ROZDZIAŁ 1 ANTYBIOTYKI Sławomir Chlabicz
1.1. Antybiotyki stosowane w lecznictwie ambulatoryjnym, mechanizm działania i spektrum przeciwbakteryjne
1.1.A. Hamujące syntezę ściany komórkowej
1.1.1. Antybiotyki ?-laktamowe
Antybiotyki ?-laktamowe stanowią podstawową grupę leków przeciwbakteryjnych w opiece ambulatoryjnej ze względu na działanie bakteriobójcze i małą toksyczność. Do tej grupy należą penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy i monobaktamy. Wszystkie zawierają w swojej strukturze pierścień ?-laktamowy. Mechanizm działania polega na blokowaniu aktywności transpeptydaz biorących udział w syntezie peptydoglikanu ściany komórkowej bakterii. Bakterie z uszkodzoną ścianą ulegają następnie lizie pod wpływem enzymów autolitycznych. Bakterie naturalnie pozbawione ściany komórkowej (np. Mycoplasma, Chlamydia) nie są wrażliwe na działanie antybiotyków ?-laktamowych.
Penicyliny
Penicyliny różnią się między sobą przede wszystkim aktywnością przeciw bakteriom Gram-ujemnym i opornością na działanie penicylinazy gronkowcowej (?-laktamazy - BL).
Penicyliny naturalne
Do tej grupy należą penicylina benzylowa (stosowana parenteralnie) oraz jej pochodne o przedłużonym działaniu (penicylina prokainowa i benzatynowa) oraz penicylina fenoksymetylowa (stosowana doustnie).
Penicylina benzylowa (podobnie jak jej pochodne) jest aktywna przede wszystkim w zakażeniach wywołanych przez bakterie Gram-dodatnie (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae - możliwe szczepy S. pneumoniae o obniżonej wrażliwości na penicylinę (penicillin non-susceptible pneumococci - PNSP), Gram-ujemne ziarenkowce (Neisseria gonorrhoeae) i niektóre krętki (Treponemapallidum). Zwykle wykazuje słabą aktywność wobec pałeczek Gram-ujemnych, ponieważ zewnętrzna warstwa uniemożliwia dotarcie antybiotyku do punktu uchwytu w ścianie komórkowej (tab. 1.1).
Penicyliny naturalne są aktywne przede wszystkim w zakażeniach wywołanych przez paciorkowce (Streptococcus pyogenes. Streptococcus pneumoniae). Zwykle wykazują słabą aktywność wobec pałeczek Gram-ujemnych. W lecznictwie ambulatoryjnym zalecane przede wszystkim w leczeniu paciorkowcowego zapalenia gardła.
Tabela 1.1. Spektrum działania naturalnych penicylin
Bakterie
Gram-dodatnie
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)
Enterokoki (niektóre)
Gram-ujemne
Haemophilus influenzae (nie działa na szczepy BL+)*
Beztlenowe
Clostridium (z wyjątkiem C. difficile)
Krętki
Treponema pallidum
* Aktywność wobec H. influenzae słabsza niż aminopenicylin.
Wskazaniem do stosowania penicylin przeciwgronkowcowych (kloksacyna) są zakażenia skóry wywołane przez gronkowce MSSA lub MSSE.
Penicyliny przeciwgronkowcowe
Penicyliny przeciwgronkowcowe (metycylina, nafcylina, oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina) charakteryzują się wąskim spektrum działania, ale są oporne na działanie ?-laktamazy przeciwgronkowcowej. Dlatego mogą być stosowane w leczeniu zakażeń skóry wywołanych przez gronkowce MSSA wytwarzające penicylinazę. Zwykle wykazują mniejszą skuteczność w leczeniu zakażeń paciorkowcowych (tab. 1.2). W Polsce dostępna jest kloksacylina.
Tabela 1.2. Spektrum działania penicylin przeciwgronkowcowych
Bakterie
Gram-dodatnie
Staphylococcus aureus (nie działa na MRSA)
Staphylococcus epidermidis (nie działa na MRSE)
Penicyliny szerokowachlarzowe
Przedstawicielami tej grupy są ampicylina i amoksycylina. Zawdzięczają poszerzone spektrum działania zdolności penetracji zewnętrznej membrany bakterii Gram-ujemnych. Oprócz aktywności przeciw bakteriom Gram-dodatnim, takim jak paciorkowce i gronkowce BL-, wykazują aktywność przeciw bakteriom Gram-ujemnym: Haemophilus influenzae BL- i Escherichia coli (możliwa oporność w następstwie wytwarzania ?-laktamaz). Amoksycylina charakteryzuje się spektrum podobnym do ampicyliny, ale większą biodostępnością po podaniu doustnym. Jest to podstawowy lek w leczeniu pozaszpitalnych zakażeń układu oddechowego o prawdopodobnej etiologii S. pneumoniae i II. influenzae (tab. 1.3).
Tabela 1.3. Spektrum działania penicylin szerokowachlarzowych (aminopenicylin)
Bakterie
Gram-dodatnie
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)
Enterokoki (możliwa oporność)
Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy BL+ i MRSA)
Gram-ujemne
Haemophilus influenzae (nie działa na szczepy BL+)
Enterobacteriaceae (nie działa na szczepy BL+)
Beztlenowe
Clostridium (z wyjątkiem C. difficile)
Krętki
Borrelia burgdorferi
Penicyliny z inhibitorami ?-laktamaz
Przykład tego rodzaju penicylin stanowi połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Kwas klawulanowy jest pochodną penicylin bez istotnej aktywności przeciwbakteryjnej. Ma jednak duże powinowactwo do ?-laktamaz produkowanych przez Staphylococcus aureus, a także niektóre bakterie Gram-ujemne, np. Escherichia coli, Haemophilus influenzae i bakterie beztlenowe. Kwas klawulanowy, wiążąc się z aktywnym miejscem ?-laktamazy, powoduje zahamowanie jej aktywności enzymatycznej. Amoksycylina pozostaje więc aktywna i może się wiązać z białkami wiążącymi penicylinę (penicillin binding protein - PBP), prowadząc do niszczenia bakterii (tab. 1.4).
Tabela 1.4. Spektrum działania penicylin szerokowachlarzowych z inhibitorem ?-laktamaz
Bakterie
Gram-dodatnie
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)
Enterokoki (możliwa oporność)
Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy MRSA)
Gram-ujemne
Haemophilus influenzae
Enterobacteriaceae
Beztlenowe
Clostridium (z wyjątkiem C. difficile)
Bacteroides
Krętki
Borrelia burgdorferi
Amoksycylina oprócz aktywności przeciw bakteriom Gram-dodatnim: paciorkowcom i gronkowcom BL(-) wykazuje aktywność przeciw bakteriom Gram-ujemnym, np. Haemophilus influenzae BL(-). Jest podstawowym lekiem w leczeniu zakażeń układu oddechowego o prawdopodobnej etiologii S. pneumoniae i H. influenzae, takich jak:
zapalenie zatok; zapalenie ucha środkowego; pozaszpitalne zapalenie płuc.
Kwas klawulanowy ma duże powinowactwo do ?-laktamaz produkowanych przez Staphylococcus aureus, a także niektóre bakterie Gram-ujemne, np. Escherichia coli, Haemophilus influenzae.
Cefalosporyny
Obejmują dużą grupę antybiotyków, pochodnych kwasu 7-aminocefalosporynowego. Wyróżniamy cztery generacje cefalosporyn, różniące się spektrum przeciwbakteryjnym, wrażliwością na hydrolityczne działanie ?-laktamaz oraz właściwościami farmakokinetycznymi.
Cefalosporyny I generacji
Przedstawicielami tej grupy są cefaleksyna i cefadroksyl. Są one aktywne wobec paciorkowców (możliwość szczepów PNSP) oraz gronkowców (z wyjątkiem MRSA). Działają również na szczepy S. aureus BL+, a także na bakterie Gram-ujemne z gatunków Escherichia coli i Proteus mirabilis. Są też zwykle oporne na działanie ?-laktamaz produkowanych przez te bakterie (szczepy wytwarzające ESBL unieczynniają cefalosporyny) (tab. 1.5). Słaba aktywność wobec H. influenzae ogranicza stosowanie cefalosporyn I generacji w zakażeniach układu oddechowego do bakteryjnych zapaleń gardła bądź migdałków.
Cefalosporyny I generacji działają na paciorkowce i gronkowce (z wyjątkiem MRSA) i niektóre Enterobacteriaceae (Escherichia coli. Proteus mirabilis). Wykazują słabą aktywność wobec H. influenzae. Najważniejsze wskazania do ich stosowania to:
bakteryjne zapalenie gardła: zakażenia układu moczowego: zakażenia skóry.
Tabela 1.5. Spektrum działania cefalosporyn I generacji
Bakterie
Gram-dodatnie
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)
Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy MRSA)
Gram-ujemne
Escherichia coli
Proteus mirabilis
Cefalosporyny II generacji
Przedstawicielami tej grupy są cefaklor, cefuroksym oraz cefprozyl. W Polsce najczęściej stosowany jest spośród nich cefuroksym. Działają na paciorkowce (z wyjątkiem Enterococcus), gronkowce (nie MRSA), Enterobacteriaceae (np. Escherichia coli oraz bakterie beztlenowe (Bacteroides). Cefuroksym jest aktywny wobec Haemophilus influenzae (w tym BL+) i Moraxella catarrhalis (w tym BL+) (tab. 1.6).
Cefalosporyny II generacji działają na paciorkowce i gronkowce (z wyjątkiem MRSA) i niektóre Enterobacteriaceae. Cefuroksym jest aktywny wobec Haemophilus influenzae (w tym BL+) i Moraxella catarrhalis (w tym BL+).
Tabela 1.6. Spektrum działania cefalosporyn II generacji
Bakterie
Gram-dodatnie
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae (występują szczepy PNSP)
Staphylococcus aureus (nie działa na szczepy MRSA)
Gram-ujemne
Haemophilus influenzae (w tym BL+) Escherichia coli
Proteus mirabilis
Klebsiella pneumoniae
Cefalosporyny III generacji
Przedstawicielami tej grupy są ceftriakson, cefotaksym oraz ceftazydym. Charakteryzują się one szerokim spektrum działania obejmującym bakterie Gram-dodatnie i Gram-ujemne. Ceftazydym wykazuje aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa. Ceftriakson i cefotaksym są często stosowane w leczeniu bakteryjnego zapalenia opon mózgowych, ze względu na swoją aktywność wobec trzech głównych patogenów bakteryjnych: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Ceftriakson znalazł też zastosowanie w profilaktyce poekspozycyjnej inwazyjnej choroby meningokokowej oraz w leczeniu postaci stawowej boreliozy (tab. 1.7).
Tabela 1.7. Spektrum działania cefalosporyn III generacji
Bakterie
Gram-dodatnie
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Gram-ujemne
Haemophilus in fluenzae (w tym BL+)
Escherichia coli
Proteus mirabilis
Klebsiella pneumoniae
Neisseria meningitidis
Krętki
Borrelia burgdorferi
1.1.2. Wankomycyna
Wankomycyna jest przedstawicielem antybiotyków glikopeptydowych. Działanie bakteriobójcze wynika z jej zdolności do hamowania biosyntezy ściany komórkowej bakterii (działanie podobne do ?-laktamów, ale hamowany jest inny etap syntezy ściany). Wykazuje aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich. Znalazła zastosowanie w leczeniu zakażeń MRSA. Przyjmowana doustnie nie wchłania się z przewodu pokarmowego i jest stosowana w leczeniu zakażeń Clostridium difficile przy braku odpowiedzi na leczenie metronidazolem.
Wprowadzenie
Odkrycie i opracowanie leków przeciwdrobnoustrojowych stało się przełomem w walce o zdrowie i życie człowieka. Jednocześnie narastające zużycie leków przeciwdrobnoustrojowych spowodowało rozpowszechnienie zjawiska antybiotykooporności.
Antybiotyki są jedyną taką grupą leków, że konsekwencje ich stosowania ponosi nie tylko pacjent, ale cały ekosystem, poprzez selekcję szczepów opornych i szerzenie się zakażeń przez nie powodowanych. Dlatego tak ważne jest racjonalne stosowanie antybiotyków. Najważniejsze hasła racjonalnej antybiotykoterapii to: stosowanie antybiotyków tylko w zakażeniach o dużym prawdopodobieństwie etiologii bakteryjnej, dobór antybiotyku skutecznego wobec stwierdzonego (lub najbardziej prawdopodobnego) patogenu, odpowiednia dawka leku i czas leczenia.
Hasła racjonalnej antybiotykoterapii są trudne do zrealizowania w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej, gdzie rozpoznania i decyzje terapeutyczne są podejmowane najczęściej wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego.
Różnorodność dostępnych antybiotyków i zmieniająca się wrażliwość drobnoustrojów sprawiają, że podejmowanie trafnych decyzji terapeutycznych jest coraz bardziej skomplikowane. Autorzy wyrażają nadzieję, że podręcznik okaże się przydatny w podejmowaniu najważniejszych decyzji dotyczących tego, czy i jaki antybiotyk należy podać.
Książka w zamierzeniach Autorów ma być przede wszystkim źródłem praktycznych informacji na temat doboru antybiotyków w lecznictwie ambulatoryjnym. Prezentując opcje terapeutyczne, kierowali się oni dostępnością leku w Polsce w lecznictwie otwartym. Świadomie pominięto antybiotyki stosowane w lecznictwie zamkniętym.
Poniżej przedstawiono definicje najczęściej używanych pojęć w kontekście stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych w medycynie.
Lek przeciwdrobnoustrojowy - substancja o aktywności przeciwdrobnoustrojowej, umożliwiającej jej stosowanie w leczeniu chorób zakaźnych. Do tej grupy należą antybiotyki i chemioterapeutyki. W książce terminów "antybiotyki" oraz "antybiotykoterapia" używa się w szerszym kontekście (tzn. w odniesieniu do leków przeciwdrobnoustrojowych i terapii przeciw drobnoustrojom) z uwagi na powszechność stosowania takiej terminologii w Polsce.
Antybiotyk - lek przeciwdrobnoustrojowy posiadający naturalny wzorzec w przyrodzie. Antybiotyki można podzielić na naturalne, metabolity drobnoustrojów,
półsyntetyczne otrzymywane na drodze chemicznej modyfikacji naturalnego produktu i syntetyczne (są syntetycznie odtworzone na wzór naturalnej struktury). W książce termin "antybiotyk" stosuje się w szerszym kontekście jako synonim leku przeciwdrobnoustrojowego.
Chemioterapeutyk - związek syntetyczny niemający naturalnego wzorca w przyrodzie. Do tej grupy należą linezolid, fluorochinolony, sulfonamidy i trimetoprym. W innym znaczeniu termin ten odnosi się również do leków stosowanych w terapii nowotworów.
Oporność - termin odnoszący się do drobnoustrojów, które nie są hamowane przez stężenia leków przeciwdrobnoustrojowych w płynach ustrojowych gospodarza przy zalecanym dawkowaniu leku.
Wrażliwość - termin odnoszący się do drobnoustrojów, które są hamowane przez stężenia leków przeciwdrobnoustrojowych w płynach ustrojowych gospodarza przy zalecanym dawkowaniu leku.
Spektrum - termin określający zakres drobnoustrojów, wobec których lek jest aktywny. Wąskie spektrum oznacza aktywność tylko wobec wąskiej grupy drobnoustrojów (np. penicylina G). Szerokie spektrum odnosi się do leków aktywnych wobec dużej grupy drobnoustrojów zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych (np. amoksycylina, cefalosporyny).
