Dietetyka pediatryczna - Michał Brzeziński, Aneta Czerwonogrodzka-Senczyna
«
»
Reflow text when sidebars are open.
? Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2025
Wszystkie prawa zastrzeżone.
Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione.
Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji.
Recenzenci: prof. dr hab. n. med. Paweł Matusikdr hab. n. med. i n. o zdr. Regina Wierzejska, prof. NIZP PZH - PIB
Wydawca: Inga Miros
Redaktor prowadzący: Anna Klocek
Redaktor merytoryczny: Arkadiusz Gudowski
Korekta: Agnieszka Janowska
Producent: Adam Krajewski
Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.: Michał Latusek
Projekt okładki i stron tytułowych: Magdalena Kocińska O!Studio
eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2025 r. (Wydanie I)
Warszawa 2025
PZWL Wydawnictwo Lekarskie
ISBN 978-83-01-24670-9
DOI: https://doi.org/10.53271/2025.037
Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.
ul. G. Daimlera 2
02-460 Warszawa
pwn.pl
Księgarnia wysyłkowa:
tel. 42 680 44 88; infolinia: 801 33 33 88
e-mail: wysylkowa@pzwl.pl
Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl
dr n. med. Katarzyna Albrecht
Katedra i Klinika Onkologii, Hematologii Dziecięcej, Transplantologii Klinicznej i Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
mgr Marta Baj-Lieder
Centrum Terapii Logop w Gdańsku, Szkoła Terapii Karmienia Od Pestki Do Ogryzka?
prof. dr hab. n. med. i n. o zdr. Aleksandra Banaszkiewicz
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny
lek. Anna Bauer
Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
dr hab. n. med. i n. o zdr. Iwona Boniecka
Zakład Dietetyki Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
mgr Daria Borakowska
Wyższa Szkoła Informatyki i Zarządzania w Rzeszowie, Seminarium Doktoranckie
dr hab. n. med. Michał Brzeziński
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci, Gdański Uniwersytet Medyczny
lek. Agnieszka Budka-Chrzęszczyk
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci, Gdański Uniwersytet Medyczny
dr n. med. i n. o zdr. Jan Bukowski
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr n. med. Agnieszka Chrobot
Wojewódzki Szpital Dziecięcy im. J. Brudzińskiego w Bydgoszczy
mgr Katarzyna Chyż
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
prof. dr hab. n. med. Mirosława Cichorek
Zakład Embriologii, Katedra Anatomii, Gdański Uniwersytet Medyczny
Instytut Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Pomorski w Słupsku
dr hab. n. med. i n. o zdr. Aneta Czerwonogrodzka-Senczyna
Zakład Dietetyki Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
mgr Agnieszka Danielewicz
Instytut Eligo w Gdyni
dr n. med. Mikołaj Danko
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
dr n. med. i n. o zdr. Łukasz Dembiński
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr hab. inż. Katarzyna Dereń, prof. UR
Katedra Dietetyki, Wydział Nauk o Zdrowiu i Psychologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Rzeszowski
dr n. o zdr., PhD, Małgorzata A. Desmond
UCL Great Ormond Street Institute of Child Health w Londynie
mgr Agata Domżol
Katedra i Klinika Pediatrii, Wydział Nauk Medycznych w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
dr n. med. Magdalena Dudzińska
Oddział Neurologii Dziecięcej, Zespół Szpitali Miejskich w Chorzowie
mgr Agnieszka Dymek
Katedra Dietetyki, Wydział Nauk o Zdrowiu i Psychologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Rzeszowski
dr hab. n. med. i n. o zdr. Marcin Dziekiewicz
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr n. med. i n. o zdr. Ewa Ehmke vel Emczyńska-Seliga
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
mgr Karolina Gerkowska
Klinika Pneumonologii, Alergologii Wieku Dziecięcego i Pediatrii, Szpital Kliniczny im. Józefa Polikarpa Brudzińskiego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
mgr Paulina Gryz
Klinika Nefrologii Dziecięcej i Pediatrii, Szpital Kliniczny im. Józefa Polikarpa Brudzińskiego w Warszawie, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
mgr Sylwia Gudej-Rosa
Klinika Wrodzonych Wad Metabolizmu i Pediatrii, Klinika Neurologii Dzieci i Młodzieży, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
dr n. med. i n. o zdr. Aneta Gwozdowska
Regionalne Centrum Chorób Rzadkich, Instytut "Centrum Zdrowia Matki Polki" w Łodzi
mgr inż. Małgorzata Hajdacka
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
dr hab. inż. Anna Harton, prof. SGGW
Katedra Dietetyki, Instytut Nauk o Żywieniu Człowieka, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie
dr hab. n. med. Andrea Horvath
Klinika Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr hab. n. med. Anna Jeznach-Steinhagen
Zakład Dietetyki Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Poradnia diabetologiczna, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie
dr hab. n. med. i n. o zdr. Agnieszka Kozioł-Kozakowska
Pracownia Dietetyki Pediatrycznej, Klinika Pediatrii Gastroenterologii i Żywienia, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
lek. Julia Leszkowicz
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci, Gdański Uniwersytet Medyczny
dr hab. Edyta Łuszczki, prof. UR
Katedra Dietetyki, Wydział Nauk o Zdrowiu i Psychologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Rzeszowski
lek. Klementyna Łyżwa
Klinika Pneumonologii, Alergologii Wieku Dziecięcego i Pediatrii, Szpital Kliniczny im. Józefa Polikarpa Brudzińskiego, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
dr n. med. Anna Majcher
emerytowany antropolog, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr hab. inż. Joanna Myszkowska-Ryciak, prof. SGGW
Katedra Dietetyki, Instytut Nauk o Żywieniu Człowieka, Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie
dr n. o zdr. Aleksandra Pituch-Zdanowska
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr hab. n. biol. Agnieszka Różdżyńska-Świątkowska
Pracownia Antropologii, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
dr hab. n. med. i n. o zdr. Małgorzata Rumińska
Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr hab. n. med. Piotr Skrzypczyk
Katedra i Klinika Pediatrii i Nefrologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
mgr Zuzanna Stachowiak
Katedra i Zakład Dietetyki i Bromatologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Katedra i Klinika Diabetologii, Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytecki Szpital Kliniczny im. Jana Mikulicza-Radeckiego we Wrocławiu
dr n. med. i n. o zdr. Agata Stróżyk
Klinika Pediatrii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
mgr inż. Alicja Syc
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
prof. dr hab. n. med. i n. o zdr. Dorota Szostak-Węgierek
Zakład Dietetyki Klinicznej, Warszawski Uniwersytet Medyczny
mgr Piotr Śmigiel
Katedra Mleczarstwa i Zarządzania Jakością, Wydział Nauki o Żywności, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie
Sekcja Promocji Zdrowia i Oświaty Zdrowotnej, Powiatowa Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna w Olsztynie
mgr Anna Turczyńska
Szpital im. Mikołaja Kopernika, Copernicus PL w Gdańsku
dr n. med. Małgorzata Wachulska
Zakład Embriologii, Katedra Anatomii, Gdański Uniwersytet Medyczny
dr hab. n. med. i n. o zdr. Ewelina Witkowska-Sędek
Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
dr Katarzyna Wolnicka
Instytut Zrównoważonego Żywienia
prof. dr hab. n. med. Małgorzata Wójcik
Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży, Katedra Pediatrii, Instytut Pediatrii, Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
dr hab. n. med. Agnieszka Zachurzok
Katedra i Klinika Pediatrii, Wydział Nauk Medycznych w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
dr n. med. Agnieszka Zagierska
Katedra i Klinika Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci, Gdański Uniwersytet Medyczny
dr n. o zdr. Magdalena Zielińska
Katedra Dietetyki, Wydział Nauk o Zdrowiu i Psychologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Rzeszowski
dr n. o zdr. Monika Ziętarska
Zakład Żywienia Klinicznego i Dietetyki, Gdański Uniwersytet Medyczny
Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku
mgr inż. Aleksandra Żyła-Pawlak
Klinika Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych, Instytut "Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie
Oddajemy w Państwa ręce książkę Dietetyka pediatryczna - kompendium wiedzy stworzone z myślą o wszystkich osobach, którym bliska jest problematyka żywienia dzieci. To publikacja skierowana zarówno do dietetyków, lekarzy, pielęgniarek, położnych i studentów tych kierunków, jak i do wszystkich zainteresowanych szeroko pojętym zdrowiem i odżywianiem najmłodszych.
Książka ta powstała dzięki współpracy specjalistów praktyków - lekarzy i dietetyków - którzy na co dzień wspólnie pracują z dziećmi i ich rodzinami. Zespół redakcyjny, złożony z ekspertów z obu tych środowisk, zadbał o to, aby treść była nie tylko rzetelna merytorycznie, ale i praktyczna - odpowiadająca na realne potrzeby współczesnej opieki nad dzieckiem zdrowym i chorym.
Dietetyka pediatryczna obejmuje łącznie 33 rozdziały, które w szczegółowy, ale przystępny sposób omawiają najważniejsze aspekty żywienia w populacji pediatrycznej, bazując na aktualnych zaleceniach, dowodach naukowych oraz doświadczeniu klinicznym autorów. Struktura książki została podzielona na dwie zasadnicze części. Pierwsza z nich poświęcona jest dzieciom zdrowym - fizjologii rozwoju przewodu pokarmowego, potrzebom żywieniowym na poszczególnych etapach życia oraz zagadnieniom, które coraz częściej pojawiają się w codziennej praktyce, takim jak suplementacja diety najmłodszych, żywienie dzieci aktywnych fizycznie czy stosujących diety roślinne. W drugiej części znajdą Państwo rozdziały poświęcone m.in. żywieniu dzieci przedwcześnie urodzonych, z chorobami przewodu pokarmowego, alergiami i nietolerancjami pokarmowymi, chorobami metabolicznymi, neurologicznymi, endokrynologicznymi, nowotworowymi oraz zaburzeniami odżywiania. Podejmujemy w niej również temat programowania wewnątrzmacicznego, choroby próchnicowej, otyłościowej oraz inne zagadnienia, które kształtują kierunki profilaktyki i terapii.
Naszym celem było stworzenie źródła wiedzy, które będzie towarzyszyć Państwu w codziennej pracy z dziećmi - jako inspiracja, przewodnik i praktyczne wsparcie. Wierzymy, że niniejsza publikacja przyczyni się do jeszcze lepszej opieki nad najmłodszymi pacjentami i pomoże w podejmowaniu trafnych, świadomych decyzji w zakresie ich żywienia.
Z wyrazami szacunku,
Redaktorzy
Szanowni Państwo,
właściwe żywienie jest kluczowe dla prawidłowego rozwoju dzieci i młodzieży, stanowi też podstawę profilaktyki wielu chorób. Poza tym odpowiednio prowadzona terapia żywieniowa to bardzo istotne narzędzie w ręku każdego lekarza pediatry, lekarza rodzinnego, neonatologa czy gastrologa dziecięcego i - co oczywiste - dietetyka klinicznego, który w ostatnich latach stał się pełnoprawnym członkiem zespołów terapeutycznych w leczeniu wielu schorzeń dietozależnych. Niniejszy podręcznik został przygotowany właśnie z myślą o tych wszystkich osobach. Dzięki ogromnej pracy ponad 50 specjalistów z wiodących ośrodków z całej Polski, koordynowanej przez redaktorów naukowych książki, powstała pozycja, której na polskim rynku wydawniczym brakowało. Dietetyka pediatryczna jest źródłem kompletnej i wyczerpującej wiedzy dla każdego zainteresowanego tą dziedziną nauk medycznych, opartej na najnowszych wytycznych i wynikach najbardziej wiarygodnych badań klinicznych.
Poza świetnie zaprezentowanymi i zilustrowanymi aspektami praktycznymi, które docenią specjaliści prowadzący bezpośrednio terapię czy poradnictwo żywieniowe, bardzo ważnym elementem podręcznika są treści, które pozwalają na zrozumienie mechanizmów patofizjologicznych prowadzących do rozwoju schorzeń dietozależnych czy elementów związanych chociażby z programowaniem metabolicznym i fizjologicznymi procesami warunkującymi właściwy rozwój dzieci w odniesieniu do stanu odżywienia. W taki sposób podana wiedza pozwala nie tylko "wiedzieć", lecz także "zrozumieć" zagadnienia dotyczące szeroko pojętej dietetyki pediatrycznej. Tym bardziej, że w przypadku żywienia dzieci i młodzieży rolą specjalistów zajmujących się tą populacją jest również edukacja w tym zakresie skierowana do rodziców, opiekunów czy samych młodych pacjentów. Myślę także, że podręcznik ten powinien się znaleźć na liście pozycji polecanych w trakcie studiów na kierunkach medycznych oraz w procesie kształcenia podyplomowego lekarzy, dietetyków, profilaktyków zdrowia czy specjalistów zdrowia publicznego.
Gratulując redaktorom naukowym i autorom podręcznika świetnie wykonanej pracy i przygotowania pozycji spełniającej najwyższe standardy metodologiczne oraz merytoryczne, żywię nadzieję, że wraz z postępem wiedzy w dziedzinie żywienia i terapii żywieniowej u dzieci i młodzieży będziecie Państwo dokonywać niezbędnych aktualizacji, a Dietetyka pediatryczna doczeka się kolejnych wydań.
Z poważaniem
dr hab. n. med. Paweł Matusik, prof. ŚUM
Prezes Zarządu Polskiego Towarzystwa Otyłości Dziecięcej
Kierownik Oddziału Klinicznego Pediatrii, Otyłości Dziecięcej i Chorób Metabolicznych Kości Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Szanowni Czytelnicy,
z dużą przyjemnością zapoznałam się z treścią podręcznika Dietetyka pediatryczna i wyrażam ogromne uznanie dla jego autorów i wartości merytorycznej.
Rozwój nauki o żywieniu człowieka dostarczył niepodważalnych dowodów, że potencjał zdrowotny organizmu kształtuje się już we wczesnym okresie życia, a jego filarem jest prawidłowe odżywianie. Zbiór aktualnej wiedzy naukowej w postaci niniejszej monografii, dotyczący żywienia dzieci na poszczególnych etapach rozwoju - w zdrowiu i w chorobie, uważam za bardzo cenny i potrzebny.
Pierwsza część podręcznika poświęcona jest żywieniu dzieci zdrowych, a niezwykle trafnie w zagadnienie to wprowadza rozdział podkreślający rolę zaopatrzenia dziecka w składniki odżywcze już w życiu płodowym. Coraz więcej danych wskazuje, że niewłaściwe odżywianie się matki w czasie ciąży stwarza ryzyko programowania zaburzeń metabolicznych i predyspozycji do rozwoju chorób u potomstwa. W kolejnych rozdziałach monografia zawiera najbardziej aktualne wytyczne i zasady żywienia, niezbędne do realizacji potrzeb rosnącego organizmu, począwszy od niemowląt, poprzez dzieci małe, w wieku przedszkolnym i szkolnym, aż po nastolatki. Bardzo uzasadnione są także poruszone przez autorów kwestie dotyczące nietypowych form żywienia - diety wegetariańskiej i wegańskiej. W związku z narastającym zainteresowaniem młodzieży, a niejednokrotnie też rodziców takim sposobem żywienia przedstawione tu wytyczne mogą być bardzo pomocne w sprawowaniu odpowiedzialnej opieki pediatrycznej.
Druga część podręcznika dotyczy żywienia dzieci chorych, wymagających odrębnego podejścia dietetycznego, u których wpływa ono nie tylko na stan odżywienia, lecz także na efekty leczenia. W poszczególnych rozdziałach w sposób bardzo kompleksowy opisano postępowania żywieniowe, zarówno w przypadku schorzeń występujących często, jak i rzadkich chorób metabolicznych, odnośnie do których dostępnych ogólnie informacji na temat właściwego żywienia dzieci jest znacznie mniej. Zgromadzenie w jednym podręczniku tak wielu danych należy uznać za szczególnie trafne i jednocześnie wygodne dla użytkowników.
Dużą zaletą monografii jest jej przejrzystość. Obrazowe ryciny, zbiorcze tabele, wyeksponowanie nagłówków i wskazówek praktycznych ułatwiają korzystanie z tego obszernego opracowania.
W moim przekonaniu omawiana monografia będzie wysoce użyteczna. W bardzo przystępny sposób przekazuje aktualną wiedzę, opartą na badaniach naukowych i doświadczeniu ekspertów, i może stanowić praktyczny materiał dla osób odpowiedzialnych za żywienie dzieci zdrowych, np. w przedszkolach i szkołach, oraz chorych, np. przebywających na oddziałach szpitalnych. Podręcznik ten może być także wykorzystywany w kształceniu pracowników ochrony zdrowia, w tym dietetyków. Nie można pominąć jego przydatności dla rodziców poszukujących w gąszczu niejednokrotnie sprzecznych informacji na temat diety godnych zaufania wskazówek, jak odżywiać swoje dzieci.
dr hab. n. med. i n. o zdr. Regina Wierzejska, prof. NIZP PZH - PIB
11?-HSD2 (11?-hydroxysteroid dehydrogenase) - dehydrogenaza 11?-hydroksysteroidowa 2
AA - aminoacidopatie
AAP (American Academy of Pediatric) - Amerykańska Akademia Pediatrii
AAPD (American Academy of Pediatric Dentistry) - Amerykańska Akademia Stomatologii Dziecięcej
ABMK - alergia na białka mleka krowiego
ACTH (adrenocorticotropic hormone) - hormon adrenokortykotropowy
ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) - zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi
AEE (activity energy expenditure) - wydatek energetyczny w czasie aktywności fizycznej
AG - aparat Golgiego
AGA (appropriate for gestational age) - dzieci urodzone z prawidłową masą ciała
AhTGc (anti-thyroglobulin antibodies) - przeciwciała przeciw tyreoglobulinie
AI (adequate intake) - wystarczające spożycie
AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) - zespół nabytego niedoboru odporności
ALA (?-linolenic acid) - kwas ?-linolenowy (C18:3 n-3)
ALL (acute lymphoblastic leukemia) - ostra białaczka limfoblastyczna
ALP (alkaline phosphatase) - fosfataza alkaliczna
AMDR (acceptable macronutrient distribution range) - dopuszczalny zakres dystrybucji makroskładników
AML (acute myeloid leukemia) - ostra białaczka szpikowa
AMP (adenosine monophosphate) - adenozynomonofosforan
AN (anorexia nervosa) - jadłowstręt psychiczny
AND (Academy of Nutrition and Dietetics) - Amerykańska Akademia Żywienia i Dietetyki
AOECS (Association of European Coeliac Societies) - Stowarzyszenie Europejskich Towarzystw Celiakii
APS (autoimmune polyglandular syndromes) - zespoły niewydolności wielogruczołowej
AR (anti-reflux) - mleko modyfikowane przeciwrefluksowe
ARC (arcuate nucleus) - jądro łukowate
ARFID (avoidant/restrictive food intake disorder) - zaburzenie polegające na ograniczaniu/unikaniu przyjmowania pokarmów
ARG1D (arginase 1 deficiency) - deficyt arginazy (argininemia)
ARHB (age-related, height-based) - wprowadzanie przez nos lub przez usta
ASD (autism spectrum disorder) - zaburzenia ze spektrum autyzmu
ASL (argininosuccinate lyase) - liaza argininobursztynianowa
ASLD (argininosuccinate lyase deficiency) - deficyt liazy argininobursztynianu
ASMR (American Society for Reproductive Medicine) - Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu
ASPEN (American Society for Parenteral and Enteral Nutrition) - Amerykańskie Towarzystwo Żywienia Pozajelitowego i Dojelitowego
ASS (argininosuccinate synthase) - syntaza argininobursztynianowa
ASSD (argininosuccinate synthetase deficiency) - deficyt syntazy argininobursztynianu
ATP (adenosine triphosphate) - adenozynotrifosforan
BALP (bone alkaline phosphatase) - frakcja kostna fosfatazy alkalicznej
Bc - białko całkowite
BCAA (branched-chain amino acids) - aminokwasy rozgałęzione
BCKDH (branched-chain ?-ketoacid dehydrogenase) - dehydrogenaza rozgałęzionych ?-ketokwasów
Be - białko ekwiwalentne
BED (binge eating disorder) - zaburzenia odżywiania z napadami objadania się
BHS (tetrahydrobiopterin) - tetrahydrobiopteryna
BIA (bioelectrical impedance analysis) - analiza impedancji bioelektrycznej
BLW (baby-led weaning) - metoda rozszerzania diety niemowląt
BMAD (bone mineral apparent density) - pozorna gęstość mineralna kości
BMC (bone mineral content) - zawartość mineralna kości
BMD (bone mineral density) - gęstość mineralna kości
BMI (body mass index) - wskaźnik masy ciała
BMR (basal metabolic rate) - podstawowa przemiana materii
Bn - białko naturalne
BN (bulimia nervosa) - bulimia psychiczna
BSFS (Bristol Stool Form Scale) - Bristolska Skala Uformowania Stolca
CBS (cystathionine beta-synthase) - ?-syntaza cystationiny
CD (Crohn's disease) - choroba Leśniowskiego-Crohna
CDED-PEN (Crohn's disease exclusion diet plus partial enteral nutrition) - dieta eliminacyjna w chorobie Leśniowskiego-Crohna z częściowym żywieniem dojelitowym
CDS (clinical dehydration scale) - kliniczna skala odwodnienia
CDT (carbohydrate-deficient transferrin) - transferyna ubogowęglowodanowa
CF (cystic fibrosis) - mukowiscydoza
CFA (coefficient of fat absorption) - współczynnik wchłaniania tłuszczu
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) - błonowy regulator przewodnictwa w mukowiscydozie
CFU (colony-forming unit) - jednostka tworząca kolonię
CGM (continuous glucose monitoring) - ciągłe monitorowanie glikemii
ChPL - charakterystyka produktu leczniczego
ChRP - choroba refluksowa przełyku
cIMT (carotid intima-media thickness) - grubość kompleksu błony środkowej i wewnętrznej tętnicy szyjnej
CK (creatine kinase) - kinaza kreatynowa
CKD (chronic kidney disease) - przewlekła choroba nerek
CNSG (The Clinical Nutrition Steering Group, East Cheshire NHS Trust) - Grupa Sterująca ds. Żywienia Klinicznego
COMISS (Cow's Milk Related Symptom Score) - skala objawów związanych z białkami mleka krowiego
COSI (Childhood Obesity Surveillance Initiative) - Europejski Program Monitorowania Otyłości u Dzieci
CPM - całkowita przemiana materii
CPS1 (carbamoyl phosphate synthetase I) - syntaza karbamylofosforanu I
CRBI (catheter related bloodstream infection) - posocznica odcewnikowa
CRH (corticotropin-releasing hormone) - kortykoliberyna
CRP (C-reactive protein) - białko C-reaktywne
DC (Dietitians of Canada) - Dietetycy Kanady
DDI - dobowa dawka insuliny
DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry) - densytometria
DGBI (disorders gut-brain interaction) - zaburzenia interakcji jelito-mózg
DHA (docosahexaenoic acid) - kwas dokozaheksaenowy
DHEA (dehydroepiandrosterone) - dehydroepiandrosteron
DHEAS (dehydroepiandrosterone sulfate) - siarczan dehydroepiandrosteronu
DIT (diet-induced thermogenesis) - termogeneza indukowana dietą
DMT1 (divalent metal transporter 1) - transporter metali dwuwartościowych
DN - działania niepożądane
DOHaD (developmental origins of health and disease) - rozwojowe pochodzenie zdrowia i choroby
DPN - doustne płyny nawadniające
DPP - doustna próba prowokacji
DRI (dietary reference intake) - referencyjne spożycie składników odżywczych
DRP - dzienna racja pokarmowa
DXA (dual-energy X-ray absorptiometry) - absorpcjometria podwójnej energii promieniowania X
EAA (essential amino acids) - niezbędne aminokwasy
EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) - Europejska Akademia Alergologii i Immunologii Klinicznej
EAR (estimated average requirement) - średnie zapotrzebowanie
EBM (evidence based medicine) - medycyna oparta na faktach
EBW (expected body weight) - oczekiwana masa ciała
ECC (early childhood caries) - próchnica wczesnego dzieciństwa
ECM (extracellular matrix) - macierz pozakomórkowa
ED (eating disorders) - zaburzenia odżywiania
EDC (endocrine-disrupting chemicals) - związki zaburzające funkcjonowanie układu hormonalnego
EDNOS (eating disorder not otherwise specified) - nieokreślone zaburzenia odżywiania
EEG - elektroencefalografia
EEN (exclusive enteral nutrition) - wyłączne żywienie enteralne
EER (estimated energy requirement) - szacunkowe zapotrzebowanie energetyczne
EFA (essential fatty acids) - niezbędne kwasy tłuszczowe
EFAD (essential fatty acid deficiency) - niedobór niezbędnych kwasów tłuszczowych
EFSA (European Food Safety Authority) - Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności
EGF (epidermal growth factor) - czynnik wzrostu naskórka
ELBW (extremely low birth weight) - skrajnie niska masa urodzeniowa
EMA (endomysial antibody) - przeciwciała przeciwko endomyzjum mięśni gładkich
EN (enteral nutrition) - żywienie dojelitowe
ENS (enteral nutrition support) - wsparcie żywienia dojelitowego
EPA (eicosapentaenoic acid) - kwas eikozapentaenowy
EPO (erythropoietin) - erytropoetyna
ESHRE (European Society of Human Reproduction and Embryology) - Europejskie Towarzystwo Rozrodu Człowieka i Embriologii
ESPEN (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism) - Europejskie Towarzystwo Żywienia Klinicznego i Metabolizmu
ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) - Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci
ESWL (extracorporeal shock wave lithotripsy) - rozkruszanie kamieni falą uderzeniową
FAH (fumarylacetoacetate hydrolase) - hydrolaza fumaryloacetooctanowa
FAOD (fatty acid oxidation disorders) - zaburzenia ?-oksydacji kwasów tłuszczowych
FELANPE (Federation Latinoamericana de Terapia Nutritional) - Federacja Latynoamerykańska Terapii Żywieniowej
FENa (fractional excretion of sodium) - frakcyjne wydalanie sodu
FFA (free fatty acids) - wolne kwasy tłuszczowe
FFQ (food frequency questionnaire) - kwestionariusz częstotliwości spożycia
FGF (fibroblast growth factor) - czynnik wzrostu fibroblastów
FMT (fecal microbiota transplantation) - przeszczepienie mikrobioty jelitowej
FODMAP (fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols) - fermentujące oligo-, di- i monosacharydy oraz poliole
FPE (food protein-induced enteropathy) - enteropatia indukowana białkami pokarmowymi
FPIAP (food protein-induced allergic proctocolitis) - alergiczne zapalenie jelita grubego i odbytnicy
FPIES (food protein-induced enterocolitis syndrome) - zespół zapalenia jelit wywołany białkami pokarmowymi
FSH (follicle-stimulating hormone) - hormon folikulotropowy
FSMP (food for special medical purposes) - żywność specjalnego przeznaczenia medycznego
GA1 (glutaric aciduria type 1) - acyduria glutarowa typu 1
GALE (UDP-galactose-4-epimerase) - UDP-galaktozo-4-epimeraza
GALK (galactokinase) - galaktokinaza
GALM (galactose mutarotase) - mutarotaza galaktozy
GALT (galactose-1-phosphate uridylyltransferase) - urydylotransferaza galaktozo-1-fosforanowa
GCSF (granulocyte colony-stimulating factor) - czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (filgrastym)
GDM (gestational diabetes mellitus) - cukrzyca ciążowa
GERD (gastroesophageal reflux disease) - choroba refluksowa przełyku
GFR (glomerular filtration rate) - wskaźnik przesączania kłębuszkowego
GGTP - gamma-glutamylotranspeptydaza
GH (growth hormone) - hormon wzrostu
GIP (gluten immunogenic peptides) - immunogenne peptydy glutenu
GIR (glucose infusion rate) - wskaźnik szybkości przepływu glukozy
GLA (matrix Gla protein, MGP) - białko macierzy Gla
GLUT1 (glucose transporter type 1) - transporter glukozy typu 1
GMP - glikomakropeptyd kazeinowy
GnRH (gonadotropin-releasing hormone) - gonadoliberyna
GR (gluten-rice) - mleko modyfikowane z dodatkiem kleiku
GSD (glycogen storage disease) - choroba spichrzania glikogenu
HA (hypoallergenic) - mleko modyfikowane hipoalergiczne
Hb (hemoglobin) - hemoglobina
HBD (hebdomas graviditatis) - tydzień ciąży
HBSC (Health Behaviour in School-aged Children) - badanie zachowań zdrowotnych młodzieży szkolnej
HBT (hydrogen breath test) - wodorowy test oddechowy
HCU (homocystinuria) - homocystynuria
HD (hemodialysis) - hemodializa
HDL (high-density lipoprotein) - lipoproteina wysokiej gęstości
HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol) - cholesterol frakcji HDL
HFD (high fat diet) - dieta wysokotłuszczowa
HGF (hepatocyte growth factor) - czynnik wzrostu hepatocytów
HIV (human immunodeficiency virus) - ludzki wirus niedoboru odporności
HLA (human leukocyte antigen) - antygeny zgodności tkankowej
HMF (human milk fortifier) - wzmacniacz pokarmu kobiecego
Hnf1b (hepatocyte nuclear factor 1 beta) - czynnik jądrowy hepatocytów 1?
HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance) - wskaźnik insulinooporności
HPA (hyperphenylalaninemia) - hiperfenyloalaninemia
HPG (hypothalamus-pituitary-gonadal [axis]) - [oś] podwzgórze-przysadka-gonady
hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein) - białko C-reaktywne wysokiej czułości
HT1 (hereditary tyrosinemia type 1) - tyrozynemia typu 1
i.v. (intravenous) - dożylnie
IARC (International Agency for Research on Cancer) - Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem
IBD (inflammatory bowel disease) - nieswoiste zapalenia jelit
IDD (iodine deficiency disorders) - zaburzenia z niedoboru jodu
IDF (International Diabetes Federation) - Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna
IFALD (intestinal failure-associated liver disease) - choroba wątroby związana z niewydolnością jelit
IG (glycemic index) - indeks glikemiczny
IGF-1 (insulin-like growth factor 1) - insulinopodobny czynnik wzrostu 1
IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein-1) - białko wiążące IGF-1
IL-6 (interleukin 6) - interleukina 6
iMAP (International Milk Allergy in Primary Care) - międzynarodowy protokół postępowania w alergii na mleko
IMiD - Instytut Matki i Dziecka
INR (international normalized ratio) - znormalizowany czas protrombinowy
IOIBD (International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease) - Międzynarodowa Organizacja ds. Nieswoistych Zapaleń Jelit
IPAQ (International Physical Activity Questionnaire) - Międzynarodowy Kwestionariusz Aktywności Fizycznej
IPP - inhibitory pompy protonowej
iRSPEN (Irish Society for Clinical Nutrition and Metabolism) - Irlandzkie Towarzystwo Żywienia Klinicznego i Metabolizmu
IRT - immunoreaktywna trypsyna
ISC (intestinal stem cells) - jelitowe komórki macierzyste
ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) - Międzynarodowe Towarzystwo Diabetologii Dziecięcej i Młodzieżowej
ISSN (International Society of Sports Nutrition) - Międzynarodowe Towarzystwo Żywienia w Sporcie
IU (international units) - jednostki międzynarodowe
IUGR (intrauterine growth restriction) - zahamowanie wzrastania wewnątrzmacicznego
IVA (isovaleric acidemia) - acydemia izowalerianowa
IVAD (implantable venous access device) - wszczepialne urządzenie dostępowe żylne
IZN - idiopatyczny zespół nerczycowy
kcal (kilocalorie) - kilokaloria
KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) - wytyczne dotyczące chorób nerek
KDK - klasyczna dieta ketogenna
KGF (keratinocyte growth factor) - czynnik wzrostu keratynocytów
KGN - komórki grzebienia nerwowego
KNDy (kisspeptin-neurokinin B-dynorphin) - układ neuronalny kisspeptyna-neurokinina B-dynorfina
LA (linoleic acid) - kwas linolowy (18:2 n-6)
LBW (low birth weight) - mała masa urodzeniowa
LCD (low calorie diet) - dieta niskokaloryczna
LCHAD (long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase) - dehydrogenaza długołańcuchowych hydroksyacylo-CoA
LCHADD (long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency) - niedobór dehydrogenazy 3-hydroksyacylo-koenzymu A
LC-PUFA (long-chain polyunsaturated fatty acids) - długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe
LCT (long-chain triglycerides) - trójglicerydy długołańcuchowe
LDL (low-density lipoprotein) - lipoproteiny o niskiej gęstości
LDL-C - cholesterol lipoprotein LDL
LGIT (low glycemic index treatment) - dieta o niskim indeksie glikemicznym
LH (luteinizing hormone) - hormon luteinizujący
LMS (learning management system) - system zarządzania nauczaniem
LNAA (large neutral amino acids) - duże neutralne aminokwasy
LPS (lipopolysaccharides) - lipopolisacharydy
m.ż. (miesiąc życia) - miesiąc życia
MAD (modified Atkins diet) - zmodyfikowana dieta Atkinsa
MAFLD (metabolic-associated fatty liver disease) - stłuszczeniowa choroba wątroby związana z zaburzeniami metabolicznymi
MASH (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis) - stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z zaburzeniami metabolicznymi
MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) - stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną
MBDP (metabolic bone disease of prematurity) - metaboliczna choroba kości wcześniaków
MCADD (medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency) - niedobór dehydrogenazy średniołańcuchowych acyl-CoA
MCT (medium-chain triglycerides) - trójglicerydy średniołańcuchowe
MCT-KD (medium-chain triglyceride ketogenic diet) - dieta ketogenna ze średniołańcuchowymi trójglicerydami
MDA (malondialdehyde) - malondialdehyd
MI (myo-inositol) - mioinozytol
MIA (malnutrition-inflammation-atherosclerosis) - zespół niedożywienie-zapalenie-miażdżyca
MLE (multicomponent lipid emulsions) - wieloskładnikowe emulsje lipidowe
MMA (methylmalonic acidemia) - acyduria metylomalonowa
MMC (migrating motor complex) - wędrujący kompleks motoryczny
MODS (multiple organ dysfunction syndrome) - zespół niewydolności wielonarządowej
MPD - mózgowe porażenie dziecięce
MPKU (maternal phenylketonuria) - fenyloketonuria matczyna
MRI (magnetic resonance imaging) - badanie metodą rezonansu magnetycznego
MRP - modelowa racja pokarmowa
MRS (magnetic resonance spectroscopy) - spektroskopia metodą rezonansu magnetycznego
MSH (melanocyte-stimulating hormone) - hormon stymulujący melanocyty
MSUD (maple syrup urine disease) - choroba syropu klonowego
MUAC (mid-upper arm circumference) - obwód ramienia w połowie długości
MUFA (monounsaturated fatty acids) - jednonienasycone kwasy tłuszczowe
NaCl (sodium chloride) - chlorek sodu
NBS (newborn screening) - badania przesiewowe noworodków
NCEŻ - Narodowe Centrum Edukacji Żywieniowej
NDNS (National Diet and Nutrition Survey) - Narodowe Badanie Diety i Żywienia
NEAT (non-exercise activity thermogenesis) - termogeneza niewynikająca z ćwiczeń
NEC (necrotizing enterocolitis) - martwicze zapalenie jelit
NEDA (National Eating Disorders Association) - Narodowe Stowarzyszenie Zaburzeń Odżywiania
NEMU (nose-ear-mid-umbilicus) - metoda pomiaru długości ciała nos-ucho-środek klatki piersiowej-pępek
NES (night eating syndrome) - zespół jedzenia nocnego
NFZ - Narodowy Fundusz Zdrowia
NGT (nasogastric tube) - zgłębnik nosowo-żołądkowy
NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) - Narodowe Badanie Zdrowia i Żywienia
NICE (National Institute for Health and Care Excellence) - Narodowy Instytut Zdrowia i Doskonałości Klinicznej
NIH (National Institutes of Health) - Narodowe Instytuty Zdrowia
NIZP PZH - PIB - Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego Państwowy Zakład Higieny - Państwowy Instytut Badawczy
NKT - nasycone kwasy tłuszczowe
NNKT - niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe
NNS (non-sugar sweeteners) - słodziki niezawierające cukru
NPY (neuropeptide Y) - neuropeptyd Y
NZJ - nieswoiste zapalenia jelit
OA (organic acidemias) - acydurie organiczne
OC (osteocalcin) - osteokalcyna
OECD (Organisation for Economic Co-operation and Development) - Organizacja Współpracy Gospodarczej i Rozwoju
OGTT (oral glucose tolerance test) - doustny test tolerancji glukozy
OLA/OLAF - projekty badawcze (siatki centylowe)
OM (omnivores) - dzieci na diecie tradycyjnej
ONS (oral nutritional supplements) - doustne suplementy pokarmowe
OPI - osobista pompa insulinowa
ORS (oral rehydration salts) - doustne płyny nawadniające
OSFED (other specified feeding or eating disorder) - inne określone zaburzenia odżywiania
OTC (ornithine transcarbamylase) - transkarbamylaza ornitynowa
OTCD (ornithine transcarbamylase deficiency) - niedobór transkarbamylazy ornitynowej
OUN - ośrodkowy układ nerwowy
OZT - ostre zapalenie trzustki
PA (propionic acidemia) - acyduria propionowa
PAH (phenylalanine hydroxylase) - hydroksylaza fenyloalaniny
PAL (physical activity level) - poziom aktywności fizycznej
PAN - Polska Akademia Nauk
PChN - przewlekła choroba nerek
PChW - przewlekła choroba wątroby
PCNL (percutaneous nephrolithotomy) - przezskórna nefrolitotomia
PCOS (polycystic ovary syndrome) - zespół policystycznych jajników
PD (peritoneal dialysis) - dializa otrzewnowa
PDCD (pyruvate dehydrogenase complex deficiency) - niedobór kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej
PDGF (platelet-derived growth factor) - płytkopochodny czynnik wzrostu
PDHD (pyruvate dehydrogenase deficiency) - niedobór dehydrogenazy pirogronianowej
Pdx1 (pancreas duodenal homeobox 1) - czynnik transkrypcyjny
PEG (percutaneous endoscopic gastrostomy) - przezskórna endoskopowa gastrostomia
PEG-PEJ (percutaneous endoscopic gastrojejunostomy) - przezskórna endoskopowa gastrojejunostomia
PEN (partial enteral nutrition) - częściowe żywienie dojelitowe
PERT (pancreatic enzyme replacement therapy) - substytucja enzymów trzustkowych
PETA (People for the Ethical Treatment of Animals) - Ludzie na rzecz Etycznego Traktowania Zwierząt
PEW (protein-energy wasting) - wyniszczenie białkowo-energetyczne
Phe (phenylalanine) - fenyloalanina
pH-MII (pH-multichannel intraluminal impedance) - wielokanałowa impedancja przełyku z pH-metrią
PICC (peripherally inserted central catheter) - centralny cewnik wprowadzany obwodowo
PKU (phenylketonuria) - fenyloketonuria
PN (parenteral nutrition) - żywienie pozajelitowe
PP (precocious puberty) - przedwczesne dojrzewanie płciowe
PPM - podstawowa przemiana materii
ppm (parts per million) - części na milion
PTD - Polskie Towarzystwo Diabetologiczne
PTGHiŻDz - Polskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci
PTH (parathyroid hormone) - parathormon
PTNFD - Polskie Towarzystwo Nefrologii Dziecięcej
PTŻKD - Polskie Towarzystwo Żywienia Klinicznego Dzieci
PUFA (polyunsaturated fatty acids) - wielonienasycone kwasy tłuszczowe
PVC (polyvinyl chloride) - polichlorek winylu
PWS (Prader-Willi syndrome) - zespół Pradera-Williego
QI (quality improvement) - poprawa jakości
r.ż. - rok życia
RAA (renin-angiotensin-aldosterone) - układ renina-angiotensyna-aldosteron
RDA (recommended dietary allowance) - zalecane dzienne spożycie
RED-S (relative energy deficiency in sport) - względny niedobór energii w sporcie
REE (resting energy expenditure) - spoczynkowy wydatek energetyczny
RFS (refeeding syndrome) - zespół ponownego odżywienia
rhGH (recombinant human growth hormone) - rekombinowany ludzki hormon wzrostu
RHH - rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna
RI (reference intake) - referencyjne spożycie
RIRS (retrograde intrarenal surgery) - wsteczna chirurgia wewnątrznerkowa
RS (refeeding syndrome) - zespół ponownego odżywienia
RTU (ready to use) - gotowy do użycia
RZP - refluksowe zapalenie przełyku
Scd1 (stearoyl-CoA desaturase-1) - stearylo-CoA desaturaza-1
SCFA (short-chain fatty acids) - krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe
scGOS/lcFOS (short-chain galacto-oligosaccharides/long-chain fructo-oligosaccharides) - krótkołańcuchowe galaktooligosacharydy/długołańcuchowe fruktooligosacharydy
SD (standard deviation) - odchylenie standardowe
SDI (suggested dietary intake) - sugerowane dzienne spożycie
SDS (standard deviation score) - wskaźnik odchylenia standardowego
Se (selenium) - selen
S-ECC (severe early childhood caries) - ciężka próchnica wczesnego dzieciństwa
SEE (sleeping energy expenditure) - wydatek energetyczny podczas snu
SFA (saturated fatty acids) - nasycone kwasy tłuszczowe
SGA (small for gestational age) - mały w stosunku do wieku ciążowego
SHBG (sex hormone-binding globulin) - globulina wiążąca hormony płciowe
SLE (soybean lipid emulsion) - emulsja lipidowa na bazie oleju sojowego
SNAT2 (sodium-coupled neutral amino acid transporter 2) - transporter neutralnych aminokwasów 2 sprzężony z sodem
SPT (skin prick test) - punktowe testy skórne
SSB (sugar-sweetened beverages) - napoje słodzone cukrem
SSK - surowa skrobia kukurydziana
T4 (thyroxine) - tyroksyna
TBLH (total body less head) - całkowita masa ciała bez głowy
TC (total cholesterol) - cholesterol całkowity
TEE (total energy expenditure) - całkowity wydatek energetyczny
TG (triglycerides) - trójglicerydy
TGF-? (transforming growth factor alpha) - transformujący czynnik wzrostu ?
TGF-?2 (transforming growth factor beta 2) - transformujący czynnik wzrostu ?2
TGW (treatment goal weight) - docelowa masa ciała
TPN (total parenteral nutrition) - całkowite żywienie pozajelitowe
TSH (thyroid-stimulating hormone) - hormon tyreotropowy
TYR1 (tyrosinemia type 1) - tyrozynemia typu 1
UCD (urea cycle disorders) - zaburzenia cyklu mocznikowego
UFA (unsaturated fatty acids) - nienasycone kwasy tłuszczowe
UL (tolerable upper intake level) - górny tolerowany poziom spożycia
UNICEF (United Nations Children's Fund) - Fundusz Narodów Zjednoczonych na Rzecz Dzieci
UR (moderate risk) - umiarkowane ryzyko
URSL (ureterorenoscopy) - ureterorenoskopia
USG (ultrasonography) - ultrasonografia
UVC (umbilical venous catheter) - cewnik żylny pępowinowy
VDR (vitamin D receptor) - receptor witaminy D
VEGF (vascular endothelial growth factor) - śródbłonkowy czynnik wzrostu
VKDB (vitamin K deficiency bleeding) - krwawienie z niedoboru witaminy K
VLBW (very low birth weight) - bardzo mała masa urodzeniowa
VLCAD (very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase) - dehydrogenaza acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych
VLCADD (very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency) - niedobór dehydrogenazy acylo-CoA bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych
VLDL (very-low-density lipoprotein) - lipoproteina o bardzo małej gęstości
WAO (World Allergy Organization) - Światowa Organizacja Alergologiczna
WBT - wymienniki białkowo-tłuszczowe
WHO (World Health Organization) - Światowa Organizacja Zdrowia
WHR (waist-to-hip ratio) - wskaźnik talia-biodra
WHtR (waist-to-height ratio) - wskaźnik talia-wysokość ciała
WKT - wielonienasycone kwasy tłuszczowe
WNKT - wielonienasycone długołańcuchowe kwasy tłuszczowe
WPhe (phenylalanine exchanges) - wymienniki fenyloalaninowe
WR - wysokie ryzyko
WsD (western diet) - dieta zachodnia
WW - wymienniki węglowodanowe
WWM - wrodzone wady metabolizmu
WZJG - wrzodziejące zapalenie jelita grubego
YCF (young child formula) - mleko modyfikowane dla małych dzieci
ZJD - zespół jelita drażliwego
ZJZR - program Zdrowo Jemy, Zdrowo Rośniemy
ZKJ - zespół krótkiego jelita
Zn (zinc) - cynk
ŻChZZ - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
Termin "programowanie wewnątrzmaciczne" odnosi się do trwałych zmian w cechach fizjologicznych, metabolizmie i epigenomie jednostki mających wpływ na jej zdrowie i ryzyko schorzeń, spowodowanych ekspozycją na różne czynniki podczas życia wewnątrzłonowego. Historia badań nad tym zagadnieniem sięga lat 80. ubiegłego stulecia, kiedy Barker i wsp. w przeprowadzonych w Wielkiej Brytanii badaniach epidemiologicznych wykazali, że mężczyźni urodzeni z małą masą urodzeniową cechowali się znamiennie wyższą umieralnością z powodu choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z innymi mężczyznami. Ponadto zaobserwowali, że osoby urodzone ze względnie małą masą urodzeniową mają nasilone ryzyko oporności na insulinę, nadciśnienia tętniczego, hipertriglicerydemii oraz niskiego stężenia cholesterolu HDL w surowicy. Zjawisko to powiązali z niedożywieniem matki przed ciążą i podczas jej trwania. Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły, że niedobory pokarmowe w diecie ciężarnej, zwłaszcza niedostateczne spożycie energii i białka, mogą przyczyniać się do rozwoju zaburzeń metabolicznych u potomstwa. Niedobór białka w diecie matki sprzyja u dziecka oporności na insulinę i upośledzeniu wydzielania tego hormonu przez trzustkę, co nasila ryzyko cukrzycy typu 2 oraz innych nieprawidłowości wchodzących w skład zespołu metabolicznego. Koncepcja ta znana jest powszechnie jako hipoteza Barkera lub DOHaD (developmental origins of health and disease).
W kolejnych latach pojawiło się wiele badań, zarówno epidemiologicznych, przeprowadzonych w różnych populacjach, jak i eksperymentalnych - na modelach zwierzęcych. Ich wyniki potwierdziły koncepcję Barkera i poszerzyły wiedzę na temat związków między zaburzeniami rozwoju w okresie płodowym a nasileniem zaburzeń metabolicznych w późniejszym okresie życia. Zahamowanie rozwoju wewnątrzmacicznego może być spowodowanie nie tylko niedoborami pokarmowymi w diecie matki (energii, białka, żelaza i innych mikroskładników), lecz także niewydolnością łożyska, ekspozycją ciężarnej na glukokortykoidy i stres, a w niektórych przypadkach występującą u niej cukrzycą. W takich warunkach dochodzi do adaptacji metabolicznej płodu i trwałych strukturalnych i funkcjonalnych zmian w jego organach i tkankach. W trzustce obserwowano zmniejszenie masy komórek beta oraz upośledzenie wydzielania insuliny, w wątrobie nasilenie glukoneogenezy, ponadto także zmniejszenie masy mięśni szkieletowych i ich wrażliwości na insulinę, z kolei w tkance tłuszczowej - w efekcie nasilenia insulinooporności - zwiększenie lipolizy i zmniejszenie wychwytu glukozy. W konsekwencji, wraz ze starzeniem się organizmu i rozwojem otyłości, szybko nasilają się zaburzenia metabolizmu glukozy i rozwija się cukrzyca typu 2. Dochodzi także do zmniejszenia liczby nefronów w nerkach i do zaburzenia ich funkcji, co sprzyja nadciśnieniu tętniczemu. Kolejnym niekorzystnym zjawiskiem jest pojawienie się w mózgu dysregulacji w zakresie neurotransmiterów zaangażowanych w regulację apetytu, co nasila problem otyłości. W sercu zaobserwować można zmniejszoną liczbę kardiomiocytów, a w naczyniach krwionośnych upośledzona zostaje funkcja śródbłonka. Ponadto zaburzeniu ulega funkcjonowanie osi hormonalnej podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA, hypothalamic-pituitary-arenal axis). Wszystkie te mechanizmy mają udział w rozwoju zespołu metabolicznego i chorób sercowo-naczyniowych (ryc. 1.1).
Rycina 1.1 Powiązania między niekorzystnymi warunkami podczas rozwoju wewnątrzmacicznego a zaburzeniami metabolicznymi w późniejszym życiu
HPA - oś hormonalna podwzgórze-przysadka-nadnercza.
Wydaje się, że opisana metaboliczna adaptacja płodu do niekorzystnych warunków podczas rozwoju wewnątrzmacicznego, zwłaszcza do zmniejszonej dostępności składników pokarmowych, ma na celu zwiększenie możliwości ich wykorzystania przez ważne dla życia narządy, takie jak mózg i gruczoły wydzielania wewnętrznego. Główną rolę w tym zjawisku odgrywa oporność na insulinę mięśni i tkanki tłuszczowej, co ułatwia prawidłowe zaopatrzenie najważniejszych organów kosztem innych narządów. Opisywano, że przekierowanie składników pokarmowych z mięśni do innych narządów ma odzwierciedlenie w odmiennym wzorze przepływu krwi. W modelu zwierzęcym wykazano nawet dwukrotne zwiększenie ukrwienia wszystkich rejonów mózgu oraz trzustki i nadnerczy, a jednocześnie zmniejszenie przepływu w mięśniach tylnych kończyn. Skutkowało to znacznym zmniejszeniem względnej masy tych mięśni w stosunku do masy całego płodu. Wprawdzie większość potomstwa urodzonego z zahamowaniem wzrastania wewnątrzmacicznego (IUGR, intrauterine growth restriction) po urodzeniu szybko przybiera na wadze, jednak ten przyrost odzwierciedla raczej zwiększenie masy tkanki tłuszczowej niż mięśni. Tak więc młodzież i osoby dorosłe urodzone z IUGR mają duże ryzyko rozwoju nadwagi i otyłości.
Uważa się, że z ewolucyjnego punktu widzenia programowanie wewnątrzmaciczne stanowi jednocześnie adaptację do niesprzyjających warunków w życiu pozapłodowym. Osoby cechujące się tak przeprogramowanym metabolizmem są lepiej przystosowane do niedoborów pokarmowych i głodu, które w przeszłości były zjawiskiem częstym. Z drugiej strony jednak są niedostosowane i gorzej sobie radzą metabolicznie w warunkach łatwego dostępu do żywności, zwłaszcza jej nadmiaru, co skutkuje częstym rozwojem otyłości i zespołu metabolicznego.
1.1
Niedobory pokarmowe
Jak wspomniano wyżej, niedobory pokarmowe w diecie ciężarnej mogą mieć udział w programowaniu wewnątrzmacicznym. Dotyczy to zwłaszcza niedostatecznego spożycia energii i białka. W wielu badaniach wykazano, że niedobory w tym zakresie wiążą się u potomstwa z zaburzeniami metabolizmu glukozy (z powodu obniżonej masy komórek beta trzustki, zmniejszonej sekrecji insuliny, nasilonej oporności na ten hormon oraz zwiększonej glukoneogenezy w wątrobie), ze zmniejszoną masą mięśniową, zwiększoną masą tkanki tłuszczowej, z hiperfagią, preferencją spożycia produktów bogatotłuszczowych, dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, ze zmniejszoną liczbą nefronów w nerkach, z nasiloną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron, nadciśnieniem tętniczym, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów w surowicy i wątrobie, oraz z nasiloną aktywnością osi hormonalnej podwzgórze-przysadka-nadnercza. Wykazano także, że niedobór kwasów tłuszczowych n-3 w diecie matki wiąże się z opornością na insulinę i nadciśnieniem tętniczym u dziecka.
W wielu badaniach wykazano, że również niedobory mikroskładników pokarmowych mogą mieć udział w programowaniu wewnątrzmacicznym. Dotyczy to zarówno witamin (foliany, witaminy B12, A i D), jak i składników mineralnych (żelazo, cynk, magnez, wapń). W przypadku mikroskładników mechanizmy ich oddziaływania są podobne jak w przypadku makroskładników oraz energii, jednak zależności te są słabiej poznane i wymagają dalszych badań.
1.2
Rola łożyska
W programowaniu wewnątrzmacicznym dużą rolę odgrywa łożysko, które jest organem służącym jako łącznik, a jednocześnie bariera między krążeniem matki i płodu. Pośredniczy w zaopatrzeniu płodu w składniki odżywcze, wymianie gazów oraz usuwaniu szkodliwych produktów przemiany materii płodu. Pełni też funkcje endokrynne, wydzielając m.in. gonadotropinę kosmówkową i kortykoliberynę, a ponadto także rezystynę, chemerynę, omentynę, białko wiążące wolne kwasy tłuszczowe 4, białko wiążące retinol typu 4, które modulują metabolizm i oporność na insulinę podczas ciąży.
Czynniki środowiskowe, w tym niedożywienie matki, skład jej ciała, stres, zaburzenia hormonalne, mogą zakłócić prawidłowy rozwój i metabolizm łożyska, a co za tym idzie - zaopatrzenie płodu w składniki pokarmowe i tlen, a w konsekwencji negatywnie wpływać na jego rozwój i nasilić ryzyko chorób przewlekłych w późniejszym życiu. Do zaburzeń, które w takich warunkach mogą się pojawić w łożysku, należą: nasilony stres oksydacyjny, zmiany epigenetyczne, upośledzenie funkcji transporterów dla aminokwasów i glukozy, stres retikulum endoplazmatycznego, zapalenie. Zaburzenia łożyskowe nie tylko skutkują niedostatecznym zaopatrzeniem płodu w składniki pokarmowe i tlen, lecz także nasilają opór naczyniowy, wpływają na aktywność hormonów, cytokin i czynników wzrostu oraz zaburzają ochronę przed negatywnym działaniem glukokortykoidów i toksyn. W efekcie dochodzi do zaburzeń metabolizmu i struktury organów u samego płodu, a na skutek tego do programowania ryzyka chorób przewlekłych w późniejszym jego życiu.
Zahamowanie wzrastania wewnątrzmacicznego następuje, gdy matczyne stresory są obecne w okresie szybkiego rozwoju łożyska, prowadząc do jego niewydolności, która skutkuje hipoksemią i hipoglikemią u płodu. Hipoksemia, i w mniejszym stopniu hipoglikemia, stymulują wydzielanie katecholamin przez rdzeń nadnerczy płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że stężenie noradrenaliny we krwi płodu może być w przypadku IUGR podwyższone nawet ośmiokrotnie. Hiperkatecholaminemia jest jednym z pierwszych wskaźników niewydolności łożyska. Wydaje się, że najważniejszym efektem hiperkatecholaminemii u płodu jest zahamowanie wydzielania insuliny. Obserwowano umiarkowane obniżenie podstawowego stężenia tego hormonu we krwi płodu, natomiast wydzielanie stymulowane glukozą było niemal zupełnie zahamowane (ryc. 1.2).
Rycina 1.2 Zaburzenia metaboliczne u płodu w niewydolności łożyska
HPA - oś hormonalna podwzgórze-przysadka-nadnercza.
Z kolei stany hipoglikemiczne pobudzają wydzielane kortyzolu przez korę nadnerczy, co może skutkować nasileniem aktywności hormonalnej osi kortyzolowej. Pomimo przeciwzapalnego działania kortyzolu płody z IUGR cechują się podwyższonymi stężeniami cytokin prozapalnych, takich jak TNF?, interleukina-1? (IL-1?) i IL-6, i niskim stężeniem przeciwzapalnych, takich jak IL-10 i IL-12. Prowadzi to do nasilenia katabolizmu w mięśniach szkieletowych i wpływa na mobilizację zapasów składników odżywczych. Wydaje się, że płodowa kaskada hipoksemia-hiperkatecholaminemia-hipoinsulinemia przyczynia się do ograniczenia rozwoju mięśni. Zapalenie indukowane hipoksemią także hamuje ich rozwój poprzez zwiększenie katabolizmu białka, zmniejszenie gromadzenia białka i zaburzenie funkcji komórek macierzystych mięśni. Zaburzona funkcja mioblastów i spowolniona synteza białek skutkują zmniejszeniem masy mięśni płodu, co może przetrwać do późniejszego okresu życia.
Warto też zwrócić uwagę, że stan głodzenia wiąże się z szybką zmianą metabolizmu matki w kierunku oksydacji lipidów, ze wzrostem stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w krążeniu i z nasiloną produkcją związków ketonowych. Napływ tych związków z krążenia matczynego do płodowego zapewnia rozwój mózgu płodu w warunkach niedoborów pokarmowych. Jednak matczyna hiperketonemia może mieć też skutki negatywne, takie jak wady rozwojowe i zaburzenia rozwoju neuropsychicznego.
Łożysko stanowi także barierę ochronną przed negatywnym wpływem czynników środowiskowych. Przykładem może być akumulacja nadmiaru kwasów tłuszczowych w kroplach lipidowych w komórkach tego narządu. Jednak w przypadku nasilonej otyłości lub hipertriglicerydemii u matki możliwości ochronne łożyska mogą ulec wyczerpaniu, co powoduje nadmierny napływ kwasów tłuszczowych do płodu. Matczyna otyłość związana z zaburzeniami metabolizmu i zapaleniem niekorzystnie wpływa na rozwój i funkcje łożyska. Skutkuje to zaburzeniami jego metabolizmu, zapaleniem, stresem komórkowym i zmianami epigenetycznymi. Ma to niekorzystny wpływ na rozwój płodu, programując otyłość, zespół metaboliczny, zaburzenia funkcji układu immunologicznego i nerwowego.
1.3
Ekspozycja na glukokortykoidy
Nadmierna ekspozycja na glukokortykoidy, syntetyczne lub wydzielane endogennie przez matkę, również może mieć niekorzystny wpływ na rozwój płodu. Wydzielanie kortyzolu przez nadnercza matki podlega kontroli przez jej ośrodki centralne, przysadkę i podwzgórze. Podczas ciąży, z powodu stymulacji przez łożyskowy hormon - kortykoliberynę (CRH, corticotropin-releasing hormone), stężenie kortyzolu w krążeniu matki wzrasta trzykrotnie, co jest prawdopodobnie konieczne dla prawidłowej organogenezy. Przenikanie kortyzolu przez łożysko jest częściowo hamowane przez obecną w łożysku dehydrogenazę 11?-hydroksysteroidową 2 (11?-HSD2, 11?-hydroxysteroid dehydrogenase 2), która odpowiada za przemianę kortykosteronu i kortyzolu do ich nieaktywnych form, kortyzonu i 11-dehydrokortykosteronu. Tak więc w prawidłowych warunkach napływ endogennych matczynych glukokortykoidów do płodu jest mały, a stężenie kortyzolu u płodu około 10-krotnie niższe niż u matki. Sugeruje się, że wysokie stężenia kortyzolu u matki mogą przełamać ochronną barierę łożyskową, jaką stanowi enzym 11?-HSD2, i przeniknąć przez łożysko, powodując spowolnienie rozwoju płodu.
Niektóre czynniki środowiskowe, takie jak ekspozycja na ksenobiotyki, niedożywienie, infekcja, hipoksja i stres, mogą zaburzyć metylację genu dla 11?-HSD2, powodując zmniejszenie jego ekspresji i niedobór tego enzymu, co z kolei prowadzi do nadmiernego napływu glukokortykoidów do tkanek płodu. Ekspozycja płodu na nadmierne ilości kortykosterydów może prowadzić do długotrwałego przeprogramowania funkcji jego osi hormonalnej HPA, które może przetrwać do wieku dorosłego i sprzyjać rozwojowi oporności na insulinę, cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego (ryc. 1.3).
Powodowane stresem podwyższone stężenia kortykosteroidów stymulują nadnercza matki do wydzielania adrenaliny i noradrenaliny, te z kolei mają prawdopodobnie zdolność obniżania ekspresji 11?-HSD2 w łożysku, co utrudnia ochronę płodu przed działaniem nadmiernych ilości kortykosteroidów. Ponadto łożysko zaczyna wydzielać duże ilości CRH do krwi matki. Stężenie tego hormonu może osiągnąć wartości nawet 1000-10 000 wyższe niż występujące u kobiet nieciężarnych. To z kolei dalej nasila wydzielanie kortyzolu. Wprawdzie wysokie stężenia kortyzolu hamują wydzielanie CRH w podwzgórzu matki, nie mają jednak takiego wpływu na produkcję CRH w łożysku. Przeciwnie, pod wpływem kortyzolu wydzielanie CRH przez łożysko wzrasta, a co za tym idzie, zwiększa się także produkcja kortyzolu w nadnerczach matki.
Rycina 1.3 Mechanizmy hormonalne zwiększające aktywność osi HPA u płodu
CRH - kortykoliberyna; HPA - oś hormonalna podwzgórze-przysadka-nadnercza; 11?-HSD2 - dehydrogenaza 11?-hydroksysteroidowa 2.
Wzrost stężenia katecholamin u matki prowadzi do skurczu naczyń krwionośnych w łożysku, co może powodować hipoksję, która również może zwiększać u płodu aktywność osi HPA i być może także układu sympatycznego. Programowanie aktywności układu sympatycznego i neuroprzekaźnictwa w mózgu prawdopodobnie prowadzi do zaburzonej fizjologicznej reakcji na stres, co wpływa także na funkcjonowanie osi HPA.
Wykazano, że podawanie syntetycznych kortykosteroidów podczas ciąży wiąże się u potomstwa z częstszym występowaniem zaburzeń behawioralnych, zaburzonym funkcjonowaniem układu immunologicznego, podwyższonym ciśnieniem krwi i opornością na insulinę, a także ze zmianami w funkcjonowaniu osi HPA, które mogą przetrwać do wieku dorosłego.
1.4
Stan zapalny
Niedożywienie płodu stymuluje wydzielanie cytokin zapalnych i katecholamin, co prowadzi do zahamowania jego wzrastania i do programowania metabolicznego charakterystycznego dla IUGR. Sprzyja ono przeżyciu płodu, ale utrudnia adaptację do warunków obecnych po urodzeniu. W niektórych tkankach płodów z IUGR stwierdza się nasiloną ekspresję receptorów dla cytokin prozapalnych i innych komponentów szlaków sygnałowych, co nasila wrażliwość na obecne w krążeniu cytokiny, nawet przy prawidłowych ich stężeniach już po urodzeniu.
1.5
Nadmierne żywienie
W ostatnich dekadach wykazano, że nie tylko niedożywienie, lecz także nadmierne żywienie matki może mieć udział w programowaniu wewnątrzmacicznym. Nadwaga i otyłość u matki, a także nadmierny przyrost masy ciała podczas ciąży wiążą się z częstszym występowaniem makrosomii u dziecka. Dowiedziono, że także zbyt duża masa urodzeniowa może się wiązać u dziecka z podobnymi zaburzeniami metabolicznymi, jak to opisano w przypadku IUGR.
Nadmierna masa ciała nasila u matki ryzyko cukrzycy typu 2, a podczas ciąży - cukrzycy ciążowej (GDM, gestational diabetes mellitus), co zazwyczaj wiąże się z makrosomią u płodu. Ponadto zwiększa się prawdopodobieństwo rozwoju ciążowych stanów nadciśnieniowych, w tym stanu przedrzucawkowego, który w wielu przypadkach skutkuje zahamowaniem wewnątrzmacicznego rozwoju płodu.
Nadmierne żywienie matki, poprzez zwiększenie aktywności układu oreksygennego, programuje nadmierny apetyt u dziecka, co stanowi u niego poważny czynnik ryzyka otyłości oraz związanych z nią zaburzeń metabolizmu. Na programowanie wewnątrzmaciczne wpływ ma nie tylko nadmierne spożycie energii przez matkę, lecz także nieprawidłowa struktura jej diety, cechująca się wysokim udziałem tłuszczu ogółem, nasyconych kwasów tłuszczowych, kwasów tłuszczowych n-6, sacharozy, fruktozy, sodu i wysoką wartością indeksu glikemicznego.
1.6
Programowanie otyłości
W świetle narastającej pandemii otyłości, która dotyka także dzieci, bardzo niepokojący jest fakt programowania tego schorzenia podczas życia wewnątrzłonowego. Do czynników, które mają w tym udział, należą: mała masa urodzeniowa, makrosomia, otyłość u matki, nadmierny przyrost masy ciała matki podczas ciąży, cukrzyca u matki, stres i palenie papierosów przez matkę.
Jak wspomniano, otyłość u matki może się wiązać zarówno z małą, jak i dużą masą urodzeniową u dziecka. IUGR jest zjawiskiem częstym w przypadku ciąży powikłanej nadciśnieniem tętniczym lub ciążowymi stanami nadciśnieniowymi, takimi jak nadciśnienie ciążowe i stan przedrzucawkowy. Jest to prawdopodobnie spowodowane towarzyszącym zaburzonym przepływem krwi, a co za tym idzie - transportem składników odżywczych przez łożysko. Szybkie pourodzeniowe wzrastanie dziecka urodzonego ze zbyt małą masą urodzeniową w stosunku do wieku płodowego wydaje się nasilać wpływ spowolnionego rozwoju wewnątrzmacicznego na ryzyko chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych w późniejszym życiu.
Chociaż wydaje się, że duża masa urodzeniowa silniej wiąże się z wartością matczynego wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index) niż z przyrostem masy ciała podczas ciąży, niektóre badania sugerują, że przyrost masy ciała matki jest silniejszym predyktorem nadmiernej ilości tkanki tłuszczowej u noworodka. Dodatkowy niekorzystny wpływ na ilość tkanki tłuszczowej u dziecka wywiera nieodpowiednia dieta matki, charakteryzująca się dużym udziałem węglowodanów i tłuszczów kosztem białka.
Badania na zwierzętach będących na diecie o dużej zawartości tłuszczu i cukru wykazały, że matczyna otyłość wywiera niekorzystny wpływ na płód poprzez nasilenie transportu składników odżywczych przez łożysko. Odbywa się to poprzez zwiększenie aktywności transportera dla glukozy 1 (GLUT1, glucose transporter 1) oraz transporterów dla aminokwasów, takich jak np. transporter neutralnych aminokwasów 2 sprzężony z sodem (SNAT2, sodium-coupled neutral amino acid transporter 2), co skutkuje nadmiernym wzrastaniem płodu. Wykazano, że normalizacja stężenia adiponektyny w surowicy w późnej ciąży umożliwiła redukcję ryzyka wystąpienia niekorzystnych metabolicznych fenotypów u potomstwa. Sugeruje to, że niskie stężenie matczynej adiponektyny stanowi istotne patogenetyczne ogniwo pośrednie między otyłością u matki a otyłością u dziecka.
Na szczególną uwagę zasługuje matczyna hiperglikemia, która często towarzyszy nadwadze i otyłości i wydaje się niezależnym czynnikiem ryzyka otyłości u potomstwa. To samo dotyczy cukrzycy ciążowej. Wyniki wielu badań populacyjnych sugerują, że współistnienie tych dwóch niezależnych czynników ryzyka, tj. matczynej hiperglikemii i otyłości, wywiera addycyjny wpływ na ryzyko pojawienia się otyłości u dziecka.
Do kluczowych mechanizmów odpowiedzialnych za wewnątrzmaciczne programowanie otyłości należą wspomniane wyżej zmiany epigenetyczne, a ponadto zaburzenia rozwoju tkanki tłuszczowej i programowanie apetytu. Matczyna otyłość zwiększa u płodu adipogenezę w białej tkance tłuszczowej, a jednocześnie upośledza rozwój brunatnej tkanki tłuszczowej, co w efekcie prowadzi do zaburzenia gospodarki energetycznej ustroju, sprzyjając otyłości. W badaniach na zwierzętach wykazano również, że u potomstwa samic otrzymujących dietę wysokotłuszczową zwiększona jest ilość tkanki tłuszczowej wisceralnej. Wiąże się to z nasiloną ekspresją desaturazy stearylo-CoA 1 (Scd1, stearoyl-CoA desaturase-1), która jest kluczowym enzymem w metabolizmie kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano też jednoczesne zmniejszenie metylacji DNA w miejscu promotora dla Scd1.
Wydaje się, że restrykcje w diecie, zwłaszcza dotyczące białka, mogą również mieć udział w programowaniu otyłości. Wyniki badań na zwierzętach sugerują, że w takich warunkach może dojść u płodu do zaburzenia dyferencjacji i dojrzewania adipocytów, a także do obniżenia wrażliwości na insulinę i zwiększenia gromadzenia triglicerydów, co może sprzyjać otyłości w późniejszym życiu potomstwa.
Zaburzenia rozwoju mózgu płodu, zwłaszcza podwzgórza, mogą również brać udział w wewnątrzmacicznym programowaniu otyłości. W modelach zwierzęcych, w których ciężarne myszy dostawały pożywienie wysokotłuszczowe, wykazano rozwój hiperfagii i otyłości u potomstwa, a także zaburzony rozwój neuronów w jądrze łukowatym (ARC, arcuate nucleus) podwzgórza. Nieprawidłowości w rozwoju neuronów zawierających neuropeptyd Y (NPY, neuropeptide Y) prowadziły do zakłócenia kontroli homeostazy energetycznej i apetytu. Obserwowano również oporność na insulinę w podwzgórzu w rozwijającym się mózgu płodu, która skutkowała zaburzeniami regulacji spożycia pokarmu także w dorosłości. W badaniach obrazowych mózgów ludzkich płodów wykazano, że cukrzyca ciążowa u matki wiąże się z nasiloną gliozą w podwzgórzu dziecka już na wczesnym etapie ciąży.
Matczyna cukrzyca i/lub otyłość stymulują u płodu sekrecję insuliny oraz szereg procesów anabolicznych, takich jak lipogeneza, synteza białek, zużycie glukozy przez komórki wrażliwe na działanie insuliny (hepatocyty, miocyty, adipocyty), nasilając wzrastanie płodu, zwiększając zapotrzebowanie na glukozę i oporność na insulinę w późniejszym okresie ciąży. Podczas rozwoju mózgu hiperinsulinemia może zaburzyć regulację metabolizmu i energii na drodze programowania w podwzgórzu ośrodków regulujących metabolizm. Matczyna hiperglikemia spowodowana cukrzycą lub otyłością wiąże się ze zwiększonym ryzykiem otyłości i cukrzycy w późniejszym życiu dziecka.
1.7
Międzypokoleniowe przekazywanie ryzyka otyłości i/lub cukrzycy
Programowanie wewnątrzmaciczne u płodu matki z cukrzycą i/lub otyłością może dotyczyć nie tylko jej dziecka, lecz także kolejnych pokoleń. Należy podkreślić, że jest ono niezależne od obciążenia genetycznego, chociaż może się na nie nakładać. Powikłanie cukrzycy u matki w postaci makrosomii lub zahamowania rozwoju wewnątrzmacicznego może skutkować rozwojem cukrzycy u dziecka w przyszłości. Jeśli dotyczy to dziewczynki, to będzie ona w grupie ryzyka pojawienia się cukrzycy, gdy sama kiedyś zajdzie w ciążę, a problem może powtórzyć się w kolejnym pokoleniu. Mechanizmy odpowiedzialne za to zjawisko mają charakter epigenetyczny i wydaje się, że przy odpowiednim prowadzeniu ciąży mogą być odwracalne.
1.8
Programowanie funkcji nerek
Programowanie wewnątrzmaciczne dotyczy także morfologii i funkcji nerek. W modelach zwierzęcych badano wpływ niekorzystnych warunków rozwoju wewnątrzmacicznego, w tym rodzaju diety matki, niedoboru mikroskładników, ekspozycji na etanol, cukrzycy u matki, ekspozycji na glukokortykoidy i związki chemiczne, hipoksji, a także niewydolności łożyska. Badania te wykazały u potomstwa zmiany w strukturze nerek i budowie kłębuszków nerkowych oraz w ekspresji genów kluczowych dla szlaków sygnałowych kontrolujących funkcje wewnątrzwydzielnicze, wydalnicze i filtracyjne. Zarówno w przypadku ludzi, jak i u zwierząt stwierdzono, że niekorzystne czynniki obecne podczas życia wewnątrzmacicznego zwiększają ryzyko chorób nerek i naczyń krwionośnych w dorosłym życiu.
W badaniach na zwierzętach wykazano, że dieta niskobiałkowa ciężarnych samic skutkuje zmniejszoną liczbą nefronów w nerkach ich płodów, noworodków i dorosłego potomstwa. Obserwowano też zmniejszoną wielkość i objętość kłębuszków nerkowych, co wiązało się ze zmniejszeniem liczby podocytów, odpowiedzialnych za prawidłową filtrację krwi. Zmniejszona ich liczba skutkuje zaburzoną funkcją nerek. Niedobór nefronów może się wiązać z nasilonym ryzykiem nadciśnienia tętniczego.
Stwierdzono także, że niedobór żelaza u matki opóźnia nefrogenezę u płodu i powoduje niedobór nefronów w dorosłym życiu. Wykazano, że może zwiększać ciśnienie tętnicze w nerkach i wrażliwość ciśnienia tętniczego na zmiany w spożyciu sodu. Z kolei niedobór cynku może zaburzyć budowę i funkcję nerek, a także układu renina-angiotensyna-aldosteron, co może w dalszej perspektywie programować nadciśnienie tętnicze. Również ekspozycja na glukokortykoidy podczas życia wewnątrzłonowego wydaje się zaburzać nefrogenezę i programować nadciśnienie tętnicze.
1.9
Rola mikrobioty
W ostatnich latach coraz więcej uwagi badaczy przyciąga rola mikrobioty jelitowej w rozwoju chorób przewlekłych. Dotyczy to także programowania wewnątrzmacicznego. Skład mikrobioty ciężarnej wpływa nie tylko na jej zdrowie, a pośrednio na rozwój płodu, lecz także na skład mikrobioty u noworodka. Nieprawidłowa mikrobiota noworodka może sprzyjać rozwojowi otyłości oraz cukrzycy typów 2 i 1 w późniejszym jego życiu.
Badania przeprowadzone na treści jelitowej płodu sugerują, że do kolonizacji bakteryjnej jelita dochodzi jeszcze przed urodzeniem. Mikrobiom jelitowy dziecka podlega zmianom podczas porodu i następnie karmienia piersią. Metabolity wytwarzane przez mikrobiotę mają zdolność indukowania modyfikacji epigenetycznych, a co za tym idzie - mają także wpływ na ekspresję genów. Wykazano, że noworodki, które przyszły na świat przez cięcie cesarskie i były karmione mlekiem modyfikowanym, mają mniej korzystny mikrobiom niż te urodzone drogą naturalną i karmione piersią, których mikrobiota jest bardziej zróżnicowana, bogatsza w szczepy Lactobacillus, Bifidobacterium i Bacteroides. Z kolei w treści jelitowej noworodków urodzonych przez cesarskie cięcie stwierdzano dużą liczebność bakterii szczepów Clostridium difficile, Clostridium perfrigens, Staphylococcus i Streptococcus.
1.10
Mechanizmy odpowiedzialne za programowanie wewnątrzmaciczne
Do mechanizmów odpowiedzialnych za programowanie wewnątrzmaciczne należą: trwałe zmiany strukturalne narządów lub tkanek, przyspieszone starzenie się komórek, epigenetyczne programowanie ekspresji genów.
Jak opisano wyżej, trwałe zmiany strukturalne narządów lub tkanek spowodowane są niedostateczną podażą składników odżywczych podczas organogenezy i przekierowaniem ich do ważnych narządów, takich jak mózg. Powoduje to pogorszenie zaopatrzenia trzustki, wątroby, nerek, mięśni szkieletowych, tkanki tłuszczowej, serca i naczyń krwionośnych, a w efekcie trwałe zmiany funkcji komórek, struktury i funkcji organów. W trzustce obniżeniu ulega masa komórek beta i liczba wysp trzustkowych. W wątrobie o połowę zmniejsza się aktywność glukokinazy, a dwukrotnie zwiększa się aktywność karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej, co leży u podstaw nasilonej glukoneogenezy. Zmiany dotyczą także struktury i metabolizmu mięśni oraz tkanki tłuszczowej.
Przyspieszone starzenie się komórek może być spowodowane nasilonym stresem oksydacyjnym. W jego efekcie dochodzi do uszkodzenia DNA, punktowych mutacji, zmian funkcji komórek, przyspieszonego starzenia się i obrotu komórek, skrócenia telomerów, uszkodzenia mitochondrialnego DNA. Wykazano, że czynniki środowiskowe oddziałujące we wczesnym życiu wpływają na dynamikę telomerów przez całe życie człowieka. Jednym z nich jest matczyny stres podczas ciąży, który wydaje się skutkować skróceniem telomerów u potomstwa.
Z kolei modyfikacje epigenetyczne pośredniczą we wpływie warunków środowiskowych na genom. Wykazano, że zachodzą one podczas folikulogenezy, oogenezy, zapłodnienia i rozwoju zarodka, a potem płodu. Są to dziedziczne zmiany wpływające na ekspresję genów bez naruszenia sekwencji nukleotydów w DNA. Obejmują 4 mechanizmy: metylację DNA, modyfikację histonów poprzez ich acetylację, metylację, fosforylację lub ubichinację, ekspresję mikroRNA (miRNA) i pozycjonowanie nukleosomów.
W ostatnich latach dużo uwagi poświęca się miRNA. Są to krótkie, jednoniciowe, niekodujące cząsteczki RNA złożone z 18-24 nukleotydów. Przyłączają się one do regionów docelowych mRNA, powodując ich degradację lub zahamowanie translacji. Jedna cząsteczka miRNA może regulować więcej niż jeden gen, a indywidualny gen może być regulowany przez kilka różnych miRNA. Wykazano różne ekspresje łożyskowych i krążących miRNA w ciążach powikłanych stanem przedrzucawkowym, IUGR i nawracającymi poronieniami. Zmienioną ekspresję miRNA obserwowano u matek będących na diecie wysokotłuszczowej, z otyłością i z opornością na insulinę. Zmienione wzory ekspresji miRNA są prawdopodobnie związane z adipogenezą i późniejszym rozwojem zaburzeń metabolicznych u dzieci tych matek. Podobnie niedobory pokarmowe matki także mogą spowodować trwałe zmiany w ekspresji miRNA u potomstwa.
1.11
Programowanie zależne od ojca
Badania ostatnich lat wykazały, że programowanie zdrowia potomstwa zależy nie tylko od stylu życia i zdrowia matki, lecz także ojca, a nawet dziadka. Zaobserwowano niekorzystny wpływ na zdrowie potomstwa takich ojcowskich czynników, jak otyłość, nadmierne żywienie, cukrzyca typu 2, ekspozycja na substancje toksyczne i promieniowanie jonizujące. Znaczenie mają również błędy dietetyczne polegające na niedoborowym spożyciu białka czy wysokim spożyciu tłuszczu i węglowodanów. Wykazano, że czynniki zależne od ojca mogą programować rozwój płodu i łożyska za pośrednictwem zmian epigenetycznych w plemnikach. Co więcej, kiedy potomstwo osiąga wiek reprodukcyjny, obecne u niego zaburzenia metaboliczne mogą programować zaburzenia metaboliczne w kolejnym pokoleniu.
1.12
Podsumowanie
Zaburzenia metaboliczne, takie jak otyłość, cukrzyca typu 2, zespół metaboliczny, mogą być programowane na bardzo wczesnym etapie rozwoju człowieka - już podczas jego życia wewnątrzmacicznego. Zależą w dużej mierze od sposobu żywienia matki, jej niedożywienia lub otyłości, cukrzycy i ekspozycji na stres. Wydaje się, że dotyczy to także stylu życia i zdrowia ojca. Programowana skłonność do otyłości i związanych z nią zaburzeń metabolicznych może być prawdopodobnie przekazywana kolejnym pokoleniom, dokładając się do alarmującego globalnego wzrostu występowania tych patologii.
Piśmienictwo
1. Beauchamp B., Harper M.E.: In utero Undernutrition Programs Skeletal and Cardiac Muscle Metabolism. Front Physiol. 2016; 6: 401.
2. Brice?o-Pérez C., Brice?o-Sanabria L., Brice?o-Sanabria C., Reyna-Villasmil E.: Early life corticosteroid overexposure: Epigenetic and fetal origins of adult diseases. Int J Gynaecol Obstet. 2024; 164(1): 40-46.
3. Capobianco E., Pirrone I.: Paternal programming of fetoplacental and offspring metabolic disorders. Placenta. 2023; 141: 71-77.
4. Cristian A., Tarry-Adkins J.L., Aiken C.E.: The Uterine Environment and Childhood Obesity Risk: Mechanisms and Predictions. Curr Nutr Rep. 2023; 12(3): 416-425.
5. Dearden L., Ozanne S.E.: Early life impacts of maternal obesity: a window of opportunity to improve the health of two generations. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2023; 378(1885): 20220222.
6. Estampador A.C., Franks P.W.: Genetic and epigenetic catalysts in early-life programming of adult cardiometabolic disorders. Diabetes Metab Syndr Obes. 2014; 7: 575-586.
7. Faienza M.F., Urbano F., Anaclerio F. i wsp.: Exploring Maternal Diet-Epigenetic-Gut Microbiome Crosstalk as an Intervention Strategy to Counter Early Obesity Programming. Curr Issues Mol Biol. 2024; 46: 4358-4378.
8. Li J., Tsuprykov O., Yang X., Hocher B.: Paternal programming of offspring cardiometabolic diseases in later life. J Hypertens. 2016; 34(11): 2111-2126.
9. Louwen F., Kreis N.N., Ritter A., Yuan J.: Maternal obesity and placental function: impaired maternal-fetal axis. Arch Gynecol Obstet. 2024; 309(6): 2279-2288.
10. Martin-Gronert M.S., Ozanne S.E.: Experimental IUGR and later diabetes. J Intern Med. 2007; 261(5): 437-452.
11. Nielsen J.H., Haase T.N., Jaksch C. i wsp.: Impact of fetal and neonatal environment on beta cell function and development of diabetes. Acta Obstet Gynecol Scand. 2014; 93(11): 1109-1122.
12. Oulerich Z., Sferruzzi-Perri A.N.: Early-life exposures and long-term health: adverse gestational environments and the programming of offspring renal and vascular disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2024; 327(1): F21-F36.
13. Sainty R., Silver M.J., Prentice A.M., Monk D.: The influence of early environment and micronutrient availability on developmental epigenetic programming: lessons from the placenta. Front Cell Dev Biol. 2023; 11: 1212199.
14. Sferruzzi-Perri A.N., Camm E.J.: The Programming Power of the Placenta. Front Physiol. 2016; 7: 33.
15. Sulyok E., Farkas B., Bodis J.: Pathomechanisms of Prenatally Programmed Adult Diseases. Antioxidants (Basel). 2023; 12(7): 1354.
16. Sutton E.F., Gilmore L.A., Dunger D.B. i wsp.: Developmental programming: State-of-the-science and future directions-Summary from a Pennington Biomedical symposium. Obesity (Silver Spring). 2016; 24(5): 1018-1026.
17. Szamotulska K., Szostak-Węgierek D.: Mała masa urodzeniowa a zespół X w wieku dorosłym ("hipoteza Barkera"). Diabetol Pol. 1999; 6(1): 56-61.
18. Szostak-Węgierek D., Szamotulska K.: Fetal development and risk of cardiovascular diseases and diabetes type 2 in adult life. Med Wieku Rozwoj. 2011; 15(3): 203-215.
19. Szostak-Węgierek D.: Intrauterine nutrition: long-term consequences for vascular health. Int J Womens Health. 2014; 6: 647656.
20. Tarry-Adkins J.L., Ozanne S.E.: Mechanisms of early life programming: current knowledge and future directions. Am J Clin Nutr. 2011; 94(6 Suppl): 1765S-1771S.
21. White M.R., Yates D.T.: Dousing the flame: reviewing the mechanisms of inflammatory programming during stress-induced intrauterine growth restriction and the potential for ?-3 polyunsaturated fatty acid intervention. Front Physiol. 2023; 14: 1250134.
22. Zohdi V., Lim K., Pearson J.T., Black M.J.: Developmental programming of cardiovascular disease following intrauterine growth restriction: findings utilising a rat model of maternal protein restriction. Nutrients. 2014; 7(1): 119-152.
Rycina 2.1Układ pokarmowy człowieka
Początkiem rozwoju człowieka jest proces zapłodnienia, w wyniku którego połączone gamety (plemnik i komórka jajowa) utworzą zygotę - pierwszą komórkę nowego organizmu. Zygota dzieli się, dając kolejne komórki, zwane blastomerami. W tym czasie zachodzi przemieszczanie nowego organizmu z jajowodu do macicy, gdzie następuje jego zagnieżdżenie w ścianie tego narządu. W ciągu 3 tygodni bardzo intensywnych podziałów namnażające się komórki tworzą płaską tarczkę zarodkową o średnicy ok. 1 mm, zbudowaną z 3 grup komórek: ektodermy, endodermy, mezodermy, zwanych listkami zarodkowymi (ryc. 2.2A). To z tych komórek, w kolejnych tygodniach, zostają utworzone wszystkie elementy budujące ciało nowego organizmu. Wokół tarczki z zygoty powstają w tym okresie również błony płodowe (owodnia, kosmówka, omocznia, pęcherzyk żółtkowy), które biorą udział w procesie przekazywania substancji odżywczych i tlenu od matki do komórek powstającego organizmu, ochraniają przed urazami mechanicznymi, bronią przed patogenami (wirusami, bakteriami). W 4. tygodniu rozwoju charakterystycznymi elementami morfologicznymi zarodka są: narząd gardłowy (utworzy twarz, narząd słuchu) oraz somity (utworzą mięśnie szkieletowe, skórę właściwą, szkielet osiowy) (ryc. 2.2B). Wśród struktur powstaje jelito pierwotne, które utworzy przewód pokarmowy, trzustkę i wątrobę. W okresie do 8. tygodnia rozwijający się organizm nazywa się zarodkiem - wtedy zmienia się bardzo wygląd zewnętrzny - z płaskiej tarczki w wyniku złożonych procesów tworzą się wszystkie elementy budujące ciało człowieka: głowa z zarysem twarzy, klatka piersiowa, kończyny, oczy, uszy (ryc. 2.2C). Po 8. tygodniu zarodek wyglądem zewnętrznym przypomina miniaturowego człowieka, ma zaledwie ok. 3 cm długości (bez długości kończyn dolnych) i 1 g masy. Ze względu na tę wyraźną zmianę wyglądu zewnętrznego nazywany jest płodem. W tym okresie kształtują się wszystkie narządy i tworzone przez nie układy. Jest to czas szczególnej wrażliwości na teratogenne działanie czynników zewnętrznych. Cały proces rozwoju trwa 38 tygodni od dnia zapłodnienia. Czasowe ramy wewnątrzmacicznego rozwoju układu pokarmowego będą odnosić się do tego sposobu określania czasu trwania ciąży.
Rycina 2.2Zasadnicze zmiany wyglądu zewnętrznego w okresie między 4. a 8. tygodniem rozwoju człowieka. A) Tarczka zarodkowa w 4. tygodniu. Początek różnicowania listków zarodkowych: ektodermy, mezodermy, endodermy. Ektoderma utworzy cewę nerwową, z której powstanie ośrodkowy układ nerwowy - mózg, rdzeń kręgowy. B) Zarodek w 5. tygodniu. W przedniej części zarodka widoczny narząd gardłowy, którego elementy utworzą m.in. twarz; widoczne zawiązki kończyn górnych i dolnych, początki rozwoju oczu, uszu oraz układu pokarmowego, oddechowego i innych. C) Zarodek w 8. tygodniu. Kończyny ukształtowane z rozdzielonymi palcami, widoczne elementy twarzy, małżowiny uszne ukształtowane, głowa stanowi ? długości zarodka. Długość zarodka (bez kończyn dolnych) - 3 cm, masa - 1 g
Układ pokarmowy zbudowany jest z przewodu pokarmowego (jama ustna i jej struktury, przełyk, żołądek, jelito cienkie i grube, odbyt) oraz gruczołów (ślinianki, wątroba i trzustka). W wyniku wzajemnych oddziaływań wielu różnych typów komórek z prostej cewy - jelita pierwotnego - powstają wszystkie elementy, tworzące ten wielonarządowy system, który zajmując największą powierzchnię ciała człowieka, jest jednocześnie największym narządem limfatycznym w organizmie oraz stanowi największą część ludzkiego mikrobiomu. Morfogeneza - różnicowanie histologiczne i funkcjonalne - to wynik aktywacji genów, działania komórkowych czynników wzrostu, hormonów (kortykosteroidów, hormonu wzrostu, insuliny), ekspresji cząsteczek adhezyjnych oraz oddziaływań sąsiadujących narządów. Rozwój i dojrzewanie układu pokarmowego to złożona sieć procesów zapoczątkowanych już we wczesnej embriogenezie, a kontynuowanych w niemowlęctwie oraz we wczesnym dzieciństwie.
2.1
Zasadnicze etapy rozwoju jelita pierwotnego
W 4. tygodniu w wyniku fałdowania tarczki zarodkowej następuje inwaginacja górnej (endodermalnej) części pęcherzyka żółtkowego do ciała zarodka i powstaje jelito pierwotne, które dzieli się na jelito: przednie, tylne (od strony pępowiny uchodzi tu omocznia) i środkowe. Jelito środkowe najdłużej zachowuje połączenie z pęcherzykiem żółtkowym poprzez przewód żółtkowy, który zanika ok. 10. tygodnia. Jelito przednie oddzielone jest pierwotnie od jamy owodni przez błonę ustno-gardłową (zanika w końcu 4. tygodnia), jelito tylne zaś - przez błonę stekową (zanika w 8. tygodniu). Początkowa część jelita przedniego (bezpośrednio za błoną ustno-gardłową do zawiązka układu oddechowego) określana jest jako jelito gardłowe, stanowiące część embrionalnego narządu gardłowego. Poszczególne odcinki jelita pierwotnego są unaczynione przez: jelito przednie - tętnice łuków gardłowych i pień trzewny; jelito środkowe - tętnicę krezkową górną; jelito tylne - tętnicę krezkową dolną. Ścianę jelita pierwotnego tworzą komórki endodermy i listka trzewnego mezodermy bocznej. Z endodermy rozwijają się nabłonki i gruczoły, z mezodermy - tkanka łączna, mięśnie gładkie, naczynia krwionośne i limfatyczne. Sploty nerwowe jelitowe tworzące układ nerwowy jelitowy (enteric nervous system) pochodzą z komórek grzebieni nerwowych (KGN). Mechanizmy pierwotnej regionalizacji cewy pokarmowej na 3 odcinki oraz dalszego ich różnicowania są nadal poznawane. Zasadniczą rolę odgrywają wzajemne oddziaływania między komórkami mezodermy i endodermy, poprzez wydzielane białka sygnalizacyjne o charakterze aktywatorów lub inhibitorów takich procesów komórkowych, jak proliferacja, migracja, różnicowanie, np. czynniki wzrostu fibroblastów (FGF, fibroblast growth factors), białka z rodziny Hedgehog, białka WNT, nadrodzina białek TGF-beta (TGF-beta, transforming growth factor-beta), w tym białka morfogenetyczne kości (BMP, bone morphogenetic proteins). Istotny udział w tych procesach mają także geny homeotyczne HOX, których produktami są czynniki transkrypcyjne hoemodomeny. Geny HOX porządkują różnicowanie struktur w osi głowowo-ogonowej. Ekspresja tych genów jest kontrolowana m.in. przez kwas retinowy (RA, retinoic acid). Efekt działania wielu z tych czynników zależy od ich fizjologicznego stężenia i należą do tzw. morfogenów, czyli substancji wywołujących zróżnicowany, w zależności od stężenia, efekt morfologiczny.
Jelito pierwotne zawieszone jest w jamie ciała na łącznotkankowych krezkach (brzusznej i grzbietowej), powstających z mezodermy bocznej trzewnej. Krezka grzbietowa rozciąga się wzdłuż całego jelita pierwotnego, zaś krezka brzuszna częściowo zanika, a zachowuje się w rejonie wątroby, ostatecznie jako więzadło sierpowate i sieć mniejsza (więzadło wątrobowo-przełykowe, wątrobowo-żołądkowe, wątrobowo-dwunastnicze). Poszczególne odcinki jelita pierwotnego utworzą struktury układu pokarmowego oraz oddechowego i moczowego (ryc. 2.3).
Rycina 2.3 Różnicowanie jelita pierwotnego w struktury układu pokarmowego, oddechowego i moczowego
Z jelita pierwotnego przedniego rozwijają się: gardło, układ oddechowy, przełyk, żołądek, część dwunastnicy do brodawki większej, wątroba, pęcherzyk żółciowy z przewodami żółciowymi, trzustka. Zestawienie głównych etapów prenatalnego rozwoju jelita pierwotnego przedniego przedstawia rycina 2.4.
Z jelita pierwotnego środkowego rozwijają się: część dwunastnicy za brodawką większą, jelito czcze i kręte), jelito ślepe z wyrostkiem robaczkowym, okrężnica wstępująca, 2/3 bliższe okrężnicy poprzecznej. Zestawienie głównych etapów prenatalnego rozwoju jelita pierwotnego środkowego przedstawia rycina 2.5.
Rycina 2.4 Główne etapy prenatalnego rozwoju jelita pierwotnego przedniego
Źródło: Carlson B.M.: Human embryology and developmental biology. Elsevier, 2024; Moore K.L.: Embriologia i wady wrodzone. Od zapłodnienia do urodzenia. Edra Urban Partner, Wrocław 2013; Sadler T.W.: Langman Embriologia. Edra Urban Partner, Wrocław 2019.
Rycina 2.5 Główne etapy prenatalnego rozwoju jelita pierwotnego środkowego. Różnicowanie histologiczne bardziej szczegółowo ujęte jest w kolejnych podrozdziałach
Źródło: Carlson B.M.: Human embryology and developmental biology. Elsevier, 2024; Moore K.L.: Embriologia i wady wrodzone. Od zapłodnienia do urodzenia. Edra Urban Partner, Wrocław 2013; Sadler T.W.: Langman Embriologia. Edra Urban Partner, Wrocław 2019.
Z jelita pierwotnego tylnego rozwijają się: 1/3 dalsza okrężnicy poprzecznej, okrężnica zstępująca, esica, odbytnica, górna część kanału odbytowego oraz pęcherz moczowy i cewka moczowa, dolna część pochwy, prostata. Zestawienie głównych etapów prenatalnego rozwoju jelita pierwotnego tylnego przedstawia rycina 2.6.
Rycina 2.6 Główne etapy prenatalnego rozwoju jelita pierwotnego tylnego
Źródło: Carlson B.M.: Human embryology and developmental biology. Elsevier, 2024; Moore K.L.: Embriologia i wady wrodzone. Od zapłodnienia do urodzenia. Edra Urban Partner, Wrocław 2013; Sadler T.W.: Langman Embriologia. Edra Urban Partner, Wrocław 2019.
2.2
Różnicowanie przewodu pokarmowego i gruczołów
Przewód pokarmowy jest cewą ze światłem, której ścianę tworzą cztery warstwy: błona śluzowa (nabłonek, gruczoły, tkanka łączna, mięśniówka własna błony śluzowej), błona podśluzowa (tkanka łączna, gruczoły), błona mięśniowa (mięśnie gładkie ułożone w dwie warstwy: okrężną i wzdłużną; żołądek ma jeszcze jedną warstwę), błona surowicza (tkanka łączna). W przewodzie pokarmowym wyróżnić można część górną i dolną. Górną część przewodu budują jama ustna i struktury w niej zlokalizowane oraz gardło, dolną zaś przełyk, żołądek, jelito cienkie, jelito grube. W różnicowaniu histologicznym i czynnościowym jelita ogromną rolę odgrywa przepływający płyn owodniowy, w którym znajdują się czynniki ważne dla różnicowania komórek.
2.2.1
Rozwój jamy ustnej wraz z jej elementami
Przestrzeń jamy ustnej pochodzi z przestrzeni dwóch embrionalnych struktur: stomatodeum (pierwotna jama/zatoka ustna, wysłana ektodermą) i jelita pierwotnego przedniego (wysłane endodermą). Stomatodeum to przestrzeń ograniczona przez elementy znajdujące się w okolicy przyszłej twarzy zarodka, takie jak: wyniosłość czołowo-nosowa, dwa wyrostki żuchwowe, dwa wyrostki szczękowe. Początkowo te przestrzenie oddziela błona ustno-gardłowa, która zanika na początku 4. tygodnia, gdy zaczynają się tworzyć elementy twarzy (wargi, nos, czoło). Ze względu na te 2 embrionalne źródła w jamie ustnej nabłonki mają pochodzenie endodermalne i ektodermalne, co czasami nie jest łatwe do jednoznacznego określenia, z uwagi na złożoność procesów organogenezy okolicy głowy. Z udziałem ektodermy, endodermy i mezenchymy otaczającej jamę ustną powstają język, podniebienie, zęby, gruczoły ślinowe. Należy dodać, że mezenchyma (tkanka zarodkowa) okolicy głowy ma 2 źródła komórek: mezodermę i komórki grzebienia nerwowego, co ją odróżnia od pozostałej mezenchymy, powstającej tylko z mezodermy.
Po brzuszno-bocznej stronie powstającej okolicy głowowej zarodka w 4. tygodniu rozwoju tworzy się narząd gardłowy - embrionalny narząd, biorący udział w rozwoju twarzy, języka, podniebienia, niektórych gruczołów dokrewnych (przytarczyce, grasica) oraz narządu słuchu. Narząd gardłowy to charakterystyczny element morfologii zarodka w 4. tygodniu rozwoju (ryc. 2.2B). Twarz rozwija się między 4. a 8. tygodniem w okresie zarodkowym (ryc. 2.2B-C).
Z rozwojem gardła związany jest rozwój tarczycy, która powstaje z endodermy za częścią przednią języka. Zawiązek tarczycy zstępuje, ale pozostaje połączony z językiem przewodem tarczowo-językowym, ktory po osiągnięciu przez tarczycę ostatecznej lokalizacji (ok. 7. tygodnia) zanika.
Podniebienie
Przestrzeń jamy ustnej w czasie rozwoju zostaje podzielona przez podniebienie ostateczne na część związaną z układem pokarmowym i część należącą do układu oddechowego. Podniebienie ostateczne kształtuje się z 3 elementów: podniebienia pierwotnego (powstaje z fałdów nosowych środkowych wyniosłości czołowo-nosowej ok. 5. tygodnia) oraz dwóch płyt podniebienia wtórnego (powstają z pierwszego łuku gardłowego ok. 6. tygodnia). W miejscu połączenia płyt podniebienia wtórnego z podniebieniem pierwotnym tworzy się otwór przysieczny. Podniebienie ostateczne powstaje z połączenia tych 3 elementów w okresie od 6. do 12. tygodnia.
Język
W 7. tygodniu z elementów pochodzących z łuków narządu gardłowego zostaje ukształtowany język. Nabłonek pokrywający język tworzy brodawki oraz kubki smakowe. Te elementy zmysłu smaku powstają ok. 11.-13. tygodnia, ale ich unerwienie następuje później, co sprawia, że funkcjonują one od 26.-28. tygodnia.
Migdałki
W okolicy części ustnej gardła, u wejścia do przewodu pokarmowego powstają migdałki. Są to skupiska grudek chłonnych w określonych miejscach anatomicznych. Migdałki wytwarzają limfocyty, które stanowią ochronę przed mikroorganizmami, obcymi/zmienionymi komórkami. Limfocyty T bezpośrednio niszczą inne komórki, limfocyty B zaś po przekształceniu w komórki plazmatyczne produkują przeciwciała opłaszczające obce elementy. Zawiązki migdałków podniebiennych kształtują się już w 5. tygodniu z endodermy drugich kieszonek narządu gardłowego, ale grudki chłonne powstają dopiero ok. 20. tygodnia.
Gruczoły ślinowe
Komórki wydzielnicze i przewody wyprowadzające powstają z ektodermy (ślinianka surowicza) oraz endodermy (ślinianka podżuchwowa i podjęzykowa). Zarówno duże, jak i małe gruczoły ślinowe mają komórki surowicze i/lub śluzowe, które tworzą pęcherzyki, cewki, półksiężyce. Komórki surowicze produkują głównie białka, w tym enzymy (np. amylaza trawi węglowodany). Komórki śluzowe wydzielają lepki płyn bogaty w glikoproteiny (śluz). Początki rozwoju gruczołów ślinowych mają miejsce w 6.-8. tygodniu. Początek sekrecji w 16.-18. tygodniu. Proces ich rozwoju trwa przez cały okres płodowy.
2.2.2
Rozwój przełyku
W 4. tygodniu rozwoju w brzusznej części jelita przedniego powstaje uchyłek oddechowy; pomiędzy nim a jelitem przednim, w kierunku dogłowowym, rozwija się przegroda tchawiczo-przełykowa (leżące naprzeciwko siebie wpuklenia ściany cewy jelita pierwotnego do środka), która podzieli cewę na zawiązek układu oddechowego i przełyk. W związku z tym ściana przełyku i część błoniasta tchawicy będą do siebie przylegać. Pierwotnie krótki przełyk, wraz ze zstępowaniem serca i płuc, wydłuża się, osiągając ostateczną proporcjonalną długość ok. 7. tygodnia. Rozwój przełyku związany jest z wydłużaniem, poszerzaniem światła, grubieniem ściany i histogenezą. Procesy te rozpoczynają się w życiu wewnątrzmacicznym, a kontynuowane są po narodzinach, głównie poprzez wzrost długości i średnicy.
W początkowym okresie rozwoju endodermalny nabłonek przełyku intensywnie proliferuje, zamykając światło cewy, które ponownie zostaje ukształtowane (rekanalizacja) jako wynik ostatecznego zróżnicowania nabłonka wielowarstwowego płaskiego, co trwa do ok. 4. miesiąca rozwoju. W tym okresie w proksymalnej i dystalnej części błony śluzowej przełyku różnicują się także gruczoły śluzowe. Pomiędzy 24. a 26. tygodniem obecna jest mięśniówka własna błony śluzowej.
W błonie mięśniowej jako pierwsza, od 5. tygodnia, powstaje wewnętrzna warstwa okrężna, a od ok. 8. tygodnia - zewnętrzna warstwa podłużna. W górnej części są to mięśnie poprzecznie prążkowane, w dalszej części zaś - mięśnie gładkie. Mięśnie poprzecznie prążkowane pochodzą z mezenchymy łuków gardłowych, a gładkie - z trzewnej mezodermy bocznej. Pomiędzy warstwą mięśni okrężnych i wzdłużnych pojawiają się sploty nerwowe mięśniowe (Auerbacha), obserwowane od 7. tygodnia.
Warstwę najbardziej zewnętrzną tworzy luźna tkanka łączna - błona surowicza (przydanka) w części przełyku położonej nad przeponą, pod przeponą zaś jest to błona surowicza.
Główne czasowe punkty z funkcjonalnego rozwoju przełyku przedstawia rycina 2.7.
Rycina 2.7 Elementy funkcjonalnego rozwoju przełyku
Źródło: Esrefoglu M., Taslidere E., Cetin A.: Development of the Esophagus and Stomach. Bezmialem Science. 2018; 5(4): 175-182.
2.2.3
Rozwój żołądka
Żołądek jako wrzecionowate rozszerzenie jelita przedniego zaczyna być widoczny już w 4. tygodniu rozwoju zarodkowego. W 5. tygodniu jego ściana grzbietowa rozwija się szybciej w stosunku do brzusznej, tworząc odpowiednio - krzywiznę większą i krzywiznę mniejszą. W 6. tygodniu żołądek obraca się wokół osi podłużnej o 90° - zgodnie z ruchem wskazówek zegara. W związku z tym obrotem jego pierwotnie lewa ściana ustawia się brzusznie, prawa zaś - grzbietowo, a krezka grzbietowa tworzy torbę sieciową, której dolne ściany utworzą sieć większą. W 7. tygodniu - w wyniku kolejnej zmiany pozycji - kierowana dogłowowo część wpustowa odchyla się, obniżając w lewo, doogonowa część odźwiernikowa zaś lekko unosi się do góry w prawą stronę. W 14. tygodniu zostaje uformowana anatomiczna struktura żołądka: krzywizna większa i mniejsza, wpust, dno, trzon, odźwiernik. Struktura histologiczna kształtuje się do końca okresu płodowego. Średnica żołądka powiększa się wraz z połykaniem przez płód płynu owodniowego, który również wpływa na proliferację i - trwające od wczesnego do późnego okresu płodowego - różnicowanie komórek.
Pokrywający ostatecznie błonę śluzową nabłonek jednowarstwowy walcowaty stanowi zarówno warstwę wyściółkową, sekrecyjną, jak i chroniącą śluzówkę przed kwaśnymi składnikami soku żołądkowego oraz tarciem pokarmu o ścianę żołądka. Pierwotnie w 4. tygodniu rozwoju prenatalnego występuje nabłonek wielorzędowy. Jego przekształcenia do nabłonka jednowarstwowego walcowatego zachodzą między 11. a 22. tygodniem rozwoju. Mechanizmy tej przemiany nabłonka nie są dokładnie poznane.
Nabłonek tworzy liczne i głębokie zagłębienia, zwane dołkami żołądkowymi, które pojawiają się pomiędzy 8. a 14. tygodniem. W dnie dołków żołądkowych mają ujścia gruczoły żołądkowe, które różnicują się przez cały okres płodowy pod wpływem hormonów i lokalnych czynników wzrostu.
Gruczoły żołądkowe tworzy 5 typów komórek: główne, okładzinowe, śluzowe (kubkowe), enteroendokrynne, macierzyste. Ich główne funkcje, wraz ze zmianami podczas rozwoju prenatalnego, przedstawia rycina 2.8.
Błonę mięśniową tworzą 3, słabo rozdzielone warstwy mięśni gładkich, które kształtują się w okresie między 15. a 28. tygodniem rozwoju prenatalnego. Formującą się do 15. tygodnia błonę surowiczą tworzy mezotelium i cienka warstwa luźnej tkanki łącznej.
Rycina 2.8 Główne funkcje komórek tworzących gruczoły żołądkowe wraz z elementami ich prenatalnego rozwoju
Źródło: Mescher A.L.: Histologia Junqueira. Podręcznik i atlas. Edra Urban Partner, Wrocław 2020.; Esrefoglu M., Taslidere E., Cetin A.: Development of the Esophagus and Stomach. Bezmialem Science. 2018; 5(4): 175-182.
2.2.4
Rozwój jelit
W histogenezie jelita cienkiego i grubego ważnym elementem rozwoju jest różnicowanie nabłonka i morfologii wnętrza cewy. Nabłonek pokrywa wewnętrzną ścianę jelita, zapewniającą jednocześnie zarówno skuteczną ochronę fizyczną przed środowiskiem zewnętrznym (np. potencjalnymi patogenami), jak i - dzięki swojej selektywnej przepuszczalności - możliwość trawienia pokarmu i wchłaniania składników odżywczych oraz płynów. Jelito cienkie odgrywa również ważną rolę w kolonizacji bakterii komensalnych i regulacji funkcjonowania układu odpornościowego.
W jelicie cienkim błona podśluzowa uwypukla się, tworząc okrężne fałdy jelitowe. Kluczowe dla funkcjonowania jelita jest powstawanie kosmków i krypt jelitowych. Rozwój fałdów okrężnych i kosmków zwielokrotnia powierzchnię funkcjonalną jelita. Kosmki to palczaste uwypuklenia błony śluzowej w kierunku światła jelita, pokryte nabłonkiem jednowarstwowym walcowatym, w którym dominują komórki zwane enterocytami (na szczytowej powierzchni skierowanej w stronę światła mają liczne mikrokosmki, co dodatkowo zwiększa powierzchnię jelita cienkiego). Pomiędzy kosmkami leżą przypominające kształtem kolbę zagłębienia zwane kryptami, wysłane nabłonkiem. W kryptach znajdują się komórki Panetha oraz jelitowe komórki macierzyste (ISC, intestinal stem cells), które - intensywnie proliferując - zapewniają stałą i szybką samoodnowę nabłonka jelitowego (ryc. 2.9). Charakterystycznym markerem jelitowych komórek macierzystych jest receptor LGR5 (leucine rich repeat containing G protein-coupled receptor 5). Postnatalnie nabłonek jelita charakteryzuje się szybkim tempem wymiany komórek ulegających zniszczeniu w wyniku przesuwania mas pokarmowych.
Chociaż wiedza o morfogenezie jelita podczas rozwoju człowieka jest niepełna, jednakże dzięki zaawansowanym technikom biologii molekularnej (hodowla komórkowa linii pierwotnych, organoidy, sekwencjonowanie RNA w pojedynczych komórkach, transkryptomika przestrzenna) możliwa staje się czasoprzestrzenna analiza rozwoju ludzkich komórek jelitowych w kontekście określenia ich molekularnego fenotypu czy poznania wzorca gradientu specyficznych morfogenów kształtujących organogenezę układu pokarmowego. Rozwój specyficznej architektury tworzonej przez krypty i kosmki zależy od wpływu czynników wzrostu, zarówno produkowanych przez komórki mezenchymalne, jak i te obecne w płynie owodniowym (EGF, epidermal growth factor; KGF, keratinocyte growth factor, TGF-alfa, transforming growth factor; PDGF, platelet derived growth factor; IGF1 insulin like growth factor; HGF, hepatocyte growth factor; FGF, fibroblast growth factor; EPO, erythropoietin; GCSF, granulocyte colony stymulating factor; IL1, 2, 4, 6, 8, interleukin) oraz rozciągających czynników mechanicznych, związanych m.in. z przepływem przez kształtujące się jelito płynu owodniowego. Utworzenie prawidłowego mikrośrodowiska krypta-kosmek umożliwia różnicowanie jelitowych komórek macierzystych w pozostałe komórki nabłonka jelit (ryc. 2.10).
Rycina 2.9 Budowa komórkowa ściany jelita cienkiego człowieka
Źródło: Mescher A.L.: Histologia Junqueira. Podręcznik i atlas. Edra Urban Partner, Wrocław 2020.
Rycina 2.10 Komórki tworzące nabłonek jelita cienkiego wraz z ich podstawowymi funkcjami
Źródło: Beumer J., Clevers H.: Cell fate specification and differentiation in the adult mammalian intestine. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021; 22: 39-53; Frazer L.C., Good M.: Intestinal epithelium in early life. Mucosal Immunol. 2022; 15: 1181-1187.
Krypty i kosmki jelitowe rozwijają się od 8. do 24. tygodnia rozwoju prenatalnego w kierunku doogonowym, przy czym głębokość krypt i wysokość kosmków wzrastają wraz z wiekiem płodu. Tworzenie kosmków zostaje zainicjowane w 8.-10. tygodniu powstaniem skupisk komórek mezenchymalnych pod nabłonkiem jelita. Jest to efekt działania sił biomechanicznych i wzajemnych oddziaływań nabłonkowo-mezenchymalnych, związanych z produkcją białek morfogenetycznych (BMP), Hedgehog (Hh), czynników transkrypcyjnych z rodziny Fox i płytkopodobnego czynnika wzrostu (PDGF-alfa) przez komórki nabłonkowe oraz ekspresji receptorów na komórkach mezenchymalnych, np. PDGF R, Ptch1/2. Strukturalne dojrzewanie jelit w okresie prenatalnym polega także m.in. na wydłużaniu kosmków, pogłębianiu krypt oraz proliferacji i różnicowaniu macierzystych komórek jelitowych.
Od 8. do ponad 19. tygodnia ciąży wykazano, niezbędne dla dynamicznego rozwoju krypt i kosmków, zwiększenie liczby komórek macierzystych, które już po 12. tygodniu głównie lokalizowały się w kryptach. Z uwagi na to, że w nabłonku jelita skrajnie przedwcześnie urodzonych dzieci znajduje się dużo komórek macierzystych, ryzyko powikłań wynikających z nieprawidłowej funkcji nabłonka jest zwiększone.
Czasowe różnicowanie komórek nabłonkowych jelita przedstawia rycina 2.11.
Rycina 2.11 Przykład czasowego pojawiania się komórek nabłonkowych i innych podczas wewnątrzmacicznego rozwoju jelita człowieka
Na podstawie: Stanford A.H., Gong H., Noonan M. i wsp.: A direct comparison of mouse and human intestinal development using epithelial gene expression patterns. Pediatr Res. 2020; 88: 66-76; Fawkner-Corbett D., Antanaviciute A., Parikh K. i wsp.: Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution. Cell. 2021; 184: 810-826.
Wśród komórek nabłonka jelit najliczniejszą populacją (80-90%) są enterocyty, które odgrywają zasadniczą rolę w procesie wchłaniana, regulując transport między światłem jelita a układem krwionośnym. Enterocyty w nabłonku tworzą układ komórek ściśle do siebie przylegających, tak aby substancje ze światła jelita nie mogły przejść pomiędzy komórkami. Selektywny kierunek wchłaniania zapewniają rozwijające się od 10. tygodnia tzw. połączenia ścisłe między komórkami. Przepuszczalność bariery jelitowej dzieci urodzonych przedwcześnie jest wyższa w porównaniu z niemowlętami donoszonymi; natomiast w ciągu 3-6 dni po porodzie w obu przypadkach zmniejsza się do podobnego poziomu. Karmienie mlekiem matki w okresie pierwszych 30 dni życia wcześniaków korzystnie wpływa na zmniejszenie przepuszczalności bariery jelitowej; taki efekt uzyskiwany jest prawdopodobnie już przy 25-procentowym udziale mleka matki w żywieniu dziennym niemowlęcia; najkorzystniejsze rezultaty zaś obserwowane są, gdy wartość ta przekracza 75%. Ponadto badania in vitro z wykorzystaniem organoidów jelitowych człowieka pokazały, że mleko matki nie tylko dostarcza wielu czynników zapewniających funkcje immunomodulujące, lecz także poprzez zwiększenie różnicowania komórek nabłonkowych i ekspresji okludyny (jedno z białek umożliwiających połączenia ścisłe) poprawia funkcję bariery jelitowej.
Szczególną rolę w kształtowaniu odporności wrodzonej - spośród jelitowych komórek nabłonkowych - odgrywają komórki Panetha i komórki kubkowe. Komórki Panetha, produkując peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP, antimicrobial peptides), są pierwszą linią obrony dla potencjalnych patogenów - ich liczba oraz poziom produkowanych białek AMP wzrastają znacząco od 3. trymestru. Zatem u wcześniaków liczba komórek Panetha i ilość białek AMP (lizozym, defensyny) są obniżone, z czym związane jest zwiększone ryzyko sepsy wynikającej z procesu zasiedlania przez bakterie jelita po narodzinach.
Liczba komórek kubkowych między 8. a 10. tygodniem jest niewielka, ale wzrasta od 12. tygodnia ciąży. Poza produkcją śluzu komórki te uczestniczą w przekazywaniu immunoglobulin IgA z komórek plazmatycznych do światła jelita oraz prezentują antygeny komórkom dendrytycznym.
Komórki M znajdują się w nabłonku pokrywającym grudki chłonne zlokalizowane w ścianie jelita (kępki Peyera). Przenoszą one antygeny ze światła jelita do znajdujących się u ich podstawy komórek układu immunologicznego grudek chłonnych. W jelicie cienkim płodu komórki M zidentyfikowano w 17. tygodniu ciąży.
Liczba komórek enteroendokrynnych produkujących hormony zostaje ustalona do ok. 17. tygodnia rozwoju. Komórki enteroendokrynne stanowią nieliczną populację komórek nabłonkowych jelita, a ich aktywność umożliwia funkcjonalną specjalizację poszczególnych odcinków jelit. Mutacja genu dla neurogeniny 3 zaburza tworzenie komórek enteroendokrynnych, co przejawia się rozwojem ciężkiej biegunki złego wchłaniania, wymagającej włączenia żywienia pozajelitowego.
Nieliczną populacją komórek są także komórki tuft, wykrywane już od 16. tygodnia. Komórki te mają mikrokosmki na szczytowej powierzchni, w czym przypominają enterocyty, ale ich rola u człowieka jest nadal ustalana.
W jelicie grubym, którego długość stanowi mniej niż 1/3 jelita cienkiego, kosmki nie występują, a w kryptach brak komórek Panetha. W nabłonku obecna jest duża liczba komórek śluzowych, a główną funkcją enterocytów (kolonocytów) jest wchłanianie wody i soli mineralnych.
Wewnątrzmaciczny rozwój jelita to nie tylko różnicowanie wyspecjalizowanego nabłonka, lecz także interakcje z innymi komórkami tworzącymi ścianę jelita, np. fibroblastami, komórkami śródbłonka naczyń, pericytami, komórkami nerwowymi, komórkami mięśniowymi, komórkami układu immunologicznego.
Fibroblasty poprzez produkcję czynników wzrostu, cytokin czy białek macierzy zewnątrzkomórkowej odgrywają istotną rolę w rozwoju nabłonka jelita oraz rdzenia kosmka, w którym są naczynia włosowate i limfatyczne.
W ścianie jelita cienkiego od III trymestru powstają kępki Peyera, należące do tkanki limfatycznej błon śluzowych (GALT, gut-associated lymphoid tissue), ich rozwój trwa jeszcze kilka lat po narodzinach. Są to struktury zbudowane głównie z limfocytów B, ale obecne są tam także limfocyty T i inne komórki konieczne do odpowiedzi immunologicznej.
W postnatalnym rozwoju jelita - w okresie noworodkowym - następuje jego szybki wzrost i dojrzewanie. Wytwarza się skuteczna bariera śluzowa oraz dalej rozwijają się połączenia ścisłe między komórkami nabłonka, co pozwala na selektywne wchłanianie składników odżywczych z mleka oraz eliminowanie patogenów. W procesie tym istotny jest wpływ różnych (analogicznych do znajdujących się w płynie owodniowym) czynników wzrostu, których źródłem po narodzinach jest mleko matki.
2.2.5
Rozwój wątroby
Początki rozwoju wątroby i trzustki mają miejsce na początku 4. tygodnia rozwoju zarodka, gdy powstaje jelito pierwotne z 3 odcinkami: przednim, środkowym i tylnym. Zawiązki obu gruczołów wykształcają się z endodermy jelita przedniego. Z pierwotnego zawiązka, z którego powstaje wątroba, powstaje także zawiązek brzuszny trzustki, pęcherzyk żółciowy wraz z pozawątrobowymi przewodami żółciowymi. Ważnymi elementami rozwoju obu narządów są naczynia krwionośne, w tworzeniu których uczestniczy mezoderma.
Wątroba powstaje z brzusznej części endodermy pierwotnego jelita przedniego. Na różnicowanie komórek endodermy mają wpływ czynniki wydzielane przez struktury mezodermalne, takie jak: mezoderma sercotwórcza (pole sercotwórcze), przegroda poprzeczna. W wyniku oddziaływań komórek endodermy i mezodermy pojawiają się zraziki wątrobowe - podstawowe elementy organogenezy wątroby. Zraziki wątrobowe tworzone są przez sznury hepatocytów ułożone wzdłuż naczyń włosowatych, które promieniście wpadają do żyły centralnej (ryc. 2.12).
Zraziki tworzą struktury przestrzenne w kształcie graniastosłupów (najczęściej sześciokątnych), a w każdym narożniku znajduje się triada wątrobowa (międzyzrazikowe struktury): żyła, tętnica, przewód żółciowy. Żyła i tętnica triady doprowadzają krew do naczyń włosowatych, skąd spływa ona do żyły centralnej i opuszcza zrazik. Hepatocyty stanowią ok. 80% objętości wątroby. Pozostałe komórki budujące wątrobę to: cholangiocyty (komórki nabłonka przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych), śródbłonek naczyń zatokowych, komórki Kupffera, komórki NK, komórki gwiaździste. Wątroba otrzymuje krew z dwóch niezależnych systemów naczyniowych: krew tętnicza dopływa tętnicami wątrobowymi, natomiast krew żylna, zbierana z obszaru przewodu pokarmowego, doprowadzana jest żyłą wrotną.
Rycina 2.12 Schemat struktury wątroby. Elementy strukturalne to zraziki wątrobowe tworzone przez hepatocyty i układ naczyń
Zawiązek wątroby powstaje około 22. dnia (zarodek ma ok. 3-4 mm), jako wynik namnażania komórek endodermy wyściełającej światło jelita pierwotnego, która tworzy uwypuklenie na zewnątrz do otaczającej zawiązek mezodermy przegrody poprzecznej. Przegroda poprzeczna to embrionalna struktura uczestnicząca w rozwoju wątroby i serca (utworzy nasierdzie) oraz przepony. Powstające z endodermy komórki to hepatoblasty, które różnicują się w hepatocyty i cholangiocyty (komórki przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych zbierające żółć z kanalików żółciowych tworzonych przez hepatocyty) w kolejnych tygodniach. Cholangiocyty modyfikują żółć (sekrecja jonów i wody). Hepatoblasty dzielą się i migrują pomiędzy komórki mezodermy przegrody poprzecznej, tworząc sznury i blaszki (4.-5. tydzień), a otaczające je komórki mezodermy różnicują się w komórki śródbłonka i powstają naczynia zatokowe wątroby (7.-8. tydzień). Pomiędzy hepatoblasty wnikają także komórki macierzyste krwi z pęcherzyka żółtkowego (pierwsze miejsce hematopoezy zarodkowej). Komórki te wydzielają cytokiny, m.in. onkostatynę M (OSM), która wpływa na proliferację, różnicowanie hepatocytów i ich morfologiczną organizację. Natomiast komórki macierzyste krwi zasiedlające wątrobę sprawiają, że wątroba staje się kolejnym, po pęcherzyku żółtkowym, miejscem hematopoezy zarodkowej i płodowej. Rozwój naczyń oraz hematopoeza mają ogromne znaczenie w różnicowaniu hepatoblastów. Badania na modelach zwierzęcych wykazują, że istnieje dynamiczna interakcja między hepatogenezą a hematopoezą w wątrobie płodu. Komórki macierzyste krwi leżą między hepatocytami a ścianami naczyń zatokowych, a aktywność hematopoetyczna wygasa w trakcie dwóch ostatnich miesięcy życia płodowego, gdy funkcję tworzenia erytrocytów i leukocytów przejmuje szpik. Wątroba jest głównym miejscem hematopoezy w okresie od 2. do 7. miesiąca.
Różnicowanie hepatocytów, tworzenie przewodów żółciowych zbudowanych z cholangiocytów oraz tworzenie sieci naczyń zatokowych zachodzą równocześnie, a wynikiem jest zrazikowa struktura miąższu wątroby.
Różnicowanie hepatoblastów w hepatocyty i cholangiocyty zachodzi w okresie od 7.-8. tygodnia do późnego okresu płodowego. Prekursory cholangiocytów powstają wokół odgałęzień żyły wrotnej, hepatocyty zaś w dalszej odległości. W okresie między 14. a 30. tygodniem cholangiocyty tworzą sieć przewodów żółciowych wewnątrzwątrobowych. W ich komórkach obecna jest cytokeratyna 19, marker tych komórek. Rozwój przewodów żółciowych trwa jeszcze w okresie postnatalnym. Hepatocyty to niejednorodna grupa komórek, które wykazują metaboliczne zróżnicowanie w zależności od lokalizacji w stosunku do żyły centralnej, w zraziku wątrobowym (strefy metaboliczne). Jednakże mechanizm różnicowania metabolicznych fenotypów hepatocytów w zraziku wątrobowym jest dopiero poznawany.
W czasie rozwoju wątroby hepatocyty stopniowo nabywają zdolności do pełnienia zróżnicowanych funkcji. Albuminy i alfa-fetoproteina to najwcześniej wydzielane białka hepatocytów. Natomiast zdolność do syntezy glikogenu wymaga stymulacji przez hormony nadnerczy, glikokortykoidy. Po 3. miesiącu życia płodowego hepatocyty wydzielają żółć, która gromadzi się w pęcherzyku żółciowym i w niewielkiej ilości trafia do jelit, stanowiąc główny składnik smółki (pierwszy stolec noworodka o ciemnym zabarwieniu, pochodzącym od zgromadzonej żółci). Różnicowanie hepatocytów zachodzi jeszcze w okresie postnatalnym, o czym świadczy ekspresja genów układu cytochromu P450 (udział w funkcji detoksykacyjnej wątroby) oraz metaboliczne różnicowanie hepatocytów. Przyjmuje się, że wątroba dziecka osiąga strukturalną dojrzałość w wieku 5 lat.
Komórki gwiaździste i komórki Kupffera są identyfikowalne w wątrobie w 2. połowie III trymestru. Komórki gwiaździste (komórki Ito) pochodzą z mezodermy przegrody poprzecznej. Komórki Kupffera wywodzą się z makrofagów pęcherzyka żółtkowego.
Wątroba w czasie swojego rozwoju zajmuje obszar krezki brzusznej, która następnie tworzy więzadło sierpowate i sieć mniejszą.
Mechanizmy molekularne kontrolujące proces organogenezy wątroby są dopiero poznawane, i to głównie z wykorzystaniem modeli zwierzęcych. Różnicowanie endodermy w kierunku wątroby indukuje mezoderma sercotwórcza przez wydzielanie czynników wzrostu fibroblastów (FGF) oraz mezoderma przegrody poprzecznej wydzielająca białka morfogenetyczne kości (BMP). Ten mechanizm indukcji rozwoju endodermy w kierunku hepatoblastów występuje u różnych organizmów. Tworzenie zawiązka wątroby to skoordynowanie takich procesów komórkowych, jak: proliferacja, migracja, międzykomórkowa adhezja i różnicowanie komórkowe. W czasie rozwoju wątroby główne szlaki sygnalizacyjne kontrolujące ten proces związane są z następującymi czynnikami: TGF beta, WNT, FGF, Notch, BMP. Wśród czynników transkrypcyjnych główne funkcje w początkach rozwoju wątroby pełnią FOXA, GATA, homeodomeny (produkty genów HOX). Główny szlak kontrolujący wzrost/wielkość wątroby to Hippo/Yap.
2.2.6
Rozwój trzustki
Organogeneza trzustki to złożony proces, w wyniku którego powstają elementy produkujące enzymy (część zewnątrzwydzielnicza: pęcherzyki trzustki, przewody wyprowadzające wydzielane przez pęcherzyki enzymy) oraz hormony (część wewnątrzwydzielnicza: wyspy trzustkowe). Część zewnątrzwydzielnicza stanowi ponad 90%, a wewnątrzwydzielnicza ok. 2% masy trzustki.
Początki rozwoju trzustki to utworzenie 2 endodermalnych zawiązków: brzusznego i grzbietowego, leżących naprzeciwko siebie w 4. tygodniu rozwoju zarodka (ryc. 2.13). Komórki pęcherzyków trzustki, komórki wysp trzustkowych i komórki przewodów trzustki pochodzą ze wspólnej populacji endodermalnych komórek progenitorowych.
Zawiązki brzuszny i grzbietowy trzustki. Zawiązki powstają w wyniku namnażania komórek endodermy ściany pierwotnego jelita przedniego ok. 4. tygodnia. Endodermalne uwypuklenia ściany jelita pierwotnego otoczone są przez komórki mezodermy trzewnej, która aktywnie uczestniczy w rozwoju elementów powstających z endodermy. Zawiązek grzbietowy powstaje poniżej rozwijającego się żołądka, zaś brzuszny - poniżej zawiązka wątroby (zawiązek wątroby, brzuszny trzustki, pęcherzyk żółciowy wywodzą się z jednego pierwotnego elementu). W 6. tygodniu, jako wynik obrotu żołądka (90° zgodnie z ruchem wskazówek zegara wzdłuż długiej osi) zawiązek brzuszny wraz z przewodem żółciowym zostaje przemieszczony pod zawiązek grzbietowy i oba zawiązki łączą się. W każdym z zawiązków z endodermy powstaje rozgałęziony system przewodów. W ostatecznym rozwoju dystalna część przewodu w zawiązku grzbietowym zanika, a pozostała łączy się z przewodem zawiązka brzusznego i jako wspólny przewód uchodzi do dwunastnicy. Zawiązek grzbietowy tworzy górną część głowy, trzon i ogon trzustki, zaś zawiązek brzuszny - dolną część głowy i wyrostek haczykowaty. Endoderma tworząca zawiązek brzuszny trzustki tworzy także zawiązek wątroby i pęcherzyk żółciowy z przewodem, który wraz z przewodem zawiązka brzusznego trzustki uchodzi do jelita, do powstającej dwunastnicy.
Rycina 2.13Rozwój trzustki. Zawiązek brzuszny obraca się i lokalizuje pod zawiązkiem grzbietowym - powstaje trzustka. Endoderma zaczyna tworzyć system przewodów wyprowadzających (1) i pęcherzyki (2) - w ten sposób powstaje część zewnątrzwydzielnicza, produkująca enzymy. Następnie z komórek przewodów powstają wyspy trzustkowe (3)
W tworzeniu struktur części zewnątrzwydzielniczej i wewnątrzwydzielniczej poza endodermą uczestniczy także mezoderma, tworząca m.in. naczynia krwionośne. Unaczynienie trzustki w 18.-25. tygodniu jest już ukształtowane.
Rozwój części zewnątrzwydzielniczej. Endodermalne komórki tworzą rozgałęziony system kanalików oraz - na ich końcach - pęcherzyki trzustki. Każdy pęcherzyk składa się z komórek surowiczych, które otaczają małe światło pęcherzyka. Z każdego pęcherzyka wychodzi krótki przewód zwany wstawką, a jego początkowe komórki (komórki śródpęcherzykowe) wnikają do światła pęcherzyka. Wstawki łączą się w przewody wewnątrzpłacikowe, a te w międzypłacikowe, uchodzące do głównego przewodu trzustki, który uchodzi do dwunastnicy. Komórki pęcherzyków trzustki wydzielają enzymy w formie nieaktywnych zymogenów (trypsynogen, chymotrypsynogen, proelastaza, kalikreinogen, prokarboksypeptydazy).
Od 8. tygodnia komórki pęcherzyków trzustki zaczynają funkcjonować, m.in. zachodzi sekrecja PST1 (pancreatic secretory trypsin inhibitor). Natomiast wiele enzymów, np. trypsynogen, chymotrypsynogen, elastaza 1, lipaza trzustkowa, jest produkowanych od 14. do 16. tygodnia. Jednak należy podkreślić, że ich poziom wzrasta od 20. tygodnia okresu płodowego i trwa w okresie postnatalnym do ok. 2. r.ż., np. w 32. tygodniu poziom trypsyny osiąga 90-100% poziomu 2-letniego dziecka, zaś lipaza w momencie urodzenia osiąga zaledwie 10% poziomu tego enzymu u 2-letniego dziecka. Sekrecja trzustkowej amylazy rozpoczyna się w okresie postnatalnym, co może być spowodowane obecnością amylazy w ślinie i mleku. Zatem zdolność trawienia tłuszczów, węglowodanów zależy od dojrzałości komórek pęcherzyków trzustki. Funkcjonalne dojrzewanie komórek części zewnątrzwydzielniczej zachodzi w okresie ok. 2 lat po narodzinach.
Rozwój części wewnątrzwydzielniczej (wyspy trzustkowe). Powstanie systemu przewodów wyprowadzających części zewnątrzwydzielniczej umożliwia rozpoczęcie różnicowania wysp trzustkowych. Część komórek przewodów trzustki tworzy wyspy trzustkowe w wyniku procesu przemiany nabłonkowo-mezenchymalnej komórek endodermalnych tworzących nabłonek tych przewodów.
W rozwoju części wewnątrzwydzielniczej bardzo ważny jest rozwój naczyń krwionośnych z mezodermy, które będą penetrować wyspy trzustkowe, umożliwiając wydzielanie hormonów do krwi. Różnicujące się jako pierwsze, komórki beta wysp trzustkowych (produkujące insulinę) wydzielają czynnik stymulujący rozwój naczyń krwionośnych (VEGF, vascular endothelial growth factor). Natomiast komórki śródbłonka wydzielają składniki macierzy pozakomórkowej konieczne do organizowania wysp trzustkowych. Jako pierwsze różnicują się komórki wydzielające insulinę (ok. 8. tygodnia) i one dominują w I trymestrze, potem komórki wydzielające pozostałe hormony. Około 12.-13. tygodnia wyspy trzustkowe są zróżnicowanymi komórkowo i ukształtowanymi funkcjonalnie strukturami z rozwiniętą siecią naczyń włosowatych w wyspach. W tym okresie wykrywana jest obecność hormonów: insuliny, glukagonu, somatostatyny, białka PP. Pod koniec okresu płodowego komórki alfa, beta i delta występują w podobnej liczbie i ostatecznie względna liczba wysp w obu częściach trzustki jest porównywalna.
W okresie płodowym kontynuowany jest rozwój przewodów, pęcherzyków i wysp trzustkowych, wraz z różnicowaniem komórek. Wspólne pochodzenie wysp, przewodów i pęcherzyków trzustki z endodermalnego nabłonka leży u podstaw ścisłego związku między tymi elementami w dojrzałym gruczole.
Molekularne aspekty rozwoju trzustki skupiają się głównie na wyjaśnieniu powstawania różnych typów komórek trzustki decydujących o jej budowie i funkcjach. Ogromny postęp w zrozumieniu tych mechanizmów jest możliwy dzięki badaniom na modelach zwierzęcych i komórkach ludzkich, a także dzięki badaniom nad możliwościami pluripotencjalnych komórek macierzystych (modele organogenezy). W badaniach tych zidentyfikowano czynniki wewnętrzne, takie jak regulatory transkrypcji i zewnętrzne czynniki sygnalizacyjne, takie jak czynniki wzrostu, morfogeny oraz cząsteczki adhezyjne, decydujące o różnicowaniu czy namnażaniu komórek. Wzajemne oddziaływanie pomiędzy czynnikami wewnętrznymi ograniczonymi do narządów i szeroko stosowanymi czynnikami zewnętrznymi prowadzi do etapowego postępowania. Organogeneza trzustki zachodzi pod kontrolą czynników zewnętrznych, np. czynników wzrostu, morfogenów, i wewnętrznych czynników transkrypcyjnych. Białka Hedgehog, fibroblastyczne czynniki wzrostu (FGF), kwas retinowy, białko WNT, transformujący czynnik wzrostu beta (TGF beta), białka: BMP4, Notch i Hippo to główne czynniki zewnętrzne kontrolujące rozwój trzustki. W wyniku przyłączenia czynnika zewnętrznego do receptora uruchamiane są swoiste ścieżki sygnalizacyjne aktywujące czynniki transkrypcyjne regulujące odpowiednie geny. Wśród czynników transkrypcyjnych szczególną rolę w rozwoju trzustki odgrywają: Hnf1b (hepatocyte nuclear factor 1 beta), Pdx1 (pancreas duodenal homeobox), Ptf1a (pancreas transcription factor 1a), Sox9. W tworzeniu struktury przestrzennej trzustki uczestniczą białka adhezyjne, w tym integryny oraz elementy macierzy pozakomórkowej (ECM, extracellular matrix).
2.3
Jelitowy układ nerwowy
Zwoje nerwowe/sploty są obecne na całej długości cewy pokarmowej od przełyku do odbytu, tworząc złożoną sieć neuronów komunikujących się z komórkami budującymi struktury w cewie pokarmowej. Przestrzenny układ zwojów najlepiej poznano w obrębie jelita cienkiego i grubego. Sploty nerwowe znajdują się w ścianie jelita w dwóch lokalizacjach: 1) pomiędzy warstwą mięśni okrężnych i wzdłużnych błony mięśniowej; 2) w tkance łącznej błony podśluzowej. Pomiędzy warstwą mięśni okrężnych a podłużnych lokalizują się neurony splotu błony mięśniowej (Auerbacha). W błonie podśluzowej znajdują się neurony tworzące dwa układy: splot nerwowy błony podśluzowej zewnętrzny (Schabadasch's) i wewnętrzny (Meissnera). Splot mięśniowy ciągnie się wzdłuż całej cewy pokarmowej, podśluzówkowy zaś - od dwunastnicy do odbytu.
Neurony i komórki glejowe zwojów tworzących sploty nerwowe jelita pochodzą z komórek grzebienia nerwowego (KGN). Komórki te pochodzą z neuroektodermy i mają zdolność do migracji, dlatego w układzie nerwowym budują elementy (neurony, glej) obwodowego układu nerwowego, do którego należą sploty jelitowe, tzw. jelitowy układ nerwowy (ENS, enteric nervous system). Ze względu na lokalizację KGN podzielono na: czaszkowe - migrujące z obszaru pierwotnych pęcherzyków mózgowych, wagalne - migrujące z odcinka cewy między 1. a 7. somitem, tułowiowe - migrujące z pozostałej części cewy, krzyżowe - migrujące z obszaru od somitu 28. do odcinka ogonowego. Pierwotne jelito zasiedlają głównie wagalne KGN. Wskazuje się na możliwy udział krzyżowych KGN w zasiedlaniu jelita pierwotnego tylnego. W okresie wczesnej embriogenezy - między 4. a 7. tygodniem - KGN migrują od odcinka głowowego w kierunku doogonowym, lokalizując się między komórkami mezenchymy w sposób luźny na całej długości cewy (ryc. 2.14). Potem w miarę różnicowania poszczególnych odcinków jelita jako pierwszy rozwija się splot mięśniowy na całej długości jelita pierwotnego, zaś splot podśluzówkowy powstaje 2-3 tygodnie po splocie mięśniowym. Różnicowanie mięśni gładkich budujących ścianę cewy jelitowej następuje po zasiedleniu jej przez komórki grzebienia nerwowego w ciągu kolejnych tygodni. Około 14. tygodnia histologiczna warstwowa budowa ściany przewodu pokarmowego jest ukształtowana.
Oszacowano, że liczba neuronów tworzących sploty jelitowe sięga 100-200 milionów neuronów (18 funkcjonalnych typów neuronów) i odpowiednio 3-5 razy więcej komórek glejowych. Zatem w trakcie budowy jelitowego układu nerwowego komórki grzebienia nerwowego migrują, dzielą się, różnicują w neurony i glej oraz organizują w złożoną sieć połączonych zwojów nerwowych. Te bardzo złożone procesy są kontrolowane przez czynniki genetyczne, ale także przez czynniki środowiskowe, a wypadkowa ich działania wpływa na liczbę i typy neuronów jelitowych oraz stosunek neuronów do gleju.
Rycina 2.14 Pochodzenie komórek budujących jelitowy układ nerwowy. Neurony i komórki glejowe splotów jelitowych pochodzą z komórek grzebienia nerwowego (KGN), które w okresie zarodkowym migrują znad cewy nerwowej do ściany jelita pierwotnego
2.4
Rola mikrobioty w rozwoju jelit
Podstawowa budowa morfologiczna jelit zostaje ukształtowana w okresie płodowym, ale strukturalne i funkcjonalne dojrzewanie zachodzi także po narodzinach, a istotnym elementem w tych procesach jest rozwój mikrobioty - mikroorganizmów żyjących w jelitach. Zaobserwowano, że u zwierząt wolnych od patogenów (germ-free) dochodzi do zmian w budowie morfologicznej jelit, np. nieprawidłowości kosmków, płytkie krypty, słaby rozwój naczyń włosowatych w kosmkach, co sugeruje udział mikrobioty w strukturalnym dojrzewaniu jelit. Mechanizm oddziaływań na komórki budujące ścianę jelita jest dopiero poznawany. Wydaje się, że istotną rolę odgrywają w nim metabolity mikroorganizmów zasiedlających jelita.
Na początkową kolonizację przewodu pokarmowego noworodka wpływają sposób porodu i żywienia, mikrobiota i dieta matki, a także czynniki środowiskowe. Mimo że w czasie zapłodnienia, implantacji i wczesnego rozwoju zarodkowego możliwe wydaje się przedostanie do macicy bakterii rezydujących w szyjce, to jednak większość badaczy przyjmuje, że układ immunologiczny nie pozwala na utworzenie płodowej mikrobioty. Pierwszym momentem ekspozycji tkanek płodu na mikrobiotę matczyną jest poród. Pęknięcie błony owodniowo-kosmówkowej umożliwia kontakt z drobnoustrojami pochwy i krocza matki, które pokrywając skórę i usta naturalnie rodzących się niemowląt oraz poprzez połykanie, pozwalają na bakteryjną kolonizację organizmu dziecka. Do bakterii nabytych podczas porodu zaliczane są trawiące laktozę bakterie kwasu mlekowego Lactobacillus. U dzieci urodzonych drogą pochwową w pierwszej kolonizacji bakteryjnej występują Enterobacteriacea, poprzez cesarskie cięcie - Staphylococcaceae. Wśród drugiej fali kolonistów dzieci karmionych naturalnie występują Bifidobacteriaceae, karmionych mieszanką - oprócz Staphylococcaceae - także Clostridiaceae, Enterococcacae, Bacterioidaceae. Gram-dodatnie beztlenowce z rodzaju Bifidobacterium charakteryzują się dużym stopniem zmienności indywidualnej.
Postnatalny rozwój mikrobioty podlega dynamicznym zmianom. W ciągu pierwszych 6 miesięcy kształtują się kolonie bakterii jelitowych, których metabolity sprzyjają powstawaniu obwodowych limfocytów T. Po zakończeniu ścisłej laktacji i z wprowadzaniem pokarmów stałych, jako odpowiedź na zwiększoną różnorodność chemiczną diety, w jelicie zaczynają pojawiać się bakterie o odpowiedniej aktywności metabolicznej. Różnorodność drobnoustrojów jelitowych wzrasta co najmniej do wieku 3 lat.
Układ pokarmowy jest zasiedlany nie tylko przez bakterie, lecz także przez grzyby, co określane jest jako jelitowa mykobiota. W stosunku do kolonistów bakteryjnych jest znacznie mniej poznana, zwłaszcza w odniesieniu do jej rozwoju, liczby, różnorodności. U dorosłego człowieka mykobiota jelit obejmuje ok. 140 rodzajów różnych grzybów, co stanowi ok. 13% mikrobioty jelitowej. Największe populacje stanowią wówczas Candida, Saccharomyces i Cladosporium. Do 2. r.ż. wykrywany jest natomiast wysoki udział Penicillium, Aspergillus i Candida. Stwierdzano również transmisję z matki na noworodka, prawdopodobnie podczas przejścia przez kanał rodny, Candida albicans oraz Malassezia. Podczas karmienia piersią przeważają Debaryomyces hansenii, natomiast po odstawieniu dziecka od piersi - Saccharomyces cerevisiae. Podobnie jak kolonizacja bakteryjna - wczesny rozwój mykobioty jest zależny od mikrobioty matczynej, czasu i sposobu porodu, rodzaju karmienia, ewentualnej hospitalizacji czy stosowania antybiotyków.
Rycina 2.15 Kolonizacja bakteryjna we wczesnym rozwoju postnatalnym
Źródło: Su H., Yang S., Chen S. i wsp.: What Happens in the Gut during the Formation of Neonatal Jaundice-Underhand Manipulation of Gut Microbiota? Iran J Med Sci. 2024; 25: 8582.
2.5
Główne wady rozwojowe układu pokarmowego
Najczęściej występujące wady wrodzone układu pokarmowego zestawiono w tabeli 2.1.
Tabela 2.1Wybrane wrodzone anomalie układu pokarmowego wraz z ich możliwą embriogenezą
1. Atrezja/stenoza przełyku
Brak/zwężenie światła przełyku na skutek zaburzeń w apoptozie komórek endodermalnego nabłonka lub zaburzenia tworzenia przegrody tchawiczo-przełykowej
2. Przetoka tchawiczo-przełykowa
Połączenie przełyku z tchawicą jako wynik zaburzeń rozwoju przegrody tchawiczo-przełykowej
3. Zwężenie/atrezja dwunastnicy
Brak/wąskie światło dwunastnicy, powodujące niedrożność przewodu pokarmowego; powstaje na skutek ucisku dwunastnicy przez trzustkę pierścieniową lub zaburzeń w apoptozie komórek endodermalnego nabłonka
4. Zwężenie odźwiernika
Przerost mięśni gładkich odźwiernika związany z niedrożnością ujścia żołądka; możliwe przyczyny to m.in. wzmożona kurczliwość mięśniówki i obrzęk błony śluzowej odźwiernika, zmniejszone rozluźnienie mięśnia odźwiernika na skutek zaburzeń lokalnej syntezy tlenku azotu lub nieprawidłowy rozwój zwojów z komórek grzebieni nerwowych w ścianie odźwiernika
5. Trzustka pierścieniowa
Trzustka ma kształt pierścienia oplatającego dwunastnicę; brzuszny zawiązek trzustki na drodze swojego obrotu buduje trzustkę
6. Przepuklina przeponowa
Niepełne połączenie elementów budujących przeponę (ubytek w przeponie), co prowadzi do powstania połączenia jamy opłucnej z jamą otrzewnową; może nastąpić przemieszczenie jelit do jamy opłucnej (ograniczenie przestrzeni do rozwoju płuc)
7. Wytrzewienie (gastroschisis)
Przerwana ciągłość przedniej ściany brzucha, co sprawia, że nieokryte trzewia znajdują się poza jamą otrzewnową; jest to wynik zaburzenia połączenia brzegów tarczki zarodkowej po stronie brzusznej w czasie procesu fałdowania tarczki (4. tydzień rozwoju)
8. Przepuklina pępowinowa (omphalocele)
Trzewia okryte ścianą pępowiny zlokalizowane są poza jamą brzuszną; jest to wynik zaburzeń powrotu jelita pierwotnego środkowego do jamy otrzewnowej po zakończeniu fizjologicznej przepukliny pępowinowej (ok. 10. tygodnia)
9. Różne formy przetrwałego przewodu żółtkowego
Występują w jamie otrzewnej, pomiędzy jelitem krętym a brzuszną ścianą brzucha jako połączenie z pępkiem:
- przetoka żółtkowa - przetrwała brzuszna część przewodu żółtkowego ze światłem w środku
- torbiel - przetrwała brzuszna część przewodu żółtkowego z częściowo zachowanym światłem
- więzadło pępkowo-jelitowe/żółtkowe - przetrwała brzuszna część przewodu żółtkowego bez światła - w postaci włóknistego sznura/więzadła
- uchyłek Meckela - niewielka pozostałość przewodu żółtkowego (uwypuklenie) jelita krętego
10. Nieprawidłowości w rotacji pętli jelitowej
- Brak rotacji jelita środkowego - nieprawidłowy drugi obrót, co skutkuje lewostronnym położeniem okrężnicy
- Odwrócony obrót jelita środkowego - drugi obrót jelita środkowego następuje o 180° w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, a nie przeciwnie do ruchu wskazówek zegara; efektem jest brzuszne, a nie grzbietowe położenie dwunastnicy w stosunku do okrężnicy poprzecznej
- Rotacja mieszana jelita środkowego (tzw. malrotacja; pierwszy obrót dotyczy tylko części dogłowowej pętli jelita środkowego, drugi - tylko części doogonowej pętli, co skutkuje nieprawidłowym położeniem narządów i otrzewnej w jamie brzusznej i może prowadzić do skrętu i niedrożności jelit)
11. Choroba Hirschsprunga / wrodzone rozdęcie okrężnicy
Brak zwojów nerwowych w ścianie końcowego odcinka jelita grubego, co wynika z zaburzeń w migracji i różnicowaniu komórek grzebieni nerwowych w tym odcinku; efektem jest utrata perystaltyki tej części jelita oraz zwężenie odcinka bezzwojowego i poszerzenie odcinka zwojowego położonego powyżej
12. Atrezja analna/odbytu
Brak odbytu na skutek zachowania błony odbytowej lub zaburzeń tworzenia przegrody moczowo-odbytniczej
Źródło: Sadler T.W.: Langman Embriologia. Edra Urban Partner, Wrocław 2019; Moore K.L.: Embriologia i wady wrodzone. Od zapłodnienia do urodzenia. Edra Urban Partner, Wrocław 2013; Carlson B.M.: Human embryology and developmental biology. Elsevier, 2024.
Piśmiennictwo
1. Badizadegan K., Thomas A.R., Nagy N. i wsp.: Presence of intramucosal neuroglial cells in normal and aganglionic human colon. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 307: 1002-1012.
2. Bankaitis E.D., Bechard M.E., Wright C.V.E.: Feedback control of growth, differentiation, and morphogenesis of pancreatic endocrine progenitors in an epithelial plexus niche. Genes Dev. 2015; 29: 2203-2216.
3. Beumer J., Clevers H.: Cell fate specification and differentiation in the adult mammalian intestine. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021; 22: 39-53.
4. Bort R., Zaret K.S.: Embryonic Development of the Liver. W: The Liver: Biology and Pathobiology (red. I.M. Arias). John Wiley & Sons, 2009.
5. Burns A.J., Thapar N.: Advances in ontogeny of the enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil. 2006; 18: 876-887.
6. Bush J.O., Jiang R.: Palatogenesis: morphogenetic and molecular mechanisms of secondary palate development. Development. 2012; 139: 231-243.
7. Carlson B.M.: Human embryology and developmental biology. Elsevier, 2024.
8. Dasgupta S.: Amniotic fluid: Source of trophic factors for the developing intestine. World J Gastrointest Pathophysiol. 2016; 7: 38.
9. Eşrefoglu M., Taslidere E., Cetin A.: Development of the Esophagus and Stomach. Bezmialem Science. 2018; 5(4): 175-182.
10. Fawkner-Corbett D., Antanaviciute A., Parikh K. i wsp.: Spatiotemporal analysis of human intestinal development at single-cell resolution. Cell. 2021; 184: 810-826.
11. Felsenthal N., Vignjevic D.M.: Stand by me: Fibroblasts regulation of the intestinal epithelium during development and homeostasis. Curr Opin Cell Biol. 2022; 78: 102116.
12. Frazer L.C., Good M.: Intestinal epithelium in early life. Mucosal Immunol. 2022; 15: 1181-1187.
13. Gorczyca J., Tomaszewski K.A., Henry B.M. i wsp.: The Vascular Microarchitecture of the Human Fetal Pancreas: A Corrosion Casting and Scanning Electron Microscopy Study. Pancreas. 2017; 46: 124-130.
14. Gordillo M., Evans T., Gouon-Evans V.: Orchestrating liver development. Development. 2015; 142: 2094-2108.
15. Gouzi M., Kim Y.H., Katsumoto K. i wsp.: Neurogenin3 initiates stepwise delamination of differentiating endocrine cells during pancreas development. Dev Dyn. 2011; 240: 589-604.
16. Heuckeroth R.O., Schäfer K.-H.: Gene-environment interactions and the enteric nervous system: Neural plasticity and Hirschsprung disease prevention. Dev Biol. 2016; 417: 188-197.
17. Jennings R.E., Berry A.A., Strutt J.P. i wsp.: Human pancreas development. Development. 2015; 142: 3126-3137.
18. Kwon O., Han T.-S., Son M.-Y.: Intestinal Morphogenesis in Development, Regeneration, and Disease: The Potential Utility of Intestinal Organoids for Studying Compartmentalization of the Crypt-Villus Structure. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 593969.
19. Lemaigre F.P.: Mechanisms of Liver Development: Concepts for Understanding Liver Disorders and Design of Novel Therapies. Gastroenterology. 2009; 137: 62-79.
20. Mehta V., Hopson P.E., Smadi Y. i wsp.: Development of the human pancreas and its exocrine function. Front Pediatr. 2022; 10: 909648.
21. Mescher A.L.: Histologia Junqueira. Podręcznik i atlas. Edra Urban Partner, Wrocław 2020.
22. Michel K., Kuch B., Dengler S. i wsp.: How big is the little brain in the gut? Neuronal numbers in the enteric nervous system of mice, Guinea pig, and human. Neurogastroenterol Motil. 2022; 34: 14440.
23. Moore K.L.: Embriologia i wady wrodzone. Od zapłodnienia do urodzenia. Edra Urban Partner, Wrocław 2013.
24. Moscovitz J., Aleksunes L.: Establishment of Metabolism and Transport Pathways in the Rodent and Human Fetal Liver. Iran J Med Sci. 2013; 14: 23801-23827.
25. Moxey P.C., Trier J.S.: Specialized cell types in the human fetal small intestine. Anat Rec. 1978; 191: 269-285.
26. Mpakosi A., Sokou R., Theodoraki M. i wsp.: Neonatal Gut Mycobiome: Immunity, Diversity of Fungal Strains, and Individual and Non-Individual Factors. Life. 2024; 14: 902.
27. Nagy N., Goldstein A.M.: Enteric nervous system development: A crest cell's journey from neural tube to colon. Semin Cell Dev Biol. 2017; 66: 94-106.
28. Nasreddine G., El Hajj J., Ghassibe-Sabbagh M.: Orofacial clefts embryology, classification, epidemiology, and genetics. Mutat Res Rev Mutat Res. 2021; 787: 108373.
29. Noel G., In J.G., Lemme-Dumit J.M. i wsp.: Human Breast Milk Enhances Intestinal Mucosal Barrier Function and Innate Immunity in a Healthy Pediatric Human Enteroid Model. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 685171.
30. O'Rahilly R., Müller F.: The development of the neural crest in the human. J Anat. 2007; 211: 335-351.
31. Ober E.A., Lemaigre F.P.: Development of the liver: Insights into organ and tissue morphogenesis. J Hepatol. 2018; 68: 1049-1062.
32. Piper K., Brickwood S., Turnpenny L. i wsp.: Beta cell differentiation during early human pancreas development. J Endocrinol. 2004; 181: 11-23.
33. Reichert M., Rustgi A.K.: Pancreatic ductal cells in development, regeneration, and neoplasia. J Clin Invest. 2011; 121: 4572-4578.
34. Roskams T., Van Eyken P., Desmet V.: Human liver growth and development. 1998.
35. Sadler T.W.: Langman Embriologia. Edra Urban Partner, Wrocław 2019.
36. Schei K., Avershina E., ?ien T. i wsp.: Early gut mycobiota and mother-offspring transfer. Microbiome. 2017; 5: 107.
37. Si-Tayeb K., Lemaigre F.P., Duncan S.A.: Organogenesis and Development of the Liver. Dev Cell. 2010; 18: 175-189.
38. Soares-da-Silva F., Peixoto M., Cumano A. i wsp.: Crosstalk Between the Hepatic and Hematopoietic Systems During Embryonic Development. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 612.
39. Stanford A.H., Gong H., Noonan M. i wsp.: A direct comparison of mouse and human intestinal development using epithelial gene expression patterns. Pediatr Res. 2020; 88: 66-76.
40. Stefan Y., Grasso S., Perelet A. i wsp.: The pancreatic polypeptide-rich lobe of the human pancreas: Definitive identification of its derivation from the ventral pancreatic primordium. Diabetologia. 1982; 23: 141-142.
41. Su H., Yang S., Chen S. i wsp.: What Happens in the Gut during the Formation of Neonatal Jaundice-Underhand Manipulation of Gut Microbiota? Iran J Med Sci. 2024; 25: 8582.
42. Uesaka T., Young H.M., Pachnis V. i wsp.: Development of the intrinsic and extrinsic innervation of the gut. Dev Biol. 2016; 417: 158-167.
43. Wallace A.S., Burns A.J.: Development of the enteric nervous system, smooth muscle and interstitial cells of Cajal in the human gastrointestinal tract. Cell Tissue Res. 2005; 319: 367-382.
44. Zhao R., Duncan S.A.: Embryonic development of the liver. Hepatology. 2005; 41: 956-967.