1.Interpretacja wyników badań laboratoryjnych - Wojciech Gernand

1.1. Wprowadzenie

Zapewnienie pacjentowi właściwej opieki medycznej wymaga stworzenia na podstawie dostępnych informacji czytelnego obrazu stanu jego zdrowia. Obraz ten może nie wykazać zaburzeń, ale może również uwidocznić predyspozycje do pewnych schorzeń, ujawnić określone nieprawidłowości, a także umożliwić rozpoznanie choroby i ocenę jej zaawansowania. Pełny obraz kliniczny ułatwia podjęcie właściwych decyzji terapeutycznych na podstawie spodziewanych skutków leczenia (predykcji) oraz przewidywań co do dalszego przebiegu choroby (prognoz). Gdy obraz jest aktualizowany w trakcie leczenia, pozwala śledzić przebieg choroby i efekty prowadzonej terapii.

Na obraz kliniczny składają się informacje pochodzące z:

- badania podmiotowego, czyli rozmowy z pacjentem; - badania przedmiotowego (fizykalnego); - badań dodatkowych, w tym badań laboratoryjnych.

Niekiedy można się spotkać z przedkładaniem wybranych fragmentów obrazu klinicznego nad inne. Zwolennicy szczegółowego wywiadu lekarskiego przytaczają słowa sir Williama Oslera, który powtarzał: "Słuchaj pacjenta - on powie ci, jakie jest rozpoznanie jego choroby". Z jednej strony klinicyści podzielają więc często pogląd, że: "mimo pojawiania się nowych, bardziej doskonałych metod diagnostycznych, istotą postępowania lekarskiego nadal pozostaje zebranie wywiadów i badanie z wykorzystaniem podstawowych metod fizycznych. Nawet współcześnie, posługując się wyłącznie metodami badania lekarskiego, udaje się postawić właściwe rozpoznanie w ponad 80% przypadków". Z drugiej strony pojawia się jednak potrzeba uzyskania obiektywnych informacji, których mogą dostarczyć badania dodatkowe. Już w 1952 roku doktor Romuald W. Gutt pisał: "Jednym z zasadniczych filarów myśli klinicznej jest dziś chemia praktyczna. Wiele spraw bardzo subiektywnie ocenianych przez dwa stetoskopy nabiera właściwego oświetlenia w probówce. Drugim wyrazicielem sądów bezstronnie realistycznych jest okular mikroskopu".

Gutt przewidział, że w ocenie obrazu klinicznego nastąpi przesunięcie uwagi z objawów podmiotowych i przedmiotowych na wyniki badań dodatkowych. Szacuje się, że obecnie nawet 70% decyzji dotyczących opieki medycznej opartych jest na wynikach badań laboratoryjnych.

Poszukując najbardziej efektywnego sposobu poznania stanu klinicznego pacjenta, nie należy bagatelizować żadnej z informacji składających się na obraz kliniczny. Na właściwe rozpoznanie choroby może naprowadzić lekarza jedno zdanie z wywiadu, szmer stwierdzony przy użyciu stetoskopu czy nieprawidłowy wynik badania laboratoryjnego.

1.2. Proces interpretacji wyniku badania laboratoryjnego

Zanim wynik badania laboratoryjnego stanie się użytecznym elementem obrazu klinicznego, musi zostać właściwie zinterpretowany, to znaczy przekształcony z abstrakcyjnego parametru w czytelną informację o stanie zdrowia pacjenta. Sama informacja, że stężenie HRC w surowicy krwi wynosi 38 mg/dl, jest bezwartościowa, jeśli nie zostanie właściwie zinterpretowana. Niezbędna jest wiedza, co oznacza skrót HRC, co to za składnik surowicy krwi, jaki zakres jego stężeń jest uznawany za prawidłowy, o jakich schorzeniach może świadczyć jego nieprawidłowa wartość, a w końcu, u kogo i w jakich okolicznościach taki wynik uzyskano.

Interpretacja wyniku badania laboratoryjnego polega na właściwym połączeniu trzech przedstawionych niżej parametrów:

1. Relacja uzyskanego wyniku do wybranego punktu odniesienia. Pozwala stwierdzić, czy wynik jest dodatni, tj. sygnalizuje obecność choroby, czy ujemny, tj. nie wskazuje na obecność choroby. 2. Charakterystyka diagnostyczna przeprowadzonego badania. Wiedza o praktycznej przydatności wyniku w różnych sytuacjach klinicznych, wyrażana za pomocą wybranych wskaźników statystycznych (np. czułości i swoistości diagnostycznej, ilorazów prawdopodobieństw). 3. Charakterystyka epidemiologiczna pacjenta. Jej celem jest ustalenie jeszcze przed wykonaniem badania, jakie jest prawdopodobieństwo istnienia u pacjenta rozpatrywanej choroby (pre-test probability). Prawdopodobieństwo to w sposób istotny wpływa na ostateczną interpretację uzyskanego wyniku badania.

1.3. Punkt odniesienia

1.3.1. Norma

W powszechnej świadomości mocno zakorzenione jest pojęcie normy, z którą porównuje się wynik badania. Przyjęło się mówić, że wynik badania "jest w normie", czyli świadczy o zdrowiu, lub "normę przekracza", czyli wskazuje na obecność określonych zaburzeń.

Pojęcie normy, rozumianej jako zbiór wyników typowych dla osób zdrowych, było przedmiotem długiej dyskusji, jaka toczyła się w latach siedemdziesiątych i osiemdziesiątych ubiegłego wieku w środowisku specjalistów zajmujących się diagnostyką laboratoryjną. Krytycy wskazywali na jego językowe, filozoficzne, statystyczne i metodologiczne mankamenty. Pojawiły się głosy, że jest ono niefortunne, gdyż można je rozumieć na trzy różne sposoby: "normalny", czyli "zdrowy" w znaczeniu używanym w medycynie, "normalny", czyli "gaussowski" w znaczeniu wziętym ze statystyki, oraz "normalny", rozumiany potocznie jako "zwyczajny".

Wskazywano poważne trudności metodologiczne, jakie napotkano przy próbach wyznaczenia normy. Niejasne było, czy należy wyznaczać normy lokalne, specyficzne dla poszczególnych ośrodków medycznych, uwzględniające cechy badanej populacji oraz stosowane procedury laboratoryjne. Byłyby to, siłą rzeczy, normy oparte na niewielkiej liczbie obserwacji. A może właściwsze byłoby gromadzenie większej liczby wyników, przez łączenie danych z różnych źródeł? Wadą takiego postępowania byłaby z kolei niejednolitość badanych grup i stosowanych metod laboratoryjnych.

Innym nierozstrzygniętym problemem praktycznym związanym z pojęciem normy była trudność w zdefiniowaniu zdrowia, a co za tym idzie wątpliwość co do tego, kto ma być zbadany w celu wyznaczenia normy.

Zastrzeżenia dotyczące pojęcia normy doprowadziły do wycofania go z formalnego języka diagnostyki laboratoryjnej i zastąpienia terminem "wartości referencyjne".

1.3.2. Wartości referencyjne

Sposób rozumienia informacji niezbędnych do interpretacji wyników badań laboratoryjnych zmienili dwaj fińscy naukowcy - Ralph Gräsbeck i Nils-Erik Leo Saris. W 1969 roku przedstawili oni koncepcję wartości referencyjnych, czyli odpowiednio opisanych wyników, z którymi porównuje się wynik uzyskany u osoby badanej.

W celu uzyskania wyników, które można nazwać wartościami referencyjnymi, należy:

- przedstawić charakterystykę populacji, w której te wyniki uzyskano, to znaczy podać sposób doboru uczestników badania i opisać, jak określono ich stan zdrowia; - przedstawić kryteria, jakimi kierowano się przy wyborze badanych osób, ich stan fizjologiczny, sposób przygotowania do badania oraz sposób pobrania materiału do badania; - przedstawić sposób, w jaki obchodzono się z próbkami, oraz opis użytej metody pomiaru.

Częstą praktyką jest statystyczne opracowanie wartości referencyjnych, co pozwala odrzucić części skrajne wartości i określić tzw. przedział referencyjny.

Jeśli przeprowadzane jest opracowanie statystyczne, należy dodatkowo:

- przedstawić metody statystyczne, które posłużyły do wyznaczenia przedziału referencyjnego, oraz podać przyjęte w trakcie obliczeń założenia, np. dotyczące rozkładu wyników.

W celu systemowego opracowania koncepcji Gräsbecka i Sarisa Komitet ds. Standardów działający przy Międzynarodowej Federacji Chemii Klinicznej (IFCC - International Federation of Clinical Chemistry) powołał Panel Ekspertów ds. Teorii Wartości Referencyjnych (EPTRV - Expert Panel on Theory of Reference Values), którego zadaniem było opracowanie zalecanej procedury wyznaczania wartości referencyjnych, ich analizy oraz prezentacji uzyskiwanych wyników w odniesieniu do danych referencyjnych, a także służącej tym celom nomenklatury.

Poniżej przedstawiono definicje podane przez EPTRV, które stanowią dziś powszechnie akceptowaną terminologię:

- osoba referencyjna (reference individual) - osoba wybrana do porównań na podstawie zdefiniowanych kryteriów; - populacja referencyjna (reference population) - populacja obejmująca wszystkie możliwe osoby referencyjne; - grupa stanowiąca próbę referencyjną (reference sample group) - odpowiednia liczba osób referencyjnych, reprezentatywna dla populacji referencyjnej; - wartość referencyjna (reference value) - wartość otrzymana wskutek obserwacji lub pomiaru konkretnej wielkości u osoby należącej do grupy stanowiącej próbę referencyjną, - rozkład referencyjny (reference distribution) - statystyczny rozkład wartości referencyjnych; - granica referencyjna (reference limit) - granica ustalana na podstawie rozkładu referencyjnego i stosowana do celów opisowych; - przedział referencyjny (reference interval) - przedział pomiędzy granicami obejmujący zwykle 95% wartości referencyjnych; - wartości obserwowane (observed values) - są to wartości określonego rodzaju, uzyskane na drodze obserwacji lub pomiaru w celu podjęcia decyzji medycznej.

W celu ułatwienia poprawnego korzystania ze zdefiniowanych określeń autorzy zaleceń EPTRV przygotowali schemat dydaktyczny przedstawiony na rycinie 1.1.

Rycina 1.1.

Zalecana przez Expert Panel on Theory of Reference Values (EPTRV) nomenklatura związana z koncepcją wartości referencyjnych.

Koncepcja wartości referencyjnych jest powszechnie akceptowanym elementem współczesnej diagnostyki laboratoryjnej. Przestrzeganie zasad postępowania oraz zastosowanie metod statystycznych do opracowywania wyników pozwala na wyznaczenie wiarygodnych granic referencyjnych, które w procesie interpretacji przyjmowane są za punkt odniesienia.

1.3.3. Granica decyzyjna

Koncepcja wartości referencyjnych zakłada wykorzystanie wyników uzyskiwanych u osób zdrowych, z pominięciem wyników uzyskiwanych u chorych. Może to prowadzić do przekonania, że rozkłady tych wyników są od siebie oddzielone. W rzeczywistości te dwa rozkłady w mniejszym lub większym stopniu nakładają się na siebie, co przedstawiono na rycinie 1.2.

Rycina 1.2.

Rozkłady wyników obserwowanych u osób zdrowych i chorych mogą nakładać się na siebie w niewielkim (A), umiarkowanym (B) lub znacznym (C) stopniu. Stosowanie granicy referencyjnej wyznaczonej na podstawie analizy wyników uzyskanych jedynie u osób zdrowych wiąże się w praktyce z trudnym do oszacowania prawdopodobieństwem uzyskania wyników fałszywie ujemnych (FU) u osób chorych.

Dążenie do optymalnego wykorzystania wyników badań laboratoryjnych jest przyczyną coraz częstszego odchodzenia od koncepcji wartości referencyjnych na rzecz strategii, w której za punkt odniesienia przy interpretacji wyników przyjmuje się wartość wybraną celowo, zwaną granicą decyzyjną (decision limit). Zmienia to w istotny sposób wykorzystanie wyników badań laboratoryjnych w praktyce klinicznej.

Użycie optymalnej granicy decyzyjnej zapewnia osiągnięcie pożądanej trafności diagnostycznej z odpowiednio małą liczbą wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych (ryc. 1.3). Właściwie wybrana granica decyzyjna umożliwia wcześniejsze rozpoznanie choroby, co zwiększa szansę na wdrożenie leczenia przed zaistnieniem jej nieodwracalnych konsekwencji. Przykładem może być diagnostyka cukrzycy, w której nie mają znaczenia przedziały referencyjne wyznaczane tradycyjnie na podstawie wyników pomiarów uzyskanych u osób zdrowych. Punktem odniesienia jest tu granica decyzyjna (stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej wynoszące 7 mmol/l), wybrana po szczegółowej analizie częstości występowania subtelnych objawów cukrzycy.

 

Rycina 1.3.

Granica decyzyjna wybierana jest na podstawie przesłanek klinicznych, przewidywanego zastosowania badania laboratoryjnego i wyników analizy jego wartości diagnostycznej.

Zastosowanie granic decyzyjnych nie ogranicza się wyłącznie do procesu diagnostycznego. Wykorzystuje się je przy określaniu ryzyka wystąpienia i stopnia zaawansowania niektórych chorób, przy przewidywaniu reakcji na leczenie oraz dalszego przebiegu choroby, jej nawrotów lub śmierci chorego.

1.4. Wartość diagnostyczna badań laboratoryjnych

1.4.1. Cztery rodzaje wyników

Ustalając rozpoznanie określonej choroby na podstawie wyników badań laboratoryjnych, warto pamiętać, że przyjęta granica decyzyjna dzieli wyniki badań na cztery kategorie. Wyniki uzyskane u osób chorych, przekraczające przyjętą granicę, są wynikami prawdziwie dodatnimi (PD). Wyniki uzyskane u osób wolnych od rozpatrywanej choroby, nieprzekraczające przyjętej granicy, są wynikami prawdziwie ujemnymi (PU).

Rycina 1.4.

Cztery rodzaje wyników badań laboratoryjnych.

Wyniki prawdziwie dodatnie i prawdziwie ujemne stanowią mocną stronę każdej metody diagnostycznej. Oczekiwanie, że u osoby chorej zawsze uzyska się wynik dodatni, a u osoby zdrowej wynik ujemny, jest jednak podejściem zbyt optymistycznym. Wystarczy raz jeszcze spojrzeć na przedstawiony na rycinie 1.4 rozkład wyników uzyskiwanych w praktyce.

Zawsze istnieje pewne ryzyko uzyskania wyniku ujemnego u osoby chorej - taki wynik określa się jako fałszywie ujemny (FU). Podobnie wśród osób wolnych od choroby uzyskuje się niekiedy wynik dodatni, który nazywany jest fałszywie dodatnim (FD).

Występowanie wyników fałszywie ujemnych i fałszywie dodatnich jest ograniczeniem każdej metody diagnostycznej. Podstawowym źródłem takich wyników jest naturalna międzyosobnicza zmienność badanych parametrów, która sprawia, że rozkłady wyników u osób zdrowych i chorych w pewnym zakresie nakładają się na siebie.

Ustalana eksperymentalnie liczba wyników PD, PU, FD i FU określa wartość diagnostyczną każdego badania laboratoryjnego. W celu uzyskania praktycznej wiedzy potrzebnej przy interpretacji wyników badań określa się wybrane proporcje pomiędzy wynikami PD, PU, FD i FU oraz oblicza pochodne, czyli statystyczne wskaźniki wartości diagnostycznej badań laboratoryjnych.

Należą do nich:

- czułość (sensitivity); - swoistość (specificity); - dokładność (accuracy); - wskaźnik Youdena (J); - współrzędne krzywej ROC (receiver-operator characteristics) oraz pole powierzchni pod krzywą (AUC - area under curve); - wartość predykcyjna wyniku dodatniego (PPV - positive predictive value); - wartość predykcyjna wyniku ujemnego (NPV - negative predictive value); - iloraz prawdopodobieństw dla wyniku dodatniego (LR+ - positive likelihood ratio); - iloraz prawdopodobieństw dla wyniku ujemnego (LR- - negative likelihood ratio).

1.4.2. Czułość diagnostyczna

Czułość diagnostyczna jest wskaźnikiem określającym, u ilu osób chorych uzyskuje się dodatni wynik badania. Z matematycznego punktu widzenia jest to iloraz, który przedstawia odsetek wyników prawdziwie dodatnich wśród wszystkich wyników uzyskiwanych u osób chorych (ryc. 1.5).

 

 

Rycina 1.5.

Obliczanie czułości diagnostycznej.

Niektórzy autorzy mnożą powyższy iloraz przez 100 i przedstawiają czułość diagnostyczną jako procent wyników dodatnich uzyskiwanych u osób chorych.

Czułość diagnostyczna jest prawdopodobieństwem uzyskania dodatniego wyniku badania u osoby chorej na rozpatrywaną chorobę. Wysoka czułość diagnostyczna jest pożądaną cechą badań laboratoryjnych wykonywanych we wczesnej fazie opieki nad pacjentem, na etapie badań przesiewowych lub na początku postępowania diagnostycznego u pacjenta zgłaszającego nieswoiste objawy. Badania o wysokiej czułości diagnostycznej wykorzystywane są do wykluczania obecności rozpatrywanej choroby - cechuje je niski odsetek wyników fałszywie ujemnych, zatem wynik ujemny jest najprawdopodobniej wynikiem prawdziwie ujemnym, przemawiającym za niewystępowaniem choroby. Przykładem takiego zastosowania jest pomiar stężenia dimeru D, wykorzystywany, przy ujemnym wyniku, do wykluczenia obecności żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Uwaga: nie należy mylić czułości diagnostycznej badania laboratoryjnego z czułością analityczną metody badawczej.

1.4.3. Swoistość diagnostyczna

Swoistość diagnostyczna określa, u ilu osób wolnych od rozpatrywanej choroby uzyskuje się ujemny wynik badania. Matematycznie jest ilorazem, który wyraża odsetek wyników prawdziwie ujemnych wśród wyników uzyskiwanych u osób wolnych od choroby (zdrowych) (ryc. 1.6).

Podobnie jak w przypadku czułości diagnostycznej swoistość diagnostyczną wyraża się jako odsetek lub, po pomnożeniu przez 100, jako procent wyników ujemnych uzyskiwanych u osób wolnych od rozpatrywanej choroby.

Swoistość diagnostyczna jest więc prawdopodobieństwem uzyskania wyniku ujemnego badania u osoby, która nie choruje na rozpatrywaną chorobę. Wysoka swoistość diagnostyczna jest pożądaną cechą badań laboratoryjnych wykonywanych w celu uściślenia rozpoznania, bezpośrednio przed wdrożeniem bardziej obciążających technik diagnostycznych (np. koronarografii, biopsji narządowej czy zwiadowczej laparotomii). Badania laboratoryjne o wysokiej swoistości diagnostycznej są wykorzystywane do potwierdzania obecności rozpatrywanej choroby - cechuje je niski odsetek wyników fałszywie dodatnich, zatem wynik dodatni jest najprawdopodobniej wynikiem prawdziwie dodatnim, przemawiającym za obecnością choroby.

 

Rycina 1.6.

Obliczanie swoistości diagnostycznej.

 

Uwaga: nie należy mylić swoistości diagnostycznej badania ze swoistością analityczną metody badawczej.

1.4.4. Czynniki wpływające na czułość i swoistość diagnostyczną

Czułość i swoistość diagnostyczna są parametrami opisującymi zależność pomiędzy wynikami określonego badania laboratoryjnego a chorobą rozpoznawaną za pomocą tego badania. Teoretycznie parametry te są względnie stałe, co decyduje o przydatności określonego badania w postępowaniu diagnostycznym. Należy jednak pamiętać, że w praktyce są one modyfikowane przez wiele czynników.

Czułość diagnostyczna zmniejsza się:

- u pacjentów we wczesnym stadium choroby (np. w zawale mięśnia sercowego czułość stężenia troponiny w surowicy krwi w krótkim czasie od wystąpienia bólu za mostkiem jest niska); - na skutek popełnienia błędów przedanalitycznych przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób zdrowych (np. spadek stężenia glukozy w próbkach niezabezpieczonych inhibitorem glikolizy zmniejsza czułość diagnostyczną badania w kierunku cukrzycy); - przy narastaniu błędów przypadkowych (tzn. przy utracie precyzji pomiaru); - przy narastaniu błędów systematycznych przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób zdrowych (tzn. przy utracie poprawności pomiaru); - przy przemieszczaniu granicy decyzyjnej w stronę wyników obserwowanych u osób chorych (np. przy próbie zwiększenia swoistości diagnostycznej).

Swoistość diagnostyczna zmniejsza się:

- gdy u pacjenta nie występuje rozpatrywana choroba (np. rak prostaty), lecz inne schorzenie tej samej tkanki lub tego samego narządu (np. łagodny przerost prostaty); - na skutek błędów przedanalitycznych przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób chorych [np. w wyniku wzrostu stężenia PSA (prostate specific antigen) w surowicy krwi po biopsji prostaty zwiększa się liczba wyników fałszywie dodatnich, a tym samym zmniejsza się swoistość badania]; - przy narastaniu błędów przypadkowych (tzn. przy utracie precyzji pomiarów); - przy narastaniu błędów systematycznych, przemieszczających wyniki badań w stronę wyników obserwowanych u osób chorych (tzn. przy utracie poprawności pomiarów); - przy przemieszczaniu granicy decyzyjnej w stronę wyników obserwowanych u osób zdrowych (np. przy próbie zwiększenia czułości diagnostycznej).

1.4.5. Dokładność diagnostyczna

Wiarygodność diagnostyczna w najbardziej podstawowym ujęciu jest opisywana za pomocą czułości i swoistości diagnostycznej. W celu ułatwienia wyboru najlepszych strategii diagnostycznych sprowadza się niekiedy informacje o wiarygodności diagnostycznej badań do jednej liczby. Po połączeniu danych o wynikach uzyskiwanych u osób, u których występuje rozpatrywana choroba, i osób wolnych od tej choroby, można obliczyć dokładność diagnostyczną, posługując się wzorem:

Dokładność diagnostyczna = (PD + PU)/(PD + PU + FD + FU)

Uwaga: nie należy mylić dokładności diagnostycznej badania z dokładnością metody badawczej.

1.4.6. Wskaźnik Youdena

Uważny obserwator rycin 1.2-1.4 zauważy z pewnością ścisły związek między położeniem granicy decyzyjnej a liczbą wyników PD, PU, FD i FU. Przesunięcie granicy w stronę wartości obserwowanych u osób zdrowych powoduje zwiększenie liczby wyników prawdziwie i fałszywie dodatnich. Manewr ten pozwala uzyskać większą czułość diagnostyczną, ale dzieje się to, niestety, kosztem swoistości diagnostycznej. Przesunięcie granicy w stronę wartości obserwowanych u osób chorych zwiększy z kolei liczbę wyników prawdziwie i fałszywie ujemnych. Pozwala to na uzyskanie większej swoistości diagnostycznej, przy jednoczesnym zmniejszeniu czułości.

W istocie o położeniu granicy decyzyjnej rozstrzyga się na podstawie oceny czułości i swoistości diagnostycznej, osiąganej w różnych punktach przedziału pomiarowego. Podczas poszukiwania obiektywnej podstawy przy wyborze granicy decyzyjnej, a patrząc dalej, przy wyborze najlepszego postępowania diagnostycznego, można odwołać się do wskaźnika J zaproponowanego w 1950 roku przez Williama J. Youdena.

Wskaźnik ten oblicza się następująco:

J = ([PD × PU] - [FD × FU])/(PD + FU) × (PU + FD)

Wskaźnik J może przyjmować wartości od 0 do 1. Wskaźnik J wynosi 0, gdy odsetek wyników dodatnich jest jednakowy w grupie osób chorych i w grupie osób wolnych od choroby. W takim przypadku badanie nie ma żadnej wartości diagnostycznej. Wskaźnik J wynosi 1, gdy nie stwierdza się wyników fałszywie dodatnich ani fałszywie ujemnych.

1.4.7. Krzywa ROC

Czułość i swoistość diagnostyczna są wykładnikami wartości diagnostycznej zależnymi głównie od położenia granicy decyzyjnej. Oceniając proporcje pomiędzy wynikami PD, PU, FD i FU przy każdej możliwej granicy decyzyjnej, gromadzi się pulę wyników, które reprezentują sumę informacji o wartości diagnostycznej rozpatrywanego badania. Graficzna reprezentacja tej informacji przyjmuje kształt krzywej, nazywanej krzywą ROC (receiver-operator characteristics) (ryc. 1.7).

Rycina 1.7.

Krzywa ROC - każdy punkt krzywej odpowiada określonej granicy decyzyjnej.

Nazwa krzywej wywodzi się z czasów II wojny światowej i obserwacji przeprowadzanych wśród osób obsługujących urządzenia radarowe (receiver-operators). Wykazały one, że operatorzy różnią się między sobą pod względem zdolności odróżniania istotnych sygnałów (nieprzyjacielskich samolotów) od szumu tła (np. stad ptaków). Co więcej, trafność odczytów z radarów zmieniała się przy różnych ustawieniach tych urządzeń. Metodę krzywej ROC opracowano w celu ujednolicenia sposobu analizy danych.

Krzywe ROC są obecnie wykorzystywane do oceny wartości diagnostycznej badań laboratoryjnych. Miarą tej wartości jest pole powierzchni pod krzywą (AUC - area under curve). Wskaźnik AUC przyjmuje teoretycznie wartości od 0,5 do 1. Im większy wskaźnik AUC, tym większa wartość diagnostyczna badania laboratoryjnego. W opracowaniach naukowych dotyczących nowych badań i strategii diagnostycznych można natrafić na wykresy zestawiające kilka krzywych ROC dla różnych badań. Krzywa o najbardziej stromym przebiegu, zakreślająca największe pole, reprezentuje najtrafniejszy test diagnostyczny.

1.4.8. Wartość predykcyjna wyniku dodatniego

Czułość diagnostyczna określa prawdopodobieństwo uzyskania wyniku dodatniego u osoby chorej, a swoistość - prawdopodobieństwo uzyskania wyniku ujemnego u osoby wolnej od choroby. Podczas interpretacji wyników badań laboratoryjnych stan pacjenta nie jest jednak znany, a stawiane pytania nie dotyczą tego, jakich wyników można się spodziewać, lecz tego, czy można rozpoznać lub wykluczyć rozpatrywaną chorobę.

Po uzyskaniu dodatniego wyniku badania poszukuje się informacji o tym, jakie jest prawdopodobieństwo istnienia danej choroby, czyli jaka jest wartość predykcyjna wyniku dodatniego tego badania (PPV - positive predictive value). Matematycznie jest to iloraz, który wyraża odsetek wyników prawdziwie dodatnich wśród wszystkich wyników dodatnich (ryc. 1.8).

Podobnie jak w przypadku czułości i swoistości diagnostycznej PPV jest wyrażana jako odsetek lub, po pomnożeniu przez 100, jako procent wyników prawdziwie dodatnich wśród wszystkich wyników dodatnich.

PPV może zmieniać się zależnie od doboru osób w ocenie eksperymentalnej, w wyniku błędów przedanalitycznych i analitycznych, a także przy przemieszczaniu granicy decyzyjnej. Najważniejszym czynnikiem decydującym o PPV jest jednak proporcja liczby osób chorych do liczby osób wolnych od choroby w populacji, z której pochodzi badana osoba.

Dodatni wynik badania uzyskany u osoby pochodzącej z populacji, w której odsetek osób chorych jest znaczny, świadczy o dużym prawdopodobieństwie istnienia choroby. W takim przypadku obliczana PPV jest wysoka.

1.4.9. Wartość predykcyjna wyniku ujemnego

Po uzyskaniu ujemnego wyniku badania pojawia się pytanie, czy rzeczywiście na tej podstawie można wykluczyć obecność danej choroby, czyli jakie jest prawdopodobieństwo, że nie występuje ona u badanej osoby. Jest to pytanie o wartość predykcyjną wyniku ujemnego przeprowadzonego badania (NPV - negative predictive value). Matematycznie jest to iloraz, który wyraża odsetek wyników prawdziwie ujemnych wśród wszystkich wyników ujemnych (ryc. 1.9).

 

NPV wyrażana jest jako odsetek lub, po pomnożeniu przez 100, jako procent wyników prawdziwie ujemnych wśród wszystkich wyników ujemnych.

NPV, podobnie jak PPV, zależy głównie od rozpowszechnienia choroby w danej populacji. Ujemny wynik badania uzyskany u osoby pochodzącej z populacji, w której częstość występowania danej choroby jest niewielka, świadczy o tym, że chorobę tę można z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć. W takim przypadku obliczana NPV jest wysoka.

1.5. Interpretacja - szacowanie prawdopodobieństw

1.5.1. Prawdopodobieństwo przed wykonaniem badania

Po zapoznaniu się z pojęciem wartości predykcyjnej staje się jasne, że poprawna interpretacja wyników badań laboratoryjnych jest możliwa wtedy, gdy dysponuje się pewną wiedzą o badanej osobie. Nie należy interpretować wyników badań laboratoryjnych w oderwaniu od pozostałych elementów obrazu klinicznego. Na podstawie informacji z badania podmiotowego, przedmiotowego oraz przeprowadzonych uprzednio badań dodatkowych należy oszacować parametr określany jako prawdopodobieństwo istnienia choroby przed wykonaniem badania (Ppre-test - pre-test probability). Interpretacja wyników bez choćby przybliżonej znajomości tego parametru jest ryzykowna. Ilustruje to poniższy przykład.

U dwóch osób z objawami ciężkiego wirusowego zakażenia górnych dróg oddechowych uzyskano dodatni wynik badania w kierunku obecności wirusa grypy A/H1N1. Przyjmując, że w diagnostyce tego zakażenia korzysta się z testów o bardzo wysokiej czułości i swoistości diagnostycznej, ustalonych podczas walidacji na jednakowym poziomie - po 99%, można oszacować prawdopodobieństwo istnienia zakażenia u tych osób. Pierwszy pacjent (P1) pracuje na farmie w Meksyku, na której zakażenie wirusem A/H1N1 wykryto u połowy pracowników (Ppre-test = 50%). Drugi pacjent (P2) jest samotnym stróżem nocnym w muzeum etnografcznym w Bieszczadach (hipotetyczne Ppre-test = 0,1%). Powstają więc dwa zestawienia, które posłużą do obliczenia odpowiednich PPV. Dla przejrzystości obliczeń można przyjąć, że charakterystykę testu obliczono na podstawie 1000 wyników. Parametr Ppre-test uwzględniony został w odpowiedniej proporcji wyników w tabeli 1.1.

PPV dla P1 = (495/[495 + 10]) × 100 ~ 98%

PPV dla P2 = (0,99/[0,99 + 9,99]) × 100 ~ 9%.

Tabela 1.1.

Rozkład wyników badania w kierunku obecności wirusa grypy A/H1N1

Populacja

P1

P2

Liczba wyników

1000

1000

Ppre-test

50%

0,1%

Proporcja

500:500

1:999

Test dodatni

495

10

0,99

9,99

Test ujemny

5

490

0,01

989,01

 

Chorzy

Zdrowi

Chorzy

Zdrowi

Dodatni wynik wysoce czułego i swoistego testu diagnostycznego wiąże się z dużym prawdopodobieństwem istnienia choroby, jeśli Ppre-test jest wystarczająco duże. Poprawne zrozumienie tej zależności umożliwia właściwą interpretację wyników. Zaniedbywanie Ppre-test może skutkować zlecaniem badań, które pomimo wysokiej czułości i swoistości diagnostycznej będą źródłem wielu fałszywych wyników. Widać to na przykładzie populacji drugiego pacjenta, w której 91% wyników dodatnich stanowią wyniki fałszywie dodatnie.

1.5.2. Ilorazy prawdopodobieństw

Obliczenia można uprościć, korzystając z ilorazów prawdopodobieństw. Są to niemianowane wskaźniki wartości diagnostycznej, pozwalające oszacować, jak zmienia się szansa istnienia choroby po uwzględnieniu uzyskanego wyniku badania.

Iloraz prawdopodobieństw dla wyniku dodatniego (LR+ - positive likelihood ratio) oblicza się, korzystając ze wzoru:

LR+ = (PD/[PD + PU])/(FD/[FD + PU]) = Czułość/(1 - Swoistość)

Iloraz prawdopodobieństw dla wyniku ujemnego (LR- - negative likelihood ratio) oblicza się, korzystając ze wzoru:

LR- = (FU/[FU + PD])/(PU/[PU + FD]) = (1 - Czułość)/Swoistość

Praktyczne wykorzystanie LR+ i LR- wymaga przekształcenia prawdopodobieństwa istnienia choroby przed wykonaniem badania (Ppre-test) w szansę istnienia choroby przed wykonaniem badania (Opre-test - pre-test odds), według wzoru:

Opre-test = Ppre-test (1-Ppre-test)

Wówczas szansę istnienia choroby po wykonaniu badania (Opre-test) oblicza się według wzoru:

O pre-test = LR × Opre-test

O dużej użyteczności badania laboratoryjnego świadczy wysoka wartość LR+ (> 10), zwiększająca wielokrotnie szansę istnienia choroby, oraz niska wartość LR- (< 0,1), która tę szansę wielokrotnie zmniejsza.

1.6. Podsumowanie

Wyniki badań laboratoryjnych wzbogacają opis stanu zdrowia człowieka i dostarczają informacji poszerzających wiedzę medyczną opartą na dowodach naukowych (EBM - evidence based medicine). Diagnostyka laboratoryjna, ze względu na obiektywny charakter dostarczanych informacji, jest dziś ważną częścią EBM. Wiarygodność diagnostyczną wyników badań laboratoryjnych opisują liczne wskaźniki statystyczne wymienione w tym rozdziale. Ze względu na ich powszechne użycie coraz częściej mówi się o medycynie laboratoryjnej opartej na dowodach naukowych (EBLM - evidence based laboratory medicine).

Niezależnie od tego, jak dalece rozwinie się zasób wiarygodnych badań laboratoryjnych, podstawą ich użyteczności będzie prawidłowa interpretacja uzyskiwanych wyników, możliwa dzięki wyborowi właściwego punktu odniesienia, poznaniu wartości diagnostycznej przeprowadzonego badania oraz znajomości prawdopodobieństwa istnienia choroby przed wykonaniem badania.

Sir William Osler mawiał, że "medycyna jest nauką o niepewności i sztuką badania prawdopodobieństw". Interpretacja wyników badań laboratoryjnych jest częścią tej sztuki.

Piśmiennictwo

1. Beastall G.H.: Adding value to laboratory medicine: a professional responsibility. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2013; 51: 221-227. 2. Bickley L.S., Szilagyi P.G.: Przewodnik Batesa po badaniu przedmiotowym i podmiotowym. Wydawnictwo Medyczne Termedia, Poznań 2010: xxiii. 3. Gutt R.W.: Podstawy klinicznych badań laboratoryjnych. PZWL, Warszawa 1952: 13. 4. Siest G., Henny J., Gräsbeck R. i wsp.: The theory of reference values: an unfnished symphony. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2013; 51: 47-64. 5. Silverman M.E., Murray T.J., Bryan C.S. (red.): The quotable Osler. American College of Physicians, Philadelphia 2008: 48, 98. 6. Youden W.J.: Index for rating diagnostic tests. Cancer 1950; 3: 32-35.

2.Diagnostyka laboratoryjna chorób układu sercowo-naczyniowego - Bogdan Solnica

Choroby sercowo-naczyniowe są dominującą przyczyną zgonów w Polsce - według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego (2016) odpowiadają za 40,3% zgonów mężczyzn i 50,3% zgonów kobiet. Choroby te są także przyczyną ? przypadków niepełnosprawności uniemożliwiającej pracę zawodową.

Podłożem chorób układu krążenia jest miażdżyca tętnic, której rozwój wiąże się z wieloma modyfikowalnymi i niemodyfikowalnymi czynnikami ryzyka (patrz rozdz. 9.2).

Badania laboratoryjne odgrywają istotną rolę w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz rozdz. 9.2) oraz w diagnostyce uszkodzenia mięśnia sercowego, w tym zawału serca, niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz rozdz. 11.3).

2.1. Uszkodzenie mięśnia sercowego. Zawał serca

2.1.1. Wprowadzenie

Uszkodzenie mięśnia sercowego jest rozpoznawane na podstawie wzrostu stężenia we krwi troponiny sercowej (cTn - cTnI lub cTnT), podstawowego, rekomendowanego markera uszkodzenia/martwicy kardiomiocytów. W zależności od dynamiki zmian stężenia cTn wyróżnia się ostre i przewlekłe uszkodzenie mięśnia sercowego. Ostre uszkodzenie mięśnia sercowego występujące w sytuacji klinicznej odpowiadającej ostremu niedokrwieniu/niedotlenieniu miokardium to świeży zawał serca (AMI - acute myocardial infarction).

Świeży zawał serca i niestabilna dławica piersiowa stanowią dwie formy ostrego zespołu wieńcowego (OZW) - najcięższej i najgroźniejszej postaci choroby niedokrwiennej serca. Częstość występowania OZW w Polsce przekracza 100 tys. przypadków rocznie. OZW rozwija się w następstwie nagłego, znacznego zaburzenia równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen i składniki odżywcze a ich podażą i przebiega z martwicą kardiomiocytów (zawał) lub bez niej (niestabilna dławica piersiowa).

Najczęstszą bezpośrednią przyczyną AMI (~ 65% przypadków) jest nagłe zmniejszenie przepływu krwi przez tętnicę wieńcową w wyniku ograniczenia drożności naczynia przez zakrzep powstający na podłożu niestabilnej blaszki miażdżycowej. Tak rozwijający się zawał serca jest określany jako zawał spontaniczny lub zawał typu 1 (tab. 2.1). W zawale typu 2 przyczyną nierównowagi między potrzebami metabolicznymi miokardium a ich pokryciem przez krew krążenia wieńcowego może być skurcz naczynia, dysfunkcja śródbłonka, zmniejszenie przepływu w naczyniu wieńcowym przez stabilną blaszkę miażdżycową lub niewystarczające zaopatrzenie miokardium w tlen przy prawidłowym naczyniu wieńcowym (np. w wyniku niedokrwistości, wzrostu zapotrzebowania na tlen). Zawały typu 4 i 5 są powikłaniem procedur rewaskularyzacyjnych poprawiających ukrwienie mięśnia sercowego; w ich rozpoznawaniu stosuje się odrębne kryteria diagnostyczne.

Tabela 2.1.

Typy zawału serca

Typ

Opis

1

Zawał spontaniczny

2

Zawał w następstwie niezrównoważonego ukrwienia

3

Zgon sercowy w następstwie zawału

4a

Zawał związany z przezskórną interwencją wieńcową (PCI)

4b

Zawał związany z zakrzepicą w stencie

4c

Zawał związany z restenozą po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI)

5

Zawał związany z zabiegiem pomostowania tętnic wieńcowych (CABG)

2.1.2. Diagnostyka

Diagnostyka uszkodzenia mięśnia sercowego obejmuje ocenę kliniczną objawów ostrego niedokrwienia miokardium, takich jak ból dławicowy (stenokardialny), oraz ocenę zmian w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) i badaniach obrazowych (głównie echokardiografia), a także wykonanie badań laboratoryjnych, przede wszystkim oznaczenie cTn jako markera uszkodzenia/martwicy kardiomiocytów (ryc. 2.1).

Kluczowym elementem diagnostyki jest różnicowanie przewlekłego i ostrego uszkodzenia mięśnia sercowego, a w tym drugim przypadku - rozpoznawanie świeżego zawału serca i różnicowanie go z niestabilną dławicą piersiową. Na świeży zwał serca wskazuje typowy wywiad bólowy, występowanie nowych zmian niedokrwiennych i/lub patologicznych załamków Q w EKG oraz stwierdzenie nowego obszaru nieżywotnego mięśnia sercowego lub odcinkowych zaburzeń kurczliwości w badaniu echokardiograficznym. Z punktu widzenia planowania dalszego postępowania wyróżnia się zawał serca z uniesieniem odcinka ST w EKG (STEMI) i zawał serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI). Objawy ostrego zespołu wieńcowego bez cech uszkodzenia mięśnia sercowego wskazują na niestabilną dławicę piersiową.

Dla losów chorego bardzo ważny jest czas, jaki upływa między dokonaniem się zawału serca a jego rozpoznaniem, ponieważ decydujący wpływ na skuteczność leczenia udrażniającego dozawałową tętnicę wieńcową ma jego szybkie zastosowanie.

2.1.3. Diagnostyka laboratoryjna

Istotne klinicznie uszkodzenie miokardium rozpoznaje się na podstawie wzrostu stężenia cTn we krwi. Stosowane obecnie powszechnie wysokoczułe metody oznaczania cTnI i cTnT (hs-cTnI, hs-cTnT) cechują się granicą oznaczalności (LoD - limit of detection) poniżej przyjmowanej decyzyjnej wartości stężenia cTn, nieprecyzyjnością na tym poziomie stężeń określoną przez współczynnik zmienności (CV) ? 10% oraz zdolnością do ilościowego oznaczania stężenia cTn na poziomie LoD lub większym u co najmniej 50% zdrowych kobiet i 50% zdrowych mężczyzn.

W typowym algorytmie diagnostycznym oznaczenia cTn powinny być wykonywane w próbkach krwi pobranych w chwili przyjęcia i następnie po 1-3 godzinach; późniejsze oznaczenia mogą być przydatne przy powtarzających się epizodach niedokrwienia lub gdy niejasny jest czas wystąpienia objawów.

Jako wartość decyzyjną (odcięcia) stężenia cTn w rozpoznawaniu uszkodzenia mięśnia sercowego przyjmuje się górną granicę przedziału referencyjnego (ggpr) na poziomie 99. centyla rozkładu stężeń w referencyjnej populacji osób zdrowych (99. centyl ggpr). Wartości 99. centyla ggpr różnią się w zależności od metody oznaczania cTn. Dla sercowej troponiny I (cTnI) mogą one wynosić od 9 do 70 ng/l, a dla troponiny T (cTnT) - od 10 do 14 ng/l. W celu umożliwienia prawidłowej interpretacji wyników laboratorium powinno zapewnić odbiorcom informację o metodzie oznaczania cTn i wartości decyzyjnej (99. centyl ggpr). Gdy oznaczenie cTn nie jest możliwe, alternatywnym markerem jest frakcja MB kinazy kreatynowej oznaczana jako stężenie białka (CK-MBmass).

Zgodnie z uniwersalną definicją (2018) uszkodzenie mięśnia sercowego rozpoznaje się po stwierdzeniu zwiększonego stężenia cTn z przynajmniej jedną wartością przekraczającą 99. centyl ggpr. Uszkodzenie miokardium jest uważane za ostre, gdy występuje wzrost i/lub spadek stężenia cTn (ryc. 2.2). Poza niedokrwieniem uszkodzenie miokardium o ostrym lub przewlekłym przebiegu, cechujące się wzrostem stężenia cTn we krwi, może mieć różną etiologię i patomechanizm (tab. 2.2).

 

Rycina 2.2.

Zmiany stężenia cTn we krwi w ostrym uszkodzeniu miokardium (świeży zawał serca) i przewlekłym uszkodzeniu miokardium.

Należy podkreślić, że zgodnie z przytoczoną wyżej definicją troponiny sercowe są markerami istotnego klinicznie uszkodzenia mięśnia sercowego, a nie zawału serca. Jeśli u badanego pacjenta stwierdzi się stężenie cTn przekraczające 99. centyl ggpr, przy braku objawów niedokrwienia miokardium, należy w diagnostyce uwzględnić inne możliwe przyczyny jego uszkodzenia (tab. 2.2).

Tabela 2.2.

Przyczyny uszkodzenia mięśnia sercowego ze wzrostem stężenia cTn we krwi [wg IV uniwersalnej definicji zawału serca, 2018]

Uszkodzenie miokardium spowodowane ostrym niedotlenieniem - zawał serca typu 1 (spontaniczny)

Uszkodzenie miokardium spowodowane ostrym niedotlenieniem na skutek nierównowagi dowozu O2 i zapotrzebowania - zawał serca typu 2

- Ciężka niedokrwistość - Ciężkie nadciśnienie tętnicze - Dysfunkcja mikrokrążenia - Hipotonia lub wstrząs - Niewydolność oddechowa - Rozwarstwienie ściany tętnicy wieńcowej - Skurcz tętnicy wieńcowej - Utrzymująca się bradyarytmia - Utrzymująca się tachyarytmia - Zatorowość wieńcowa

Inne związane z sercem przyczyny uszkodzenia miokardium

- Ablacja - Defibrylacja - Inwazyjne procedury kardiologiczne - Kardiomiopatia - Niewydolność serca - Stłuczenie serca - Zabiegi rewaskularyzacji wieńcowej (zawał typu 4 i 5) - Zapalenie mięśnia sercowego - Zespół takotsubo

Stany układowe związane z uszkodzeniem miokardium

- Chemioterapia - Choroby z naciekaniem (np. amyloidoza, sarkoidoza) - Ciężki stan ogólny, krytyczny - Intensywny wysiłek fizyczny - Przewlekła choroba nerek - Sepsa, choroba zakaźna - Udar mózgu, krwotok podpajęczynówkowy - Zatorowość płucna, nadciśnienie płucne

Zgodnie z kliniczną definicją świeży zawał serca (AMI) jest to ostre uszkodzenie mięśnia sercowego wykryte przez stwierdzenie nieprawidłowego stężenia cTn przy obecności dowodów ostrego niedokrwienia/niedotlenienia miokardium. Niezależnie od tej uniwersalnej definicji w rozpoznawaniu zawałów różnego typu (tab. 2.1) stosuje się pewne modyfikacje kryteriów diagnostycznych.

Rozpoznawanie zawału serca typu 1, 2, 4b i 4c

Świeży zawał serca rozpoznaje się, gdy istnieją dowody istotnego uszkodzenia mięśnia sercowego w sytuacji klinicznej odpowiadającej jego ostremu niedokrwieniu. W praktyce oznacza to wzrost i/lub spadek stężenia cTn z co najmniej jednym wynikiem przekraczającym 99. centyl ggpr wraz z co najmniej jednym spośród wymienionych wcześniej objawów ostrego niedokrwienia miokardium.

Zawał serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (ryc. 2.1) stanowi około 1/3 przypadków OZW. Stwierdzenie uniesienia odcinka ST w EKG przy zgodnym obrazie klinicznym jest wystarczającą przesłanką dla rozpoznania tego typu zawału serca i zastosowania leczenia udrażniającego dozawałową tętnicę wieńcową bez oczekiwania na wyniki oznaczeń stężenia cTn we krwi.

Rozpoznanie zawału typu 2, oprócz spełnienia powyższych kryteriów, wymaga stwierdzenia dowodów (mechanizmów) nierównowagi podaży O2 i zapotrzebowania miokardium.

Zawały serca typu 4b i 4c są patogenetycznie powiązane z przezskórną interwencją wieńcową (PCI - percutaneous coronary intervention) i rozpoznawane na podstawie powyższych ogólnych kryteriów, przy czym dodatkowo konieczne jest angiograficzne (koronarografia) udokumentowanie zakrzepu w stencie lub zwężenia tętnicy wieńcowej w miejscu uprzednio wykonanej PCI (restenozy).

Rozpoznawanie zawału serca typu 4a

Przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) obejmująca działania wewnątrz tętnicy wieńcowej wiąże się z niewielkim ryzykiem zawału na skutek zmniejszenia przepływu w poddawanej zabiegowi tętnicy. Do 48 godz. po zabiegu jest on rozpoznawany na podstawie odrębnych kryteriów. U pacjentów, u których stężenie cTn przed zabiegiem było poniżej granicy decyzyjnej (99. centyl ggpr), zawał serca wikłający PCI rozpoznaje się, jeśli stężenie cTn przekroczyło 5-krotną wartość 99. centyla ggpr oraz wystąpił co najmniej jeden z wymienionych powyżej objawów ostrego niedokrwienia miokardium.

U pacjentów ze stężeniem cTn wyjściowo przekraczającym 99. centyl ggpr, utrzymującym się stabilnie lub spadającym, zawał serca typu 4a rozpoznaje się, jeśli stężenie cTn wzrosło o ponad 20%, przekraczając 5-krotną wartość 99. centyla ggpr, oraz wystąpił co najmniej jeden z objawów ostrego niedokrwienia miokardium.

Po upływie ponad 48 godz. od PCI zawał serca rozpoznaje się zgodnie z ogólnymi kryteriami rozpoznania zawału typu 1 i 2.

Rozpoznawanie zawału serca typu 5

Rozpoznawanie zawału serca wikłającego zabieg pomostowania tętnic wieńcowych (CABG - coronary artery bypass grafting) jest utrudnione ze względu na nakładające się objawy okołooperacyjnego uszkodzenia miokardium. Strategia diagnostyczna jest podobna jak w przypadku zawału typu 4a. Zawał wikłający CABG rozpoznaje się, jeśli w ciągu 48 godzin po zabiegu u pacjentów, u których stężenie cTn przed zabiegiem było poniżej 99. centyl ggpr, stężenie cTn przekroczyło 10-krotną wartość 99. centyl ggpr oraz wystąpił co najmniej jeden z objawów ostrego niedokrwienia miokardium. U pacjentów ze stężeniem cTn wyjściowo przekraczającym 99. centyl ggpr, utrzymującym się stabilnie lub spadającym, zawał typu 5 rozpoznaje się, jeśli stężenie cTn wzrosło o ponad 20%, przekraczając 10-krotną wartość 99. centyl ggpr oraz wystąpił co najmniej jeden z objawów ostrego niedokrwienia miokardium.

Po upływie ponad 48 godzin od zabiegu zawał serca typu 5 rozpoznaje się zgodnie z ogólnymi kryteriami dla zawału typu 1 i 2.

Rozpoznawanie dorzutu zawału

Dorzut zawału (reinfarction) to powiększenie obszaru martwicy mięśnia sercowego. Jeśli jest on podejrzewany, należy, obok oceny klinicznej i elektrokardiograficznej, niezwłocznie oznaczyć stężenie cTn i powtórzyć oznaczenie po 3-6 godzinach. U pacjentów ze stężeniem cTn w chwili podejrzenia dorzutu przekraczającym 99. centyl ggpr wzrost stężenia cTn o ponad 20% w drugiej próbce wskazuje na dorzut zawału. Gdy stężenie cTn w wyjściowej próbce jest mniejsze od 99. centyl ggpr, dorzut zawału rozpoznaje się zgodnie z ogólnymi kryteriami dla zawału typu 1 i 2.

Inne algorytmy rozpoznawania zawału serca

Wprowadzenie do użytku wysokoczułych metod oznaczania cTn, dzięki dokładnemu i precyzyjnemu oznaczaniu za ich pomocą bardzo małych stężeń cTn oraz ich zmian w czasie pozwoliło na tworzenie algorytmów diagnostycznych z zastosowaniem jako wartości decyzyjnych innych niż 99. centyl ggpr stężeń cTn oraz opartych na seryjnych oznaczeniach i ocenie zmian stężenia w czasie (delta).

Zaproponowany przez ESC (European Society of Cardiology) algorytm (protokół) "0-3. godzina" jest oparty na ocenie wzrostu stężenia cTn w ciągu 3 godzin (ryc. 2.3). Decyzyjna wartość tej różnicy (?, delta) powinna być określana dla każdej metody oznaczania cTn. Na tej samej zasadzie są oparte algorytmy "0-1. godzina" oraz "0-2. godzina". Niektóre z tych algorytmów są rekomendowane w zaleceniach praktyki lekarskiej i stosowane, inne pozostają przedmiotem badań klinicznych.

Inne podejście zakłada ocenę ryzyka/wykluczanie zawału serca na podstawie wyniku oznaczenia cTn w chwili przyjęcia. Wykazano, że stężenia cTn bliskie lub równe granicy oznaczalności (LoD) cechują się dużą czułością diagnostyczną i wartością predykcyjną wyniku ujemnego (patrz rozdz. 1) w rozpoznawaniu do zawału serca.

Stratyfikacja ryzyka w OZW

Stratyfikacja ryzyka w OZW dotyczy przede wszystkim pacjentów z niestabilną dławicą piersiową (ryc. 2.1) i ma na celu wyodrębnienie chorych obciążonych dużym ryzykiem poważnych incydentów sercowych (zawał serca, zgon sercowy). U tych pacjentów powinno się wdrażać intensywne leczenie przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe lub wykonywać PCI. Stratyfikacja ryzyka opiera się na kryteriach klinicznych, elektrokardiograficznych i na wynikach badań laboratoryjnych, w tym głównie na oznaczaniu cTn.

Jeśli stężenie cTn oznaczone metodami wysokoczułymi jest niższe od granicy decyzyjnej (99. centyl ggpr), odzwierciedla zaburzenia perfuzji mięśnia sercowego powodowane mikroembolizacją oraz skurczem drobnych naczyń wieńcowych i wskazuje na zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u badanego chorego z OZW.

2.2. Niewydolność serca

2.2.1. Wprowadzenie

Niewydolność serca (NS) jest stanem zmniejszonej pojemności minutowej serca w stosunku do zapotrzebowania tkanek i narządów. W patogenezie NS uwzględnia się udział upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego, objętościowego lub ciśnieniowego przeciążenia komór i zaburzeń rytmu serca. Przyczynami NS mogą być: choroba niedokrwienna serca (w tym zawał serca), nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatie, zapalenia mięśnia sercowego lub osierdzia i wady zastawkowe. Niewydolność serca może mieć charakter przewlekły (PNS) lub wystąpić jako ostry stan kliniczny. Ostra niewydolność serca (ONS) może wystąpić w przebiegu PNS na skutek jej gwałtownej dekompensacji lub u osoby, u której wcześniej NS nie występowała - tu przyczyną może być zawał serca lub zaburzenia rytmu.

PNS występuje u 2-3% osób dorosłych, częstość jej występowania wzrasta z wiekiem populacji, osiągając 10-20% w grupie 70-80-latków.

2.2.2. Diagnostyka

Objawy niewydolności serca wynikają ze zmniejszenia rzutu serca i przepływu krwi przez tkanki i narządy, retencji płynów wywoływanej przez mechanizmy kompensacyjne oraz zastoju krwi w krążeniu układowym (niewydolność prawokomorowa) i/lub płucnym (niewydolność lewokomorowa). Objawy niewydolności lewokomorowej to: duszność, kaszel i zmiany osłuchowe nad płucami. W niewydolności prawokomorowej mogą wystąpić: bóle brzucha, brak łaknienia, nudności, zaparcia oraz oddawanie moczu w godzinach nocnych. W badaniu przedmiotowym u chorych stwierdza się powiększenie wątroby, nadmierne wypełnienie żył szyjnych oraz obrzęki i przesięki. Do objawów NS należą także: utrzymująca się tachykardia, zmniejszona tolerancja wysiłku, bladość skóry kończyn i nadmierna potliwość. Zaawansowanie PNS powszechnie ocenia się przy użyciu klasyfikacji NYHA (New York Heart Association), w której poszczególne klasy (I-IV) określają stopień ograniczenia aktywności chorego przez występujące objawy.

W diagnostyce NS wykorzystuje się badanie EKG, w którym można stwierdzić cechy choroby niedokrwiennej i przeciążenia lub przerostu serca; wykonuje się także badania obrazowe. W badaniu RTG klatki piersiowej można stwierdzić powiększenie serca i cechy zastoju w krążeniu płucnym. Badaniem rozstrzygającym o rozpoznaniu PNS jest echokardiografia, oceniająca zaburzenia czynności skurczowej i rozkurczowej lewej komory oraz zmiany anatomiczne w sercu.

2.2.3. Diagnostyka laboratoryjna

Badania laboratoryjne odgrywają pomocniczą rolę w rozpoznawaniu niewydolności serca, mogą służyć do oceny jej ciężkości, reakcji na leczenie i uszkodzeń narządowych oraz do wykrywania niepożądanych działań stosowanych leków.

Biochemicznymi markerami niewydolności serca, stosowanymi w jej rozpoznawaniu, są peptydy (hormony) natriuretyczne (PN), wydzielane przez kardiomiocyty w reakcji na zwiększenie ich napięcia przy objętościowym lub ciśnieniowym przeciążeniu serca. Oznaczanymi markerami aktywności PN są: peptyd natriuretyczny typu B (BNP), fragment jego prekursora - NT-proBNP i fragment prekursora przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP) - MR-proANP.

Stosowanie peptydów natriuretycznych w diagnostyce niewydolności serca, zarówno ostrej, jak i przewlekłej, jest zalecane szczególnie w przypadku trybu ambulatoryjnego. Objawy niewydolności serca są nieswoiste, dlatego u wielu pacjentów z jej klinicznym podejrzeniem badanie echokardiograficzne nie wykazuje zmian. Oznaczanie PN może być przydatne przy kwalifikacji chorych do badania echokardiograficznego, ponieważ ich stężenia poniżej wartości decyzyjnej u nieleczonego pacjenta wykluczają niewydolność serca z dużym prawdopodobieństwem (ryc. 2.4).

Interpretując wyniki oznaczeń peptydów natriuretycznych przy rozpoznawaniu niewydolności serca, należy odnosić je do wartości decyzyjnych przedstawionych na rycinie 2.4. Trzeba ponadto pamiętać, że do wzrostu ich stężenia dochodzi także w przebiegu wielu innych chorób (tab. 2.3).

Rycina 2.4.

Algorytm rozpoznawania niewydolności serca [ESC, 2016]. Badaniem rozstrzygającym o rozpoznaniu jest echokardiografia. Oznaczane stężenia PN służą do określenia prawdopodobieństwa NS i decyzji o jej wykluczeniu lub kontynuacji diagnostyki.

Tabela 2.3.

Przyczyny wzrostu stężenia peptydów natriuretycznych we krwi

- Dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa lewej komory - Hiperaldosteronizm, zespół Cushinga, nadczynność tarczycy - Krwotok podpajęczynówkowy, udar mózgu, uraz ośrodkowego układu nerwowego - Marskość wątroby z wodobrzuszem - Migotanie przedsionków - Niedokrwistość - Niewydolność serca - Ostre uszkodzenie nerek i przewlekła choroba nerek - Przerost lewej komory - Sepsa - Wady zastawkowe serca - Zapalne choroby serca - Zatorowość płucna i ciężkie nadciśnienie płucne

Stosowanie oznaczeń PN do monitorowania leczenia NS napotyka na ograniczenia związane m.in. z wewnątrz- i międzyosobniczą zmiennością ich stężenia i na trudności w określeniu wartości docelowych. Niemniej spadek stężenia peptydów natriuretycznych w trakcie leczenia świadczy o jego skuteczności. W przypadku stosowania w leczeniu NS inhibitora neprylizyny (proteazy uczestniczącej w eliminacji PN) w celu oceny jego skuteczności należy oznaczać stężenie NT-proBNP.

W diagnostyce różnicowej oraz ocenie ciężkości niewydolności serca przydatne są następujące badania: morfologia krwi, elektrolity, gazometria i równowaga kwasowo-zasadowa (RKZ), aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), bilirubina, dimer D i cTn (zwiększone stężenie cTn występuje w niewyrównanej przewlekłej niewydolności serca i ma niekorzystne znaczenie rokownicze).

Leki powszechnie stosowane w leczeniu przewlekłej niewydolności serca (np. diuretyki, inhibitory enzymu konwertującego) wykazują wiele działań niepożądanych w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej, wapniowo-fosforanowej, równowagi kwasowo-zasadowej, czynności nerek, przemian glukozy i lipidów.

Badania laboratoryjne wykonywane w celu ich wykrycia, dobierane zgodnie z profilem działań niepożądanych leku, obejmują:

- elektrolity: Na+, K+, Cl-, Ca2+, Mg2+; - kreatyninę, mocznik, kwas moczowy; - gazometrię i RKZ; - glukozę, ewentualnie doustny test tolerancji glukozy; - profil lipidowy; - morfologię krwi.

2.2.4. Perspektywy diagnostyki laboratoryjnej

Badania dotyczące biochemii klinicznej niewydolności serca są prowadzone na szeroką skalę i obejmują ocenę markerów-kandydatów NS, takich jak ST2, GDF-15, galektyna 3 i kopeptyna.

ST2 należy do rodziny receptorów interleukiny 1 (IL-1), występuje w postaci związanej z błoną komórkową (ST2L) i rozpuszczalnej (sST2). Naturalnym ligandem ST2 jest IL-33 hamująca procesy przerostu i włóknienia oraz działająca antyapoptotycznie. ST2 w formie rozpuszczalnej wiąże IL-33, uniemożliwiając interakcję z ST2L. Stężenie sST2 rośnie proporcjonalnie do ciężkości niewydolności serca oraz jest związane z remodelingiem lewej komory.

GDF-15 (czynnik różnicowania wzrostu 15) jest cytokiną hamującą przerost i remodeling mięśnia sercowego oraz apoptozę kardiomiocytów. Ekspresja GDF-15 wzrasta w przeciążeniu mięśnia sercowego i w niewydolności serca.

Galektyna 3 (Gal-3) jest wydzielana przez aktywowane makrofagi, głównie w miejscach włóknienia. W badaniach in vitro pobudzała proliferację fibroblastów serca i produkcję przez nie kolagenu. Stężenie Gal-3 wzrasta w niewydolności serca; wykazano jej znaczenie w krótko- i średnioterminowym rokowaniu.

Kopeptyna (C-końcowy fragment prekursora hormonu antydiuretycznego, czyli ADH) odzwierciedla zwiększone wydzielanie ADH w niewydolności serca i jest czynnikiem prognostycznym.

Wymienione powyżej i inne markery-kandydaci nie są jak dotąd rekomendowane w zaleceniach praktyki klinicznej, wskazujących PN jako markery rutynowo stosowane w diagnostyce NS. Prowadzone są liczne badania nad możliwością wykorzystania PN w badaniach przesiewowych i profilaktyce NS.

2.3. Nadciśnienie tętnicze

2.3.1. Wprowadzenie

Nadciśnienie tętnicze (NT) to zwiększone ciśnienie krwi w układzie tętniczym krążenia systemowego. Za optymalne ciśnienie tętnicze przyjmuje się wartości < 120/< 80 mm Hg, a za ciśnienie prawidłowe - wartości w zakresie 120-139/80-89 mm Hg. Nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się przy wartościach > 140/> 90 mm Hg. Jeśli wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego należą do różnych kategorii, przy interpretacji wyników pomiarów należy brać pod uwagę wartość należącą do wyższej kategorii.

Nadciśnienie tętnicze należy do najważniejszych modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz rozdz. 9.2). Częstość jego występowania w populacji wynosi ~ 30% i zwiększa się wraz z wiekiem badanej populacji - wśród osób powyżej 65 lat wynosi ~ 60%.

U ponad 90% pacjentów z nadciśnieniem tętniczym występuje nadciśnienie pierwotne o wieloczynnikowej patogenezie, na którą składają się genetyczne i środowiskowe uwarunkowania zaburzeń funkcji układów regulujących ciśnienie krwi. Nie jest możliwe zidentyfikowanie jednej przyczyny nadciśnienia pierwotnego, a leczenie z użyciem leków obniżających ciśnienie krwi w różnych mechanizmach ma charakter objawowy.

W pozostałych przypadkach występuje nadciśnienie tętnicze wtórne o znanej, potencjalnie usuwalnej, przyczynie.

Do przyczyn wtórnego nadciśnienia należą:

- akromegalia (patrz rozdz. 6.1.5); - guz chromochłonny (patrz rozdz. 6.2.7); - hiperaldosteronizm pierwotny (patrz rozdz. 6.2.4); - miąższowe choroby nerek (patrz rozdz. 5); - nadciśnienie naczyniowo-nerkowe; - nadczynność tarczycy (patrz rozdz. 6.3.2); - nowotwory wydzielające reninę; - zespoły pierwotnej retencji sodu; - zespół Cushinga (patrz rozdz. 6.2.2); - zespół rakowiaka (patrz rozdz. 6.4).

2.3.2. Diagnostyka

Nadciśnienie tętnicze rozpoznaje się na podstawie pomiarów ciśnienia krwi. Pomiary te pozwalają także na monitorowanie przebiegu choroby i leczenia. Mogą być wykonywane w placówkach ochrony zdrowia (pomiar kliniczny), z zastosowaniem systemów automatycznego monitorowania ciśnienia tętniczego, oraz samodzielnie przez pacjentów. Istotnym elementem diagnostyki jest ocena stanu układu krążenia (EKG, badanie RTG klatki piersiowej, echokardiografia oraz badanie dna oka), z łączną oceną ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz rozdz. 9.2). Przy podejrzeniu nadciśnienia wtórnego prowadzi się diagnostykę w kierunku jego przyczyny, z zastosowaniem badań laboratoryjnych i obrazowych.

2.3.3. Diagnostyka laboratoryjna

U pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym badania laboratoryjne służą do:

- rozpoznawania współistniejących schorzeń zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe; - oceny uszkodzeń narządowych (serce, nerki, ośrodkowy układ nerwowy); - wykrywania niepożądanych działań leków.

Przy podejrzeniu nadciśnienia wtórnego badania laboratoryjne są jednocześnie stosowane w diagnostyce jego przyczyny.

U chorego na nadciśnienie tętnicze należy wykonać badania w kierunku czynników ryzyka sercowo-naczyniowego składających się na zespół metaboliczny: profil lipidowy (patrz rozdz. 9.2) oraz badanie glikemii i ewentualnie doustny test tolerancji glukozy (patrz rozdz. 9.1). W przebiegu nadciśnienia tętniczego dochodzi do uszkodzenia nerek, dlatego u chorych zaleca się systematyczne, coroczne oznaczanie albuminurii (patrz rozdz. 5.4.3) oraz stężenia kreatyniny w surowicy z wyliczeniem szacowanej wartości przesączania kłębuszkowego (eGFR - estimated glomerulal fltration rate) (patrz rozdz. 5.4.3). Albuminuria i eGFR są wskaźnikami uszkodzenia nerek oraz ryzyka sercowo-naczyniowego w nadciśnieniu tętniczym. Ponadto w diagnostyce uszkodzenia i upośledzenia czynności nerek zaleca się oznaczenia stężenia potasu i kwasu moczowego w surowicy oraz badanie ogólne moczu z mikroskopową oceną osadu. Listę badań rekomendowanych u chorego na NT zamyka morfologia krwi.

Diagnostyka przyczyn nadciśnienia wtórnego

Nadciśnienie naczyniowonerkowe

Nadciśnienie naczyniowonerkowe (NNN) jest częstą postacią nadciśnienia wtórnego u dorosłych: występuje u 1-2% chorych na nadciśnienie tętnicze. Patomechanizmem choroby jest niedokrwienie nerki powodujące pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteron (patrz rozdz. 6.2.4). Przyczyną może być miażdżyca, dysplazja włóknisto-mięśniowa tętnicy nerkowej, różne postacie zapalenia tętnic, tętniak, ucisk lub uszkodzenie tętnicy.

Diagnostykę w kierunku NNN podejmuje się u chorych z ciężkim, opornym na leczenie nadciśnieniem, upośledzeniem czynności nerek o niewyjaśnionej etiologii, epizodami obrzęku płuc lub niewydolnością serca o nieznanej przyczynie oraz różnicą w wymiarach nerek.

U pacjentów z NNN stwierdza się zwiększoną aktywność reninową osocza (ARO), a także zwiększone stężenie we krwi i wydalanie aldosteronu z moczem. ARO oznacza się również w próbkach krwi pobranych metodą cewnikowania żył nerkowych. Jeśli iloraz ARO w próbce pobranej po stronie zwężenia tętnicy nerkowej i po stronie bez zwężenia wynosi ponad 1,5, wskazuje to na zwiększenie wydzielania reniny mogące prowadzić do wzrostu ciśnienia tętniczego. U pacjentów z NNN mogą ponadto występować: hipokalemia, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz białkomocz. Badania laboratoryjne odgrywają rolę pomocniczą. Rozpoznanie NNN opiera się na wynikach badań obrazowych: USG, tomografii komputerowej (angio-TK), rezonansu magnetycznego (angio-MRI) i dotętniczej arteriografi subtrakcyjnej.

Zespoły pierwotnej retencji sodu

Zespół Liddle'a jest bardzo rzadko występującą, genetycznie uwarunkowaną postacią nadciśnienia tętniczego, cechującą się wczesnym początkiem i ciężkim przebiegiem, a w badaniach laboratoryjnych - hipokaliemią, zmniejszoną aktywnością reninową osocza i obniżonym stężeniem aldosteronu w osoczu. Przyczyną zespołu są mutacje genów kodujących białko nabłonkowe kanału sodowego (ENaC) uczestniczące w reabsorpcji sodu w dystalnym kanaliku nefronu. Mutacje dotyczą genów SCNN1B i SCNN1G kodujących C-końcowe fragmenty podjednostek ? i ? ENaC. Ostatecznie upośledzają one degradację ENaC, co prowadzi do jego konstytutywnej ekspresji ze zwiększeniem reabsorpcji sodu i wydalania potasu w nerkach.

Zespół Gordona (pseudohipoaldosteronizm typu II) jest rzadką chorobą, dziedziczoną autosomalnie dominująco, charakteryzującą się występowaniem nadciśnienia tętniczego o wczesnym początku oraz niskiego wzrostu, upośledzenia intelektualnego, nieprawidłowości uzębienia i osłabienia mięśniowego. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się hiperkaliemię, hiperchloremiczną kwasicę metaboliczną, obniżenie frakcyjnego wydalania sodu przy prawidłowym GFR oraz zmniejszenie ARO i stężenia aldosteronu. Przyczyną zespołu są mutacje genów WNK1 i WNK4 kodujących kinazy serynowo-treoninowe, wiodące do zniesienia hamowania kotransportera Na-Cl w dystalnym kanaliku nefronu, co powoduje zwiększoną reabsorpcję jonów Na+ i Cl-.

Badania laboratoryjne wykonywane w celu wykrywania niepożądanych działań leków hipotensyjnych obejmują podobny zakres jak w leczeniu niewydolności serca (patrz rozdz. 2.2.3).

Piśmiennictwo

1. Apple F.S., Sandoval Y., Jaffe A.S. i wsp.: Cardiac troponin assays: guide to understanding analytical characteristics and their impact on clinical care. Clinical Chemistry 2017; 63: 73-81. 2. Baron T., Hambraeus K., Sundström J. i wsp.: Type 2 myocardial infarction in clinical practice. Heart 2015; 101: 101-106. 3. Budaj A. (red.): Choroby układu krążenia. [W:] Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych (red. P. Gajewski). Medycyna Praktyczna, Kraków 2018: 3-609. 4. Ibanez B., James S., Agewall S. i wsp.: 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2018; 39: 119-177. 5. Jaffe A.S., Januzzi J.L. Jr.: Using biomarkers to guide heart failure therapy. Clinical Chemistry 2017; 53: 954-957. 6. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. i wsp.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal 2016; 37(27): 2129-2200. 7. Roffi M., Patrono C., Collet J.P. i wsp.: 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2016; 37: 267-315. 8. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. i wsp.: Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Circulation 2018; 138: e618-e651. 9. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. i wsp.: Third universal definition of myocardial infarction. European Heart Journal 2012; 33: 2551-2567. 10. Twerenbold R., Boeddinghaus J., Nestelberger T. i wsp.: How to best use high-sensitivity cardiac troponin in patients with suspected myocardial infarction. Clinical Biochemistry 2018; 53: 143-155. 11. Williams B., Mancia G., Spiering W. i wsp.: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018; 39(33): 3021-3104. 12. Wu A.H.B., Christenson R.H., Greene D.N. i wsp.: Clinical laboratory practice recommendations for the use of cardiac troponin in acute coronary syndrome: expert opinion from the Academy of the American Association for Clinical Chemistry and the Task Force on Clinical Applications of Cardiac Bio-Markers of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. Clinical Chemistry 2018; 64: 645-655.