Spis treści

1. Wstęp

2. Rozdział pierwszy

1. Alergie i choroby autoimmunologiczne

2. Otyłość i zespół metaboliczny

3. Zaburzenia pracy mózgu

4. Wspólne ogniwo

3. Rozdział drugi

Tytuł oryginału: The Gut-Immune Connection

Przekład: Dariusz Rossowski
Przekład przepisów: Natalia Jóźwiak
Redakcja: Katarzyna Nawrocka, Marta Stęplewska
Redakcja przepisów: Marta Stęplewska, Maria Zalasa
Korekta: Justyna Techmańska

Projekt okładki i stron tytułowych: Joanna Wasilewska/KATAKANASTA

Copyright © 2021 by Emeran Mayer
Copyright for the Polish edition and translation © JK Wydawnictwo, 2021

Wszelkie prawa zastrzeżone. Żadna część tej publikacji nie może być powielana ani rozpowszechniana za pomocą urządzeń elektronicznych, mechanicznych, kopiujących, nagrywających i innych bez uprzedniego wyrażenia zgody przez właściciela praw.

ISBN 978-83-8225-103-6
Wydanie I, Łódź 2021

JK Wydawnictwo
ul. Krokusowa 3
92-101 Łódź
tel. 42 676 49 69
www.wydawnictwofeeria.pl

Wersję elektroniczną przygotowano w systemie Zecer

Książka ta zawiera wskazówki i wiadomości dotyczące zdrowia. Należy z nich korzystać w uzupełnieniu porad lekarskich, a nie w ich zastępstwie. Jeżeli wiesz lub podejrzewasz, że cierpisz na jakieś schorzenie, zanim wdrożysz jakikolwiek program zdrowotny, koniecznie skonsultuj się z lekarzem. Dołożono wszelkich starań, aby zapewnić poprawność podanych w tej książce informacji zgodnie ze stanem wiedzy na dzień jej publikacji. Wydawca i autor zrzekają się wszelkiej odpowiedzialności za skutki medyczne, jakie mogą wyniknąć z zastosowania zaproponowanych w niej rozwiązań.

Moim pacjentom, którzy pokazali, jak ważna jest dobra kondycja jelit.

Tysiącom życzliwych czytelników Twojego drugiego mózgu, którzy zachęcali mnie do napisania tej książki.

Minou, która pozostaje dla mnie nieustająco źródłem siły.

Wstęp

W mojej poprzedniej książce, Twój drugi mózg. Komunikacja umysł-jelita: jak zależność mózg-jelita wpływa na nasz nastrój, decyzje i stan zdrowia, szczegółowo opisałem, jak mózg i tryliony bytujących w jelitach bakterii porozumiewają się wzajemnie w sposób wywierający głęboki wpływ na mózg, jelita i nasze samopoczucie. Doszedłem do tego przekonania po trzech dekadach pracy jako gastroenterolog badający interakcje mózg-jelita u swoich pacjentów.

Jednak w ciągu ostatnich pięciu lat nauka (podobnie zresztą jak cały świat) uległa bardzo głębokiej przemianie. W dalszym ciągu dynamicznie rozwijały się badania nad mikrobiomem, a wiele z nich potwierdziło wcześniejsze ustalenia przedkliniczne, lecz jednocześnie wzbierający, wieloaspektowy kryzys zdrowotny pogrążył znaczną część społeczeństwa tak amerykańskiego, jak i innych krajów, w epidemii otyłości i osłabionej kondycji metabolicznej, obejmującej mózg i inne narządy. W czasie, gdy pisałem tę książkę, świat ogarnęła również pandemia. Na pierwszym planie znalazł się nagle niewidoczny mikroorganizm, który wymusił gwałtowne zatrzymanie wielu działów gospodarki i życia społecznego, boleśnie ujawniając przebiegłość i niemal nieograniczoną potęgę drobnoustrojów.

Mimo że od dawna hołdowałem holistycznej wizji życia, w swoich poglądach zawodowych zatoczyłem pełne koło – od redukcjonistycznego skupienia na biologii interakcji mózg-jelita ku koncepcji wzajemnych powiązań między zdrowiem człowieka i jego środowiska a mikrobiomem, w której wiodącą rolę gra sposób odżywiania się. Aby zrozumieć złożoność obecnego kryzysu zdrowotnego i odnaleźć wyjście z sytuacji, koncepcji tej powinno towarzyszyć ekologiczne i systemowe spojrzenie na żywność, zdrowie i środowisko. Wewnątrz nas nieustannie przebiega „rozmowa”, modulowana przez nasze myśli i emocje, styl życia i spożywane pokarmy; wymiana sygnałów między tymi czynnikami odbywa się w pętli, w której mózg reaguje na sygnały mikrobów jelitowych, one zaś przekazują swoją odpowiedź do mózgu i organizmu.

Nieporozumienia w tym systemie komunikacyjnym wiążą się z osłabieniem regulacji znajdujących się w jelitach milionów komórek odpornościowych, tak zwanego układu odpornościowego zlokalizowanego w jelitach, co skutkuje jego przewlekłą, nieprawidłową aktywnością. To ciągłe zaangażowanie immunologiczne nie tylko zwiększa przepuszczalność jelit, ale może się też rozprzestrzenić w organizmie, wywołując wzrost podatności na liczne przewlekłe zaburzenia i choroby niezakaźne, w tym otyłość, zespół metaboliczny, cukrzycę i choroby serca, a także chorobę Parkinsona, zaburzenia ze spektrum autyzmu, depresję, szybsze osłabienie zdolności poznawczych i w końcu chorobę Alzheimera. Jak przekonaliśmy się zaś podczas obecnej pandemii, osłabiony układ komórek odpornościowych w jelitach naraża nas również na większe prawdopodobieństwo zakażenia w przypadku epidemii wirusowej typu COVID-19 i na ciężki przebieg choroby.

Zanotowany w ostatnim dziesięcioleciu niezwykle gwałtowny przyrost liczby tego rodzaju zaburzeń – z których wszystkie wiążą się z zakłóceniami w interakcji mózg-jelita-mikrobiom – spowodował prawdziwy kryzys zdrowia publicznego. Te dramatyczne dane nie tylko świadczą o skali problemu, lecz wskazują również na wzajemne powiązania między wieloma niezakaźnymi chorobami przewlekłymi, a być może nawet między większością z nich. Nasz system opieki zdrowotnej wraz z rozwiniętą gałęzią przemysłu farmaceutycznego zdołał ustabilizować umieralność z powodu tych schorzeń na dotychczasowym poziomie, a w niektórych przypadkach nawet ją zmniejszyć, jednak wśród młodych osób, a także w krajach rozwijających się, liczba zachorowań wzrasta.

W tym właśnie miejscu kardynalnego znaczenia nabiera nauka o sieciach[1] i biologia systemów. To uniwersalne podejście koncepcyjne okazało się fundamentalne dla rozumienia interakcji biologicznych, począwszy od cząsteczkowych sieci genowych do sieci chorób oraz wielkoskalowych powiązań w naturalnych ekosystemach na planecie. To, co z początku mogło brzmieć dla niektórych jak ezoteryka, w rzeczywistości stało się ważnym podejściem naukowym, którego zastosowanie daje niezmiernie istotny holistyczny obraz zdrowia i choroby. Weźmy na przykład komunikację między zjadanymi przez nas roślinami a glebą, na której te rośliny rosły, wyposażonej we własny mikrobiom. Żyjące w niej drobnoustroje wchodzą w interakcje z systemami korzeniowymi roślin, dostarczając niezbędnych dla ich wzrostu mikroskładników odżywczych oraz organicznej materii gleby. Sieć komórek odpornościowych, wydzielniczych i nerwowych zlokalizowanych w ścianie naszych jelit komunikuje się z mikrobiomem jelitowym w podobny sposób, jak drobnoustroje glebowe oddziałują z korzeniami roślin – do tego stopnia, że po części korzystają z tych samych cząsteczek sygnałowych. Metody nauki o sieciach są stosowane w celu zrozumienia interakcji bakterii glebowych z roślinami, a także interakcji zjadanego przez nas pożywienia i drobnoustrojów jelitowych z naszym organizmem.

Oprócz kiepskiej diety na sieć mózg-jelita-mikrobiom oddziałują negatywne emocje i przewlekły stres, dlatego też trudne przejścia emocjonalne i napięcia wywołują podobnie negatywne skutki jak niezdrowe odżywianie się. Te dwa, pozornie niepowiązane, lecz często współwystępujące czynniki mogą się wzajemnie wzmacniać. Dzieje się tak dlatego, że cząsteczki sygnałowe wytwarzane przez modulowany stresem konektom jelitowy, zwłaszcza niskopoziomową aktywację immunologiczną oraz liczne substancje neuroaktywne, wysyłają informacje zwrotne do mózgu, co potęguje zakłócenia w komunikacji mózg-jelita. Coraz bardziej jasne staje się obecnie, że takie dwukierunkowe interakcje obejmujące mikrobiotę jelitową, jej metabolity oraz powiązaną aktywację odpornościową w jelitach odgrywają sprawczą rolę w kilku przewlekłych zaburzeniach mózgu, szczególnie w depresji, zaburzeniach ze spektrum autyzmu oraz chorobach Parkinsona i Alzheimera.

Dlatego też aby zrozumieć i ostatecznie pokonać nasze bieżące problemy zdrowotne związane zarówno z niezakaźnymi chorobami przewlekłymi, jak i zabójczymi pandemiami o gwałtownym przebiegu, nie możemy dalej tylko biernie przechodzić od jednego nowego leku czy podejścia dietetycznego do następnego. Musimy wziąć pod uwagę wszystkie aspekty życia oraz nasze interakcje ze środowiskiem, korzystając z metod biologii systemów, aby przywrócić naszemu układowi immunologicznemu prawidłową czynność polegającą na ochronie przed atakami patogenów i zwiększaniu naszej odporności zamiast na atakowaniu własnego organizmu.

Wprowadzenie takich zmian w sposobie odżywiania, które da się utrzymać, stanowi pierwszy zasadniczy krok ku odbudowie prozdrowotnych interakcji między żywnością, mikrobiomem jelitowym i układem odpornościowym. Szybko przyrastający zasób danych naukowych świadczy o tym, że różnym typom diet opartych w znacznym stopniu na roślinach nie tylko towarzyszy lepsza kondycja jelit, mózgu i całego organizmu, lecz że diety takie mają wręcz działanie sprawcze w zapewnianiu lepszego stanu zdrowia. Choć zależność ta najczęściej jest wykazywana w badaniach dotyczących depresji, pogorszenia zdolności poznawczych, chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego i zaburzeń ze spektrum autyzmu, można ją odnieść także do wielu innych schorzeń, takich jak choroba wieńcowa serca, stłuszczenie wątroby i nieswoiste zapalenie jelit.

W książce tej prezentuję radykalnie odmienne podejście do tego, co oraz kiedy należy jeść, aby jak najlepiej zadbać o swoje zdrowie. Po pierwsze, zachęcam czytelnika, by zamiast obsesyjnie przestrzegać spożywania właściwych ilości makroskładników odżywczych, skupił się raczej na zjadaniu produktów, które służą zdrowiu, różnorodności i dobrostanowi miliardów drobnoustrojów bytujących w naszych jelitach. Tego rodzaju zasady z reguły nie jest uwzględnia dieta zachodnia, pozostaje ona też niedoceniona w większości modnych diet odchudzających. Ta zmiana dogmatu dietetycznego oznacza, że powinno się wyeliminować produkty ultraprzetworzone, napchane pustymi kaloriami i różnymi chemikaliami, a pozbawione błonnika. Należy natomiast zdecydowanie zwiększyć spożycie produktów prebiotycznych, które słabo wchłaniają się w jelicie cienkim (dostarczają więc mniej kalorii), wymagają zaś, aby metaboliczna machina mikrobiomu jelitowego rozłożyła je na mniejsze, wchłanialne, służące zdrowiu cząsteczki. Produkty takie nie tylko zwiększają różnorodność gatunkową i bogactwo bakterii jelitowych, lecz dostarczają też mnóstwa cząsteczek błonnikowych oraz tysięcy polifenoli. Wiele z tych ostatnich zostaje przekształconych w jelitach w prozdrowotne, przeciwzapalne cząsteczki sygnałowe, które po wchłonięciu do krwiobiegu są rozprowadzane po całym organizmie.

Uzupełnieniem fundamentalnej zmiany dotyczącej tego, co zjadamy, byłoby zmniejszenie wycinka doby, w jakim spożywamy posiłki (time-restricted eating – restrykcja godzinowa żywienia). Niedawno uzyskane dane naukowe świadczą, że skrócenie okna żywieniowego wywołuje dodatkowy korzystny wpływ na rytm, w którym mikrobiom wchodzi w interakcje z jelitami i komórkami odpornościowymi, co skutkuje poprawą kondycji metabolicznej. Najważniejszym wstępnym działaniem mającym na celu powstrzymanie fali kryzysów zdrowia publicznego jest odejście od opanowywania przewlekłych i zakaźnych chorób z pomocą coraz większej baterii medykamentów na rzecz lepszej kontroli nad układem komórek odpornościowych rezydujących w jelitach oraz systemem mikrobiomu z wykorzystaniem naturalnych właściwości leczniczych żywności. Najprostszą drogą do tego celu jest zaś dokonanie przeglądu zjadanych przez nas produktów oraz ich relacji z mikrobiomem jelitowym, a także ich powiązań z mikrobiomem podłoża, na jakim wyrastały. Musimy poznać pełnię zależności mikrobiologicznych nie tylko pomiędzy ludźmi i ich pożywieniem, lecz także między zwierzętami hodowlanymi i ich środowiskiem oraz roślinami i glebą. W ostatnich 75 latach drastycznie zmieniliśmy tę planetarną sieć, a teraz płacimy za to astronomiczną cenę, szczególnie w ramach systemu opieki nad chorymi. Nauka coraz wyraźniej ukazuje ścisły związek zdrowia, jedzenia, metod wytwarzania żywności oraz wpływu tych czynników na siebie nawzajem i na całą planetę.

Jak podkreślają wybitni uczeni oraz prominentne instytucje, można spowolnić, a nawet odwrócić systematyczny wzrost zachorowań w Stanach Zjednoczonych i na świecie, jeszcze zanim w pełni zrozumiemy uniwersum bakterii jelitowych i molekularne podstawy wszystkich schorzeń. Musimy powstrzymać szkodliwe konsekwencje, jakie nasz system wytwarzania żywności ma dla zdrowia planety, dzięki nowemu podejściu odwołującemu się do dbałości o kondycję jelit i ich mikrobiomu oraz przywróceniu prawidłowej, zabezpieczającej funkcji układu odpornościowego. Nie ma wątpliwości, że pokonamy epidemię COVID-19 na świecie, natomiast nigdy nie powstanie szczepionka przeciw światowej epidemii przewlekłych chorób niezakaźnych. Znajdujemy się w krytycznym momencie. Potraktuj tę książkę jako dzwonek alarmowy, a także jasny plan skorygowania wielu zachowań.

Rozdział pierwszy

Cichy kryzys zdrowia publicznego

W latach 70. XX wieku, kiedy odbywałem studia lekarskie, panował niepohamowany optymizm co do postępów dokonujących się w całym obszarze medycyny. Powstawały skuteczne terapie wielu poznawanych przeze mnie chorób, a na horyzoncie rysowały się liczne obiecujące metody interwencyjne, takie jak pomostowanie (bypassy) w chorobie wieńcowej. Nawet jeśli chodzi o schorzenia, które uparcie strzegły wówczas swoich tajemnic – takie jak choroba wrzodowa żołądka, choroba refluksowa, nieswoiste zapalenie jelit i różne postacie nowotworów złośliwych – istniały wielkie pokłady nadziei, przekonanie, że jest tylko kwestią czasu, kiedy również je uda się nam pokonać. Niestety ta obietnica sprzed półwiecza zasupłała się w węzeł sprzeczności, który musimy teraz rozwiązać, by móc przestawić priorytety i skierować się na ścieżkę wiodącą do długofalowego, trwałego zdrowia oraz długowieczności.

To prawda, że żyjemy dziś dłużej niż kiedykolwiek wcześniej w dziejach ludzkości. W Stanach Zjednoczonych i większości krajów rozwiniętych przeciętna długość życia zwiększyła się w ostatnim stuleciu o blisko 30 lat[2]. Ten nadzwyczajny postęp dokonał się jednak gigantycznym kosztem – jesteśmy też w gorszej kondycji niż kiedykolwiek wcześniej. W ciągu ostatnich 25 lat obserwuje się stały, niekiedy wprost zatrważający wzrost liczby zachorowań na wiele poważnych, z pozoru wzajemnie niepowiązanych schorzeń: choroby sercowo-naczyniowe, cukrzycę, zespół metaboliczny, zaburzenia autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe, zwłóknienie i marskość wątroby oraz zaburzenia mózgowe, takie jak depresja, autyzm, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona. Choć żyjemy zdecydowanie dłużej niż kiedyś, wielu z nas spędza te lata w cierpieniu, co powoduje kryzys zdrowia publicznego na niespotykaną skalę. Trzeba ze smutkiem dodać, że kryzys ten z nieproporcjonalną siłą uderza w mniejszości etniczne oraz warstwy społeczeństwa znajdujące się w dolnym przedziale spektrum socjoekonomicznego.

Fakt ten był jednak w Stanach Zjednoczonych niejako spychany na drugi plan przez praktykę przeznaczania przez tamtejszy system opieki medycznej olbrzymich środków finansowych na walkę z tymi schorzeniami. Walka ta nakierowana była jednak głównie na nieudane próby poskramiania ich skutków. Wydatki na usługi medyczne wzrosły z 5 procent produktu krajowego brutto w 1960 roku do 17,8 procenta w 2019 roku, sięgając 3800 miliardów dolarów. W kolejnych latach oczekuje się ich dalszego wzrostu[3].

Szybujące koszty opieki zdrowotnej są oczywiście powodowane różnymi czynnikami, w tym ogromnym rozwojem przemysłu medycznego i farmaceutycznego. Amerykanie wydają teraz dziesięć razy tyle na leki na receptę niż 60 lat temu[4]. Wzrastają także koszty badań diagnostycznych oraz interwencji zachowawczych i chirurgicznych. Gwałtowne zwiększenie wydatków na cele medyczne wynika jednak głównie z rosnącej zapadalności na choroby przewlekłe – oraz z olbrzymiego wysiłku establishmentu lekarskiego, mającego na celu odsuwanie w czasie momentu śmierci, co w oficjalnej mowie mojej profesji zwie się zachowywaniem „niskiego odsetka umieralności”.

„Mamy teraz system ekonomiczny, w którym branża zarabia na utrzymywaniu cię przy życiu i niedopuszczaniu do zgonu” – zwięźle podsumował tę sytuację mój przyjaciel i kolega po fachu dr n. med. Wayne Jonas, dyrektor wykonawczy Integracyjnych Programów Zdrowotnych Fundacji Samueli na Uniwersytecie Kalifornijskim w Irvine. Imponujące zwiększenie oczekiwanej długości życia osiągnięte w ostatnim półwieczu przesłoniło fakt, że zwycięstwo to ma cenę nie do udźwignięcia nawet dla najbogatszych krajów na świecie. Choć rzeczywiście nie umieramy na choroby przewlekłe tak szybko, jak było to kiedyś, znaczna część społeczeństwa dożywa zaawansowanego wieku w kondycji, którą trudno uznać za znośną. A w międzyczasie proces ten doprowadza nas do bankructwa.

Wiadomości te mogą skłonić cię do postawienia słusznego pytania, w jaki sposób doszliśmy do takiego stanu. Jak zilustruję to w kolejnych rozdziałach, za wiele dzisiejszych chorób i dolegliwości odpowiadają radykalne zmiany stylu życia, które dokonały się w ostatnich 75 latach. Choć do zapaści zdrowotnej przyczyniły się liczne czynniki – takie jak mniejsza ilość ruchu i snu, rosnący poziom stresu oraz narażenie na długą listę chemikaliów i toksyn środowiskowych – największy wpływ wywarły zmiany dotyczące wytwarzania żywności oraz formy naszej diety.

Powstanie nowoczesnego rolnictwa przemysłowego drastycznie zmieniło metody produkcji żywnościowej, a w konsekwencji to, co i jak jemy[5]. W miarę jak małe, rodzinne gospodarstwa ustępowały miejsca wielkim farmom przemysłowym, w wytwarzaniu żywności pojawiało się coraz więcej kompromisów. Gospodarstwa przemysłowe są prowadzone jak zakłady produkcyjne, które korzystają z „surowców”, takich jak pasza, nawozy, paliwa i pestycydy, do tworzenia „produktów” w postaci kukurydzy, soi czy mięsa. Zasadniczym celem działania tych firm jest zwiększanie zyskowności metodą rygorystycznego cięcia kosztów i podnoszenia przychodów. Wskutek wprowadzenia tego systemu żywność rzeczywiście potaniała i jest jej więcej, ale jej jakość spadła – co odbiło się w dalszej kolejności na zdrowiu publicznym i stanie środowiska naturalnego.

Ten stosunkowo niedawny efekt dietetyczny wpłynął wielorako na nasze zdrowie. Zmienił, niekiedy nieodwracalnie, tryliony bytujących w naszych jelitach organizmów mikrobiologicznych, które powszechnie określa się jako mikrobiom jelitowy, a w rezultacie spowodował przewlekłe rozregulowanie pracy wielu narządów i układów, zwłaszcza układu odpornościowego, gdyż w 70 procentach składa się on z komórek rezydujących w jelitach. Choć cukrzyca, choroba Alzheimera i nowotwór złośliwy mogą się wydawać niezwykle odległe od siebie i wzajemnie niepowiązane, istnieje pewien czynnik odgrywający ważną rolę w ich współbieżnym narastaniu. Jak pokażę to szczegółowo w następnym rozdziale, powstaje coraz silniejszy rozdźwięk między mikrobiomem jelitowym – który szybko przystosował się do naszej zmienionej diety – a jelitami, mającymi znacznie powolniejszą zdolność radzenia sobie z tymi zmianami mikrobiologicznymi. Jestem głęboko przekonany, że ten narastający dysonans zakłócił normalną pracę układu odpornościowego oraz ogólnie wpłynął na sieć mózg-organizm, powodując gwałtowny wzrost występowania licznych chorób przewlekłych.

Podczas gdy ogólna umieralność z powodu chorób zakaźnych i niezakaźnych w pierwszej połowie XX wieku zdecydowanie się zmniejszyła, to dla odmiany częstość występowania chorób niezakaźnych w ciągu ostatnich 75 lat dramatycznie wzrosła.

Jednocześnie, w tym samym okresie, gwałtownie zmniejszyło się występowanie chorób zakaźnych, takich jak gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu A, różyczka i świnka. Teoria przesunięcia epidemiologicznego przypisywała to zjawisko ograniczaniu epidemii i głodu, dającemu ludziom wystarczająco długi czas życia, by rozwijały się u nich schorzenia zwyrodnieniowe. W okresie tego systematycznego spadku zachorowalności pojawiały się punktowe wybuchy chorób zakaźnych, takich jak AIDS, gruźlica, ebola, grypa, SARS, MERS i ostatnia pandemia COVID-19. Zdarzenia te nie miały jednak wpływu na ogólną tendencję – choroby zakaźne odpowiadają dziś zaledwie za 4,2 procenta ogólnego obciążenia zdrowotnego na świecie, a choroby przewlekłe za 81 procent. Ponadto choroby nieinfekcyjne są współcześnie przyczyną ponad 70 procent zgonów w skali globalnej[6]. Co gorsza, schorzenia przewlekłe i pandemie wzajemnie się wzmacniają; jest obecnie jasne, że choroby nieinfekcyjne zwiększają podatność na niektóre zakaźne. Na przykład COVID-19 nieproporcjonalnie często atakuje osoby cierpiące na różne schorzenia chroniczne, w tym otyłość, cukrzycę i inne zaburzenia metaboliczne. Istotnymi czynnikami w tym trendzie są problemy powiązane z niezdrowym odżywianiem się i niższym statusem społeczno-ekonomicznym. Ogólnoświatowa pandemia, która rozpoczęła się w 2020 roku, nie tylko sama w sobie była tragedią, lecz pokazała również prawdziwy koszt chorób przewlekłych i nierówności związanych ze zdrowiem publicznym.

Na szczęście istnieje sposób na odwrócenie tej tendencji. Zanim do tego przejdziemy, trzeba jednak lepiej zrozumieć główne sfery naszego zdrowia, które ulegają zasadniczym zaburzeniom w związku z niedawnymi zmianami w mikrobiomie jelitowym. Spośród licznych przewlekłych chorób niezakaźnych powiązanych z dietą i mikrobiomem jelitowym skupię się na trzech ich typach, które odgrywają pierwszoplanową rolę w obecnym kryzysie opieki zdrowotnej. Są to zaburzenia autoimmunologiczne i alergiczne, otyłość i zespół metaboliczny (w tym ich implikacje dla cukrzycy, raka, chorób sercowo-naczyniowych i wątroby) oraz zaburzenia pracy mózgu.

Alergie i choroby autoimmunologiczne

Często cytuje się pewien artykuł na temat zaburzeń alergicznych, który obrazuje zwrot w naszym postrzeganiu przewlekłych chorób niezakaźnych. Napisany przez dr. Jeana-François Bacha i opublikowany „New England Journal of Medicine” w 2002 roku tekst wskazywał, że częstość występowania wielu chorób przewlekłych, w tym alergicznych i autoimmunologicznych, zaczęła wzrastać w ostatnich 70 latach[7]. Również inne artykuły naukowe wspierały obserwację Bacha przytaczanymi danymi. W jednym z nich, zamieszczonym w „Scandinavian Journal of Gastroenterology”, donoszono, że częstotliwość występowania autoimmunologicznej choroby Leśniowskiego-Crohna w północnej Europie w okresie od lat 50. do 90. XX wieku się potroiła[8]. Badanie przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu w Göteborgu w Szwecji ukazało, że w okresie 12 lat, od 1979 do 1991 roku, u szwedzkich dzieci w wieku szkolnym występowanie astmy, kataru siennego i atopowego zapalenia skóry stało się dwukrotnie częstsze[9]. Kolejne potwierdzenie pochodzi od badaczy z niemieckiego Uniwersytetu w Getyndze, którzy analizując populację południowej Dolnej Saksonii, stwierdzili, że zachorowalność na stwardnienie rozsiane – będące również schorzeniem autoimmunologicznym – podwoiła się w niecałe dwie dekady, od 1969 do 1986 roku[10].

W celu wyjaśnienia przyczyn tego odnotowanego w krótkim czasie skoku liczbowego występowania chorób autoimmunologicznych i alergicznych sformułowano kilka hipotez – higieniczną, starych przyjaciół oraz zanikającej mikrobioty[11]. Wspólny dla wszystkich tych teorii jest pogląd, że ważną rolę w zaistniałych zmianach odgrywają takie czynniki środowiskowe jak niewłaściwe lub nadmierne stosowanie antybiotyków we wczesnym okresie życia, rosnące użycie pestycydów i nawozów sztucznych w rolnictwie oraz zwiększanie się liczby dzieci wychowujących się w otoczeniu miejskim, bez kontaktu z florą, glebą i zwierzętami. Hipoteza higieniczna sugeruje, że w naszym coraz bardziej sterylnym otoczeniu, w którym niemowlęta i małe dzieci stykają się z coraz mniejszą liczbą zarazków i drobnoustrojów występujących w środowisku naturalnym, układ odpornościowy nie uczy się prawidłowego zabezpieczania organizmu przed zagrożeniami. W konsekwencji traci zdolność odróżniania substancji nieszkodliwych, takich jak pyłki traw czy orzechy, od chorobotwórczych, takich jak patogeniczne bakterie i wirusy. W rezultacie tej niezdolności układ odpornościowy albo nieracjonalnie atakuje komórki własnego ciała, powodując zaburzenia autoimmunologiczne, albo bezpodstawnie wznieca alarm, co skutkuje reakcją alergiczną.

Wydaje się, że przynajmniej do pewnego stopnia teorie te znajdują oparcie w danych pozyskanych z badań naukowych. Niemniej zasadniczym celem większości takich analiz bywa identyfikacja konkretnych genów, które powodują zaburzenia czynnościowe zwiększające podatność na choroby autoimmunologiczne i alergie. Okazuje się jednak, że nie wskazano ani jednego pojedynczego genu, który miałby być odpowiedzialny za dowolne z głównych schorzeń przewlekłych. Wydłuża się raczej lista tak zwanych genów podatności oraz zmodyfikowanych sieci genowych. Wynikałoby z tego, że dany człowiek jest z natury bardziej lub mniej wrażliwy na ciągle zmieniające się czynniki spustowe w środowisku. Ponieważ nasze geny nie uległy przeobrażeniu w ciągu ostatnich 75 lat (ewolucja działa zdecydowanie wolniej), wydaje się niemal pewne, że za nagłą zwyżkę chorób przewlekłych odpowiadają zmiany dotyczące środowiska i stylu życia.

Mimo że zwiększenie liczby takich zaburzeń dało o sobie znać już 50 lat temu, wciąż zmagamy się z nimi z największym trudem. Opracowaliśmy skuteczniejsze (i droższe) metody leczenia objawowego, nie znamy jednak sposobu usuwania tych chorób. Aby wyrobić sobie zdanie o skali problemu, wystarczy spojrzeć na zalew reklam telewizyjnych, które zachęcają do zakupu nowych silnych leków mających powstrzymać nadaktywny układ odpornościowy (z dodawaną sotto voce litanią groźnych skutków ubocznych). Wiele z tych reklam dotyczy „leków biologicznych”, czyli „biologików”, określanych tak dlatego, że produkuje się je z żywych organizmów lub zawierają one ich fragmenty. Wymieńmy na przykład Humirę, Remicade i Rituxan, stosowane w terapii takich zaburzeń autoimmunologicznych jak nieswoiste zapalenie jelit, reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczyca. Leki te wiążą cząsteczki sygnałowe zwane cytokinami, które w innym wypadku powodowałyby w organizmie przewlekły stan zapalny i ból. Wspomniane farmaceutyki dają tysiącom pacjentów ogromną doraźną ulgę, nie hamują jednak zwyżkowej tendencji zachorowań.

Jednocześnie dzięki tym terapiom przemysł farmaceutyczny zasilany jest strumieniem wielomiliardowych dochodów. W dużym stopniu wynika to z faktu, że leki biologiczne kosztują średnio 20 razy tyle co konwencjonalne[12]. Koszt rocznego leczenia infliximabem (Remicade) – przepisywanym między innymi na wrzodziejące zapalenie jelit i chorobę Leśniowskiego-Crohna – wynosi około 50 tysięcy dolarów[13]. Tymczasem dla pacjentów ostatecznym efektem jego stosowania jest ograniczenie przykrych objawów, a nie dotarcie do przyczyny nieprawidłowego działania układu odpornościowego, czyli pierwotnego źródła objawów, i usunięcie jej.

Zwierciadlanym odbiciem tego problemu jest dramatycznie rosnąca liczba zachorowań na zaburzenia autoimmunologiczne. Amerykańskie Stowarzyszenie Chorób Autoimmunologicznych i Pokrewnych (The American Autoimmune Related Disease Association) ocenia, że obecnie około 50 milionów Amerykanów cierpi na choroby autoimmunologiczne, których zidentyfikowano ponad 100 typów. Zaliczają się do nich między innymi stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit oraz cukrzyca typu 1. Statystyki te wskazują, że schorzenia należące do wspomnianej grupy są powszechniejsze niż nowotwory złośliwe[14].

W odróżnieniu jednak od nowotworów, w wypadku wspomnianych schorzeń nie mamy spójnego obrazu czynników, które powodują systematyczny wzrost zachorowalności. Tak naprawdę brak nam wiedzy nie tylko o pochodzeniu tych chorób, lecz nawet o tym, czym dokładnie one są. Mimo że uprzykrzają one życie tak wielu ludziom, a kanały telewizyjne są zalewane przez reklamy skierowane do pacjentów, 85 procent Amerykanów nie potrafi wymienić nazwy ani jednej choroby autoimmunologicznej. Sądzę, że podobna rzesza ludzi nie zdaje sobie sprawy, w jaki sposób schorzenia te się przejawiają albo jak można zmniejszyć ryzyko ich rozwoju u siebie[15].

Otyłość i zespół metaboliczny

Ważną rolę w rozwoju obecnej epidemii odgrywa także otyłość, która powoduje niepokojący wzrost powstawania różnych chorób na świecie. W latach 60. XX wieku, gdy liczba ludzi z nadwagą lub otyłością zaczynała powoli rosnąć, system opieki zdrowotnej w zasadzie nie dostrzegał wzrostowej tendencji. Piętnaście lat później, gdy sprawa w końcu wzbudziła zainteresowanie, uznano ją w Stanach Zjednoczonych za problem mniejszości etnicznych oraz ubogiego Południa, co ujawnia rasowe i ekonomiczne uprzedzenia systemu opieki zdrowotnej, które niestety przetrwały do dzisiaj.

Następnie statystyki poszybowały: między rokiem 1980 a 2013 liczba osób z nadwagą lub otyłością wzrosła na świecie z 857 milionów do 2,1 miliarda[16]. Nie można już było zaprzeczyć, że otyłość dotyka wszystkie populacje i rzuca bezprecedensowe wyzwanie strażnikom zdrowia publicznego. Jak wynika z danych zebranych w Narodowym sondażu zdrowotnym i dietetycznym (National Health and Nutrition Examination Survey), obecnie w Stanach Zjednoczonych otyły jest co trzeci dorosły i co szóste dziecko[17]. Obserwuję epidemię otyłości z bliska, zarówno w pracy klinicznej z pacjentami, jak i podczas regularnych podróży na konferencje medyczne i naukowe odbywające się w całym kraju. Jako lekarz odczuwam dojmujący niepokój, gdy na lotniskach czy w kolejce do bufetu śniadaniowego w hotelu widzę, jak wielu ludzi ewidentnie przekracza zakres prawidłowej wagi ciała.

Choć przeznaczyliśmy gigantyczne środki na badania zmierzające do odkrycia istoty wspomnianego problemu, zanotowaliśmy bardzo mizerny postęp w rozszyfrowywaniu przyczyn tego, że w ostatnim półwieczu liczba osób dotkniętych otyłością tak bardzo się zwiększyła. Co gorsza, jedyne dostępne obecnie interwencje, które wykazały się długofalową skutecznością, mają dramatyczne i nieodwracalne konsekwencje dla czynności układu pokarmowego. Do rozwiązań takich należą zabiegi bariatryczne, polegające na zmniejszeniu objętości górnej części żołądka w celu ograniczenia ilości zjadanego pożywienia. W jednej z form tej terapii żołądek zostaje okrojony do wielkości jajka i połączony bezpośrednio z jelitem cienkim. W kolejnej, zwanej gastrektomią rękawową, usuwa się 80 procent żołądka, pozostawiając fragment wielkości banana. Jeszcze inny zabieg polega na umieszczeniu w żołądku silikonowego balonika wypełnionego płynem fizjologicznym. Kolejna drastyczna procedura wymaga wytworzenia w żołądku sztucznej przetoki (implantacji urządzenia AspireAssist), która pozwala człowiekowi jeść, a następnie wyprowadzać zawartość żołądka do jednorazowego worka przez sztuczny otwór.

Te operacje chirurgiczne nie tylko ilustrują skrajność podejmowanych w medycynie kroków w walce z otyłością, ale uczą również, że tak proste z pozoru podejście jak zmniejszenie żołądka, aby nie można było zmieścić w nim za dużo pokarmu, powoduje znacznie bardziej złożone skutki, niż kiedyś podejrzewano. Dalekosiężne konsekwencje owych drastycznych interwencji widoczne w całym organizmie wiążą się nie tylko z objętością żołądka, lecz także z wydzielaniem do krwi hormonów regulujących apetyt i ich działaniem na mózg. Operacje te zmieniają także skład gatunkowy drobnoustrojów jelitowych, a w rezultacie sygnały płynące z jelit do mózgu i reszty ciała. Gwałtownie zmienić się mogą nawet preferencje żywnościowe. Krótko mówiąc, dochodzi do całościowej zmiany, która obejmuje wiele układów – hormonalny, metaboliczny, wydzielania wewnętrznego – jeszcze zanim rozpoczyna się spadek wagi.

Ponadto wielu Amerykanów z nadwagą lub otyłością cierpi też na zespół metaboliczny. Na diagnozę tę składa się zbiór dolegliwości obejmujący zwiększony wskaźnik masy ciała (BMI), podwyższony poziom glukozy i triglicerydów we krwi, wysokie ciśnienie tętnicze, małe stężenie „dobrego” cholesterolu HDL oraz dyslipidemię – bezobjawowy stan, w którym zaburzeniu ulega profil lipidowy (ilość tłuszczów we krwi), co ujawnia osłabioną zdolność organizmu do przetwarzania cukru i tłuszczu. Co najważniejsze, zespół metaboliczny jest nie tylko powikłaniem otyłości, dotyczącym układów endokrynnego i odpornościowego, lecz także istotnym czynnikiem ryzyka przewlekłych chorób wątroby, serca, a nawet mózgu.

W 2018 roku, w obliczu rzadszego występowania chorób zakaźnych (jeszcze przed pandemią COVID-19), we wnioskach z pewnego badania pojawiło się stwierdzenie, że zespół metaboliczny jest „nowym wielkim zagrożeniem zdrowotnym współczesnego świata”[18].

Niektórzy eksperci są zdania, że problem dopiero zaczyna narastać. Jak wyjaśniał mi dr Walter Willett, profesor epidemiologii i nauk o żywieniu na Uniwersytecie Harvarda, „taka epidemia otyłości i insulinooporności trwa 30, 40, 50 lat, zanim da się zaobserwować wszystkie jej konsekwencje. To trochę jak ze zmianą klimatyczną. Nie dostrzega się od razu wszystkich implikacji, ale widać, że ta droga prowadzi do zapaści pod względem zdrowotnym”. Niestety, podobnie jak to się dzieje z otyłością, występowanie zespołu metabolicznego nie ogranicza się już tylko do krajów rozwiniętych. Na przykład w Chinach odsetek osób z nadwagą i otyłością zwiększył się między rokiem 1997 a 2002 z 20 do 29 procent populacji, a do roku 2017 występowanie zespołu metabolicznego wzrosło skokowo do 15,5 procenta[19].

W rezultacie wzrostu odsetka chorych coraz częściej się pojawiają również choroby sercowo-naczyniowe – w tym nadciśnienie, choroba wieńcowa, zawał serca, udar, zastoinowa niewydolność krążenia i migotanie przedsionków – ponieważ zespół metaboliczny stanowi ich ważny czynnik ryzyka. W 2011 roku Amerykańskie Stowarzyszenie Kardiologiczne (American Heart Association) przewidywało, że do 2030 roku na jakąś formę chorób sercowo-naczyniowych będzie cierpiało do 40 procent Amerykanów, jednak poziom ten został osiągnięty już w 2015 roku, czyli w ciągu 4, a nie 19 lat[20]. W 2015 roku 96 milionów Amerykanów skarżyło się na nadciśnienie tętnicze, a blisko 17 milionów miało chorobę wieńcową serca. Jakby to nie było dostatecznie deprymujące, zgodnie z przewidywaniami ta złowróżbna tendencja wzrostowa ma się utrzymać, osiągając wartość 45 procent w ciągu najbliższych 15 lat – jest to jednak kolejna prognoza, która z łatwością może się ziścić wcześniej.

Równolegle do tych liczb pojawia się nieprawdopodobnie wysoki koszt przepisywanych leków, a także zabiegów i hospitalizacji, które są niezbędne, aby utrzymać pacjentów z zespołem metabolicznym przy życiu. W 2016 roku w Stanach Zjednoczonych kwota ta opiewała na 555 miliardów dolarów, a przewiduje się, że w 2035 roku przekroczy trylion dolarów[21]!

Wygląda na to, że żaden narząd nie jest w stanie uniknąć skutków rozregulowania układu metabolicznego. Ocenia się, że 75 procent pacjentów z nadwagą oraz 90–95 procent pacjentów chorobliwie otyłych cierpi na niealkoholowe stłuszczenie wątroby, groźne schorzenie, które może prowadzić do marskości, raka i niewydolności tego narządu. Jest to główna przyczyna dolegliwości wątroby w Stanach Zjednoczonych i jedno z ważnych wskazań do przeszczepu[22]. Otyłość i zespół metaboliczny są także znaczącymi czynnikami ryzyka kilku rodzajów nowotworów, w tym raka okrężnicy i odbytnicy, czwartego pod względem częstości występowania w USA. Według Narodowego Instytutu Raka (National Cancer Institute) u osób otyłych, zwłaszcza mężczyzn, rak jelita grubego rozwija się 30 razy częściej niż u osób mających prawidłową wagę[23].

Zaburzenia pracy mózgu

W ostatnim półwieczu wyraźnie wzrósł odsetek Amerykanów dotkniętych zaburzeniami psychicznymi, poznawczymi i neurodegeneratywnymi, w tym chorobą Alzheimera, chorobą Parkinsona, zaburzeniami ze spektrum autyzmu, depresją i stanami lękowymi. Choć wzrost ten nie był tak dramatyczny jak w przypadku otyłości i zespołu metabolicznego, wspomniana tendencja jest wyraźnie widoczna. W ostatnich 20 latach systematycznie zwiększa się częstość zaburzeń neurodegeneratywnych. W 2017 roku na chorobę Alzheimera cierpiało prawdopodobnie około 500 milionów ludzi na świecie[24] i szacuje się, że w przewidywalnej przyszłości liczba ta będzie się zapewne podwajać co dwadzieścia lat.

Choć w przewidywaniach tych z pewnością istotną rolę odgrywa zwiększenie oczekiwanej długości życia, istnieją dowody, że zasadnicze znaczenie w rozwoju dysfunkcji poznawczych ma także wiele innych czynników, w tym zespół metaboliczny. Zaczęliśmy uznawać pogarszający się z wiekiem stan zdolności poznawczych za normę, podobnie jak zaakceptowaliśmy domyślne przesłanie branży farmaceutycznej, że niedawny wzrost występowania wielu chorób przewlekłych jest naturalnym skutkiem ubocznym starzenia się. W rzeczywistości jednak – o czym dobitnie świadczą w pełni sprawni dziewięćdziesięciolatkowie – ludzki mózg (i cały organizm) jest potencjalnie zdolny do pełnej funkcjonalności w dziesiątej dekadzie życia bez udziału interwencji medycznych.

Szybko zwiększa się także liczba pacjentów z innymi przewlekłymi schorzeniami. W 2016 roku chorobę Parkinsona miało 6,1 miliona ludzi na świecie[25], a dziś żyje z nią już ponad 10 milionów[26]. Jak piszę w rozdziale 4, częstość zaburzeń rozwojowych, na przykład ze spektrum autyzmu, niemal się potroiła: od 1 dziecka na 166 w 2004 roku do 1 na 59 w 2018 roku[27].

W coraz większej liczbie rozpoznaje się również depresję, choć stan ten objawia się w bardziej złożony sposób i zmiana w jego występowaniu jest trudniejsza do oceny, zwłaszcza, że nie musi to być zaburzenie samoistne (może pojawiać się na przykład wraz z innymi chorobami, takimi jak Parkinsona czy Alzheimera). Niemniej w 2017 roku około 160 milionów ludzi cierpiało na głęboką depresję kliniczną, przy czym w grupie największego ryzyka byli ludzie młodzi.[28] Z raportu stowarzyszenia amerykańskich ubezpieczycieli zdrowotnych Blue Cross Blue Shield wynika, że w 2016 roku 2,6 procent młodzieży w wieku od 12 do 17 lat miało zdiagnozowaną depresję kliniczną, co stanowi wzrost o 63 procent od 2013 roku. U młodych dorosłych w wieku od 18 do 34 lat zanotowano wzrost o 47 procent. W podsumowaniu wyników pewnego niedawnego badania pojawiło się przewidywanie, że do 2030 roku wśród młodszych osób liczba przypadków rozpoznanej depresji przekroczy liczbę przypadków zaburzeń sercowo-naczyniowych u dorosłych. Dodajmy, że samobójstwo, które uznaje się za przybliżony wskaźnik występowania stanów depresyjnych, stało się główną przyczyną śmierci młodych ludzi w Stanach Zjednoczonych i jest jedyną z dziesięciu głównych przyczyn zgonów, których liczba wciąż wrasta. Choć nie udało się znaleźć żadnego rozwiązania problemu depresji, a nawet skutecznych form terapii, firmy farmaceutyczne czerpią ogromne zyski ze sprzedaży leków na zaburzenia zdrowia psychicznego – szacuje się, że farmaceutyki te przynoszą na świecie roczne dochody rzędu 80 miliardów dolarów.

Wspólne ogniwo

W ciągu ostatnich 75 lat wiele schorzeń przewlekłych rozpatrywano i leczono jako niezależne jednostki chorobowe o charakterze epidemicznym, toteż każdą zajmowała się osobna grupa badaczy i lekarzy. Mimo to nowoczesny system opieki zdrowotnej nie zdołał opracować efektywnej strategii powstrzymania wzrostowej tendencji zachorowań żadnej z owych jednostek.

Tymczasem, gdy uwzględnia się fakt, że na te niezakaźne choroby zapadły jednocześnie wielkie grupy populacji, zaczynają się ujawniać uderzające analogie. W przypadku wielu wspomnianych chorób pojawiło się na przykład podobne opóźnienie między wzrostem zachorowalności w krajach rozwiniętych i rozwijających się, analogiczne do postępów uprzemysłowienia. Od 10 do 30 lat po zwiększeniu się częstotliwości występowania tych chorób na Zachodzie takie samo zjawisko odbiło się echem w mniej rozwiniętych krajach po dotarciu do nich wielu nowoczesnych diet i zmianie stylu życia. Weźmy na przykład wrzodziejące zapalenie jelit i chorobę Leśniowskiego-Crohna. Na przełomie XX i XXI wieku stały się one schorzeniami całego świata, z rosnącą liczbą przypadków w świeżo uprzemysłowionych krajach Azji, Afryki i Ameryki Południowej[29].

Ponadto obniża się wiek zachorowania na choroby alergiczne, autoimmunologiczne, otyłość, zespół metaboliczny, raka okrężnicy i depresję – w efekcie występują one w coraz młodszych populacjach. Sugeruje to, że nasze niedawne zmiany żywieniowe wpływają też na kolejne pokolenia. Na przykład występowanie raka okrężnicy zmniejszyło się u starszych mężczyzn i kobiet, ale rośnie u młodszych. W latach 2006–2015 średni roczny przyrost zachorowalności wśród mężczyzn poniżej 50. roku życia wynosił 3,5 procent[30]. Reakcja systemu opieki zdrowotnej na ten niepokojący trend jest znamienna dla jego redukcjonistycznego i krótkowzrocznego podejścia. Standardy badań przesiewowych w kierunku nowotworu jelita grubego wydane przez Amerykańskie Towarzystwo Raka (American Cancer Society) stanowią dziś, że ludzie obciążeni przeciętnym ryzykiem tej choroby (niemający jej przypadków w rodzinie ani innych znanych czynników ryzyka) powinni zacząć się badać w wieku 45 lat w odróżnieniu od poprzedniego zalecenia, aby badaniu takiemu podlegały osoby mające minimum 60 lat[31]. Niedawno, podczas wykładu poświęconego tym standardom zapytałem prelegentkę, czy sposób żywienia i otyłość w dzieciństwie mogą odgrywać rolę w obserwowanym trendzie, a jeśli tak, to czy nie należałoby potraktować zaleceń dietetycznych jako środków prewencyjnych. Prelegentka zgodziła się, że jest to dopuszczalne wyjaśnienie, lecz stwierdziła następnie, że nie praktykuje się obecnie przekazywania rekomendacji żywieniowych podczas badań kontrolnych. Dodała też, że w związku z tym, że gastroenterolodzy wykonują dziennie bardzo dużo kolonoskopii, na analizę zwyczajów żywieniowych pacjentów czy przedstawianie im zaleceń co do korzystnej diety brakłoby czasu. Zawsze zadziwia mnie, gdy widzę, jak łatwo odrzuca się proste rozwiązania, szczególnie takie, które mogą wywoływać skutki na wielką skalę, lecz nie mieszczą się w tradycyjnym modelu rozpatrywania choroby.

Ponadto, mimo że choroby te przejawiają się w bardzo różny sposób, źródeł niemal wszystkich można się dopatrywać w rozregulowaniu układu odpornościowego. Dochodzi do niego na jeden z dwóch sposobów. W przypadku zaburzeń alergicznych i autoimmunologicznych układ odpornościowy nadmiernie reaguje na nieszkodliwe bodźce lub na komórki własnego ciała, natomiast w chorobach metabolicznych i pokrewnych występuje przewlekłe, niesprowokowane patogenami aktywowanie komórek odpornościowych w jelitach, które wywiera wpływ na wszystkie narządy w ciele, w tym serce, wątrobę, jelito grube, tkankę tłuszczową, a nawet mózg. (Wspomniana tendencja do nadmiernej reakcji układu odpornościowego – nazywanej też burzą cytokinową – może tłumaczyć również częstsze występowanie ciężkiego przebiegu COVID-19 i powikłań po nim u pacjentów cierpiących na przewlekłe choroby niezakaźne)[32].

Choć istnieją mocne argumenty przemawiające za tym, że zmiany w układzie odpornościowym, które predysponują do chorób autoimmunologicznych i alergicznych, są programowane w pierwszych trzech latach życia, coraz więcej danych wskazuje również, że w rozwoju tych i innych schorzeń składających się na obecny kryzys zdrowia publicznego kluczową rolę odgrywa zachodnia dieta. Dieta taka może prowadzić do endotoksemii metabolicznej, czyli niskopoziomowej systemowej aktywacji odpornościowej, która powoduje rozprzestrzenianie się w ciele i mózgu mediatorów zapalenia, między innymi takich posłańców jak cytokiny, rodzina cząsteczek sygnałowych wydzielanych przez różne komórki układu odpornościowego[33]. Ponieważ 70 procent tego układu znajduje się w ścianach jelit, ma on idealną pozycję do rozprowadzania sygnałów zapalnych po całym organizmie; zależnie od indywidualnych cech genetycznych danej osoby cytokiny mogą negatywnie wpłynąć na dowolne narządy.

Może zaskakiwać, że przewód pokarmowy, którego czynność przez długi czas postrzegano jako ograniczoną zasadniczo do wchłaniania substancji odżywczych, funkcji magazynowych i eliminacji zbędnych produktów przemiany materii, miałby być głównym czynnikiem w rozgrywającym się społecznym dramacie zdrowotnym. Jednak gromadzone w coraz większej ilości dane z ostatnich dwóch dekad, silnie wsparte rozwojem biologii systemów, prowadzą nas do tego właśnie wniosku. Jak wyjaśnię w następnych rozdziałach, niedawne odkrycia dotyczące mikrobiomu jelitowego i jego związków z mózgiem oraz wszystkimi układami narządów – łącznie z układem odpornościowym – stanowią jeden z najciekawszych kroków ku zrozumieniu, w jaki sposób można zacząć hamować, a ostatecznie cofać głęboki kryzys zdrowia publicznego.

Rozdział drugi

Głębszy związek

Ostatnio nauka jednocześnie powróciła do zupełnie innego pojęcia o funkcjonowaniu organizmu i o zdrowiu oraz je odkryła. Pogląd ten uwzględnia złożoność, komunikację i wzajemne związki między układami w ciele, a także ujawnia, jak wiele pozornie odległych chorób, których częstotliwość występowania wzrasta w zastraszającym tempie od połowy XX wieku, jest w rzeczywistości ze sobą powiązanych.

Uważam, że ten nowy holistyczny ogląd jest powrotem do dawnego sposobu myślenia. Ideę wzajemnych zależności układów w organizmie znajdujemy już w tekstach ajurwedycznych sprzed 5 tysięcy lat. Koncepcja ta była obecna również w tradycyjnej medycynie chińskiej, a także w medycynie hipokratejskiej (opartej na greckiej filozofii przyrody). W czasach starożytnych rozumiano, że zdrowie jest determinowane przez misterną sieć zależności między umysłem, narządami, duchem, środowiskiem, a nawet kosmosem[34]. Zwięźle wyraził to ponad dwa tysiące lat temu Arystoteles: „Całość jest czymś więcej niż sumą części”.

Przekonanie to zaczęło ulegać zmianie, gdy w XVII wieku francuski filozof Kartezjusz wprowadził zasadę redukcjonizmu w swej filozoficzno-autobiograficznej Rozprawie o metodzie dobrego powodowania swoim rozumem i szukania prawdy w naukach. To stamtąd pochodzi słynna maksyma: „myślę, więc jestem”. W redukcjonizmie Kartezjusz wysunął tezę, że należy analizować skomplikowane zjawiska kawałek po kawałku, rozważając ich możliwe do ogarnięcia fragmenty, a następnie oceniać całość na podstawie zachowania poszczególnych części[35]. Postulując ponadto dualizm duch-ciało – czyli traktując ciało i umysł jako całkowicie oddzielne byty – wprowadził zasadę redukcjonizmu do rozumienia ciała[36]. Aby wybrnąć z konfliktu duch-ciało, uznał, że lekarze i uczeni powinni zajmować się wyłącznie ciałem, a kwestie umysłu i ducha winny być domeną Kościoła.

Poglądy Kartezjusza wpłynęły nie tylko na filozofię, lecz także biologię. Redukcjonizm i dualizm zostały przyjęte w świecie medycznym; lekarze zaczęli diagnozować i leczyć ciało, wychodząc z założenia, że składa się ono z oddzielnych części, z których każda funkcjonuje osobno. Zgodnie z tym podejściem każda żywa istota składa się z mechanizmów, które działają z regularnością i przewidywalnością przekładni zegara. Mimo kroczenia przez kilka wieków tą drogą dzisiejsza nauka – choć niekoniecznie lekarski establishment – powoli wraca do tradycji starożytnej mądrości i przekonania, że organizm opiera się na złożonym współdziałaniu wzajemnie powiązanych systemów.

Oczywiście dysponujemy obecnie znacznie bogatszą wiedzą o procesach biologicznych leżących u podłoża tych związków. Jeden z największych impulsów do odwrotu od perspektywy izolowanej na rzecz zunifikowanej stanowiło powstanie opartej na naukowej podbudowie nauki o sieciach[37]. Specjaliści tej dyscypliny analizują zależności między poszczególnymi elementami złożonych sieci, odwołując się do teorii grafów, mechaniki statystycznej i metod eksploracji danych (data mining) w celu tworzenia modeli predykcyjnych. Zaczątki tej nauki powstały w latach 30. XX wieku, po czym jej rozwój gwałtownie przyspieszył, zyskując różnorodne obszary zastosowań, od nauk społecznych, przez ekologię do światowej gospodarki. W rezultacie wiele zbiorów pozornie niezależnych elementów postrzegamy dzisiaj jako systemy złożone ze ściśle powiązanych części o przewidywalnych wzorcach funkcjonowania, choć prowadzących często do nieprzewidywalnych skutków.

„Weźmy na przykład ludzi, rynek akcji, geny, neurony, cząsteczki w komórce. Tym, co się liczy, są interakcje – stwierdził mój przyjaciel Olaf Sporns, profesor psychologii i neuronauk na Uniwersytecie Indiany, a także jeden z dyrektorów tamtejszego Instytutu Nauki o Sieciach. – Potrzebna jest dyscyplina naukowa, która zajmie się złożonością takich systemów i z wykorzystaniem metod obliczeniowych nada im postać matematyczną. Jest nią właśnie nauka o sieciach”.

Naukę tę od kilkudziesięciu lat wykorzystywano w odniesieniu do układów naturalnych, społecznych i technicznych, ale dopiero od niedawna jest stosowana do badania złożonych systemów biologicznych, umożliwiając nam postrzeganie ludzkiego ciała jako zawiłej mapy wzajemnych zależności wykrytych metodą sekwencjonowania matematycznego.

Jednocześnie uznanie zyskało też podejście koncepcyjne znane jako biologia systemów. Pojawiło się ono pierwotnie w latach 50. XX wieku, a zostało w pełni przystosowane do potrzeb nowoczesnej biologii około 20 lat temu. U źródeł tego procesu leżały wczesne nadzieje na zmapowanie genomu ludzkiego – zdaniem wielu przedsięwzięcie to miało szybko zrewolucjonizować medycynę. Bill Clinton mówił wówczas o ludzkim kodzie genetycznym jako o „języku, w którym Bóg stworzył życie”. Niestety mimo zainwestowania wielu miliardów dolarów projekt poznania genomu ludzkiego nie doprowadził wciąż do powstania praktycznych rozwiązań diagnostycznych i terapeutycznych dla większości najczęstszych chorób. Niemniej biologia systemów wzbudziła zainteresowanie w świecie medycznym, zwłaszcza wśród badaczy mikrobiomu, którym zaoferowała bardziej kompleksowe i obliczeniowe metody pozwalające na wykorzystanie mocy rozrastających się superkomputerów do przetwarzania gigantycznych zbiorów danych biologicznych. Naukowcy ci starają się zrozumieć zależności ciała i mózgu, postrzegając różne typy komórek, cząsteczek i drobnoustrojów łącznie jako jeden układ.

Biologia systemów dała impuls do zmiany paradygmatu naukowego, przejścia od badań nad wąskim tematem do analizy wzajemnych powiązań. W biologii systemów nazwy poszczególnych dziedzin mają końcówkę -omika; pierwszą z takich nazw była genomika. To od niej rozpoczęła się „rewolucja omiczna”, jak ją nazywam, w której jeden po drugim pojawiały się nowe obszary. Epigenomika bada, jak czynniki środowiskowe oddziałują na całość naszych genów i zmieniają ich ekspresję (podczas gdy epigenetyka analizuje wpływ środowiska na konkretne geny)[38]. Transkryptomika bada zbiór kodowanych genetycznie cząsteczek RNA, które są ważne dla syntezy różnych substancji; metabolomika – wielką liczbę cząsteczek sygnałowych wytwarzanych przez ekspresję genów[39]; proteomika – całkowity zestaw białek powstających w ekspresji konkretnej komórki czy organizmu[40]; badania mikrobiomu – pełny zbiór drobnoustrojów bytujących w jelitach wraz z ich charakterystyką genetyczną[41]. To, co w czasach starożytnych zrozumiano na podstawie wielu setek lat wnikliwej obserwacji, biologia systemów odkrywa na nowo metodami obliczeniowymi. Każda z wymienionych dziedzin wchodzi w interakcje z pozostałymi i je modyfikuje, co daje obraz funkcjonowania w organizmie wielkiej, wzajemnie zależnej, wielowymiarowej sieci.

Ostatnio biologia systemów została zastosowana do dwóch najbardziej skomplikowanych układów w naszym ciele: konektomu mózgowego i konektomu jelitowego. Rozwój konektomiki mózgowej zapoczątkował w znacznej mierze Olaf Sporns. Zmapował on cały zbiór połączeń w mózgu[42], zawiłą pajęczynę miliardów neuronów powiązanych tryliardami synaps – motek włókien, które łącznie miały tak wielką długość, że rozciągnięte w jednej linii sięgnęłyby połowy odległości do Księżyca. Dokonawszy matematycznej analizy tych systemów, Sporns zdołał nakreślić mapę występujących w mózgu połączeń, co doprowadziło do nowego rozumienia ich struktury i funkcji, a w konsekwencji charakterystyki związanych z nimi chorób.

Na drugim końcu osi mózg-jelita znajduje się pojęcie konektomu jelitowego, zaproponowane w 2015 roku przez Rodgera Liddle’a, neurobiologa jelit i profesora medycyny na Uniwersytecie Duke’a[43]. Sieć, której istnienie opisał, składa się głównie z neuronów jelitowego układu nerwowego, który sprawuje kontrolę nad wieloma procesami żołądkowo-jelitowymi niezależnie od ośrodkowego układu nerwowego i dlatego bywa zwany drugim „mózgiem” w jelitach. Liddle uwzględnił w swoim systemie również wspomagające komórki nerwowe (określane zbiorczo jako glej) oraz komórki zawierające hormony. Ja proponuję rozszerzyć tę sieć, tak by obejmowała też złożone oddziaływania między jelitowym układem odpornościowym a rozmaitymi innymi komórkami w jelitach – oraz uwzględniała kardynalną rolę tej komunikacji w zachowaniu zdrowia. W konsekwencji konektom jelitowy (czy po prostu „jelita”, jak będę pisał zamiennie w książce) obejmuje nie tylko jelitowy układ nerwowy, lecz także obecne w jelitach komórki wewnątrzwydzielnicze i odpornościowe, które wspólnie regulują metabolizm i wchłanianie pożywienia oraz bronią organizm przed zarazkami. Chcę zwrócić przy tym uwagę, że kiedy piszę o konektomie jelitowym czy jelitach, mam na myśli narząd, kiedy zaś piszę o mikrobiomie jelitowym, mówię o miliardach żyjących w nim drobnoustrojów.

Z perspektywy biologii systemów jelita i mikrobiom są kluczem do zrozumienia istoty chorób składających się na obecny kryzys zdrowia publicznego, ponieważ nauka wykazała, że jelita, łączące różne układy narządów, stanowią centralne ogniwo w systemie komunikacji organizmu. Zanim wyjaśnię, w jaki sposób spełniają one tę niezbędną funkcję, cofnę się na moment, by nieco bardziej szczegółowo przedstawić naukę o sieciach. W żargonie tej dyscypliny do opisu sieci używa się pojęć węzłów (jej pojedynczych elementów) i krawędzi (łączników czy ścieżek pomiędzy węzłami).

Zobrazujmy to na przykładzie znanego powiedzenia: „Wszystkie drogi prowadzą do Rymu”. W starożytnym Cesarstwie Rzymskim wszystkie trakty (krawędzie) wiodły ostatecznie do Rzymu, najważniejszego węzła w tej sieci. Podobnie jak współczesne wielkie metropolie Wieczne Miasto wyróżniało się nie tylko liczbą fizycznych połączeń, lecz także skalą oddziaływania na życie całego kraju – czy, jak określiłby to specjalista nauki o sieciach, centralnością. Stopień centralności wskazuje na wielkość wpływu danego węzła na komunikację i przepływ informacji w dużej sieci. Dwa inne terminy odnoszą się do podstawowych cech każdego węzła; są to jego stopień, czyli liczba przyłączonych do niego ścieżek, i jego siła – ogólny poziom zaangażowania w sieci. Fundamentalna rola, jaką Rzym odgrywał w starożytnym cesarstwie, oraz wielka liczba jego połączeń z innymi węzłami (miastami) sprawiały, że był on w tej sieci tak zwanym hubem[44].

A teraz spróbuj wyobrazić sobie ciało, swoje ciało, jako sieć, w której węzłami są poszczególne narządy. Niektóre z nich mają większe znaczenie dla funkcjonowania całości od innych; są to huby. Ścieżkami czy krawędziami są różne sposoby, w jakie układy biologiczne porozumiewają się ze sobą. Niektóre z tych ścieżek mają charakter strukturalny, tak jak wiązki nerwów czy układ naczyniowy, podczas gdy inne to wysoce dynamiczne systemy komunikacyjne: krążące komórki odpornościowe, miliony innych przemieszczających się cząsteczek (hormonów, cząsteczek zapalnych, metabolitów), a nawet krwinki.

Jedną z najbardziej znaczących koncepcji w nauce o sieciach jest skalowalność systemów – mimo że sieci mogą się składać z tak różnych obiektów jak geny, cząsteczki, komórki, narządy czy ludzie, podstawowe własności sieci (ich zachowania i reakcje) podlegają tym samym regułom matematycznym. Bez względu na to, czy mowa o sieciach genetycznych, cząsteczkowych czy społecznych, wszystkie one funkcjonują na zasadzie wzajemnej zależności. Interakcje zachodzą w górę i w dół – od najbardziej elementarnych wymian biologicznych do najbardziej złożonych systemów społecznych i z powrotem. Na przykład modyfikacje w sieciach drobnoustrojów jelitowych pojawiające się pod wpływem diety mogą zmieniać sieci mózgowe, prowadząc do nowych zachowań w interakcjach społecznych, które ponownie wpływają na sieci mózgowe, co ostatecznie skutkuje dalszymi zmianami na poziomie ekspresji genów w sieciach mikrobiomu.

Zapraszamy do zakupu pełnej wersji książki

Zapraszamy do zakupu pełnej wersji książki

1. Dyscyplina naukowa definiowana przez Amerykańską Narodową Radę Badań Naukowych jako „badanie sieciowych reprezentacji zjawisk fizycznych, biologicznych i społecznych, prowadzące do tworzenia predykcyjnych modeli tych zjawisk” (przyp. tłum.). [wróć]

2. Eileen M. Crimmins, Lifespan and Healthspan: Past, Present, and Promise, „Gerontologist”, 55, 6 (grudzień 2015), s. 901–911, doi: 10.1093/geront/gnv130, PubMed PMID: 26561272. [wróć]

3. Centers for Medicare & Medicaid Services, National Health Expenditure Data, Historical, https://www.cms.gov/Research-Statistics-Data-and-Systems/Statistics-Trends-and-Reports/NationalHealthExpendData/NationalHealthAccountsHistorical. [wróć]

4. Rabah Kamal, Cynthia Cox, Daniel McDermott, What Are the Recent and Forecasted Trends in Prescription Drug Spending?, Health System Tracker, Peterson Center on Healthcare and Kaiser Family Foundation, 2019, https://www.healthsystemtracker.org/chart-collection/recent-forecasted-trends-prescription-drug-spending/#item-annual-growth-in-rx-drug-spending-and-total-health-spending-per-capita_nhe-projections-2018-27. [wróć]

5. Animal Smart, Comparing Agriculture of the Past with Today, https://animalsmart.org/animals-and-the-environment/comparing-agriculture-of-the-past-with-today. [wróć]

6. Hilda Razzaghi i in., 10-Year Trends in Noncommunicable Disease Mortality in the Caribbean Region, „Revista Panamericana de Salud Pública”, 2019, 43, doi: 10.26633/RPSP.2019.37. [wróć]

7. Jean-François Bach, The Effect of Infections on Susceptibility to Autoimmune and Allergic Diseases, „New England Journal of Medicine”, 347, 12 (19 września 2002), s. 911–920, doi: 10.1056/NEJMra020100. [wróć]

8. Forough Farrokhyar, E. T. Swarbrink, E. Jan Irvine, A Critical Review of Epidemiological Studies in Inflammatory Bowel Disease, „Scandinavian Journal of Gastroenterology”, 36, 1 (luty 2001), s. 2–15. [wróć]

9. Nils Ĺberg i in., Increase of Asthma, Allergic Rhinitis and Eczema in Swedish Schoolchildren between 1979 and 1991, „Clinical & Experimental Allergy”, 25, 9 (wrzesień 1995), s. 815–819, doi: 10.1111/j.1365-2222.1995.tb00023.x, PubMed PMID: 8564719. [wróć]

10. Sigrid Poser i in., Increasing Incidence of Multiple Sclerosis in South Lower Saxony, Germany, „Neuroepidemiology”, 8, 4 (1989), s. 207–213, doi: 10.1159/000110184. [wróć]

11. H. Okada i in., The ‘Hygiene Hypothesis’ for Autoimmune and Allergic Diseases: An Update, „Clinical & Experimental Immunology”, 160, 1 (kwiecień 2010), s. 1–9, doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04139.x. [wróć]

12. Michael Ollove, States Limiting Patient Costs for High-Priced Drugs, Pew Charitable Trusts, 2 lipca 2015, https://www.pewtrusts.org/en/research-and-analysis/blogs/stateline/2015/07/02/states-limiting-patient-costs-for-high-priced-drugs. [wróć]

13. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, Table 4: Cost-Comparison Table of Biologics for the Treatment of Crohn’s Disease, „Common Drug Reviews”, Ottawa, 2017, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK476194/table/app8.t1. [wróć]

14. American Autoimmune Related Diseases Association, Autoimmune Disease List, https://www.aarda.org/diseaselist. [wróć]

15. Meghan O’Rourke, What’s Wrong with Me?, „New Yorker”, 26 sierpnia 2013, https://www.newyorker.com/magazine/2013/08/26/whats-wrong-with-me. [wróć]

16. Marie Ng i in., Global, Regional, and National Prevalence of Overweight and Obesity in Children and Adults during 1980–2013: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2013, „Lancet”, 384, 9945 (30 sierpnia 2014), s. 766–781, doi: 10.1016/S0140-6736(14)60460-8, PubMed PMID: 24880830. [wróć]

17. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Overweight & Obesity Statistics, https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/overweight-obesity. [wróć]

18. Mohammad G. Saklayen, The Global Epidemic of the Metabolic Syndrome, „Current Hypertension Reports”, 20, 2 (luty 2018), s. 12–20, doi: 10.1007/s11906-018-0812-z. PubMed PMID: 29480368. [wróć]

19. Maria Aguilar i in., Prevalence of the Metabolic Syndrome in the United States, 2003–2012, „Journal of the American Medical Association”, 313, 9 (2015), s. 1973–1974, doi: 10.1001/jama.2015.4260. [wróć]

20. American Heart Association, Cardiovascular Disease: A Costly Burden for America – Projections through 2035, https://healthmetrics.heart.org/wp-content/uploads/2017/10/Cardiovascular-Disease-A-Costly-Burden.pdf. [wróć]

21. American Heart Association Center for Health Metrics and Evaluation, Cardiovascular Disease Costs Will Exceed $1 Trillion by 2035, Warns the American Heart Association, komunikat prasowy, 14 lutego 2017, ttps://healthmetrics.heart.org/cardiovascular-disease-costs-will-exceed-1-trillion-by-2035-warns-the-american-heart-association. [wróć]

22. Rebecca Harris i in., Obesity Is the Most Common Risk Factor for Chronic Liver Disease: Results from a Risk Stratification Pathway Using Transient Elastography, „American Journal of Gastroenterology”, 114, 11 (sierpień 2019), s. 1744–1752. [wróć]

23. Center for Disease Control and Prevention, Cancers Associated with Overweight and Obesity Make Up 40 Percent of Cancers Diagnosed in the United States, komunikat prasowy, 3 października 2017, https://www.cdc.gov/media/releases/2017/p1003-vs-cancer-obesity.html. [wróć]

24. Theo Vos i in., Global, Regional, and National Incidence, Prevalence, and Years Lived with Disability for 328 Diseases and Injuries for 195 Countries, 1990–2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016, „Lancet”, 390, 10100 (wrzesień 2017), s. 1211–1259, doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2. [wróć]

25. Tamże. [wróć]

26. Parkinson’s Foundation, Statistics, https://www.parkinson.org/Understanding-Parkinsons/Statistics. [wróć]

27. Autism Speaks, CDC Increases Estimate of Autism’s Prevalence by 15 Percent, to 1 in 59 Children 2018, https://www.autismspeaks.org/science-news/cdc-increases-estimate-autisms-prevalence-15-percent-1-59-children. [wróć]

28. Mark Rice-Oxley, Mental Illness: Is There Really a Global Epidemic?, „Guardian”, 3 czerwca 2019. [wróć]

29. Joseph W. Windsor, Gilaad G. Kaplan, Evolving Epidemiology of IBD, „Current Gastroenterology Reports”, 21, 8 (July 2019), s. 1–9, doi: 10.1007/s11894-019-0705-6. [wróć]

30. Katarina Zimmer, There’s a Troubling Rise in Colorectal Cancer among Young Adults, „Scientist”, 26 sierpnia 2019. [wróć]

31. American Cancer Society, Guideline for Colorectal Cancer Screening, https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/detection-diagnosis-staging/acs-recommendations.html; Andrew M. D. Wolf i in., Colorectal Cancer Screening for Average-Risk Adults: 2018 Guideline Update from the American Cancer Society, „CA: A Cancer Journal for Clinicians”, 68, 4 (lipiec–sierpień 2018), s. 250–281, doi: 10.3322/caac.21457. [wróć]

32. Francesco De Virgiliis, Simone Di Giovanni, Lung Innervation in the Eye of a Cytokine Storm: Neuroimmune Interactions and COVID-19, „Nature Reviews Neurology”, 16, 11 (styczeń 2020), s. 645–652, doi: 10.1038/s41582-020 -0402-y. [wróć]

33. Donjete Simnica i in., The Impact of Western Diet and Nutrients on the Microbiota and Immune Response at Mucosal Interfaces, „Frontiers in Immunology”, 8 (lipiec 2017), art. 838. [wróć]

34. Johns Hopkins Medicine, Ayurveda, https://www.hopkinsmedicine.org/health/wellness-and-prevention/ayurveda. [wróć]

35. René Descartes, The Method, Meditations and Philosophy of Descartes, London, Orion, 2004, s. 15. [wróć]

36. Alan Nelson, Descartes’ Dualism and Its Relation to Spinoza’s Metaphysics, w: David Cunning (ed.), The Cambridge Companion to Descartes’ Meditations, Cambridge, Cambridge University Press, 2014, s. 277–298; Wikipedia, René Descartes, https://en.wikipedia.org/wiki/Ren%C3%A9_Descartes. [wróć]

37. Marko Gosak i in., Network Science of Biological Systems at Different Scales: A Review, „Physics of Life Reviews”, 24 (2018), s. 118–135, doi: https://doi.org/10.1016/j.plrev.2017.11.003; Wikipedia, Network Science, https://en.wikipedia.org/wiki/Network_science. [wróć]

38. C. David Allis, Thomas Jenuwein, The Molecular Hallmarks of Epigenetic Control, „Nature Reviews Genetics”, 17, 8 (sierpień 2016), s. 487–500, doi: 10.1038/nrg.2016.59. [wróć]

39. Marcus M. Rinschen i in., Identification of Bioactive Metabolites Using Activity Metabolomics, „Nature Reviews Molecular Cell Biology”, 20, 6 (luty 2019), s. 353–367, doi: 10.1038/s41580-019-0108-4. [wróć]

40. Maarten Altelaar, Javier Muńoz, Albert J. R. Heck, Next-Generation Proteomics: Towards an Integrative View of Proteome Dynamics, „Nature Reviews Genetics”, 14, 1 (grudzień 2012), s. 35–48, doi: 10.1038/nrg3356. [wróć]

41. Pacific Northwest National Laboratory, Microbiome Science: Confronting Complex Mysteries, https://www.pnnl.gov/microbiome-science. [wróć]

42. Olaf Sporns, Discovering the Human Connectome, Cambridge, MIT Press, 2012. [wróć]

43. Diego V. Bohórquez, Rodger A. Liddle, The Gut Connectome: Making Sense of What You Eat, „Journal of Clinical Investigation”, 125, 3 (marzec 2015): 888–890, doi: 10.1172/JCI81121. [wróć]

44. Olaf Sporns, Discovering the Human Connectome… [wróć]