1. Епігенетичний вплив на старіння
Знаєте, як фейсбук показує спогади про старі фото у вашій стрічці? Ви бачите фото восьми-, п'яти- чи навіть дворічної давнини й думаєте: "От дідько, а в мене був чудовий вигляд! Де поділися ті дні?"
Цього буває достатньо, щоб почати ґуґлити креми для обличчя. Адже коли більшість з нас думає про противікові стратегії, ми думаємо про різні лосьйони й засоби для втирання в шкіру, що, класичною мовою реклами, "мінімізують появу тонких ліній і зморшок". Або, може, якщо йдемо на крок далі, то думаємо про вживання гормонів, які допоможуть почуватися молодше. Якщо чесно, фото у фейсбучних спогадах може підказати, що змінився не лише ваш вигляд; тому ви на мить усвідомлюєте, що ваша пам'ять також погіршала, енергія ослабла, а організм утратив частину здатності діяти - чи то йдеться про одужання, присідання, а чи про відкривання банки з огірками. Проте ви, імовірно, не усвідомлюєте, що з кожним прожитим роком двері до недуг відчиняються ширше, бо вік - це єдиний найбільший фактор ризику всіх хронічних хвороб. І жоден модний крем, навіть найдорожчий, не допоможе насправді повернути ті дні.
Прагнення молодості в нашій культурі надзвичайно потужне (очікують, що 2021 року світова противікова індустрія сягне 220 мільярдів доларів), але більшість із нас не пов'язують вибір дієти та способу життя з прискореними темпами старіння та збільшенням ризику хронічних хвороб. Проте насправді ваш біологічний вік - єдиний найбільший фактор ризику всіх головних хвороб, серед яких діабет, рак та деменція.
Зв'язок між старінням та хворобами
Добрі новини щодо наших нинішніх реалій старіння в тому, що сучасна медицина приводить до дедалі більшої тривалості життя. Ми вже знизили поширеність багатьох інфекцій (COVID-19 - виняток) та хвороб, що спричиняють інвалідність, тому люди набагато рідше помирають від грипу чи туберкульозу й доживають до більшого віку. Погані новини щодо більшої тривалості життя в тому, що ми водночас збільшили поширеність хронічних незаразних хвороб, як-от деменція, серцеві хвороби та рак. (За іронією долі, коли частіше хворіємо на ці хронічні хвороби, експонентно зростає ризик заразних хвороб - як доводять Сполучені Штати, де зараз так багато смертей від COVID-19.)
Як не дивно, одну хронічну хворобу сьогодні мають 80 % дорослих, старших за шістдесят п'ять років. А в 77 % їх як мінімум дві! Але не те, щоб ми сягали шістдесяти п'яти років, і (бум!) отримували хвороби, наче якийсь небажаний подарунок на день народження. Ми йдемо до них упродовж усього життя - кожен третій американець ще до шістдесяти п'яти років має якийсь метаболічний синдром, набір симптомів, серед яких підвищений тиск, високий рівень цукру, холестерину чи тригліцеридів у крові й тіло у формі яблука (з відкладанням жиру на животі), що прокладають шлях до повноцінних хронічних хвороб.
Наукові та медичні спільноти відповідають на цю поширеність хвороб, зосереджуючись на їхньому вивченні та лікуванні. Проблема в тому, що, тільки-но робите кроки, щоб запобігти, наприклад, серцевим хворобам, як відводите погляд від запобігання раку. Саме так сказав журналістам PBS Newshour Дана Ґолдман, директор Центру політики в галузі охорони здоров'я та економіки імені Шеффера Університету Південної Каліфорнії: "Це майже як у грі "Прибий крота", де ви б'єте по одній хворобі, але одразу вискакує інша".
Найбільше від такого хворобоорієнтованого підходу виграв сектор охорони здоров'я. 1970 року загальнонаціональні видатки на охорону здоров'я у Сполучених Штатах становили 74,1 мільярда доларів, або 1848 доларів на людину за курсом 2019 року. До 2000 року загальні видатки на охорону здоров'я в США сягнули 1,4 трильйона доларів, а до 2019 року зросли більше ніж удвічі - до 3,8 трильйона доларів, тобто 11 582 доларів на особу. Це більш ніж шестикратне збільшення видатків.
Замість лікувати хвороби одну за одною, наше дедалі більше розуміння епігенетики підказує, що ми можемо знизити ризик усіх хвороб, якщо знайдемо спосіб підтримувати чи знижувати біологічний вік. Це означає менше страждань і більше років якісного життя (більшу тривалість здоров'я та життя). Ба більше, це також означає менше витрат. 2021 року у статті, яку опублікували в журналі Nature Aging доктор Девід Сінклер, професор генетики Гарвардського університету та автор книжки "Життєвий план", і його колеги, йшлося про те, що "скорочення захворюваності, яка покращує здоров'я, цінніше, ніж дальше зростання середньої тривалості життя, і зосередження на старінні пропонує потенційно більший економічний зиск, ніж викорінення індивідуальних хвороб". Загалом згадані дослідники стверджують: сповільнюючи старіння і збільшуючи тривалість життя на один рік, ми заощадимо 38 трильйонів доларів на охорону здоров'я; якщо гальмуватимемо старіння і збільшимо тривалість життя на десять років, то зекономимо 367 трильйонів доларів.
Як же тоді затримати старіння? Потрібно зосередитися на нитці, що пов'язує ваші звички щодо дієти та способу життя, біологічний вік і ризик розвитку хвороб, тобто епігенетиці - або, якщо конкретніше, важливому епігенетичному процесі, що має назву метилювання ДНК. Якщо епігенетика - це набір різних типів програмного забезпечення, як я припускаю у вступі, тоді метилювання ДНК може бути найбільш впливовим і тривалим; воно безумовно найкраще вивчене з усіх епігенетичних маркерів. Для простоти ми можемо уявляти собі метилювання ДНК як операційну систему: вона наказує апаратному забезпеченню (генам), що робити.
Метилювання ДНК здійснює вплив через розташування поверх генетичного матеріалу повсюдних молекул, відомих як метильні групи, і саме ці метильні групи визначають, які гени вмикати, а які вимикати і якою мірою. (Пізніше в цьому розділі я докладніше розповім, як працює цей процес.)
Хоч метилювання ДНК справді має величезну владу над вашим здоров'ям та добрим самопочуттям, ви справляєте на нього дуже великий вплив. Рішення, які щодня приймаєте (що їсти, коли лягати спати, скільки у вас стресу, руху й ніжних доторків), можуть негативно чи позитивно впливати на особливості розташування цих метильних груп, а отже, на експресію генів.
Багато важелів, що впливають на метилювання ДНК та біологічний вік
Наше дослідження показало, що, коли вирішуєте давати організму більше того, що, як ми віримо, сприяє здоровому метилюванню ДНК, і знизити вплив того, що його порушує, можете запустити для себе патерни метилювання ДНК, щоб стати молодше. Саме так ви можете мінімізувати ризик розвитку хвороб або послабити чи навіть розвернути навспак їхню прогресію, якщо вже хворі. Крім того, скинете зайві кілограми, відновите втрачену жвавість і змусите людей питати, що ви робите, щоб мати такий добрий вигляд для свого віку.
Шлях до цього
Перш ніж заглибитися в те, як працює метилювання ДНК і як воно пов'язане зі старінням, хочу зупинитися на хвилинку, щоб наголосити, що сама наука епігенетика та наше розуміння її роботи й можливостей впливати на неї - це вже величезний стрибок в уявленні про профілактику захворювань. Двадцять років тому ми вважали, що генетика може зменшити поширення хвороб і сприяти довголіттю. Ми очікували, що мапа геному людини (створена 2003 року у проєкті "Геном людини") дасть усі відповіді, яких тоді ще не мали, - неначе Розетський камінь, чітко покаже, який ген чи яка генетична мутація призводить до якої хвороби.
Хай яке дивовижне було це досягнення, воно того не зробило. Відтоді ми лише виявили, що більшість хронічних хвороб не мають якоїсь однієї генетичної причини. Бо наш генетичний матеріал містить стільки інформації, що вона проходить крізь фільтр епігенетики. Це означає, що, крім кількох винятків, немає однієї причини для кожної хвороби, яку ми могли б прибрати генною терапією і (паф!) перемогти цю хворобу. З другого боку, ми маємо багато інструментів, щоб позитивно впливати на метилювання ДНК, експресію генів, а отже, на здоров'я. Як на мене, останній підхід надихає набагато більше - ми можемо з цим щось зробити.
Протягом останніх десяти років безліч досліджень показують, що на метилювання ДНК впливають багато факторів. Якщо зміните метилювання ДНК, зміните спосіб свого старіння та спрямуєте себе від хвороб та втрати якості життя, які вони несуть, до похилого віку, що дасть змогу насолоджуватися добрим самопочуттям упродовж усіх відведених вам років.
Еволюція нашого розуміння
Після того як створили мапу геному, ми виявили, що насправді код, який містить інструкції для створення білків, становить лише 2 % генетичного матеріалу. Два відсотки! Інші 98 % спочатку вважали "сміттєвою ДНК" - мішаниною генетичного матеріалу, яку спочатку розглядали як щось непотрібне, бо вона не містить коду для створення білків. (Ця оцінка була абсолютно хибна. Сьогодні ми вже знаємо, що так звані сміттєві гени насправді допомагають генам ДНК, які кодують створення білків.)
Зрозумійте мене правильно: ваша ДНК життєво важлива. Вона пропонує всі можливості, щоб створити вас та потрібні вам частини впродовж вашого життя. Просто без епігенетичної інформації ДНК інертна.
Хоч вона несе дуже складну інформацію, нитка ДНК структурно проста: фактично це книжка з двадцяти трьох розділів, написана за допомогою лише чотирьох літер - Г (гуанін), А (аденін), Ц (цитозин) і Т (тимін). Кожен розділ - одне довге речення, надруковане на лише двох сторінках, розташованих поруч, кожна тільки в один знак завширшки. Оскільки кожна нитка така довга (ДНК однієї клітини, розтягнена на повну, сягає завдовжки приблизно двох метрів, а повністю витягнуті ДНК усіх ваших клітин дорівнювали б приблизно двом діаметрам Сонячної системи), кожен ген має бути обернений навколо шпульки, бо інакше заплутається. Ці шпульки називають гістонами. А гістони (чотири білки) далі згруповані в кластери по вісім; їх називають нуклеосоми. Хоч нитки, або розділи в цьому прикладі, довгі, усі вони написані однією мовою, що має лише ці чотири знаки.
Епігенетика, з другого боку, становить мішанину з десятків різних мов, що стосуються всього генетичного матеріалу, а не лише ДНК. Вона так само складна, як генетичний код простий; про це свідчить класична вже картинка, яку ми з багатьма колегами використовуємо під час презентацій. На ній зображена жінка, що шепоче наляканому науковцю, який готується виступати з лекцією: "Якщо вони спитають вас щось, чого не знаєте, просто кажіть, що це через епігенетику".
Метилювання ДНК: рок-зірка епігенетики
Метилювання - давня та універсальна біохімічна подія, фундаментальна для всіх форм життя. Ми пристосовані використовувати метильні групи в усій нашій фізіології, бо їхні будівельні блоки були всюди. Метильна група - це один атом вуглецю в оточенні трьох атомів водню. Це дуже стабільна молекула, утворена з двох найпоширеніших елементів на Землі. Коли метильна група кріпиться до інших молекул (процес, де посередниками стають ферменти), це називають метилюванням.
Метилювання відбувається у вашому організмі всередині кожної клітини й увесь час. Воно так само постійне та важливе, як дихання. Воно дає змогу позбутися токсинів, зокрема ртуті; створювати нейротрансмітери, важливі для навчання та здоров'я мозку; створювати лейкоцити; засвоювати естроген і виробляти енергію для м'язів. Якщо маєте прекурсор дофаміну, а потім посадите на нього метильну групу, то миттю отримаєте активний дофамін. Якщо ви у стресі й ваші наднирники накачують багато адреналіну, саме метилювання розщеплює ці молекули адреналіну, щоб ви могли їх засвоїти. Метилювання також потрібне, щоб виробляти й відновлювати ДНК і (через метилювання ДНК) контролювати її експресію. Природа явно вважає, що метилювання - чудовий спосіб регулювати дуже важливі механізми!
Якщо читаєте багато статей про здоров'я в інтернеті, то, мабуть, уже знаєте про метилювання. В останнє десятиліття цей процес привертає до себе багато уваги як інтегральний для здоров'я всього організму. Оскільки це процес, що сповільнюється та стає розбалансованим, коли ми старішаємо, фахівці з функційної медицини оцінюють і вивчають метилювання в майже всіх наших пацієнтів. Здебільшого ми робимо це, вимірюючи рівні амінокислоти гомоцистеїну, побічного продукту загального процесу метилювання; коли вона підвищена, метилювання порушене і виникає більший ризик серцево-судинних захворювань, неврологічних хвороб, як-от хвороба Альцгаймера, чи навіть тривожність та депресія.
Проте є один конкретний тип метилювання, що, як розуміємо, відіграє дуже важливу роль в епігенетичній експресії. Це метилювання ДНК, коли метильні групи рухаються до або від вашої ДНК. І саме на цій особливій формі метилювання зосереджена програма "Стати молодше".
Ми вже багато десятиліть знаємо про існування метильних груп, які сідають на ДНК. Проте спочатку ми вважали, що вони не потрібні. Доктор Моше Шиф, генетик та професор фармакології й терапії Університету Макґілла, засновник журналу Epigenetics та один із хрещених батьків вивчення епігенетики, описав сотні досліджень, що вивчали метилювання ДНК, найперше з яких здійснили у 1980-х роках. Він розповів мені, що ці метильні групи вважали за несуттєві для розуміння роботи ДНК, надокучливі нагромадження, які варто ігнорувати (аналогічно до "сміттєвої ДНК", яку я згадувала раніше). Побутувала думка, що такі звичайні хімічні сполуки не можуть відігравати такої важливої ролі!
Лише після того, як створили мапу геному, епігенетика загалом і метилювання ДНК зокрема поступово заслужили повагу та увагу наукової спільноти. Просто смішно, як неуцтво заводило нас на манівці. Бо тепер ми знаємо, що саме ці метильні групи, розташовані вгорі нитки ДНК, диктують, які гени вмикати, а які вимикати і якою мірою. Проте людський організм дивовижно складний, тож це не так просто, як може здаватися. Метилювання ДНК регулює сміттєву ДНК, яка потім регулює активну ДНК, а також активну ДНК безпосередньо. Але як мінімум тепер очевидно, що метилювання ДНК - найбільш вразлива до впливу ланка в цьому ланцюжку.
Записуючи подкаст "Нові горизонти функційної медицини", я дізналася від доктора Шифа, що коли ЦТАГ - це літери, які утворюють слова ДНК, то "метилювання ДНК - це пунктуація. Вона надає тим літерам сенсу, розбиває слова та речення, коригує, розставляє знаки оклику та питання, щоб літери [ДНК] стали мовою".
Метилювання ДНК може мати найпотужніший епігенетичний вплив (серед інших гравців, а саме ацетилювання, малих РНК, фосфорилювання, убіквітинування тощо), бо його маркери зазнають багатьох поділів клітин і можуть бути передані через багато поколінь. Чесно кажучи, це найбільш вивчена епігенетична мова. Цілком можуть бути інші дуже надійні та спадкові способи експресії чи пригнічення генів, про які ми поки не знаємо. Але на цьому етапі метилювання ДНК - найдовговічніший та найефективніший епігенетичний механізм, що відіграє головну роль у всіх серйозних хронічних хворобах нашого часу, зокрема у старінні.
Коли ми старішаємо, патерни метилювання ДНК передбачувано зміщуються в майже протилежному напрямку від того, де були за нашої молодості; саме це відкриває шлях для хвороб, а не обов'язково той факт, що живемо довше. На щастя, згаданий процес можна сповільнити чи навіть розвернути навспак.
Метилювання порівняно з метилюванням ДНК
- Метилювання. Додавання та прибирання метильних груп до молекул; цей елементарний біохімічний процес відбувається в усьому організмі.
- Метилювання ДНК. Стосується конкретно додавання метильних груп до нитки ДНК та прибирання таких груп із неї.
Коли метильні групи додані вгорі нитки ДНК (гіперметилювання), активність цього гена зменшена. Науковці завжди ілюструють метильну групу, прикріплену до нитки ДНК, як маленький червоний льодяник, що випинається з одного з нуклеотидів цитозину в нитці вашої ДНК. (У людей метильна група найчастіше розташована на нуклеотиді цитозину, що поруч із нуклеотидом гуаніну; нуклеотиди з'єднані фосфатами, тож наукове скорочення для місця метилювання ДНК буде CpG.)
Що більше льодяників прикріплено до цитозинів гена, то більше пригнічена його функція, бо ці льодяники захоплюють усі доступні "паркувальні місця", і жодні інші молекули (зокрема й ті, що активують ген) не можуть потрапити всередину. Щоб заглушити ген, потрібно досить небагато метильних груп.
Водночас прибирання метильних груп (деметилювання чи гіпометилювання) вмикає ген.
Якщо говорити просто, метилювання ДНК має працювати так, щоб ваші добрі гени (наприклад, ті, що пригнічують ріст пухлин) були ввімкнені, а погані гени (наприклад, запалення) зазвичай вимкнені.
Старіння з епігенетичного погляду
Уявіть, що ви в галереї Чиказького інституту мистецтв, де розглядаєте шедевр пуантилізму 1884 року "Недільний день на острові Гранд-Жатт" Жоржа Сера. Коли дивитеся на нього з протилежного боку кімнати, то бачите сорок вісім людей, три собаки, вісім човнів, одну мавпочку на шворці та дев'ятнадцять дерев, які всі спіймані нерухомими. На відстані кольори яскраві та зв'язні - захопливе ціле, що миттєво занурює вас у повсякдення Парижа кінця XIX століття.
Але коли наближаєтеся до картини, то починаєте розрізняти, що Сера використав маленькі крапки фарби, а не типовіші мазки пензлем, щоб оживити цю сцену. Ви бачите, що нібито суцільна картина насправді утворена з тисяч цяточок фарби.
А коли підходите до самого полотна, то бачите, що ці крапки навіть менші, ніж здавалися спочатку - що кожен колір, який могли зауважити, коли стояли на іншому боці кімнати, насправді утворений із крапочок кількох різних відтінків, і там сотні тисяч окремих крапочок. Ви розумієте, що там мав бути якийсь базовий начерк під низом, що направляв руку Сера, хоч і не бачите жодних доказів цього. Зблизька все скидається на випадковість, неначе те, що бачите, ніяк не може складатися в щось знайоме. Але на відстані кожна крапочка відіграє унікальну роль у створенні справжнього шедевра.
Сера почав "Недільний день на острові Гранд-Жатт", створивши ескіз рисунка чорною пастеллю на текстурованому білому папері. Ці перші начерки були визначальні, проте їм бракувало дрібниць, що оживляють фігури в готовій версії.
Ваш епігеном схожий на картину пуантиліста. Чорні начерки - еквівалент ДНК. Вони закладають основу мистецького витвору, яким станете, але саме тисячі тисяч крихітних епігенетичних маркерів, нашарованих на генах, оживляють усю картину вас. Саме ці маркери визначають, як довго живете і які ви здорові незалежно від віку. Фактично вони мають більший вплив на ваше старіння, ніж календар.
З погляду культури, старіння нас лякає, але важливо пам'ятати, що це природний процес: ми всі постійно старішаємо. А якщо не старішаєте, ви мертві.
Увесь процес зростання та дозрівання в дитинстві з наукового погляду становить старіння. Воно починається одразу після зачаття - не лише тому, що годинник цокає, але й тому, що епігеном починає активно видозмінювати експресію генів.
Ми вже знаємо, що в немовлят, які не отримують контакту, виникає затримка розвитку (наприклад, їхнє старіння стає аномально повільним, а біологічний вік - низьким) і вони навіть втрачають балів IQ - ми лише нещодавно усвідомили, що причина, чому ці немовлята не розвиваються вповні, полягає в тому, що на експресію їхніх генів (через епігенетику) негативно впливає брак доторків.
Часом метилювання ДНК (а отже, і старіння) гіпершвидке, як-от у підлітковому віці, коли ви виростаєте на понад п'ять сантиметрів за кілька місяців і мусите повністю оновлювати гардероб, бо вже ніщо (навіть торішня зимова шапка) не налазить. У цей час обриси фігур на вашій картині стають чіткішими, а кольори - насиченішими та яскравішими.
Коли досягаєте дорослого віку, може здаватися, що ваша картина вже готова, але насправді раціон, тренування, сон, стрес, стосунки та вплив хімічних речовин постійно додають нові мазки фарби / маркери та прибирають старі. Доктор Девід Сінклер у моєму подкасті розповів, що епігенетичні зміни в дорослому віці такі самі великі, як змалку.
Цікаво, що одні зміни можуть ставатися швидко і тривати довше, ніж ви могли очікувати - дослідження на мишах показали, що один-єдиний прийом їжі з високим вмістом глюкози негативно впливав на епігенетичну експресію ДНК у клітинах судин довше, ніж тривало шестиденне дослідження, а дослідження людських стовбурових клітин in vitro показало, що один-єдиний прийом їжі з високим вмістом цукру породжував епігенетичні зміни, збільшуючи вироблення вільних радикалів і пригнічуючи антиоксидантні гени. У людей один-єдиний епізод тренування засвідчив сприятливі епігенетичні зміни щодо чутливості до інсуліну та зменшення запалень. Усе це означає, що, навіть коли того не усвідомлюєте, ви змінюєте епігеном щодня, з кожним рішенням, яке приймаєте щодо того, що їсти, пити та робити. Коли вирішуєте з'їсти щось епігенетично дружнє замість фастфуду, лягти спати, коли втомлені, а не дивитися черговий випуск розважального шоу, чи відпочити й не гортати стрічку в соцмережах, ці зміни сприятливі. І коли стабільно приймаєте ці рішення досить довго, то можете зробити ці позитивні генетичні зміни тривалими. Отоді ви й відводите стрілку від хвороб і зберігаєте більше юнацької сили, енергії та витривалості, хай який вік показує календар.
Як я вже згадувала, коли в них не втручатися, епігенетичні зміни з часом, схоже, згортають ті самі зміни, що відбувалися в перші роки життя, коли ви росли. Частина цього згортання - "нормальний" процес старіння. Але якщо додати до цього згортання західний нездоровий спосіб життя (перероблені продукти, високий стрес, недосипання, брак тренувань і вплив токсинів), механізми епігенетичної підтримки ще більше порушуватимуться, а процес старіння набагато прискорюватиметься. Коли йдеться про метилювання ДНК, нормальне та прискорене старіння мають аналогічні характеристики:
- Воно сповільнюється. Таке "глобальне гіпометилювання" означає, що може вмикатися більше "поганих" генів, які сприяють запаленню, руйнуванню абсолютно здорових клітин, хворобі Альцгаймера, діабету, серцевим хворобам та раку, бо менше метильних груп - це фактично зелене світло для експресії генів.
- Воно барахлить. Метилювання ДНК стає розбалансованим, часто призводячи до того, що на певних генах розташовано забагато метильних груп, які вимикають ці гени. Зазвичай це "добрі" гени, як-от гени-супресори пухлин, що пригнічують рак, гени регулювання запалень або гени, які регулюють детоксикацію та антиоксидантну активність чи гарантують стабільність та силу самої ДНК.
Чому гени, які сприяють старінню (і хворобам старіння), вмикаються, а противікові вимикаються? Тут побутують дві системи переконань. Поширена думка полягає в тому, що постійні удари від життя (погане харчування, токсини, стрес тощо) зумовлюють випадкові зміни метилювання ДНК ("епігенетичний зсув"), які рано чи пізно акумулюються в критичну масу і призводять до хвороб та смерті. Серед науковців набуває популярності й інша думка, відповідно до якої всі живі істоти запрограмовані померти, а отже, теоретично тривалість нашого життя не визначає простий випадок. Це означає, що старіння - частина плану, де смерть із природних причин стається в передбачуваний період із передбачуваними змінами метилювання ДНК так само, як перша менструація та менопавза. Одна теорія говорить, що це природний спосіб постійно створювати вільний простір і зберігати ресурси для нового потомства. Я вважаю цю теорію цінною не лише тому, що там справді, схоже, є якась передбачуваність змін метилювання ДНК під кінець існування, але й тому, що інші істоти мають конкретну тривалість життя - плодові мушки живуть лише два дні, тоді як ґренландська акула - чотириста років. Той факт, що є види з дуже великим довголіттям, пропонує докази, що в тривалості життя наявний елемент генетичного програмування. (У статті 2021 року від найкращих науковців галузі йдеться про біологічний годинник метилювання ДНК, який можна застосувати до всіх видів ссавців; це додає правдоподібності, що наша колективна тривалість життя, коротка як у гризунів або довга як у ґренландської акули, пов'язана із заздалегідь запрограмованими змінами метилювання ДНК.) Важливо зауважити, що, хоч деякі елементи годинника метилювання ДНК начебто заздалегідь визначає еволюційна історія, інші компоненти метилювання ДНК, схоже, можна змінити.
Якщо це так, чи не намагаємося ми грати в Бога, коли відкручуємо назад біологічний годинник? Згадаймо на хвилинку ті шістнадцять із лишком років, які пересічний американець хворіє наприкінці життя. Для дуже багатьох якість останніх років просто жахлива, коли нас підтримують лише медикаменти, будинки догляду та лікарні. Чи неправильно хотіти зменшити ці страждання (і величезні витрати для людей, їхніх родин та всього суспільства)? Зовсім ні. Головна мета нашої програми "Стати молодше" (як показало наше дослідження, цілком досяжна) - це зменшити біологічний вік, щоб ви могли довше залишатися молодшими, а не істотно та штучно збільшити тривалість життя.
Якщо знатимете, як змінити метилювання ДНК, щоб сповільнити біологічне старіння (а ця книжка в цьому допоможе), то не житимете вічно й не зміните генетичний матеріал так, щоб стати схожими на ґренландську акулу, проте можете розробити інструменти, які допоможуть добре жити до самої смерті.
Коли не матимете свідомого підходу до дієти та способу життя, а отже, метилювання ДНК (в ідеалі впродовж усіх фаз життя: від зачаття до старшого дорослого віку, хоч ідеальний час для початку - щойно відкриєте ці принципи), ваше старіння диктуватиме зазвичай розбалансована експресія генів. Крім очевидних симптомів на кшталт зморщок, рідшання волосся та втрати м'язової маси, ви також впускатимете й запрошуватимете до себе найближчих супутників старіння - хвороби. Коли це станеться, одна з фігур на вашій картині може відростити кілька капелюхів (рак), а одне з дерев може повністю облетіти (деменція). Якщо не помрете одразу від підхоплених хвороб, дедалі більша частина вашого полотна сірітиме, якість життя знижуватиметься, і ви втрачатимете функційність (див. рис. 2 у вступі). Але якщо зробите зусилля, щоб виправити спосіб життя і відійти від типового епігенетичного зсуву старіння, ваша картина лишатиметься більш схожою на оригінал, поступово переходячи до чорно-білих тонів.
Докази того, що можете знизити біологічний вік
Коли це пишу, відомі вже чотири дослідження на людях, які показують, що біологічний вік можна знизити цілеспрямованими втручаннями.
Перше дослідження загалом визнали як невелике. Під орудою доктора Ґреґа Фахі, головного наукового співробітника та співзасновника компанії Intervene Immune в Лос-Анджелесі, упродовж року вивчали дев'ятьох здорових білих чоловіків віком від п'ятдесяти одного до шістдесяти п'яти років (сімох з них з 2015 по 2016 рік, а двох - із 2016 по 2017-й), які вживали два специфічні лікарські засоби і три біологічно активні добавки: ін'єкції рекомбінантного гормону росту людини (рГР), метформін (препарат, який зазвичай призначають проти діабету через його здатність регулювати рівень цукру в крові), стероїдний гормон дегідроепіандростерон (ДГЕА), вітамін D та цинк.
Фахі навіть не завжди намагався покращити епігенетичний годинник; він прагнув побачити, чи може гормон росту людини відновлювати зобну залозу, що відіграє важливу роль в імунітеті й після періоду статевого дозрівання починає зменшуватися та повільно замінятися жиром.
Проте складність була в тому, що, хоч деякі дослідження на тваринах вказували, ніби гормон росту стимулює зобну залозу, гормон росту відомий також тим, що збільшує ризик діабету. Саме тому Фахі давав учасникам свого дослідження (відомого як регенерація тимуса, імуновідновлення та пригнічення інсуліну [TRIIM]) разом із гормоном росту метформін та ДГЕА - два протидіабетичні засоби.
Фахі та його команда знайшли, що шукали - тимус регенерував у сімох із дев'ятьох учасників. А кількість лейкоцитів покращилась в усіх. Майже під кінець дослідження Фахі вирішив проаналізувати біологічний вік учасників.
Він зробив це за допомогою того самого методу, який ми використовували в дослідженні, - наукового оцінювання, відомого як калькулятор DNAmAge (віку за метилюванням ДНК; про те, як цей інструмент оцінює біологічний вік, докладніше розповім у четвертому розділі).
У 2019 році Фахі опублікував дані в журналі Aging Cell. Відповідно до калькулятора віку за метилюванням ДНК, учасники дослідження впродовж року скинули в середньому по 2,5 року біологічного віку. Це була "вау"-мить - перший доказ того, що біологічний вік, за вимірюваннями епігенетичного годинника, може рухатися у зворотний бік.
Майте на увазі, що це дослідження тривало впродовж року й учасники самі вводили собі рГР та метформін, рецептурний фармацевтичний препарат, а також безрецептурний ДГЕА. Для деяких людей таке лікування може бути не лише менш приємним, воно не зовсім доступне - ви не можете купити гормон росту людини та метформін у супермаркеті, їдучи додому з роботи. Воно також має побічні ефекти в діапазоні від неприємних (діареї, закрепів) до потенційно загрозливіших (більша чутливість до інфекцій та більша ймовірність розвитку інсулінорезистентності, що можуть потім прокласти шлях діабету, серцевим хворобам та раку). Ці перші результати розвертання біологічного віку дуже захопливі, але ви маєте подумати, чи вони того варті. Чи будуть ці результати тривалими і як часто потрібно повторювати протокол? Простежмо, як Фахі далі вивчатиме згадану проблему.
Друге дослідження, яке показало, що люди можуть розвернути біологічний вік навспак, стосувалося середземноморської дієти - популярного й добре вивченого підходу до харчування, на користь якого свідчать багато довгожителів. Це пілотне дослідження 2020 року охоплювало 120 людей віком від шістдесяти п'яти до сімдесяти дев'яти років з Польщі та Італії. Згаданій групі забезпечували середземноморську дієту та 400 МО вітаміну D3 впродовж року. З усіх учасників лише польські жінки зменшили біологічний вік, який наприкінці річного дослідження знизився на 1,47 року, хоч корисні зміни метилювання ДНК, крім біологічного віку, були помітні в усієї групи. Автори дослідження припустили, що стандартний польський раціон дуже відрізняється від середземноморського, а отже, перехід міг бути більш сприятливий для поляків, ніж для італійців, які вже дотримувалися середземноморської дієти, хоч науковці не побачили того самого розвертання біологічного віку в польських чоловіків.
Це дослідження показує, що середземноморська дієта - добрий харчовий план, що може дещо знизити біологічний вік за тривалий час і, ймовірно, має найбільшу користь для тих, хто ще не дотримувався раціону з низьким вмістом червоного м'яса; високим вмістом фруктів, овочів, цілих злаків та здорових жирів, а також із помірним споживанням морепродуктів та молочних продуктів (основ дієти). Це чудовий доказ, що харчовий план на базі цільних продуктів плюс вітамін D сприятливо впливають на біологічний вік, але лише для деяких людей і через рік після початку програми.
Третє дослідження показало, що афроамериканці з ожирінням чи зайвою вагою та дефіцитом вітаміну D можуть дивовижно поліпшити біологічний вік, якщо достатньо вживатимуть добавки з вітаміном D. Це шістнадцятитижневе дослідження мало три варіанти доз вітаміну D3: 600, 2000 та 4000 МО на день. У групі, що вживала 4000 МО, біологічний вік був істотно знижений на 1,85 року. Жодних інших втручань у цьому дослідженні не використовували. Це свідчить про важливість вмісту поживних речовин; безумовно, добавки з вітаміном D3 легко знайти та вживати, але зверніть увагу, що, коли ви насичені вітаміном D, уживання добавок, імовірно, не змінить вашого біологічного віку.
А в четвертому дослідженні, що показало зменшення біологічного віку, я була головним дослідником - 2021 року його опублікували в журналі Aging.
Стратегічні зміни харчування та способу життя можуть мати аналогічні результати за менший час
Приблизно тоді, коли перша когорта учасників дослідження Фахі почала рік ін'єкцій, я розробила програму дієти та способу життя, яка змінює метилювання ДНК і яку моя клініка відтоді призначає сотням пацієнтів щороку.
Ми вже мали клінічні підтвердження, що наша програма корисна, і читали дослідження, що всі практики харчування та способу життя, охоплені нашою програмою, теоретично сприятливо впливають на епігеном, а може, і знижують біологічний вік, однак не були в цьому впевнені, бо, розробляючи програму, не мали тестів для її оцінювання поза дослідним середовищем. Ми здогадувалися, що робимо щось правильно, зважаючи на реакцію пацієнтів і прочитане у фахових журналах, але підтвердити це могло лише наукове дослідження.
Інакше кажучи, ми хотіли доказів.
Тож ми розробили дослідження, щоб виміряти епігенетичний вплив нашої програми. Це було складно з кількох причин - лише один аналіз метилювання ДНК тоді коштував понад 1000 доларів, а ми мали неодноразово проаналізувати учасників дослідження, старших за п'ятдесят років.
Крім того, це було дуже складне дослідження. Просити учасників змінити раціон на повні вісім тижнів, а ще погодитися вживати кілька харчових добавок, зустрічатися з дієтологом і модифікувати звички їхнього сну, тренування та розслаблення, було непросто. Це забрало трохи часу, але, зрештою, ми знайшли учасників, які пристали на нашу досить насичену програму (отримані дані засвідчують, що учасники надзвичайно добре дотримувалися програми, що не часто побачиш у розвідках щодо харчування та способу життя!).
Урешті-решт, ми набрали тридцять вісім здорових чоловіків віком від п'ятдесяти до сімдесяти двох років, що прийшли до нас уже з досить здоровою дієтою та регулярними тренуваннями. Ми націлилися саме на таку вікову групу, бо, як я зазначала раніше, коли старішаємо, метилювання ДНК змінюється на гірше. І зосередилися на чоловіках, бо жінки цієї вікової групи мають оманливий фактор флуктуації рівнів статевих гормонів під час перименопавзи та менопавзи. (Звісно, хочу дібрати жінок середнього віку - я сама така! - але, щоб урівноважити відмінності статевих гормонів між жінками середнього віку, потрібно більше учасниць. Поки це пишу, ми активно набираємо учасників для дослідження.)
Кінець безкоштовного уривку. Щоби читати далі, придбайте, будь ласка, повну версію книги.
