? Copyright by Wydawnictwo Naukowe PWN S.A., Warszawa 2022

Wszystkie prawa zastrzeżone.

Przedruk i reprodukcja w jakiejkolwiek postaci całości bądź części książki bez pisemnej zgody wydawcy są zabronione

Autorzy i Wydawnictwo dołożyli wszelkich starań, aby wybór i dawkowanie leków oraz wybór i metodyka zabiegów terapeutycznych w tym opracowaniu były zgodne z aktualnymi wskazaniami i praktyką kliniczną. Mimo to, ze względu na stan wiedzy, zmiany regulacji prawnych i nieprzerwany napływ nowych wyników badań dotyczących podstawowych i niepożądanych działań leków oraz zabiegów terapeutycznych, Czytelnik musi brać pod uwagę informacje zawarte w ulotce dołączonej do każdego opakowania leku oraz informacje producenta sprzętu lub autorów metod, aby nie przeoczyć ewentualnych zmian we wskazaniach i dawkowaniu leku oraz we wskazaniach i zasadach stosowania zabiegów terapeutycznych. Dotyczy to także specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności. Należy o tym pamiętać, zwłaszcza w przypadku nowych lub rzadko stosowanych substancji oraz nowych lub rzadko stosowanych metod terapeutycznych.

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Ewa Mrukwa-Kominek

Wydawca: Joanna Szejba

Redaktor prowadzący: Agata Kołacz

Redaktor merytoryczny: Zespół

Producent: Adam Krajewski

Projekt okładki i stron tytułowych: Grzegorz Lipka

eBook został przygotowany na podstawie wydania papierowego z 2022r. (Wydanie I)

Warszawa 2022

PZWL Wydawnictwo Lekarskie

ISBN 978-83-01-22537-7

DOI: https://doi.org/10.53271/2022.069

Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.

02-460 Warszawa, ul. Gottlieba Daimlera 2

tel. 22 695 43 21, pwn.pl

Księgarnia wysyłkowa:

tel. 42 680 44 88; infoliniia: 801 33 33 88

e-mail: wysylkowa@pzwl.pl

Skład wersji elektronicznej na zlecenie Wydawnictwo Naukowe PWN S.A.: Michał Latusek

Informacje w sprawie współpracy reklamowej: BR.PZWL@pwn.pl

Wykaz wybranych skrótów

AF - angiografia fluoresceinowa

AMD - age-related macular degeneration, zwyrodnienia plamki związane z wiekiem

angio-OCT - optyczna koherentna tomografia siatkówki z uwidocznieniem naczyń

BCVA - best-corrected visual acuity, najlepsza skorygowana ostrość wzroku

BM - basement membrane, błona podstawna

CRT - central retinal thicknes, centralna grubość siatkówki

DCP - deep capillary plexus, głęboki splot kapilarny

DM - diabetes mellitus, cukrzyca

DME - diabetic macular edema, cukrzycowy obrzęk plamki

DMI - diabetic macular ischemia, cukrzycowe niedokrwienie plamki żółtej

DR - diabetic retinopathy, retinopatia cukrzycowa

DRCR.net - Diabetic Retinopathy Clinical Research Network

DRIL - disorganization of retinal inner layers, dezorganizacja warstw wewnętrznych siatkówki

ERM - epiretinal membrane, błona nasiatkówkowa

FAZ - foveal avascular zone, okołodołkowa strefa beznaczyniowa

HF - hyperreflective foci, hiperrefleksyjne ogniska

ILM - internal limiting membrane, błona graniczna wewnętrzna

IOP - intraocular pressure, ciśnienie wewnątrzgałkowe

NFZ - Narodowy Fundusz Zdrowia

NPDR - nonproliferative diabetic retinopathy, retinopatia cukrzycowa nieproliferacyjna

NRT - non demaging retinal theraphy, nieuszkadzająca laseroterpia siatkówki

OCT - Optical Coherence Tomography, optyczna koherentna tomografia siatkówki

OSA - obstructive sleep apnea, obturacyjny bezdech senny

PDR - proliferative diabetic retinopathy, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa

SCP - superficial capillary plexus, powierzchowny splot kapilarny plamki

SMPLT - subtreshold micropulse laser treatment, mikropulsowa laseroterapia podprogowa

2Epidemiologia

Cukrzyca i jej powikłania stały się jednym z największych wyzwań współczesnej medycyny. Mimo wielokierunkowych działań profilaktycznych liczba zachorowań na tę jednostkę chorobową lawinowo rośnie. Obecnie szacunkowo około 463 milionów osób na świecie ma cukrzycę, w tym blisko 90% cukrzycę typu 2. Według prognoz International Diabetes Federation w 2045 roku liczba ta wzrośnie do 700 milionów (1). Do rozwoju retinopatii cukrzycowej (DR - diabetic retinopathy) dochodzi u niemal 1/3 chorych (1-5). Problem zdecydowanie częściej dotyczy osób z cukrzycą typu 1, co wiąże się z wystąpieniem choroby w młodszym wieku, a tym samym dłuższym jej przebiegiem. Po 30 latach trwania choroby u około 90% chorych obserwowane będą charakterystyczne powikłania siatkówkowe (6), w tym obrzęk plamki. Globalnie w 2020 roku liczba osób z makulopatią cukrzycową wyniosła około 19 milionów. Według szacunków chorych z DME w 2045 roku będzie już ponad 28 milionów (1).

Cukrzycowy obrzęk plamki jest jedną z postaci mikroangiopatii siatkówki. Może występować w postaci izolowanej bądź towarzyszyć innym typowym dla retinopatii cukrzycowej zmianom dna oka. Analiza częstości występowania DME wskazuje na istotną korelację ryzyka rozwoju tego powikłania z czasem trwania choroby - po 10 latach średnio u 20% pacjentów z cukrzycą typu 1oraz 25% z cukrzycą typu 2 obecny jest cukrzycowy obrzęk plamki.

Najbardziej zaawansowana postać mikroangiopatii siatkówki, czyli proliferacyjna retinopatia cukrzycowa (PDR - proliferative diabetic retinopathy), rozwija się u 5-10% populacji pacjentów (6).

Zaznaczyć należy, że dostępne w literaturze dane epidemiologiczne określające częstość występowania oraz rolę poszczególnych czynników ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej są rozbieżne. Obserwowane różnice prawdopodobnie wynikają z odmienności populacyjnych (uwarunkowania genowe) oraz jakości opieki medycznej w różnych państwach. Metaanaliza (META-EYE) (5) danych 22 986 chorych na cukrzycę z różnych krajów Europy, Azji, Ameryki oraz Australii wykazała obecność mikroangiopatii u 34,6% pacjentów, a u 10,2% stadium zaawansowania powikłania skutkowało istotnym pogorszeniem ostrości wzroku (obecność proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej, zaawansowanej nieproliferacyjnej mikroangiopatii, DME). Cukrzycowy obrzęk plamki dotyczył 6,81% badanych. Profil etniczny analizowanych to: 44,4% rasa kaukaska, 30,9% Azjaci, 13,9% Hiszpanie oraz 8,9% Afroamerykanie. Najwyższy odsetek retinopatii cukrzycowej stwierdzono w grupie badanych Afroamerykanów, a najniższy wśród Azjatów. Gdy porównano częstość występowania powikłań u pacjentów chorujących na cukrzycę typu 1 oraz typu 2, to zdecydowanie częściej zmiany stwierdzane były w grupie osób z typem 1 schorzenia. Obserwacje te wynikają z różnic w patomechanizmie - w cukrzycy typu 1 dominuje podłoże autoimmunologiczne, podczas gdy w cukrzycy typu 2 insulinooporność oraz relatywny niedobór insuliny. Równocześnie autorzy omawianej metaanalizy wskazują na 2,7-krotny wzrost ryzyka wystąpienia retinopatii cukrzycowej u chorych na cukrzycę typu 1 z czasem trwania choroby powyżej 20 lat w porównaniu z pacjentami z ponad 10-letnim przebiegiem cukrzycy typu 2. Częstość występowania retinopatii cukrzycowej wzrastała z czasem trwania choroby, wzrostem stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c), cholesterolu oraz nadciśnieniem tętniczym (5). Nie stwierdzono różnic w występowaniu powikłań ocznych choroby w zależności od płci.

Dostępne dane epidemiologiczne pochodzące z różnych krajów często różnią się od wyników analizy META-EYE. Przykładowo w Wielkiej Brytanii (NHS trust) częstość występowania klinicznie znamiennego cukrzycowego obrzęku plamki określana jest na 13,9% (7).

W Polsce według Raportu Instytutu Ochrony Zdrowia Choroby oczu - problem zdrowotny, społeczny oraz wyzwanie cywilizacyjne w obliczu starzenia się populacji w 2018 roku na DME cierpiało około 160 tysięcy osób. Szacuje się, że liczba ta zwiększy się do około 200 tysięcy w 2030 roku.

3Czynniki ryzyka

Patogeneza retinopatii cukrzycowej, w tym cukrzycowego obrzęku plamki, jest złożona i nie w pełni poznana. Według analiz przeprowadzonych w ramach badań The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) (8,9) oraz The UK Prospective Diabetes Study (10-12) do kluczowych czynników ryzyka rozwoju powikłań należą: czas trwania choroby, stopień kontroli metabolicznej wyrażony stężeniem hemoglobiny glikowanej (HbA1c), nadciśnienie tętnicze, niski status socjoekonomiczny oraz starszy wiek (tab. 3.1).

W większości badań epidemiologicznych DME jest traktowany jako element retinopatii cukrzycowej i nie podlega osobnej analizie.

Najważniejsze ogólnoustrojowe czynniki ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej to:

1. Czas trwania choroby

W licznych analizach potwierdzono silną dodatnią korelację pomiędzy czasem trwania cukrzycy a wystąpieniem/progresją retinopatii cukrzycowej: po 20 latach trwania schorzenia retinopatia będzie obecna u blisko 100% chorych na cukrzycę typu 1 oraz u ponad 75% pacjentów z cukrzycą typu 2. Znaczenie ma również wiek, w którym wystąpiła choroba. U pacjentów z początkiem cukrzycy < 30. roku życia ryzyko rozwoju retinopatii systematycznie wzrasta z 8% po 3 latach, 25% po 5 latach, 60% po 10 latach do 80% po 15 latach (8). Obserwacje te dotyczą zarówno retinopatii nieproliferacyjnej, proliferacyjnej, jak i cukrzycowego obrzęku plamki. Pacjenci po 20 latach trwania cukrzycy typu 1 są 8,7 raza bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia tego typu powikłań w porównaniu z chorymi na cukrzycę typu 2.

2. Niedostateczna kontrola metaboliczna

Jest to istotny czynnik podlegający modyfikacji determinujący rozwój retinopatii bez względu na typ cukrzycy (9). Udowodniono, że intensywna kontrola glikemii u chorych z cukrzycą insulinozależną zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań siatkówkowych o 76%, a progresji wyjściowego stadium o 54% (badania DCCT) (10). W grupie pacjentów nieprzyjmujących insuliny prawidłowe wyrównanie metaboliczne redukuje zagrożenie wystąpienia retinopatii cukrzycowej o 25% (11,12). Zgodnie z wytycznymi The International Expert Committee (13), the World Health Organization (WHO) (14) oraz The American Diabetes Association (ADA) (15) stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) nie powinno przekraczać wartości 6,5 %. Jak istotna jest korelacja pomiędzy wartością HbA1c a ryzykiem rozwoju retinopatii cukrzycowej pokazują następujące dane:

- u 90% chorych z cukrzycą typu 1 z HbA1c = 10,2-11,5% rozwijają się zmiany typowe dla retinopatii cukrzycowej (14);

- pacjenci z HbA1c = 6,5-6,9% mają 2,35 raza większe ryzyko wystąpienia retinopatii cukrzycowej w porównaniu z osobami z HbA1c = 5,0-5,4% (16);

- częstość występowania retinopatii cukrzycowej wzrasta z 18,0% do 51,2% w odpowiedzi na wzrost stężenia HbA1c z wartości < 7,0% do > 9% (3);

- u pacjentów z cukrzycą typu 1 na każdy przyrost stężenia HbA1c o 1% ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej powiększa się 1,21 raza (8).

Według aktualnie obowiązujących zaleceń stężenie HbA1c nie powinno przekraczać 6,5% (13):

- u chorych z cukrzycą typu 1;

- u kobiet w ciąży (w II i III trymestrze: 6%);

- u chorych z krótko trwającą cukrzycą typu 2;

- u wszystkich dzieci oraz młodzieży bez względu na typ cukrzycy.

U osób starszych, z długo trwającą chorobą oraz obecnymi już powikłaniami cukrzycy dopuszczalne stężenie HbA1c wynosi ? 8% (13).

Co interesujące, u bardzo niewielkiej części pacjentów ze słabą kontrolą metaboliczną nie dochodzi do rozwoju mikroangiopatii. Do tej pory nie zidentyfikowano czynnika o działaniu chroniącym przed powstaniem powikłań naczyniowych cukrzycy. Jednak wielu autorów podkreśla rolę uwarunkowań genetycznych.

3. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (RR)

Jest to kolejny parametr modyfikowalny.

Za wartość graniczną ciśnienia chroniącą przed rozwojem retinopatii cukrzycowej według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego uważa się ? 140/90 mm Hg (13).

Ciśnienie krwi powyżej rekomendowanej wartości ma wiązać się ze wzrostem ryzyka wystąpienia DR z 30,8% do 39,6%. Równocześnie u chorych ze stwierdzanym ciśnieniem skurczowym między 125 a 139 mm Hg niebezpieczeństwo rozwoju retinopatii cukrzycowej zwiększa się 1,5 raza, a przy RR > 140 mm Hg - 2,8 raza (8).

Mechanizm, w jakim dochodzi do nasilenia nieprawidłowości typowych dla DR pod wpływem nadciśnienia tętniczego, nie został w pełni poznany. Za istotny element patologicznych zmian uznaje się uszkodzenie komórek śródbłonka naczyniowego wtórnie do skumulowanego działania podwyższonego ciśnienia krwi oraz hiperglikemii (17).

4. Różnice etniczne oraz genetyczne

Pacjenci pochodzący etnicznie z obszarów Azji Południowej, krajów hiszpańskojęzycznych oraz Afroamerykanie są bardziej podatni na rozwój retinopatii cukrzycowej w porównaniu z rasą kaukaską (18). Wyniki badania META-EYE (5) wskazują na najwyższy odsetek występowania DR w populacji Afroamerykanów (49,6%), a najniższy wśród Azjatów (19%). Postać proliferacyjna retinopatii cukrzycowej najczęściej rozwija się wśród rasy kaukaskiej (12%), a najrzadziej u Azjatów (1,29%).

Wiele badań wskazuje na istotne znaczenie czynników genetycznych determinujących ryzyko wystąpienia powikłań ocznych cukrzycy wśród różnych grup etnicznych (19). U podstaw obserwowanych odmienności ma leżeć polimorfizm genów szlaków biochemicznych uczestniczących w patogenezie retinopatii cukrzycowej, a także zmienność w obszarze ekspresji kodowania erytropoetyny oraz adiponektyny (20,21).

Obserwacje w grupie bliźniąt jednojajowych potwierdzają istotną rolę uwarunkowań genetycznych w rozwoju retinopatii cukrzycowej na poziomie współwystępowania zmian w 27-52% (22). Dziedziczenie skłonności do progresji powikłań naczyniowych cukrzycy jest wieloczynnikowe i nie w pełni poznane. Badania oceniające genom pod kątem identyfikacji mutacji odpowiedzialnych za rozwój retinopatii cukrzycowej są niejednoznaczne i różnią się w zależności od populacji, której dotyczy analiza (23).

Podjęto także próbę określenia typu mikroRNA, który najczęściej towarzyszy rozwojowi retinopatii cukrzycowej. Współcześnie wskazuje się miR-27b oraz miR-320a jako prawdopodobne biomarkery wskazujące na podwyższone ryzyko wystąpienia omawianego powikłania (23,24).

Zwraca również uwagę znaczenie mechanizmów epigenetycznych w rozwoju retinopatii cukrzycowej. Badania przeprowadzone na grupie chorych z cukrzycą typu 1 wskazują na kluczowe znaczenie procesów metylacji DNA wybranych genów (m.in. TNF, GLRA1, CHI3L1, GPX1). Naukowcy wskazują także na związek pomiędzy obserwowaną hydroksymetylacją DNA a wzrostem stężenia metaloproteinazy 9 (MMP-9) w obszarze struktur siatkówki. Enzym ten uczestniczy w procesie uszkodzenia mitochondriów komórkowych, w tym śródbłonka naczyniowego (25,26).

5. Hiperlipidemia

Badanie META-EYE wykazało zależność pomiędzy wzrostem ryzyka rozwoju zaawansowanych postaci DR istotnie obniżających ostrość wzroku (w tym DME) a surowiczym stężeniem cholesterolu ? 4,0 mmol/l (4).

6. Terapia preparatami z grupy tiazolidynediony (glitazony)

W badaniach FIELD oraz ACCORD-EYE terapia wiązała się z progresją retinopatii cukrzycowej w okresie 4-6 lat u 30-40% osób zarówno z cukrzycą typu 1, jak i 2. Mechanizm zmian jest niejasny i nie koreluje z wartościami parametrów gospodarki lipidowej (27,28).

7. Ciąża u kobiet chorujących na cukrzycę

Ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej dotyczy 6,0-55,3% ciężarnych. Tak duża rozbieżność danych wynika z retrospektywnych analiz oraz odmiennych definicji progresji stopnia zaawansowania obserwowanej mikroangiopatii (13). Brak wyrównania metabolicznego choroby w okresie poprzedzającym koncepcję jest czynnikiem zagrażającym nasileniem zmian typowych dla DR (13).

8. Okres dojrzewania

Progresja DR wynika ze zmian hormonalnych oraz narastającej insulinooporności w okresie dojrzewania (29).

9. Nefropatia/mikroalbuminuria

Wykazano statystycznie istotną zależność pomiędzy stopniem zaawansowania retinopatii i nefropatii cukrzycowej, co wynika ze zbliżonych mechanizmów uszkodzenia naczyń w przebiegu choroby (30).

10. Stany po transplantacji nerki i trzustki lub tylko nerki

Zwiększone ryzyko rozwoju retinopatii cukrzycowej obserwowane jest szczególnie w 1. roku po zabiegu. Progresję powikłań siatkówkowych stwierdzono u 10-30% operowanych pacjentów. U części chorych opisywany jest przejściowy, samoistnie wycofujący się obrzęk plamki mogący wystąpić w krótkim czasie po zabiegu (31). U podłoża opisywanej zależności ma leżeć nagła normalizacja glikemii.

11. Obturacyjny bezdech senny

W metaanalizach wskazuje się na około dwukrotny wzrost ryzyka rozwoju retinopatii cukrzycowej u chorych z obturacyjnym bezdechem sennym (OSA - obstructive sleep apnea). Zaburzenie to ma szczególnie predysponować do rozwoju proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej, zarówno u osób z cukrzycą typu 1, jak i cukrzycą typu 2 (32).

Obserwowana zależność wynika z okresowych znacznych spadków utlenowania krwi i wtórnej hipoksji przebiegającej z uwolnieniem czynników proangiogennych oraz cytokin zapalnych. Ponadto obturacyjnemu bezdechowi sennemu często towarzyszą dwa kolejne czynniki ryzyka rozwoju/progresji DR, jakimi są nadciśnienie tętnicze oraz otyłość (70% chorych z OSA) (33,34).

Do czynników miejscowych zwiększających ryzyko rozwoju/nasilenia DME należą:

1. Przebyty zabieg usunięcia zaćmy

Szczególnie zabieg z naruszeniem ciągłości tylnej torby oraz wszczepieniem soczewki (IOL - intraocular lens) w bruzdę. Retrospektywne badania analizujące wpływ fakoemulsyfikacji zaćmy na przebieg retinopatii cukrzycowej dokumentują szybszą progresję zmian u tych chorych. Zależność wzrastała wraz ze stopniem wyjściowego zaawansowania DR oraz wiekiem chorego (35,36).

2. Intensywna fotokoagulacja siatkówki obwodowej

Jednorazowo wykonana, agresywna panfotokoagulacja obejmująca znaczne obszary siatkówki obwodowej indukuje rozwój stanu zapalnego przebiegającego ze wzrostem stężenia wewnątrzgałkowego cytokin prozapalnych, takich jak m.in. IL-6. Obserwowane zaburzenia molekularne skutkują przerwaniem bariery krew-siatkówka, zwiększeniem przepuszczalności naczyń oraz leukostazą z wtórnym rozwojem obrzęku plamki (37).