AUTORZY

prof. dr hab. n. med. Jolanta Słowikowska-Hilczer

Zakład Endokrynologii Płodności

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Katarzyna Bajszczak

Ośrodek Psychiatrii dla Dzieci i Młodzieży

Instytut "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie

dr n. med. Grzegorz Bakalczuk

Zakład Położnictwa, Ginekologii i Pielęgniarstwa Położniczo-Ginekologicznego

Uniwersytet Medyczny w Lublinie

dr n. med. Szymon Bakalczuk

Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 w Lublinie

Ovum Rozrodczość i Andrologia

prof. dr hab. Barbara Bilińska

Zakład Endokrynologii, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

mgr Anna Berger

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr n. med. Leszek Bergier

Diagnostyka Sp. z o.o. w Krakowie

lek. med. Edyta Budzyńska

Poradnia Genetyki Klinicznej i Laboratoryjnej

Centralny Szpital Kliniczny

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. hum. Jolanta Chanduszko-Salska

Instytut Psychologii Stosowanej

Społeczna Akademia Nauk w Łodzi

prof. dr. hab. n. med. Aleksandra Dańczak-Pazdrowska

Katedra i Klinika Dermatologii

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Barbara Darewicz

Klinika Urologii

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

dr hab. n. med. Piotr Dobroński

Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr n. med. Ewa Duchnik

Samodzielna Pracownia Dermatologii Estetycznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Monika Frączek

Zakład Biologii Rozrodu i Komórek Macierzystych

Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu

dr n. med. Kamil Gill

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Józef Haczyński

Katedra Humanizacji Medycyny i Seksuologii

Uniwersytet Zielonogórski - Collegium Medicum

prof. dr hab. med. Wojciech Hanke

Zakład Epidemiologii Środowiskowej

Instytut Medycyny Pracy im. prof. J. Nofera w Łodzi

dr hab. Anna Hejmej, prof. UJ

Zakład Endokrynologii, Instytut Zoologii i Badań Biomedycznych

Uniwersytet Jagielloński w Krakowie

dr n. med. Natalia Ignaszak-Kaus

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

prof. dr hab. Zbigniew Izdebski

Katedra Humanizacji Medycyny i Seksuologii

Uniwersytet Zielonogórski - Collegium Medicum

prof. dr hab. n. med. Grzegorz Jakiel

I Klinika Położnictwa i Ginekologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

dr n. med. Sławomir Jakima

Prywatna Praktyka Lekarska w Warszawie

dr hab. n. med. Lucjusz Jakubowski

Zakład Genetyki

Instytut "Centrum Zdrowia Matki Polki" w Łodzi

dr n. med. Katarzyna Jankowska

Klinika Endokrynologii

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Piotr Jędrzejczak

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

dr hab. Joanna Jurewicz, prof. IMP

Zakład Bezpieczeństwa Chemicznego

Instytut Medycyny Pracy im. prof. J. Nofera w Łodzi

dr hab. n. med. Dariusz Kałka

Zakład Patofizjologii

Katedra Patofizjologii

Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu

dr n. biol. Marzena Kamieniczna

Zakład Biologii Rozrodu i Komórek Macierzystych

Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu

dr n. hum. Karolina Kossakowska

Zakład Psychopatologii i Psychologii Klinicznej

Instytut Psychologii

Uniwersytet Łódzki

dr hab. Małgorzata Kotula-Balak, prof. UR

Uniwersyteckie Centrum Medycyny Weterynaryjnej UJ-UR

Ośrodek Medycyny Eksperymentalnej i Innowacyjnej

Uniwersytet Rolniczy im. H. Kołłątaja w Krakowie

dr hab. n. med. Roman Kotzbach, prof. UMK

Katedra i Klinika Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

lek. med. Kinga Kowalczyk

Klinika Urologii Dziecięcej

Instytut "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie

dr n.med. Magdalena Kozłowska

Klinika Dermatologii, Dermatologii Dziecięcej i Onkologicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. prawn. Rafał Kubiak, prof. UŁ i prof. UM w Łodzi

Zakład Prawa Medycznego

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Katedra Prawa Karnego

Uniwersytet Łódzki

dr n. med. Łukasz Kupis

Klinika Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej

Warszawski Uniwersytet Medyczny

prof. dr hab. n. med. Maciej Kurpisz

Zakład Biologii Rozrodu i Komórek Macierzystych

Instytut Genetyki Człowieka PAN w Poznaniu

prof. dr hab. n. med. Maria Laszczyńska

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

prof. dr hab. n. med. Mariola Marchlewicz

Katedra i Klinika Chorób Skórnych i Wenerycznych

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Katarzyna Marchlewska

Zakład Endokrynologii Płodności

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Emilia Martin

Diagnostyka sp. z o.o. w Krakowie

prof. dr hab. n. med. Marek Mędraś

Katedra Medycyny Sportowej

Akademia Wychowania Fizycznego we Wrocławiu

prof. dr hab. n. med. Jerzy Niedzielski

Klinika Chirurgii i Urologii Dziecięcej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr n. med. Elżbieta Oszukowska

Oddział Urologii Ogólnej, Onkologicznej i Czynnościowej

Wojewódzkie Wielospecjalistyczne Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi

dr hab. n. med. Piotr Oszukowski

Zakład Morfologii Klinicznej

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

dr hab. n. med. Małgorzata Piasecka, prof. nadzw. PUM

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Adriana Polańska

Katedra i Klinika Dermatologii

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

dr hab. n. med. Michał Rabijewski, prof. nadzw.

Zakład Zdrowia Prokreacyjnego

Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie

mgr Weronika Ratajczak

Zakład Histologii i Biologii Rozwoju

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr Aleksandra Robacha

Poradnia Zdrowia Psychicznego i Patologii Współżycia

Specjalistyczny Psychiatryczny Zespół Opieki Zdrowotnej

Szpital im. J. Babińskiego w Łodzi

dr n. med. Aleksandra Rył

Zakład Rehabilitacji Medycznej i Fizjoterapii Klinicznej

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr n. med. Ireneusz Marek Salata

Centrum Medyczne MULTI-MED PLUS w Łodzi Warszawska Przychodnia Endokrynologiczna Klinika Bocian Warszawa

dr n. med. Monika Serdyńska-Szuster

Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

lek. Marta Skrodzka

Department of Andrology

Institute of Urology

University College London Hospital

Department of Urology

Whittington Hospital

Londyn, Wielka Brytania

lek. Marta Sochaj

Katedra Humanizacji Medycyny i Seksuologii

Uniwersytet Zielonogórski - Collegium Medicum

dr n. med. Maria Szarras-Czapnik

Poradnia Endokrynologii

Instytut "Pomnik - Centrum Zdrowia Dziecka" w Warszawie

dr n. med. Piotr Świniarski

Klinika Urologii Ogólnej i Onkologicznej

Collegium Medicum w Bydgoszczy

Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

dr hab. n. med. Renata Walczak-Jędrzejowska

Zakład Endokrynologii Płodności

Katedra Andrologii i Endokrynologii Płodności

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

lek. med. Jan Karol Wolski

Klinika Nowotworów Układu Moczowego

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie

Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

prof. dr hab. n. med. Barbara Wiszniewska

Katedra i Zakład Histologii i Embriologii

Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

dr hab. n. med. Paweł Wiechno, prof. nadzw.

Klinika Nowotworów Układu Moczowego

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie

Państwowy Instytut Badawczy w Warszawie

Rekomendacja | Aleksander Giwercman

REKOMENDACJA

Drodzy Czytelnicy!

Trzymanie w ręku nowego podręcznika z andrologii klinicznej zdecydowanie nie jest codziennym wydarzeniem! Ostatnie wydanie polskiego podręcznika andrologii miało miejsce w latach 90. poprzedniego stulecia. Nowe książki andrologiczne są rzadkością, nie tylko w Polsce, ale także na świecie. Można oczywiście zadać pytanie, czy powodem tego jest brak zainteresowania wiedzą andrologiczną, jednak odpowiedź jest zupelnie inna. Obserwujemy coraz większą potrzebę podręczników, które integrowałyby informacje dotyczące męskiego układu płciowego z zakresu endokrynologii, urologii, seksuologii, dermatologii i diagnostyki.

Ginekologia ma historię sięgającą wstecz do cywilizacji grecko-rzymskiej. Niestety, nie dotyczy to aspektów męskiego zdrowia reprodukcyjnego. Z jednej strony, tylko w nielicznych krajach andrologia jest uznawana za niezależną specjalizację lub subspecjalizację medyczną. Z drugiej strony, mamy świadomość tego, że problematyka zdrowia mężczyzn nie jest mało ważna. W większości krajów średnia długość życia mężczyzn jest znacznie krótsza niż kobiet. W Polsce różnica ta wynosi prawie 8 lat.

Niepłodność dotyka 15-20% wszystkich par, co znaczy, że choroba ta jest tak powszechna jak najczęstsze choroby metaboliczne, sercowo-naczyniowe i onkologiczne. Szacuje się, że główną przyczyną w co najmniej 50% przypadków niepłodności partnerskiej są zaburzenia płodności u mężczyzn. W większości przypadków leczenie niepłodności jest tylko objawowe z wykorzystaniem technik wspomaganego rozrodu. Jedną z przyczyn jest brak zrozumienia mechanizmów tej choroby oraz niewielka liczba możliwości leczenia zaburzeń płodności u mężczyzn. Ponadto mamy obecnie coraz więcej dowodów na to, że mężczyźni z obniżoną płodnością są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju, wraz z postępującym wiekiem, wielu poważnych chorób niezakaźnych, takich jak cukrzyca, zespół metaboliczny, zdarzenia sercowo-naczyniowe, a także niektóre rodzaje nowotworów. Ponadto, będąc w środku trwającej pandemii SARS-CoV-2, zdaliśmy sobie sprawę, że mężczyźni, w przeciwieństwie do kobiet, narażeni są na znacznie większe ryzyko wystąpienia poważnego przebiegu tej infekcji, a nawet jej śmiertelnego zakończenia.

Większe zainteresowanie zdrowiem mężczyzn jest więc kluczowe, nie tylko dla przedłużenia ich średniej długości życia, ale także dla lepszego zrozumienia patogenezy oraz zapobiegania niektórym poważnym chorobom pojawiającym się wraz z wiekiem i dla poprawy jakości życia mężczyzn. Takie działania wymagają dostępności do wiedzy andrologicznej, co jest wielkim problemem, ponieważ andrologia nie jest powszechnie uznawana za odrębną dziedzinę medycyny i specjalizację lekarską. Aby pokonać tę przeszkodę, w 2017 roku Polskie Towarzystwo Andrologiczne (PTA) podjęło inicjatywę wydawania lekarzom Certyfikatów z andrologii klinicznej, opartych na odpowiednio zaplanowanych kursach i egzaminie końcowym. Ta inicjatywa ujawniła duże zainteresowanie taką możliwością zdobycia tytułu androloga klinicznego, a jej wynikiem jest szybko rosnąca liczba kandydatów.

Dobrze zaprojektowany program szkoleniowy wymaga zmotywowanych uczestników i kompetentnych nauczycieli, a także dobrego podręcznika obejmującego cały zakres wiedzy z danej dziedziny. Moim zdaniem książka "Andrologia. Zdrowie mężczyzny od fizjologii do patologii" w 100% spełnia ten wymóg. Jest to doskonały podręcznik nie tylko pod względem treści, ale także pedagogicznego sposobu przedstawienia informacji, zarówno w odniesieniu do zestawu tematów, struktury poszczególnych rozdziałów, jak i szerokiego wyboru wysokiej jakości ilustracji i tabel. Książka ta w pełni obejmuje główne obszary andrologii klinicznej: niepłodność, hipogonadyzm, zaburzenia seksualne, zapalenia gruczołów dodatkowych męskiego układu płciowego i choroby przenoszone drogą płciową. Dostarcza nie tylko dobrych wskazówek dotyczących postępowania klinicznego, ale także zapewnia podstawy fizjologiczne i patofizjologiczne w różnych zaburzeniach andrologicznych - od wczesnego życia płodowego do okresu starzenia.

Podstawą andrologii jest połączenie praktyki klinicznej i diagnostyki laboratoryjnej, i nawet ten aspekt nie został pominięty przez redaktora książki. Dlatego umieszczono dość szczegółowe opisy najważniejszych analiz andrologicznych, np. standardowe i zaawansowane metody analizy nasienia, a także dodatkowe procedury laboratoryjne, takie jak kriokonserwacja nasienia. Wszystkie rozdziały są napisane przez ekspertów w swojej dziedzinie - lekarzy, diagnostów laboratoryjnych, badaczy z dziedziny nauk podstawowych, oraz psychologów i prawników. Podane informacje reprezentują najbardziej aktualny poziom wiedzy, zarówno w zakresie postępowania klinicznego, jak i w badaniach podstawowych. Dlatego książka ta jest nie tylko doskonałym narzędziem dla tych lekarzy, którzy chcą zostać andrologami klinicznymi, ale także dla klinicystów reprezentujących inne specjalności oraz badaczy zainteresowanych zagadnieniami związanymi z chorobami męskiego układu płciowego. Jestem przekonany, że niezależnie od tego, do której z tych kategorii należysz, ta książka da odpowiedzi na wiele pytań z dziedziny andrologii.

Gratuluję moim polskim Koleżankom i Kolegom tej książki, która z pewnością będzie dobrym dodatkiem do ich innych działań mających na celu rozwój polskiej andrologii. Miejmy nadzieję, że w przyszłości pojawią się kolejne wydania książki, która może stać się inspiracją dla andrologów z innych krajów do stworzenia podobnych publikacji w różnych językach.

Aleksander Giwercman

profesor medycyny reprodukcyjnej

Uniwersytet w Lund, Malmö, Szwecja

1 - Wstęp | Jolanta Słowikowska-Hilczer

1

Jolanta Słowikowska-Hilczer

Wstęp

Andrologia (gr. andros - mężczyzna i gr. logos - słowo) jest dziedziną nauk medycznych, która zajmuje się fizjologią oraz patologią męskiego układu płciowego, a także jego wpływem na stan zdrowia mężczyzn. Wyodrębniła się na pograniczu endokrynologii, urologii, seksuologii, medycyny rozrodu i pediatrii. Ponieważ żadna z tych dziedzin nie obejmuje całościowo wszystkich zagadnień związanych z czynnością męskiego układu płciowego, dlatego zaistniała potrzeba powołania odrębnej specjalizacji lekarskiej poświęconej tym zagadnieniom, czyli andrologii. W centrum jej zainteresowań są takie problemy zdrowotne mężczyzn, jak: niepłodność, niedobór androgenów (hipogonadyzm), zaburzenia seksualne i zaburzenia rozwoju płciowego. Andrologia jest młodą dziedziną nauki, dlatego do niedawna diagnostyka oraz leczenie tych zaburzeń były znacznie ograniczone ze względu na stosunkowo niski poziom wiedzy. W ostatnich latach jednak obserwuje się niezwykle dynamiczny rozwój andrologii spowodowany zastosowaniem nowych metod badawczych z dziedziny biochemii, biologii molekularnej i genetyki. Tempo badań nad spermatogenezą, czynnością plemników i wpływem czynników środowiskowych na jakość nasienia zostało przejściowo zwolnione przez rozwijające się techniki rozrodu wspomaganego. Wydawało się, że rola tzw. czynnika męskiego w niepłodności pary została całkowicie wyeliminowana, jeśli wystarczyło wstrzyknąć pojedynczy plemnik do cytoplazmy komórki jajowej i w ten sposób uzyskać zapłodnienie. Szybko jednak zauważono, że wiele niepowodzeń w zastosowaniu tych technologii może wynikać ze złego stanu zdrowia mężczyzn i z nieprawidłowej czynności plemników. Nastąpił wobec tego powrót do bardziej intensywnych badań nad zaburzeniami męskiego układu płciowego. Powstają coraz doskonalsze metody diagnostyki laboratoryjnej i obrazowej. Pojawiają się nowe preparaty stosowane w terapii zaburzeń hormonalnych, seksualnych i w niepłodności. Opracowywane są rekomendacje dotyczące postępowania w zaburzeniach andrologicznych, oparte na coraz silniejszych dowodach naukowych. Ponadto zmienia się społeczny stereotyp podejścia do zaburzeń układu płciowego u mężczyzn. Obserwuje się coraz większą świadomość znaczenia terapii tych zaburzeń nie tylko dla uzyskania potomstwa, ale także dla utrzymania dobrej jakości życia. Kobieta i mężczyzna zaczynają być traktowani z równą uwagą jako para, która uczestniczy we współżyciu seksualnym i rozrodzie.

Podręcznik, który oddajemy w Państwa ręce, został przygotowany przez autorów z doskonałą renomą w kraju, a często także za granicą, lekarzy z wieloletnim doświadczeniem w terapii zaburzeń męskiego układu płciowego, a także diagnostów laboratoryjnych rozwijających nowoczesne techniki diagnostyki andrologicznej, i biologów, bez badań których rozwój tej dziedziny byłby niemożliwy. Aby podejście do stanu zdrowia mężczyzn było w pełni holistyczne, zostały także uwzględnione kwestie psychologiczne oraz związane ze stylem życia i zanieczyszczeniem środowiska. Zagadnienia przedstawiane w poszczególnych rozdziałach zostały opracowane na podstawie najnowszych doniesień naukowych, a także aktualnych rekomendacji towarzystw naukowych. Uwzględnione są także aspekty prawne i etyczne postępowania medycznego według obecnie obowiązujących przepisów i zaleceń. Mamy nadzieję, że prezentowane kompendium będzie dla Czytelników bogatym źródłem wiedzy, które umożliwi kształcenie wysokiej klasy specjalistów w dziedzinie andrologii, a także zaspokoi potrzebę informacji z tego obszaru medycyny u wszystkich zainteresowanych.

2

Lucjusz Jakubowski

Genetyczna determinacja płci

Genetyczna determinacja różnicowania płci

Determinacja gonady oraz pierwsze etapy różnicowania się struktur narządów płciowych zachodzą na wczesnych etapach embriogenezy. Na przestrzeni 1,5-2 mm w embrionie o całkowitej długości nieprzekraczającej 18 mm następuje interakcja kilkudziesięciu genów kodujących czynniki transkrypcyjne, cząsteczki sygnałowe działające często na drodze parakrynnej, czynniki chemotaktyczne itp. Ekspresja tych genów często jest obserwowana w godzinowych zaledwie przedziałach czasowych. Wpływają one wzajemnie na pobudzanie lub hamowanie ich aktywności w złożonym systemie regulacji.

Jednocześnie kształtują się zawiązki narządów płciowych i układu moczowego, a także mechanizmy odległej regulacji funkcji gonad z udziałem układu nerwowego, pozostającego zwrotnie pod wpływem czynności hormonalnej determinującej się gonady. Ostateczne ukształtowanie struktur anatomicznych układu płciowego również wymaga prawidłowej funkcji genów istotnych dla przebiegu szeroko pojętej morfogenezy. Ograniczone pole i czas działania oraz liczba zaangażowanych w to genów tłumaczy wielość różnych stanów chorobowych i zaburzeń determinacji gonad, wad rozwojowych w zakresie struktur anatomicznych układu płciowego, a także zaburzeń jego funkcji nawet w perspektywie wieloletniej po porodzie.

Złożony proces różnicowania się gonad oraz rozwoju narządów płciowych znajduje odzwierciedlenie w różnorodności nozologicznej zaburzeń tego rozwoju. W tabeli 2.1. uwzględniono ich podział, obowiązującą aktualnie nomenklaturę kliniczną oraz geny wiązane z poszczególnymi jednostkami chorobowymi. Część tych zagadnień omówiono poniżej.

TABELA 2.1. Obowiązujące zasady nomenklatury nieprawidłowości rozwoju płciowego (ang. disorders of sex development - DSD)

Nowa nomenklatura

Dotychczasowe nazewnictwo

Potencjalne przyczyny

(aberracje chromosomowe; mutacje genowe) i możliwości diagnostyczne

Warianty lub cechy kliniczne

DSD

Disorders of Sex Development

Nieprawidłowości determinacji gonad i rozwoju narządów płciowych

Intersex

międzypłciowość, obojnactwo,

niesprecyzowane cechy płciowe

1. We wszystkich przypadkach badanie kariotypu.

2. Profil steroidowy w moczu, zwłaszcza u małych dzieci przed podjęciem decyzji dotyczących określenia płci fenotypowej i metrykalnej.

3. Ocena czynności hormonalnej gonad z uwzględnieniem stężenia AMH.

4. Diagnostyka obrazowa z uwzględnieniem RM w badaniu narządów miednicy mniejszej.

5. Konsultacja i opinia wielospecjalistycznego zespołu lekarskiego i diagnostycznego.

6. Poradnictwo genetyczne.

Szerokie spektrum cech fenotypowych od fenotypu męskiego po żeński, z szeregiem możliwych zaburzeń rozwojowych układowych oraz izolowanych wad rozwojowych, z mogącymi towarzyszyć zaburzeniami i wadami rozwojowymi w zakresie innych układów i narządów, niezależnie od tego, co jest pierwotną, a co wtórną przyczyną nieprawidłowości w rozwoju i funkcji układu płciowego. W tym: wady układu moczowego, wady układu kostnego, wady sercowo- naczyniowe, zaburzenia neurologiczne, i inne.

46,XY DSD

DSD w skojarzeniu z kariotypem 46,XY

Male pseudohermaphroditism,

undervirilization of an XY male, undermasculinization of an XY male

obojnactwo rzekome męskie, niepełna wirylizacja u mężczyn XY, niepełna maskulinizacja u mężczyzn XY

1. Konieczna diagnostyka cytogenetyczna; możliwe też kariotypy 45,X/46,XY z szerokim spektrum cech fenotypowych; możliwe aberracje strukturalne chromosomu Y SRY (+).

2. Diagnostyka pod kątem zaburzeń syntezy androgenów:

- aplazja lub hipoplazja komórek Leydiga,

- wrodzony lipidowy przerost nadnerczy (udział genów STAR; CYP11A),

- niedobór 17?-hydroksylazy/17,20-liazy (CYP17A1),

- niedobór dehydrogenazy 3?-hydroksysteroidowej 2 (HSD3B2),

- niedobór dehydrogenazy 17?-hydroksysteroidowej (HSD17B3),

- niedobór 5?-reduktazy 2 (SRD5A2),

- niedobór oksydoreduktazy P450 (POR),

- Zespół Smitha, Lemlego i Opitza (DHCR7).

- Przetrwałe przewody Müllera (AMH i AMHR).

- Zanik/atrofia jąder.

- Wrodzony HH (panel genów pod kątem NGS).

- Wnętrostwo (INSL3, GREAT).

- Izolowane spodziectwo (CXorf6).

- Zespoły związane z nieprawidłowym rozwojem jąder i narządów płciowych.

- Niektóre przypadki mieszanej dyspenezji gonad (MAD).

3. Diagnostyka pod kątem zaburzeń działania androgenów:

- zespół niewrażliwości na androgeny (mutacje AR) - szczególnie PAIS; patrz poniżej,

- działanie leków i czynników środowiskowych.

4. Diagnostyka molekularna wymienionych wyżej genów oraz innych związanych z 46,XY DSD (np. delecje WWOX).

46,XX DSD

DSD w skojarzeniu z kariotypem 46,XX

Female pseudohermaphroditism, overvirilization of an XX female, masculinization of an XX Female

obojnactwo rzekome żeńskie,

wirylizacja u kobiet XX

1. Nadmiar androgenów pochodzenia płodowego:

- niedobór 21-hydroksylazy (CYP21A2),

- niedobór dehydrogenazy 3?-hydroksysteroidowej 2 (HSD3B2),

- niedobór 11?-hydroksylazy (CYP11B1),

- niedobór oksydoreduktazy P450 (POR).

2. Nadmiar androgenów pochodzenia płodowo-łożyskowego:

- niedobór aromatazy (CYP19),

- niedobór oksydoreduktazy P450 (POR).

3. Nadmiar androgenów pochodzenia matczynego:

- nowotwory o aktywności androgennej,

- leki o działaniu androgennym.

- Zespół wrodzonego przerostu (prawidłowo: rozrostu) kory nadnerczy (WPKN) od fenotypu żeńskiego po różnie zaawansowane cechy wirylizacji przy kariotypie 46,XX z V stopniem w skali Pradera włącznie (rozwój moszny i prącia ze spodziectwem lub bez spodziectwa; w mosznie brak gonad - bo są to jajniki w miednicy mniejszej).

- Agenezja struktur kanałów Müllera np. MURCS (WNT4).

- Atrezja pochwy (np. zespół McKusick-Kaufman).

- Nieprawidłowości rozwojowe pochwy (np. MODY5).

- Zrosty warg sromowych.

- Niektóre przypadki mieszanej dysgenezji gonad.

- Asocjacje z innymi zespołami.

ovotesticular DSD

DSD z ovotestis;

DSD ze współistniejącymi strukturami jajnika i jądra (wariantowo)

True hermaphroditism

obojnactwo prawdziwe,

hermafrodytyzm prawdziwy

1. Szeroki zakres rozpoznań cytogenetycznych: 46,XY; 46,XX SRY(+); 46,XX SRY(-), 45,X/46,XY, 46,XX/46,XY itp.

2. Konieczna diagnostyka obrazowa gonad oraz wewnętrznych narządów płciowych; w części przypadków konieczna laparoskopia diagnostyczna z ewentualnymi biopsjami gonad.

3. Pełna diagnostyka hormonalna osi podwzgórze-przysadka-gonada.

4. Diagnostyka molekularna: w części przypadków SRY (-) możliwe duplikacje SOX9, częściowe delecje DMRT1.

Jajnik po jednej, jądro po drugiej stronie, lub ovotestis ze strukturami odpowiednich wewnętrznych narządów płciowych po jednej lub po obu stronach; lub ovotestis po jednej stronie, po drugiej gonada dysgenetyczna; przy przewadze struktur jądra ovotestis może zstąpić do moszny, jeśli ta jest rozwinięta; fenotyp zróżnicowany, zwykle męski lub męski z cechami niepełnej maskulinizacji; niekiedy ginekomastia

Mixed gonadal dysgenesis (MGD)

mieszana dysgenezja gonad

najczęściej

45,X/46,XY

bz.

1. Konieczna diagnostyka cytogenetyczna. Klasycznie MGD wiąże się z mozaikowością 45,X/46,XY.

2. Możliwe niemozaikowe kariotypy 46,XY oraz 46,XX ze spektrum zmian molekularnych jak w przypadkach CGD (zaburzenia z pogranicza 46,XX DSD i 46,XY DSD); trudności z wykryciem ew. mozaikowości międzytkankowych.

3. W przypadkach bez chromosomu Y z fenotypowymi cechami wirylizacji konieczna diagnostyka molekularna pod kątem ukrytej mozaikowości (ang. hidden mosaicism) oraz diagnostyka hormonalna pod kątem tkanki jądra; niezbędna pełna diagnostyka hormonalna osi gonada-podwzgórze-przysadka.

4. Konieczna diagnostyka obrazowa i/lub z uwzględnieniem laparoskopii diagnostycznej.

Szerokie spektrum cech fenotypu od żeńskich do męskich, z przypadkami o cechach pośrednich - wirylizacji u dziewcząt i niepełnej maskulinizacji u chłopców.

Z reguły po jednej stronie łącznotkankowe pasmo gonady dysgenetycznej, po drugiej cechy morfologiczne zdefiniowanej gonady - najczęściej dysgenetycznego jądra.

Obecność linii 45,X warunkuje cechy ZT u kobiet i mężczyzn.

W części przypadków trudna do przewidzenia tożsamość płciowa.

46,XX testicular DSD

46,XX DSD ze strukturami morfologicznymi jądra

XX male or XX sex reversal

XX mężczyźni i przypadki XX "z odwróceniem płci"

SRY (+) - do 85% przypadków

Niezgodność między cechami fenotypu męskiego a składem XX chromosomów płciowych; w przypadkach SRY(-) zależnych od mutacji genów autosomalnych lub w chromosomie X możliwe spektrum cech fenotypu od XX z obecnością jąder do XX z obecnością ovotestis

SRY(-); duplikacje SOX9 lub leżącym powyżej niego regionie wzmacniającym ekspresję; duplikacje SOX3

46,XY CGD

46,XY complete gonadal dysgenesis

całkowita dysgenezja gonad u kobiet z kariotypem 46,XY

XY sex reversal; Swyer syndrome

"odwrócenie płci" u kobiet XY;

zespół Swyera

Mutacje SRY - do 20% przypadków

Niezgodność między cechami fenotypu żeńskiego a składem chromosomów płciowych

SRY (+) bez mutacji; mutacje genów: MAP3K1 (13-18% przypadków !!), SOX9, NR5A1 (SF1), WT1, duplikacje DAX1 i WNT4; także duplikacje PIPSK1B, PRKACG, FAM189A2, SUPT3H, delecje C2ORF80

46,XX CGD

46,XX complete gonadal dysgenesis

całkowita dysgenezja gonad u kobiet z kariotypem 46,XX

W tym także aktualne nadal pojęcie ovarian dysgenesis

(obustronna) dysgenezja jajników, gdy stwierdzane są elementy morfologiczne jajników

Mutacje genów autosomalnych lub genów w obrębie chromosomu X

W przypadkach rodzinnych możliwe współistnienie 46,XX CGD z POF u innych kobiet w rodzinie

Zespoły zależne od aberracji chromosomów płciowych

Zespół Turnera (ZT) i jego warianty cytogenetyczne

Monosomia 45,X w ponad 50% przypadków; kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX; 45,X/46,XX/47,XXX; większość aberracji strukturalnych chromosomu X;

mozaikowości z grupy 45,X/46,XY SRY(-); także aberracje strukturalne chromosomu Y SRY (-), najczęściej w kariotypie mozaikowym z udziałem 45,X; patrz także tekst.

Nawet w grupie 45,X zaleca się wykluczenie ukrytej mozaikowości w zakresie sekwencji specyficznych dla chromosomu Y.

Hormonalnie wysokie poziomy gonadotropin - HHG, niski poziom estradiolu, prawidłowe poziomy steroidów nadnerczowych

Niski wzrost.

Obustronna dysgenezja gonad, także w części przypadków 45,X/46,XY; obecność sekwencji chromosomu Y, także w przypadkach SRY (-) stanowi o wskazaniach do obustronnej gonadektomii w związku z ryzykiem gonadoblastoma i/lub dysgerminoma.

Pierwotny brak miesiączki; cechy HH; niepłodność.

Cechy dysmorfii.

Wady nerek, wady układu sercowo- -naczyniowego.

Zespół Klinefeltera (ZK) i jego warianty cytogenetyczne

Najczęściej kariotyp 47,XXY, rzadziej 48,XXXY, 49,XXXXY, a także 48,XXYY; mozaikowości 46,XY/47,XXY i inne

hormonalnie wysokie poziomy gonadotropin - HHG, obniżone poziomy testosteronu, prawidłowe poziomy steroidów nadnerczowych

Cechy HHG; nieprawidłowe proporcje ciała, stosunkowo wysoki wzrost.

Azoospermia w nasieniu; rzadko pojedyncze plemniki; niepłodność; niekiedy ginekomastia.

Zespół niewrażliwości na androgeny - szczegóły w tekście; część przypadków PAIS klinicznie klasyfikowana jako 46,XY DSD (jak wyżej)

Genetycznie uwarunkowane postaci HH i HHG inne niż 46,XX CGD, 46,XY CGD, 46,XX testicular DSD oraz ovotesticular DSD

Przedwczesne pokwitanie

w tym część przypadków WPKN u chłopców

Opóźnione pokwitanie

W części przypadków zmienna ekspresja w rodzinie od opóźnionego pokwitania po HH u mężczyzn;

u kobiet - linia możliwej ekspresji - opóźnione pokwitanie, HH, POF, 46,XX CGD

Komentarz do tabeli 2.1.: Szczegółowe informacje dotyczące chromosomowej lokalizacji każdego z genów, ich nazwy, mechanizmu działania, interakcji z innymi genami, skutków klinicznych w przypadkach rearanżacji dostępne są na stronie http://www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM. Niezależnie od tego w przeglądarce wystarczy wpisać symbol genu + OMIM i wystarczy to do dotarcia do ww. informacji (np. EMX2 gene OMIM)

AMH - ang. anti-Müllerian hormone, hormon antymüllerowski; AMHR - receptor AMH; HHG - hipogonadyzm hipergonadotropowy; HH - hipogonadyzm hipogonadotropowy; OMIM - ang. online Mendelian Inheritance in Man; NGS - ang. next generation sequencing, wysokowydajne sekwencjonowanie następnej generacji; PAIS - ang. partial androgen insensitivity syndrome, częściowa niewrażliwość na androgeny; POF - ang. premature ovary failure, przedwczesne wygasanie czynności jajników; RM - rezonans magnetyczny

Rozwój pierwotnej gonady

Początkowo rozwój gonad przebiega jednakowo, niezależnie od kierunku ich dalszej determinacji i polega na przemieszczaniu się komórek prapłciowych z okolicy pęcherzyka żółtkowego w kierunku listewki płciowej (grzebienia płciowego wyodrębnionego z grzebienia moczowo-płciowego). Jest to proces niezależny od składu chromosomów płciowych w kariotypie. Niezróżnicowaną pierwotną gonadę cechuje możliwość dalszego rozwoju zarówno w kierunku jądra, jak i jajnika. Na początku embriogenezy znajduje to odzwierciedlenie w powstaniu zawiązków obu typów wewnętrznych narządów płciowych. Ze śródnerczy i ich przewodów wyodrębniają się ciała i przewody Wolffa mogące różnicować się w kierunku najądrzy i nasieniowodów, a wskutek wpuklenia się mezodermalnego nabłonka jamy ciała w boczną ścianę śródnercza powstają przewody Müllera, z których w toku dalszej organogenezy mogą powstać wewnętrzne narządy płciowe żeńskie (jajowody, macica, górny odcinek pochwy).

Powstanie pierwotnej gonady zależy od prawidłowej funkcji genów decydujących o różnicowaniu się komórek prapłciowych, ich zdolności do migracji oraz zachowaniu pluripotencjalności wskutek wyciszenia transkrypcji genów specyficznych dla komórek somatycznych [m.in. geny IFITM1 (Fragilis), DPPA3 (Stella), BMP4]. Mutacje tego typu genów prowadzą do agenezji gonad wskutek zaniku komórek prapłciowych i/lub ich zdolności do migracji. Także zaburzenia rozwoju innych elementów składających się na strukturę gonady oraz wewnętrznych narządów płciowych mogą być przyczyną agenezji, aplazji lub dysgenezji gonad i wad rozwojowych układu rozrodczego wskutek mutacji genów odpowiadających za różnicowanie się określonych komórek i tkanek (przykładowo geny EMX2, GATA4, LHX1 (LIM1), LHX9, DMRT1-2) kodujących najczęściej czynniki transkrypcyjne decydujące o wzajemnych inter­akcjach między tymi genami i sekwencjach ich ekspresji. Zaburzenia determinacji gonady mogą być przyczyną niezgodności między cechami fenotypu a składem chromosomów płciowych.

Wśród genów o szerokim spektrum działania obejmującym również układ płciowy i odpowiedzialnych za część związanych z nim genetycznie uwarunkowanych zespołów chorobowych nie można pominąć genów NR5A1 (SF1, ang. Steroidogenic Factor 1) i WT1. Ekspresja genów WT1 oraz SF1 występuje mniej więcej w tym samym czasie. Na wczesnym etapie rozwoju pierwotnej gonady aktywność wykazuje również gen CBX2.

Produkt SF1 jest czynnikiem transkrypcyjnym mającym zdolność wiązania się z regionami promotorowymi wielu genów odpowiedzialnych za rozwój gonad, powstanie funkcjonalnej osi sprzężenia zwrotnego podwzgórze-przysadka-gonada, regulację ekspresji czynnika AMH (ang. anti-Müllerian hormone) w komórkach Sertolego (współdziałanie w tym zakresie z genem WT1). SF1 podlega także ekspresji m.in. w korze nadnerczy, komórkach Leydiga, komórkach warstwy ziarnistej pęcherzyków jajnika oraz w ciałku żółtym, wpływając na przebieg steroidogenezy. Mutacje SF1 mogą odpowiadać za zaburzenia rozwojowe nadnerczy i struktur układu płciowego lub mechanizmy wpływające na jego funkcję. Gen WT1 najprawdopodobniej wpływa na wczesnym etapie embriogenezy na rozwój tkanek pochodzących m.in. z mezodermy, z której pochodzi podścielisko pierwotnej gonady, ale z której wywodzą się również zawiązki nerek i nadnerczy. Poza zaburzeniami rozwoju gonad zmiany strukturalne WT1 wiążą się w związku z tym z ryzykiem wystąpienia nerczaka zarodkowego (płodowego; nephroblastoma).

Determinacja gonady - jądro

Rozwój jąder po ukształtowaniu się struktur gonady pierwotnej w warunkach prawidłowych zależy od ekspresji genu SRY zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu Y. Nawet w przypadkach polisomii chromosomu X, tak jak w różnych wariantach cytogenetycznych warunkujących klinicznie cechy zespołu Klinefeltera (47,XXY; 48,XXXY; 48,XXYY czy 49,XXXXY), ekspresja genu SRY jest wystarczająca do rozwoju jąder i w ślad za tym fenotypu męskiego. Funkcja genu SRY odpowiada historycznemu pojęciu czynnika warunkującego rozwój jąder (ang. testis determining factor - TDF). Mutacje genu SRY są przyczyną 15-20% przypadków całkowitej dysgenezji gonad (46,XY CGD, ang. complete gonadal dysgenesis) u fenotypowych kobiet.

W rzeczywistości proces determinacji jąder jest znacznie bardziej złożony (ryc. 2.1.). Udokumentowano, że udział w aktywacji genu SRY ma gen SOX9, a SRY zwrotnie wzmacnia ekspresję SOX9. Podobny efekt na SOX9 może wywierać gen NR5A1 (SF1). W badaniach na modelach komórek zwierzęcych obserwuje się mniej więcej równoczesną ekspresję genu SRY i genu SOX9 w komórkach prekursorowych dla komórek Sertolego. Potwierdzeniem roli genu SOX9 są jego duplikacje skutkujące na zasadzie wystąpienia "dawki genu" determinacją jąder u fenotypowych mężczyzn z kariotypem 46,XX, bez genu SRY w genomie [SRY(-)]. Wzmocnienie ekspresji SOX9 może być również skutkiem duplikacji genu SOX3, z którego ewolucyjnie wywodzi się najprawdopodobniej gen SRY. Zmniejszenie ekspresji genu SOX9 może być z kolei skutkiem mutacji o charakterze "nabycia funkcji" (ang. gain-of-function) genu MAP3K1. To jedna z potencjalnych przyczyn SRY[+] 46,XY CGD.

W tej misternej sieci powiązań znaczącą rolę odgrywa dodatkowo gen NR0B1 (DAX1) zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu X (Xp). Wspólnym miejscem ekspresji dla DAX1, SOX9 i SRY są komórki prekursorowe dla komórek Sertolego. Ekspresja SRY i DAX1 zachodzi nie tylko w tym samym miejscu, lecz także w przybliżeniu w tym samym czasie. Zakłada się, że SRY blokuje gen DAX1, a ten nie mogąc wówczas hamować funkcji genu SF1, umożliwia mu współudział w aktywacji SOX9. Duplikacje DAX1 w obrębie regionu DSS (ang. dosage sensitive sex reversal) powodują proces odwrotny - zahamowanie różnicowania jądra u płodów XY (efekt dawki genu odwrotny w stosunku do duplikacji SOX9). Podobny efekt mogą wywołać duplikacje w regionie p31-p35 chromosomu 1, gdzie zlokalizowany jest gen WNT4. W warunkach prawidłowych jest on także blokowany przez SRY. U płodów z kariotypem 46,XX geny WNT4 i pochodzący z tej samej rodziny WNT7 mają znaczenie również dla prawidłowego rozwoju wewnętrznych narządów płciowych żeńskich z przewodów Müllera. Warto zaznaczyć, że gen DAX1 ma znaczenie także dla prawidłowego przebiegu spermatogenezy.

RYCINA. 2.1. Schemat ilustrujący podstawowe zależności między genami decydującymi o determinacji gonad. W celu odczytania pełnej nazwy genu należy wpisać do przeglądarki skrót podany na rycinie oraz OMIM (np. SRY OMIM). Dla rozwoju jądra decydujące znaczenie ma funkcjonowanie genu SOX9 oraz wzmacniającego jego ekspresję genu SRY. Ekspresja obu tych genów zależna jest od sprawności szlaku sygnałowego MAP kinaz oraz genu GATA4. Prawidłowa aktywność kinazy MAP3K4 w tym szlaku pozwala na zahamowanie ekspresji genów CTNNB1 (kodującego ?-cateninę) oraz FOXL2, kluczowych dla determinacji jajnika. Z kolei przykład mutacji kinazy MAP3K1 z nabyciem przez nią nadmiernej aktywności (ang. gain-of-function - GoF) przyczyniającej się do nadmiernej fosforylacji kompleksu p38??/ERK1-2, zablokowania genu SOX9 i uruchomienia szlaku ?-cateniny ilustruje jeden z mechanizmów patogenetycznych powstawania dysgenezji gonad mimo kariotypu 46,XY (46,XY CGD; ang. complete gonadal dysgenesis). Innym tego typu przykładem jest duplikacja genu DAX1 z wyłączeniem ekspresji genu SRY. Podany nieco niżej na tym samym schemacie przykład duplikacji genu SOX3 wiążącej się z nadekspresją genu SOX9 wyjaśnia w części przypadków mechanizm determinacji jądra mimo kariotypu 46,XX (46,XX TDSD; ang. 46,XX testicular DSD; dawniej XX-mężczyźni). Podobny efekt może spowodować duplikacja samego genu SOX9 (efekt "dawki" genu). Wiele spośród genów biorących udział w determinacji gonad podlega wzajemnym regulacjom. Strzałki oznaczają dodatni wpływ na ekspresję, czerwone linie hamowanie ekspresji genu docelowego. Zakłócenia w tym systemie mogą się wiązać z szeregiem przyczyn DSD.

* w procesie follikulogenezy (blok w prawym dolnym rogu schematu) większość genów wymienionych w pierwszych wierszach jest aktywna przez cały okres powstawania i dojrzewania pęcherzyków, symbole tych genów nie są powtarzane, a dodane są w kolejnych wierszach tylko symbole genów włączających się na kolejnych etapach powstawania żeńskich komórek rozrodczych.

Mutacje SOX9 u płodów z kariotypem 46,XY mogą być przyczyną części przypadków zróżnicowanych morfologicznie zaburzeń determinacji gonady męskiej i idących w ślad za tym zaburzeń rozwoju narządów płciowych powodujących trudności z identyfikacją płci fenotypowej (46,XY DSD, ang. disorders of sex development). Ze względu na koekspresję SOX9 z genem COL2A1, dla którego białko SOX9 jest elementem regulatorowym, niektóre z jego mutacji mogą się dodatkowo wiązać z zaburzeniami chondrogenezy i wskutek tego anomaliami rozwojowymi układu kostnego o typie dysplazji kampomelicznej. Rozkład cech fenotypu i w tym zakresie ma charakter indywidualny, nawet w przypadkach tej samej mutacji.

Wszystkie opisane wyżej obserwacje doprowadziły do wniosku, że to SOX9 jest czynnikiem determinującym jądro, ale w warunkach prawidłowych nie jest to możliwe bez udziału genu SRY. Wzmożona ekspresja genu SRY i aktywacja genu SOX9 jest prawdopodobnie zasadniczym sygnałem od ok. 7. tygodnia ciąży dla różnicowania się komórek Sertolego z komórek nabłonkowych grzebienia płciowego oraz przekształcania się pierwotnych sznurów płciowych wnikających do gonady w cewki nasienne. SOX9 ma istotne również znaczenie w procesie aktywacji genu odpowiedzialnego za stosunkowo wczesne rozpoczęcie wydzielania AMH przez te komórki.

Innym genem podlegającym ekspresji w różnicujących się komórkach Sertolego jest DMRT1 mający znaczenie dla organizacji kanalików nasiennych. Białko DMRT1 działa osłonowo na komórki Sertolego oraz na komórki płciowe, także w życiu postnatalnym.

Ekspresja genów SRY i SOX9 w komórkach prekursorowych dla komórek Sertolego wywiera wpływ od 8. tygodnia ciąży także na proliferację komórek mezenchymalnych i ich różnicowanie się w kierunku komórek śródmiąższowych Leydiga. Istotną rolę w tym procesie odgrywa prawdopodobnie gen DHH (ang. desert hedgehog), kodujący cząsteczki sygnałowe mające znaczenie w morfogenezie wielu tkanek i narządów. Prawidłowe różnicowanie się komórek Leydiga wymaga dodatkowo aktywności receptora dla posiadającego właściwości mitogenne płytkopochodnego czynnika wzrostu (gen PDGFR) oraz genu ARX. Płodowe jądro dość wcześnie wykazuje aktywność androgenną za sprawą ekspresji genu STAR kodującego jedno z najważniejszych białek regulatorowych w procesie steroidogenezy, genu HSD3B2 odpowiedzialnego za produkcję dehydrogenazy 3?-hydroksysteroidowej (3?HSD) oraz składników cytochromu P450scc (gen CYP11A1) i P450c17 (17,20-liaza; gen CYP17A1). Wspólne pochodzenie komórek kory nadnerczy i komórek prekursorowych dla komórek Leydiga sprawia, że na tym etapie embriogenezy na wydzielanie testosteronu istotny wpływ może mieć hormon kortykotropowy (ang. adrenocorticotropic hormone - ACTH). W późniejszym okresie wydzielanie androgenów w różnicujących się komórkach Leydiga podlega wpływom gonadotropiny kosmówkowej (ang. human chorionic gonadotropin - hCG), a następnie hormonu luteinizującego (ang. luteinizing hormone - LH) dzięki wspólnemu receptorowi dla tych dwóch hormonów (LHR).

Nie zaskakuje z pewnością fakt, że spośród wielu genów podlegających ekspresji w okresie embriogenezy jądra, zwłaszcza w komórkach Sertolego, znaczna część jest aktywna również w życiu postnatalnym, a ich mutacje mogą wpływać na przebieg spermatogenezy.

W okresie embrionalnym wydzielanie testosteronu jest niezbędne dla rozwoju wewnętrznych narządów płciowych męskich pod warunkiem istnienia prawidłowego receptora dla androgenów (ang. androgen receptor - AR). Natomiast prawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych męskich możliwy jest dzięki przekształceniu za sprawą 5?-reduktazy (gen SRD5A2) testosteronu w dihydrotestosteron (DHT) (rozdz. 3). DHT stymuluje także zstępowanie jąder (rozdz. 5).

Defekt LHR może powodować różny w swej ekspresji fenotypowej niedorozwój męskich narządów płciowych, podobnie jak w przypadkach defektu AR wspólnego dla testosteronu i DHT lub deficytu 5?-reduktazy (grupa 46,XY DSD) (rozdz. 3).

Poza prawidłowym działaniem androgenów u mężczyzn z kariotypem 46,XY i determinacją jąder istotne jest wydzielanie przez komórki Sertolego "czynnika litycznego dla kanałów Müllera" (AMH) i prawidłowego funkcjonowania receptora dla tego hormonu AMHR2. Mutacje genów AMH lub AMHR2 mogą być u mężczyzn przyczyną przetrwania struktur wywodzących się z kanałów Müllera (PMDS1 lub PMDS2; ang. persistent Müllerian duct syndrome, type I or II - zależnie od tego, czy mutacja dotyczy AMH, czy AMHR2), w wielu przypadkach m.in. z obustronnym wnętrostwem i niepłodnością (rozdz. 3).

Warto zaznaczyć, że w przypadkach aberracji chromosomu Y, zwłaszcza z towarzyszącą w kariotypie mozaikowym linią komórkową 45,X, u fenotypowych mężczyzn może dochodzić do dysgenezji jąder ze względnym niedoborem AMH, co również może objawiać się PMDS.

W kompletnej postaci zespołu niewrażliwości na androgeny (ang. complete androgen insensitivity syndrome - CAIS) mimo kariotypu 46,XY i determinacji jąder fenotyp jest żeński ("minimum anatomiczne"), a do tego sprawne wydzielanie AMH przez komórki Sertolego powoduje, że kobiety te są pozbawione narządów płciowych wywodzących się z przewodów Müllera - jajowodów, macicy oraz górnego odcinka pochwy (rozdz. 3). Posiadają tylko ślepo zakończony fragment dolnego odcinka pochwy rozwijający się z zatoki moczowo-płciowej.

Proces determinacji jądra ma kluczowe znaczenie dla rozwoju całego układu płciowego lub występujących w jego zakresie nieprawidłowości anatomicznych. Również w diagnostyce części przyczyn niepłodności w toku NGS (ang. next generation sequencing, wysokowydajne sekwencjonowanie następnej generacji) mogą być wykorzystane panele genów służące do badań DSD (panel taki złożony z 37 genów wykorzystano m.in. w badaniach Kolesińskiej i wsp. z 2018 r.).

Determinacja gonady - jajnik

Charakter podręcznika nie pozwala na szczegółowe omówienie mechanizmów determinacji jajników, choć na ten temat jest znacznie mniej informacji niż w odniesieniu do jąder. Jest pewnego rodzaju dogmatem, że jajnik różnicuje się wtedy, gdy brak jest determinant odpowiedzialnych za różnicowanie się jądra. Nie dziwi więc, że struktury gonady żeńskiej pojawiają się w 12. tygodniu ciąży, ze znacznym więc opóźnieniem w porównaniu z jądrami. W rzeczywistości szereg etapów determinacji gonad, a także różnicowania się struktur wewnętrznych narządów płciowych przebiega wspólnie i bardzo często w ramach interakcji między tymi samymi genami z uwzględnieniem złożonych mechanizmów regulacji ich ekspresji, zależnie od kierunku rozwoju płciowego (ryc. 2.1.).

Podsumowując, można wysnuć prosty wniosek, że niezależnie od rzadko występujących odstępstw od opisanych reguł z punktu widzenia uwarunkowań molekularnych determinacji gonad w warunkach prawidłowych bez chromosomu Y i genu SRY nie może być różnicowania jądra, choć decyduje o tym gen SOX9, oraz że nie jest możliwe zachowanie sprawności funkcjonalnej przez jajnik bez obecności w kariotypie dwóch prawidłowych strukturalnie chromosomów X oraz funkcjonalnych szlaków sygnałowych z udziałem genów CTNNB1 oraz FOXL2.

Piśmiennictwo 1. Baetens D., Mladenov W., Chiaie B.D. i wsp.: Extensive clinical, hormonal and genetic screening in a large consecutive series of 46,XY neonates and infants with atypical sexual development. Orphanet J. Rare Dis., 2014; 9: 209-221. 2. Bashamboo A., McElreavey K.: Mechanism of sex determination in humans: insights from disorders of sex development. Sex. Dev., 2016; 10: 313-325. 3. Chang C., Lee S.O., Wang R.S., Yeh S., Chang T.M.: Androgen receptor (AR) physiological roles in male and female reproductive systems: lessons learned from AR-knockout mice lacking AR in selective cells. Biol. Reprod., 2013; 89: 1, 1-16. 4. Eggers S., Ohnesorg T., Sinclair A.: Genetic regulation of mammalian gonad development. Nat. Rev. Endocrinol., 2014; 10: 673-683. 5. Elzaiat M., Todeschini A.L., Caburet S., Veitia R.A.: The genetic make-up of ovarian development and function: the focus on the transcription factor FOXL2. Clin. Genet., 2017; 91: 173-182. 6. Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F., Lee P.A.: LWPES/ESPE Consensus Group: Consensus statement of intersex disorders. Arch. Dis. Child., 2006; 91: 554-563. 7. Kolesinska Z., Acierno J., Ahmed S.F. i wsp.: Integrating clinical and genetic approaches in the diagnosis of 46,XY disorders of sex development. Endocrinol. Connect., 2018; 7: 1480-1490. 8. Loke J., Pearlman A., Radi O. i wsp.: Mutations in MAP3K1 tilt the balance from SOX9/FGF9 to WNT/?-catenin signaling. Hum. Mol. Genet., 2014; 23: 1073-1083. 9. Ostrer H.: Disorders of sex development (DSDs): an update. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2014: 99: 1503-1509. 10. Picard J.Y., Cate R.L., Racine C. i Josso N.: The Persistent Müllerian Duct Syndrome: An Update Based Upon a Personal Experience of 157 Cases. Sex. Dev., 2017; 11: 109-125. 11. She Z.Y., Yang W.X.: Molecular mechanisms involved in mammalian primary sex determination. J. Mol. Endocrinol., 2014; 53: R21-37. 12. Warr N., Carre G.A., Siggers P. i wsp.: Gadd45? and Map3k4 interactions regulate mouse testis determination via p38 MAPK-mediated control of Sry expression. Dev. Cell, 2012; 23: 1020-1031. 13. Windley S.P., Wilhelm D.: Signaling pathways involved in mammalian sex determination and gonad development. Sex. Dev. 2015; 9: 297-315.

3

Maria Szarras-CzapnikJolanta Słowikowska-Hilczer

Różnicowanie i rozwój płci - fizjologia i zaburzenia

Definicja

Różnicowaniem płciowym nazywa się proces rozwoju różnic pomiędzy płcią żeńską i męską. Procesy te zaczynają się w okresie płodowym. Na podstawie płci genetycznej (chromosomalnej) powstają różnice w budowie i czynności gonad (płeć gonadalna). W konsekwencji czynności hormonalnej gonad lub jej braku dochodzi do powstania różnic w budowie i czynności narządów płciowych wewnętrznych i zewnętrznych (płeć genitalna). W okresie dojrzewania płciowego pod wpływem steroidów płciowych wydzielanych przez gonady powstają różnice w budowie ciała, tzw. wtórne lub trzeciorzędowe cechy płciowe (płeć somatyczna, fenotypowa). Do płci somatycznej zalicza się często płeć gonadalną (pierwszorzędowe cechy płciowe) i genitalną (drugorzędowe cechy płciowe), czyli tzw. pierwotne cechy płciowe. Płeć psychiczna kształtuje się w dużej mierze w okresie płodowym i okołoporodowym pod wpływem steroidów płciowych lub ich braku, ale także pod wpływem czynników środowiskowych w okresie pourodzeniowym. Jest zależna od różnic w budowie i czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Płeć urzędowa (metrykalna) to płeć, w której rejestruje się dziecko urzędowo i która przez całe życie znajduje się w dokumentach danej osoby.

Fizjologia

Różnicowanie płodu ludzkiego w kierunku męskim lub żeńskim można podzielić na cztery podstawowe etapy: 1) różnicowanie gonad, 2) różnicowanie wewnętrznych narządów płciowych, 3) różnicowanie zewnętrznych narządów płciowych i 4) różnicowanie ośrodków mózgu odpowiedzialnych za płeć psychiczną.

Różnicowanie gonad przedstawiono w rozdziale 2.

Różnicowanie narządów płciowych

Różnicowanie wewnętrznych narządów płciowych

Pod koniec 4. tygodnia rozwoju zarodka z mezodermy powstaje sznur komórek nerkotwórczych. Z tylnej części tego sznura oddziela się pasmo komórek, które tworzą cewki środnercza. Pierwsze cewki od strony głowowej są to tzw. przewody śródnercza (przewody Wolffa), które są zawiązkami męskich wewnętrznych narządów płciowych. W 6. tygodniu po bokach śródnerczy nabłonek jamy ciała formuje przewody przyśródnerczowe (przewody Müllera), które są zawiązkami żeńskich wewnętrznych narządów płciowych. Ogonowe końce tych przewodów łączą się ze sobą i uchodzą do zatoki moczowo-płciowej w sąsiedztwie przewodów śródnercza.

Od 8. tygodnia życia zarodka komórki Leydiga jąder, stymulowane przez gonadotropinę kosmówkową (ang. human chorionic gonadotropin - hCG), wydzielają testosteron. Wysokie stężenia testosteronu są konieczne do przekształcenia każdego z przewodów Wolffa w męskie wewnętrzne narządy płciowe: najądrze, nasieniowód, pęcherzyki nasienne i brzuszną część prostaty po stronie aktywnego hormonalnie jądra (działanie parakrynne). Brak testosteronu spowoduje, że kanały Wolffa zanikną. W tym samym czasie komórki Sertolego jąder wydzielają hormon antymüllerowski (ang. anti-Müllerian hormone - AMH, substancja/czynnik antymüllerowski, ang. müllerian inhibiting substance/factor - MIS/MIF), który powoduje zanik przewodów Müllera. Regresja struktur müllerowskich odbywa się po stronie, po której wytwarzany jest AMH (działanie parakrynne). Brak AMH powoduje, że przewody Müllera przekształcają się w żeńskie wewnętrzne narządy płciowe: macicę, jajowody i górne ? pochwy (ryc. 3.1.) [25, 30].

RYCINA 3.1. Różnicowanie wewnętrznych narządów płciowych.

Różnicowanie zewnętrznych narządów płciowych

Pod koniec 4. tygodnia rozwoju zarodka powstaje stek poprzez połączenie światła pierwotnego jelita ze światłem omoczni. Pomiędzy 5. a 8. tygodniem na skutek wzrostu przegrody moczowo-odbytniczej stek zostaje podzielony na dwie części: przednią - zatokę moczowo-płciową i tylną - odbytnicę. Ok. 5. tygodnia w zatoce moczowopłciowej można wyróżnić guzek (wyrostek) płciowy (zawiązek prącia/łechtaczki), fałdy płciowe (zawiązki trzonu prącia/warg sromowych mniejszych) i wyniosłości płciowe (zawiązki moszny/warg sromowych większych).

Do 9. tygodnia życia płodowego zatoka moczowo-płciowa pozostaje niezróżnicowana. Pod wpływem dihydrotestosteronu (DHT), powstającego z testosteronu dzięki enzymowi 5?-reduktazie, ok. 10. tygodnia zatoka moczowo-płciowa zaczyna się różnicować w męskie zewnętrzne narządy płciowe: mosznę, prącie, a także męską cewkę moczową, gruczoł krokowy i pęcherzyki nasienne. Brak DHT spowoduje przekształcenie zatoki moczowo-płciowej w zewnętrzne żeńskie narządy płciowe: wargi sromowe mniejsze i większe, łechtaczkę, dolną ? część pochwy oraz żeńską cewkę moczową (ujście na kroczu). Maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych rozpoczyna się od wydłużenia wymiaru anogenitalnego (od odbytu do podstawy prącia/ujścia pochwy) (ang. anogenital distance - AGD), następnie dochodzi do złączenia się wyniosłości płciowych (fałdów wargowo-mosznowych) i wytworzenia moszny, wydłużenia guzka płciowego (wyrostka fallicznego), który przekształca się w żołądź prącia (ryc. 3.2.). Organogeneza cewki moczowej jest ukończona do 14. tygodnia. Największy przyrost wielkości prącia następuje w 3. trymestrze ciąży, w czasie gdy wzrasta poziom płodowego hormonu luteinizującego (ang. luteinizing hormone - LH) i testosteronu oraz DHT [25, 30]. Zarówno testosteron, jak i DHT wiążą się z receptorem androgenowym (ang. androgen receptor - AR) w tkankach docelowych (rozdz. 14 ). Gen kodujący receptor AR znajduje się na ramieniu długim chromosomu X. DHT ma ok. 3-krotnie większe powinowactwo do AR i jest najsilniej działającym androgenem. Przy braku działania androgenów zatoka moczowo-płciowa przekształci się w żeńskie zewnętrzne narządy płciowe.

RYCINA 3.2. Różnicowanie zewnętrznych narządów płciowych.

W trzecim trymestrze ciąży są wysokie poziomy estrogenów pochodzących od matki. Męski płód wytwarza białka: ?-fetoproteinę (AFP) i globulinę wiążącą steroidy płciowe (ang. sex hormone binding globulin - SHBG), które wiążą estrogeny i w ten sposób chronią męski płód przed ich działaniem.

Różnicowanie płciowe mózgu

Płeć psychiczna ujawnia się w postaci:

identyfikacji płciowej (ang. gender identity, tożsamość płciowa) - jest to poczucie przynależności do danej płci, roli płciowej (ang. gender role) - męski lub żeński typ zachowania, orientacji seksualnej (ang. sexual orientation) - ukierunkowanie popędu płciowego.

W doświadczeniach na zwierzętach, a także dzięki obserwacjom rozwojowym u ludzi wykazano, że różnicowanie płciowe mózgu przypada na okres płodowy oraz wczesnoniemowlęcy i jest zależne od działania lub braku działania steroidów płciowych na OUN [17, 18]. U noworodków ludzkich płci męskiej aktywna jest oś podwzgórze-przysadka-jądra (ang. minipuberty) między 2. tygodniem a 5. miesiącem życia (ryc. 3.3.). W tym czasie stężenia gonadotropin i testosteronu we krwi są prawie tak wysokie jak u dorosłych mężczyzn. Uważa się, że oprócz okresu płodowego jest to okres decydujący o rozwoju struktur mózgu (m.in. jądro przedwzrokowe przyśrodkowe, jądro w przyśrodkowym polu przedwzrokowym, jądro półleżące prążka granicznego w podwzgórzu) odpowiedzialnych za męską identyfikację płciową. Testosteron działa bezpośrednio, ale także po przekształceniu do DHT i estradiolu. Budowa i wielkość jąder podwzgórza odpowiedzialnych za płeć psychiczną są różne u mężczyzn i kobiet. Brak działania steroidów płciowych w okresie płodowym i okołoporodowym na OUN spowoduje różnicowanie mózgu w kierunku żeńskim.

RYCINA 3.3. Aktywność osi podwzgórze-przysadka-jądra w okresie rozwojowym u płci męskiej.

Identyfikacja płciowa ujawnia się zwykle między drugą połową drugiego a pierwszą połową trzeciego roku życia. Stwierdzono jednak, że u dzieci jeszcze w ciągu kilku następnych lat występują zmiany budowy jąder podwzgórza, które wykazują różnice międzypłciowe. Nie można zatem wykluczyć, że aż do okresu dojrzewania płciowego czynniki endogenne, a także środowisko, mogą wpływać na rozwój stref płciowych w mózgu u ludzi. Wykazano, że raz wykształcona tożsamość płciowa jest nieodwracalna.

Zaburzenia rozwoju płci

Definicja

Termin "zaburzenia rozwoju płci" (ZRP, ang. disorders of sex development - DSD) zastąpił uprzednio stosowane terminy, takie jak interseksualizm, hermafrodytyzm, obojnactwo. Termin ten oznacza wrodzone zaburzenia, w których rozwój płci genetycznej (chromosomalnej), gonadalnej i somatycznej przebiega nietypowo. Zmiana ta została zaproponowana w 2005 r. przez Europejskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej (ang. European Society for Pediatric Endocrinology - ESPE) i Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej Lawsona Wilkinsa (ang. Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society - LWPES) [14, 20]. Ponadto zaproponowano nową klasyfikację DSD (tab. 3.1). Po 10 latach europejskie grupy eksperckie przy współudziale grup wsparcia pacjentów opracowały rekomendacje dotyczące opieki nad pacjentami z DSD, wprowadzając określenie zróżnicowanego rozwoju płciowego zamiast zaburzonego (ang. difference of sex development) [19].

TABELA 3.1. Klasyfikacja nieprawidłowości zawartych w grupie zaburzeń rozwoju płci (ZRP, ang. disorders of sex development - DSD) [20]

46,XX ZRP

46,XY ZRP

Chromosomalne ZRP

Zaburzenia rozwoju jajników:

- jajnikowo-jądrowe ZRP,

- jądrowe ZRP (SRY+, dup SOX9),

- dysgenezja gonad

Zaburzenia rozwoju jąder:

- czysta dysgenezja gonad, częściowa dysgenezja gonad,

- zespoły zaniku jąder,

- jajnikowo-jądrowe ZRP

47,XXY

zespół Klinefeltera i warianty

Nadmiar androgenów:

- płodowy (wrodzony przerost nadnerczy),

- łożyskowo-płodowy (niedobór aromatazy),

- matczyny (nowotwory wirylizujące jajników, nadnerczy, czynniki jatrogenne, środowiskowe)

- Zaburzenia w biosyntezie androgenów: mutacje genów dla 17?HSD, 5?-reduktazy, StAR;

- Zaburzenia czynności androgenów: mutacje genu AR (CAIS, PAIS);

- Zaburzenia czynności receptora LH/hCG: aplazja, hipoplazja komórek Leydiga;

- Zaburzenia biosyntezy i czynności AMH;

- Zespół przetrwałych przewodów Müllera

45,XX

zespół Turnera i warianty

Inne: wynicowanie kloaki, przetrwała kloaka, atrezja pochwy, macicy, i inne

Inne: spodziectwo, wynicowanie kloaki, inne wady złożone

45,X/46,XY mieszana dysgenezja gonad

46,XX/46,XY i inne jajnikowo-jądrowe ZRP

AMH - ang. anti-Müllerian hormone, hormon antymüllerowski; CAIS - ang. complete androgen insensitivity syndrome, zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny; hCG - ang. human chorionic gonadotropin, gonadotropina kosmówkowa; LH - ang. luteinizing hormone, hormon luteinizujący; PAIS - ang. partial androgen insensitivity syndrome, zespół częściowej niewrażliwości na androgeny

Etiologia

U podłoża zmian leżą zaburzenia w różnicowaniu i rozwoju gonad oraz w wydzielaniu lub działaniu hormonów płciowych [4]. Przyczyną są często zaburzenia genetyczne (zaburzenia liczbowe i strukturalne chromosomów płciowych) (rozdz. 2), ale podejrzewa się także niekorzystny wpływ czynników środowiskowych, głównie tych o działaniu estrogenizującym i antyandrogennym (tzw. ksenoestrogeny) (rozdz. 31).

Epidemiologia

Częstość występowania zaburzeń rozwoju narządów płciowych (bez spodziectwa i wnętrostwa) w krajach europejskich to ok. 0,67/10 000 żywo urodzonych noworodków, a w Polsce ok. 0,48/10 000 [6]. Jednak wiele zaburzeń zawartych w klasyfikacji DSD ujawnia się dopiero w okresie spodziewanego dojrzewania płciowego lub nawet dojrzałości płciowej.

Objawy

Obraz kliniczny DSD może być bardzo różnorodny. W zależności od rodzaju zaburzenia mogą wystąpić różne objawy o różnym nasileniu. Mogą to być:

słabo rozwinięta lub dwudzielna moszna (fałdy wargowo-mosznowe, łac. labioscrotum); słabo rozwinięte prącie (wyrostek falliczny, rozpoznawany czasem jako powiększona łechtaczka lub małe prącie, ang. micropenis) - u noworodków rasy białej długości <2 cm (rozdz. 6, 51) [12]; nieprawidłowo ukształtowana męska cewka moczowa z ujściem zewnętrznym położonym poza szczytem żołędzi (spodziectwem, łac. hypospadiasis) na różnym poziomie (rozdz. 6); obecność szczątkowych narządów wywodzących się z przewodów Müllera, tj. macicy, jajowodów, pochwy; niestąpienie jąder (wnętrostwo, łac. cryptorchismus) (rozdz. 6); brak lub słaby wzrost jąder w okresie dojrzewania (u dorosłych objętość jąder <12 ml); cykliczny krwiomocz u chłopców w okresie dojrzewania; ginekomastia w okresie dojrzewania i później (rozdz. 55); eunuchoidalna sylwetka ciała od okresu dojrzewania; hipogonadyzm hipergonadotropowy; niepłodność (rozdz. 32, 34); dysforia płciowa (dezaprobata płci) - niezadowolenie z płci biologicznej i zarejestrowanej urzędowo (rozdz. 7); inne wady rozwojowe w zależności od zaburzeń genetycznych, np. przy kariotypie mozaikowym 45,X/46,XY mogą dodatkowo wystąpić objawy typowe dla zespołu Turnera: niski wzrost, szeroka, płetwiasta szyja, puklerzowata klatka piersiowa, nisko osadzone uszy, wady serca, nerek [11].

Diagnostyka

Wywiad powinien obejmować choroby występujące u matki oraz zażywane przez nią leki, szczególnie hormonalne, podczas ciąży, możliwy wpływ szkodliwych czynników środowiskowych, a także rodzinne występowanie wady. W badaniu przedmiotowym należy określić stopień nieprawidłowości budowy narządów płciowych, stosując np. skalę maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych (ang. external masculinizatin score - EMS) (ryc. 3.4.), skalę Pradera lub Quigleya [3]. Badaniem palpacyjnym można stwierdzić obecność lub brak gonad w mosznie lub fałdach wargowo-mosznowych oraz okolicach pachwinowych. Badając noworodka, należy zwrócić szczególną uwagę na jego stan ogólny, nawodnienie oraz inne cechy ewentualnej niedomogi nadnerczy. W badaniu starszych dzieci w okresie spodziewanego dojrzewania płciowego należy ocenić postęp rozwoju płciowego, wzrost i masę ciała, sylwetkę, wielkość gonad [1, 5, 16].

RYCINA 3.4. Skala maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych (ang. external masculinization score - EMS) [3]. Skala ocenia stopień zrośnięcia fałdów wargowo-mosznowych, wielkość prącia, miejsce ujścia cewki moczowej (lub zatoki moczowo-płciowej), umiejscowienie gonad po obu stronach. Prawidłowo wykształcone męskie narządy płciowe to 12 punktów, a im mniejsza liczba punktów, tym słabsza maskulinizacja narządów płciowych.

W celu wykluczenia wrodzonego przerostu nadnerczy (WPN) należy zbadać jonogram, gazometrię, stężenie glukozy w surowicy krwi oraz stężenie prekursorów i metabolitów steroidogenezy nadnerczowej. Obecnie w Polsce WPN objęty jest badaniem przesiewowym noworodków [15, 16]. W badaniach hormonalnych z krwi należy uwzględnić stężenie: hormonów steroidogenezy nadnerczowej, testosteronu, estradiolu, DHT, AMH, inhibiny B, hormonu folikulotropowego (ang. follicle stimulating hormone - FSH), LH i SHBG. Zaburzenie w biosyntezie lub metabolizmie androgenów może ujawnić także ocena metabolitów steroidowych w moczu przy użyciu chromatografii gazowej/spektrometrii mas (ang. gas chromatography/mass spectrometry - GC/MS) oraz we krwi, gdzie polecana jest obecnie metoda chromatografii cieczowej/tandemowej spektrometrii mas (ang. liquid chromatography/mass spectrometry - LC/MS/MS). Test z hCG jest przydatny w ocenie czynności wewnątrzwydzielniczej gonad i poszukiwaniu gonad u pacjenta z chromosomem Y, gdy nie można ich zlokalizować badaniem palpacyjnym ani badaniami obrazowymi [15]. Badania hormonalne mają szczególne znaczenie w pierwszych 3-4 miesiącach życia i w okresie dojrzewania płciowego. Badania genetyczne powinny obejmować: kariotyp oraz w zależności od wstępnego rozpoznania klinicznego ocenę obecności genu SRY, mutacji genu AR, mutacji innych genów odpowiedzialnych za powstanie DSD (rozdz. 2, 23). Badania obrazowe: USG umożliwia ocenę budowy wewnętrznych narządów płciowych, układu moczowego oraz budowy i położenia gonad. W niektórych przypadkach przydatny jest rezonans magnetyczny (RM) jamy brzusznej i miednicy mniejszej. Do oceny budowy zatoki moczowo-płciowej można zastosować cystowaginoskopię oraz cystogenitografię. Aby ocenić budowę układu moczowego, można wykonać uretrografię wstępującą. Laparoskopia lub laparotomia zwiadowcza umożliwiają dokładną ocenę wewnętrznych narządów płciowych i gonad umiejscowionych w jamie brzusznej. Biopsja i badanie histopatologiczne gonad umożliwia ocenę ich budowy, a także ryzyka zmian nowotworowych wywodzących się z komórek płciowych (ang. germ cell neoplasia - GCN) (rozdz. 25).

Leczenie

Płeć noworodka wstępnie określa się na podstawie budowy zewnętrznych narządów płciowych. Zespół wielospecjalistyczny (endokrynolog dziecięcy, chirurg/urolog dziecięcy, ginekolog dziecięcy i genetyk) po przeprowadzeniu diagnostyki DSD, w porozumieniu z rodzicami dziecka, sugeruje, jaka płeć jest najbardziej prawdopodobna. Dziecko w takiej płci jest rejestrowane i dalsze postępowanie terapeutyczne jest zgodne z zarejestrowaną płcią. Jeśli identyfikacja płciowa okaże się inna niż płeć urzędowa, konieczna jest sądowa zmiana płci.

Postępowanie terapeutyczne polega na:

korekcji chirurgicznej narządów płciowych: operacje feminizacji lub maskulinizacji narządów płciowych zgodnie z identyfikacją płciową (rozdz. 6); korekcji chirurgicznej spodziectwa (rozdz. 6); operacyjnym sprowadzeniu jąder do moszny w przypadku wnętrostwa (ang. orchidopexy) (rozdz. 5); gonadektomii przy wysokim ryzyku nowotworzenia (rozdz. 6); leczeniu ginekomastii u osób z męską identyfikacją płciową (rozdz. 55); substytucyjnym podawaniu preparatów steroidów płciowych zgodnych z identyfikacją płciową w razie wystąpienia hipogonadyzmu hipergonadotropowego w okresie dojrzewania i dojrzałości płciowej (rozdz. 9, 52) [6, 13, 23]; próbie zastosowania małych dawek androgenów w przypadku małego prącia, np. miejscowo na skórę podbrzusza żel z DHT (Andractim 2,5% żel w dawce 0,15-0,33 mg/kg przez 2-3 miesiące) lub testosteronu we wstrzyknięciach domięśniowych (enantan testosteronu 25 mg/ co 4 tygodnie 3×), najlepiej w okresie niemowlęcym [12]; zabezpieczeniu płodności, o ile to możliwe (rozdz. 41) [26]; wsparciu psychologicznym (rozdz. 7); postępowaniu specyficznym dla danej jednostki chorobowej; leczeniu chorób współwystępujących [9, 16].

Najwięcej kontrowersji budzą operacje korekcyjne narządów płciowych we wczesnym okresie dziecięcym, kiedy jeszcze nie ujawniła się identyfikacja płciowa. W ostatnich latach postuluje się odraczanie tych operacji przynajmniej do okresu, kiedy można przeprowadzić testy psychologiczne sprawdzające poczucie przynależności płciowej [22]. Kontrowersyjne jest również usuwanie gonad stosowane jako prewencja nowotworowa w niektórych rodzajach DSD [24]. Ryzyko wystąpienia nowotworów wywodzących się z komórek płciowych (GCN) jest wysokie np. w dysgenezji gonad [27]. Postuluje się, aby przy wszystkich jądrach dysgenetycznych wykonać biopsję, a następnie ocenę histopatologiczną wycinka w kierunku zmian nowotworowych in situ i usuwać tylko gonady z ich obecnością. Pozostawione gonady w części przypadków mogą być aktywne hormonalnie i mogą być w nich obecne plemniki, które można użyć do zapłodnienia z zastosowaniem metod rozrodu wspomaganego (ang. assisted reproductive technology - ART).

Zaburzenia rozwoju płci w kierunku męskim

Zaburzenia dotyczą rozwoju narządów płciowych zewnętrznych i wewnętrznych w kierunku męskim u osób z płcią genetyczną męską lub obecnością materiału genetycznego chromosomu Y (marker molekularny genu SRY).

Nieprawidłowy rozwój w kierunku męskim może mieć różne przyczyny [28], takie jak:

1) zaburzenia organogenezy jąder:

agenezja gonad - niewykształcenie zawiązka gonady i w konsekwencji brak jednej lub obu z przyczyn genetycznych lub najczęściej idiopatycznych (rozdz. 2). Takie osoby mają żeńskie wewnętrzne i zewnętrzne narządy płciowe, brak gonad i żeńską identyfikację płciową; zanik jednego lub obu jąder - bywa spowodowany przyczynami naczyniowymi (wewnątrzmaciczny skręt powrózka nasiennego, uraz w czasie porodu) lub immunologicznymi (rozdz. 5). Wczesny zanik obu jąder (przed lub w trakcie różnicowania narządów płciowych) prowadzi do objawów takich jak przy braku rozwoju jąder. Z kolei późny zanik obu jąder, powstały po okresie różnicowania narządów płciowych, prowadzi do rozwoju męskich wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych, braku jąder (łac. anorchia) i męskiej identyfikacji płciowej. Jednostronny wczesny brak jądra może prowadzić do braku zaniku przewodu Müllera po tej stronie, ale wydzielanie testosteronu przez drugie jądro zapewnia dalsze różnicowanie i rozwój w kierunku męskim; dysgenezja gonad/jąder - słaby rozwój struktury jądra, a w konsekwencji zaburzenie jego czynności plemnikotwórczej i hormonalnej o różnym nasileniu. Oprócz klasycznej dysgenezji gonad (obecne jedynie łącznotkankowe podścielisko gonad) ujawniającej się odwróceniem cech płciowych (żeński fenotyp u osób genetycznie męskich), istnieją jej niepełne formy, przy których mogą nie występować zaburzenia różnicowania narządów płciowych. Wiele zaburzeń rozwojowych męskiego układu płciowego, m.in. spodziectwo, wnętrostwo, zatrzymanie spermatogenezy, można zaliczyć do jednej grupy, którą nazywa się zespołem dysgenetycznych jąder (ang. testicular dysgenesis syndrome - TDS). We wszystkich tych zaburzeniach obecne są podobne zmiany histologiczne w strukturze jąder, a także jest większe ryzyko GCN (rozdz. 25, 61) [8, 10, 21]; współobecność jądra i jajnika (ang. ovotesticular disorders of sex development) - dawniej zwane obojnactwem prawdziwym lub hermafrodytyzmem prawdziwym (rozdz. 2). Po jednej stronie znajduje się jądro, a po drugiej jajnik lub jedna gonada zawiera oba elementy równocześnie (łac. ovotestis). Konsekwencją obecności jądra, które nie jest jednak w pełni aktywne w okresie płodowym, są zwykle nieprawidłowe narządy płciowe wewnętrzne i zewnętrzne (częściowo zróżnicowane w kierunku męskim). W przypadku ujawnienia się w okresie dojrzewania płciowego czynności jajnika dodatkowo pojawia się rozwój sutków, a przy obecności macicy krwawienia miesięczne. Identyfikacja płciowa jest zwykle męska, z powodu wydzielania androgenów przez jądro w okresie płodowym i okołoporodowym;

2) zaburzenia biosyntezy testosteronu w jądrach płodu na skutek zaburzeń steroidogenezy w komórkach Leydiga. Biosynteza testosteronu wymaga obecności kilku enzymów aktywnych na kolejnych etapach powstawania tego hormonu (rozdz. 11). Brak aktywności któregokolwiek z tych enzymów może prowadzić do niedoboru testosteronu i niedostatecznej maskulinizacji narządów płciowych. Deficyt 17,20-liazy (CYP17A1) i dehydrogenazy 17?-hydroksysteroidowej 3 (17?HSD3, HSD17B3) dotyczy głównie jąder. Deficyty enzymatyczne w wytwarzaniu testosteronu mogą dotyczyć również biosyntezy steroidów nadnerczowych: StAR (białko natychmiastowo regulujące steroidogenezę, ang. steroidogenic acute regulatory protein), kompleks 20-22-liazy cholesterolowej (CYP11A1), dehydrogenazy 3?-hydroksysteroidowej 2 (3?HSD2, HSD3B2), 17?-hydroksylazy (CYP17A1).

W zaburzeniach steroidogenezy stwierdza się dużą różnorodność w zakresie rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. W krańcowych przypadkach fenotyp jest żeński ze ślepo zakończoną, krótką pochwą. W przypadku niedoboru 3?HSD2 i 17?HSD3 w okresie dojrzewania płciowego często obserwuje się postępującą androgenizację przy prawidłowych stężeniach testosteronu, który powstaje w wyniku obwodowej konwersji pod wpływem izoenzymów wątrobowych. Większość tych pacjentów ma identyfikację męską. U niektórych możliwa jest płodność;

3) defekt receptora dla hCG/LH i aplazja/hipoplazja komórek Leydiga - zaburzenie spowodowane jest mutacją genu LHCGR na chromosomie 2 (rozdz. 2, 28). W przypadku braku działania gonadotropiny hCG/LH nie rozwijają się komórki Leydiga, nie jest wydzielany testosteron i z tego powodu nie rozwijają się męskie wewnętrzne i zewnętrzne narządy płciowe. Zazwyczaj wydzielanie AMH jest zachowane, więc zanikają przewody Müllera i nie ma żadnych narządów płciowych wewnętrznych, identyfikacja płciowa jest żeńska;

4) niedobór 5?-reduktazy - zaburzenie prowadzi do braku przemiany testosteronu do DHT. Jest spowodowane mutacją genu SRD5A2 zlokalizowanego na chromosomie 2 (rozdz. 2, 28). Narządy płciowe wewnętrzne są męskie. Zewnętrzne narządy płciowe w życiu płodowym rozwijają się słabo w kierunku męskim, pomimo wysokiego stężenia testosteronu, czasem obecny jest zachyłek pochwowy. W okresie dojrzewania płciowego stwierdza się objawy zależne od działania testosteronu: powiększenie wyrostka fallicznego, zstąpienie jąder do dwudzielnej moszny, głos staje się niski, przyrasta masa mięśniowa, brak jest rozwoju sutków. Identyfikacja płciowa okazuje się w ok. 70% męska;

5) zespół niewrażliwości (oporności) na androgeny (ang. androgen insensitivity syndrome - AIS) - jest spowodowany brakiem lub defektem AR, co jest uwarunkowane genetycznie mutacjami genu AR (rozdz. 2, 14) [2, 7]. Może występować w postaci całkowitej (ang. complete androgen insensitivity syndrome - CAIS, zespół feminizacji jądrowej, zespół Morrisa) lub częściowej (ang. partial androgen insensitivity syndrome - PAIS).

CAIS charakteryzuje się kariotypem 46,XY, obecnością jąder (w miednicy mniejszej lub w kanałach pachwinowych), żeńskich zewnętrznych narządów płciowych, krótką, ślepo zakończoną pochwą, brakiem wewnętrznych narządów płciowych, brakiem owłosienia łonowego i pachowego (zespół nieowłosionej kobiety, ang. hairless woman syndrome), rozwojem sutków w okresie dojrzewania płciowego, słabym rozwojem masy mięśniowej, zwykle wysokim wzrostem, identyfikacją płciową żeńską.

W PAIS tkanki reagują na androgeny tylko do pewnego stopnia, dzięki czemu powstaje szerokie spektrum obrazu klinicznego. Najlżejsza postać AIS bywa nazywana zespołem łagodnej/minimalnej niewrażliwości na androgeny (ang. mild/minimal androgen insensitivity syndrome - MAIS). PAIS może być rozpoznawany jako zespół Reifensteina, zespół Gilberta-Dreyfusa, zespół Rosewatera, zespół Luba, zespół Aimana i inne, w których charakterystyczne są objawy w różnym stopniu zaburzonej androgenizacji, co może objawiać się małym prąciem, spodziectwem, wnętrostwem, niepełnym rozwojem owłosienia typu męskiego, zaburzeniem mutacji głosu, rozwojem gruczołów piersiowych (ginekomastią) oraz niepłodnością (rozdz. 28). Osoby z PAIS mogą mieć poczucie tożsamości płciowej żeńskie lub męskie. Stężenia testosteronu i estradiolu są wysokie, a stężenia gonadotropin, zwłaszcza LH, również bywają wysokie na skutek braku zwrotnego hamowania przysadki przez androgeny;

6) zespół przetrwałych przewodów Müllera (ang. persistent Müllerian duct syndrome - PMDS) - jest spowodowany uwarunkowanym genetycznie brakiem syntezy AMH (PMDS typu 1, mutacje genu na chromosomie 19) przez komórki Sertolego lub brakiem aktywności receptora dla AMH (PMDS typu 2, mutacje genu na chromosomie 12) (rozdz. 2). Charakteryzuje się występowaniem zewnętrznych narządów płciowych męskich, wewnętrznych narządów płciowych zarówno męskich, jak i żeńskich, jedno- lub obustronnym wnętrostwem i przepukliną pachwinową, identyfikacją męską. Dorośli mężczyźni są niepłodni z powodu braku produkcji plemników;

7) zespół mężczyzny z kariotypem XX (ang. XX male) - zaburzenie rozwoju płci z obecnością jąder i kariotypem 46,XX (ang. 46,XX testicular DSD) - przyczyną jest translokacja genu SRY z chromosomu Y na chromosom X [29] (rozdz. 2, 28). Charakterystyczne są objawy takie jak: kariotyp 46,XX, męskie wewnętrzne i zewnętrzne narządy płciowe, małe jądra, niższy niż przeciętnie u mężczyzn wzrost i waga, niepłodność spowodowana brakiem produkcji plemników, identyfikacja męska. W niektórych przypadkach może wystąpić wada zewnętrznych narządów płciowych, wnętrostwo, słabe owłosienie ciała;

8) zespół Klinefeltera - jest spowodowany obecnością jednego (80% przypadków) lub więcej dodatkowych chromosomów X oprócz chromosomu Y w kariotypie (rozdz. 28, 52). Dla obrazu klinicznego najbardziej charakterystyczne (>95% przypadków) są objawy pojawiające się w okresie dojrzewania płciowego: mała objętość jąder (<5 ml każde), podwyższony poziom gonadotropin we krwi i brak lub bardzo mała liczba plemników w nasieniu (ok. 10% przypadków). W ok. 50% przypadków stwierdza się obecność plemników w jądrach u mężczyzn w wieku 18-30 lat. Rozwój płciowy jest zwykle prawidłowy, stwierdza się jednak większą częstość występowania wnętrostwa (ok. 30% przypadków) i mniejszą wielkość prącia (ok. 15% przypadków). Ponadto mogą występować: opóźniony rozwój mowy (ok. 40% przypadków), upośledzony rozwój motoryczny, zaburzenia emocjonalne, wysoki wzrost (ok. 30% przypadków). Stwierdzono wyższą częstość występowania hipogonadyzmu, chorób sercowo-naczyniowych, niedokrwistości, nowotworów śródpiersia pochodzenia zarodkowego, raka sutka, osteoporozy, niedoczynności tarczycy, chorób płuc, żołądkowo-jelitowych, reumatycznych, skórnych, zakrzepowo-zatorowych oraz autoimmunologicznych.

Piśmiennictwo 1. Ahmed S.F., Achermann J.C., Arlt W.: UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development. Clin Endocrinol., 2011; 75(1): 12-26. 2. Ahmed S.F., Cheng A., Dovey L. i wsp.: Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab., 2000a; 85: 658-665. 3. Ahmed S.F., Khwaja O., Hughes I.A.: The role of a clinical score in the assessment of ambiguous genitalia. BJU Int., 2000b; 85: 120-124. 4. Baetens D., Mladenov W., Chiaie B.D. i wsp.: Extensive clinical, hormonal and genetic screening in a large consecutive series of 46,XY neonates and infants with atypical sexual development. Orphanet J Rare Dis., 2014; 9: 209-221. 5. Bangalore Krishna K., Houk C.P., Lee P.A.: Pragmatic approach to intersex, including genital ambiguity, in the newborn. Semin Perinatol., 2017; 41(4): 244-251. 6. Bhasin S., Brito J.P., Cunningham G.R. i wsp.: Testosterone therapy in men with hypogonadism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab., 2018; 103: 1715-1744. 7. Chang C., Lee S.O., Wang R.S. i wsp.: Androgen receptor (AR) physiological roles in male and female reproductive systems: lessons learned from AR-knockout mice lacking AR in selective cells. Biol Reprod., 2013; 89(1): 1-16. 8. Cools M., Looijenga L.H., Wolffenbuttel K.P. i wsp.: Managing the risk of germ cell tumourigenesis in disorders of sex development patients. Endocr Dev., 2014; 27: 185-196. 9. Cools M., Nordenström A., Robeva R. i wsp.: Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nature Reviews, Endocrinology, 2018; 14: 415-429. 10. Eggers S., Ohnesorg T., Sinclair A.: Genetic regulation of mammalian gonad development. Nat Rev Endocrinol., 2014; 10: 673-683. 11. Falhammar H., Claahsen-van der Grinten H., Reisch N. i wsp.: Health status in 1040 adults with disorders of sex development (DSD): a European multicenter study. Endocr Connect., 2018; 7: 466-478. 12. Hatipoglu N., Kurtoglu S.: Micropenis: etiology, diagnosis and treatment approaches. J Clin Res Pediatr Endocrinol., 2013; 5(4): 217-223. 13. Hewitt J., Zacharin M.: Hormone replacement in disorders of sex development: Current thinking. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab., 2015; 29(3): 437-447. 14. Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F. i wsp.: LWPES/ESPE Consensus Group: Consensus statement of intersex disorders. Arch Dis Child, 2006; 91: 554-563. 15. Kucharska A.M., Szarras-Czapnik M., Słowikowska-Hilczer J.: Zaburzenia rozwoju płci. [W:] Pyrżak B., Walczak M. (red.): Endokrynologia wieku rozwojowego, Warszawa, PZWL, 2018: 747-786. 16. Kucharska A.M., Szarras-Czapnik M.: Zaburzenia rozwoju płci - aktualne wytyczne dotyczące klasyfikacji, diagnostyki i postępowania. Endokrynol Ped., 2007; 4(21): 51-60. 17. Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Konsekwencje zaburzeń działania hormonów płciowych w obrębie centralnego układu nerwowego: zmiany behawioralne, anatomiczne i czynnościowe. Neurol Neurochir Pol., 2003; 4: 19-39. 18. Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Zaburzenia determinacji i różnicowania płci. [W:] Gajewski P (red.): Interna Szczeklika 2019, Medycyna Praktyczna, Kraków, 2019, eMPendium. 19. Lee P.A., Nordenström A., Houk C.P. i wsp.: Global disorders of sex development update since 2006: perceptions, approach and care. Horm Res Paediatr., 2016; 85: 158-180. 20. Lee P.A., Houk C.P., Ahmed S.F. i wsp.: Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Pediatrics, 2006; 118(2): e488-500. 21. Lindhardt Johansen M., Hagen C.P., Rajpert-De Meyts E. i wsp.: 45,X/46,XY mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and reproductive function - a retrospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab., 2012; 97(8): E1540-1549. 22. Mouriquand P.D., Gorduza D.B., Gay C.L. i wsp.: Surgery in disorders of sex development (DSD) with a gender issue: If (why), when, and how? J Pediatr Urol., 2016; 12(3): 139-149. 23. Nordenstrom A., Rohle R., Thyen U. i wsp.: Hormone therapy and patient satisfaction with treatment, in a large cohort of diverse disorders of sex development. Clin Endocrinol. (Oxf), 2018; 88: 397-408. 24. Patel V., Casey R.K., Gomez-Lobo V.: Timing of gonadectomy in patients with complete androgen insensitivity syndrome-current recommendations and future directions. J Pediatr Adolesc Gynecol., 2016; 29(4): 320-325. 25. Rey R., Grinspon R.P.: Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders of sex development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab., 2011; 25: 221-238. 26. Słowikowska-Hilczer J., Hirschberg A.L., Claahsen-van der Grinten H. i wsp.: Fertility outcome and information on fertility issues in individuals with different forms of disorders of sex development: findings from the dsd-LIFE study. Fertil Steril., 2017; 108: 822-831. 27. Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M., Wolski J.K. i wsp.: The risk of neoplasm associated with dysgenetic testes in prepubertal and pubertal/adult patients. Folia Histochem Cytobiol., 2015; 53: 218-226. 28. Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M.: Zaburzenia organogenezy jąder i różnicowania płciowego. [W:] Piasecka M. (red): Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne, Szczecin, Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, 2013: 403-418. 29. Vorona E., Zitzmann M., Gromoll J. i wsp.: Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab., 2007; 92(9): 3458-3465. 30. Windley S.P., Wilhelm D.: Signaling pathways involved in mammalian sex determination and gonad development. Sex Dev., 2015; 9(6): 297-315.

4

Maria Szarras-CzapnikJolanta Słowikowska-Hilczer

Rozwój jąder

Fizjologia

Okres niemowlęcy

Objętość każdego jądra po urodzeniu wynosi ok. 1 ml. W jądrach noworodków i niemowląt kanaliki nasienne (plemnikotwórcze) położone są ściśle obok siebie i stanowią ok. 90% objętości jądra. Tkanka międzykanalikowa stanowi jedynie niewielki odsetek objętości gonady [11].

Kanaliki plemnikotwórcze

Kanaliki plemnikotwórcze u niemowląt mają średnicę 30-50 ?m i nie mają światła. Są wypełnione kilkoma warstwami niedojrzałych komórek Sertolego, które stanowią około 90% wszystkich komórek kanalika. Pozostałe 10% to płodowe komórki płciowe (gonocyty) i powstałe z nich pierwsze niezróżnicowane spermatogonie (spermatogonie typu A), prekursory spermatogenezy. Gonocyty od 15. do 25. tygodnia rozwoju płodu mnożą się intensywnie, ale na krótko przed porodem ich procesy podziałowe są zahamowane, a jednocześnie komórki płciowe podlegają intensywnej apoptozie. W okresie noworodkowym gonocyty są zlokalizowane w centrum kanalika, a następnie przesuwają się do błony podstawnej i stopniowo przekształcają się w spermatogonie typu A aż do 1. roku życia. Przypuszcza się, że AMH wydzielany przez komórki Sertolego, może być czynnikiem pobudzającym przekształcenie gonocytów w spermatogonie A. Hormon ten jest również odpowiedzialny za fizjologiczne zatrzymanie spermatogenezy na poziomie spermatogonii aż do okresu dojrzewania płciowego, kiedy poziom AMH zaczyna się obniżać.

Proliferacja komórek Sertolego u człowieka odbywa się w okresie płodowym i po urodzeniu do ok. 12.-18. miesiąca życia.

Przestrzenie międzykanalikowe

Płodowe komórki Leydiga (ang. fetal Leydig cells - FLC) odpowiadają za wydzielanie testosteronu między 8. a 16. tygodniem życia płodowego, wtedy ich liczba jest najwyższa. W miarę obniżania wydzielania hCG w drugim trymestrze ciąży dochodzi do zmniejszenia liczby FLC na skutek ich inwolucji. Tylko nieliczne FLC pozostają aktywne w płodowym jądrze do końca ciąży. W jądrach zaraz po urodzeniu można stwierdzić nieliczne komórki Leydiga położone w przestrzeniach międzykanalikowych(ang. neonatal Leydig cells - NLC). Są one obecne do 4.-5. miesiąca po urodzeniu, kiedy są pobudzane do produkcji i wydzielania testosteronu pod wpływem przejściowo podwyższonych stężeń gonadotropin (tzw. okres minipuberty). W tym czasie stwierdza się dobrą odpowiedź w teście z ludzką gonadotropiną kosmówkową (ang. human chorionic gonadotropin - hCG) (co najmniej 2-krotne zwiększenie stężenia testosteronu we krwi). Następnie komórki Leydiga ulegają fizjologicznemu uwstecznieniu i do okresu dojrzewania płciowego nie można ich odróżnić od fibroblastów.

Okres przeddojrzewaniowy

Wzrost ludzkiego jądra w ciągu pierwszych 10 lat życia jest prawie niezauważalny. Objętość jądra w tym okresie wynosi 1-3 ml i wyraźnie zwiększa się kilka miesięcy przed innymi klinicznymi oznakami dojrzewania płciowego (?4 ml). Struktura jądra jest niezmieniona aż do wczesnego etapu dojrzewania płciowego.

Kanaliki plemnikotwórcze

Od okresu niemowlęcego średnica kanalików plemnikotwórczych wzrasta do 90 ?m w 10. roku życia, zwiększa się także ich długość i pojawia się światło kanalików na krótko przed dojrzewaniem płciowym [5].

Nadal w kanalikach jądra większość komórek stanowią niedojrzałe komórki Sertolego, których jądra komórkowe ułożone są w pojedynczej warstwie blisko błony kanalikowej. Im bliżej okresu dojrzewania, tym liczebność komórek Sertolego na przekroju kanalika jest coraz mniejsza, co jest wynikiem zahamowania ich podziałów przy postępującym wzroście kanalika.

Nieliczne komórki płciowe stwierdzane po upływie 1. roku życia chłopca to spermatogonie typu A, wśród których wyróżnia się: ciemne - zapasowe komórki pnia i jasne - różnicujące się. Liczebność spermatogonii A jasnych w stosunku do A ciemnych powoli zwiększa się wraz z wiekiem. Stopniowo zaczynają pojawiać się komórki reprezentujące wyższe etapy spermatogenezy: spermatogonie typu B i spermatocyty w stadium preleptotenu podziału mejotycznego. U chłopców 4-6-letnich można stwierdzić pojedyncze spermatocyty w stadium leptotenu, zygotenu, a nawet pachytenu pierwszej mejozy. Dynamika tych przemian jest jednak niewielka.

Przestrzenie międzykanalikowe

W gruczole śródmiąższowym jądra przeddojrzewaniowego znajdują się NLC, które uległy regresji, nazywane także niedojrzałymi komórkami Leydiga (ang. immature Leydig cells - ILC), oraz komórki prekursorowe, przypominające wyglądem fibroblasty, w których brak jest ekspresji enzymów steroidogenezy. Dowodem braku obecności aktywnych komórek Leydiga są bardzo niskie poziomy testosteronu we krwi (<1 nmol/L), często poniżej czułości metod dla oznaczania testosteronu. Jednakże komórki Leydiga można pobudzić w teście z hCG, uzyskując wzrost stężenia testosteronu do ok. 2-8 nmol/L). W tym samym czasie niskie są także stężenia gonadotropin we krwi.

Okres dojrzewania płciowego

Pierwszym klinicznym zwiastunem dojrzewania płciowego jest zwiększenie objętości każdego z jąder u chłopców w wieku między 9,5. a 13,5. rokiem życia ponad objętość przeddojrzewaniową (za wartość graniczną przyjmuje się 4 ml).

Kanaliki plemnikotwórcze

Wzrost jądra jest spowodowany zwiększeniem długości oraz średnicy kanalików plemnikotwórczych (do wartości 150-250 ?m u dorosłych mężczyzn). Stają się one bardziej kręte, poszerza się ich światło [5, 6]. Wielkość światła kanalików zależy od wzrostu ciśnienia płynu wydzielanego przez dojrzałe komórki Sertolego. Dojrzewanie komórek Sertolego polega na zwiększeniu ich rozmiarów i zmianach w morfologii (rozdz. 11, 25). Jądra komórkowe powiększają się, a w ich centrum pojawia się duże i wyraźne jąderko. Na początkowym etapie dojrzewania komórki Sertolego proliferują, a następnie przestają się dzielić i dojrzewają morfologicznie i czynnościowo. Na dojrzewanie komórek Sertolego mają wpływ gonadotropiny i hormony tarczycy. Zaczyna się pełna spermatogeneza i pojawia się zdecydowana przewaga liczebności komórek płciowych w stosunku do komórek Sertolego. Pierwsze plemniki pojawiają się już we wczesnym etapie dojrzewania płciowego ok. 11.-12. roku życia.

Największe znaczenie dla dojrzewania kanalika jądra ma hormon folikulotropowy (ang. follicle stimulating hormone - FSH). W okresie, kiedy rozpoczyna się pierwsza spermatogeneza, poziomy FSH osiągają maksimum. W czasie, kiedy zaczynają się podziały mejotyczne, komórki Sertolego zaczynają wydzielać większe ilości inhibiny B, która hamuje wydzielanie FSH z przysadki. Stężenie krążącego FSH obniża się dopiero wtedy, gdy w nabłonku plemnikotwórczym pojawiają się pierwsze plemniki.

Przestrzenie międzykanalikowe

Przestrzenie międzykanalikowe poszerzają się. Pojawiają się w nich dojrzałe komórki Leydiga (ang. adult Leydig cells - ALC), różnicujące się z komórek prekursorowych.

Hormon folikulotropowy (FSH) ma zdolność zwiększania liczby receptorów dla hormonu luteinizującego (ang. luteinizing hormone - LH) w jądrze w okresie dojrzewania i w ten sposób przygotowuje gonadę na działanie LH. FSH nie jest jednak jedynym hormonem indukującym odpowiedź na LH. Zdolność tę mają również hormon wzrostu i prolaktyna. LH pobudza komórki Leydiga do wytwarzania testosteronu.

Na rycinie 4.1. przedstawiono kolejne etapy spermatogenezy pojawiające się wraz z wiekiem.

RYCINA 4.1. Spermatogeneza od okresu noworodkowego do dojrzewania płciowego.

Zaburzenia rozwoju jąder

Dysgenezja gonad

Klasycznie dysgenezję gonad dzieli się w zależności od obrazu histologicznego gonad (ryc. 4.2.) [13] na:

RYCINA 4.2. Schematyczne przedstawienie histopatologicznej klasyfikacji dysgenetycznych gonad.

1) Całkowitą (czystą) (ang. complete gonadal dysgenesis - CGD)

Obustronnie zamiast gonady obecne jest łącznotkankowe podścielisko przypominające zrąb jajnika (gonada pasmowata) (ryc. 4.3A.). W tkance łącznej mogą być obecne płodowe komórki płciowe (gonocyty) zgrupowane w tzw. gniazdach, które nie przypominają swoją strukturą ani kanalików jądra, ani pęcherzyków jajnikowych. Pomiędzy tkanką łączną mogą także znajdować się zgrupowania komórek o aktywności komórek Leydiga/tekalnych, które mogą wytwarzać testosteron, zwykle w małych ilościach. Gonada taka na ogół nie jest aktywna hormonalnie. Zahamowanie biosyntezy AMH i testosteronu w całkowitej dysgenezji jąder prowadzi do powstania wewnętrznych i zewnętrznych żeńskich narządów płciowych. Klasycznym przykładem czystej dysgenezji gonad jest zespół Swyera (kariotyp 46,XY). Jeżeli w strefie rdzennej gonady obecne są grupy komórek Leydiga/tekalne, wydzielające testosteron, to mogą rozwinąć się obojnacze narządy płciowe wewnętrzne i zewnętrzne.

2) Mieszaną (asymetryczną) (ang. mixed gonadal dysgenesis - MGD)

Do tej grupy zalicza się przypadki, w których po jednej stronie znajduje się pasmo łącznotkankowe (gonada pasmowata), a po drugiej gonada zwykle o strukturze dysgenetycznego jądra. Dysgenetyczne jądro może wydzielać AMH i testosteron, zwykle w małych ilościach, co może być powodem częściowej maskulinizacji narządów płciowych. Przyczyną bywają często zaburzenia liczbowe i strukturalne chromosomów płciowych, np. 45,X/46,XY. Przypadki z kariotypem 45,X/46,XY także bywają nazywane dysgenezją mieszaną, co może budzić nieporozumienia w zrozumieniu istoty zaburzenia.

3) Częściową (ang. partial gonadal dysgenesis - PGD)

Częściową dysgenezję gonad rozpoznaje się wtedy, kiedy stwierdza się obustronnie strukturę jądra, jednak z różnego stopnia zaburzeniami rozwoju kanalików plemnikotwórczych (ryc. 4.3B.). Kanaliki mają zmniejszoną średnicę, pogrubiałe błony kanalikowe, często ciała hialinowe w obrębie światła (rozdz. 25). Komórki Sertolego zazwyczaj mają cechy niedojrzałości, nawet u osób dorosłych. W okresie przeddojrzewaniowym komórki płciowe reprezentowane są przez gonocyty, a niekiedy są także obecne spermatogonie. W kanalikach dysgenetycznych jąder gonocyty często nie przekształcają się w spermatogonie i mogą przetrwać poza okres 1. roku życia. Uważa się, że komórki te mogą być potencjalnie nowotworowe i dać początek nowotworowi jądra z komórek płciowych in situ (ang. germ cell neoplasia in situ - GCNIS), który jest prekursorem jawnych nowotworów jądra (ang. germ cell tumours - GCT, nowotwory zarodkowe jąder - NZJ) [9] (rozdz. 61). Ryzyko GCN w dysgenezji jąder wynosi ok. 50% [7, 12]. W okresie dojrzewania płciowego i dojrzałości mogą być wytwarzane plemniki, ale zwykle nieliczne.

RYCINA 4.3. Obraz histologiczny dysgenetycznych gonad. A - gonada pasmowata. B - dysgenetyczne jądro. Powiększenie 400×.

Przestrzenie międzykanalikowe są poszerzone. Mogą zawierać większe zgrupowania komórek Leydiga.

Aktywność hormonalna dysgenetycznych jąder może być różnie zaburzona, od czego zależy różne ukształtowanie fenotypu.

Skakkebaek i wsp. [10] zaproponowali, aby wszystkie przypadki nieprawidłowej czynności plemnikotwórczej, których przyczyną mogą być zaburzenia rozwojowe jąder, nazwać zespołem dysgenezji jąder (ang. testicular dysgenesis syndrome - TDS) [10]. Do grupy tych zaburzeń zaliczono, oprócz klasycznej dysgenezji gonad i niezstąpionych jąder, także GCT w jednym jądrze i niepłodność spowodowaną obniżoną liczbą plemników w nasieniu. We wszystkich tych przypadkach znajdywano bowiem niezróżnicowane kanaliki plemnikotwórcze z obecnością niedojrzałych komórek Sertolego, kanaliki bez komórek płciowych (zespół samych komórek Sertolego), ciała hialinowe w ich świetle oraz komórki GCNIS. Zmiany te nasuwają przypuszczenie, że zaburzenie środowiska wewnątrz gonady może sprzyjać opóźnieniu lub zatrzymaniu różnicowania gonocytów do spermatogonii i predysponować gonocyty do przemiany nowotworowej. Na rycinie 4.4. przedstawiono schematycznie patogenezę TDS, a na rycinie 4.5. dysgenetyczne jądro z obecnością GCNIS.

RYCINA 4.4. Patogeneza zespołu dysgenezji jąder (ang. testicular dysgenesis syndrome - TDS) [wg 10].

RYCINA 4.5. Dysgenetyczne jądro pacjenta z kariotypem 46,XY i zaburzeniami rozwoju płci. A - w wieku 1,5 roku. B - w wieku 24 lat. Widoczna pozytywna reakcja immunohistochemiczna z przeciwciałami przeciwko fosfatazie zasadowej typu łożyskowego (ang. placental-like alkaline phosphatase - PLAP) w nowotworowych komórkach płciowych in situ (ang. germ cell neoplasia in situ - GCNIS). Powiększenie: A - 400×, B - 200×.

Jajnikojądro (łac. ovotestis)

Jest to gonada, w której rozwijają się elementy jądra i jajnika. W części korowej obecna jest pofałdowana tkanka łączna (podścielisko jajnika), pośród której obecne są pierwotne pęcherzyki jajnikowe z oocytami. W części rdzennej znajdują się nieliczne kanaliki jądra z niedojrzałymi komórkami Sertolego i pojedynczymi gonocytami. Część jądrowa może wykazywać pewną aktywność hormonalną.

Jądra w zespole niewrażliwości na androgeny

W zespole całkowitej niewrażliwości na androgeny (ang. complete androgen insensitivity syndrome - CAIS) jądra w okresie wczesnodziecięcym zawierają nieliczne komórki płciowe (gonocyty, spermatogonie), które ulegają stopniowemu zanikowi [4]. W okresie dojrzałości płciowej gonady zwykle są całkowicie pozbawione komórek płciowych. Komórki Sertolego w okresie dojrzałości są liczne i wykazują cechy niedojrzałości morfologicznej. W ok. 20% przypadków stwierdza się nowotwory z komórek Sertolego (łac. sertolioma) (rozdz. 61). Częściej obserwuje się także rozplem komórek Leydiga. Ryzyko GCN wynosi ok. 2% [2].

W przypadku częściowej niewrażliwości na androgeny (ang. partial androgen insensitivity syndrome - PAIS) komórki płciowe są liczniejsze i nie ulegają tak dużej degeneracji. W okresie dojrzałości mogą być obecne kanaliki z pełną spermatogenezą, jednak produkcja plemników jest zwykle znacznie ograniczona. Ryzyko GCN wynosi tutaj ok. 5-10%.

Aktywność hormonalna jąder w tym zespole jest zwykle prawidłowa.

Jądra w zespole Klinefeltera

Objętość jąder u chłopców z zespołem Klinefeltera w okresie przedpokwitaniowym jest zmniejszona. W okresie dojrzewania obserwuje się nieznaczny wzrost objętości jąder, który później zatrzymuje się wraz z pogarszaniem się czynności gonad [8]. Ostatecznie objętość jąder jest obniżona w wieku dojrzałym - średnio wynosi ok. 3 ml.

Już na etapie życia płodowego stwierdzano zmniejszoną średnicę kanalików plemnikotwórczych, mniejszą liczebność komórek płciowych i komórek Sertolego w porównaniu z jądrami zdrowymi. Podczas środkowego okresu dojrzewania zaczynają się procesy gwałtownej degeneracji nabłonka plemnikotwórczego, zanikają komórki płciowe, pojawia się włóknienie i hialinizacja kanalików plemnikotwórczych oraz rozrost tkanki śródmiąższowej jądra (gruczolaki z komórek Leydiga) (rozdz. 25) [1, 14, 15]. U ok. połowy pacjentów z kariotypem 47,XXY przed 30. rokiem życia w kanalikach jądra obecne są plemniki. Większą szansę na produkcję plemników mają mężczyźni z kariotypem mozaikowym.

W środkowym okresie dojrzewania stężenia FSH i LH wzrastają do wartości hipergonadotropowych, a stężenia testosteronu są zwykle w dolnych granicach lub poniżej normy. Stężenia AMH, hormonu insulinopodobnego 3 (ang. insulin-like 3 - INSL3) i inhibiny B obniżają się i pozostają na bardzo niskim poziomie [3].

Piśmiennictwo 1. Aksglaede L., Wikstrom A.M., Rajpert-De Meyts E. i wsp.: Natural history of seminiferous tubule degeneration in Klinefelter syndrome. Hum Reprod. Update, 2006; 12: 39-48. 2. Asl Zare M., Kalantari M.R., Asadpour A.A. i wsp.: Bilateral laparoscopic gonadectomy in a patient with complete androgen insensitivity syndrome and bilateral Sertoli-Leydig cell tumor: a case report and brief review of the literature. Nephrourol Mon., 2014; 6(3): e15278. 3. Bastida M.G., Rey R.A., Bergada I. i wsp.: Establishment of testicular endocrine function impairment during childhood and puberty in boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol. (Oxf) 2007; 67: 863-870. 4. Chang C., Lee S.O., Wang R.S. i wsp.: Androgen receptor (AR) physiological roles in male and female reproductive systems: lessons learned from AR-knockout mice lacking AR in selective cells. Biol Reprod., 2013; 89 (1): 1-16. 5. Chemes H.: Infancy is not a quiescent period of testicular development. Int J Androl., 2001; 24: 2-7. 6. Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Rozwój czynności plemnikotwórczej jądra i jego zaburzenia. [W:] Borówka A. i Szymkiewicz Cz. (red.): Patologia jądra i moszny, Warszawa, Severus, 1996: 5-13. 7. Looijenga L.H., Hersmus R., Oosterhuis J.W. i wsp.: Tumor risk in disorders of sex development (DSD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab., 2007; 21: 480-495. 8. Purwin T., Słowikowska-Hilczer J.: Zespół Klinefeltera - aktualne zalecenia odnośnie do postępowania medycznego. Post Androl. Online, 2015; 2(2): 12-24. 9. Rajpert-de Meyts E., Hoei-Hansen C.E.: From gonocytes to testicular cancer: the role of impaired gonadal development. Ann NY Acad Sci., 2007; 1120: 168-180. 10. Skakkebaek N.E., Rajpert-DeMeyts E., Main K.M.: Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod., 2001; 16: 972-978. 11. Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M., Walczak-Jędrzejowska R. i wsp.: Różnicowanie i rozwój męskiej gonady. [W:] Piasecka M. (red.): Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne, Szczecin, Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, 2013: 397-402. 12. Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M., Wolski J.K. i wsp.: The risk of neoplasm associated with dysgenetic testes in prepubertal and pubertal/adult patients. Folia Histochem Cytobiol., 2015; 53: 218-226. 13. Słowikowska-Hilczer J., Szarras-Czapnik M.: Zaburzenia organogenezy jąder i różnicowania płciowego. [W:] Piasecka M. (red.): Układ płciowy męski. Badania kliniczne i doświadczalne, Szczecin, Wydawnictwo Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, 2013: 403-418. 14. Wikstrom A.M., Hoei-Hansen C.E., Dunkel L. i wsp.: Immunoexpression of androgen receptor and nine markers of maturation in the testes of adolescent boys with Klinefelter syndrome: Evidence for degeneration of germ cells at the onset of meiosis. J Clin Endocrinol Metab., 2006; 92: 714-719. 15. Wikstrom A.M., Raivio T., Hadziselimovic F. i wsp.: Klinefelter syndrome in adolescence: Onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion. J Clin Endocrinol Metab., 2004; 89: 2263-2270.

5

Jerzy Niedzielski

Wnętrostwo - niezstąpienie jąder

Fizjologia zstępowania jąder

U człowieka, podobnie jak u większości ssaków, jądra zstępują z brzucha do moszny (pozycja pozaustrojowa), aby znaleźć się w niższej temperaturze otoczenia koniecznej dla prawidłowej spermatogenezy. Różnica między temperaturą moszny i temperaturą ciała u dorosłego mężczyzny wynosi 2-4oC.

Zstępowanie jąder przebiega w dwóch etapach o różnych mechanizmach anatomicznych i hormonalnych [6]:

a) faza przezbrzuszna (ang. transabdominal phase) od 8. do 15. tygodnia ciąży, jest sterowana przez testosteron i białko INSL-3 (ang. Insulin-like 3 peptide, peptyd insulinopodobny 3 kodowany przez gen o tej samej nazwie) wytwarzane przez komórki Leydiga. W tej fazie jądro wraz ze wzrostem jamy brzusznej wykonuje po jej tylnej ścianie pozorny ruch do dołu, przemieszczając się dzięki jądrowodowi (ang. gubernaculum)1 od śródnercza, położonego pod przeponą, do pierścienia pachwinowego wewnętrznego;

b) faza pachwinowo-mosznowa (ang. inguinoscrotal phase) od 25. do 35. tygodnia ciąży, głównie jest sterowana przez androgeny (testosteron i dihydrotestosteron - DHT) i uwalniany przez nerw płciowo-udowy neuroprzekaźnik CGRP (ang. calcitonin gene-related peptide, peptyd związany z genem kalcytoniny). Szacuje się, że w tej fazie migracji jądro pociągane przez "kurczący się" jądrowód, który służy jako "prowadnica", musi pokonać ok. 5-10 cm, od pierścienia pachwinowego wewnętrznego do dna moszny.

Większość niezstąpionych jąder "zatrzymuje się" w trakcie fazy pachwinowo-mosznowej, podczas gdy faza przezbrzuszna rzadko zostaje zakłócona - tylko ok. 5% operowanych niezstąpionych jąder stanowią jądra wewnątrzbrzuszne [6].

Poziom dowodów klinicznych (ang. level of evidence - LE) jest podawany w tekście według Rekomendacji Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (ang. European Association of Urology - EAU) z 2018 r. [12].

Definicja

Wnętrostwo (niezstąpienie jąder) (ang. cryptorchidism, undescended testis - UDT) jest to stan, w którym jądro po jednej lub obu stronach pozostaje poza moszną.

Klasyfikacja

1) Podział ogólny UDT:

a) wrodzone i nabyte (ang. congenital, acquired),

b) wyczuwalne i niewyczuwalne (ang. palpable, non-palpable),

c) jednostronne lub obustronne (ang. unilateral, bilateral).

2) Podział szczegółowy UDT uwzględniający dokładną pozycję jądra:

a) brzuszne wysokie lub niskie,

b) pachwinowe (kanałowe) wysokie lub niskie,

c) powyżej moszny (w obrębie pierścienia zewnętrznego) lub wysoko w mosznie,

d) ektopowe.

Około 80% UDT jest wyczuwalnych, a 20% niewyczuwalnych. Wyczuwalne UDT może być położone w każdym miejscu swojej pachwinowo-mosznowej drogi zstępowania. UDT "niewyczuwalne" (nieodnalezione podczas badania pacjenta) to jądro brzuszne lub brak jądra (łac. anorchia). Anorchia może być wynikiem agenezji jądra lub jego zaniku (atrofia). Obustronna anorchia lub embrionalna regresja jąder (ang. vanishing testis syndrome) to brak jąder u osobnika z kariotypem 46,XY i z męskim fenotypem (ryc. 5.1.). Schorzenie to występuje u 1/20 000 noworodków płci męskiej i 1/177 przypadków wnętrostwa.

RYCINA 5.1. 12-miesięczny chłopiec z niewyczuwalnym UDT po stronie prawej. Podczas laparoskopii zwiadowczej stwierdzono brak jądra i brak naczyń jądrowych (ang. vanishing testis syndrome).

Epidemiologia

Niezstąpione jądro (UDT) stwierdza się u 17-30% wcześniaków i 2,7-4% urodzonych o czasie noworodków płci męskiej. Po ukończeniu 1. roku życia częstość występowania UDT zmniejsza się do 0,8-1,8% (średnio ok. 1%). Wnętrostwo jest najczęstszą wadą wrodzoną układu moczowo-płciowego u chłopców.

Jednostronne UDT występuje cztery razy częściej niż obustronne. Analiza 2150 orchidopeksji z siedmiu opublikowanych badań przeprowadzonych w Danii wykazała 23% obustronnych, 46% prawostronnych i 31% lewostronnych UDT [10].

Etiologia i czynniki ryzyka

Czynniki etiologiczne

1) Anatomiczne:

a) wady budowy i połączeń jądra, najądrza i nasieniowodu (ryc. 5.2.-5.7.),

RYCINA 5.2. Orchidopeksja UDT kanałowego u 2,5-letniego chłopca. Widoczne odszczepienie najądrza (Naj) od jądra (J), trudna do oceny relacja między nasieniowodem (Nas) a ogonem najądrza - możliwy brak połączenia.

RYCINA 5.3. UDT kanałowe podczas orchidopeksji u 1,5-rocznego chłopca. Widoczne całkowite odszczepienie najądrza (Naj) od jądra (J), brak połączenia (rozszczep) między głową i ogonem najądrza. Nasieniowód niewidoczny.

RYCINA 5.4. Orchidopeksja UDT kanałowego u 3-letniego chłopca. Widoczne odszczepienie najądrza (Naj) od jądra (J), znaczne wydłużenie ogona najądrza i ślepo "kolbowato" zakończony nasieniowód (Nas).

RYCINA 5.5. Orchidopeksja UDT kanałowego u 18-miesięcznego chłopca. Widoczne całkowite odszczepienie najądrza (Naj) od jądra (J).

RYCINA 5.6. UDT kanałowe podczas orchidopeksji u 2-letniego chłopca. Widoczne jądro (J) na szypule naczyniowej i ślepo zakończony nasieniowód (Nas), który nie tworzy z naczyniami powrózka nasiennego. Brak najądrza.

RYCINA 5.7. Orchidopeksja UDT kanałowego u 3-letniego chłopca. Widoczne całkowite odszczepienie najądrza (Naj) od jądra (J) i ślepo zakończony nasieniowód (Nas).

b) nieprawidłowe umocowanie jądrowodu,

c) drożny uchyłek pochwowy otrzewnej i przepuklina pachwinowa (występują u 90% pacjentów z UDT) (ryc. 5.8.),

RYCINA 5.8. Wygląd podbrzusza i moszny u 3-letniego chłopca z prawostronną przepukliną pachwinową. Obecność przepukliny spowodowała podciągnięcie prawego jądra do górnej części moszny w okolice pierścienia pachwinowego zewnętrznego.

d) anomalie kanału pachwinowego.

2) Hormonalne:

a) niedobór GnRH (ang. gonadotropin releasing hormone, hormon uwalniający gonadotropiny, gonadoliberyna, luliberyna) i/lub produkcji gonadotropiny LH (nieprawidłowe działanie osi podwzgórze-przysadka-jądra), lub niewrażliwość receptora GnRH lub LH,

b) niedobór produkcji androgenów (zaburzenia funkcji komórek Leydiga w jądrach) lub niewrażliwość receptora androgenowego,

c) niedobór produkcji AMH (ang. anti-Müllerian hormone, hormon antymüllerowski - zaburzenia funkcji komórek Sertolego - lub niewrażliwość receptora AMH,

d) niedobór produkcji INSL3 (nieprawidłowa czynność jąder komórek Leydiga) lub niewrażliwość receptora INSL3,

e) niedostateczne wytwarzanie CGRP (zaburzenia nerwów płciowo-udowych) lub niewrażliwość receptora CGRP,

f) dysfunkcja łożyskowa z obniżonym wydzielaniem hCG (ang. human Chorionic Gonadotropin, ludzka gonadotropina kosmówkowa).

3) Mutacje genowe:

a) mutacje genu receptora androgenowego (chromosom X), lub polimorfizm genu AR, polegający na zwiększeniu liczby kodonów GGN (glicyna, glicyna, aspargina), i kodonów CAG (cysteina, alanina, glutamina),

b) mutacje genu 5?-reduktazy (chromosom 2),

c) mutacje genowe HOXA10 (chromosom 7),

d) mutacje heterozygotyczne genów INSL3 i LGR8 (chromosom 19),

e) zwiększona częstość występowania allelu polimorficznego genu SF-1 (steroidogenic factor 1) - może upośledzić ekspresję genów INSL3 i LGR8.

Czynniki ryzyka

a) wewnątrzmaciczne zatrzymanie wzrostu (ang. intrauterine growth restriction - IUGR),

b) wcześniactwo,

c) 1. lub 2. w kolejności urodzony chłopiec,

d) zamartwica okołoporodowa,

e) cięcie cesarskie,

f) zatrucie ciążowe,

g) wrodzone podwichnięcie biodra,

h) sezonowość (szczególnie zimą),

i) czynniki środowiskowe: trwałe związki chloroorganiczne, monoestry ftalanów,

j) czynniki matczyne: palenie tytoniu, cukrzyca,

k) występowanie rodzinne wnętrostwa

l) wady rozwojowe kaudalne, współistnienie wnętrostwa z wadami i dysplazją nerek, moczowodów i kręgosłupa od Th10 do S5.

Obraz kliniczny

Niezstąpione jądro (UDT) może się znajdować w każdym miejscu prawidłowej drogi zstępowania lub w pozycji ektopowej. Rozróżnia się:

a) wnętrostwo/jądro niezstąpione: jądro nie znajduje się w mosznie i nie daje się do moszny sprowadzić podczas badania;

b) jądro ektopowe (ang. ectopic): po opuszczeniu kanału pachwinowego jądro zbacza z drogi zstępowania; może znajdować się w pozycji udowej, łonowo-prąciowej, kroczowej lub po przeciwnej stronie moszny;

c) jądro podciągające się/wędrujące (ang. retractile): jądro można łatwo sprowadzić do moszny, gdzie pozostaje bez napięcia;

d) jądro "sprężynujące" (ang. gliding): jądro można sprowadzić do górnej części moszny, ale puszczone cofa się do kanału pachwinowego;

e) nabyte wnętrostwo (ang. acquired): jądro, które pierwotnie zstąpiło do moszny lub znalazło się w niej po orchidopeksji lub po innej operacji (np. przepukliny pachwinowej), a następnie "podciągnęło" się do kanału pachwinowego.

Objawy podmiotowe i przedmiotowe

Badanie palpacyjne jest podstawową metodą badania chłopców z UDT. Umożliwia ono różnicowanie między jądrami wyczuwalnymi i niewyczuwalnymi, oraz między jądrami wędrującymi i "sprężynującymi". Pacjent powinien być spokojny, badanie należy przeprowadzić zarówno w pozycji leżącej, jak i na stojąco, w ciepłym pomieszczeniu, ręce badającego powinny być ciepłe. Już samym oglądaniem można stwierdzić asymetrię moszny (ryc. 5.9.). Gonady powinny być dokładnie zbadane pod kątem umiejscowienia, wielkości, turgoru, wszelkich wyczuwalnych anomalii, obecności przepukliny pachwinowej lub wodniaka jądra [9].

RYCINA 5.9. Wygląd moszny u 2,5-letniego chłopca z niezstąpionym jądrem prawym. Wyraźnie widoczna asymetria moszny - moszna po stronie prawej jest "pusta", podczas gdy po stronie lewej widać wyraźny zarys jądra.

Badania dodatkowe

Badania hormonalne:

a) FSH, LH, testosteron

U chłopców z UDT i dysgenezją gonad już przed okresem dojrzewania obserwuje się podwyższone poziomy stężenia gonadotropin w surowicy, głównie FSH, i obniżony poziom testosteronu w porównaniu ze zdrowymi rówieśnikami.

b) AMH

Jest to marker czynności komórek Sertolego w okresie przeddojrzewaniowym. Stężenie AMH w surowicy jest wysokie od życia płodowego aż do okresu dojrzewania. U pacjentów z brakiem jąder AMH jest niewykrywalne. U chłopców z UDT i hipogonadyzmem pierwotnym lub wtórnym poziom AMH w surowicy krwi jest niski.

c) Inhibina B

Jest to marker czynności komórek Sertolego w okresie dojrzałości. Jej obniżony poziom w okresie dojrzewania u chłopców z UDT prognozuje zmniejszenie liczby plemników, a w konsekwencji wysokie ryzyko późniejszej niepłodności. Wczesna orchidopeksja może częściowo odwrócić upośledzoną czynność komórek Sertolego, na co wskazuje wzrost stężenia inhibiny B w surowicy po operacji przeprowadzonej w 12.-18. miesiącu życia.

d) test z hCG

Test z hCG pozwala ocenić zdolność komórek Leydiga do odpowiedzi na stymulację LH (rozdz. 21). Stosowany jest, aby wykluczyć lub potwierdzić obecność jąder, gdy nie są wyczuwalne w badaniu palpacyjnym i badaniach obrazowych. Uważa się, że u chłopców przed pokwitaniem zwiększenie stężenia testosteronu do co najmniej 2 nmol/L wskazuje na obecność aktywnych komórek Leydiga.

Badania obrazowe

W ocenie pozycji i objętości UDT w porównaniu z przeciwnym, zdrowym jądrem stosuje się różne techniki obrazowania:

a) badanie ultrasonograficzne (USG) - badanie pierwszego rzutu, przydatne do oceny jąder pachwinowych i mosznowych, mniej wiarygodne w przypadku jąder brzusznych. Mierzone są trzy wymiary każdego jądra i na ich podstawie liczona jest objętość jądra (ang. testis volume - TV) i wyliczany wskaźnik atrofii jądra (ang. testicular atrophy index - TAI) z wzoru [9]:

TAI (%) = (TV jądra przeciwległego - TV jądra badanego) / TV jądra przeciwległego × 100%

b) tomografia komputerowa (TK) - może być pomocna w przypadku obustronnych niewyczuwalnych jąder; wykonywana jest z podaniem kontrastu dożylnie; u młodszych dzieci w znieczuleniu ogólnym;

c) rezonans magnetyczny RM (ang. magnetic resonance - MR) - może być pomocny w przypadku obustronnych niewyczuwalnych jąder; u młodszych dzieci jest wykonywany w znieczuleniu ogólnym; mało inwazyjne badanie, ale najdroższe z omawianych;

d) flebografia, angiografia - wysoce inwazyjne i trudne do wykonania badania, wysoki wskaźnik powikłań; mało użyteczne u dzieci - niezalecane.

Spośród wyżej wymienionych technik obrazowania, USG z przetwornikiem wysokiej rozdzielczości (>7,5 MHz) ma największą dokładność w ocenie 100% wyczuwalnych i 84% niewyczuwalnych UDT (z czułością 76% i swoistością 100%) [9].

Badania morfologiczne

Wnętrostwu (UDT) towarzyszy dysgenezja gonady (rozdz. 4). Jądra dysgenetyczne mogą ulegać stopniowemu zanikowi (atrofii). U chłopców z UDT materiał do badania histopatologicznego można otrzymać w wyniku biopsji lub po usunięciu jądra (orchidektomii). Biopsja UDT w celu wykrycia stanu przednowotworowego, jakim jest nowotwór z komórek rozrodczych in situ (ang. germ cell neoplasia in situ - GCNIS), u chłopców w okresie przeddojrzewaniowym generalnie nie jest zalecana. Śródoperacyjna biopsja UDT jest kontrowersyjna i obecnie zastrzeżona wyłącznie dla grupy pacjentów z zaburzeniami/różnicami rozwoju/różnicowania płci (ang. disorders/differences of sex development/differentiation - DSD) lub jako element składowy badań klinicznych, po uzyskaniu zgody odpowiedniej komisji bioetycznej. Dopuszczalna jest biopsja śródoperacyjna jąder podejrzanych o dysgenezję (TAI >25%) podczas operacji sprowadzania jąder do moszny (orchidopeksji).

Orchidektomię u pacjentów z UDT wykonuje się wyłącznie w przypadku dysgenezji lub atrofii jądra (TAI >50%), niezależnie od wieku pacjenta [9].

Przebieg naturalny

Uważa się, że każde UDT jest w mniejszym lub większym stopniu uszkodzone prenatalnie. Zanikowym zmianom morfologicznym w strukturze UDT często towarzyszą wady w budowie i połączeniach poszczególnych struktur gonady, a także wady innych narządów. Zmiany te postępują po urodzeniu, pogłębiając dysplazję i prowadząc w części przypadków do zaniku (atrofii) jądra, mimo podjętego leczenia.

Zespół dysgenezji jąder

Zespół dysgenezji jąder (ang. testiculra dysgenesis syndrome - TDS) obejmuje schorzenia mające wspólne źródło w prenatalnych zaburzeniach rozwojowych jąder: wnętrostwo, nowotwór jąder z komórek rozrodczych (ang. testicular germ cell neoplasia - TGCN), spodziectwo i obniżoną liczbę plemników (rozdz. 2, 4). Dysgenetyczne UDT często zawiera zniekształcone kanaliki nasienne, niedojrzałe komórki Sertolego, przerośniętą wewnątrzkanalikową tkankę łączną i mikrozwapnienia. TDS może być spowodowany zarówno zaburzeniami genetycznymi, takimi jak m.in. delecja chromosomu 9p, mutacja SOX9, mutacja genu WT-1 i genu SRY, jak i czynnikami środowiskowymi. Kariotyp pacjenta może być prawidłowy - męski, ale często można spotkać mozaicyzm 45,X/46,XY.

Niekorzystne działanie podwyższonej temperatury

Utrzymanie jąder w temperaturze 2-4oC poniżej temperatury ciała jest niezbędne dla prawidłowej spermatogenezy. Obniżenie gradientu temperatury moszny tylko o 1-2oC wystarcza, aby doświadczalnie zahamować spermatogenezę. To uszkodzenie termiczne dokonuje się poprzez reaktywne formy tlenu RFT (ang. reactive oxygen species - ROS) i niektóre białka szoku cieplnego (ang. heat shock proteins - HSP), które uszkadzają komórki rozrodcze, a także komórki Sertolego.

Zaburzenia spermatogenezy i niepłodność

Spermatogeneza jest procesem, w wyniku którego powstają męskie gamety - plemniki (rozdz. 11). UDT upośledza zarówno transformację płodowych gonocytów do spermatogonii Ad (ang. A dark), jak i stymuluje zaprogramowaną śmierć pozostałych gonocytów. Prowadzi to do niedostatecznej puli komórek macierzystych na potrzeby spermatogenezy po okresie dojrzewania i w efekcie brak lub obniżoną liczebność plemników. Obniżoną liczbę komórek rozrodczych obserwuje się u ok ? noworodków z UDT. Oznaki degeneracji jąder i brak komórek rozrodczych są widoczne już ok. 12. miesiąca życia [5].

Przebytemu wnętrostwu towarzyszy 30-60% ryzyko niepłodności, a ok. 10% niepłodnych mężczyzn ma w wywiadzie wnętrostwo i orchidopeksję (LE: 2a). Ryzyko niepłodności jest znacznie wyższe u pacjentów z nieleczonym obustronnym UDT, powodującym azoospermię u 89% dorosłych mężczyzn. Jeśli obustronna orchidopeksja została przeprowadzona w dzieciństwie, ok. 28% z tych mężczyzn ma co najmniej 20 mln plemników/ml ejakulatu. Ok. 50% mężczyzn z nieleczonym jednostronnym UDT ma co najmniej 20 mln plemników/ml ejakulatu w porównaniu z ok. 70% tych po orchidopeksji. Orchidopeksja znacznie poprawiła liczbę plemników w przypadku jedno- i obustronnych UDT, mimo że w omawianej grupie pacjentów wykonywano ją po 2. roku życia. Chociaż mężczyźni leczeni z powodu jednostronnego UDT mają niższy wskaźnik płodności (ang. total fertility rate - TFR), to ich wskaźnik ojcostwa (ang. paternity rate) jest zbliżony do normalnej populacji (LE: 1b). Mężczyźni z obustronnym UDT mają niższe wskaźniki płodności i ojcostwa (LE: 1b).

Jądra dysgenetyczne, typowe dla wnętrostwa, cechuje całkowity brak lub niewielka liczba komórek rozrodczych i żadne leczenie nie będzie wystarczająco skuteczne, aby poprawić płodność tych pacjentów.

Nowotwory jąder z komórek rozrodczych

Patogeneza transformacji nowotworowej płodowych gonocytów w nowotworowe komórki GCNIS u pacjentów z UDT nie została jeszcze do końca wyjaśniona. Podwyższona temperatura, w której rozwija się UDT, może zaburzać zarówno transformację gonocytów do spermatogonii Ad, jak i apoptozę pozostałych gonocytów. Gonocyty, którym nie udało się zróżnicować, nie uległy apoptozie i pozostawały w jądrach aż do okresu dojrzewania i dorosłości, stają się komórkami GCNIS i prekursorem nowotworów jądra z komórek rozrodczych (ang. testicular germ cell tumours - TGCT, nowotwory zarodkowe jądra - NZJ) (rozdz. 4, 61).

Częstość GCNIS w jądrach mężczyzn z historią wnętrostwa wynosi ok. 5% i jest wyższa u mężczyzn z makroskopową dysgenezją jąder, z obustronnym UDT, z jądrami wewnątrzbrzusznymi, z nieprawidłowymi narządami płciowymi lub/i z nieprawidłowym kariotypem. TGCT występują u 1% młodych mężczyzn i stanowią 1% wszystkich nowotworów u mężczyzn, ze szczytem występowania między 20. a 30. rokiem życia. Ok. 10% wszystkich przypadków TGCT rozwija się u mężczyzn z historią UDT, a przebytemu wnętrostwu towarzyszy 5-10-krotnie wyższe ryzyko TGCT.

W jednostronnym UDT większość TGCT występuje w uszkodzonych jądrach, ale 8-15% przypadków wykrywanych jest w zdrowych jądrach po stronie przeciwnej. Najczęstszymi TGCT u pacjentów z UDT są nasieniaki i raki zarodkowe. Gonadoblastoma jest najczęstszym TGCN u pacjentów z UDT i DSD, z towarzyszącą dysgenezją gonad. TGCN występuje w 64% przypadków skrętu UDT u dorosłych mężczyzn.

Orchidopeksja przeprowadzona ok. 12. miesiąca życia zapewnia optymalny rozwój komórek rozrodczych i istotnie zmniejsza ryzyko TGCN (LE: 2a).

Rozpoznanie

Kryteria rozpoznania

Wnętrostwo rozpoznaje się na podstawie badania fizykalnego, w trakcie którego stwierdza się:

a) brak jądra w mosznie,

b) czy jądro jest wyczuwalne (w kanale pachwinowym), czy niewyczuwalne,

c) jeżeli jądro jest wyczuwalne w kanale pachwinowym, to czy daje się sprowadzić do moszny,

d) czy UDT jest jednostronne, czy obustronne.

Wyniki badania fizykalnego powinny być zweryfikowane w badaniu USG [9].

Postępowanie diagnostyczne:

a) jądro wyczuwalne:

USG: pomiar TV i wyliczenie TAI,

b) jądro niewyczuwalne

laparoskopia diagnostyczna.

Rozpoznanie różnicowe:

a) powiększenie węzłów chłonnych pachwinowych:

mało ruchomy, niebolesny guz wyczuwalny w pachwinie, weryfikacja USG,

b) ropne zapalenie węzłów chłonnych pachwinowych:

wywiad kilkudniowy, narastanie objawów, nieruchomy guz wyczuwalny w pachwinie, cechy zapalne: ból, zaczerwienienie, "chełbotanie", weryfikacja USG,

c) skręt jądra wcześniej zstąpionego i podciągnięcie go do kanału pachwinowego:

wywiad: wcześniej jądro w mosznie, nagły początek, silny ból miejscowy i ból brzucha, bolesność dotykowa jądra i powrózka nasiennego, weryfikacja USG.

Leczenie

Rys historyczny

1879 - pierwsza udana orchidopeksja u 3-letniego chłopca z jądrem ektopowym (T. Annandale),

1906 - pierwsza orchidopeksja u chłopca z UDT (F. Torek),

1932 - zastosowanie hCG w leczeniu pacjentów z UDT (B. Schapiro),

1957 - pierwsza orchidopeksja z zastosowaniem scrotal dartos pouch (J.K. Lattimer),

1959 - operacja metodą Fowlera-Stephensa (R. Fowler, F.D. Stephens),

1974 - zastosowanie GnRH w leczeniu pacjentów z UDT (G. Bartsch),

1976 - pierwsza operacja laparoskopowa w brzusznym UDT (N. Cortesi),

1988 - pierwsza laparoskopowa operacja Fowlera-Stephensa (D.A. Bloom),

1993 - pierwsza orchidopeksja z dostępu przez mosznę (A. Bianchi).

Leczenie powinno być przeprowadzone jak najwcześniej, do 1. roku życia, najpóźniej do 18. miesiąca życia (LE: 2a). Wskazują na to wyniki multianaliz dotyczących spermatogenezy, produkcji hormonów i ryzyka rozwoju TGCT u mężczyzn z historią UDT (LE: 2a) [1, 2, 7, 8, 12, 13].

Leczenie chirurgiczne

Jeżeli jądro nie zstąpiło samoistnie do moszny do 6. miesiąca życia (po korekcie wieku ciążowego), należy u chłopca z UDT wykonać orchidopeksję najpóźniej do 18. miesiąca życia, ponieważ wyniki badań histopatologicznych UDT wskazują na postępującą utratę komórek rozrodczych i komórek Leydiga (LE: 2b).

Wyczuwalne UDT

Obecnie metodą z wyboru w przypadku wyczuwalnego UDT jest orchidopeksja z dostępu pachwinowego z wytworzeniem kieszonki nad błoną kurczliwą ze skutecznością sięgającą 92% (LE: 2b). Dostęp mosznowy metodą Bianchiego jest opcjonalną techniką orchidopeksji u chłopców z UDT położonym w obrębie zewnętrznego pierścienia pachwinowego (ryc. 5.10.). Powodzenie obu tych technik chirurgicznych zależy od właściwego wypreparowania elementów powrózka nasiennego w przestrzeni zaotrzewnowej i wycięcia włókien dźwigacza jądra, aby zapobiec wtórnemu podciąg­nięciu jądra.

RYCINA 5.10. Obraz śródoperacyjny orchidopeksji z dostępu przez mosznę (M) metodą Bianchiego. Widoczne jądro (J) i najądrze (Naj) z otwartymi otoczkami po sprowadzeniu z dolnej części kanału pachwinowego do moszny. Widoczna podstawa prącia (P).

Jednostronne niewyczuwalne UDT

RYCINA 5.11. Algorytm diagnostyczno-leczniczy u pacjenta z jednostronnym niewyczuwalnym UDT (Wytyczne EAU 2018) [12].

W przypadku jąder niewyczuwalnych procedurą z wyboru jest laparoskopia diagnostyczna przez port w pępku (LE: 1a). Jeżeli naczynia jądrowe wchodzą do pierścienia pachwinowego wewnętrznego, z dostępu pachwinowego wykonuje się orchidopeksję lub usunięcie szczątkowej gonady z badaniem histopatologicznym (TAI >50%) (ryc. 5.12A.-B.). Około połowa jąder wewnątrzbrzusznych znajduje się w pobliżu pierścienia wewnętrznego (ryc. 5.13.) i w takim przypadku manewr Fowlera-Stephensa (F-S) jest zalecany jako rutynowa procedura. Synonim "operacja Fowlera-Stephensa" oznacza laparoskopowe wewnątrzotrzewnowe podwiązanie i przecięcie naczyń jądrowych, co pozostawia jądro zależne wyłącznie od ukrwienia z tętnic nasieniowodowej i dźwigaczowej (LE: 4) (ryc. 5.14A.-C.). W dwuetapowej operacji F-S zalecany jest przynajmniej 6-miesięczny okres przerwy przed orchidopeksją, aby umożliwić wykształcenie się krążenia obocznego. Jednoetapowa operacja F-S wykonywana jest rzadko, ponieważ nie pozostawia czasu na wytworzenie krążenia obocznego, co istotnie zwiększa ryzyko atrofii jądra.

RYCINA 5.12. A - laparoskopia zwiadowcza u 2-letniego chłopca z prawostronnym niewyczuwalnym UDT; 1) nasieniowód, 2) naczynia jądrowe, 3) pierścień pachwinowy wewnętrzny. Brak jądra w brzuchu i naczynia jądrowe wchodzące do kanału oznaczają atrofię jądra. B - atroficzne jądro prawe (1) wraz z powrózkiem nasiennym (2) wypreparowane z kanału pachwinowego i przygotowane do usunięcia.

RYCINA 5.13. Laparoskopia zwiadowcza u 16-miesięcznego chłopca z niewyczuwalnym jądrem lewym. Lewe jądro (2) widoczne przy pierścieniu pachwinowym wewnętrznym (1), z nasieniowodem (3) i naczyniami jądrowymi (4).

RYCINA 5.14. A - laparoskopowa operacja Fowlera-Stephensa u 20-miesięcznego chłopca z brzusznym UDT. Prawe jądro (2) widoczne przy pierścieniu pachwinowym wewnętrznym (1), z nasieniowodem (3) i naczyniami jądrowymi (4). B - widoczne klipsy tytanowe (1) zaciśnięte na naczyniach jądrowych (2). C - naczynia jądrowe (1) zostały przecięte między klipsami (2), co spowodowało uwolnienie jądra z krótkich naczyń i jego "wpadnięcie" do kanału pachwinowego.

Obustronne niewyczuwalne UDT

Oba jądra mogą być obecne w pozycji wewnątrzbrzusznej bądź jedno lub oba jądra mogły zaniknąć (anorchia). U tych pacjentów zaleca się diagnostykę DSD (LE: 1b) (rozdz. 3).

Podwyższenie poziomu testosteronu po stymulacji hCG, niski poziom FSH i prawidłowy poziom AMH w surowicy potwierdzają obecność czynnej tkanki jądrowej. W takim przypadku wykonuje się laparoskopię diagnostyczną. Brak odpowiedzi na stymulację hCG, podwyższony poziom FSH i bardzo niski poziom AMH w surowicy dowodzą braku tkanki jądrowej i w tej sytuacji operacja nie jest konieczna.

Monitorowanie wyników leczenia operacyjnego

Sukces leczenia operacyjnego UDT definiuje się jako położenie jądra w mosznie i brak atrofii. Skuteczność terapii zależy od typu UDT (wyczuwalne, niewyczuwalne), rodzaju procedury operacyjnej i wieku w momencie operacji. Wynik leczenia powinien być oceniany przynajmniej 1 rok po operacji na podstawie badania klinicznego (palpacyjnego) i badania USG (określenie TV i TAI).

Leczenie hormonalne

Leczenie z użyciem hCG i/lub GnRH oparte jest na hormonalnym tle procesu zstępowania jąder. Stosuje się następujące dawki leków:

GnRH: 3 × 400 mg/dobę przez 4 tygodnie jako spray do nosa, hCG: domięśniowo 6000-9000 IU (ok. 150 IU/kg c.c.) w 4 dawkach, raz w tygodniu.

GnRH zarówno w terapii neoadiuwantowej, tj. poprzedzającej leczenie chirurgiczne, jak i adjuwantowej, tj. uzupełniającej leczenie chirurgiczne, może wpływać na poprawę potencjału płodności pacjentów z UDT, chociaż brak jest ciągle raportów z wynikami odległymi [11, 13]. Wyniki badań pokazują natomiast, że terapia hCG może upośledzać przyszłą spermatogenezę na drodze zwiększenia apoptozy komórek rozrodczych, wywoływać ostre zmiany zapalne w jądrach i powodować zmniejszenie objętości jąder u dorosłych mężczyzn [3, 4].

Terapia hormonalna nie jest obecnie standardem leczenia wnętrostwa, a pacjenci powinni być oceniani indywidualnie (LE: 2b). Można zastosować leczenie hormonalne u pacjentów z obustronnie niezstąpionymi jądrami (LE: 4).

Wyniki leczenia

1. Całkowita skuteczność terapii hormonalnej wynosi 20% i obniża się w czasie do ok. 15%, po wtórnym cofnięciu się pewnej liczby jąder do kanałów. Skuteczność terapii hormonalnej jest tym niższa, im wyżej położone jest UDT [11, 13].

2. Zebrane z 64 raportów dane, dotyczące 8425 przypadków UDT, wykazały wskaźnik skuteczności orchidopeksji w zależności od [9]:

położenia jądra: 74% dla jąder brzusznych, 82-87% dla jąder pachwinowych, wykonanej operacji: 89% dla pachwinowej,67% dla operacji F-S,77% dla dwuetapowej operacji F-S,84% dla orchidopeksji mikronaczyniowej.

W pierwszej dekadzie XXI w. sukces orchidopeksji według danych z piśmiennictwa wynosił [9]:

ponad 95% dla jąder pachwinowych, 85-90% dla jąder brzusznych, po jedno- lub dwuetapowej operacji F-S, zarówno laparoskopowej, jak i klasycznej.

Powikłania leczenia

1. Zaobserwowano czasowe skutki uboczne podawania hCG, takie jak: powiększenie prącia, włosy łonowe, ból w pachwinie i w miejscu wstrzyknięcia, bolesne erekcje, problemy behawioralne (nadpobudliwość i agresja). Zmiany morfologiczne podobne do zapalnych pojawiają się w samym jądrze po kuracji hCG. Co najważniejsze, wykazano również, że po leczeniu hCG zwiększa się apoptoza komórek rozrodczych, zmniejsza się objętość leczonego jądra i wzrasta poziom FSH w wieku dorosłym. Wydaje się, że hCG powoduje uszkodzenie jądra, indukując lokalną jądrową produkcję mediatorów zapalnych i regulatorów naczyniowych, takich jak cytokiny prozapalne i czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor - VEGF), wywołujących zapalenie jądra i obrzęk, co pogarsza przepływ krwi i w wyniku niedotlenienia powoduje apoptozę komórek rozrodczych. Największe szkody w wyniku stosowania terapii hormonalnej mogą powstawać w wieku 1-3 lat.

2. Orchidopeksja obciążona jest niskim (ok. 1%) ryzykiem powikłań. Są to:

a) śródoperacyjne (rzadko):

uszkodzenie nerwu biodrowo-pachwinowego, uszkodzenie nasieniowodu,

b) pooperacyjne wczesne:

powstanie krwiaka (jądra: wewnątrzotoczkowy, moszny), zakażenie rany,

c) pooperacyjne późne:

zanik jądra (atrofia), podciągnięcie się jądra (wstąpienie jądra, nabyte UDT), pooperacyjny skręt jądra ( jatrogenny lub samoistny).

Najpoważniejszym z tych powikłań jest zanik jądra i jego utrata. Dewaskularyzacja i niedokrwienie jądra jest zwykle wynikiem nadmiernego preparowania (wyszkieletowania) powrózka nasiennego lub ryzykiem przypisanym do operacji F-S. Częstość atrofii pooperacyjnej wynosi do 8% dla wyczuwalnych i do 25% dla niewyczuwalnych jąder.

Rokowanie

Sprowadzenie jądra do moszny nie oznacza jego prawidłowej funkcji, tzn. prawidłowego wytwarzania hormonów i prawidłowej spermatogenezy. Ocena potencjału płodności u dorosłych mężczyzn (badanie nasienia) jest dodatkowym parametrem wyniku leczenia UDT. Funkcja gonady u dorosłego mężczyzny z historią UDT zależy od pierwotnego umiejscowienia gonady, stopnia jej "uszkodzenia" oraz rodzaju i czasu przeprowadzonego leczenia. Niekorzystnym czynnikiem rokowniczym jest dysgenezja towarzysząca UDT. W tych przypadkach przeprowadzone leczenie nie poprawi upośledzonej funkcji hormonalnej i spermatogenezy. Pacjentów z UDT po ukończeniu 18. roku życia należy kierować do poradni andrologicznej.

Wpływ na aktywność życiową

Wnętrostwo nie wpływa na aktywność życiową chłopców dotkniętych wadą. Należy jednak pamiętać, że jądro kanałowe jest bardziej narażone na urazy i ryzyko skrętu. Z kolei pacjenci, którzy stracili gonadę z powodu jej agenezji lub atrofii, mają "tylko" jedno jądro i powinni to mieć na uwadze, uprawiając sporty i wybierając przyszły zawód.

TABELA 5.1. Podsumowanie dowodów klinicznych dotyczących postępowania we wnętrostwie według rekomendacji Europejskiego Towarzystwa Urologicznego (ang. European Association of Urology - EAU) z 2018 r. [12]

Poziom dowodów

LE

Zalecane jest wczesne leczenie UDT, aby zapobiec utracie potencjału spermatogenetycznego

2a

Nieskuteczna lub opóźniona orchidopeksja może zwiększyć ryzyko przemiany nowotworowej w późniejszym życiu

2a

Im wcześniej podjęte leczenie, tym mniejsze ryzyko obniżonej płodności i nowotworów jądra

2a

W jednostronnym UDT wskaźnik płodności (ang. total fertility rate - TFR) jest obniżony, a wskaźnik ojcostwa (ang. paternity rate) - nie

1b

W obustronnym UDT zarówno wskaźnik płodności, jak i wskaźnik ojcostwa są obniżone

1b

Leczeniem z wyboru UDT jest chirurgiczne sprowadzenie jądra do moszny - orchidopeksja

1b

Pacjenci z wyczuwalnym UDT leczeni są najczęściej chirurgicznie z dostępu pachwinowego

2b

Pacjenci z niewyczuwalnym UDT są najczęściej kwalifikowani do laparoskopii

2b

Nie ma zgody co do stosowania leczenia hormonalnego u pacjentów z UDT

2b

LE - poziom dowodów klinicznych: 1a - dowody uzyskane z metaanalizy badań z randomizacją, 1b - dowody uzyskane w co najmniej jednym badaniu z randomizacją, 2a - dowody uzyskane z jednego dobrze zaprojektowanego badania z grupą kontrolną, bez randomizacji, 2b - dowody uzyskane z co najmniej jednego dobrze zaprojektowanego badania innego typu, quasi-eksperymentalnego, 3 - dowody uzyskane z dobrze zaprojektowanego badania nie-eksperymentalnego, takiego jak badania porównawcze, badania korelacji i opisy przypadków, 4 - dowody uzyskane z raportów komisji ekspertów, opinii lub doświadczeń klinicznych szanowanych autorytetów naukowychUDT - ang. undescended testis, niezstąpione jądro, wnętrostwo

TABELA 5.2. Podsumowanie zaleceń dotyczących postępowania we wnętrostwie. LE - poziom dowodów. (EAU Guidelines on Paediatric Urology, 2018, http://uroweb.org/guideline/paediatric-urology/)

Podsumowanie zaleceń

LE

Siła dowodów

Nie zaleca się leczenia hormonalnego ani chirurgicznego w przypadku jąder podciągających się (ang. retractile testis), ale zaleca się coroczne kontrole kliniczne aż do okresu dojrzewania

2a

silne

Wykonaj chirurgiczną orchidolizę i orchidopeksję przed ukończeniem 12. miesiąca życia, a najpóźniej do 18. miesiąca życia

2b

silne

Oceń noworodki płci męskiej z obustronnymi, niewyczuwalnymi jądrami pod kątem możliwych zaburzeń rozwoju płci (ang. disorders of sex development - DSD)

1b

silne

Wykonaj laparoskopię diagnostyczną, aby zlokalizować jądro brzuszne

1a

silne

Terapia hormonalna w jednostronnych UDT nie jest korzystna w aspekcie przyszłego ojcostwa

2a

słabe

Zaproponuj leczenie hormonalne w przypadku obustronnych UDT

4

słabe

Poinformuj pacjenta/opiekunów o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworu złośliwego związanego z nieleczonym UDT u chłopców po okresie dojrzewania lub starszych i przedyskutuj z nimi usunięcie tego jądra w przypadku kontralateralnego normalnego jądra położonego w mosznie

3

słabe

Piśmiennictwo 1. Braga L.H., Lorenzo A.J., Romao R.L.P.: Canadian Urological Association-Pediatric Urologists of Canada (CUA-PUC) guideline for the diagnosis, management, and follow-up of cryptorchidism. Can Urol Assoc J, 2017; 11: E251-260. 2. British Association of Paediatric Surgeons (BAPS)/British Association of Paediatric Urology Surgeons (BAPU)/Royal College of Surgeons (RCS). Commissioning guide 2015. Paediatric orchidopexy for undescended testis. 3. Cortes D., Thorup J., Visfeldt J.: Hormonal treatment may harm the germ cells in 1 to 3-year-old boys with cryptorchidism. J Urol, 2000; 163: 1290-1292. 4. Dunkel L., Taskinen S., Hovatta O. i wsp.: Germ cell apoptosis after treatment of cryptorchidism with human chorionic gonadotropin is associated with impaired reproductive function in the adult. J Clin Invest, 1997; 100: 2341-2346. 5. Hadziselimovic F., Hocht B., Herzog B., Buser M.W.: Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development at orchidopexy. Horm Res 2007; 68: 46-52. 6. Hutson J.M.: A biphasic model for the hormonal control of testicular descent. Lancet, 1985; 2: 419-421. 7. Kolon T.F., Herndon C.D.A., Baker L.A. i wsp.: Evaluation and treatment of cryptorchidism: American Urological Association (AUA) Guideline. J Urol, 2014; 192; 337-345. 8. Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kinderchirurgie, der Deutschen Gesellschaft für Urologie und der Deutschen Gesellschaft für Kinderund Jugendmedizin, vertreten durch die Arbeitsgemeinschaft für pädiatrische Endokrinologie. APE 2008; Hodenhochstand - Maldeszensus testis. www.uni-duesseldorf.de/AWMF/ll/006-022.htm (data dostępu: 30.10.2019). 9. Niedzielski J., Oszukowska E., Słowikowska-Hilczer J.: Undescended testis - current trends and guidelines; review of the literature. AMS, 2016; 12, 3: 667-677. 10. Thorup J., Cortes D.: The incidence of maldecended testes in Denmark. Pediatr Surg Int 1990; 5: 2-5. 11. Pyorala S., Huttunen N.P., Uhari M.: A review and meta-analysis of hormonal treatment of cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab, 1995; 80: 2795-2799. 12. Radmayr C., Bogaert G., Dogan H.S. i wsp.: EAU Guidelines on Paediatric Urology, 2018. http://uroweb.org/guideline/paediatric-urology/ (data dostępu: 30.10.2019). 13. Ritzen E.M., Bergh A., Bjerknes R. i wsp.: Nordic consensus on treatment of undescended testes. Acta Paediatr, 2007; 96: 638-643.

6

Kinga Kowalczyk

Leczenie chirurgiczne dzieci z zaburzeniami różnicowania płci, prowadzonych po linii męskiej

Wstęp

Zaburzeniem różnicowania płci (ZRP, ang. disorders/differences of sex development - DSD) określa się nieprawidłowy, płodowy rozwój płci chromosomalnej, gonadalnej lub anatomicznej [1] (rozdz. 2-4). Dziecko urodzone z obojnaczymi narządami płciowymi wymaga opieki wielospecjalistycznego zespołu składającego się z neonatologa, endokrynologa, chirurga i urologa dziecięcego, genetyka, ginekologa, psychologa, psychiatry oraz pielęgniarki. Optymalnym rozwiązaniem jest włączenie do zespołu również etyka medycznego i pracownika socjalnego. Niezwykle istotnym elementem postępowania jest ścisła współpraca z rodzicami pacjenta.

Pierwszym zadaniem pojawiającym się przed zespołem specjalistów jest ustalenie rozpoznania, czyli określenie, z jakimi zaburzeniami mamy do czynienia. Następnie należy określić płeć dziecka zgodną z poczuciem przynależności płciowej w przyszłości. W niektórych zaburzeniach podjęcie decyzji w pierwszych tygodniach życia nie jest łatwe. W takich wypadkach optymalnym postępowaniem byłoby poczekanie z leczeniem chirurgicznym do wieku, w którym pacjent sam podejmie decyzję o płci, w której czuje się dobrze. Istnieją zwolennicy wyczekującego postępowania u wszystkich pacjentów, jednak należy zdawać sobie sprawę, że przed ustaleniem płci, nie można rozpocząć leczenia chirurgicznego ani endokrynologicznego. W takich przypadkach pojawia się pytanie, jaki wiek jest optymalny. Poczucie przynależności płciowej powstaje między 2. a 3. rokiem życia i jest ono nieodwracalne [4]. Hormony steroidowe produkowane przez płodową gonadę męską, działając w okresie różnicowania płciowego, wywołują nie tylko rozwój męskich narządów płciowych, lecz także struktur mózgu odpowiedzialnych za płeć wraz z powstaniem i utrwaleniem odmiennej identyfikacji płciowej. Zaburzenia różnicowania narządów płciowych mogą, ale nie muszą, współistnieć z zaburzeniami różnicowania płciowego mózgu [5] (rozdz. 3, 8). Tylko jak znaleźć odpowiedź na pytanie, jakiej płci jest mózg? Czy dziecko 7-10-letnie potrafi jednoznacznie określić, w jakiej płci czuje się dobrze? Czy trzeba poczekać do pełnoletności? Wychowanie dziecka bez określonej płci do tego okresu jest niesłychanie trudne. W naszym kraju świadomość społeczna, system edukacji przedszkolnej i szkolnej są do tego zupełnie nieprzygotowane. Z drugiej strony wybór płci jak najszybciej po urodzeniu, zgodna z nim wczesna rekonstrukcja chirurgiczna oraz odpowiednia stymulacja hormonalna w okresie dojrzewania, umożliwiają prawidłowy rozwój, zwiększają samoakceptację oraz pozwalają na lepsze funkcjonowanie w społeczeństwie (rozdz. 7). Dodatkowo dla chłopca w naszym kręgu kulturowym bardzo istotne jest uzyskanie możliwości mikcji na stojąco przed pójściem do szkoły średniej. Jedno jest pewne, leczenie chirurgiczne należy zaplanować indywidualnie, po konsultacjach z innymi specjalistami, a zadaniem chirurga jest korekcja zewnętrznych i wewnętrznych narządów płciowych zgodnie z wybraną płcią.

Rozwój wyrostka fallicznego zależy od czterech głównych czynników: 1) płodowych, czyli genów, gonad, produkowanych hormonów płciowych, białek i receptorów odpowiedzialnych za odpowiedź tkanek docelowych na hormony płciowe, 2) łożyskowych, szczególnie w pierwszym okresie ciąży, 3) matczynych oraz 4) środowiskowych [6] (rozdz. 2-4). Bez względu na przyczynę powstania zaburzeń, elementami leczenia operacyjnego chłopców z obojnaczymi narządami płciowymi są: operacja spodziectwa (łac. hypospadias), sprowadzenie niezstąpionych jąder, usunięcie nieprawidłowych gonad oraz przetrwałych elementów müllerowskich, ewentualnie operacyjne leczenie ginekomastii [7, 8]. U chłopców z ZRP w znacznej większości przypadków występuje spodziectwo proksymalne. Zalicza się do niego: spodziectwo kroczowe (ryc. 6.1.), mosznowe (ryc. 6.2.) oraz prąciowo-mosznowe (ryc. 6.3.).

A

B

RYC. 6.1. Spodziectwo kroczowe.

A

B

RYC. 6.2. Spodziectwo mosznowe.

A

B

RYC. 6.3. Spodziectwo prąciowo-mosznowe.

U pacjentów z ZRP prowadzonych po linii męskiej można znaleźć obustronnie prawidłowo wykształcone jądra, obustronnie dysgenetyczne gonady lub po jednej stronie prawidłowe jądro, po drugiej dysgenetyczną gonadę. Dysgenetyczna gonada może mieć postać listwy płciowej (podścielisko, bez komórek rozrodczych), gonady listwopodobnej (wygląd listwy płciowej, obecne pierwotne komórki rozrodcze, pojedyncze kanaliki nasienne) lub dysgenetycznego jądra (w różnym stopniu nieprawidłowo wykształcone kanaliki nasienne, gonocyty, pojedyncze komórki Leydiga, brak lub pojedyncze komórki Sertolego) (ryc. 6.4., 6.5.).

RYCINA 6.4. Listwa płciowa widoczna w laparoskopii.

RYCINA 6.5. Dysgenetyczne jądro brzuszne widoczne w laparoskopii.

Jeżeli w okresie rozwoju płodowego komórki Sertolego dysgenetycznej gonady wytwarzają zbyt mało hormonu antymüllerowskiego (ang. anti-Müllerian hormone - AMH), lub zaczynają wytwarzać go zbyt późno, przewody Müllera rozwijają się w kierunku żeńskim, przekształcając się w pochwę, macicę i jajowody. Działanie AMH i testosteronu jest lokalne, w związku z tym elementy müllerowskie mogą rozwinąć się niesymetrycznie. Po stronie dysgenetycznej gonady można znaleźć jednorożną macicę, hipoplastyczną pochwę oraz jajowód, podczas gdy po stronie lepiej rozwiniętego jądra znajduje się najądrze i nasieniowód, który uchodzi do pochwy (ryc. 6.6.). Pochwa zwykle łączy się z cewką moczową, z którą tworzy wspólny kanał zatoki moczowo-płciowej. Zdarza się jednak, że uchodzi oddzielnie na kroczu. Miejsce połączenia cewki moczowej i pochwy może być zlokalizowane w obszarze pomiędzy cewką tylną a przeponą miedniczą (zwieraczem zewnętrznym). Wielkość pochwy i macicy jest zróżnicowana. Ze względu na połączenie nasieniowodów z pochwą, podczas usuwania elementów müllerowskich, konieczne jest ich przecięcie. W takich przypadkach zostaje przerwana ciągłość dróg wyprowadzających nasienie. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów z ZRP istnieje duże prawdopodobieństwo nieprawidłowości pasażu nasienia również z innych anatomicznych przyczyn związanych z wadą.

A

B

RYCINA 6.6. A - usunięte elementy müllerowskie z gonadą: pochwa, macica, jajowód i listwa płciowa. B - schemat elementów Müllera i gonad w mieszanej dysgenezji gonad (ang. mixed gonadal dysgenesis - MGD).

Przygotowanie do leczenia operacyjnego

Kolejność i rodzaj działań u pacjenta z obojnaczymi narządami płciowymi prowadzonych po linii męskiej należy dokładnie i indywidualnie zaplanować. W tym celu niezbędne jest dokładne badanie przedmiotowe i ocena:

1) wyglądu zewnętrznych narządów płciowych,

2) położenia gonad oraz ich czynności hormonalnej,

3) obecności lub braku elementów müllerowskich.

Wygląd zewnętrznych narządów płciowych

Podczas badania przedmiotowego ocenia się długość, szerokość oraz stopień przygięcia wyrostka fallicznego, wygląd i wielkość żołędzi, położenie i szerokość ujścia cewki moczowej (jeżeli pochwa łączy się z cewką, to wspólny kanał uchodzący na zewnątrz jest z punktu widzenia embriologii zatoką moczowo-płciową), wygląd płytki cewkowej, stopień dwudzielności moszny oraz obecność i położenie gonad.

Ocena wyglądu prącia i ujścia cewki moczowej

Obserwuje się różny stopień zaburzeń rozwoju wyrostka fallicznego od prawidłowej długości i szerokości (ryc. 6.7.) po małe prącie (ang. micropenis) (ryc. 6.8.). Prącie może mieć różny stopień przygięcia, z największym kątem na różnym poziomie ciał jamistych. Zwykle największy stopień zagięcia występuje w połowie wyrostka fallicznego (ryc. 6.9.). Najczęściej prącie jest krótkie, prawidłowej szerokości, ze znacznego stopnia przygięciem >30o. Likwidacja przygięcia wyrostka fallicznego jest pierwszym elementem rekonstrukcji spodziectwa. Oceniając wielkość żołędzi, musimy podjąć decyzję, czy będzie możliwe zamknięcie w jej obrębie cewki moczowej o wystarczającej szerokości. Jeżeli żołądź jest zbyt mała lub wąska, korzystniejsze jest zaplanowanie rekonstrukcji cewki do poziomu rowka zażołędnego. W przyszłości większe znaczenie dla chłopca ma możliwość oddawania moczu na stojąco, szerokim strumieniem niż idealny wygląd ujścia zewnętrznego cewki moczowej na szczycie żołędzi. Ujście cewki moczowej u pacjentów z obojnaczymi narządami płciowymi przeważnie znajduje się na mosznie lub kroczu, rzadziej w kącie prąciowo-mosznowym. Jeżeli jest bardzo wąskie, wymaga pilnego zabiegu nacięcia zwężenia ujścia cewki (łac. meatotomia). Prostą, nieinwazyjną metodą oceny szerokości ujścia jest wpuszczenie do niego niewielkiej ilości żelu z chlorowodorkiem lidokainy. Żołądź jest przygięta brzusznie w kierunku ujścia cewki moczowej. Głębokiemu spodziectwu towarzyszy znaczny niedorozwój ciała gąbczastego, które ulega rozszczepieniu po stronie brzusznej, zawsze proksymalnie od ujścia cewki, jednocześnie dystalnie od zwieracza zewnętrznego. Na brzusznej powierzchni prącia, pomiędzy poziomem rozszczepienia ciała gąbczastego a ujściem cewki, tkanki są hipoplastyczne, cewka moczowa nie jest pokryta ciałem gąbczastym. Długość nieprawidłowego odcinka cewki może być bardzo różna (ryc. 6.10.). Hipoplastyczne tkanki znajdujące się w trójkącie pomiędzy zewnętrznymi brzegami rozszczepionych odnóg ciała gąbczastego a punktem ich rozszczepienia są odpowiedzialne za przygięcie prącia (ryc. 6.11.). Podczas badania przedoperacyjnego nie można jednoznacznie ocenić stopnia spodziectwa. Adekwatna ocena głębokości spodziectwa jest możliwa dopiero w trakcie rekonstrukcji, po przecięciu hipoplastycznych tkanek i uzyskaniu wyprostowania prącia.

A

B

RYCINA 6.7. Spodziectwo proksymalne, prącie prawidłowej wielkości.

A

B

RYCINA 6.8. Spodziectwo proksymalne, małe prącie (ang. micropenis).

RYCINA 6.9. Spodziectwo - przygięcie wyrostka fallicznego w połowie długości.

RYCINA 6.10. Schemat anatomicznej budowy prącia w spodziectwie 1 - rozszczepiony napletek, 2 - rozszczepiona żołądź, 3 - otwarta płytka cewkowa, 4 - ujście cewki moczowej, 5 - hipoplastyczny fragment cewki niepokryty ciałem gąbczastym, 6 - początek rozszczepienia ciała gąbczastego, 7 - prawidłowe ciało gąbczaste i cewka moczowa.

RYCINA 6.11. Trójkąt hipoplastycznych tkanek w spodziectwie.

Ocena wyglądu moszny

Skóra fałdów wargowo-mosznowych może być cienka i pomarszczona, typowa dla moszny (ryc. 6.12.) lub gruba i gładka typowa dla warg sromowych (ryc. 6.13.). Spodziectwu mosznowemu i kroczowemu towarzyszy dwudzielność lub nawet całkowite rozdzielenie moszny (ryc. 6.14.). Dwudzielność moszny rzadko obserwuje się w spodziectwie prąciowo-mosznowym, jeżeli jednak pojawi się, należy z dużym prawdopodobieństwem założyć, że cewka mosznowa i ciało gąbczaste są hipoplastyczne. W przypadkach głębokiego spodziectwa moszna przemieszczona jest do przodu, w kierunku spojenia łonowego. Razem z przygięciem prącia powoduje schowanie wyrostka fallicznego między fałdami moszny. Dwudzielność i transpozycja moszny wymagają korekcji chirurgicznej.

RYCINA 6.12. Spodziectwo głębokie - moszna o budowie prawidłowej.

RYCINA 6.13. Spodziectwo głębokie, moszna o budowie warg sromowych.

A

B

RYCINA 6.14. Spodziectwo proksymalne, moszna rozdzielona.

Ocena położenia gonad oraz ich czynności hormonalnej

Ocena położenia i wyglądu gonad

Jeżeli u pacjenta z obojnaczymi narządami płciowymi gonada jest badalna w kanale pachwinowym lub w mosznie, to w większości przypadków jest to jądro, a w niewielkim odsetku przypadków może być to ovotestis. Jeżeli gonada jest niebadalna, może okazać się dysgenetycznym jądrem brzusznym, listwą płciową, ovotestis lub jajnikiem. Im wyżej położone jest jądro, tym większe prawdopodobieństwo nieprawidłowości w jego budowie. Dysgenetyczne jądra często są mniejsze, mają odsznurowane najądrza. Jeżeli jądro wytwarza AMH w niewystarczającej ilości, to zamiast nasieniowodu można po tej samej stronie znaleźć jajowód.

Badanie przedmiotowe pacjenta należy uzupełnić badaniem ultrasonograficznym (USG) moszny, kanałów pachwinowych oraz miednicy i jamy brzusznej. W gonadzie dostępnej badaniu USG należy ocenić jej wymiary oraz strukturę. W dysgenetycznych gonadach często można zaobserwować drobne zmiany hiperechogenne o charakterze mikrozwapnień. Stwierdzenie zmian o nieregularnej echogeniczności wymaga oceny poziomu markerów nowotworowych: ?-fetoproteiny (AFP) i podjednostki ? ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (ang. human chorionic gonadotropin - ?-hCG) oraz konsultacji endokrynologicznej i onkologicznej. Badanie USG ma niską czułość i specyficzność w stosunku do gonad brzusznych. Podobny wynik osiąga się podczas badania rezonansem magnetycznym RM (ang. magnetic resonance - MR). Metodą z wyboru w ich poszukiwaniu jest laparoskopia. Daje ona możliwość nie tylko oceny wyglądu i położenia gonady, ale jednocześnie umożliwia interwencję chirurgiczną.

Ocena czynności hormonalnej gonad

Przed zaplanowaniem leczenia chirurgicznego należy ocenić potencjał hormonalny jąder. W tym celu konieczne jest oznaczenie poziomu testosteronu, FSH, LH oraz AMH w surowicy krwi (rozdz. 3, 21). Między 2. tygodniem a 5. miesiącem życia aktywna jest oś podwzgórze-przysadka-jądra, co u zdrowych chłopców powoduje fizjologiczny wzrost poziom testosteronu [9, 10]. W związku z tym w pierwszych miesiącach życia wystarczy oznaczyć naturalny poziom testosteronu w surowicy krwi. Po 5. miesiącu życia, w okresie ciszy hormonalnej, niezbędna jest wcześniejsza stymulacja tkanki jądrowej hCG. Poziom AMH jest również czułym wskaźnikiem potencjału hormonalnego jąder. Przed operacją sprowadzenia jąder niezbędne jest poznanie ich rzeczywistego stanu czynnościowego. Słaba czynność hormonalna połączona z nieprawidłową budową gonady ułatwiają podjęcie decyzji o usunięciu gonady (gonadektomia, ang. gonadectomy). Oczywiście należy pamiętać o tym, że poziom AMH i testosteronu mogą być prawidłowe w obecności nawet bardzo słabo rozwiniętej gonady, jeżeli po drugiej stronie obecne jest prawidłowo funkcjonujące jądro.

Ocena obecności elementów müllerowskich

U każdego chłopca ze spodziectwem głębokim oraz wnętrostwem konieczne jest wykluczenie obecności przetrwałych elementów müllerowskich (pochwy, macicy, jajowodów). W ich poszukiwaniu pomocne jest wykonanie badania USG, urethrografii wstecznej z cystografią mikcyjną oraz cystovaginoskopii (ryc. 6.15.). Badania kontrastowe oraz cystoskopia pokazują poziom połączenia pochwy z cewką moczową oraz wielkości pochwy. Niektórzy zalecają w poszukiwaniu elementów müllerowskich wykonanie RM, jednak interpretacja wyników badania jest niejednoznaczna i wymaga współpracy z doświadczonym radiologiem.

RYCINA 6.15. Cystografia mikcyjna z widoczną zakontrastowaną pochwą.

Leczenie chirurgiczne

Gonady i elementy müllerowskie

Sprowadzenie niezstąpionych dobrze funkcjonujących jąder należy wykonać przed ukończeniem 18. miesiąca życia [8] (rozdz. 5). Celem operacji jest uzyskanie dostępności jądra badaniu palpacyjnemu i ultrasonograficznemu oraz poprawa warunków jego dojrzewania. Jednoczesne sprowadzanie jądra brzusznego i usuwanie elementów müllerowskich wiąże się z przecięciem naczyń nasieniowodowych, w związku z tym nie można dodatkowo przeciąć naczyń jądrowych (manewr Fowlera-Stephensa), nawet w przypadku ich niedostatecznej długości. Jądra brzuszne po mobilizacji naczyń jądrowych należy sprowadzić w kierunku moszny na tyle, na ile jest to możliwe, i tam pozostawić, nawet jeżeli jest to poziom kanału pachwinowego. Nie należy ich fiksować pod dużym napięciem mogącym upośledzić ukrwienie. Nawet nieduże, o obniżonej echogeniczności jądro może produkować wystarczającą ilość hormonów w okresie dojrzewania płciowego. Pozostawienie dysgenetycznej gonady zobowiązuje do stałej kontroli samobadaniem, wykonywania kontrolnych badań USG oraz oceny poziomu AFP i ?-hCG. Ryzyko nowotworzenia w dysgenetycznych jądrach jest wysokie, wynosi 15-35% i wzrasta po okresie dojrzewania [11, 12] (rozdz. 4, 61). Gonadektomię wykonuje się w przypadku znalezienia małego, dysgenetycznego jądra z bardzo krótkimi naczyniami lub listwy płciowej. Jeżeli u pacjenta stwierdzono niskie wartości testosteronu i AMH, a w trakcie leczenia chirurgicznego znajdzie się nieduże jądro, lepiej je usunąć. Niektórzy autorzy zalecają usunięcie każdej gonady brzusznej znalezionej u pacjenta o zwiększonym ryzyku nowotworzenia, czyli u pacjentów z ZRP oraz chromosomem Y. Jeżeli dysgenetyczne jądro brzuszne uda się sprowadzić poza pierścień głęboki kanału pachwinowego, tak aby było dostępne badaniu palpacyjnemu lub USG, orchidektomię można odroczyć. Laparoskopia jest techniką z wyboru podczas poszukiwania gonad położonych w jamie brzusznej i miednicy. Podczas tego samego zabiegu można usunąć elementy müllerowskie.

Niektórzy autorzy zalecają usuwanie elementów Müllera dopiero, kiedy powodują patologiczne objawy (zakażenia układu moczowego, krwawienia, popuszczanie moczu itp.), inni usuwają je planowo przed przystąpieniem do rekonstrukcji spodziectwa [8]. U małego chłopca można zostawić do dalszej obserwacji pochwę długości poniżej 2 cm. Należy jednak pamiętać, że w okresie dojrzewania może okazać się znacznie większa. Podjęcie decyzji o usuwaniu elementów müllerowskich wymaga ustalenia lokalizacji ujścia pochwy. W przypadku połączenia pochwy z cewką moczową na odcinku pomiędzy wzgórkiem nasiennym a przeponą miedniczną można zastosować dostęp chirurgiczny od strony jamy brzusznej. W trakcie tej procedury zwykle pozostaje niewielki fragment pochwy, długości ok. 2 cm, pod postacią uchyłka cewki moczowej. Jeżeli pochwa uchodzi dystalnie od przepony stosowany jest dostęp brzuszno-kroczowy, a elementy müllerowskie usuwane są wówczas w całości. Odcięcie nasieniowodów ułatwia sprowadzenie obu jąder do moszny. Jeżeli pozostawia się elementy müllerowskie u pacjentów z wnętrostwem, należy pamiętać, że podczas sprowadzania jednego jądra do moszny drugie jądro może przemieścić się wyżej w wyniku ich połączenia z pochwą poprzez nasieniowody. Przed usuwaniem elementów müllerowskich niezbędne jest poinformowanie rodziców o konieczności przecięcia naturalnej drogi wyprowadzającej nasienie podczas zabiegu.

Stymulacja hormonalna przed operacją

Stymulacja hormonalna (androgenna) stosowana przed operacją ma na celu zwiększenie wymiarów prącia (rozdz. 3). Poprawia się w ten sposób warunki operacyjne. Lepszy efekt obserwuje się u pacjentów z hipoplastycznym prąciem. Niestety nie zawsze uzyskuje się dobrą reakcję tkanek na hormony lub jest ona przejściowa. Androgeny można bezpiecznie stosować w pierwszych 2 latach życia. Stosowane później mogą stymulować przedwczesne zarastanie chrząstek i mieć negatywny wpływ na dojrzewanie. Metodę tę zaleca się w wyjątkowych, odpowiednio dobranych przypadkach. Zastosowanie mają trzy metody stymulacji: hCG, testosteronem oraz miejscowo dihydrotestosteronem (DHT). Stosowany miejscowo DHT wywołuje najmniej efektów ubocznych. Zabieg operacyjny należy wykonać minimum 3 miesiące po stymulacji hormonalnej. Udowodniono, że operacja przeprowadzona w krótszym odstępie czasowym wiąże się z pogorszeniem gojenia tkanek. W związku z tym prowadzone są badania nad zastosowaniem miejscowo estrogenów z uwagi na ich pozytywny wpływ na gojenie [13].

Leczenie chirurgiczne spodziectwa

Spodziectwo dystalne i pośrodkowe operuje się jednoetapowo. Istnieje wiele technik operacyjnych spodziectwa (rozdz. 63, 64). Ponieważ u pacjentów z ZRP występuje głównie spodziectwo proksymalne, omówione będą techniki stosowane w tej postaci wady. W przypadku spodziectwa proksymalnego, czyli z lokalizacją ujścia cewki moczowej na kroczu, mosznie lub w kącie prąciowo-mosznowym znacznie mniej powikłań obserwuje się przy użyciu metod dwuetapowych.

Celem rekonstrukcji męskich narządów płciowych u pacjentów z ZRP jest uzyskanie możliwości mikcji w pozycji stojącej, satysfakcjonującego wyniku kosmetycznego oraz możliwości współżycia. Optymalnym wynikiem, który można osiągnąć, stosując różne techniki chirurgiczne, jest wyprostowanie prącia, wytworzenie brakującego odcinka cewki moczowej z ujściem na żołędzi, odtworzenie prawidłowego kształtu żołędzi, wykonanie plastyki skóry prącia z wytworzeniem kąta prąciowo-mosznowego oraz likwidacja dwudzielności i transpozycji moszny.

Wyprostowanie prącia

W pierwszym etapie operacji przecina się hipoplastyczne tkanki wokół płytki cewkowej i dystalnego odcinka cewki powodujące przygięcie prącia. Kontrola sztucznym wzwodem pozwala ocenić uzyskaną korekcję. Kąt zagięcia <30o jest akceptowalny. Można jednak w takich przypadkach zastosować dodatkowe techniki prostujące prącie. Należą do nich metody skracania ciał jamistych po stronie grzbietowej poprzez zakładanie szwów marszczących (technika marszczenia grzbietowego), z przecięciem lub bez przecinania osłonki białawej (ryc. 6.16.). Jeżeli kąt zagięcia pozostaje >30o należy przeciąć płytkę cewkową. Po przecięciu płytki i tkanek włóknistych na brzusznej powierzchni ciał jamistych ponownie kontrolujemy wyprost prącia, wykonując sztuczny wzwód. Jeżeli nadal jest widoczne przygięcie prącia, dodatkowo można zastosować techniki skracające ciała jamiste po stronie grzbietowej lub wydłużające ciała jamiste po stronie brzusznej. Metody wydłużania prącia od strony brzusznej polegają na wykonaniu poprzecznych nacięć osłonki białawej ciał jamistych. Niektórzy wszywają w ubytki wolne przeszczepy osłonki białawej (ryc. 6.17.).

RYCINA 6.16. Prostowanie prącia poprzez marszczenie grzbietowe.

RYCINA 6.17. Prostowanie prącia techniką nacięć osłonki białawej na brzusznej stronie ciał jamistych.

Wytwarzanie nowej cewki moczowej

jeżeli możliwe jest wyprostowanie prącia bez przecinania płytki cewkowej, można wytworzyć nową cewkę moczową jednoetapowo; jeżeli własna płytka cewkowa jest wystarczająco szeroka, można zawinąć ją w rurkę i zeszyć podłużnie (metoda tubularyzacji Thierscha-Duplaya) (ryc. 6.18.) [14];

RYCINA 6.18. Technika operacji spodziectwa metodą Thiersch-Duplay.

jeżeli płytka cewkowa jest zbyt wąska, można przed tubularyzacją poszerzyć płytkę, wykonując podłużne nacięcie pośrodkowo, licząc na pokrycie rany nabłonkiem urotelialnym (metoda TIP, ang. tubularized incised plate) (ryc. 6.19.) [15]; modyfikacją metody TIP jest wszczepienie w nacięcie wolnego przeszczepu pobranego z napletka lub błony śluzowej jamy ustnej (ang. dorsal preputial/buccal inlay graft) [16]; zbyt wąską własną płytkę cewkową można również poszerzyć, doszywając od strony brzusznej prostokątny, uszypułowany przeszczep blaszki wewnętrznej napletka (ang. onlay preputial/island flap) (ryc. 6.20.) [17].

RYCINA 6.19. Technika operacji spodziectwa metodą TIP (ang. tubularized incised plate).

RYCINA 6.20. Technika operacji spodziectwa metodą uszypułowanego płata z napletka wszytego od strony brzusznej (ang. onlay preputial/island flap).

W przypadku niskiego usytuowania ujścia cewki moczowej, skóra położona proksymalnie od ujścia pokryta jest włosami, dlatego w spodziectwie głębokim nie mają zastosowania metody wykorzystujące materiał z tej lokalizacji, np. metoda Mathieu.

Jeżeli w celu wyprostowania prącia niezbędne jest przecięcie własnej płytki cewkowej, konieczne jest wytworzenie całej cewki z innego materiału niż płytka. Można wykonać operację jednoetapowo, szczególnie w spodziectwie prąciowo-mosznowym, wytwarzając uszypułowany skórny płat rurowy różnymi technikami. Wytwarzanie płatów rurowych nieuszypułowanych nie znalazło zastosowania ze względu na duży odsetek powikłań. Jedną z metod stosujących uszypułowany płat rurowy jest wytworzenie cewki z wewnętrznej blaszki napletka (metoda Ducketta, ang. tubularized preputial flap) (ryc. 6.21.) [18]. Metoda ta daje dobry wynik kosmetyczny, jednak w dużym odsetku przypadków wytwarzają się uchyłki nowo wytworzonej cewki lub zwężenia w miejscu połączenia z własną cewką.

RYCINA 6.21. Technika operacji spodziectwa metodą Ducketta (ang. tubularized preputial/island flap).

Znacznie lepsze efekty można uzyskać, stosując w rekonstrukcji pełnego obwodu cewki metody dwuetapowe. Na pierwszym etapie po wyprostowaniu prącia wytwarza się nową płytkę cewkową (neopłytka). Na drugim rekonstruuje się z neopłytki cewkę, opisaną już wcześniej metodą Thiersch-Duplay. Neopłytkę można wytworzyć z uszypułowanych lub wolnych płatów skórnych napletka lub wolnego przeszczepu błony śluzowej jamy ustnej. Wytworzenie neopłytki z uszypułowanych płatów skórnych polega na przemieszczeniu rozprostowanego napletka na brzuszną powierzchnię prącia z zachowaniem jego unaczynienia różnymi metodami, np.: przez zastosowanie płatów Byarsa lub metody buttonhole [20]. W rekonstrukcji neopłytki z użyciem wolnego przeszczepu wykorzystuje się prostokątny płat pobrany z wewnętrznej blaszki napletka lub błony śluzowej jamy ustnej (metoda Bracka) [19].

Ujście cewki moczowej po pierwszym etapie pozostaje w pierwotnym miejscu. W drugim etapie po 6-12 miesiącach wytwarza się neocewkę metodą tubularyzacji metodą Thierscha-Duplaya oraz wykonuje się plastykę żołędzi, prącia i moszny.

Zwykle przez około 14 dni po operacji mocz odprowadzany jest cewnikiem nadłonowym (cystofiksem). Po uzyskaniu prawidłowych mikcji, bez zalegania, cewnik nadłonowy jest usuwany.

Istnieje wiele innych technik operacyjnych i ich modyfikacji, jednak opisane powyżej są stosowane najczęściej. Materiał, z którego wytworzona jest neocewka, zależy od techniki operacyjnej. Informacja o sposobie rekonstrukcji cewki ma istotne znaczenie podczas diagnostyki powikłań pooperacyjnych zarówno wczesnych, jak i odległych.

Powikłania po operacji spodziectwa proksymalnego

Pacjent po rekonstrukcji cewki moczowej wymaga długotrwałej obserwacji w poradni urologicznej. Należy pamiętać o występującym dużym odsetku powikłań po długoodcinkowej rekonstrukcji cewki moczowej. Pomocna w leczeniu powikłań jest znajomość zastosowanych technik operacyjnych oraz rodzaju użytego do rekonstrukcji neocewki materiału tkankowego.

Zwężenie nowo wytworzonej cewki

Jednym z najczęściej występujących powikłań jest zwężenie cewki moczowej. Przyczyną zwężenia mogą być: zbyt wąska płytka cewkowa wykorzystana w trakcie rekonstrukcji, blizna w miejscu połączenia neocewki z własną cewką moczową, powstanie w cewce wytworzonej z napletka lub skóry prącia zmian o typie leukoplakii w przebiegu liszaja twardzinowego (ang. balanitis xerotica obliterans - BXO) (rozdz. 57). Systematyczna okresowa kontrola przepływów cewkowych pozwala wykryć znacznego stopnia dysfunkcje cewki, jeszcze przed pojawieniem się objawów. Jeżeli kilkakrotnie powtórzony przepływ cewkowy ma wartość Q max. ok. 5 ml/s, a dodatkowo stwierdza się duże zaleganie po mikcji, to należy wykonać urethrografię z cystografią mikcyjną uzupełnione cystoskopią. Nawet znaczna przeszkoda w przepływie długo jest niezauważana przez pacjenta ani przez jego rodziców.

Przyczyną przeszkodowych przepływów mogą być również fałdy w zbyt długiej i krętej cewce lub za mało skóry po stronie grzbietowej prącia (ryc. 6.22.). W takich przypadkach konieczne jest leczenie operacyjne.

A

B

C

D

RYCINA 6.22. A - pacjent po operacji spodziectwa mosznowego, z niedoborem skóry grzbietowo. B - przepływ cewkowy przed reoperacją. C - efekt kosmetyczny po plastyce skóry. D - przepływ po plastyce skóry.

Objawy w postaci zakażenia układu moczowego, nietrzymania moczu czy poszerzenia górnych dróg moczowych mogą pojawić się wiele lat po operacji. W leczeniu zwężeń stosuje się kalibracje, nacinanie endoskopowe zimnym nożem lub laserem. Nie wolno jednak w nieskończoność przedłużać takiego postępowania, jeżeli po kilku zabiegach problemy nawracają, konieczne jest leczenie operacyjne. W reoperacjach najlepsze efekty uzyskuje się, wykorzystując wolne przeszczepy błony śluzowej jamy ustnej.

Uchyłek i poszerzenie cewki moczowej

a) nabyte

Nadmierne rozszerzenie zrekonstruowanej cewki powstaje w wyniku działania strumienia moczu na podatną ścianę cewki niewzmocnioną ciałem gąbczastym (ryc. 6.23.). Powstawaniu uchyłków sprzyja zwiększenie oporu w przepływie w odcinku dystalnym od uchyłka. Często uchyłek powstaje tuż przy granicy z własną cewką moczową. Wypełniający się moczem uchyłek cewki może wywoływać dodatkowe turbulencje i utrudnienie przepływu. Zaleganie w uchyłku sprzyja rozwojowi bakterii i zakażeniom układu moczowego. Jako pierwszy objaw może pojawić się krwiomocz. Charakterystyczną cechą uchyłka lub poszerzonej całej cewki moczowej (łac. megalourethra) jest wyciekanie moczu po mikcji szczególnie po uciśnięciu na mosznę lub cewkę moczową. W poszerzonym odcinku cewki mogą wytwarzać się złogi.

RYCINA 6.23. Poszerzona cała cewka moczowa (łac. megaurethra).

b) wrodzone

Pozostawiona cała lub część pochwy stanowi uchyłek o charakterze wrodzonym. Zwężenie zrekonstruowanej cewki dystalnie od miejsca połączenia z pochwą może powodować refluks moczu do pochwy, rozciągnięcie jej, rozwinięcie się zakażenia, krwiomocz lub nawet ropniak. Stwierdzenie w USG zbiornika płynowego za pęcherzem u pacjenta z ZRP, prowadzonego po linii męskiej, nasuwa podejrzenie obecności pochwy (ryc. 6.24.).

RYCINA 6.24. Zaciek moczu do resztkowej pochwy w wyniku zwężenia obwodowego odcinka cewki moczowej.

Przetoka cewkowo-skórna

Jednym z powikłań po rekonstrukcji spodziectwa jest przetoka cewkowo-skórna (ryc. 6.25.). Jest to kanał wysłany nabłonkiem, łączący światło cewki moczowej ze skórą. Najczęściej przyczyną jej powstania jest wysokie ciśnienie podczas mikcji w cewce położonej obwodowo w stosunku do przetoki. Przetoka objawia się oddawaniem moczu więcej niż jednym strumieniem. W przypadku dużej przetoki i znacznej przeszkody dystalnie od niej cała mikcja może odbywać się przez przetokę. W wyjątkowych przypadkach przetoka może ulec samoistnemu zamknięciu. W większości wypadków wymaga leczenia chirurgicznego. Przed operacyjnym zamknięciem przetoki cewkowo-skórnej należy wykluczyć wszelkie nieprawidłowości w dystalnym odcinku cewki. Jeżeli przetoka nawraca, świadczy to o zaawansowanych zmianach bliznowatych w zrekonstruowanej cewce i konieczna jest reoperacja spodziectwa z użyciem wolnych przeszczepów błony śluzowej jamy ustnej lub skóry napletka.

A

B

RYCINA 6.25. Przetoka cewkowo-skórna.

Włosy w zrekonstruowanej cewce moczowej

Przyczyną nawracających objawów dysurycznych, leukocyturii oraz tworzenia się złogów w cewce mogą być rosnące w jej obrębie włosy (ryc. 6.26.). Taka sytuacja pojawia się, jeżeli jako materiał na cewkę wykorzystano skórę owłosioną z moszny czy podstawy prącia. Najlepszą metodą leczenia jest wycięcie owłosionego fragmentu skóry i wstawienie w to miejsce błony śluzowej jamy ustnej.

RYCINA 6.26. Włosy w wytworzonej cewce moczowej.

Przygięcie prącia

Niedoszacowanie wyprostu prącia podczas rekonstrukcji spodziectwa powoduje naciągnięcie prącia na zbyt krótkiej cewce moczowej jak na cięciwie łuku. Powoduje to zaciskanie ujścia cewki i może stanowić znaczną przeszkodę w przepływie moczu. Cewka może być szeroka, jednak niewydolna podczas mikcji.

Zdarza się, że niedoszacowanie przygięcia prącia podczas rekonstrukcji w wieku dziecięcym objawia się pojawieniem znacznego przygięcia prącia w okresie dojrzewania. Konieczne jest wówczas leczenie operacyjne z przecięciem wytworzonej wcześniej cewki, wyprostowaniem prącia i jedno- lub lepiej dwuetapowej rekonstrukcji brakującego fragmentu cewki (ryc. 6.27.).

RYCINA 6.27. Przygięcie prącia z powodu zbyt krótkiej zrekonstruowanej cewki (niedoszacowane przygięcie prącia).

Zapalenia najądrzy

Skrajne zwężenie cewki moczowej, u pacjentów z zachowaną komunikacją między drogami wyprowadzającymi nasienie a cewką może spowodować refluks moczu do pęcherzyków nasiennych i w efekcie nawracające zapalenie najądrzy. Leczeniem z wyboru jest operacyjne leczenie zwężenia cewki, w ostateczności przecięcie nasieniowodów.

Wszczepianie protez jądra u pacjentów po gonadektomii

Wszczepienie protezy jądra należy zaproponować pacjentowi około 15.-18. roku życia (ryc. 6.28.) (rozdz. 64). Wskazania do operacji są wyłącznie kosmetyczne. Nie ma żadnych wskazań do wszczepiania protez we wcześniejszym wieku. Jeżeli jedno jądro jest w mosznie, należy dopasować wielkość protezy do wielkości tego jądra. W przypadku braku obu jąder, należy wszczepić dwie mniejsze protezy. Nie powinno się wszczepiać dwóch protez podczas tej samej procedury. U pacjentów z małą, nierozciągliwą moszną wszczepienie obu protez na tej samej wysokości może uciskać na zrekonstruowaną cewkę moczową i utrudniać mikcję. Aby zmniejszyć ryzyko wypadnięcia protezy, bezpieczniej jest zastosować dojście od strony okolicy łonowej, a nie przez mosznę.

RYCINA 6.28. Pacjent po operacji spodziectwa mosznowego oraz obustronnym wszczepieniu protez jąder.

Podsumowując, leczenie chirurgiczne pacjentów z ZRP prowadzonych po linii męskiej jest procesem długotrwałym, wymagającym dobrego planu leczenia ustalonego na podstawie szczegółowej diagnostyki, indywidualnego podejścia, ścisłej współpracy z innymi specjalistami, rodzicami pacjenta oraz samym pacjentem. Efekty leczenia widoczne podczas krótkotrwałej obserwacji po rekonstrukcji mogą ulec zmianie i pogorszeniu albo poprawie wraz z upływem czasu. Niestety nie ma wielu doniesień na temat funkcjonalności zrekonstruowanej cewki moczowej w wieku dojrzałym.

Piśmiennictwo 1. Lee P.A., Houk C.P., Ahmed S.F. i wsp.: Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics, 2006; 118: e488-500. 2. Hughes I.A., Houk C., Ahmed S.F. i wsp.: Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society/European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders, J Pediatr. Urol., 2006; 2(3): 148-162. 3. Hughes I.A.: Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 22(1): 119-134. 4. Al-Issa I. Gender, hormones and psychopathology. [W:] Gender and psychopathology Al.-Issa I.: Academic Press Inc, New York 1982, 279-285. 5. Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Biologiczny charakter identyfikacji, roli i psychoorientacji płciowej. Kosmos, 2003; 52(1): 11-19. 6. Mouriquand P.: Etiological aspects of hypospadias. Dialog Ped Urol, 2007; 28: 4-7. 7. Wein A.J., Mavoussi L.R., Partin A.W. i wsp.: Cambell-Walsh Urology. 11. Edition. Hypospadias Warren T. Snod­grass, MD, and Nicol Corbin Bush, MD, MSCS 4516-4547. 8. EAU. Guidelines on Paediatric Urology 2018. 3.16 Disorders of sex development. https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Paediatric-Urology-2018-large-text.pdf (data dostępu 21.09.2019). 9. Forest M.G., Cathiard A.M., Bertrand J.A.: Evidence of testicular activity in early infancy. J Clin Endocrinol Metab, 1973; 37: 148-151. 10. Winter J.S., Hughes I.A., Reyes F.I., Faiman C.: Pituitary-gonadal relations in infancy: 2. Patterns of serum gonadal steroid concentrations in man from birth to two years of age. J Clin Endocrinol Metabol., 1976; 42: 679-686. 11. Słowikowska-Hilczer J., Romer T.E., Kula K.: Neoplastic potential of germ cells in relation to disturbances of gonadal organogenesis and changes in karyotype. J Androl. 2003; 24(2): 270-278. 12. Looijenga L.H., Hersmus R., Oosterhuis J.W. i wsp.: Tumor risk in disorders of sex development (DSD). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007; 21(3): 480-495. 13. Vidal I., Brindusa Gorduza D., Haraux E. i wsp.: Surgical options in disorders of sex development (DSD) with ambiguous genitalia. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24: 311-324. 14. Duplay S.: De l'hypospade penoscrotal et de son traitement chirurgical. Arch Med Gen Tropic, 1874; 1: 613-657. 15. Snodgrass W., Koyle M., Manzoni G. i wsp.: Tubularized incised plate hypospadias repair for proximal hypospadias. Journal of Urology, 1998; 159: 2129-2131. 16. Pippi Salle J.L., Sayed S., Salle A.: Proximal hypospadias: A persistent challenge. Single institution outcome analysis of three surgical techniques over a 10-year period. J Pediatr Urol., 2016; 12(1): 28.e1-7. 17. Elder J.S., Duckett J.W, Snyder H.M.: Onlay Island flap in the repair of mid and distal penile hypospadias without chordee. J Urol, 1987; 138: 376-379. 18. Elder J.S., Duckett J.W., Snyder H.M.: Onlay Island flap in the repair of mid and distal penile hypospadias without chordee. J Urol, 1987; 138: 376-379. 19. Bracka A.: Hypospadias repair: the two-stage alternative. Brit J Urol, 1995; 76(3): 31-41. 20. Byars L.T.: Functional restoration of hypospadias deformities; with a report of 60 completed cases. Surg Gynecol Obstet, 1951; 92(2): 149-154.

7

Katarzyna Bajszczak

Problemy psychologiczne w zaburzeniach rozwoju płci

Problemy psychologiczne pacjentów z ZRP

Osoby z zaburzeniami/różnicami rozwoju/różnicowania płci (ZRP, ang. disorders/ differences of sex development/differentiation - DSD) (rozdz. 3) są narażone na cierpienie psychiczne spowodowane nietypową budową ciała, często koniecznością poddawania się wielokrotnym zabiegom chirurgicznym i hormonoterapii przez całe życie, ich działaniami ubocznymi, dysfunkcjami seksualnymi i niepłodnością, towarzyszącymi innymi chorobami oraz niezrozumieniem ze strony otoczenia. Ponad połowa uczestników europejskich badań dsd-LIFE, którymi objęto ponad tysiąc osób z ZRP, deklarowała niechęć do rozmowy o swojej diagnozie. To pokazuje, że diagnoza ZRP wciąż jest w wielu środowiskach postrzegana jako tabu. Diagnoza ZRP może powodować depresję, może być źródłem złości i niepokoju, ale też wstydu i poczucia osamotnienia. W badaniach dsd-LIFE prawie 20% uczestników zgłaszało, że czasami lub często pojawiały się u nich myśli samobójcze, a prawie 7% miało za sobą próby samobójcze (w europejskiej populacji ogólnej odpowiednio 9,2% i 2,7%) [1].

U osób z ZRP mogą pojawiać się wątpliwości co do zarejestrowanej płci, dysforia płciowa. Mimo że w ZRP przewidywanie późniejszej tożsamości płciowej po urodzeniu często bywa dyskusyjne, to stosunkowo rzadko zdarzają się pomyłki w przypisaniu płci urzędowej. Wśród osób z ZRP dysforia płciowa występuje z częstotliwością zbliżoną do ogólnej populacji [2]. Jednak dzieci z ZRP, częściej niż zdrowe, mogą przejawiać nietypowe zachowania. To zwykle powoduje wzrost niepokoju u rodziców, że podjęli błędną decyzję co do rejestracji danej płci. Mogą być wtedy skłonni do pochopnych decyzji o zmianie płci dziecka. Tymczasem można spodziewać się, że tak samo jak u dzieci bez ZRP, w większości przypadków dysforia płciowa ma charakter przemijający. W badaniach dsd-LIFE 12 osób (1%) określiło siebie jako przedstawiciela płci innej niż żeńska lub męska, zmianę płci zgłosiło 5% uczestników, ale tylko u 1% dokonano zmiany po okresie dojrzewania. W pozostałych przypadkach były to prawdopodobnie zmiany inicjowane przez rodziców. Niespójność/płynność płci zgłosiło 39 (4%) uczestników projektu dsd-LIFE, deklarując, że w życiu przyjmują role płciowe naprzemiennie - męską lub żeńską. Ta grupa miała niższą samoocenę i więcej objawów lękowych i depresyjnych niż pozostali uczestnicy badania [3].

Korzystnie na stan psychiczny pacjenta z ZRP mogą wpływać prawidłowo przeprowadzone operacje korekcyjne narządów płciowych (rozdz. 6) oraz właściwie dobrana hormonalna terapia zastępcza (rozdz. 3, 9, 52). Pozwalają one na budowanie właściwej samooceny i wyobrażenia na temat przyszłego życia, kontaktów intymnych czy relacji partnerskich. Wielu pacjentów funkcjonuje prawidłowo, nie różniąc się od osób zdrowych w zakresie kondycji fizycznej i psychicznej. Coraz więcej z nich otwarcie mówi o chorobie i nie traktuje nietypowej budowy ciała jako ograniczenia [4, 5].

Problemy psychologiczne rodzin pacjentów z ZRP

Problemy związane z ZRP u dziecka dotykają także jego rodzinę. Informacja o narodzinach dziecka z wadą wrodzoną narządów płciowych jest zwykle dla rodziny szokiem. Rodzice, szczególnie matki, mogą doświadczać poczucia winy. Jeżeli etiologia nie jest jasna, szukają przyczyn zaburzenia, np. w swoim stylu życia. Można też spotkać się z opinią, że woleliby każdą inną wadę niż wadę narządów płciowych. Taka wada może być dla niektórych rodziców bardziej wstydliwa, trudno im o niej mówić, szczególnie jeśli jest tak nasilona, że nie od razu można odkreślić płeć. Tymczasem pytanie o płeć nowo narodzonego dziecka jest zwykle pierwszym, jakie słyszą rodzice. Trudno wyjaśnić rodzinie, że określenie płci, w przypadku niejednoznacznych narządów płciowych, wymaga czasu. Kolejnym dylematem w takiej sytuacji jest dokonanie wyboru płci. Wielu rodziców liczy na jednoznaczną diagnozę lekarzy. Kiedy specjaliści mówią, że na danym etapie rozwoju dziecka można jedynie określić płeć bardziej prawdopodobną, może pojawić się silny stres z powodu obawy przed popełnieniem błędu.

Rodzice dzieci z ZRP zwykle są podatni na sugestie ze strony lekarzy, najczęściej też wierzą w "cudowną" moc ich interwencji. W opinii wielu rodziców wczesne operacje narządów płciowych pozwalają uniknąć cierpienia psychicznego i stygmatyzacji związanych z ich nietypowym wyglądem. Nie oznacza to jednak, że po operacji obawy znikają. Zazwyczaj pojawiają się nowe, dotyczące tego, jak narządy płciowe będą się zmieniać w okresie dojrzewania oraz jak je będzie odbierał potencjalny przyszły partner seksualny. Wśród rodziców dzieci z ZRP w niektórych przypadkach obserwuje się objawy stresu pourazowego (ang. posttraumatic stress disorder - PTSD).

Pomoc psychologiczna w ZRP w zależności od wieku rozpoznania

Ze względu na specyfikę obserwowanych problemów psychologicznych ZRP można podzielić na grupy: 1) ZRP rozpoznawane w okresie prenatalnym/noworodkowym oraz 2) ZRP rozpoznawane w okresie dojrzewania/wczesnej dojrzałości. Ten podział pozwala wyodrębnić specyficzne problemy, które wymagają interwencji i wsparcia psychologicznego (tab. 7.1.). Podstawowa różnica dotyczy tego, do kogo należy kierować propozycję pomocy. W przypadku zaburzeń, które są rozpoznawane we wczes­nym dzieciństwie, wsparcia psychologicznego potrzebują rodzice. W postępowaniu z rodziną pacjenta szczególnie ważny jest pierwszy kontakt. Rodzice powinni zrozumieć, że wada narządów płciowych nie jest wadą wstydliwą, "gorszą", że należy ją traktować jak wady rozwojowe innych narządów. Zasadą powinno być, że rodzina uczestniczy w planowaniu postępowania terapeutycznego na wszystkich etapach rozwoju dziecka. Rodzice powinni mieć pełne prawo do zachowania tajemnicy na temat rodzaju zaburzenia. Jest to ważne, ponieważ problem z określeniem płci bywa uważany przez pacjentów i ich bliskich za stygmatyzujący. Rodzice mogą czuć się zagubieni w kontaktach z różnymi specjalistami, często są też niedoinformowani lub podawane przez lekarzy informacje są dla nich zbyt trudne do zrozumienia. Przeżywany stres i nadopiekuńczość rodziców mogą się przełożyć na problemy w rozwoju społecznym dziecka, dlatego obserwację dzieci z ZRP należy łączyć z obserwacją stanu psychicznego rodziców, ich podejścia do problemu i tego, jak sobie z nim radzą. Mogą bowiem wymagać wsparcia psychologicznego w całym okresie rozwojowym dziecka.

TABELA 7.1. Problemy psychologiczne w ZRP w zależności od wieku rozpoznania

Rozpoznanie w okresie prenatalnym/noworodkowym

Rozpoznanie w okresie dojrzewania/wczesnej dojrzałości

- Poczucie winy u rodziców (głównie matek),

- Poszukiwanie przyczyn zaburzenia (dlaczego moje dziecko?),

- Decyzja o nadaniu płci (obawy związane z ryzykiem pomyłki),

- Decyzja rodziców o terminie i rozległości korekcji chirurgicznej narządów płciowych i/lub gonadektomii,

- Problem z ujawnieniem światu wstydliwej wady narządów płciowych dziecka

- Poczucie winy u pacjenta,

- Poszukiwanie przyczyn zaburzenia (dlaczego ja?),

- Kryzys tożsamości (kim jestem?),

- Decyzja pacjenta o korekcji chirurgicznej narządów płciowych i/lub gonadektomii,

- Samoocena/ocena atrakcyjności seksualnej,

- Zbieżność z problemami typowymi dla okresu dojrzewania/problemy w relacjach społecznych/partnerskich

Pomoc: praca terapeutyczna z rodzicami/rodziną

Pomoc: praca terapeutyczna z pacjentem

Wśród starszych dzieci i nastolatków z ZRP można zaobserwować niską samoocenę, obniżony nastrój, gorsze funkcjonowanie w szkole i środowisku rówieśniczym. W sytuacji rozpoznania ZRP w okresie dojrzewania lub u młodych dorosłych adresatem interwencji psychologicznych jest głównie pacjent. Taka sytuacja jest np. u dziewcząt z całkowitą niewrażliwością na androgeny (ang. complete androgen insensitivity syndrome - CAIS) (rozdz. 3). Problemem, który sprowadza je do lekarza, jest najczęściej pierwotny brak miesiączki. Typowo kobiecy wygląd i żeńskie zewnętrzne narządy płciowe nie wzbudzały dotąd podejrzeń. Rozpoznanie CAIS oznacza, że pacjentki te mają także męskie gonady i męski kariotyp 46,XY. Choć w przypadku CAIS praktycznie zawsze występuje żeńska identyfikacja płciowa, nieuchronne stają się pytania: "Kim jestem? Kobietą czy mężczyzną?" Kolejnym dylematem jest decyzja o usunięciu jąder. Z jednej strony pojawia się propozycja usunięcia gonad ze względu na ryzyko zmian nowotworowych i późniejsza substytucja hormonalna, z drugiej istnieją korzyści płynące z aktywności hormonalnej pozostawionych gonad (rozdz. 3, 4). Jednak poza argumentami medycznymi ważne są względy psychologiczne. Są kobiety, które nie mogą pogodzić się z posiadaniem jąder, co jeszcze bardziej nasila kryzys ich tożsamości płciowej. Z kolei osoby z męską tożsamością płciową i niepełnym wykształceniem męskich cech płciowych (np. małe prącie, słabe owłosienie ciała) mogą zgłaszać cierpienie z powodu negatywnej oceny wizerunku ciała, niskiej oceny swej atrakcyjności seksualnej i zaburzeń w relacjach społecznych i partnerskich. Dzieje się to zwykle w okresie dojrzewania, kiedy nakładają się różne problemy typowe dla tego okresu.

Rolą specjalistów jest, aby takich osób nie "poprawiać" na siłę, a jedynie rozpoznać, jakie są ich oczekiwania i potrzeby i w takim zakresie zaproponować pomoc. Budowa zaufania pacjent-lekarz/psychoterapeuta to także jeden z elementów właściwego standardu opieki nad osobami z ZRP.

Dużą pomocą dla osób z ZRP są grupy wsparcia. Możliwość spotkania (również wirtualnie) osób z podobnymi problemami, wymiany doświadczeń i informacji na temat możliwości leczenia, sprawia, że przestają czuć się osamotnieni i stają się bardziej skłonni do poszukiwania odpowiedniej pomocy specjalistycznej.

Jakość życia osób z zaburzeniami rozwoju płci

Czynnikami wpływającymi na jakość życia osób z ZRP są: 1) wygląd i funkcjonalność narządów płciowych, 2) zdrowie fizyczne i psychiczne, 3) płodność, 4) dostosowanie społeczne (relacje z ludźmi, tworzenie związków partnerskich, radzenie sobie w życiu) oraz 5) poziom opieki medycznej (tab. 7.2.). W badaniach jakości życia osób z ZRP powtarzającymi się problemami są: 1) niezadowolenie z binarnego rozumienia płci, 2) niezadowolenie z terminologii ZRP, 3) lęk przed dewaluacją, 4) negatywny obraz ciała, 5) izolacja społeczna, 6) trudność we wchodzeniu w związki partnerskie, 7) dysfunkcje seksualne, 8) bariery w komunikacji z najbliższymi, 9) konieczność podjęcia decyzji o zabiegach chirurgicznych (tab. 7.3.).

TABELA 7.2. Czynniki wpływające na jakość życia osób z ZRP

- wygląd i funkcjonalność narządów płciowych,

- zdrowie fizyczne i psychiczne,

- płodność,

- dostosowanie społeczne (relacje z ludźmi, tworzenie związków partnerskich, radzenie sobie w życiu),

- poziom opieki medycznej

TABELA 7.3. Problemy psychologiczne mające wpływ na jakość życia osób z ZRP

- niezadowolenie z binarnego rozumienia płci,

- niezadowolenie z terminologii ZRP,

- lęk przed dewaluacją,

- negatywny obraz ciała,

- izolacja społeczna,

- trudność we wchodzeniu w związki partnerskie,

- dysfunkcje seksualne,

- bariery w komunikacji z najbliższymi,

- konieczność podjęcia decyzji o zabiegach chirurgicznych

Ważnym aspektem jakości życia jest samoocena. Wysoka samoocena to przekonanie, że jest się "wystarczająco dobrym", wartościowym człowiekiem, natomiast niska oznacza niezadowolenie z siebie. Samoocena jest podatna na zmiany pod wpływem nastroju czy poziomu akceptacji społecznej. Osoby z ZRP znajdują wiele powodów, by ich samoocena była negatywna. Wpływają na to m.in.: brak pewności co do własnej płci, częste niezadowolenie z własnej atrakcyjności fizycznej czy negatywny odbiór społeczny (stygmatyzacja). Niskiej samoocenie towarzyszą zazwyczaj poczucie wstydu i osamotnienia. Znaczenie nawet najlepiej przeprowadzonych operacji feminizacji lub maskulinizacji narządów płciowych może być zniwelowane przez indywidualne ich postrzeganie [6, 7].

Ważnym elementem jakości życia jest jakość życia seksualnego. Ograniczenia w tej sferze zależą od rodzaju zaburzenia. W przypadku kobiet może to być: 1) brak pochwy lub obecność tylko zachyłka pochwowego, 2) pochwa zbyt krótka i/lub wąska, aby możliwa była penetracja podczas stosunku płciowego oraz 3) zmniejszona wrażliwość narządów płciowych po przebytych operacjach feminizacji. Są jednak takie pacjentki, których pochwa ma wystarczającą długość do odbycia stosunku, mogą osiągać orgazm i odczuwać satysfakcję, ale skarżą się na niskie libido. U mężczyzn najczęstszymi problemami są: 1) małe prącie, 2) zniekształcone prącie oraz 3) zmniejszona wrażliwość po przebytej falloplastyce, 4) niemożność osiągnięcia orgazmu. Wstyd i strach przed współżyciem mogą prowadzić do unikania nawiązywania kontaktów intymnych oraz unikania sytuacji, które mogłyby prowadzić do aktywności seksualnej. U nastolatków i młodych dorosłych z ZRP może pojawić się lęk przed ujawnieniem choroby z powodu przewidywanych trudności w nawiązaniu relacji intymnych, które są konsekwencją nietypowej budowy narządów płciowych i ich odmiennego funkcjonowania [8, 9]. Z badań dsd-LIFE wynika, że tylko około 50% osób z 46,XY ZRP jest zadowolonych z funkcji narządów płciowych i z życia seksualnego (w ogólnej populacji europejskiej w tym samym wieku ok. 80%). Mężczyźni z ZRP rzadziej są w związkach intymnych w porównaniu ze zdrowymi mężczyznami, choć i tak częściej niż kobiety z ZRP. Z kolei mężczyźni po operacji spodziectwa deklarują aktywność seksualną na poziomie grupy kontrolnej, ale ich satysfakcja jest zwykle mniejsza. Mężczyźni z małym prąciem i spodziectwem często zgłaszają: 1) problemy z erekcją, 2) przedwczesny wytrysk, 3) brak wytrysku oraz 4) upośledzoną zdolność do penetracji pochwy. W europejskich badaniach dsd-LIFE liczba niezadowolonych z życia seksualnego była zależna od typu zaburzenia. Najwięcej niezadowolonych było w grupie kobiet z kariotypem 46,XY (44,1%) oraz mężczyzn z kariotypem 46,XY (38,2%). Mężczyźni ci najczęściej spośród wszystkich grup negatywnie oceniali zadowolenie z wyglądu i funkcjonalności narządów płciowych. Wykazano, że korzystny wpływ na jakość życia seksualnego ma zadowolenie z narządów płciowych oraz pozostawanie w stałym związku partnerskim [10]. Można więc sądzić, że dobrze przeprowadzone chirurgiczne korekcje narządów płciowych mogą poprawić samoocenę i jakość życia seksualnego osób z ZRP.

Pacjenci z ZRP to często osoby nieodwracalnie niepłodne (rozdz. 28, 32, 34). Świadomość tej sytuacji może mieć znaczenie w tworzeniu związków partnerskich. Niektóre ZRP nie wykluczają jednak posiadania potomstwa. Rozwój technik wspomaganego rozrodu (rozdz. 40) dla wielu osób jest szansą na posiadanie potomstwa. Niepłodność spowodowana ZRP to olbrzymie obciążenie psychiczne, szczególnie dla kobiet, które mogą uważać, że z powodu swej niepłodności są gorsze od innych [11].

Na jakość życia wpływają też wskaźniki zdrowia ogólnego, a pacjenci z ZRP mogą mieć wiele chorób towarzyszących. W badaniu dsd-LIFE zaburzenia inne niż ZRP były obecne u 84,3% badanych (w ogólnej populacji europejskiej w podobnym wieku - 24,6%). Długotrwałe problemy zdrowotne inne niż związane z rozwojem płci oraz poczucie ograniczenia w życiu codziennym z powodu choroby odnotowano odpowiednio u 51% i 38,6% osób (w populacji europejskiej odpowiednio 24,5% i 13,8%). Były to najczęściej choroby takie jak: zespół metaboliczny, choroby układu krążenia, przewodu pokarmowego, autoimmunologiczne, nowotwory. Mężczyźni zgłaszali gorszy stan zdrowia niż kobiety [3, 4, 11].

Na jakość życia osób z ZRP ogromny wpływ ma zadowolenie z poziomu opieki medycznej. Wiąże się to m.in. ze sposobem organizacji opieki nad osobami cierpiącymi na choroby rzadkie. W badaniach dsd-LIFE większą satysfakcję pacjentów obserwowano w bardziej wyspecjalizowanych ośrodkach. Także w konsensusie z Chicago (2006 i 2016 r.), zawierającym zalecenia dotyczące postępowania w ZRP, podkreślono, że centra referencyjne powinny powoływać zespoły, w skład których wchodzą specjaliści z zakresu endokrynologii, chirurgii, urologii, ginekologii, psychologii klinicznej i psychiatrii. W konsensusie zaproponowano trzy modele opieki nad osobami z ZRP: 1) multidyscyplinarny, gdzie specjaliści przynajmniej dwóch dyscyplin pracują niezależnie, 2) interdyscyplinarny, gdzie specjaliści pracują wspólnie, każdy we własnym obszarze, ale wspólnie uzgadniają diagnozę i rozwiązują problemy oraz 3) transdyscyplinarny, którego główną cechą jest to, że specjaliści wszystkich dyscyplin są wspólnie odpowiedzialni za każdy cel kliniczny. Każdy z tych modeli oznacza różny stopień współpracy i różny poziom autonomii zawodowej zaangażowanych specjalistów. Najbardziej pożądany, ze względu na efekty terapeutyczne, wydaje się model transdyscyplinarny. Jest on jednak bardzo kosztowny i dostępny tylko w największych ośrodkach [12, 13].

Podobnie jak w przypadku innych chorób rozpoznawanych w dzieciństwie, problemem może być przejście z instytucji zajmujących się opieką pediatryczną do instytucji specjalizującej się w leczeniu dorosłych. Z jednej strony nie jest łatwo znaleźć odpowiedniego specjalistę, z drugiej pacjenci nie zawsze chętnie kontynuują opiekę w okresie dorosłości. Niektórzy pacjenci ukrywają szczegóły historii swojej choroby, co prawdopodobnie wynika z przekonania, że im mniej osób wie o ich zaburzeniu, tym dla nich lepiej. Może to mieć poważne skutki, ponieważ osoby z ZRP bez odpowiedniej opieki mogą doświadczać negatywnych konsekwencji braku odpowiedniej terapii i kontroli lekarskiej, np. w postaci nowotworów gonad, objawów hipogonadyzmu czy pogorszenia stanu psychicznego.

Zagadnienia etyczne

Postępowanie terapeutyczne u osób z ZRP budzi wiele kontrowersji, dlatego ważne jest przestrzeganie zasad etycznych. Poprawa obecnego i przyszłego samopoczucia pacjenta może być możliwa dzięki stosowaniu się do następujących wskazówek: 1) minimalizacja ryzyka pogorszenia się stanu fizycznego i psychospołecznego, 2) zachowanie potencjału płodności, 3) poszanowanie prawa jednostki do udziału w decyzjach, które będą miały wpływ na jej funkcjonowanie teraz lub później, 4) odroczenie decyzji, które nie są niezbędne, m.in. unikanie nieodwracalnych zabiegów aż do czasu, gdy pacjent sam będzie w stanie świadomie wyrazić zgodę, 5) zapewnianie wsparcia psychospołecznego, 6) wspieranie rozwoju tożsamości seksualnej i płciowej, 7) szanowanie oczekiwań i przekonań pacjenta i jego rodziny, 8) zapewnienie wszelkich informacji medycznych odpowiednich do wieku, etapu rozwoju i zdolności poznawczych pacjenta i jego bliskich (tab. 7.4.) [14].

Szczególnie trudne może być podjęcie decyzji o nieodwracalnych zabiegach chirurgicznych. Może się bowiem zdarzyć, że rodzice życzą sobie wczesnej korekcji chirurgicznej narządów płciowych, nie dając dziecku szansy na wyrażenie opinii. W takiej sytuacji specjaliści mając lepszą orientację co do jej przyszłych konsekwencji, powinni kierować się szeroko rozumianym dobrem pacjenta. Oprócz zaleceń medycznych coraz częściej pojawiają się inicjatywy społeczne wzywające do respektowania praw pacjenta, szczególnie w zakresie podejmowania decyzji o sposobie leczenia. Wiele stowarzyszeń i instytucji zajmujących się prawami pacjenta wzywa do całkowitego zaniechania przeprowadzania operacji narządów płciowych lub usuwania gonad bez świadomej zgody pacjenta. W przypadku dziecka, którego prawnymi opiekunami są zazwyczaj rodzice, w wielu środowiskach kwestionuje się ich prawo do podjęcia decyzji w imieniu dziecka, jeżeli decyzja ta ma nieodwracalne z medycznego punktu widzenia skutki oraz jeżeli może negatywnie wpłynąć na przyszłą funkcję seksualną i/lub zdolności reprodukcyjne. Kwestia ta jest istotna także z punktu widzenia prawnego, zdarzają się bowiem procesy sądowe, w których osoby z ZRP operowane w okresie dzieciństwa żądają uznania przeprowadzonych wówczas zabiegów za okaleczające. Operacje, które jeszcze w latach 70. były standardem, obecnie mogą być uznane za zbędne.

TABELA 7.4. Zagadnienia etyczne w postępowaniu w ZRP [14]

Zagadnienia etyczne

- minimalizacja ryzyka pogorszenia się stanu fizycznego i psychicznego,

- zachowanie potencjału płodności,

- poszanowanie prawa jednostki do udziału w decyzjach, które będą miały wpływ na jej funkcjonowanie obecnie i w przyszłości,

- odroczenie decyzji, które nie są niezbędne, m.in. unikanie nieodwracalnych zabiegów aż do czasu, gdy pacjent sam będzie w stanie świadomie wyrazić zgodę,

- zapewnianie wsparcia psychospołecznego,

- wspieranie rozwoju tożsamości seksualnej i płciowej,

- szanowanie oczekiwań i przekonań pacjenta i jego rodziny,

- zapewnienie wszelkich informacji medycznych odpowiednich do wieku, etapu rozwoju i zdolności poznawczych pacjenta i jego bliskich.

Wśród zagadnień etycznych zwraca się uwagę na kwestię prawa do pełnej informacji o chorobie. W przeszłości specjaliści mniej otwarcie i często nie do końca informowali pacjenta z ZRP i jego rodzinę o skutkach choroby, sądząc zapewne, że pełna wiedza będzie zbyt trudna do zaakceptowania i zrozumienia. Tymczasem rodzice dziecka z niejednoznacznymi narządami płciowymi potrzebują informacji, aby świadomie współuczestniczyć w podejmowaniu decyzji dotyczących postępowania terapeutycznego. Obecnie nikt nie wątpi, że otwarta i pełna komunikacja jest niezbędna, szczególnie jeśli są różne możliwości wyboru terminu i zakresu terapii. Osobom dotkniętym problemem ZRP należy się edukacja i wsparcie psychologiczne, tak aby mogły zrozumieć problemy związane z chorobą i świadomie podjąć decyzje terapeutyczne. Zadaniem specjalistów jest informowanie o chorobie, ryzyku/korzyściach związanych z proponowaną terapią oraz zapewnienie pacjentowi i rodzinie czasu na podjęcie decyzji i oswojenie się z trudną i stresującą sytuacją życiową.

Podczas konsultacji lekarskich zawsze należy pamiętać o przestrzeganiu prawa pacjenta do intymności. Pacjenci z ZRP często wstydzą się swojej budowy ciała i z tego powodu większość ma problemy z rozebraniem się w sytuacjach społecznych (np. plaża, basen) czy intymnych. Ponieważ ZRP należą do chorób rzadkich, pacjenci bywają obiektem publicznych prezentacji w środowisku medycznym. Należy pamiętać wówczas o tym, aby uzyskać zgodę od pacjenta lub jego prawnego opiekuna na wykonanie i prezentację ich zdjęć oraz publiczne omawianie zaburzeń.

Piśmiennictwo 1. de Vries A.L.C., Roehle R., Marshall L. i wsp.: Mental health of a large group of adults with disorders of sex development in six European countries. Psychosom. Med., 2019; 81(7): 629-640. 2. Cohen-Kettenis P.T.: Psychosocial and psychosexual aspects of disorders of sex development. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 2010; 24(2): 325-334. 3. Kreukels B.P.C., Köhler B., Nordenström A. i wsp.: Gender dysphoria and gender change in disorders of sex development/intersex conditions: Results from the dsd-LIFE study. J. Sex. Med., 2018; 15(5): 777-785. 4. Kohler B., Kleinemeier E., Lux A. i wsp.: Satisfaction with genital surgery and sexual life of adults with XY disorders of sex development: results from the German clinical evaluation study. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2012; 97: 577-588. 5. Sandberg D.E., Gardner M., Cohen-Kettenis P.T.: Psychological aspects of the treatment of patients with disorders of sex development. Semin. Reprod. Med., 2012; 30: 443-452. 6. Schönbucher V., Schweizer K., Rustige L. i wsp.: Sexual quality of life of individuals with 46,XY disorders of sex development. J. Sex. Med., 2012; 9(12): 3154-3170. 7. Lee P., Schober J., Nordenström A. i wsp.: Review of recent outcome data of disorders of sex development (DSD): Emphasis on surgical and sexual outcomes. J. Pediatr. Urol., 2012; 8(6): 611-615. 8. Pasterski V., Acerini C.L., Dunger D.B. i wsp.: Postnatal penile growth concurrent with mini-puberty predicts later sex-typed play behavior: evidence for neurobehavioral effects of the postnatal androgen surge in typically developing boys. Horm. Behav., 2015; 69: 98-105. 9. Callens N., de Cuypere G., Wolffenbuttel K.P.: Long-term psychosexual and anatomical outcome after vaginal dilation or vaginoplasty: a comparative study. J. Sex. Med., 2012; 9(7): 1842-1851. 10. Kreukels B.P.C., Cohen-Kettenis P.T., Roehle R. i wsp.: Sexuality in adults with differences/disorders of sex development (DSD): Findings from the dsd-LIFE study. J. Sex. Marital Ther., 2019; 18: 1-18. 11. Falhammar H., Claahsen-van der Grinten H., Reisch N. i wsp.: Health status in 1040 adults with disorders of sex development (DSD): a European multicenter study. Endocr Connect. 2018; 7(3): 466-478. 12. Lee P.A., Houk C.P., Ahmed S.F. i wsp.: Consensus statement on management of intersex disorders. international consensus conference on intersex. Pediatrics, 2006; 118: E488-E500. 13. Lee P.A., Nordenström A., Houk C.P. i wsp.: Global disorders of sex development update since 2006: perceptions, approach and care. Horm. Res. Paediatr., 2016; 85: 158-180. 14. Wiesemann C., Ude-Koeller S., Sinnecker G.H. i wsp.: Ethical principles and recommendations for the medical management of differences of sex development (DSD)/intersex in children and adolescents. Eur. J. Pediatr., 2010; 169: 671-679.

8

Aleksandra Robacha

Zaburzenia płci psychicznej

Płeć, rozumiana jako zespół cech różnicujących w danym gatunku osobniki pełniące odrębne funkcje biologiczne, jest uwarunkowana wieloma czynnikami biologicznymi składającymi się, najczęściej, w jedną całość. W gatunku ludzkim jest to kobieta lub mężczyzna. Bywa jednak, że w trakcie rozwoju płodowego dochodzi do nieprawidłowości skutkujących różnymi problemami związanymi z płcią i jej określeniem u danego człowieka.

Jednym z tych problemów jest transseksualizm definiowany jako niezgodność poczucia przynależności do płci (płeć psychiczna, ang. gender) z innymi determinantami płci (płeć biologiczna, ang. sex). Podstawą do takiej diagnozy jest tożsamość płciowa, czyli odczuwana płeć psychiczna stojąca w sprzeczności ze wszystkimi innymi wyznacznikami płci:

gonadoforyczną, gonadalną, hormonalną, metaboliczną, genitalną, fenotypową, chromosomalną, mózgową, prawną.

Płeć gonadoforyczna wyznaczona jest obecnością przewodów Wolffa lub Müllera, z których powstają wewnętrzne narządy płciowe, gonadalna obecnością odpowiednich gonad - jąder lub jajników, hormonalna zaś ilościową różnicą wydzielania hormonów płciowych (u mężczyzn przewaga androgenów, u kobiet estrogenów) (rozdz. 2, 3). Płcią metaboliczną określa się różnice w działaniu układów enzymatycznych niektórych szlaków metabolicznych, genitalną: obecność odpowiednich narządów płciowych zewnętrznych, fenotypową - drugo- i trzeciorzędowe cechy płciowe, a mózgową - zróżnicowanie mózgu dotyczące funkcjonowania endokrynnego podwzgórza czy przysadki mózgowej (rozdz. 2). Wszystkie wyznaczniki wynikają z zapisów chromosomalnych każdej komórki ciała człowieka. Obecność chromosomu płciowego Y jest równoznaczna z określeniem płci chromosomalnej jako męskiej (rozdz. 2). Znajduje to odzwierciedlenie w zapisach aktów administracyjnych pod postacią metryki urodzenia (płeć metrykalna, urzędowa).

Transpozycja płci jest niezgodnością minimum jednej determinanty płci z innymi. W przypadku transseksualizmu tą niezgodną determinantą jest płeć psychiczna.

Tożsamość płciowa (ang. sexual identity) wynika z identyfikacji płciowej, czyli poczucia przynależności do danej płci i podjęcia wynikającej z niej, określonej roli płciowej oraz identyfikacji seksualnej, czyli predyspozycji do określonych zachowań seksualnych własnych i potencjalnego partnera.

Rola płciowa jest zatem zewnętrzną manifestacją odczuwanej identyfikacji, a podejmowana rola seksualna to repertuar własnych zachowań seksualnych i preferencja określonych zachowań seksualnych potencjalnego partnera.

Tożsamość płciowa osób transseksualnych manifestuje się skrzyżowaniem wyżej wymienionych identyfikacji i ról. Zgodnie z koncepcją seksualności ujętej w 5 warstwach życia erotycznego człowieka jest ona najgłębszym, niezmienialnym poziomem, na którym buduje się orientacja, preferencje i funkcjonowanie seksualne człowieka [10].

Obserwuje się różne warianty odczuwanej tożsamości:

męską, żeńską, niebinarną (nieokreśloną), transwestytyczną, transseksualną, transgenderyczną, autogenifiliczną.

Wszystkie odmienności tożsamości płci opisuje się terminem: transpłciowość (ang. transgender). Zatem osoby transseksualne są transpłciowe, ale nie każda osoba transpłciowa jest transseksualną. Odmienne przeżywanie tożsamości płciowej obejmuje szereg możliwości, z których najgłębszym problemem jest transseksualizm. Dlatego też to z pacjentami z tej grupy najczęściej spotykają się lekarze różnych specjalności. Zjawiska transwestytyzmu niefetyszystycznego (ang. cross-dresing, Drag-Queens), dwuseksualizmu/ambiseksualizmu czy transgenderyzmu (ang. she-males) nie wymagają procedur medycznych pod postacią korekty płci i czynności prawnych z tym związanych.

Transwestytyzm o typie podwójnej roli, inaczej nazywany niefetyszystycznym, to tendencja do czasowej identyfikacji z płcią przeciwną, okresowa potrzeba doświadczenia w roli tej płci (czasami jednak może być objawem rodzącej się tożsamości transseksualnej).

Transgenderyzm to wszystkie przypadki wykraczania poza binarny podział płci. Ambiseksualizm zaś to chwiejność tożsamości płci, niebinarność, polegająca na okresowej identyfikacji to z mężczyzną, to z kobietą, zależnie od sytuacji życiowej. Osoby te często nie potrafią w ogóle określić własnej płci, mimo konkretnych determinant biologicznych ciała.

Termin transseksualizm (łac. transire - przechodzić, sexualis - płciowy) został użyty po raz pierwszy przez Davida O. Caudwella w 1949 r. Jednak już w 1933 r. w Danii przeprowadzono pierwszą na świecie operację zmiany płci. W Polsce dokonuje się takich zabiegów od 1963 r. (Szpital Kolejowy w Międzylesiu, operacja pacjenta o biologicznych cechach płci męskiej, ale żeńskiej tożsamości płciowej - M/K). Dopiero jednak w 1983 r. dokonano pierwszej korekty płci u pacjenta o biologicznych cechach płci żeńskiej, ale męskiej tożsamości płciowej - K/M (Klinika Chirurgii Plastycznej w Łodzi).

Zgodnie z obowiązującą aktualnie klasyfikacją Międzynarodową Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Problemów Zdrowotnych Światowej Organizacji Zdrowia (ang. International Classification of Diseases - ICD-10) zaburzenie to figuruje w dziale zaburzeń psychiatrycznych i zaburzeń zachowania, w obrębie zaburzeń osobowości i zachowania dorosłych, jako jedno z zaburzeń identyfikacji płci, pod kodem F.64.0 - transseksualizm. W grupie tej znajduje się też:

transwestytyzm o typie podwójnej roli, zaburzenia identyfikacji płci w dzieciństwie, zaburzenia identyfikacji płciowej inne i nieokreślone.

Warunkiem rozpoznania jest utrzymująca się minimum 2 lata tożsamość płciowa transseksualna, niebędąca objawem choroby psychicznej ani zaburzeń genetycznych.

W Diagnostycznej i Statystycznej Klasyfikacji Zaburzeń Psychicznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego, wersja 5 (DSM-5), wprowadzono określenie dysforia płciowa (ang. gender dysphoria) celem niestygmatyzowania pacjentów rozpoznaniem psychiatrycznym. W dalszym ciągu jednak różnicuje się dysforię dzieci i młodzieży od dysforii osób dorosłych. Kryterium tej grupy diagnostycznej jest silne i trwałe poczucie przynależności do innej, dowolnej płci, bez wskazania, że ma to być płeć przeciwna.

Nowa klasyfikacja ICD-11, która ma obowiązywać od 1 stycznia 2022 r., również zmienia podejście do problemów osób transpłciowych. Odrębna grupa rozpoznań dotyczących seksualności człowieka ma obejmować problemy tożsamości (nadal rozróżniając je zależnie od okresu rozwojowego człowieka na dzieci i dorosłych), definiując je jako niespójność płciową. Ważne jest, że obie te klasyfikacje nie wykluczają postawienia rozpoznania zaburzeń tożsamości u osób z zaburzeniami psychicznymi, co czyni ICD-10. Zmiany mają chronić tę grupę pacjentów przed nadmierną medykalizacją i ułatwić im leczenie. W opinii autorki mogą jednak w warunkach polskich spowodować utratę możliwości korzystania z pomocy medycznej i psychologicznej w ramach systemu państwowej opieki zdrowotnej.

Etiologia

Przyjmuje się, że etiologia zaburzeń tożsamości płci jest wieloczynnikowa: biologiczno-środowiskowo-psychospołeczna. Mimo wielu hipotez dotyczących przyczyn zaburzeń tożsamości płci do chwili obecnej nie znamy jednoznacznej odpowiedzi na pytanie dotyczące czynników powodujących powstanie tożsamości niezgodnej z biologicznymi aspektami płci. Bierze się pod uwagę czynniki neurohormonalne i środowiskowe płodowego okresu rozwoju. Jedną z bardziej przemawiających hipotez wydaje się wpływ hormonopodobnych substancji środowiskowych (rozdz. 31) na kształtujący się w okresie życia płodowego ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub wpływ zaburzeń hormonalnych matki w trakcie ciąży przy podatności na nie płodu. Pełne zróżnicowanie płciowe mózgu osiągane jest między 5. a 7. miesiącem życia płodowego (rozdz. 3). Jest ono wypadkową współdziałania czynników genetycznych, enzymatyczno-metabolicznych i neuroprzekaźnikowych. Zmiany syntezy ośrodkowych hormonów płciowych lub wrażliwości na nie w krytycznym okresie rozwoju mogą skutkować organizacją różnych struktur mózgu i ich funkcjonowaniem niezgodnym z innymi procesami determinującymi płeć człowieka. Jest to więc zjawisko wrodzone i trwałe.

Statystyka

Częstość występowania transseksualizmu na świecie szacuje się na 1:30 000 metrykalnych mężczyzn i 1:100 000 metrykalnych kobiet. W Polsce obserwuje się odwrócenie tej tendencji. Zdecydowanie częściej proces korekty płci podejmują transseksualni mężczyźni, tzn. biologiczne kobiety z tożsamością męską (3,4:1). Populacyjnie problem dotyka 0,001-0,002% ludzi na świecie. W przyszłości prognozuje się 4,6/100 000 urodzin, co wskazuje na wzrost częstości tego problemu zdrowotnego. Trzeba mieć na uwadze fakt, iż jedynym źródłem wiedzy na temat epidemiologii tego zjawiska są dane z ośrodków zajmujących się pomocą i leczeniem pacjentów z zaburzeniami identyfikacji płci. Z tej przyczyny trudno o zobiektywizowane dane zarówno co do częstości, jak i różnicowania przebiegu leczenia w poszczególnych grupach.

Wśród dzieci zaburzenia tożsamości płci obserwowane są u 2-4% dziewcząt i 1-2% chłopców [1, 13], ale tylko 2% z tych chłopców spełnia kryteria diagnostyczne transseksualizmu w dorosłości. Wytyczne Światowego Towarzystwa Zdrowia Osób Transpłciowych (ang. World Professional Association for Transgender Health - WPATH) z 2011 r. wskazuje, że tylko u 6-23% chłopców i u 12-27% dziewcząt dysforia płciowa utrzymuje się do okresu dorosłości. Zagadnienie dysforii płciowej u dzieci i młodzieży jest osobnym zagadnieniem i wymaga dalszych badań oraz wypracowania procedur diagnostyczno-terapeutycznych.

Mimo narastającej presji na podejmowanie terapii blokującej dojrzewanie biologiczne w tej grupie pacjentów należy pamiętać, że nie ma udokumentowanych danych potwierdzających brak wpływu leczenia hormonalnego na identyfikację płciową dzieci i młodzieży. Zatem nie ma pewności, czy takie postępowanie nie wzmocni doświadczanej dysforii, która w innej sytuacji nie przekształciłaby się w transseksualność. Postępowanie z młodocianym pacjentem wymaga szczególnej ostrożności i nieulegania chwilowym naciskom.

Obraz kliniczny

Rozpoznaje się dwa typy transseksualizmu: 1) K/M (kobieta/mężczyzna), biologiczna kobieta z poczuciem płci męskiej, transseksualny mężczyzna i 2) M/K (mężczyzna/kobieta), biologiczny mężczyzna z poczuciem płci żeńskiej, transseksualna kobieta.

W obrębie transseksualizmu mężczyzn wyróżnia się transseksualizm androfiliczny i autogynefiliczny. Typy te różnią się jedynie przebiegiem i obrazem klinicznym, objawy podstawowe są te same.

Transseksualizm kobiet charakteryzuje się podobnym przebiegiem i wywiadem od pacjentów. Dyskomfort wynikający z tożsamości niezgodnej z własnym ciałem najczęściej zaczyna być odczuwany w dzieciństwie. Objawia się niechęcią do ubiorów, zabaw czy zainteresowań stereotypowo przypisanych dziewczętom. Często jednak ten okres rozwoju nie jest doświadczany negatywnie i jest wspominany jako neutralny. Wynika to z indywidualnych uwarunkowań środowiskowych i rodzinnych. Dysforia płciowa ujawnia się najsilniej w okresie dojrzewania, gdy na skutek działania hormonów płciowych dochodzi do zmian drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych, z narastającą awersją do kobiecych atrybutów cielesności i brakiem możliwości dalszego wypierania problemu. Pacjenci maskują ciało wielowarstwowym ubraniem, nie chodzą na basen, plażę, unikają sytuacji wymuszających negliż. Cierpienie towarzyszące dojrzewaniu jest często powodem problemów emocjonalnych objawiających się zaburzeniami lękowymi, depresyjnymi, zachowaniami autodestruktywnymi, do prób samobójczych włącznie. Nie radząc sobie w relacjach rodzinnych i środowiskowych, wycofują się z nich lub podejmują, niezrozumiałe dla innych, decyzje. Czasami jedynym kontaktem ze światem jest Internet, w którym prowadzą życie towarzyskie, funkcjonując w zgodzie z własną tożsamością. W pozytywnym dla siebie otoczeniu wchodzą w społeczną rolę adekwatną do odczuwanej płci. Noszą bindery1, ubierają się i zachowują po męsku. Tacy pacjenci szybko znajdują lekarzy zajmujących się tego typu problemem. Nadal jednak zdarzają się sytuacje, w których z lęku przed odrzuceniem czy z chęci ochrony bliskich przed stresem ukrywają problem, podejmując próby dopasowania się do własnego ciała i oczekiwań społecznych lub rodzinnych. Skutkiem tego mogą być małżeństwa, a nawet rodzicielstwo, co zdecydowanie komplikuje sytuację emocjonalną i prawną pacjentów.

Transseksualizm mężczyzn może przebiegać podobnie do wyżej opisanego z wczesną samoświadomością i "autodiagnozą". Od wczesnego dzieciństwa przejawia się chęcią noszenia ubiorów dziewczęcych, zabawami, zainteresowaniami i zachowaniami przypisywanymi dziewczynkom. Jest wówczas diagnozowany jako transseksualizm androfiliczny. Może mieć jednak inną dynamikę i charakterystykę objawów. Rozpoznaje się wówczas transseksualizm autogynefiliczny. Cechą charakterystyczną tej postaci jest wieloletni okres kształtowania się tożsamości i ujawniania jej w zdecydowanie późniejszym wieku niż dojrzewanie. Ta grupa pacjentów w dzieciństwie nie ujawnia innych potrzeb niż ich rówieśnicy (męscy chłopcy). Dopiero po osiągnięciu dojrzałości zaczynają doświadczać narastającej dysforii dotyczącej ich tożsamości z następowym podejmowaniem kroków zmierzających do korekty płci. Czasami we wcześniejszych doświadczeniach, przed osiągnięciem pełnej samoświadomości własnej płci psychicznej, przechodzą przez okres transwestytyzmu niefetyszystycznego (transwestytyzm o typie podwójnej roli). Pacjentki te są często orientacji homoseksualnej, co pozornie ułatwia im funkcjonowanie w relacjach małżeńskich, ale zdecydowanie utrudnia podejmowanie decyzji o podjęciu leczenia. Transseksualnym kobietom w naszym kręgu kulturowym jest zdecydowanie trudniej wchodzić w rolę społeczną zgodną z ich tożsamością. Stereotypy kulturowe łatwiej bowiem akceptują męskie zachowania i sposób bycia kobiet niż odwrotnie. Z tego powodu transseksualnym kobietom trudniej mierzyć się z oczekiwaniami społecznymi i walczyć o siebie.

Objawami wspólnymi dla wszystkich postaci transseksualizmu są:

utrwalona tożsamość płciowa niezgodna z innymi determinantami płci, awersja do własnego ciała - głównie atrybutów płci biologicznej, objawiająca się narastającym wstrętem do własnego ciała, fizjologii czy przejawów seksualności, pozorny transwestytyzm - potrzeba wyglądu, ubioru, ekspresja zgodnie z tożsamością/niezgodnie z płcią metrykalną, determinacja w dążeniu do korekty płci zarówno w aspekcie fizycznym, jak i prawnym.

Niezmiernie istotna jest głęboka potrzeba odbioru społecznego zgodnie z odczuwaną płcią. Orientacja seksualna osób transseksualnych nie jest wyznacznikiem zaburzeń identyfikacji. Definiuje się ją w odniesieniu do odczuwanej płci psychicznej. Może być hetero-, homo-, biseksualna lub aseksualna czy panseksualna, tak jak w innych grupach społecznych. Orientacja heteroseksualna nakierowana jest na osoby płci przeciwnej (zarówno w aspekcie biologicznym, jak i psychicznym), homoseksualna na osoby tej samej płci, biseksualna na jedne i drugie. Osoby aseksualne nie odczuwają pożądania w ogóle, a panseksualne nie różnicują partnerów pod względem płci biologicznej ani psychicznej, akceptując każdą tożsamość i formę jej ekspresji.

Osoby transseksualne czują się uwięzione w ciele odmiennej płci (kobieta uwięziona w ciele mężczyzny i odwrotnie), odbieranym jako obce, niewłaściwe. Czują silny dyskomfort w sferze tożsamości płciowej, własnej cielesności i seksualności oraz społecznym odbiorze. Uważają się za błąd natury, co implikuje głębokie cierpienie i dążenie do zmiany/naprawy ciała. Doświadczają poczucia winy za to, kim są. Czują się ciężarem dla własnych rodzin. Z tego powodu często tracą sens i radość życia. Walczą o akceptację społeczną i możliwość bycia sobą, w zgodzie z przeżywaną płcią psychiczną. Decydują się na liczne zabiegi i przewlekłą hormonoterapię tylko po to, by funkcjonować jak inni, nieobciążeni podobnym problemem ludzie, uczyć się, pracować, mieć rodziny.

Zagrożenie samobójstwem w grupie pacjentów z tym rozpoznaniem sięga 46%.

Diagnostyka

Rozpoczęcie procesu diagnostyki transseksualizmu w Polsce jest możliwe po uzyskaniu przez pacjentów pełnoletności. Wcześniej rozpoznaje się zaburzenia tożsamości w dzieciństwie, co nie jest równoznaczne z transseksualnością w dorosłości. Obowiązuje minimum 2-letni okres diagnostyki pacjenta przed możliwą procedurą ustalenia sądowego płci. Jest to proces dynamiczny, polegający na obserwacji pacjenta, wykluczeniu przeciwwskazań, diagnozie psychologicznej i leczeniu hormonalnym pozwalającym doświadczyć zmian fizycznych i sprawdzić słuszność podjętych działań. 2-letni okres czasu pozwala na obiektywne potwierdzenie trwałości tożsamości płciowej, co wynika z definicji obowiązującej klasyfikacji ICD-10. W opinii autorki jest to też czas dający większą szansę wykluczenia ewentualnych błędów diagnostycznych mogących skutkować zmianą decyzji pacjenta i oczekiwaniem odwrócenia procesu korekty płci.

Podstawowym narzędziem diagnostycznym jest dogłębny wywiad lekarski i psychologiczny oraz obserwacja. W trakcie diagnostyki potwierdza się determinanty płci biologicznej: genetycznej (kariotyp), somatycznej (ocena ginekologiczna, urologiczna/andrologiczna), hormonalnej (badania poziomów hormonów płciowych) i wyklucza stany chorobowe mogące objawiać się zaburzeniami tożsamości. W tym celu przeprowadza się:

ocenę psychiatryczną, badanie elektroencefalograficzne (EEG), rentgenogram (RTG) czy rezonans magnetyczny (RM) mózgu, ewentualnie inne badania na podstawie danych uzyskanych z wywiadu od pacjenta.

Oczywiste jest również wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych przed rozpoczęciem hormonoterapii.

Jednym z głównych elementów procesu diagnostycznego jest test realnego życia, czyli funkcjonowanie przyjętej w roli społecznej, zgodnej z odczuwaną tożsamością płciową. Im dłuższy jest ten czas, tym lepsze rokowania dotyczące pełnej satysfakcji po korekcie płci. Obecnie transseksualni mężczyźni zgłaszają się do lekarza, zwykle od długiego czasu funkcjonując zgodnie z tożsamością płciową. W takiej sytuacji nie ma sensu stawianie takiego warunku w czasie procesu diagnozy. Inaczej, gdy trafia do nas pacjent, który głównie z lęku przed odrzuceniem, ukrywa swoją tożsamość za atrybutami płci metrykalnej. Wówczas niezmiernie ważne jest przeprowadzenie wyżej wymienionego testu. Dotyczy to zwłaszcza transseksualnych kobiet, które z powodu stereotypów społecznych mają zdecydowanie trudniejszą sytuację pod tym względem. Powodem tego jest społeczne przyzwolenie na podejmowanie męskich ról przez metrykalne kobiety i brak takowego dla ról kobiecych podejmowanych przez metrykalnych mężczyzn. Transseksualne kobiety mają często bardzo wygórowane oczekiwania wobec procesu chirurgicznej korekty płci, które należy urealniać. Poddają się licznym zabiegom kosmetycznym i estetycznym, a wiele z nich popada w uzależnienie od zabiegów chirurgii estetycznej, szukając ideału swojej kobiecości. Im dłuższy test realnego życia i możliwe do spełnienia oczekiwania, tym lepsze efekty i satysfakcja po zakończonej korekcie.

Podstawowym wymogiem diagnostycznym jest ocena psychologiczna wykonana przez specjalistę z doświadczeniem w prowadzeniu pacjentów transseksualnych, obejmująca m.in.:

rozmowę i obserwację psychologiczną, badania osobowości, badanie ilorazu inteligencji (niem. Intelligenz-Quotient - IQ), testy "organiczne" różnicujące, czy pochodzenie zaburzeń jest organiczne, czy czynnościowe.

Dopiero potwierdzenie rozpoznania przez drugiego specjalistę i wykluczenie przeciwwskazań psychologicznych umożliwia rozpoczęcie hormonoterapii. W określonych sytuacjach konieczne jest podjęcie psychoterapii przez pacjenta, co czasami wydłuża procedury, ale jest zdecydowanie korzystniejsze niż zbyt wczesne podjęcie terapii.

Postępowanie diagnostyczne należy dostosować do indywidualnej sytuacji życiowej i zdrowotnej każdego pacjenta. Niektórzy wymagają pomocy psychoterapeutycznej przed lub po procesie korekty płci, niektórzy zdecydowanie dłuższego czasu przed rozpoczęciem hormonoterapii lub przed podjęciem kroków prawnych, inni wręcz przeciwnie, dążą do skrócenia tego okresu.

Z doświadczeń autorki wynika, że bardzo istotnym czynnikiem ułatwiającym przeprowadzenie pełnej procedury jest wyczerpujące informowanie pacjenta na każdym etapie i szczegółowe określenie warunków diagnostyki i leczenia. Długotrwała relacja terapeutyczna pozwala w pełni rozpoznać potrzeby i oczekiwania pacjenta. Daje też większe szanse na uniknięcie błędów. W warunkach polskich jedynym rozpoznaniem dającym możliwość włączenia hormonoterapii pacjentom z zaburzeniami tożsamości jest transseksualizm. Nie ma takich procedur dla całego spektrum zaburzeń transpłciowych. Prawdopodobnie z tego powodu osoby cierpiące na zaburzenia transgenderyczne zgłaszają się do lekarzy pod sztandarem transseksualności, aby uzyskać leczenie hormonalne z ewentualnością zmiany danych osobowych i wyodrębnionymi zabiegami chirurgicznymi, np. jedynie usunięciem piersi (mastektomia).

Problemy diagnostyczne i terapeutyczne dysforii płciowej wynikają często z niewiedzy lekarzy różnych specjalności, skutkującej brakiem współpracy. Nie bez znaczenia są nierealne oczekiwania pacjentów, czy wręcz ich presja na określone postępowanie i leczenie. Wielu z nich uzyskuje wiedzę na temat swojego cierpienia w Internecie, co wpływa na późniejszy wywiad i stosunek do lekarza prowadzącego. Zdarzają się przypadki "samoleczenia", dzięki internetowej dostępności leków. Sytuacje te stawiają pod znakiem zapytania cały proces diagnostyczny i prawny. Największym problemem tej grupy pacjentów jest ich sytuacja ekonomiczna uniemożliwiająca przejście pełnej procedury korekty płci zarówno w sensie medycznym, jak i prawnym.

Osobną grupą problemów diagnostycznych jest współistnienie zaburzeń psychicznych z zaburzeniami identyfikacji płci. Pacjenci ci wymagają zdecydowanie dłuższego okresu obserwacji i współpracy z lekarzami prowadzącymi celem dokładnego zróżnicowania i wykluczenia ewentualnych urojeń zmiany płci. Współistniejące z transseksualizmem zaburzenia depresyjne i lękowe wynikają w dużej mierze z doświadczanej dysforii płciowej i braku akceptacji społecznej czy rodzinnej. Dużym wyzwaniem są zaburzenia osobowości typu borderline2 wymagające szczególnej ostrożności diagnostycznej i doświadczenia w tej kwestii. W procesie różnicowania należy brać pod uwagę m.in. wszystkie postacie zaburzeń rozwoju płci (dawniej interseksualizm), transwestytyzm, zaburzenia psychiczne przebiegające z urojeniami pseudotransseksualnymi, zaburzenia obsesyjne z zaburzonym obrazem własnego ciała czy możliwe współistnienie zaburzeń afektywnych.

Zaburzenia rozwoju płci (ZRP, ang. disorders of sex development - DSD) są grupą problemów wynikających z nieprawidłowości rozwoju cielesnego, hormonalnego czy genetycznego (rozdz. 2-4, 7). W przeciwieństwie do osób z ZRP osoby transseksualne mają prawidłowo wykształcone i funkcjonujące wewnętrzne i zewnętrzne narządy płciowe, a ich cierpienie wynika z nieakceptacji tych organów z powodu poczucia płci niezgodnej z nimi.

Transwestytyzm fetyszystyczny jest zaburzeniem preferencji seksualnych i wiąże się z potrzebą używania ubiorów płci przeciwnej dla osiągnięcia podniecenia seksualnego i/lub sprawności seksualnej. Osoby transwestytyczne nie mają problemu z akceptacją własnej identyfikacji i roli płciowej. W procesie różnicowym należy brać pod uwagę homoseksualizm egodystoniczny, w którym brak akceptacji własnej orientacji seksualnej może skutkować chęcią zmiany płci celem "dopasowania się" do stereotypów większości seksualnej pod tym względem. Najwięcej kontrowersji budzi jednak możliwość współistnienia transseksualizmu ze schizofrenią. Obserwowane urojenia braku przynależności do danej płci, urojenia braku płci, przynależności do obu płci czy płci przeciwnej, bywają dużym wyzwaniem w procesie różnicowania z zaburzeniami tożsamości. Diagnoza i terapia tej grupy pacjentów wymaga szczególnej współpracy lekarzy prowadzących i zdecydowanie dłuższego okresu obserwacji. Istnieje możliwość podjęcia leczenia transseksualizmu u pacjentów z rozpoznaną schizofrenią po kilkuletniej remisji objawów psychotycznych, w stałej farmakoterapii, z utrzymującymi się objawami dysforii płciowej. Klasyfikacje ICD-11 i DSM-5 przyjmują taką możliwość, dając większe szanse na poprawę komfortu życia osobom z podwójną diagnozą.

Zaburzenia tożsamości mogą towarzyszyć wszystkim innym problemom zdrowotnym człowieka. Stąd konieczność wiedzy na ich temat w każdej specjalności medycznej i potrzeba szerokiej współpracy lekarzy różnych dziedzin. Opieka medyczna nad pacjentami z tej grupy nie dotyczy jedynie okresu przed sądowym ustaleniem płci. Pacjenci na różnych etapach korekty płci lub po jej zakończeniu mogą wymagać interwencji specjalistów różnych dziedzin medycznych czy psychologii. Ci sami pacjenci niezbyt chętnie ujawniają swoją sytuację z obawy przed negatywnym potraktowaniem i dlatego mogą stanowić problemy terapeutyczne dla prowadzących. Jedynie otwartość na pacjenta i nawiązanie dobrej relacji terapeutycznej daje szanse na poznanie jego całej linii życiowej oraz odpowiednie leczenie. W rzeczywistości jednak większość lekarzy i psychologów w ogóle nie zdaje sobie sprawy, że ma takich pacjentów.

Osobnym zagadnieniem jest diagnoza i leczenie pacjentów w starszej grupie wiekowej (50 lat lub więcej). Są to pacjenci często obarczeni problemami rodzinnymi, w małżeństwach, posiadający dzieci, a czasami wnuki. Z tych powodów ich sytuacja społeczna i prawna jest zdecydowanie bardziej skomplikowana. Decyzja o podjęciu leczenia bywa szokiem dla ich najbliższych, zdecydowanie większym niż w innych przypadkach. Późniejszy wiek poszukiwania pomocy w tej kwestii wynika czasami z podjętych wcześniej zobowiązań i próbie sprostania im mimo wszystko.

Czynnikiem spustowym bywa zmiana sytuacji życiowej: rozwód, śmierć współmałżonka czy daleki wyjazd, a czasami jedynie osiągnięcie dorosłości/samodzielności przez dzieci. Bywa jednak, że winni są różni specjaliści, którzy z własnej niewiedzy lub z powodu swojego światopoglądu udzielają nieprawdziwych informacji, próbują zmieniać tożsamość pacjentów przez rozmaite "kuracje", odwołują się do moralności czy "norm społecznych" itp., uniemożliwiając pacjentom trafienie do ośrodka profesjonalnie zajmującego się zaburzeniami tożsamości. Skutkiem takich działań jest opóźnienie procesu diagnostycznego, co w sytuacji osoby powyżej 50. roku życia ma ogromne znaczenie. Pacjenci z tej grupy wiekowej mają, poza trudniejszą sytuacją życiową, z reguły gorszy, obciążony schorzeniami internistycznymi, stan zdrowia. Ma to duży wpływ na leczenie i ryzyko z nim związane. Pacjenci pokonują wielkie trudności w relacjach rodzinnych i społecznych, czasami płacąc za to ich zerwaniem, za cenę życia w zgodzie z sobą. Ich determinacja, aby choć kilka lat przeżyć godnie, nie udając nikogo, jest ogromna.

Leczenie

Proces terapeutyczny pacjentów transseksualnych obejmuje ewentualną psychoterapię indywidualną, hormonoterapię, procedurę sądowego ustalenia płci, leczenie chirurgiczne. Nie bez znaczenia jest wsparcie psychologiczne rodziny pacjenta czy grupy samopomocowe.

Leczenie hormonalne

Dzieli się na 3 etapy. Pierwszym jest etap procesu diagnostycznego, drugim leczenie hormonalne przed zakończeniem procedur chirurgicznych, a trzeci po ich zakończeniu, czyli leczenie podtrzymujące, na całe życie pacjenta.

Przed rozpoczęciem terapii hormonalnej konieczne jest zdiagnozowanie i odpowiednie leczenie wszelkich innych problemów zdrowotnych, ze szczególnym uwzględnieniem problemów zdrowia psychicznego. Hormonoterapia daje możliwość konfrontacji pacjenta ze zmianami fizycznymi w procesie feminizacji lub androgenizacji, innym postrzeganiem społecznym i własnym oraz oceną komfortu życia z tym związanego. Efekty leczenia farmakologicznego są w większości odwracalne, co umożliwia ewentualne wycofanie się pacjenta z terapii w sytuacji braku spodziewanej poprawy samopoczucia i odstąpienia od procesu korekty płci.

Podstawowymi lekami stosowanymi u transseksualnych kobiet są preparaty blokujące syntezę testosteronu i estrogeny. Proponowanymi są spironolakton lub octan cyproteronu oraz estradiol (dla pacjentek z ryzykiem choroby zakrzepowej systemy przezskórne). Bezwzględnym przeciwwskazaniem dla stosowania estrogenów jest wywiad w kierunku zakrzepicy żylnej, skrajna niewydolność wątroby oraz wywiad w kierunku nowotworu zależnego od estrogenów. Wszystkie pacjentki powinny rzucić palenie papierosów przed rozpoczęciem terapii.

U transseksualnych mężczyzn stosuje się preparaty testosteronu. Leczenie wykluczone jest w sytuacji niestabilnej choroby wieńcowej, ciąży czy policytemii z hematokrytem powyżej 54% (rozdz. 52). Konieczne jest też omówienie i stosowanie skutecznej antykoncepcji u pacjentów podejmujących aktywność seksualną z biologicznymi mężczyznami.

Podstawową zasadą leczenia jest stosowanie najmniejszych, skutecznych dawek z następową kontrolą poziomu hormonów we krwi. Poza nimi należy monitorować morfologię krwi, próby wątrobowe i poziom cholesterolu. Profilaktyka zdrowotna pacjentów transseksualnych, zależnie od ich sytuacji, winna obejmować regularne badania ginekologiczne, urologiczne czy kardiologiczne. Czasami konieczna jest opieka onkologiczna. Niezmiernie istotna jest szczegółowa informacja pacjentów dotycząca hormonoterapii, jej objawów, procesu zmian czy ryzyka z nią związanego. Konieczne jest wielokrotne przypominanie o profilaktyce zdrowotnej celem minimalizacji potencjalnych powikłań i problemów zdrowotnych w przyszłości.

Oczekiwanym efektem terapii hormonalnej jest proces feminizacji u transseksualnych kobiet i androgenizacji u transseksualnych mężczyzn. Zmiany te przebiegają w tempie indywidualnym dla każdego pacjenta.

Feminizacja polega na:

zmniejszeniu wielkości jąder, zaniku reaktywności erekcyjnej i ejakulacji, osłabieniu libido, zahamowaniu spermatogenezy, rozwoju gruczołów piersiowych (powiększeniu piersi), zmianie dystrybucji tkanki tłuszczowej (zmianie sylwetki ciała w kierunku żeńskim), zmniejszeniu masy mięśniowej i jej siły, osłabieniu owłosienia ciała, ścieńczeniu skóry, zmianie tembru głosu, złagodzeniu rysów twarzy.

Zmianom somatycznym towarzyszą zmiany emocjonalne. Największym problemem pacjentek bywa duża chwiejność emocjonalna i impulsywność. Występuje ona głównie na początku leczenia i stabilizuje się najczęściej z czasem jego trwania.

Proces androgenizacji polega na:

zaniku miesiączkowania, zmniejszeniu/zaniku gruczołów piersiowych, zwiększeniu owłosienia ciała (męski typ owłosienia, zarost na twarzy), obniżeniu tembru głosu, zmianie dystrybucji tkanki tłuszczowej (zmianie sylwetki ciała w kierunku męskim), zwiększeniu masy mięśniowej/siły mięśniowej, powiększeniu łechtaczki, zmianie rysów twarzy na męskie.

Skutkiem podawania androgenów jest też wzrost libido i uwypuklenie męskich cech temperamentu.

W obu przypadkach pacjenci zyskują większą pewność siebie i poprawę komfortu życia z następowym wyciszeniem wielu objawów lękowych i depresyjnych. Jak każda terapia, ta również wiąże się z możliwością wystąpienia objawów ubocznych czy powikłań, zwiększając ryzyko różnych problemów zdrowotnych. Należy o nich informować pacjentów, mimo braku badań jednoznacznie wiążących je z leczeniem.

Stosowanie estrogenów wiązane jest z ryzykiem wystąpienia:

zakrzepicy, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, guza przysadki wydzielającego prolaktynę (łac. prolactinoma), raka sutka, chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami wątroby i kamicą żółciową, przyrostem masy ciała.

Najczęstszymi objawami ubocznymi stosowania preparatów testosteronu są:

trądzik androgenowy, łysienie androgenowe, wzrost masy ciała.

Łysienie bywa wielkim problemem dla pacjentów, a proponowane leczenie preparatami o działaniu antyandrogennym stawia ich w sytuacji podejmowania kolejnych trudnych decyzji (rozdz. 54).

Do potencjalnych powikłań kuracji u transseksualnych mężczyzn zalicza się ponadto:

policytemię, zaburzenia gospodarki tłuszczowej ze wzrostem poziomu cholesterolu i ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycę, choroby wątroby.

Zdarzają się też przypadki destabilizacji zaburzeń psychicznych.

Oczywistym skutkiem leczenia hormonalnego i chirurgicznego jest niepłodność. Wszyscy pacjenci winni być poinformowani o możliwościach medycznych w kwestii zabezpieczenia swoich komórek rozrodczych (rozdz. 41) oraz innych możliwościach posiadania potomstwa.

Po usunięciu gonad powinna nastąpić modyfikacja leczenia. Zmniejszenie dawek leków do najmniejszych, skutecznych i wycofanie preparatów antyandrogenowych u pacjentek M/K.

Leczenie chirurgiczne

Jest kolejnym etapem terapii u osób transseksualnych. W warunkach polskich w większości jest możliwe dopiero po sądowym ustaleniu płci. Jedynym zabiegiem operacyjnym możliwym do przeprowadzenia wcześniej jest mastektomia, często wykonywana przez transseksualnych mężczyzn przed złożeniem powództwa do sądu. Dzieje się tak z powodu ciężkiej dysforii płciowej i potrzeby przyśpieszenia osiągnięcia celu, życia w zgodzie z sobą. Niestety zdarza się, iż zabieg ten bywa wymagany przez biegłych, czy nawet przez sąd, przed ustaleniem płci, jako wyraz nieodwracalności tożsamości. Jest to działanie niezgodne z prawem. Nie ma procedur sądowych ani takich wymogów prawnych przed złożeniem powództwa. Ponadto pacjenci K/M poddają się całkowitemu wycięciu żeńskiego układu rozrodczego i jajników (panhisterektomia), ukształtowaniu prącia z przeszczepów, np. skóry (falloplastyka), z następowym protezowaniem lub wytworzeniu członka z powiększonej wskutek przyjmowania testosteronu łechtaczki oraz okolicznych tkanek (metoidioplastyka) (rozdz. 64). Transseksualne kobiety poddają się zabiegom powiększania piersi, wytworzenia pochwy (waginoplastyka), usunięcia jąder (orchidektomia), modyfikacji chrząstki tarczowatej (tzw. jabłko Adama) i strun głosowych oraz licznym zabiegom chirurgii estetycznej. Największym problemem pacjentów w Polsce jest brak refundacji leczenia chirurgicznego i jego wysokie koszty.

Leczenie chirurgiczne wiąże się z ryzykiem licznych powikłań pooperacyjnych. Po mastektomii należy liczyć się z bliznami na klatce piersiowej, nieregularnością brodawek, czy nawet ich martwicą. Falloplastyka może zakończyć się zwężeniem cewki moczowej, martwicą przeszczepionej tkanki, powstaniem przetoki i innymi powikłaniami urologicznymi.

Powikłaniem vaginoplastyki może być zwężenie cewki moczowej, martwica przeszczepionych tkanek pochwy, zbyt mała pochwa czy powstanie przetoki.

Wszystkie zabiegi korekcji narządów płciowych wymagają ścisłej współpracy pacjenta z lekarzami i długiej rehabilitacji. Ostateczny wynik postępowania chirurgicznego zależy od realności oczekiwań pacjentów, efektów i opieki pooperacyjnej.

Pacjenci, którzy nie podejmują leczenia chirurgicznego i stosują jedynie hormonoterapię, wymagają zależnie od sytuacji kontroli onkologicznej, stałej opieki ginekologicznej lub urologicznej/andrologicznej. Niestety w Polsce wśród lekarzy różnych specjalności nie ma wielu specjalistów zajmujących się tą grupą chorych, co stwarza dla nich duże ryzyko zdrowotne. W Polsce największe doświadczenie w chirurgicznej korekcie płci pacjentów K/M ma Klinika Chirurgii Plastycznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, w której dokonano około 400 takich operacji. Pacjentki M/K muszą szukać pomocy w klinikach chirurgii estetycznej w różnych miastach naszego kraju.

Procedury prawno-administracyjne

W 1989 r. rezolucja Parlamentu Europejskiego wezwała państwa Unii Europejskiej do wprowadzenia regulacji prawnych przeciwdziałających dyskryminacji osób transseksualnych i umożliwiających im zmianę płci w każdym aspekcie: medycznym, społecznym i prawnym z poszanowaniem ich godności. Zobowiązała też do refundacji medycznych procedur zmiany płci ze środków publicznych i prowadzenia kampanii edukacyjnych o samym zjawisku i prawach tej grupy pacjentów. W Polsce od 1999 r. nastąpił proces odwrotny i wycofano refundację świadczeń medycznych związanych z procesem korekty płci.

Pierwszym wyrokiem "zmieniającym" płeć w Polsce było orzeczenie Sądu Okręgowego dla Miasta Stołecznego Warszawy z dnia 24 września 1964 r., który w II instancji sprostował akt urodzenia, wpisując w nim, że wnioskodawca zmienił płeć w dniu wykonania operacji chirurgicznej. Aktualnie podstawą prawną dla procedur zmiany płci metrykalnej jest artykuł 189 Kodeksu postępowania cywilnego (k.p.c.) dotyczący powództwa o ustalenie płci, składanego przeciwko rodzicom, w Wydziale Cywilnym Sądu Okręgowego. Zakłada on możliwość błędnego określenia przez nich płci dziecka z chwilą tworzenia aktu urodzenia. Taka procedura jest dużym obciążeniem dla rodziny pacjenta i częstym źródłem konfliktów. Wymusza udział pozwanych w sprawie dotyczącej ich pełnoletniego, nieubezwłasnowolnionego dziecka i jest odbierana jako akt podważania ich kompetencji rodzicielskich, rodzi poczucie winy i niezawinionej krzywdy. W przypadku śmierci jednego lub obojga rodziców sąd powołuje w ich miejsce kuratora, co kolejny raz komplikuje sytuację pacjenta. Podstawowym warunkiem złożenia powództwa, poza pełnoletnością i zakończeniem pełnej procedury diagnostycznej, jest wolny stan cywilny pacjenta. Oznacza to konieczność uzyskania prawomocnego rozwodu dla pacjentów będących w małżeństwie.

Brak regulacji prawnych skutkuje przerzuceniem ciężaru rozstrzygania o prawach osób transseksualnych z ustawodawcy na sądownictwo. Dlatego stosowane zasady wynikają raczej z przyjętych praktyk i doświadczenia niż odpowiednich przepisów. Z tego powodu w różnych sądach procesy te przebiegają odmiennie. Przewlekłość procedur wynika z mnożenia dodatkowych ekspertyz weryfikujących proces diagnostyczny i terapeutyczny, dokumentowania opinii rodziców, czasami innych świadków. Niestety bywa, że biegłymi oceniającymi prawidłowość postępowania lekarskiego są osoby bez wykształcenia medycznego, co stawia pod znakiem zapytania sens takiego postępowania w ogóle.

Prawomocny wyrok sądu na podstawie artykułu 189 Kodeksu postępowania cywilnego ustala nowy stan prawny i jest podstawą dokonania wpisu ustalonej płci do aktu urodzenia w formie wzmianki dodatkowej. Zmiana jest widoczna tylko w odpisie zupełnym aktu urodzenia (w odpisie skróconym widnieje jedynie ustalona wyrokiem płeć). Pacjenci zyskują nowe dane osobowe i administracyjnie nową tożsamość. Postanowienie sądu nie wpływa na przeszłość pacjenta. Nie potwierdza jego płci od chwili urodzenia, tylko ustala płeć na przyszłość (od uprawomocnienia się wyroku).

Brak odpowiednich przepisów umożliwiających zmiany w dokumentach wystawionych przed zmianą danych metrykalnych wymusza ujawnianie faktu konwersji płci w różnych instytucjach, w oczywisty sposób narażając osoby transseksualne na kolejny stres z tym związany. Zdecydowanie trudniejszą sytuacją prawną i społeczną jest procedura korekty płci u pacjentów posiadających własne dzieci. Zgodnie z ostatnim wyrokiem sądu apelacyjnego obecność dzieci w sprawie o ustalenie płci nie jest konieczna, gdyż przedmiotem sporu nie są stosunki rodzinne, a płeć osoby pozywającej.

Jedynym pozytywem braku przepisów dotyczących korekty płci wydaje się zachowanie stosunków rodzicielskich osób transseksualnych w niezmienionej formie. Ustalenie płci nie zmienia zakresu władzy rodzicielskiej, obowiązków alimentacyjnych czy prawa do kontaktów z dziećmi. Nie zmienia też faktu istnienia małżeństwa w przeszłości. Niestety ich brak jest przyczyną wielu problemów związanych z prawem pracy, prawem spadkowym, ubezpieczeniami czy prawem emerytalnym. Zmusza do ujawniania konwersji w sytuacji potrzeby zmiany danych w dokumentach wydanych przed nią i upokarza w zderzeniu z osobami nieposiadającymi elementarnej wiedzy i/lub przeciwnymi światopoglądowo problemowi zaburzeń tożsamości.

Odrębnym problemem pacjentów jest ich własny światopogląd stojący w sprzeczności z doświadczaną tożsamością i wszelkimi procedurami korygującymi. Jest to dodatkowy czynnik utrudniający wielu z nich podejmowanie ról społecznych zgodnych z odczuwaną płcią psychiczną. Pacjenci borykają się z dylematami religijnych wymogów i cierpią w dwójnasób. Największym kłopotem w tej kwestii jest ślub kościelny, niemożliwy w kanonie katolickim po zmianie płci. Korekta płci bywa też wykorzystywana przez rodziny pacjentów do pozbawiania ich praw spadkowych, a system administracyjny nie chroni przed tym.

Niestety same środowiska osób z grupy, do której należą także homoseksualne kobiety (lesbijki), homoseksualni mężczyźni (geje), osoby biseksualne i transpłciowe (ang. lesbian, gay, bisexual, transgender - LGBT), bywają też stygmatyzujące wobec osób transseksualnych wykraczających poza określony, stereotypowy typ ekspresji kobiecości czy męskości, traktując ich jako gorszych od innych. Jak widać życie osób doświadczających niezgodności płci psychicznej z innymi determinantami płci, jest trudne nie tylko przed procesem diagnostycznym i terapeutycznym, ale przez całe jego trwanie i dlatego winni oni być pod szczególną ochroną ludzi niecierpiących z tego powodu.

Szczególnych trudności, z całego spektrum niespójności tożsamości, doświadczają pacjenci niespełniający kryteriów transseksualności. Osoby ambiwalentne, chwiejne tożsamościowo nie znajdą możliwości okresowych zmian zewnętrznych cech płciowych, zgodnie z przeżywaną w danym momencie identyfikacją. Pacjenci transgenderowi nie znajdują procedur umożliwiających jedynie usunięcie gruczołów sutkowych bądź ich rozwinięcie bez postawienia rozpoznania transseksualizmu. Opisane sytuacje są wyzwaniami dla medycyny przyszłości. Wymagają nie tylko określonych schematów postępowania, ale i narzędzi prawnych chroniących zarówno pacjentów, jak i lekarzy.

Piśmiennictwo 1. Achenbach T.M., Edelbrock C.S.: Kwestionariusz Zachowań Dziecka, 1981. 2. Bancroft J.: Seksualność człowieka, Wrocław, Elsevier Urban & Partner, 2009. 3. Fisher A.D., Castellini G., Ristori J. i wsp.: Cross-sex hormone treatment and psychobio­logical changes in transsexual persons: two-year follow-up data. J Clin Endocrinol Metab, 2016; 101(11): 4260-4269. 4. Hembree W.C., Cohen-Kettenis P., Gooren L. i wsp.: Endocrine treatment of gender-dysphoric/gender-incongruent persons: An Endocrine Society Clini­cal Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2017; 102(11), 3869-3903. 5. Hembree W.C., Cohen-Kettenis P., Delemarre-van de Waal H.A. i wsp.: Endocrine treatment of transsexual persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2009; 94(9): 3132-3154. 6. Kodeks postępowania cywilnego. Ustawa z dnia 17 listopada 1964 r. 7. Lew-Starowicz Z., Lew-Starowicz M., Skrzypulec-Plinta V.: Seksuologia, Warszawa, PZWL, 2017. 8. Meriggiola M.C., Jannini E.A., Lenzi A. i wsp.: Endocrine treatment of transsexual persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline: Commentary from a European perspective. Eur J Endocrinol, 2010; 162(5), 831-833. 9. Rezolucja Parlamentu Europejskiego z dnia 28 września 2011 r. w sprawie praw człowieka, orientacji seksualnej i tożsamości płciowej w państwach członkowskich Organizacji Narodów Zjednoczonych. 10. Seligman M.E.P., Walker E.F., Rosenhan D.L.: Psychopatologia, Poznań, Zysk i S-ka, 2017. 11. Urban M.: Transseksualizm czy urojenia płci? Uniknąć błędnej diagnozy. Psychiatria Pol­ska, 2009; 6: 719-728. 12. World Professional Association for Transgender Health. Standardy opieki zdrowotnej dla osób transseksualnych, transpłciowych i różnorodnych płciowo. Wersja 7, 2011. 13. Zucker K.J., Bradley S.J.: Gender identity disorder and psychosexual problems in children and adolescents. Guilford Press, 1995.

9

Maria Szarras-CzapnikJolanta Słowikowska-Hilczer

Dojrzewanie płciowe u chłopców

Definicja

Dojrzewanie płciowe (pokwitanie, adolescencja, łac. pubertas, ang. puberty, sexual maturation, adolescence) jest fizjologicznym, biologicznym procesem przejścia z okresu dzieciństwa do dorosłości. Jest to czas, w którym zachodzą zmiany hormonalne prowadzące do zakończenia rozwoju somatycznego oraz do osiągnięcia dojrzałości płciowej i związanej z nią płodności. Dojrzewanie płciowe jest częścią złożonego procesu dorastania obejmującego zarówno dojrzewanie biologiczne, jak i psychiczne oraz społeczne.

Fizjologia

Dojrzewanie płciowe rozpoczyna się, gdy neurony w jądrach łukowatych podwzgórza podejmują pulsacyjne wydzielanie gonadoliberyny (ang. gonadotropin releasing hormone - GnRH) (rozdz. 11). GnRH pobudza syntezę i pulsacyjne wydzielanie gonadotropin: hormonu luteinizującego (ang. luteizing hormone - LH), który pobudza jądra do syntezy i wydzielania testosteronu oraz hormonu folikulotropowego (ang. follicle stimulating hormone - FSH) pobudzającego do rozwoju kanaliki plemnikotwórcze [9, 16].

Po początkowej przejściowej aktywacji osi podwzgórze-przysadka-gonady (ang. hypothalamus-pituitary-gonadal axis - HPG) w okresie płodowym, oś jest aktywna przez pierwsze 2-4 miesiące okresu niemowlęcego (zjawisko zwane minipuberty) u chłopców. W tym czasie podwyższa się stężenie gonadotropin i testosteronu. Następnie oś HPG jest wyciszana i pozostaje w stanie braku aktywności w okresie dzieciństwa. W okresie przeddojrzewaniowym stężenie inhibiny B jest małe, natomiast stężenie hormonu antymüllerowskiego (ang. anti-Müllerian hormone - AMH) produkowanego przez niedojrzałe komórki Sertolego jest duże.

Reaktywacja osi HPG około dekadę później zwiastuje początek dojrzewania. Dzieje się tak, gdy podwzgórzowy generator pulsów GnRH stopniowo zaczyna się od nowa aktywizować. W tym samym czasie zaczynają się obniżać poziomy białka MKRN3 (ang. makorin ring finger protein 3). Według najnowszych poglądów to właśnie białko hamuje oś HPG w dzieciństwie i blokuje początek dojrzewania. Neurony produkujące GnRH wywodzą się z pierwotnej opuszki węchowej pojawiającej się we wczesnym okresie rozwoju embrionalnego, a następnie migrują pod wpływem glikoproteiny anosmin-1, produktu genu KAL, do podstawnej części podwgórza. Sekrecja GnRH jest głównie regulowana przez kisspeptyny przy współudziale neurokininy B i dynorfiny A. Kisspeptyna oraz neurokinina, działając na swoje zależne od białka G receptory w neuronach jąder łukowatych podwzgórza, pobudzają pulsacyjne wydzielanie GnRH. Nadrzędną rolę w inicjacji dojrzewania odgrywają bodźce korowe i podkorowe w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) poprzez układ glutaminergiczny i noradrenergiczny. Nie ma dowodów, że leptyna przyczynia się do rozpoczęcia lub progresji dojrzewania. Jednak przy niedoborze leptyny u ludzi występuje opóźnione dojrzewanie, a po zastosowaniu leptyny pojawiają się piki wydzielania gonadotropin. Stężenie leptyny wzrasta wraz z przyrostem masy ciała, a wcześniejsze dojrzewanie częściej występuje u dzieci otyłych.

Wiek rozpoczęcia i tempo przebiegu dojrzewania jest cechą osobniczo zmienną, która zależy od czynników genetycznych, rasy, szerokości geograficznej, stopnia odżywienia, masy urodzeniowej, warunków psychosocjalnych i innych czynników zewnętrznych. U 95% chłopców w krajach europejskich dojrzewanie płciowe rozpoczyna się między 9. a 14. rokiem życia [28]. Fizjologiczny czas trwania dojrzewania u chłopca wynosi ok. 4-5 lat.

W dojrzewaniu można wyróżnić następujące etapy:

1. Późny okres przedpokwitaniowy

Zwykle zaczyna się w 6.-8. roku życia. W tym okresie wykrywalne są metodami laboratoryjnymi pierwsze zmiany hormonalne w postaci wzrostu stężenia we krwi androgenów nadnerczowych (faza nadnerczowa, łac. adrenarche), głównie dehydroepiandrosteronu (DHEA). Nie ma jeszcze somatycznych oznak pokwitania, ale u niektórych dzieci może pojawić się zmiana zapachu potu i przetłuszczanie włosów. Stężenie AMH zaczyna się obniżać, a stężenie inhibiny B wzrasta.

2. Wczesny okres dojrzewania

Początkowo występuje zwiększenie amplitudy nocnych wyrzutów gonadotropin (zwłaszcza LH), nieznaczne zwiększenie stężenia we krwi steroidów płciowych (testosteronu i estradiolu) oraz dalsze zwiększanie się stężenia androgenów nadnerczowych. Pojawiają się pierwsze oznaki somatyczne dojrzewania (faza jądrowa, łac. gonadarche). U chłopców występuje powiększenie jąder ponad objętość przeddojrzewaniową (?4 ml) oraz powiększenie, pomarszczenie, ścieńczenie i zwiększenie unaczynienia skóry moszny. Pojawia się popęd płciowy.

3. Środkowy okres dojrzewania

Wzrasta amplituda pulsów nocnego wydzielania LH. Później pojawia się także pulsacja dzienna LH i dobowa FSH, a podstawowy poziom gonadotropin i steroidów płciowych we krwi jest wyraźnie wyższy niż w okresie przedpokwitaniowym. U chłopców występuje dalszy wzrost jąder, w porannym moczu można stwierdzić obecność plemników (łac. spermarche), powiększa się prącie i moszna, zaczyna pojawiać się owłosienie wokół podstawy prącia (łac. pubarche), owłosienie pod pachami (łac. axillarche), zarost na twarzy. Zwiększa się masa mięśniowa, może wystąpić przejściowe powiększenie i bolesność sutków (łac. gynecomastia) [17], trwające zwykle 6-12 miesięcy, zaczyna się mutacja głosu [11], pojawia się aktywność gruczołów apokrynowych (zmienia się zapach potu). Tempo wzrastania ulega gwałtownemu nasileniu (tzw. skok pokwitaniowy), zazwyczaj przy pojemności jąder 8-10 ml [1].

4. Późny okres dojrzewania

Podstawowe stężenia gonadotropin i steroidów płciowych we krwi osiągają poziomy charakterystyczne dla dorosłych. Stężenie AMH jest niskie, a stężenie inhibiny B jest wysokie [2]. Jądra i narządy płciowe powiększają się do rozmiarów stwierdzanych u dorosłych mężczyzn (prawidłowa objętość jąder 12-35 ml), zewnętrzne narządy płciowe przybierają ciemniejszą barwę, pojawiają się nocne wzwody prącia i mimowolne wytryski nasienia (polucje, zmazy nocne), ejakulat zawiera plemniki, a jego objętość wzrasta. Owłosienie łonowe staje się obfite, sztywne i skręcone, rozwija się owłosienie pachowe i zarost na twarzy, obniża się tembr głosu, rozwój masy mięśniowej i kośćca doprowadza do powstania męskiej sylwetki ciała (szerszy pas barkowy niż biodrowy). Tempo wzrostu wyraźnie się zmniejsza aż do momentu, kiedy wzrost zostaje zakończony. Silnie wyrażone są identyfikacja, rola i orientacja seksualna.

W tabeli 9.1. przedstawiono wiek pojawiania się kolejnych objawów dojrzewania płciowego u chłopców.

TABELA 9.1. Kolejne oznaki dojrzewania płciowego u chłopców [wg 13]

Objaw

Wiek (lata)

Referencja

Objętość jąder >3 ml

11,7 (9,6-13,7)a

Sorensen i wsp., 2010

Gonadarche 2

11,6 (9,4-13,8)a

Sorensen i wsp., 2010

Pubarche 2

12,4 (9,5-15,3)a

Sorensen i wsp., 2010

Skok wzrostowy

13,9

Mieritz i wsp., 2015

Spermarche

13,8 (12,1-15,7)b

Nielsen i wsp., 1986

Mutacja głosu

14,0 (13,9-14,6)c

Juul i wsp., 2007

a 95% przedział ufności dla prognozy; bzakres; cprzedział ufności

Ocena postępu dojrzewania płciowego

Ocenę postępu dojrzewania płciowego dokonuje się za pomocą pięciostopniowej skali Marshalla-Tannera, zwanej popularnie skalą Tannera, która obejmuje rozwój owłosienia łonowego (P - łac. pubarche), rozwój prącia i moszny (G - łac. genitalia) (ryc. 9.1.) oraz ocenę wielkości jąder przy użyciu orchidometru Pradera (rozdz. 17), pomiar wzrostu i ciężaru ciała oraz ich porównanie z wartościami referencyjnymi dla danej populacji na siatkach centylowych.

RYCINA 9.1. Skala Marshalla-Tannera, służąca do oceny postępu rozwoju narządów płciowych i owłosienia łonowego u chłopców.

Zaburzenia dojrzewania płciowego

Nieprawidłowe dojrzewanie płciowe może przebiegać pod postacią przedwczesnego dojrzewania, opóźnionego lub braku dojrzewania, a także nieprawidłowego kształtowania cech płciowych [5, 30].

Przedwczesne dojrzewanie płciowe (łac. pubertas praecox, ang. precocious maturation)

Występuje z częstością ok. 5/10 000 chłopców. Przedwczesne dojrzewanie płciowe rozpoznaje się wówczas, gdy drugo- i trzeciorzędowe cechy płciowe u chłopców pojawiają się przed upływem 9. roku życia [14]. W każdym przypadku przedwczesnego dojrzewania płciowego obserwuje się przedwczesne zamknięcie nasad kości długich i ostatecznie niski wzrost. Wyróżnia się przedwczesne dojrzewanie zależne i niezależne od GnRH oraz przedwczesne dojrzewanie w postaci izolowanych oznak.

Przedwczesne dojrzewanie zależne od GnRH (centralne, kompletne, prawdziwe)

Jest spowodowane przedwczesną aktywacją osi HPG. Objawy to powiększenie objętości jąder (?4 ml), powiększenie prącia i moszny, pojawienie się owłosienia łonowego, przyspieszenie wzrastania. We krwi stwierdza się podwyższone poziomy gonadotropin i testosteronu.

Przyczyną przedwczesnego prawdziwego dojrzewania u chłopców, częściej niż u dziewcząt, są zmiany organiczne w OUN [6, 7]. Mogą to być m.in.:

hamartoma podwzgórza - wrodzony guz rozwojowy, czasem z padaczką, z charakterystycznymi napadami śmiechu [26], guzy OUN (najczęściej glejaki) w przebiegu neurofibromatozy typu 1 (NF-1), z charakterystycznymi na skórze nerwiakowłókniakami i plamami "kawa z mlekiem" (fr. café au lait), inne nowotwory OUN i ich leczenie (np. radioterapia), anomalie wrodzone (np. dysplazja przegrodowo-oczna) i inne wady rozwojowe OUN, jak wodogłowie i torbiele pajęczynówki (często nadsiodłowe) oraz torbiele komór mózgu, urazy, zatrucia substancjami toksycznymi, stany zapalne (zapalenie mózgu/opon mózgowo-rdzeniowych), inne niż nowotworowe uszkodzenia OUN.

Jednak w wielu przypadkach przyczyny przedwczesnego dojrzewania GnRH-zależnego są nieznane. Ostatnio wykryte mutacje w genach MKRN3 i DLK1 (ang. delta like non-canonical Notch ligand 1) mogą być przyczyną rodzinnie występującego przedwczesnego dojrzewania, uważanego do tej pory za idiopatyczne [29]. Dorośli pacjenci z mutacją genu DLK1 mają nadwagę lub otyłość i objawy zespołu metabolicznego.

Podczas diagnostyki konieczne jest wykonanie stężenia FSH, LH i testosteronu we krwi. Ze względu na pulsacyjne wydzielanie gonadotropin często podstawowe stężenia gonadotropin mogą nie być wysokie, dlatego w diagnostyce konieczne jest wykonanie testu z GnRH (rozdz. 21). Nieodzowne jest wykonanie badania rezonansem magnetycznym (RM) okolicy podwgórzowo-przysadkowej z kontrastem. Określa się także wiek kostny1, który jest odpowiednikiem wieku biologicznego.

W leczeniu farmakologicznym stosuje się długodziałające agonistyczne analogi GnRH (leuprorelina, tryptorelina), które hamują wydzielanie gonadotropin na drodze ujemnej regulacji receptora dla GnRH w przysadce, a w konsekwencji hamowane jest wydzielanie testosteronu przez gonady [27].

Leczenie chirurgiczne podejmuje się w przypadku guza mózgu i niektórych wad rozwojowych OUN. W przypadku glejaków nerwów wzrokowych stosuje się chemio- i radioterapię.

Przedwczesne dojrzewanie niezależne od GnRH (niekompletne, rzekome)

Jest spowodowane zwiększeniem stężenia steroidów płciowych we krwi wydzielanych przez nadnercza, jądra lub zmiany nowotworowe, podczas gdy poziom gonadotropin pozostaje niski i brak jest odpowiedzi w teście z GnRH.

Przyczynami przedwczesnego rzekomego dojrzewania mogą być:

zwiększone wydzielanie androgenów przez nadnercza, najczęściej z powodu nieklasycznej, późno ujawniającej się postaci wrodzonego przerostu nadnerczy (WPN, ang. congenital adrenal hyperplasia - CAH, zespół nadnerczowo-płciowy, ang. adreno-genital syndrome - AGS) spowodowanego niedoborem 21-hydroksylazy (CYP21A1), rzadziej 11?-hydroksylazy (CYP11B1) (rozdz. 3, 30), guzów wirylizujących nadnerczy (gruczolaki, raki) oraz choroby Cushinga (guza przysadki wydzielającego hormon adrenokortykotropowy (ang. adrenocorticotropic hormone - ACTH) (rozdz. 29), guzy hormonalnie czynne jąder, np. guz z komórek Leydiga (łac. leydigioma), guz z komórek Sertolego (łac. sertolioma) (rozdz. 61), nowotwory wydzielające gonadotropinę kosmówkową (ang. human chorionic gonadotropin - hCG), np. kosmówczaki (łac. choriocarcinoma) (rozdz. 61), rozrost gruczołu śródmiąższowego jądra (testotoksykoza, łac. testotoxicosis), spowodowany mutacją aktywującą genu receptora dla LH [25], zwiększona obwodowa konwersja androgenów do estrogenów, spowodowana mutacją genu CYP19A1 kodującego aromatazę, zespół McCune-Albrighta (wielonarządowa endokrynopatia), spowodowany post­zygotyczną aktywującą mutacją genu GNAS1 i uruchomieniem podjednostki ? białka G w różnych gruczołach dokrewnych (tarczyca, nadnercza, przysadka, jądra) [3], wpływ egzogennych substancji o działaniu steroidów płciowych (wpływ jatrogenny lub wpływy środowiskowe).

Objawy kliniczne są zależne od przyczyny. Wyróżnia się postaci izoseksualną, kiedy pojawiają się objawy dojrzewania zgodnie z płcią, i heteroseksualną, kiedy pojawiają się objawy dojrzewania płci przeciwnej. W przypadku postaci izoseksualnej u chłopców stwierdza się wysokie stężenia testosteronu we krwi, a w przypadku postaci heteroseksualnej - podwyższone stężenia estradiolu.

W przypadku WPN obserwuje się powiększenie narządów płciowych, pojawienie się owłosienia łonowego, ale jądra pozostają małe. Rzadko, z powodu ciągłej stymulacji ACTH, w jądrach mogą rozwinąć się guzy z komórek nadnerczy (ang. testicular adrenal rest tumours - TART) (rozdz. 30). Również w przypadku testotoksykozy dochodzi do silnej maskulinizacji z nieproporcjonalnie małą objętością jąder. Natomiast guzy wywodzące się z komórek Leydiga powodują objawy przedwczesnego dojrzewania zazwyczaj z powiększeniem jądra, gdzie umiejscowiony jest guz. W rzadko występującym u chłopców zespole McCune'a-Albrighta stwierdza się objętość jąder powyżej górnej granicy normy (łac. macroorchidism), przy czym jądra mogą być niesymetrycznie powiększone. Ponadto charakterystyczne są plamy café au lait na skórze oraz postępujące objawy dysplazji włóknistej kości.

Głównym objawem postaci heteroseksualnej przedwczesnego dojrzewania płciowego u chłopców jest rozwój tkanki gruczołowej piersi (łac. gynecomastia) i przyspieszenie wzrostu przy braku cech androgenizacji.

W diagnostyce przedwczesnego rzekomego dojrzewania płciowego konieczne jest wykonanie badań stężenia gonadotropin i steroidów płciowych (testosteron, estradiol), steroidów nadnerczowych (siarczan dehydroepiandrostendionu - DHEAS, androstendion, 17?-hydroksyprogesteron - 17OHP) oraz markerów nowotworowych (?-fetoproteina - AFP, ?-hCG) w surowicy krwi. Przy podejrzeniu zespołu McCune'a-Albrighta ważna jest także ocena stężenia hormonu tyreotropowego (ang. thyrotropin stimulating hormone - TSH), prolaktyny, hormonu wzrostu. W celu wykluczenia centralnego przedwczesnego dojrzewania wskazane jest wykonanie testu z GnRH. Badania obrazowe obejmują badanie ultrasonograficzne (USG) jąder oraz USG i tomografię komputerową (TK) nadnerczy. Scyntygrafia całego ciała może ujawnić ogniska zmian kostnych, które mogą potwierdzić zespół McCune'a-Albrighta. Ocena wieku kostnego umożliwia ocenę wieku biologicznego. Badania genetyczne pozwalają na potwierdzenie zaburzeń o podłożu genetycznym.

Leczenie opisanych przypadków polega na eliminacji przyczyny zaburzenia. W przypadku WPN konieczne jest leczenie substytucyjne hydrokortyzonem, który zahamuje wydzielanie ACTH i pobudzenie kory nadnerczy. W testotoksykozie lub przy braku znanej przyczyny niekiedy skutecznie stosuje się leki hamujące steroidogenezę, np. ketokonazol. Niestety leki te mają wiele działań ubocznych i nie mogą być stosowane przewlekle. Leczenia chirurgicznego wymagają guzy hormonalnie czynne.

Formy izolowane przedwczesnego dojrzewania płciowego

W zaburzeniu tym przedwcześnie obserwuje się tylko pojedyncze cechy dojrzewania. U chłopców najczęściej pojawia się owłosienie łonowe (łac. pubarche praecox), rzadziej pachowe (łac. axillarche praecox), a nie powiększają się jądra i narządy płciowe. Poziomy gonadotropin i steroidów płciowych są zwykle prawidłowe, przeddojrzewaniowe. Następuje jedynie wzrost stężenia DHEAS (łac. adrenarche praecox). Objawy te najczęściej nie postępują i utrzymują się do okresu, kiedy zaczyna się prawidłowe dojrzewanie płciowe. W diagnostyce konieczne jest wykluczenie WPN i guza nadnerczy. Zwykle nie wdraża się żadnego leczenia, a jedynie zaleca się obserwację rozwoju dziecka.

Izolowane znaczne powiększenie jąder może wystąpić m.in. w przypadku długo trwającej, nieleczonej niedoczynności tarczycy z wysokim stężeniem TSH, makrogruczolakach przysadki wydzielających FSH oraz w zespole łamliwego chromosomu X.

Opóźnione dojrzewanie płciowe (łac. pubertas tarda, ang. delayed puberty)

Jest to brak oznak dojrzewania (objętość jąder ?3 ml) w wieku, który jest starszy o 2-2,5 SD (ang. standard deviation, odchylenie standardowe) ponad średni wiek początku dojrzewania w danej populacji. Dla chłopców rasy białej w klimacie umiarkowanym jest to wiek 14 lat [13]. Do tego zaburzenia zalicza się także sytuacje, kiedy zaczyna się dojrzewanie, ale postępuje ono bardzo wolno. W tych przypadkach u chłopców okres od początku powiększenia jąder do całkowitego zakończenia ich dojrzewania trwa dłużej niż 5 lat.

Przyczynami opóźnionego dojrzewania płciowego mogą być:

konstytucjonalne (rodzinne) opóźnienie wzrostu i rozwoju/dojrzewania (KOWR lub KOWD, ang. constitutional delay of growth and puberty - CDGP) [10, 21]. Jest najczęstszą przyczyną opóźnionego dojrzewania u chłopców (ok. 62%). Wiek kostny jest zwykle opóźniony o ok. 2 lata w stosunku do większości rówieśników. Zazwyczaj poza opóźnieniem dojrzewania charakteryzuje się niskim wzrostem, który jest odpowiedni dla wieku kostnego. Oprócz braku oznak dojrzewania nie stwierdza się innych odchyleń od normy. Zaburzenie to uważane jest za wariant prawidłowego dojrzewania płciowego. Jest uwarunkowane rodzinnie; niewydolność podwzgórza lub/i przysadki, która prowadzi do rozwoju hipogonadyzmu hipogonadotropowego (ang. hypogonadotropic hypogonadism - HH) (rozdz. 29) [4, 9, 21]. Stanowi przyczynę ok. 37% przypadków opóźnionego dojrzewania u chłopców. Niedobór gonadotropin może być izolowany (np. w zespole Kallmana) lub skojarzony z niedoborem innych hormonów przysadkowych, wrodzony lub nabyty. Przyczyną upośledzonej czynności komórek gonadotropowych mogą być guzy przysadki, ogniska krwotoczne, nacieki zapalne. Cechy dysmorficzne mogą sugerować wrodzone zespoły, takie jak: zespół Pradera-Williego, dysplazja przegrodowo-oczna, zespół CHARGE (C - coloboma2, H - wady serca (ang. heart defects), A - atrezja nozdrzy tylnych (ang. choanal atresia), R - zahamowanie wzrostu i rozwoju psychoruchowego (ang. retardation of growth and development), G - wady układu moczowo-płciowego (ang. genitourinary defects), E - wady uszu i/lub głuchota (ang. ear anomalies); opóźnione dojrzewanie płciowe wtórne do chorób przewlekłych, np. ciężki przebieg astmy oskrzelowej, wady serca, choroba Crohna, celiakia, niewydolność nerek, wątroby, ale także niedożywienie, jadłowstręt psychiczny, nadmierny wysiłek fizyczny, przewlekły stres, alkohol, narkotyki. Jest spowodowane przejściowym, czynnościowym hipogonadyzmem hipogonadotropowym [20]. Stanowi ok. 32% przypadków HH u chłopców; niewydolność jąder, która prowadzi do hipogonadyzmu hipergonadotropowego (rozdz. 52). Należy brać pod uwagę wrodzony brak jąder (łac. anorchia), wnętrostwo, dysgenezję gonad, zespół Klinefeltera oraz zaburzenia nabyte, np. uszkodzenie spowodowane radio- lub/i chemioterapią, poinfekcyjne, zmiany martwicze po długotrwałym niedokrwieniu (po skręcie jądra). Częstość występowania ok. 0,7%.

W postępowaniu diagnostycznym uwzględnia się stężenia gonadotropin i testosteronu we krwi, a także stężenie prolaktyny. Stężenia AMH i inhibiny B są dobrym biomarkerem funkcji jąder w okresie rozwojowym. Mogą także służyć do różnicowania HH i KOWR - w HH stężenia AMH i inhibiny B pozostają niskie, podczas gdy w KOWR już we wczesnym okresie dojrzewania zaczyna się zwiększać stężenie inhibiny B, a AMH zaczyna się obniżać, jednak jest wyższe niż w HH [10, 22]. Badanie stężenia DHEAS pozwala na ocenę fazy nadnerczowej dojrzewania płciowego. Wykonuje się także test z GnRH w celu oceny wydolności podwzgórza i przysadki. Stosowany jest też test z hCG w celu oceny wydzielania testosteronu przez jądra [8, 12]. W przypadku podejrzenia hipogonadyzmu hipogonadotropowego wskazana jest stymulacja hCG przez 4-6 tygodni. Konieczne są badania obrazowe: rezonans magnetyczny (RM) z kontrastem w celu wykluczenia guzów okolicy podwzgórzowo-przysadkowej oraz USG jąder w celu wykluczenia guzów gonad. Badanie cytogenetyczne pozwala na ocenę kariotypu (wykluczenie m.in. zespołu Klinefeltera), a molekularne badania genetyczne na poszukiwanie wrodzonych przyczyn hipogonadyzmu.

Sposób leczenia jest uzależniony od przyczyny zaburzenia [19]. KOWR zwykle nie wymaga leczenia. Po osiągnięciu odpowiedniej dojrzałości kośćca (dojrzałości biologicznej) rozpoczyna się aktywność osi HPG i prawidłowe dojrzewanie płciowe. Jednakże konieczne jest wytłumaczenie rodzicom i dziecku fizjologii dojrzewania płciowego i specyfiki KOWR, aby uspokoić ich obawy na temat zaburzenia. Czasem u dzieci z depresją i niskim poczuciem własnej wartości, a także u tych, które mają konflikty ze środowiskiem niezbędna jest pomoc psychologiczna. Pacjentom z KOWR, przewlekłą chorobą lub zaburzeniami odżywiania podaje się małe dawki preparatów testosteronu w celu wcześniejszego wywołania dojrzewania płciowego, np. enantan testosteronu 50 mg domięśniowo co 4 tygodnie w cyklu 3-6 miesięcy podawania preparatu/5-6 miesięcy przerwy. Prowadzi to do wcześniejszego uaktywnienia osi HPG.

Uszkodzenie czynności dokrewnej podwzgórza, przysadki lub gonad leczy się przez odpowiednią substytucję hormonalną (rozdz. 29, 52). Terapię rozpoczyna się, kiedy wiek kalendarzowy wynosi 13-14 lat, a wiek kostny >12 lat. W przypadku HH stosuje się preparaty o aktywności biologicznej LH w celu pobudzenia czynności komórek Leydiga do wytwarzania testosteronu oraz o aktywności FSH, który pobudza wzrost jąder i spermatogenezę. Przy takiej stymulacji proces postępu dojrzewania przebiega dość wolno, a leczenie jest drogie i uciążliwe. Dlatego zaleca się, po wstępnej próbie takiego leczenia (3-6 miesięcy) i ocenie reakcji jąder - substytucję testosteronową [15]. Stosuje się ją od razu w hipogonadyzmie hipergonadotropowym. Zaczyna się od małych dawek. np. enantanu testosteronu - 25-50 mg co 2-3 tygodnie pod kontrolą wieku kostnego, zwiększając dawkę stopniowo co 6-12 miesięcy aż do dawek dla dorosłych. Przy takiej terapii uzyska się pełny rozwój trzeciorzędowych cech płciowych, ale objętość jąder pozostanie mała, nie będzie także wytwarzania plemników. W HH w okresie dojrzałości można podjąć próbę podawania gonadotropin przez kilka miesięcy, aby uzyskać produkcję plemników, jeśli pacjent planuje rozród (rozdz. 29).

Piśmiennictwo 1. Aksglaede L., Olsen L.W., S?rensen T.I.A. i wsp.: Forty years trends in timing of pubertal growth spurt in 157,000 Danish school children. PLoS One, 2008; 3(7): e2728. 2. Andersson A.M., Juul A., Petersen J.H. i wsp.: Serum inhibin B in healthy pubertal and adolescent boys: relation to age, stage of puberty, and follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, testosterone, and estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab., 1997; 82(12): 3976-3981. 3. Aversa T., Zirilli G., Corica D. i wsp.: Phenotypic testicular abnormalities and pubertal development in boys with McCune-Albright syndrome. Ital J Pediatr., 2018; 44(1): 136. 4. Boehm U., Bouloux P.M., Dattani M.T. i wsp.: Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol., 2015; 11(9): 547-564. 5. Brook CH.G.D., Brown R.S.: Problemy dojrzewania płciowego i okresu dorastania. [W:] Szalecki M. (red. wyd. polskiego): Endokrynologia pediatryczna, Wrocław, Elsevier, Urban&Partner, 2008: 67-95. 6. Cantas-Orsdemir S., Eugster E.A.: Update on central precocious puberty: from etiologies to outcomes. Expert Rev Endocrinol Metab., 2019; 14(2): 123-130. 7. Canton A.P.M., Seraphim C.E., Brito V.N. i wsp.: Pioneering studies on monogenic central precocious puberty. Arch Endocrinol Metab., 2019; 63(4): 438-444. 8. Dunkel L., Perheentupa J., Virtanen M. i wsp.: Gonadotropin-releasing hormone test and human chorionic gonadotropin test in the diagnosis of gonadotropin deficiency in prepubertal boys. J Pediatr., 1985; 107(3): 388-392. 9. Grinspon R.P., Urrutia M., Rey R.A.: Male central hypogonadism in paediatrics - the relevance of follicle-stimulating hormone and Sertoli cell markers. Eur Endocrinol., 2018; 14(2): 67-71. 10. Harrington J., Palmert M.R.: Clinical review: distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab., 2012; 97(9): 3056-3067. 11. Juul A., Magnusdottir S., Scheike T. i wsp.: Age at voice break in Danish boys: effects of pre-pubertal body mass index and secular trend. Int J Androl., 2007; 30(6): 537-542. 12. Karaoglan M.: Correlation of anti-Müllerian hormone with human chorionic gonadotropin test in the evaluation of testicular function of children with 46 XY male hypogonadism: Use of anti-Müllerian hormone as a biomarker. J Paediatr Child Health., 2020; 56(3): 411-419. 13. Kolby N., Busch A.S., Juul A.: Delayed puberty. [W:] Simoni M., Huhtaniemi I. (red.): Endocrinology of the testis and male reproduction, New York, Springer International Publishing, 2017: 749-769. 14. Kota A.S., Ejaz S.: Precocious Puberty. 2019 Nov 18. [W:] StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2020. 15. Lawaetz J.G., Hagen C.P., Mieritz M.G. i wsp.: Evaluation of 451 Danish boys with delayed puberty: diagnostic use of a new puberty nomogram and effects of oral testosterone therapy. J Clin Endocrinol Metab., 2015; 100(4): 1376-1385. 16. Mason K.A., Schoelwer M.J., Rogol A.D.: Androgens during infancy, childhood, and adolescence: physiology and use in clinical practice. Endocr Rev., 2020; (3): bnaa003. 17. Mieritz M.G., Raket L.L., Hagen C.P. i wsp.: A longitudinal study of growth, sex steroids, and IGF-1 in boys with physiological gynecomastia. J Clin Endocrinol Metab., 2015; 100(10): 3752-3759. 18. Nielsen C.T., Skakkebaek N.E., Richardson D.W. i wsp.: Onset of the release of spermatozoa (spermarche) in boys in relation to age, testicular growth, pubic hair, and height. J Clin Endocrinol Metab., 1986; 62(3): 532-535. 19. Pozo J., Argente J.: Ascertainment and treatment of delayed puberty. Horm Res., 2003; 60 (supl. 3): 35-48. 20. Raivio T., Falardeau J., Dwyer A. i wsp.: Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med., 2007; 357(9): 863-873. 21. Raivio T., Miettinen P.J.: Constitutional delay of puberty versus congenital hypogonadotropic hypogonadism: Genetics, management and updates. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019; 33(3): 101316. 22. Rohayem J., Nieschlag E., Kliesch S. i wsp.: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology, 2015; 3(5): 882-887. 23. Sedlmeyer I.L., Palmert M.R.: Delayed puberty: analysis of a large case series from an academic center. JCEM, 2002; 87(4): 1613-1620. 24. Sorensen K., Aksglaede L., Petersen J.H. i wsp.: Recent changes in pubertal timing in healthy Danish boys: associations with body mass index. J Clin Endocrinol Metab., 2010; 95(1): 263-270. 25. Starzyk J., Ignacak M., Trzeciak W.H. i wsp.: GnRH-niezależne przedwczesne pokwitanie u 5-letniego chłopca spowodowane aktywną mutacją receptora LH (testotoksykoza). Endokrynol Pediatr., 2004; 3(8): 81-85. 26. Starzyk J., Januś D., Starzyk B. i wsp.: Przedwczesne dojrzewanie płciowe spowodowane przez hamartoma podwzgórza. Endokrynol Pediatr., 2004; 4(9): 69-74. 27. Terapeutyczne Programy Zdrowotne: Leczenie przedwczesnego dojrzewania płciowego u dzieci. Załącznik nr 11 z 10.10.2011, aktualny z 26.10.2018. 28. Tinggaard J., Mieritz M.G., S?rensen K. i wsp.: The physiology and timing of male puberty. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., 2012; 19(3): 197-203. 29. Valadares L.P., Meireles C.G., De Toledo I.P. i wsp.: MKRN3 mutations in central precocious puberty: a systematic review and meta-analysis. J Endocr Soc., 2019; 3(5): 979-995. 30. Wędrychowicz A.: Zaburzenia dojrzewania płciowego. [W:] Walczak M., Pyrżak B. (red.): Endokrynologia wieku rozwojowego, Warszawa, PZWL, 2018: 535-592.