz zespołu hiperstymulacji jajników (1-2%) [56, 57].

Leczenie operacyjne pozwala osiągnąć takie same rezultaty, jak leczenie gonadotropinami, nie jest jednak obarczone zwiększonym ryzykiem ciąży mnogiej i zespołu hiperstymulacji. Procedury laparoskopowe wydają się bezpieczne, odsetek ciężkich powikłań wymagających laparotomii (krwotok, uszkodzenie jelit) wynosi mniej niż 1%. Szacuje się, że aż połowa pacjentek poddana laparoskopii wymaga dodatkowego leczenia [57].

1.8. Wpływ wrodzonego przerostu nadnerczy na płodność

Wrodzony przerost nadnerczy (CAH) obejmuje kilka jednostek chorobowych związanych z dziedzicznym zaburzeniem syntezy steroidów nadnerczowych. W populacji ogólnej ponad 90% przypadków CAH jest spowodowanych niedoborem 21?-hydroksylazy; doniesienia na temat wpływu CAH na płodność dotyczą niemal wyłącznie tej najczęstszej postaci.

W zależności od nasilenia niedoboru 21?-hydroksylazy można wyróżnić następujące postaci (zob. rozdz. 11):

Płodność u kobiet z CAH jest niższa w porównaniu z płodnością w ogólnej populacji kobiet. Wiele patomechanizmów wydaje się odpowiedzialnych za obniżenie zdolności rozrodczych kobiet w przypadku tej choroby. Do najważniejszych należą [58]:

1. Hipersekrecja androgenów i progestagenów nadnerczowych. Nadmierna synteza androgenów w nadnerczach chorych z CAH jest przyczyną bezpośredniego hamowania folikulogenezy. Androgeny hamują indukcję receptorów LH przez FSH, co prowadzi do atrezji pęcherzyków [59]. Wysokie stężenia androgenów zaburzają odpowiedź gonadotropinową na gonadoliberynę, jednak bezpośrednie hamowanie osi podwzgórze-przysadka ma prawdopodobnie mniejsze znaczenie u kobiet. Progestageny (progesteron i 17-hydroksyprogesteron) w utrzymujących się podwyższonych stężeniach hamują wzrost pęcherzyków, proliferację endometrium i jego prawidłowe przemiany w cyklu (zaburzenia miesiączkowania). Oligoowulacja występuje u ok. 1/3 pacjentek.

2. Nadmierna jajnikowa synteza androgenów. Udowodniono, że oprócz nadnerczy również gonady wykazują zwiększoną syntezę androgenów w przypadku CAH.

3. Nieprawidłowości anatomiczne zewnętrznych narządów płciowych. Takie wady mogą uniemożliwiać odbycie stosunku płciowego, zmniejszają aktywność seksualną oraz są przyczyną braku chęci posiadania potomstwa (dotyczy to postaci klasycznych).

1.8.1. Płodność u kobiet z klasycznym wrodzonym przerostem nadnerczy

Większość danych na temat możliwości rozrodu u kobiet z klasycznym CAH pochodzi z opisów małych grup chorych lub pojedynczych opisów przypadków. Dane te wskazują jednak na znacznie zaburzoną płodność u kobiet. W postaci klasycznej z utratą soli niepłodność dotyczy ok. 60% przypadków, a w postaci bez utraty soli odsetek ten wynosi aż 80%. Odsetek żywych urodzeń u kobiet z klasycznym CAH z utratą soli szacuje się na zaledwie 0-10%, a w postaci bez utraty na 33-50%. Prawidłowe leczenie glikokortykosteroidami pozwala znacznie poprawić przebieg ciąży oraz zapobiega wirylizacji płodu.

1.8.2. Płodność u kobiet z nieklasycznym wrodzonym przerostem nadnerczy

Częstość występowania niepłodności w tej grupie chorych jest trudna do określenia, ponieważ wszystkie dostępne dane są obarczone błędem selekcji (na leczenie zgłaszają się tylko kobiety z nasilonymi objawami, wiele przypadków nie zostaje więc uwzględnionych w badaniach). W jednym z większych badań nad płodnością w tej grupie chorych niepłodność pierwotną stwierdzono u 50% badanych [60]. Leczenie glikokortykosteroidami z ewentualną dodatkową stymulacją owulacji pozwala osiągnąć takie same wskaźniki płodności, jak w populacji ogólnej.

Piśmiennictwo

1. Gordon CM. Clinical practice. Functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med 2010; 363: 365-371. - 2. Watson TL, Andersen AE. A critical examination of the amenorrhea and weight criteria for diagnosing anorexia nervosa. Acta Psychiatr Scand 2003; 108: 175-182. - 3. Miller KK, Grinspoon SK, Ciampa J, et al. Medical findings in outpatients with anorexia nervosa. Arch Intern Med 2005; 165: 561-566. - 4. Burke ME, Vangellow J. Anorexia nervosa and bulimia nervosa: chronic conditions affecting pregnancy. NAACOGS Clin Issu Perinat Womens Health Nurs 1990; 1: 240-254. - 5. Falk JR, Halmi KA. Amenorrhea in anorexia nervosa: examination of the critical body weight hypothesis. Biol Psychiatry 1982; 17: 799- 806. - 6. Stewart DE, Robinson E, Goldbloom DS, Wright C. Infertility and eating disorders. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1196-1199. - 7. Masding MG, Lees PD, Gawne-Cain ML, Sandeman DD. Visual field compression by a non-secreting pituitary tumour during pregnancy. J Royal Soc Med 2003; 96: 27-28. - 8. Molitch ME. Prolactinomas and pregnancy. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73: 147-148. - 9. Schlechte JA. Update in pituitary 2010. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1-8. - 10. Lau SL, McGrath S, Evain-Brion D, Smith R. Clinical and biochemical improvement in acromegaly during pregnancy. J Endocrinol Invest 2008; 31: 255-261.

11. Abelove WA, Rupp JJ, Paschkis KE. Acromegaly and pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1954; 14: 32-41. - 12. Aleksandrov N, Audibert F, Bedard MJ, et al. Gestational diabetes insipidus: a review of an under diagnosed condition. J Obstet Gynaecol Can 2010; 32: 225-231. - 13. Lind­heimer MD. Polyuria and pregnancy: its cause, its danger. Obstet Gynecol 2005; 105: 1171-1172. - 14. Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, et al. Disturbances of menstruation in hypothyroidism. Clin Endocrinol 1999; 50: 655-659. - 15. Wakim AN, Polizotto SL, Buffo MJ, et al. Thyroid hormones in human follicular fluid and thyroid hormone receptors in human granulosa cells. Fertil Steril 1993; 59: 1187-1190. - 16. Longcope C, Abend S, Braverman LE, Emerson CH. Androstendione and estrone dynamics in hypothyroid women. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 903-907. - 17. Arojoki M, Jokimaa V, Juuti A, et al. Hypothyroidism among infertile women in Finland. Gynecol Endocrinol 2000; 14: 127-131. - 18. Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertil Steril 2000; 74: 1063-1070. - 19. Goldsmith RE, Sturgis SH, Lerman J, Standburg JB. The menstrual pattern in thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 1952; 12: 846-855. - 20. Poppe K, Glinoer D, Van Steirteghem A, et al. Thyroid dysfunction and autoimmunity in infertile women. Thyroid 2002; 11: 995-999.

21. Joshi JV, Bhandarkar SD, Chadha M, et al. Menstrual irregularities and lactation failure may precede thyroid dysfunction or goitre. J Postg Med 1993; 39: 137-141. - 22. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489-499. - 23. Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC, et al. Increased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 1999; 71: 843-848. - 24. Geva E, Lessing JB, Lerner-Geva L, et al. The presence of antithyroid antibodies in euthyroid patients with unexplained infertility and tubal obstruction. Am J Rep Immunol 1997; 37: 184-186. - 25. Poppe K, Glinoer D, Tournaye H, et al. Assisted reproduction and thyroid autoimmunity: an unfortunate combination? J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4149-4152. - 26. Horii I, Takizawa S, Fujii T. Effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on the female reproductive system in rats. J Toxicol Sci 1992; 17: 91-105. - 27. Chavarro JE, Rich-Edwards JW, Rosner B, Willett WC. A prospective study of dairy foods intake and anovulatory infertility. Hum Reprod 2007; 22: 1340-1347. - 28. Panidis D, Balaris C, Farmakiotis D, et al. Serum parathyroid hormone levels are increased in women with the polycystic ovary syndrome. Clin Chem 2005; 51: 1691-1697. - 29. Mahmoudi T, Gourabi H, Ashrafi M, et al. Calciotropic hormones, insulin resistance, and the polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2010; 93: 1208-1214. - 30. Thys-Jacobs S, Donovan D, Papadopoulos A, et al. Vitamin D and calcium dysregulation in the polycystic ovarian syndrome. Steroids 1999; 6: 430-435.

31. Kovács L, Szilágyi G, Szabolcs I, Góth M. The reaction of adenohypophysis hormones in primary hyperparathyroidism and after surgical treatment. Acta Med Hung 1994; 50: 15-21. - 32. ­Leslie R. Sheeler-Cushing's Syndrome and Pregnancy. Endocrinol Metab Clin N Am 1994; 23: 619-627. - 33. Breen KM, Karsch FJ. New insights regarding glucocorticoids, stress and gonadotropin suppression. Front Neuroendocrinol 2006; 27: 233-245. - 34. Erichsen MM, Husebye ES, Michelsen TM, et al. Sexuality and fertility in women with Addison's disease. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4354-4360. - 35. L?v?s K, Loge JH, Husebye ES. Subjective health status in Norwegian patients with Addison's disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 581-588. - 36. Baron F, Sprauve ME, Huddleston F, Fisher AJ. Diagnostic and surgical treatment of primary aldosteronism in pregnancy: A case report. Obstet Gynecol 1995; 86: 644-645. - 37. Albiger NM, Sartorato P,  Mariniello B, et al. A case of primary aldosteronism in pregnancy: do LH and GNRH receptors have a potential role in regulating aldosterone secretion? Eur J Endocrinol 2011; 164: 405-412. - 38. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2005. - 39. Hadnott TN, Gould HN, Gharib AM, Bondy CA. Outcomes of spontaneous and assisted pregnancies in Turner syndrome: the U.S. National Institutes of Health experience. Fertil Steril 2011; 95: 2251-2256. - 40. Kokcu A, Tosun M, Cetinkaya MB, et al. Pure gonadal dysgenesis and spontaneous pregnancy: a case report. Gynecol Endocrinol 2010; 26: 103-104.

41. Hreinsson JG, Otala M, Fridström M, et al. Follicles are found in the ovaries of adolescent girls with Turner's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3618-3623. - 42. Bryman I, Sylvén L, Berntorp K, et al. Pregnancy rate and outcome in Swedish women with Turner syndrome. Fertil Steril 2011; 95: 2507-2510. - 43. Ramos ES. Turner syndrome: counseling prior to oocyte donation. Sao Paulo Med. J. [serial on the Internet]. 2007 Mar [cited 2011 Sep 18]; 125(2): 112-114. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S151631802007000200009&lng=en. http://dx.doi.org/10.1590/S1516-31802007000200009. - 44. Moore AK, Lynch K, Arny MJ, et al. Turner mosaicism (45,X/46,XX) diagnosed in a young woman subsequent to low oocyte maturity and failed ICSI. Fertil Steril 2008; 90: 2012.e1-15. - 45. Manno M, Tomei F, Cervi M, et al. Homologous in vitro fertilization in Turner syndrome: insights from a case report. Fertil Steril 2009; 91: 1294.e1-4. - 46. Onalan G, Yilmaz Z, Durak T, et al. Successful pregnancy with preimplantation genetic diagnosis in a woman with mosaic Turner syndrome. Fertil Steril 2011; 95: 1788.e1-3. - 47. Smith GD, Christman GM, Gago LA. Oocyte cryopreservation in a woman with mosaic Turner syndrome: a case report. J Reprod Med 2008; 53: 223-226. - 48. Oktay K, Rodriguez-Wallberg KA, Sahin G. Fertility preservation by ovarian stimulation and oocyte cryopreservation in a 14-year-old adolescent with Turner syndrome mosaicism and impending premature ovarian failure. Fertil Steril 2010l; 94: 753.e15-19. - 49. Bodri D, Vernaeve V, Figueras F, et al. Oocyte donation in patients with Turner's syndrome: a successful technique but with an accompanying high risk of hypertensive disorders during pregnancy. Hum Reprod 2006; 21: 829-832. - 50. Bodri D, Guillén JJ, Schwenn K, et al. Poor outcome in oocyte donation after elective transfer of a single cleavage-stage embryo in Turner syndrome patients. Fertil Steril 2009; 91(4 suppl): 1489-1492.

51. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome Revised 2003 Fertil Steril 2004: 81: 19-25. - 52. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012; 97: 28-38. - 53. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, et al. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report. Fertil Steril 2009; 91: 456-488. - 54. Boomsma CM, Fauser BC, Macklon NS. Pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome. Semin Rep Med 2008; 26: 72-84. - 55. Messinis IE. Ovulation induction: a mini review. Hum Reprod 2005; 20: 2688-2697. - 56. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Group. Consensus Workshop Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2008; 23: 462-477. - 57. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356: 551-566. - 58. Stikkelbroeck NM, Hermus AR, Braat DD, Otten BJ. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Obstet Gynecol Surv 2003; 58: 275-284. - 59. Jia XC, Kessel B, Welsh T-HJ, et al. Androgen inhibition of follicle-stimulating hormone-stimulated luteinizing hormone receptor formation in cultured rat granulosa cells. Endocrinology 1985; 117: 13-22. - 60. Feldman S, Billaud L, Thalabard JC, et al. Fertility in women with late-onset adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 635-639.